JPS63130541A

JPS63130541A - 抗菌性組成物

Info

Publication number: JPS63130541A
Application number: JP27480386A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Kita; 一吉喜多; Noriyuki Asai; 浅井　敬之; Kenji Hasegawa; 健二長谷川; Seiichi Iida; 誠一飯田; Masako Ota; 大田　雅子
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1986-11-18
Filing date: 1986-11-18
Publication date: 1988-06-02
Also published as: JPH0572893B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、局所性抗菌剤を配合した抗菌性組成物に関す
る。さらに詳しくは、本発明は局所性抗菌剤が長時間に
わたり投与部位に滞留し、かつ持続的に抗菌作用を発揮
する抗菌性組成物に関する。従来技術およびその問題点従来より口腔粘膜、鼻粘膜、子宮粘膜、肛門周辺部等の
部位における局所感染症に対する治療薬として種々の抗
菌性組成物が用いられており、これらの抗菌性組成物は
、固形製剤、液剤、注射剤、軟膏剤等柱々の剤型にて投
与されている。　しかしながら、かかる従来の抗菌性組
成物は実際の使用にあたり様々な問題点を有する。すな
わち、固形製剤の場合、有効成分の疾患部位へ到達に時
間を要し、また液剤の場合は、投与された有効成分が疾
患部位から速やかに流出して有効成分の持続性に乏しい
。さらに、注射剤の場合は、投与時に疼痛を伴うという
欠点がある。一方、軟膏剤の場合にはこのような欠点は
ないが、疾患部位への薬剤の付着時間が短かい、あるい
は軟膏基剤からの有効成分の放出が不充分、さらには有
効成分を持続的に放出しえないなどの問題点が存在する
。このような抗菌性組成物に対し、特開昭５２−１３９７
１３号、特開昭５３−２１１８７号等には、抗菌性物質
を持続的に放出し、有効濃度を長時間にわたり保持しう
る徐放性の製剤について開示があるが、これらはいずれ
も経口投与剤形である。また、外用薬では特開昭５６−２９１０号にて、ＩＦ庖
状白１閑に対するクリーム状の持続性製剤が提案されて
いるが、薬効の持続性はなお充分ではない。問題点を解決するための手段本発明者らは、かかる事情に鑑み、取り扱いか容易で、
かつ湿潤面に適用した場合に充分な付着性、局所滞留性
を発揮し、有効成分を持続的に放出する抗菌性組成物、
とくに歯周疾患治療用組成物を得るべく鋭意検討を行な
った結果、すでに出願中の軟膏基剤（特願昭６０−２６
３３１４号）に特定の局所性抗菌剤を配合したところ、
かかる組成物は長時間にわたり投与部位に滞留し、持続
的効果を発揮し得ることを見いだし本発明を完成するに
至った。すなわち、本発明は、（ａ）水溶性高分子物質と、多価アルコールとから形成
されるヒドロゲル、（ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ１
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲ８１また
はこれらの混合物からなる群からえればれるメタアクリ
ル酸系コポリマー、（ｃ）該メタアクリル酸系コポリマ
ーを溶解するが、多価アルコールとは相溶性のない可溶
化剤、および（ｄ）局所性抗菌剤、またはその医薬上許容される塩か
らなる群より選ばれる活性成分からなり、該メタアクリ
ル酸系コポリマー：可溶化剤の重量比がｌ：２〜ｌ：２
５であることを特徴とする抗菌性組成物を提供する乙の
である。本発明は、活性成分である局所性抗菌剤またはその医薬
上許容される塩を、特定の混合物からなる基剤、すなわ
ちヒドロゲル、メタアクリル酸系コポリマーおよび可溶
化剤からなる混合物に配合する点に特徴を有する。したがって、本発明の抗菌性組成物は疾患部位への付着
性に優れ、しかも活性成分である局所性抗菌剤かメタア
クリル酸系コポリマー被膜により徐放化されるため、疾
患部位に対し長期間にわたり持続的効果を示す。そして前記の特異的組成物は、口腔内局所、例えば、１
１周ポケットや術後損傷部、あるいは鼻粘膜、子宮粘膜
、肛門粘膜に直接投与することができ、長期にわたりそ
の効果を発揮する。つぎに、本発明の抗菌性組成物についてさらに詳しく説
明する。本発明組成物の成分であるヒドロゲルを構成する水溶性
高分子物質は、該ヒドロゲルの他の構成成分である多価
アルコールに溶解するものが好ましい。かかる水溶性高
分子物質としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、カラギーナン、ローカストビーン
ガム、グアーガム、ヒドロキンエチルセルロース、キサ
ンタンガム、ｌ・ラガカントガム、デンプンおよびスク
シノグルカンなどが挙げられる。これらは、単独もしく
は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらのうち、ヒドロキシエチルセルロースが特に好ま
しく、局所性抗菌剤に対し優れた徐放性を示す。また水溶性高分子の配合量は組成物全量に対して０．２
〜１０重里％程度であるのが好ましい。つぎに本発明にて用いられるヒドロゲルの他の成分であ
る多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリ
コール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール
、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、■
、５−ペンタンジオールおよび１．３ブチレングリコー
ルなどが挙げられる。これらは、単独もしくは２種以上
を組み合わせて用いることができる。これらのうち、特
に口腔粘膜に対する刺激性の少ないグリセリン、プロピ
レングリコール、１．３−ブヂレングリコールが好まし
い。また多価アルコールの配合量は、組成物全量に対して５
０〜８５重量％であるのが好ましい。なお、前記水溶性高分子物質と多価アルコールとのヒド
ロゲル中における配合比は、Ｉ：９〜１：４００である
のが好ましい。水溶性高分子物質の配合比がこれより少
ないと製剤上の安定性を保つことが困難であり、一方、
この範囲を越えると粘度が高くなりすぎ製法上、練合が
困難である。また前記ヒドロゲルの組成物全量に対する配合ｍは、５
５〜９０重量％であるのが好ましい。配合量が、この範
囲をはずれると製剤上の安定性を保つことが困難である
。つぎに、本発明組成物に用いられるメタアクリル酸系コ
ポリマーとしては、オイドラギットＥとして知られるア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ１あるいは
オイドラギットＲ９として知られるアミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーＲＳ　、およびこれらの混合物
が用いられろ。該メタアクリル酸系コポリマーの配合へ１は、組成物全
量に対して、０．５〜１０重量％であるのが好ましい。配合量が０．５重量％未満であると、有効成分の徐放的
効果を得ることが困難であり、一方、１０重量％を越え
ると、粘性が高くなるため製法上、練合が困難である。つぎに、本発明で用いられる可溶化剤は、前記メタアク
リル酸系コポリマーを溶解するが、多ｆｉｌｌｉアルコ
ールとは１１１溶性のないしのが用いられろ。かかる可溶化剤により組成物中てヒト〔１ゲルが粒子状
にて均一に分散オろ。かかる可溶化剤としては、トリアセチン、トリブチリン
、ノアセチルエチレンクリコール等の低扱多！ｔｔｔｉ
アルコールと低汲脂肪酸とのエステル、あろい：ｊでハ
ノン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ノブデル
、アノビン酸ノイソプロビルおよびコハク酸ノブチル界
の低板アルコールとジカルボン酸とのニスチルが挙げら
れる。これらは、１’＋独で用いてらよく、また２挿具
−１−を併用してムよい。これらのうち、トリアセチン
は安全性、使用感に侵れでおり、特に好ましい。前記可溶化剤の組成物全９１に対する配合量は、５〜２
５市量％であるのか好ましい。可溶化剤の配合量が、こ
の範囲をはずれると

【丁効成分の徐放性を得ることは困
難である。また、組成物に配合されるメタアクリル酸コポリマー：
可溶化剤の重量比は、１・２〜１．２５である。可溶化
剤の配合割合か＋ｉｉｉ記の・範囲より少ないと製剤上
不安定であり、また局所性抗菌剤の徐放的効果が得られ
ｒ、ｌ：い。一方、可溶代作ｊの配合割合がこれより多
いと、局所性抗菌剤か速やかに溶出し所望の徐放性か得
られない。すなわち、組成物に配合されるメタアクリル酸コポリマ
ーと可溶化剤との割合について、つぎのとおり検討した
。日本薬局方の溶出試験法に規定された試験装置の回転
軸下部に金属性平板（５０ｘ　５０　ｍｍ）を溶接し、
これにハムスターから摘出した頬袋帖膜を延展、固定し
た。この粘膜上に軟膏剤〔組成：オイドラギッ１司？Ｓ
の配合らＬｏｌ、０５．２．０．５．０．１００．２０
．ｏａ重量％対してＩ・リアセチンの配合＋ｊｋ；２．
５．５０．１００．２５．０２５０．０．７５０重量％
、ヒ）・ロキノエチルセルロース；　２．Ｏ’ｆｆｌ量
％、残部はグリセリン）〕Ｉｇを塗布し、人工唾液中、
３７°Ｃにおいて１（）Ｏｒｐｍにて回転を行ない、粘
膜への併行性、滞留性を肉眼で判定した。その結果、ト
リアセチン：オイトラギットＲ８の重量比が１．２〜Ｉ
；２５の範囲で良好な滞留性が得られた。なお、本発明組成物は、敗％程度までの水を含有させろ
ことが可能である。一つぎに、本発明組成物中の活性成分である局所性抗菌
】ａｊは、遊離に形態のらのであっても、また医堵上許
容される酸付加塩のいずれの形態であって良く、例えば
、フラシオマイシン、カナマイシン、ケンタマイノンな
とのアミノ配糖体系抗生物質：クリンダマインン、クロ
ラムフェニコール；エリスロマイシン、キタサマインン
などのマクロライド系抗生物質：テトラサイクリン、ド
キシサイクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイク
リン；ポビドンヨードなどのヨード化合物、クレゾール
、レゾルノン、ヘキザクロロフゴンなどのクロルフェノ
ール系化合物、アクリノール；デカリウム；ベンザルコ
ニウム、ヘンゼトニウム、セチルピリジニウムなどのカ
チオン界面活性剤；クロルヘキンジン；スルファジアジ
ン、スルフィソミノン、スフイソキサプールなとのザル
ファ剤；メトロニダゾール；グリセオフルビン、トリコ
マインン、ナイスクチン、ピスリンン、ピロールニドリ
ン、バリオチン、クロトリマゾール、オフロキサシンな
とのピリドンカルボン酸系：ザンギナリン等が挙げられ
、単独らしくは２種以上を組み合イつ仕て用いることが
できろ。また、これらの配合量は、薬効上の観点から一般に組成
物全１，１に対して、０．０１〜１０市ｍ％程度が好ま
しい１゜したかって、本発明の抗菌仕組、成物の好ましい処方は
、つぎのとおりである。局所性抗菌剤　　　　　０．０１〜ｌ０００重量？６ま
ノニはその塩水溶性高分子物質　　　０．２〜１０．０重量％弓溶化
剤　　　　　　　５０〜２５．０重１４％メタアクリル
酸系コポリマー　　　　　０．５〜１０．０重−１重６多価
アルコール　　　　　　残部本発明の抗菌性組成物のＪ製は、従来公知の製剤化技術
により行なうことができろ。例え：ｆ、多！１ｔｌｉアル＝１−ルにｉ′ｆｒ定ｔ１
定本１性高分子物質を添加し、適宜加温して充分に混合
溶解し、ついで冷却してヒドロゲルを得る。このヒドロ
ゲルに局所性抗菌剤またはその医薬上許容される塩を添
加し、混合物を得る。一方、前記メタアクリル酸系コポ
リマーを可溶化剤に溶解して溶解液を調製し、これを前
記の局所性抗菌剤またはその医薬上許容される塩を含何
する混合物中に混合し、目的の組成物を得る。なお、局
所性抗菌剤は単独らしくは２種以上を併用して、多価ア
ルコール、可溶化剤の一方あるいは双方に溶解、あるい
は懸蜀させ、要すれば薬剤の安定性を損なわない範囲で
加熱を行なってもよい。本発明組成物の調製にあたっては、断定の成分を適宜他
の順序で配合してもよく、所望により、エタノールやイ
ソプロパツール、あるいは非イオン界面活性剤を適当量
添加してもよい。また、使用感を改善するために、ｄｌ
Ｃ−メントール、チモール等の芳香剤を適当量添加して
もよい。このようにして得られた組成物は、粘稠な液状ないしは
ペースト状を呈する。実施例さらに、本発明を実施例および試験例に乙とつき、さら
に詳しく説明する。実施例１つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。（ｙ　　　　　　　卯鼻塩化セチルピリンニウム　　　　　５．０ヒ（・ロキノ
エチルセルロース　　　！１．０クリセリン　　　　　
　　　　　７７．０トリアセヂン　　　　　　　　　１
２．０オイドラギツトＲ９２，０グリセリンを１３５°Ｃに加温後、ヒドロキンエチルセ
ルロースを加えて溶解した。溶解後、６０°Ｃに冷却ｊ
、て、塩化セチルピリンニウムを添加、混合しｆこ。一
方、オイドラギットＩＩｓをトリアセチンに溶解し、得
られた液を前記混合物に加え、均一に混合して所望の組
成物を得た。実施例２つぎの組成にて抗菌性組成物を製造し１こ。塩化デカリニウム　　　　　　　　２．０硫酸フラジオ
マイシン　　　　　　１．０キザンタンガム　　　　　
　　　　　０．５グリセリン　　　　　　　　　　８０
．５でバシン酸ジエチル　　　　　　１４．０オイドラ
ギソトＲ９２，０グリセリンを１２０℃に加温後、キサンタンガムを加え
て溶解した。溶解後、４０°Ｃに冷却して、塩化デカリ
ニウムおよび硫酸フラジオマイシンを添加、混合した。一方、オイドラギットＲ９をセパノン酸ジエチルに溶解
し、得られた液を前記混合物に加え、均一に混合して所
望の組成物を得た。実施例３つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。床−公　　　　　　　重量％スルフイソキサゾール　　　　　　５．０塩酸クロルヘ
キサシン　　　　　　１．０ヒドロキンエチルセルロー
ス　　　２．０グリセリン　　　　　　　　　　７６．
０トリアセチン　　　　　　　　　１４，０オイドラギ
ツトＲｓ　　　　　　　　　２．０前記実施例１と同様
にしてグリセリンにヒドロキンエチルセルロースを溶解
した。溶解後、冷却して、塩酸クロルヘキサジンを添加
、混合した。一方、オイドラギッ日ｔ　Ｓをトリアセチンに溶解し、
得られた液にスルフイソキサゾールを加え、これを前記
混合物に加え、均一に混合して所望の組成物を得た。実施例４つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。ｆＬｉ　　　　　　　１征災クロトリマゾール　　　　　　　　１．０ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　２．０プロピレングリコール　
　　　　７５．０フタル酸ジブチル　　　　　　　１８
．０オイドラギッｌ−Ｅ４　、０プロピレングリコールを６５°Ｃに加ｌＩ′シ後、ポリ
ビニルピロリドンを加えて溶解した。溶解後、１０℃に
冷却した。一方、オイドラギットＥをフタル酸ジブチル
に溶解し、得・られたに液にクロトリマゾールを加え、
これを前記混合物に加え均一に混合して所望の組成物を
得た。実施例５つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。戊−分　　　　　　　重重％サンギナリン　　　　　　　　　　１０ヒドロキシエチ
ルセルロース　　　２０クリセリン　　　　　　　　　
　８３．０トリアセヂレ　　　　　　　　　　１２．０
オイドラギソトＲｓ　　　　　　　　　２．０実血例１
と同様にグリセリンをヒドロキジエチルセルロースに溶
解し、これにザンキナリンを加え混合した。一方、オイ
ドラキットＩｔｓをトリアセチンに溶解し、得られた液
を＾；ｊ記混合物に加え、均一に混合して所望の組成物
を得た。試験例１（付着性試験）前記実施例にて得られた抗菌性組成物の付着性を測定し
た。日本薬局方の溶出試験法に規定された試験装置の回転軸
下部に金属性平板（５０ｘ５０ｍｍ）を溶接し、これに
ハムスターから摘出した頬袋帖臆を延展、固定した。こ
の粘膜上に実施例１〜５にて得ろれた各試験ザンブル１
ｇを塗布し、人工唾液中、３７°Ｃにおいて１１００ｒ
ｐにて回転を行ない、粘膜への付着時間を測定した。なお、対照として、つぎの処方の組成物を用い、同様に
試験を行なった。成　　分　　　　　　　　重量％対照例Ｉ　塩化セヂルピリジニウム　　５，０親水軟膏
　　　　　　　　　９５．０対照例２　塩化デカリニウム　　　　　２．０硫酸フラ
ノオマイシン　　　１．０浅水軟膏　　　　　　　　９７．０対照例３　スルフィソキサゾール　　　５．０塩酸クロ
ルヘキサシン　　　１．０親水軟膏　　　　　　　　９４，０対照例・１　クロトリマゾール　　　　　１．０親水軟
膏　　　　　　　　９９．０対照例５　ザンギナリン　　　　　　　１．０親水軟膏
　　　　　　　　９９．０結果をつぎの第１表に示す。第１表実施例１　　　　　　１０９ゲ　　　　　　２　　　　　　　　　　　　　　　１５
０〃　　３　　　　１３８＝　　　、ｉ　　　　　　＋４２ ”　　　５　　　　　１３１対照例１　　　　　　３８〃　　２　　　　　　４０〃　　４　　　　　　４４〃　　５　　　　　　３３第１表から明らかなごとく本発明のｉｌｌ成物は、優れ
た付着性を有し、長時間にわたり粘膜に付着ずろことが
わかっｆ二。試験例２（組成物の放出性試験）前記実施例１〜５、および対照例Ｉ〜５の組成物それぞ
れ２００ｍｇを試験液２０ｍ１ｌ！中３７℃にてインキ
ュベートし、下記の菌に対する抗菌力試験法（同筒平板
法による）により、所定時間におけろ試験液中への薬剤
溶出率（％）を算出した。なお、薬物が高濃度にて放出
されている場合は、適度の希釈を行なった。試験組成物　　　　　試験液　　　　彼検閑Ｉ）実施例１　　　　　　　水　　　黄色ブドウ球菌〃　２
　　　　　　　水　　　大腸菌に−１２〃　３　　　崩
壊試験第１Ｋｌ　黄色ブドウ球菌〃　　　４　　　　　
　　　　　　　　　　〃　　　　　　　了スペルＡウス
　オリザエ〃　５　　　　　　　水　　　黄色ブドウ球
菌対照例１　　　　　　　水　　　黄色ブドウ球菌〃　
２　　　　　　　水　　　大腸菌に一１２〃　３　　　
崩壊試験第１液　黄色ブドウ球菌〃　　　４　　　　　
　　　　　　　　　　〃　　　　　　　アスベル初ス　
オリザエ〃　５　　　　　　　水　　　黄色ブドウ球菌
性１）：黄色ブドウ球菌２０９ｐ注２）、第１ｆ改正日本薬局方崩壊試験第１液結果を後
記第２表に示す。第２表より明らかなごとく、本発明の抗菌性組成物は、
抗菌剤を持続的に徐々に溶出している（徐放性）ことが
わかる。発明の効果以上述べたごとく、本発明の抗菌性組成物は疾患部位へ
の付着性に優れ、しかも活性成分である抗菌剤がメタア
クリル酸系コポリマー被膜により徐放化されるため、疾
患部位に対し長期にわたり持続的な抗菌剤の放出が行な
われる。したがって、本発明組成物は、歯周疾患、口腔
内局所、例えば、歯周ポケットや術後損傷部、鼻粘膜、
子宮粘膜、肛門粘膜に直接投与することができ、長期に
わたり優れた抗菌作用を発揮する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（ａ）水溶性高分子物質と、多価アルコールとか
ら形成されるヒドロゲル、（ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、また
はこれらの混合物からなる群からえればれるメタアクリ
ル酸系コポリマー、（ｃ）該メタアクリル酸系コポリマーを溶解するが、多
価アルコールとは相溶性のない可溶化剤、および（ｄ）局所性抗菌剤、またはその医薬上許容される塩か
らなる群より選ばれる活性成分からなり、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶化剤の
重量比が１：２〜１：２５であることを特徴とする抗菌
性組成物。
（２）ヒドロゲル中の水溶性高分子物質の配合量が、組
成物全体に対して０．２〜１０重量％である前記第（１
）項の抗菌性組成物。
（３）ヒドロゲル中の水溶性高分子物質と多価アルコー
ルとの重量配合比が１：９〜１：４００である前記第（
１）項の抗菌性組成物。
（４）水溶性高分子物質が、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、カラギーナン、ローカストビーン
ガム、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キサ
ンタンガム、トラガカントガム、デンプンおよびスクシ
ノグルカンからなる群より選ばれた１種または２種以上
の水溶性高分子物質である前記第（１）項の抗菌性組成
物。
（５）水溶性高分子物質が、ヒドロキシエチルセルロー
スである前記第（１）項の抗菌性組成物。
（６）多価アルコールが、グリセリン、エチレングリコ
ール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、
ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，
５−ペンタンジオールおよび１，３ブチレングリコール
からなる群から選ばれた１種または２種以上の多価アル
コールである前記第（１）項の抗菌性組成物。
（７）多価アルコールが、グリセリン、プロピレングリ
コール、または１，３−ブチレングリコールである前記
第（１）項の抗菌性組成物。
（８）メタアクリル酸系コポリマーの配合量が、組成物
全体に対して０．５〜１０重量％である前記第（１）項
の抗菌性組成物。
（９）可溶化剤の配合量が、組成物全体に対して５〜２
５重量％である前記第（１）項の抗菌性組成物。
（１０）可溶化剤が低級多価アルコールと低級脂肪酸と
のエステル、および低級アルコールとジカルボン酸との
エステルからなる群より選ばれる前記第（１）項の抗菌
性組成物。
（１１）可溶化剤が、トリアセチン、トリブチリン、ジ
アセチルエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、フ
タル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソ
プロピルおよびコハク酸ジブチルからなる群より選ばれ
る前記第（１０）項の抗菌性組成物。
（１２）局所性抗菌剤またはその医薬上許容される塩の
配合量が、組成物全体に対して０．０１〜１０重量％で
ある前記第（１）項の抗菌性組成物。
（１３）局所性抗菌剤が、アミノ配糖体系抗生物質、ク
リンダマイシン、クロラムフェニコール、マクロライド
系抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、メ
タサイクリン、オキシテトラサイクリン、ヨード化合物
、クロルフェノール系化合物、アクリノール、デカリニ
ウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリ
ジニウム、クロルヘキシジン、サルファ剤、メトロニダ
ゾール、抗真菌剤、オフロキサシン、サンギナリンまた
は医薬上許容されるこれらの塩である前記第（１）項の
抗菌性組成物。