WO2005099703A1 - Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme - Google Patents

Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme Download PDF

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indazole
general formula
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Hugues D'orchymont
Laurent Fraisse
André Zimmermann
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Sanofi-Aventis
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the subject of the invention is the use of derivatives of 7H-indazole-3-carboxamides, and their pharmaceutically acceptable salts, for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of malaria.
  • Malaria is a parasitic disease transmitted by anopheles mosquitoes. This disease represents a major public health problem, with 300 to 500 million people infected and 2.7 million deaths each year, mostly children. Although eradicated in many regions of the world, malaria continues to progress endemically in Africa, Southeast Asia and South America, notably due to the parasite's resistance to certain molecules used as medicines antimalarials, especially against chloroquine which has long been the most used molecule.
  • Plasmodium falciparum causes the deadly forms of the disease.
  • Ri represents a hydrogen or halogen atom or a group -NH 2 , -NHR 2 , -NHCOR 2 , -NO 2 , -CN, -CH 2 NH 2 or -CH 2 NHR 2 ; or Ri represents a phenyl optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from the halogen atoms and the groups C "alkyl, d- 6 alkoxy, -OH, -NH 2 , -NHR 2 and -NR 2 R 3 ; or else Ri represents a heteroaromatic group optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from halogen atoms and heteroaromatic groups, C ⁇ .
  • Ar represents a phenyl group optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from the halogen atoms and the C-
  • 6 thioalkyls C- ⁇ - 6 alkoxy, -CH 2 OH, phenoxy, morpholinyl, -CH 2 -morpholinyl, -NH 2 , -NHR 2 , -NR 2 R 3 , -NHSO 2 R 2 , -CN, -SO 2 R 2 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHR 2 , -COOH, -COOR 2 , -CONH 2 , -CONHNH 2 , -CONHR 2 , -CH 2 NHR 2 and
  • R 2 and R 3 identical or different from each other, represent a C ⁇ e alkyl group optionally substituted by a group -CONH 2 , by a phenyl group or by a heteroaromatic group; or R 2 and R 3 , identical or different from each other, represent a phenyl group or a heteroaromatic group; and n is 0, 1, 2 or 3, for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of malaria.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can also exist in the form of tautomers. Thus, the subject of the invention is also the compounds of the invention in all their tautomeric forms.
  • the compounds of general formula (I) can exist in the form of bases or of addition salts with acids. Such addition salts form part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of the compounds of general formula (I) also form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can also be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • t and z can take the values from 1 to 6: a carbon chain comprising from t to z carbon atoms .
  • C- ⁇ - 6 represents a carbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms;
  • - alkyl a saturated, linear or branched aliphatic group.
  • a C ⁇ _ 6 alkyl group represents a carbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tertbutyl, pentyl ...;
  • - alkoxy an alkyloxy (-O-alkyl) group in which the alkyl chain is saturated, linear or branched;
  • - thioalkyle a group -S-alkyl, the alkyl chain of which is saturated, linear or branched;
  • halogen atom fluorine, chlorine, bromine or iodine;
  • - a heteroaromatic group an aromatic group comprising between 5 and 9 carbon atoms and comprising between 1 and 4 heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur.
  • heteroaromatic groups examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, piriminin 1, 3,5-triazinyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle and pyrrolo [2,3-c] pyridinyle.
  • R 1 t R 2 , R 3 , Ar and n are as defined above, the following compounds being excluded: - N-phenyl- 7A / -indazole-3-carboxamide; - N- ⁇ 2-chlorophenyl) -7H-indazole-3-carboxamide; - N-3-chlorophenyl) -7b -indazole-3-carboxamide; - N-4-chlorophenyl) -7H-indazole-3-carboxamide; - N-2,4-dichlorophenyl) -7H-indazole-3-carboxamide; - N-3,4-dichlorophenyl) -7H-indazole-3-carboxamide; - N-2-methylphenyl) -7b -indazole-3-carboxamide; - N-2-methoxyphenyl) -7H-indazole-3-
  • R 1 f R 2 , R 3 , Ar and n are as defined above, provided that: - when Ri represents an atom hydrogen: if n is equal to 0 and Ar is phenyl, then this phenyl is necessarily substituted as defined above, the substituents methyl, methoxy, thiomethyl and chlorine atom being excluded; if n is equal to 1 and Ar is phenyl, then this phenyl is necessarily substituted as defined above, the methyl and chlorine atom substituents being excluded; if n is equal to 1 and Ar is a pyridinyl, then this pyridinyl is necessarily substituted as defined above; if n is equal to 2 and Ar is phenyl, then this phenyl is necessarily substituted as defined above, the methoxy substituent being excluded; if n is equal to 3 and Ar is a pyridinyl, then this pyridinyl is necessarily substituted
  • R 1 ( R 2 , R 3 , Ar and n are as defined above, provided that:
  • Ar represents a phenyl group substituted by one or two substituents chosen independently of one another from bromine or iodine atoms, C 2 .6 alkyl groups, C 2 . 6 thioalkyls, C 2 - 6 alkoxy, -CH 2 OH, phenoxy, morpholinyl, -CH 2 -morpholinyl, -NH 2 , -NHR 2 , -NR 2 R 3 , -NHSO 2 R 2 , -CN, -SO 2 R 2 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHR 2 , -COOH, -COOR 2 , -CONH 2 , -CONHNH 2 , -CONHR 2 , -CH 2 NHR 2 and -CH 2 NR 2 R 3 ; or Ar represents a heteroaromatic group chosen from a pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazo
  • Ri represents a halogen atom, a group -NH 2 , -NHR 2 , -NHCOR 2 , -NO 2 , -CN, -CH2NH2 or -CH 2 NHR 2 ; or when R 1 represents a phenyl optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from the halogen atoms and the groups C 1 -6 alkyl, C ⁇ - 6 alkoxy, -OH, -NH 2 , -NHR 2 , -NR 2 R 3 ; or when Ri represents a heteroaromatic group optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from halogen atoms and heteroaromatic groups, C ⁇ - 6 alkyls, -OH, -NH 2 , -NHR 2 , -NHCOR 2 , -COOR 2 , -CONH 2 , -CONHR 2 and -CH 2 XR 2 , where X is selected from O,
  • Ar represents a phenyl substituted by one or two substituents chosen independently of one another from a bromine atom or a group -CH 2 OH, phenoxy, -NH 2 , - NHR 2 , -NR 2 R 3 , -CN, -SO 2 NH 2 , -COOH, -COOR 2 , -CONH 2 ; or Ar represents a heteroaromatic group chosen from an imidazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl or isoquinolinyl, said heteroaromatic group being optionally substituted with one or two substituents; or Ar represents a pyridinyl substituted with one or two substituents; the substituents being chosen from halogen atoms (more particularly chlorine) and the groups -COOH, C ⁇ - 6 alkyls (more particularly methyl) and C t
  • Ar represents a heteroaromatic group (more particularly a pyridinyl) optionally substituted by a C ⁇ - 6 alkoxy group, preferably a methoxy;
  • R 2 and R 3 identical or different from each other, represent a C ⁇ _ 6 alkyl group (more particularly a methyl, ethyl or 2-methylpropyl) optionally substituted by a -CONH 2 group or by a phenyl group; or
  • R 2 and R 3 identical or different from each other, represent a phenyl group or a heteroaromatic group, more particularly a pyridinyl
  • Ri represents a heteroaromatic group optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from atoms of halogen and heteroaromatic groups, d- 6 alkyls, -OH, -NH 2 , -NHR 2 , -NHCOR 2 , -COOR 2 , -CONH 2 , -CONHR2 and -CH 2 XR 2 , where X is chosen from O, NH and S; and / or Ar represents a phenyl group optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from halogen atoms and groups alkyls, C- ⁇ .
  • 6 thioalkyls C ⁇ - 6 alkoxy, -CH 2 OH, phenoxy, morpholinyl, -CH 2 -morpholinyl, -NH 2 , -NHR 2 , -NR 2 R 3 , -NHSO 2 R 2 , -CN, -SO 2 R 2 , -SO 2 NH 2 , -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH 2 , -CO HR 2 , -CH 2 NHR 2 and -CH 2 NR 2 R 3 ; or Ar represents a heteroaromatic group optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from the atoms halogen and C- ⁇ - 6 alkyl, C ⁇ - 6 thioalkyl, C- ⁇ - 6 alkoxy, -CH 2 OH, phenoxy, morpholinyl, -CH 2 -morpholinyIe, -MH 2 , -NHR
  • R 6 alkyl optionally substituted by a -CONH 2 group, by a phenyl group or by a heteroaromatic group; or R 2 and R 3 , identical or different from each other, represent a phenyl group or a heteroaromatic group; and / or n is 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 represents a heteroaromatic group, more particularly a pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridinyl, isoquinolinyl or pyrrolo [2,3 -c] pyridinyl, optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from halogen atoms (more particularly chlorine) and heteroaromatic groups (more particularly a pyridinyl), C ⁇ .
  • R 1 represents a heteroaromatic group, more particularly a pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridinyl, isoquinolinyl or pyrrolo [2,3 -c] pyridinyl, optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from halogen atoms (more particularly chlorine) and heteroaromatic groups (more particularly a pyridinyl), C ⁇ .
  • 6 alkyls (more particularly methyl), -NH 2 and -CONHR 2 ; and / or Ar represents a phenyl group optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from the groups -NHSO 2 R 2 , -CN, -SO 2 R 2 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHR 2 and -CH 2 NHR 2 ; or Ar represents a heteroaromatic group (more particularly a pyridinyl) optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from the halogen atoms and the C ⁇ groups.
  • Ar represents a heteroaromatic group (more particularly a pyridinyl) optionally substituted by one or two substituents chosen independently of one another from the halogen atoms and the C ⁇ groups.
  • the present invention also relates to the use, for the preparation of a medicament intended for the treatment and prevention of malaria, of any of the subgroups of the compounds of formula (I) defined above.
  • protecting group PG is intended to mean a group which makes it possible to prevent the reactivity of a function or position, during a chemical reaction which may affect it, and which restores this function or position after selo n cleavage of methods known to those skilled in the art.
  • protective groups as well as methods of protection and deprotection are given, among others, in Protective groups in Organic Synthesis, Green et al., 3 rd Ed. (John Wiley & Sons, I nc., New York).
  • Ri represents a halogen atom, a group -N 0 2 or -CN
  • the compounds of general formula (l) can be prepared by the method illustrated in scheme 1.
  • This method consists in transforming an indole of general formula ( II), where Ri is a -NO 2 , a -CN or a halogen atom, into indazole-3-carbaldehyde of general formula (III), for example with nitrous acid.
  • the compound of general formula (III) is then protected in basic medium by a PG group, of trimethylsilylethoxymethyl (SEM) or mesitylenesulfonyl (Mts) group, to give the indazole-3-carbaldehyde protected in position 1 of general formula (IV) .
  • the compound (IV) is oxidized to indazole-3-carboxylic acid of general formula (V), for example by reaction with sodium chlorite.
  • Obtaining the indazole-3-carboxamide protected in position 1 of general formula (VII) is done by coupling the compound of general formula (V) with an amine of general formula Ar (CH 2 ) nNH 2 (VI) in which Ar and n are as defined in the general formula (I).
  • This coupling reaction can be carried out by activation of a compound of general formula (V) with reagents of coupling, such as carbonyldiimidazole or isopropyl or isobutyl chloroformate.
  • the deprotection of the compound of general formula (VII) can be done either by the action of a base such as sodium hydroxide, or in the presence of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) and ethylenediamine, or in the presence of trifluoroacetic acid and then heating with ethylenediamine.
  • a base such as sodium hydroxide
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • ethylenediamine or in the presence of trifluoroacetic acid and then heating with ethylenediamine.
  • the compounds of general formula (I) where Ri represents a -NHR 2 or a -NHCOR 2 are obtained by functionalization of the compounds of general formula (I) corresponding, where Ri is a -NH 2 , according to techniques known to man of career.
  • the compounds of general formula (I) where Ri represents a -CH 2 NH 2 are obtained by hydrogenation at atmospheric pressure of a compound of general formula (I), where R ⁇ is a -CN, as obtained according to the scheme 1, for example in the presence of palladium on carbon.
  • the compounds of general formula (I) can be obtained according to one of the methods illustrated in schemes 1, 2 and 3. Furthermore, when Ri represents an oxazolyl group, the compounds of formula (I) can be obtained according to scheme 4 and when R 1 represents a thiazolyl group, the compounds of formula (I) can be obtained according to scheme 5.
  • Scheme 2 illustrates an alternative method of preparing the compound of general formula (VII) from 5-iodoindole.
  • the compound of general formula (IVa), where SEM is a trimethylsilylethoxymethyl group, is obtained by repeating the first two steps illustrated in scheme 1.
  • a Suzuki reaction carried out for example in the presence of a boronic acid of general formula R- ⁇ B (OH) 2 (VIII), where Ri represents an optionally substituted phenyl or heteroaromatic group as defined in the formula 12
  • general (I) a mineral base, such as sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), and palladium (0), makes it possible to obtain the compound of general formula (IV), in which PG represents a SEM group.
  • Scheme 3 illustrates a method of preparation from 5-iodo- or 5-bromoisatin.
  • 5-iodo- or 5-bromoindazolecarboxylic acid can be obtained by opening the indoledione cycle of 5-iodo- or 5-bromoisatin, for example in the presence of sodium hydroxide, then by diazotization, for example by means of nitrous acid, and finally by reduction and formation of the indazole cycle, for example in the presence of tin chloride (SnCI 2 ).
  • the 5-iodo- or 5-bromoindazole-3-carboxylic acid obtained is then protected in basic medium, for example by an SEM group, to give the compound of general formula (IX), in which X represents a bromine or iodine atom.
  • Indazole-3-carboxamide of general formula (X) can be obtained by coupling the compound of general formula (IX) with an amine of general formula Ar (CH 2 ) nNH 2 (VI), in which Ar and n are such as defined in general formula (1) _
  • This coupling reaction can be carried out by activation of a compound of general formula (IX) by coupling reagents, such as carbonyldiimidazole or isopropyl or isobutyl chloroformate.
  • Obtaining the compound of general formula (VII) from the compound of general formula (X) can be done by 2 methods: - either by a Suzuki reaction, carried out in the presence of a boronio acid; eue of general formula R 1 B (OH) 2 (VIII), where R 1 represents an optionally substituted phenyl or heteroaromatic group as defined in the general formula (I), of a base and of palladium (0); - Either via a dioxaborolane of general formula (XI) obtained by reaction of bis (pinacolato) diborane and 1,1'-bis (diphenylphosphino) -ferrocenedichloropalladium on the compound of general formula (X); the intermediate of general formula (XI) then being placed in the presence of a mineral base, such as sodium or potassium acetate, palladium (0) and a compound of general formula RX (XII), where Ri represents an optionally substituted phenyl or heteroaromatic group as defined in the general formula (I
  • Scheme 4 illustrates a method of preparing the compounds of general formula (Vlla), that is to say the compounds of general formula (VII) for which Ri represents an oxazolyl group and PG represents a SEM group.
  • X represents an iodine atom, is formylated for example in the presence of carbon monoxide and a palladium complex, such as tetrakis (triphenylphosphine) - palladium, then a reducing agent, such as tributyltin hydride in a solvent, such as tetrahydrofuran (THF).
  • a solvent such as methanol
  • TosMIC tosylmethylisocyanate
  • K 2 CO 3 potassium carbonate
  • the compound of general formula (I), where Ri represents an oxazolyl group is obtained from the compound of general formula (Vlla) by deprotection as illustrated in the last step of scheme 1.
  • Scheme 5 illustrates a method of preparing the compounds of general formula (Vllb), that is to say the compounds of general formula (VII) for which R 1 represents a thiazolyl group and PG represents a SEM group.
  • the thiazolyl group is introduced by heating the compound of general formula (X), as defined above and in which X represents an iodine atom, in the presence of the derivative of formula (XIV) illustrated in scheme 5, of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in anhydrous THF then by acidification.
  • the derivative of formula (XIV) is prepared from 2-trimethylsilyl (thiazole), in the presence of a strong base, such as butyllithium, by reaction of zinc chloride (ZnCI 2 ) in solution in anhydrous ether .
  • the compound of general formula (Vllb) thus obtained is deprotected according to the last step of scheme 1 in order to obtain the compound of general formula (I), where R 1 represents a thiazolyl group.
  • the paste obtained is added in small portions, with vigorous stirring, to a solution of sulfuric acid (3.40 g, 34.8 mmol in 37 ml H 2 O) pre-cooled to 0 ° C so that the temperature doesn’t not exceed 4 ° C. Stirring is continued for 15 min and then a solution of tin chloride (SnCI 2 .2H 2 O, 9.91 g, 43.9 mmol in 15 ml concentrated HCl) is added slowly so that the temperature does not exceed 4 ° C. Leave to react for several hours. The reaction mixture is filtered. The solid is washed with boiling water and then taken up with hot ethanol. Insoluble impurities are removed by filtration. 2 g of product are obtained.
  • the reactor is degassed several times with argon then, under argon, tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (48 mg, 0.03 equiv.) Is added.
  • the reaction mixture is heated to 85 ° C overnight.
  • the solvents are evaporated in vacuo and the residue is extracted with AcOEt / H 2 O.
  • the organic phase is dried and evaporated.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (200 g). Elution with AcOEt / MeOH (95/5) provides, after evaporation, 370 mg of product.
  • reaction mixture is acidified with 4N HCl (1.2 ml), concentrated in vacuo and then diluted with H 2 O.
  • the precipitate is filtered, washed with CH 3 OH and diethyl ether.
  • the solid obtained is recrystallized from CH 2 CI 2 / MeOH. 190 mg of product are obtained in the form of a white powder.
  • reaction mixture is stirred for 30 min and then methyl iodide (2.17 ml, 1.4 equiv.) Is added dropwise. Stirring is continued for 2 h at -78 ° C. A saturated aqueous solution of NH CI (120 ml) is added. After evaporation of the solvents, the reaction mixture is extracted with AcOEt. The organic phase is washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The yellow solid obtained is taken up in AcOEt. The suspension is filtered. The filtrate is evaporated and then the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a petroleum ether / AcOEt mixture (97.5 / 2.5).
  • 1,1 '-bis (diphenylphosphino) ferrocene-dichloropalladium III (310 mg, 0.38 mmol, 0.05 equiv.) Is added under argon.
  • the reaction mixture is heated at 80 ° C for 1.5 h.
  • the extraction with AcOEt / H 2 O makes it possible to isolate an orange oil which is chromatographed on silica gel, eluting with AcOEt.
  • the yellow oil obtained is crystallized from diethyl ether. 2.56 g of product are obtained in the form of a white powder.
  • Example 3 N- (pyridin-4-yl) -5-isoquinolin-4-yl-1H-indazole-3-carboxamide Intermediate 3.1 5-iodo-1H-indazole-3-carbaldehyde Under argon, at a suspension of 5-iodoindole (9.722 g, 40 mmol) in water is added in portions of 1 g of sodium nitrite (27.6 g, 400 mmol) and then dropwise a 6N HCl solution (59 ml ). The temperature of the reaction mixture is maintained in below 15 ° C then the reaction mixture is left under vigorous stirring at room temperature overnight.
  • reaction mixture is heated using an oil bath controlled at 85 ° C for 5 h and then concentrated in vacuo.
  • the residue is taken up in AcOEt.
  • the organic solution is washed with brine, dried and then evaporated to give a crude product which is purified on silica gel (150 g). Elution in a gradient from CH 2 CI 2 to CH 2 CI 2 / AcOEt (9/1) provides 0.84 g of product.
  • reaction mixture The temperature of the reaction mixture is maintained at 0 ° C for 30 min, then the reaction mixture is stirred for 4.5 h at room temperature and, after acidification with HCl 6N (5ml), overnight. The reaction mixture is evaporated. The residue is taken up in AcOEt. This solution is washed with H 2 0 and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give 0.50 g of product in the form of a white solid.
  • reaction mixture is stirred for 30 min at 0 ° C. and then overnight at room temperature. It is then evaporated and taken up in AcOEt. The organic solution is washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The oil obtained is purified on silica gel. Elution with a CH 2 CI 2 / MeOH mixture (9/1) makes it possible to isolate 250 mg of product in the form of a yellow oil.
  • the solid obtained is washed with diethyl ether and then purified on silica gel (50 g).
  • the compound obtained is eluted with an AcOEt / MeOH mixture (9/1).
  • a diethyl ether / petroleum ether mixture is taken up and then filtered. 182 mg of product are obtained in the form of a white solid.
  • Example 4 (compound No. 9) N- (pyridin-4-yl) -5- (1, 3-thiazol-5-yl) -1 H-indazole-3-carboxamide
  • Intermediate 4.1 N-pyridin-4-yl-5- (1, 3-thiazol-5-yl) - (2-trimethylsilylethoxymethyl) -1 H-indazole-3-carboxamide
  • n -butyllithium 8.25 ml, 1.6 N in hexane, 13.2 mmol
  • anhydrous diethyl ether (12 ml) cooled to -78 ° C is added dropwise a solution of 2-trimethylsilyl (thiazole) (1.97 ml, 12 mmol) in anhydrous diethyl ether (12 ml).
  • the reaction mixture is acidified to pH 2 by addition of 1N HCl and then concentrated in vacuo. 1N sodium hydroxide is added to reach pH 10.
  • the solid obtained is stirred in the presence of CH 2 CI 2 and the zinc salts are separated by filtration. The filtrate is washed with water. The organic phase is dried over MgSO and then evaporated.
  • the brown oil obtained (5.10 g) is quickly filtered through silica. After crystallization from diethyl ether, a yellow solid (2.40 g) is obtained. This solid is chromatographed on silica (300 g). A petroleum ether / AcOEt (2/3) to petroleum ether / AcOEt (1/3) elution gradient makes it possible to separate 2 isomers.
  • the expected compound is the most polar. 1.08 g of product are obtained in the form of a white powder.
  • N-pyridin-4-yl-5- (1, 3-thiazol-5-yl) -1H-indazole-3-carboxamide This compound is obtained by cleavage of the protecting group SEM of intermediate 4.1 (452 mg, 1 mmol ).
  • the crude product is recrystallized from a MeOH / AcOEt mixture in the presence of a trace of water and then is filtered. 22.5 g of product are obtained in the form of a yellow solid.
  • Example 9 (Compound No. 14) N- ⁇ 3 - [(ethylamino) methyl] phenyl ⁇ -5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide hydrochloride Intermediate 9.1 N- (3-nitrobenzyl hydrochloride ) ethanamine Under argon, to a solution of N- (3-n itrobenzyl) acetamide (3.89 g, 20 mmol) in anhydrous THF (100 ml) is added dropwise a solution of BH 3 -THF (1 M , 60 ml). The reaction mixture is stirred at 40 ° C overnight. MeOH (40 ml) is added.
  • intermediate 9.2 (3-aminobenzyl) ethylamine Under argon, intermediate 9.1 (3.90 g, 18 mmol) in glacial acetic acid (100 ml) is stirred at 110 ° C for 30 min in the presence of iron (6.64 g, 118.8 mmol). After cooling, the iron salts are filtered and washed with acetic acid (15 ml). The filtrate is diluted in water (200 ml) then brought to pH 9 by addition of solid K 2 CO 3 and to pH 12 by addition of NaOH. The resulting suspension is extracted with CH 2 CI 2 . The organic solution is dried and then evaporated to give the expected product. 2.65 g of product are obtained in the form of a yellow oil.
  • the compounds of formula (I) have been the subject of pharmacology tests! ues in vitro, which have shown their inhibitory activity on P. falciparum.
  • Two strains of P. falciparum are used, originating from Colombia (FcB1, strain moderately resistant to chloroquine) and Cameroon (FcM29, strain highly resistant to chloroquine).
  • FcB1 strain moderately resistant to chloroquine
  • FcM29 strain highly resistant to chloroquine.
  • These P. falciparum strains are continuously cultivated in human red cells according to the method of Trager and Jensen (W. Trager, J. Jensen, Science, 1976, 193, 673-675): the parasites are maintained in human red blood cells.
  • Each daughter dilution is then diluted 1/50 in RPMI 1640 supplemented with 5% human serum, the set of dilutions are being carried out at 37 ° C. These dilutions are then added to the parasites in culture in the microplates. After adding the test compound, the parasites are cultured in RPMI 1640 at 5% human serum and 1% dimethyl sulfoxide. The growth of the parasites is measured by the incorporation of tritiated hypoxanthine (added 24 h after the start of exposure to the test compound) compared to the incorporation in the absence of the test compound (taken as 100%).
  • Cl 50 values concentration of compound required to inhibit 50% parasite growth are determined by plotting the percentage of inhibition versus log dose using the GraphPad Prism 4 software processing ® (GraphPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, USA).
  • the Cl 50 values measured for the compounds of formula (I) on one or other of the P. falciparum strains used are, for the most active compounds, less than 1 ⁇ M.
  • compounds 3, 10, 11, 12, 14 and 21 in the table above present respectively CI 50 of 600, 130, 800, 800, 272 and 406 nM on the strain FcM29.
  • the compounds of formula (I) and their salts can be presented in all pharmaceutical forms suitable for administration by the oral, sublingual, injectable (such as the subcutaneous, intramuscular and intravenous), topical routes. , local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal, in combination with appropriate excipients.
  • the present invention also relates to a method of treatment and / or prevention of malaria which comprises the administration, to a patient, of an effective dose of a compound of formula (I), or a of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

Utilisation d'un composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -NO2, -CN, -CH2NH2 ou -CH2NHR2 ; ou R1, représente un phényle éventuellement substitué ; ou R1, représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué ; Ar représente un groupe phényle un groupe hétéroaromatique, éventuellement substitués ; R2 et R3 représentent un groupe C1-6 alkyle éventuellement substitué par un groupe -CONH2, par un groupe phényle ou par un groupe hétéroaromatique ; ou bien R2 et R3 représentent un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ; et n est égal à 0, 1, 2 ou 3, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ou à l'état d'hydrate ou de solvat, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du paludisme.

Description

UTILISATION DE DERIVES D'INDAZOLECARBOXAMIDES POUR LA PREPARATION D'UN MEDICAMENT DESTINE AU TRAITEMENT ET A LA PREVENTION DU PALUDISME L'invention a pour objet l'utilisation de dérivés de 7H-indazole-3-carboxamides, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du paludisme.
Le paludisme est une maladie parasitaire transmise par les moustiques de type anophèle. Cette maladie représente un problème de santé publique majeur, avec de 300 à 500 millions de personnes infectées et 2,7 millions de morts chaque année, en grande partie des enfants. Bien qu'éradiqué dans de nombreuses régions du monde, le paludisme continue à progresser de façon endémique en Afrique, en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud, notamment en raison d'une résistance du parasite envers certaines des molécules utilisées comme médicaments antipaludiques, en particulier envers la chloroquine qui a longtemps été la molécule la plus utilisée.
Plusieurs espèces de Plasmodium sont responsables de la transmission du paludisme à l'homme, parmi lesquelles Plasmodium falciparum cause les formes mortelles de la maladie.
Il apparaît donc nécessaire de trouver de nouvelles molécules adaptées à lutter contre le paludisme et en particulier contre Plasmodium falciparum. Des dérivés de 7H-indazole-3-carboxamides sont décrits dans la demande internationale PCT/FR03/02862. Cette demande divulgue les propriétés inhibitrices de ces dérivés envers certaines « cyclin dépendent kinases » (cdks), telles que les cdkl , cdk2 et cdk4, ainsi que l'utilisation de ces dérivés pour traiter les cancers, les maladies auto-immunes et/ou inflammatoires, les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives, les infections virales et fongiques, les maladies dégénératives du système musculo-squelétique, les maladies hématologiques, les maladies du rein et les maladies du foie dues aux toxines ou à l'alcool.
La demanderesse a maintenant trouvé que ces dérivés de " H-indazole-3- carboxamides inhibent la croissance du parasite Plasmodium falciparum et sont donc utiles pour le traitement et la prévention du paludisme. L'invention a pour objet l'utilisation des composés répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -NO2, -CN, -CH2NH2 ou -CH2NHR2 ; ou bien R-i représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C« alkyles, d-6 alcoxy, -OH, -NH2, -NHR2 et -NR2R3 ; ou bien Ri représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes hétéroaromatiques, Cι.6 alkyles, -OH, -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -COOR2, -CONH2, -CONHR2 et -CH2XR2, où X est choisi parmi O, NH et S ;
Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C-|.6 alkyles, Cι_6 thioalkyles, Cι-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C^ alkyles, Cι.6 thioalkyles, C-ι-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et
Figure imgf000003_0002
R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe C^e alkyle éventuellement substitué par un groupe -CONH2, par un groupe phényle ou par un groupe hétéroaromatique ; ou bien R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ; et n est égal à 0, 1 , 2 ou 3, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du paludisme. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme de tautomères. Ainsi, l'invention a également pour objet les composés de l'invention sous toutes leurs formes tautomèriques.
Les composés de formule générale (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent également se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de l'invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - Ct-Z, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6 : une chaîne carbonée comprenant de t à z atomes de carbone. Par exemple, C-ι-6 représente une chaîne carbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; - alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié. Par exemple, un groupe Cι_6 alkyle représente une chaîne carbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle ... ; - alcoxy : un groupe alkyloxy (-O-alkyle) dont la chaîne alkyle est saturée, linéaire ou ramifiée ; - thioalkyle : un groupe -S-alkyle, dont la chaîne alkyle est saturée, linéaire ou ramifiée ; - atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe hétéroaromatique : un groupe aromatique comprenant entre 5 et 9 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaromatiques, on peut citer les groupes pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, 1 ,3,4- thiadiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridinyle, pyridazinyle, pirimidinyle, pyrazinyle, 1 ,3,5-triazinyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle et pyrrolo[2,3-c]pyridinyle.
Parmi les composés de formule générale (I), un sous-groupe de composés est tel que R1 t R2, R3, Ar et n sont tels que définis ci-dessus, les composés suivants étant exclus : - N-phényl-7A/-indazole-3-carboxamide ; - N-ι 2-chlorophényl)-7H-indazole-3-carboxamide ; - N- 3-chlorophényl)-7b -indazole-3-carboxamide ; - N- 4-chlorophényl)-7H-indazole-3-carboxamide ; - N- 2,4-dichlorophényl)-7H-indazole-3-carboxamide ; - N- 3,4-dichlorophényl)-7H-indazole-3-carboxamide ; - N- 2-méthylphényl)-7b -indazole-3-carboxamide ; - N- 2-méthoxyphényl)-7H-indazole-3-carboxamide ; - N- 4-méthoxyphényl)- b/-indazole-3-carboxamide ; - N 4-thiométhylphényl)-7H-indazole-3-carboxamide ; - N 3-chloro-4-thiométhylphényl)-5-amino-7H-indazole-3-carboxamide N-benzyl- 7H-indazole-3-carboxamide ; N- 2-chlorobenzyl)-7H-indazole-3-carboxamide ; N- 4-méthylbenzyl)-7b -indazole-3-carboxamide ; N- pyridin-2-ylméthyl)-7H-indazole-3-carboxamide ; N- pyridin-3-ylméthyl)-7H-indazole-3-carboxamide ; N- pyridin-4-ylméthyl)-7H-indazole-3-carboxamide ; N- 2-phényléthyl)-7H-indazole-3-carboxamide ; N- 3,4-diméthoxyphényléthyl)- H-indazole-3-carboxamide ; N- 3-(pyridin-2-yl)propyl]-7H-indazole-3-carboxamide ; N- 3-(2,6-dirnéthylphényl)propyl]-5-nitro-7b -indazole-3-carboxamide.
Parmi les composés de formule générale (I), un autre sous-groupe de composés est tel que R1 f R2, R3, Ar et n sont tels que définis ci-dessus, sous réserve que : - quand Ri représente un atome d'hydrogène : si n est égal à 0 et Ar est un phényle, alors ce phényle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus, les substituants méthyle, méthoxy, thiométhyle et atome de chlore étant exclus ; si n est égal à 1 et Ar est un phényle, alors ce phényle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus, les substituants méthyle et atome de chlore étant exclus ; si n est égal à 1 et Ar est un pyridinyle, alors ce pyridinyle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus ; si n est égal à 2 et Ar est un phényle, alors ce phényle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus, le substituant méthoxy étant exclu ; si n est égal à 3 et Ar est un pyridinyle, alors ce pyridinyle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus ; - quand Ri représente un groupe -NH2, n est égal à 0 et Ar est un phényle, alors le ou les substituants du phényle de Ar ne peuvent être choisis parmi un thiométhyle ou un atome de chlore ; - quand Ri représente un groupe -NO2, n est égal à 3 et Ar est un phényle, alors le ou les substituants du phényle de Ar ne peuvent être un méthyle.
Un autre sous-groupe de composés de formule (I) est tel que R1 ( R2, R3, Ar et n sont tels que définis ci-dessus, sous réserve que :
- quand Ri représente un atome d'hydrogène : alors Ar représente un groupe phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes de brome ou d'iode, les groupes C2.6 alkyles, C2.6 thioalkyles, C2-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique choisi parmi un pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, 1 ,3,4- thiadiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyridazinyle, pirimidinyle, pyrazinyle, 1 ,3,5-triazinyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, ledit groupe hétéroaromatique étant éventuellement substitué par un ou deux substituants ; ou bien Ar représente un pyridinyle substitué par un ou deux substituants ; les substituants étant choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C-ι-6 alkyles, C-ι-6 thioalkyles, C-|.6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ;
- quand Ri représente un atome d'halogène, un groupe -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -NO2, -CN, -CH2NH2 ou -CH2NHR2 ; ou bien quand Ri représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C1-6 alkyles, Cι-6 alcoxy, -OH, -NH2, -NHR2, -NR2R3 ; ou bien quand Ri représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes hétéroaromatiques, Cι-6 alkyles, -OH, -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -COOR2, -CONH2, -CONHR2 et -CH2XR2, où X est choisi parmi O, NH et S ; alors Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes de brome ou d'iode, les groupes C .6 alkyles, C2-6 thioalkyles, C2-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -COM H2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C^ alkyles, Cι-6 th ioalkyles, C1-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CON H2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et
Figure imgf000007_0001
Parmi les composés de formule générale (I), un autre sous-groupe de composés se définit comme suit :
- quand Ri représente un atome d'hydrogène : alors Ar représente un phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome de brome ou un groupe -CH2OH, phénoxy, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -CN, -SO2NH2, -COOH, -COOR2, -CONH2 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique choisi parmi un imidazolyle, 1 ,3,4-thiadiazolyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, quinolinyle ou isoquinolinyle, ledit groupe hétéroaromatique étant éventuellement substitué par un ou deux substituants ; ou bien Ar représente un pyridinyle substitué par un ou deux substituants ; les substituants étant choisis parmi les atomes d'halogène (plus particulièrement le chlore) et les groupes -COOH, Cι-6 alkyles (plus particulièrement un méthyle) et Ct-6 alcoxy (plus particulièrement un méthoxy) ; R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe C^ alkyle (plus particulièrement un méthyle ou un éthyle) ; ou bien R2 et R3 représentent un phényle ; et n est égal à 0, 2 ou 3 ; - quand Ri représente un atome d'halogène (plus particulièrement un brome ou un iode) ou un grou pe -NH2, -NHCOR2, -NO2, -CN ou -CH2NH2 ; ou bien quand R^ représente un phényle ; ou bien quand Ri représente un groupe hétéroaromatique (plus particulièrement un pyrazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, quinolinyle, isoquinolinyle ou pyrrolo[2,3-c]pyridinyle) éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène (plus particulièrement un chlore ou un fluor) et les groupes hétéroaromatiques (plus particulièrement un pyridinyle), d-6 alkyles (plus particulièrement un méthyle), -OH, -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -COOR2, -CONH2, -CONHR2 et -CH2OR2 ; alors Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis iondépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène
(plus particulièrement un chlore ou un fluor) et les groupes morpholinyle, -CH2- morpholinyle, -NHSO2R , -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -CONHNH2, - CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique (plus particulièrement un pyridinyle) éventuellement substitué par un groupe Cι-6 alcoxy, de préférence un méthoxy ; R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe Cι_6 alkyle (plus particu lièrement un méthyle, éthyle ou 2-méthylpropyle) éventuellement substitué par un groupe -CONH2 ou par un groupe phényle ; ou R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle ou pyrimidinyle ; et n est égal à O ou 1.
Parmi les composés de formule générale (I), un autre sous-groupe de composés peut également se définir comme suit : Ri représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes hétéroaromatiques, d-6 alkyles, -OH, -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -COOR2, -CONH2, -CONHR2 et -CH2XR2, où X est choisi parmi O, NH et S ; et/ou Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes
Figure imgf000008_0001
alkyles, C-ι.6 thioalkyles, Cι-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CO HR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C-ι-6 alkyles, Cι-6 thioalkyles, C-ι-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyIe, -MH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; et/ou R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe C-ι.6 alkyle éventuellement substitué par un groupe -CONH2, par un groupe phényle ou par un groupe hétéroaromatique ; ou bien R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ; et/ou n est égal à 0, 1 , 2 ou 3.
Parmi les composés de formule générale (I), un autre sous-groupe de composés peut encore se définir comme suit : Ri représente un groupe hétéroaromatique, plus particulièrement un pyrazolyle, thiazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridinyle, isoquinolinyle ou pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène (plus particulièrement le chlore) et les g roupes hétéroaromatiques (plus particul ièrement un pyridinyle), Cι.6 alkyles (plus particulièrement un méthyle), -NH2 et -CONHR2 ; et/ou Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2 et -CH2NHR2 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique (plus particulièrement un pyridinyle) éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes Cι.6 alkyles, Cι-6 thioalkyles, Cι-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -S02NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; et/ou R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe Cι.6 alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un éthyle, éventuellement substitué par un groupe -CONH2 ; ou bien R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ; et/ou n est égal à 0 ou 1. La présente invention a également pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du paludisme, de l'un quelconque des sous-groupes des composés de formule (I) définis ci-dessus. On peut notamment citer l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du paludisme, de l'un des co mposés suivants (les numéros entre parenthèses renvoient aux numéros des composés dans le tableau ci-après) : - N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1H-indazole-3-carboxamide (n° 3)
- N-(pyridin-4-yl)-5-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide (n° 10)
- 5-(1 H-pyrazol-4-yl)-N-(pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide (n° 11 )
- 5-(6-chloropyridin-3-yl)-N-pyridin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide (n° "12)
- N-{3-[(éthylamino)méthyl]phényl}-5-isoquinolin-4-yl-1H-indazole-3-carboxamide (n° 14) - N-{3-[(éthylamino)méthyl]phényl}-5-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1 H-i ndazole-3- carboxamide (n° 21).
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par les méthodes illustrées dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'Homme du métier, comme décrit dans la demande internationale PCT/FR03/02862.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur PG, un groupe permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue cette fonction ou position après clivage selo n des méthodes connues de l'Homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans Protective groups in Organic Synthesis, Green et al., 3rd Ed. (John Wiley & Sons, I nc., New York). Quand R-i représente un atome d'halogène, un groupe -N 02 ou -CN, les composés de formule générale (l) peuvent être préparés par la méthode illustrée dans le schéma 1. Cette méthode consiste à transformer un indole de formule générale (II), où Ri est un -NO2, un -CN ou un atome d'halogène, en indazole-3-carbaldéshyde de formule générale (III), par exemple avec de l'acide nitreux. Le composé de formule générale (III) est ensuite protégé en milieu basique par un groupe PG, de type triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) ou mésitylènesulfonyle (Mts), pour donner l'indazole- 3-carbaldéhyde protégé en position 1 de formule générale (IV). Le composé (IV) est oxydé en acide indazole-3-carboxylique de formule générale (V), par exemple par réaction avec du chlorite de sodium. L'obtention de l'indazole-3-carboxamide protégé en position 1 de formule générale (VII) se fait par couplage du composé de formule générale (V) avec une aminé de formule générale Ar(CH2)nNH2 (VI) dans laquelle Ar et n sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction de couplage peut être effectuée par activation d'un composé de formule générale (V) par des réactifs de couplage, tels que du carbonyldiimidazole ou du chloroforrniate d'isopropyle ou d'isobutyle. La déprotection du composé de formule générale (VII) peut se faire soit par action d'une base telle que la soude, soit en présence de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) et d'éthylènediamine, ou encore en présence d'acide trifluoroacétique puis chauffage avec de Péthylènediamine. Cette étape de déprotection permet d'obtenir l'indazole-3-carboxamide de formule générale (I).
Dans le cas où Ri est un atome d'hydrogène, la méthode de préparation décrite dans le schéma 1 est reprise en réalisant la réaction de couplage de l'aminé de formule générale Ar(CH2)nNH2 (VI), telle que définie ci-dessus, avec l'acide indazole-3- carboxylique commercial.
Les composés de formule générale (I) où Ri représente un -NH2 sont obtenus par réduction d'un composé de formule générale (I), où R-t est u n -NO2, tel qu'obtenu selon le schéma 1 , par exemple en présence de chlorure d'étain.
Les composés de formule générale (I) où Ri représente un -NHR2 ou un -NHCOR2 sont obtenus par fonctionnalisation des composés de formule générale (I) correspondants, où R-i est un -NH2, selon des techniques connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) où R-i représente un -CH2NH2 sont obtenus par hydrogénation à pression atmosphérique d'un composé de formule générale (I), où R^ est un -CN, tel qu'obtenu selon le schéma 1 , par exemple en présence de palladium sur charbon.
Les composés de formule générale (I) où R-i représente un -CH2NHR2 sont obtenus par fonctionnalisation des composés de formule générale (I) correspondants, où Ri est un -CH2NH2, selon des techniques connues de l'Homme du métier. Schéma 1
Figure imgf000012_0001
Quand Ri représente un groupe phényle ou hétéroaromatique éventuellement substitué, les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus selon l'une des méthodes illustrées dans les schémas 1 , 2 et 3. Par ailleurs, quand R-i représente un groupe oxazolyle, les composés de formule (I) peuvent être obtenus selon le schéma 4 et quand Ri représente un groupe thiazolyle, les composés de formule (I) peuvent être obtenus selon le schéma 5.
Dans le cas du schéma 1 , le composé de formule générale (II), où Ri représente un groupe phényle ou hétéroaromatique éventuellement substitué tel que défini dans la formule générale (I), peut être obtenu par exemple par une réaction de type Suzuki sur le 5-iodoindole selon des techniques connues de l'Homme du métier.
Le schéma 2 illustre une méthode de préparation alternative du composé de formule générale (VII) à partir du 5-iodoindole. Le composé de formule générale (IVa), où SEM est un groupe triméthylsilyléthoxyméthyle, est obtenu en reprenant les deux premières étapes illustrées dans le schéma 1. Une réaction de Suzuki, réalisée par exemple en présence d'un acide boronique de formule générale R-ιB(OH)2 (VIII), où Ri représente un groupe phényle ou hétéroaromatique éventuellement substitué tel que défini dans la formule 12
générale (I), d'une base minérale, telle que le carbonate de sodi um (Na2CO3), et de palladium (0), permet d'obtenir le composé de formule générale (IV), dans laquelle PG représente un groupe SEM. Le composé de formule générale (I), où Ri représente un groupe phényle ou hétéroaromatique éventuellement substitué te l que défini dans la formule générale (I), est obtenu à partir du composé de formu le générale (IV) en reprenant les trois dernières étapes illustrées dans le schéma 1.
Schéma 2
Figure imgf000013_0001
Le schéma 3 illustre une méthode de préparation à partir de la 5-iodo- ou de la 5-bromoisatine.
Schéma 3
Figure imgf000014_0001
L'acide 5-iodo- ou 5-bromoindazolecarboxylique peut être obtenu par ouverture du cycle indoledione de la 5-iodo- ou de la 5-bromoisatine, par exemple en présence de soude, puis par diazotation, par exemple grâce à de l'acide nitreux, et enfin par réduction et formation du cycle indazole, par exemple en présence de chlorure d'étain (SnCI2). L'acide 5-iodo- ou 5-bromoindazole-3-carboxylique obtenu est ensuite protégé en milieu basique, par exemple par un groupe SEM, pour donner le composé de Formule générale (IX), dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode. L'indazole-3-carboxamide de formule générale (X) peut être obtenu par couplage du composé de formule générale (IX) avec une aminé de formule générale Ar(CH2)nNH2 (VI), dans laquelle Ar et n sont tels que définis dans la formule générale (l)_ Cette réaction de couplage peut être effectuée par activation d'un composé de formule générale (IX) par des réactifs de couplage, tels que du carbonyldiimidazole ou du chloroformiate d'isopropyle ou d'isobutyle. L'obtention du composé de formule générale (VII) à partir du composé de formule générale (X) peut se faire par 2 méthodes : - soit par une réaction de Suzuki, réalisée en présence d'un acide boronio;ue de formule générale R1B(OH)2 (VIII), où R1 représente un groupe phényle ou hétéroaromatique éventuellement substitué tel que défini dans la formule générale (I), d'une base et de palladium (0) ; - soit par l'intermédiaire d'un dioxaborolane de formule générale (XI) obtenu par réaction de bis(pinacolato)diborane et de 1 ,1'-bis(diphénylphosphino)-ferrocènedichloro- palladiumll sur le composé de formule générale (X) ; l'intermédiaire de formule générale (XI) étant ensuite mis en présence d'une base minérale, telle que l'acétate de sod ium ou de potassium, de palladium (0) et d'un composé de formule générale R X (XII), où Ri représente un groupe phényle ou hétéroaromatique éventuellement substitué tel que défini dans la formule générale (I) et X est un atome de brome ou d'iode. Le composé de formule générale (I), où Ri représente un groupe phén yle ou hétéroaromatique éventuellement substitué tel que défini dans la formule génér.ale (I), est obtenu par déprotection du composé de formule générale (VII), telle qu'illustrée dans la dernière étape du schéma 1.
Le schéma 4 illustre une méthode de préparation des composés de formule générale (Vlla), c'est à dire les composés de formule générale (VII) pour lesqu els Ri représente un groupe oxazolyle et PG représente un groupe SEM. Le composé de formule générale (X), telle que définie ci-dessus et dans laquelle
X représente un atome d'iode, est formylé par exemple en présence de monoxyde de carbone et d'un complexe de palladium, tel que le tétrakis(triphénylphosphine)- palladium, puis d'un agent réducteur, tel que l'hydrure de tributylétain dans un solvant, tel que le tétrahydrofurane (THF). Le composé de formule générale (XIII) ainsi obtenu est chauffé à reflux dans un solvant, tel que le méthanol, en présence de tosylméthylisocyanate (TosMIC) et d'une base telle que le carbonate de potassium (K2CO3), pour obtenir le composé de formule générale (Vlla). Le composé de formule générale (I), où Ri représente un groupe oxazolyle, est obtenu à partir du composé de formule générale (Vlla) par déprotection telle qu'illustrée dans la dernière étape du schéma 1.
Schéma 4
Figure imgf000016_0001
(Vlla)
Le schéma 5 illustre une méthode de préparation des composés de formule générale (Vllb), c'est à dire les composés de formule générale (VII) pour lesquels Ri représente un groupe thiazolyle et PG représente un groupe SEM. Le groupe thiazolyle est introduit par chauffage du composé de formule générale (X), telle que définie ci-dessus et dans laquelle X représente un atome d'iode, en présence du dérivé de formule (XIV) illustré dans le schéma 5, de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans du THF anhydre puis par acidification. Le dérivé de formule (XIV) est préparé à partir de 2-triméthylsilyl(thiazole), en présence d'une base forte, telle que le butyllithium, par réaction du chlorure de zinc (ZnCI2) en solution dans de l'éther anhydre. Le composé de formule générale (Vllb) ainsi obtenu est déprotégé selon la dernière étape du schéma 1 afin d'obtenir le composé de formule générale (I), où R1 représente un groupe thiazolyle. Schéma 5
Figure imgf000017_0001
1- nBuLi/Et2O 2. ZnCI,
Figure imgf000017_0002
(Vllb)
Dans les schémas 1 à 5, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de quelques composés pouvant être utilisés conformément à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après. Les microanalyses, les spectres I.R. et R.M.N. et/ou la LC/MS/UV (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy and to Ultraviolet analysis) confirment les structures des composés obtenus. Pour chaque valeur de LC/MS/UV fournie, le pourcentage entre parenthèses représente la pureté UV du composé. Quant à « PF » , il représente le point de fusion des composés obtenus.
Exemple 1 (composé n°1) Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-3-yl-1 H-indazole-3-carboxamide
Intermédiaire 1.1 Acide 5-iodo-1 b/-indazole-3-carboxylique De la 5-iodoisatine (5 g, 18,3 mmol) est chauffée en présence de soude (0,77 g, 19,2 mrnol dans 12 ml H2O) jusqu'à dissolution puis le mélange réactionnel est refroidi à 0°C. Une solution de nitrite de sodium préalablement refroidie à 0°C (1 ,26g, 18,3 mmol dans 5,5 ml H2O) est ajoutée. La pâte obtenue est ajoutée par petites portions, sous agitation vigoureuse à une solution d'acide sulfurique (3,40 g, 34,8 mmol dans 37 ml H2O) pré-refroidie à 0°C de sorte que la température n'excède pas 4°C. L'agitation est maintenue 15 min puis une solution de chlorure d'étain (SnCI2.2H2O, 9,91 g, 43,9 mmol dans 15 ml HCI concentré) est additionnée lentement de sorte que la température n'excède pas 4°C. On laisse réagir plusieurs heures. Le mélange réactionnel est filtré. Le solide est lavé avec de l'eau bouillante puis repris avec de l'éthanol à chaud. Les impuretés insolubles sont éliminées par filtration. On obtient 2 g de produit. Intermédiaire 1.2 5-iodo-1 -(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxylate de sodium Sous argon à de l'hydrure de sodium (6,16 g, 55 % dans l'huile, 140 mmol) dans du THF anhydre (200 ml) est ajouté à 0°C de l'intermédiaire 1.1 (20 g, 70 mmol). On laisse remonter la température à l'ambiante et l'agitation est maintenue pendant 20 min. Le mélange réactionnel est refroidi à nouveau à 0°C et du chlorure de 2- (triméthylsilyl)éthoxyméthyle (12,25 g, 73,5 mmol) en solution dans du THF (75 ml) est introduit lentement. La réaction est agitée quelques minutes à 0°C puis 3h à température ambiante. 80 ml d'eau sont ajoutés. Le THF est évaporé sous vide et l'insoluble est filtré. Le solide est lavé avec H2O puis avec un mélange éther diéthylique / éther de pétrole et enfin avec de l'éther diéthylique. Le solide obtenu est séché sous vide sur potasse. On obtient 20,71 g de produit sous forme d'une poudre jaune. Intermédiaire 1.3 N-(pyridin-4-yl)-5-iodo-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1H-indazole-3- carboxamide Sous argon, à une solution de l'intermédiaire 1.2 (5,02 g, 11 ,4 mmol) dans du THF anhydre (50 ml), à une température de -10°C, on ajoute lentement une solution de chloroformiate d'isopropyle dans le toluène (1 M, 12 ml) puis goutte à goutte de la N- méthylmorpholine (1 ,22 g, 12 mmol). La température est maintenue 5 min à -10°C puis le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange est agité pendant 25 min à température ambiante puis refroidi à nouveau et une solution de 4-aminopyridine (1 ,13 g, 12 mmol) dans du THF est ajoutée. Le mélange réactionnel est ensuite agité la nuit à température ambiante, filtré et concentré sous vide. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (500 g) en éluant suivant un gradient, de CH2CI2 à AcOEt. On obtient 4,17 g de produit. Intermédiaire 1.4 N-(pyridin-4-yl)-5-pyridinyl-3-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1H-indazole-3- carboxamide Sous argon, à une solution d'intermédiaire 1.3 (685 mg, 1 ,38 mmol) dans du diméthoxyéthane (DME) (5,5 ml), on ajoute de l'acide pyridine-3-boronique (299 mg, 1 ,15 équiv.) puis une solution aqueuse de Na2CO3 (734 mg / 2,7 ml H2O, 5 équiv.). Le réacteur est dégazé plusieurs fois à l'argon puis, sous argon, du tétrakis- (triphénylphosphine)palladium (48 mg, 0,03 équiv.) est additionné. Le mélange réactionnel est chauffé à 85°C pendant une nuit. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est extrait avec AcOEt / H2O. La phase organique est séchée et évaporée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 g). L'élution par AcOEt / MeOH (95 / 5) fournit après évaporation 370 mg de produit.
Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-3-yl-1 b/-indazole-3-carboxamide Sous argon à une solution de l'intermédiaire 1.4 (530 mg, 1 ,19 mmol) dans du THF (15 ml) sont ajoutés une solution de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) dans du THF (1 M, 6 ml, 5 équiv.), de l'eau (0,2 ml) et de l'éthylènediamine (0,20 ml, 3 mmol, 2,5 équiv.). Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 3 jours. Une addition supplémentaire de fluorure de tétrabutylammonium (1 N, 3 ml) est effectuée. Le chauffage est maintenu pendant une nuit supplémentaire. Le mélange réactionnel est acidifié par HCI 4N (1 ,2 ml), concentré sous vide puis dilué avec H2O. Le précipité est filtré, lavé avec CH3OH et de l'éther diéthylique. Le solide obtenu est recristallisé dans CH2CI2 / MeOH. On obtient 190 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. PF: 196°C LC/MS/UV: MH+ 316 (96,8 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 7,53 (dd, 1 H), 7,84 (s, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,13 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 10,86 (s, 1 H), 14,1 (s, 1 H). Exemple 2 (composé n°2) Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-[3,4']-bipyridinyl-5-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide
Intermédiaire 2.1 3,5-dibromo-4-méthylpyridine Sous argon à une solution de diisopropylamine (3,6 ml, 1,02 équiv.) dans du THF anhydre (145 ml) maintenue à -10°C est ajoutée goutte à goutte une solution de n- butyllithium dans de l'hexane (1 ,6 N, 16 ml). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C puis une solution de 3,5-dibromopyridine (5,92 g, 25 mmol) dans le THF (200 ml) refroidie à -78°C est ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min puis de l'iodure de méthyle (2,17 ml, 1 ,4 équiv.) est additionné goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 2 h à -78°C . Une solution aqueuse saturée en NH CI (120 ml) est ajoutée. Après évaporation des solvants, le mélange réactionnel est extrait avec AcOEt. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur MgSO4 et évaporée. Le solide jaune obtenu est repris par de AcOEt. La suspension est filtrée. Le filtrat est évaporé puis le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole / AcOEt (97,5 / 2,5). On obtient 1 ,67 g de produit sous forme d'un solide blanc. Intermédiaire 2.2 5-bromo-4-méthyl-[3,4']-bipyridinyle Sous argon, à une solution d'intermédiaire 2.1 (1 ,3 g, 5,18 mmol) dans du DME (18 ml) sont ajoutés de l'ester pinacolique de l'acide pyridine-4-boronique (910 mg, 4,45 mmol), une solution aqueuse de Na2CO3 (2,35 g / 9 ml H2O) et enfin du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (153 mg). Le mélange est chauffé à 85°C pendant 2 jours. Le solvant est évaporé puis le résidu est extrait avec AcOEt / H2O. Le composé obtenu après lavage de la solution organique par de la saumure, séchage sur MgSO4 et évaporation, est chromatographié sur gel de silice (200 g) en éluant avec un mélange AcOEt / éther de pétrole (1/1). On obtient 440 mg de produit sous forme d'une huile.
Intermédiaire 2.3 N-(pyridin-4-yl)-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-1-(2- triméthylsilyléthoxyméthyl)-1H-indazole-3-carboxylique Un mélange d'intermédiaire 1.3 (3,77 g, 7,6 mmol), de bis(pinacolato)diborane (2,12 g, 8,3 mmol), d'acétate de potassium (2,24 g) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) (50 ml) est dégazé à l'argon. Du 1 ,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène- dichloropalladiumll (310 mg, 0,38 mmol, 0,05 équiv.) est ajouté sous argon. Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C pendant 1 ,5 h. L'extraction par AcOEt / H2O permet d'isoler une huile orange qui est chromatographiée sur gel de silice en éluant avec AcOEt. L'huile jaune obtenue est cristallisée dans l'éther diéthylique. On obtient 2,56 g de produit sous forme d'une poudre blanche.
Intermédiaire 2.4 N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-[3,4']-bipyridinyl-5-yl)-1-(2-triméthylsilyl- éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide A une solution d'intermédiaire 2.3 (640 mg, 1 ,29 mmol) et d'intermédiaire 2.2 (370 mg, 1 ,15 équiv.) dans du DME (6 ml) est ajoutée une solution aqueuse de Na2CO3 (686 mg / 2,6 ml). Le mélange réactionnel est dégazé à l'argon. Du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (46 mg) est ajouté sous argon. Le mélange réactionnel est chauffé à 85°C pendant une nuit. Le solvant est évaporé. L'extraction avec AcOEt / H2O permet d'isoler une huile qui est cristallisée dans un mélange AcOEt / éther de pétrole. On obtient 530 mg de produit sous forme d'une poudre blanche.
Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-[3,4']-bipyridinyl-5-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide La coupure du groupe protecteur SEM de l'intermédiaire 2.4 est effectuée en présence de fluorure de tétrabutylammonium de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exe ple 1. Le produit brut est repris dans MeOH / Et2O. Le composé obtenu est isolé par filtration et lavé avec MeOH. On obtient 265 mg de produit sous forme d'une poudre. PF: 192°C LC/MS/UV: MH+ 407 (96,1 %) RMN 1 H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 2,13 (s, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,5, 1 H), 8,01 (d, J = 7,2, 2H), 8,32 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 6,2, 2H), 8,60 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 5,7, 2H), 10,90 (s, 1 H), 13 (s, 1 H).
Exemple 3 (composé n°3) N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 3.1 5-iodo-1H-indazole-3-carbaldéhyde Sous argon, à une suspension de 5-iodoindole (9,722 g, 40 mmol) dans l'eau est ajouté par portions de 1 g du nitrite de sodium (27,6 g, 400 mmol) puis goutte à goutte une solution d'HCI 6N (59 ml). La température du mélange réactionnel est maintenue en dessous de 15°C puis le mélange réactionnel est laissé sous vive agitation à température ambiante pendant une nuit. Les vapeurs nitreuses sont chassées sous courant d'argon puis le mélange réactionnel est filtré. Le lavage du solide avec H2O suivi d'une purification sur gel de silice (600 g) en éluant suivant un gradient d'élution, de CH2CI2 à un mélange CH2CI2 / AcOEt (9 / 1 ), permet d'isoler 1 ,37 g de produit sous forme d'un solide brun. LC/MS/UV : MH+ 273 (88,6 %)
Intermédiaire 3.2 5-iodo-1 -(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carbaldéhyde Sous argon, à une suspension d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile, 0,50 g, 10,4 mmol) dans de la DMF anhydre (10 ml) sont ajoutés de l'intermédiaire 3.1 (2,58 g, 9,5 mmol) puis goutte à goutte une solution de chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (SEMCI, 1 ,60 g,9,6 mmol) dans de la DMF (5 ml). L'agitation est maintenue 1 h à température ambiante. De l'eau est ajoutée puis la DMF est évaporée sous vide. Le résidu est repris dans CH2CI2. La solution organique est lavée avec de la saumure, séchée puis évaporée sous vide. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (500 g). L'élution avec CH2CI2 donne le produit sous forme d'une huile visqueuse brune. Intermédiaire 3.3 5-isoquinolin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1H-indazole-3-carbaldéhyde Sous argon à une solution de l'intermédiaire 3.2 (1 ,07 g, 2,66 mmol) dans du DME (10 ml) sont ajoutés du chlorhydrate d'acide isoquinolin-4-ylboronique (0,56 g, 2,66 mmol), une solution aqueuse de Na2CO3 (1 ,42 g, 13,4 mmol dans 5 ml H2O) et du tétrakis(triphénylphosphine)palladiumO (0,160 g, 0,14 mmol, 0,05 équiv.). Le mélange réactionnel est chauffé au moyen d'un bain d'huile régulé à 85°C pendant 5 h puis est concentré sous vide. Le résidu est repris dans AcOEt. La solution organique est lavée avec de la saumure, séchée puis évaporée pour donner un produit brut qui est purifié sur gel de silice (150 g). L'élution selon un gradient allant de CH2CI2 à CH2CI2 / AcOEt (9 / 1 ) fournit 0,84 g de produit.
Intermédiaire 3.4 Acide 5-isoquinolin-4-yl-1 -(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3- carboxylique A une solution d'intermédiaire 3.3 (0,50 g, 1 ,24 mmol) dans de la DMF (5 ml) maintenue à une température comprise entre 0°C et -5°C refroidie par un bain constitué d'un mélange de glace et de sel sont additionnés du 2-méthyl-2-butène (5 ml), de la DMF (5 ml) puis une solution aqueuse (10 ml) de chlorite de sodium (1 ,12 g) et de dihydrogénophosphate de sodium (1 ,37 g, sous forme d'hydrate). La température du mélange réactionnel est maintenue à 0°C pendant 30 min, puis le mélange réactionnel est agité pendant 4,5 h à température ambiante et, après acidification par HCI 6N (5ml), pendant une nuit. Le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu est repris dans AcOEt. Cette solution est lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur Na2SO4 et évaporée pour donner 0,50 g de produit sous forme d'un solide blanc.
Intermédiaire 3.5 N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1b -indazole-3- carboxamide Sous argon, à une solution d'intermédiaire 3.4 (0,50 g, 1 ,19 mmol) dans du THF anhydre (10 ml) maintenue à une température entre -5°C et 0°C sont ajoutés de l'isopropylchloroformiate (1 dans le toluène, 1 ,2 ml) et de la N-méthylmorpholine (0,120 g, 1 ,2 mmol). On laisse réagir 15 min avant d'additionner de la 4-aminopyridine (0,114 g, 1 ,2 mmol). Le mélange réactionnel est agité durant 30 min à 0°C puis une nuit à température ambiante. Il est ensuite évaporé et repris dans AcOEt. La solution organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2SO4 et évaporée. L'huile obtenue est purifiée sur gel de silice. L'élution par un mélange CH2CI2 / MeOH (9/1) permet d'isoler 250 mg de produit sous forme d'une huile jaune. N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1H-indazole-3-carboxamide Sous argon, un mélange d'intermédiaire 3.5 (0,250 g, 0,5 mmol), de 1 ,2-diamino- éthane (0, 150 g, 2,5 mmol) et de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF (1 , 5 ml) est chauffé à 70°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec AcOEt. Cette solution est lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3 saturée et de la saumure, puis séchée et évaporée. Le solide obtenu est lavé avec de l'éther diéthylique puis purifié sur gel de silice (50 g). Le composé obtenu est élue avec un mélange AcOEt / MeOH (9 / 1 ). Il est repris un mélange éther diéthylique / éther de pétrole puis filtré. On obtient 182 mg de produit sous forme d'un solide blanc. PF: >250°C LC/MS/UV: MH+ 366 (99,4 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 7,65 (d, J = 8,5, 1 H), 7,76 (t, J = 7,3, 1 H), 7,81 (t, J = 7,4, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,4, J = 3,3, 2H), 7,92 (d, J = 6,1 , 2H), 8,26 (d, J = 8,0, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 5,9, 2H), 8,52 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 10,85 (s, 1 H), 14,2 (s, 1 H).
Exemple 4 (composé n°9) N-(pyridin-4-yl)-5-(1 ,3-thiazol-5-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 4.1 N-pyridin-4-yl-5-(1 ,3-thiazol-5-yl)-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3- carboxamide Sous atmosphère d'argon, à une sol ution de n-butyllithium (8,25 ml, 1 ,6 N dans l'hexane, 13,2 mmol) dans de l'éther diéthylique anhydre (12 ml) refroidie à -78°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 2-triméthylsilyl(thiazole) (1 ,97 ml, 12 mmol) dans de l'éther diéthylique anhydre (12 ml). L'agitation est maintenue 30 min à -78°C puis est additionnée une solution molaire de ZnCI2 (4,91 g, 36 mmol) dans de l'éther diéthylique anhydre (36 ml) fraîchement préparée à partir de ZnCI2 très sec. Le bain réfrigérant est enlevé et le mélange est agité pendant 30 min à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous vide. Sous argon, au résidu est ajouté un mélange d'intermédiaire 1.3 (5,37 g, 12 mmol) et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (277 mg) dans du THF anhydre (50 ml) et la suspension est chauffée sous reflux pendant 24 h. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 2 par addition d'HCI 1 N puis est concentré sous vide. De la soude 1 N est ajoutée pour atteindre pH 10. Le solide obtenu est agité en présence de CH2CI2 et les sels de zinc sont séparés par filtration. Le filtrat est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO puis évaporée. L'huile brune obtenue (5,10 g) est filtrée rapidement sur silice. Après cristallisation dans de l'éther diéthylique, un solide jaune (2,40 g) est obtenu. Ce solide est chromatograhié sur silice (300 g). Un gradient d'élution éther de pétrole / AcOEt (2/3) à éther de pétrole / AcOEt (1/3)] permet de séparer 2 isomères. Le composé attendu est le plus polaire. On obtient 1 ,08 g de produit sous forme d'une poudre blanche.
N-pyridin-4-yl-5-(1 ,3-thiazol-5-yl)-1H-indazole-3-carboxamide Ce composé est obtenu par coupure du groupe protecteur SEM de l'intermédiaire 4.1 (452 mg, 1 mmol). Le produit brut est recristallisé dans un mélange MeOH / AcOEt en présence d'une trace d'eau puis est filtré. On obtient 22,5 g de produit sous forme d'un solide jaune. PF : >250°C LC/MS/UV : MH+322 (98,5 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.86 (d, =8.8 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 8.35 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.47 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 9.10 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H), 14.0 (s, 1 H) Exemple 5 (composé n°10) N-(pyridin-4-yl)-5-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide
Intermédiaire 5.1 3-nitropyridin-4-ol A une solution d'oléum (H2SO4 contenant 20 % SO3, d = 1 ,9, 10,5 ml) refroidie à 0°C est ajoutée lentement une solution d'acide nitrique (HNO3>90 %, 13,3 ml). Du nitrate de 4-pyridol (10 g, 63 mmol) est additionné à 0°C au mélange qui est ensuite chauffé à 90°C pendant 1 h30. Le mélange réactionnel est versé sur 50 g de glace. La suspension est agitée 30 min à 0°C puis est filtrée. Le solide est lavé avec quelques ml d'eau puis séché à l'air. On obtient 6,59 g de produit sous forme d'une poudre blanche.
Intermédiaire 5.2 3-bromo-5-nitropyridin-4-ol Du brome (5,07 g, 31 ,7 mmol) est additionné goutte à goutte à une suspension d'intermédiaire 5.1 (4,04 g, 28,4 mmol) dans H2O (40 ml). Le mélange est chauffé avec un bain d'huile à une température de 90°C, pendant 1 h. Après refroidissement, le mélange est filtré. Le solide est lavé avec H2O puis séché au dessiccateur en présence de gel de silice. On obtient 4,51 g de produit sous forme d'un solide blanc.
Intermédiaire 5.3 3-bromo-4-chloro-5-nitropyridine De l'intermédiaire 5.2 (5,30 g , 24,0 mmol) est séché à 60°C sous vide (0 ,5 mBar) pendant 2 h dans un ballon bicol. PCI5 (9,12 g, 43,8 mmol) et POCI3 (0,5 ml, 5,4 mmol) sont ajoutés. Le mélange est chauffé à 160°C au bain d'huile. Après 20 min, le solide a été converti en une huile brune limpide. Après refroidissement, le mélange se solidifie. Les substances volatiles sont évaporées sous vide puis le solide mis en suspension dans CHCI3 est traité à 0°C par une solution aqueuse d'acétate de potassium (AcOK 25g / 35 ml H2O). La phase organique est séparée puis est évaporée. Le résidu est extrait par un mélange éther diéthylique/NaHCO3. la phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est repris dans du CH2CI2. Les insolubles sont éliminés par filtration et le filtrat est évaporé pour donner le produit attendu. On obtient 4,66 g de produit sous forme d'une huile brune. Intermédiaire 5.4 (3-bromo-5-nitropyridin-4-yl)malonate de diéthyle Sous azote, à une suspension de NaH (1 ,70g, 55-60 % dans l'huile, 39-46 mmol) dans de la DMF anhydre (30 ml) est ajouté du malonate de diéthyle (7,2 ml, 47,4 mmol) en 10-15 min, de sorte que la température du mélange réactionnel n'excède pas 50°C. L'agitation est maintenue encore pendant 30 min après l'addition. De l'intermédiaire 5.3 (4,46 g, 18,62 mmol) est ajouté sous forme solide par petites portions. L'agitation est maintenue pendant 3h30 à température ambiante. De l'eau (50 ml) et AcOH (5 ml) sont ajoutés. Le mélange est extrait avec de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est élue sur gel de silice (300 g) selon un gradient d'un mélange AcOEt / éther de pétrole (1/9) à un mélange AcOEt / éther de pétrole (3/7). On obtient 5,15 g de produit sous forme d'une huile brune.
Intermédiaire 5.5 3-brorn o-4-méthyl-5-n itropyrid ine L'intermédiaire 5.4 (5,15 g, 14,2 mmol) est chauffé à 1 00°C en présence d'HCI aqueux 18 % (50 ml) pendant 15h. Le mélange est extrait avec de l'éther diéthylique
(3 x 80 ml). La solution éthérée est lavée avec de la saumure, séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide pour donner le produit attendu. On obtient 2,43 g de produit sous forme d'un solide jaune.
Intermédiaire 5.6 2-(3-bromo-5-nitropyridin-4-yl)-N,N-diméthyléthylènamine Un mélange d'intermédiaire 5.5 (1 ,136 g, 5,19 mmol) et d'acétal de diéthyle de DMF (1 ,46 ml , 8,52 mmol) dans de la DMF (6 ml) est chauffé à 85°C pendant 1 h15. La DMF est évaporée sous vide pour donner le produit attendu. On obtient 1 ,407 g de produit sous forme d'un solide de couleur pourpre.
Intermédiaire 5.7 4-brorno-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine L'intermédiaire 5.6 (1 ,407 g, 5,13 mmol) en solution dans de l'acide acétique (15 ml) est chauffé sous azote en présence de fer (poudre 325 mesh, 1 ,85 g, 33,1 mmol) à 120°C pendant 40 min. Le mélange est filtré. Les sels de fer sont lavés avec AcOH (5 ml). Le filtrat est dilué dans 75 ml d'eau pour donner une solution limpide de couleur rouge-orange. Cette solution est neutralisée par addition de K2CO3 solide jusqu'à l'obtention de pH 9. La suspension brunâtre est extraite avec CHCI3. La solution organique est lavée avec de la saumure, filtrée sur une membrane de 0,45 μM, séchée sur Na2SO4 et enfin est évaporée sous vide. On obtient 801 rng de produit sous forme d'un solide gris-brun.
Intermédiaire 5.8 N-(pyridin-4-yl)-5-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)- 1 H-indazole-3-carboxamide La synthèse de cet intermédiaire est réalisée de manière analogue à la synthèse de l'intermédiaire 2.4 en effectuant une réaction de Suzuki entre l'intermédiaire
5.7 et l'intermédiaire 2.3 à l'échelle de 2,43 mmol. Le produit brut purifié sur gel de silice
(50 g) en éluant avec un mélange AcOEt / MeOH (95/5). On obtient 780 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. N-(pyridin-4-yl)-5-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est obtenu par coupure du groupe protecteur SEM de l'intermédiaire 5.8 (780 mg, 1 ,61 mmol) par du TFA suivi d'un chauffage en présence de d'éthylènediamine. Le produit brut est agité 1 h en présence de MeOH puis est filtré. On obtient 480 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. PF : >250°C LC/MS/UV : MH+355 (100 %) RMN 1H (5O0 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 6.67 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.84 (s, 2 H) 7.93 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.46 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 10.79 (s, 1 H) 11.80 (s, 1 H) 12-14 (s, 1 H)
Exemple 6 (composé n°15) 5-(5-amino-4-méthylpyridin-3-yl)-N-pyridin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide
Intermédiaire 6.1 3-bromo-4-rnéthyl-5-aminopyridine Ce composé est obtenu par réduction du 3-bromo-4-méthyl-5-nitropyridine
(intermédiaire 5.5) par du fer d'une manière analogue à la synthèse de l'intermédiaire
5.7, à l'échelle de 10 mmol. On obtient 1 ,20 g de produit sous forme d'un solide de couleur crème.
Intermédiaire 6.2 5-(5-amino-4-méthylpyridin-3-yl)-N-pyridin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)- 1 H-indazole-3-carboxamide La synthèse de cet intermédiaire est réalisée de manière analog ue à la synthèse de l'intermédiaire 2.4 en effectuant une réaction de Suzuki entre l'intermédiaire 6.1 et l'intermédiaire 2.3 à l'échelle de 2,48 mmol. Le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu est repris par AcOEt / H2O. Un insoluble se sépare. Après agitation pendant 1 h, il est filtré. On obtient 1 ,02 g de produit sous forme d'une poudre de couleur crème. 5-(5-amino-4-méthylpyridin-3-yl)-N-pyridin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide L'intermédiaire 6.2 (980 mg, 2,06 mmol) en solution dans du THF (30 ml) est mis en réaction avec une solution de fluorure de tétrabutylammonium (solution 1 M dans THF, 10,3 ml), de l'éthylènediamine (0,347 ml, 5,2 mmol) et H2O (0,377 ml). Le mélange est chauffé à 60°C pendant 3 jours puis évaporé. Le résidu est agité dans un mélange AcOEt/H2O puis filtré. Le solide ainsi récupéré, est agité en présence de MeOH puis est filtré pour donner le produit attendu (270 mg) sous la forme d'un solide de couleur crème. Le filtrat est évaporé sous vide puis est chromatographié sur gel de silice (50 g) en éluant avec un mélange MeOH/CH2CI2 (1/4) pour donner un 2èt θ lot du produit attendu (1 ,5 g) sous la forme d'un solide de couleur jaune. LC/MS/UV : MH+345 (100 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 1.98 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.91 (d, =6.3 Hz, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.45 (d, =6.3 Hz, 2 H) 10.76 (s, 1 H) 13.67 (s, 1 H) Exemple 7 (composé n°11) 5-(1 H-pyrazol-4-yl)-N-(pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide
Intermédiaire 7.1 4-iodo-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-pyrazole Sous argon, à une solution de 4-iodopyrazole (1 ,94 g, 10 mmol) dans du CH2CI2
(100 ml) sont ajoutés de la diisopropyléthylamine (DIEA, 1 ,75 ml, 10 mmol) et du chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (SEMCI, 1 ,83 ml, 10 mmol). Le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec un mélange éther diéthylique / eau. La phase organique après séchage et évaporation donne une hu ile incolore qui est purifiée par élution sur gel de silice avec un mélange AcOEt / CH2CI2 (5/95). On obtient 3,02 g de produit sous forme d'une huile incolore.
Intermédiaire 7.2 N-(pyridin-4-yl)-1 -(2-triméthylsily léthoxyméthyl)-5-[1 -(2-triméthylsilyl- éthoxyméthyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-indazole-3-carboxamide La synthèse de cet intermédiaire est réalisée de manière analogue à la synthèse de l'intermédiaire 2.4 en effectuant une réaction de Suzuki entre l'intermédiaire 7.1 et l'intermédiaire 2.3 à l'échelle de 2,0 mrnol. Le produit brut est purifié sur gel de silice (50 g) en éluant avec un mélange MeOH CH2CI2 (2/98). Le composé purifié est cristallisé dans un mélange CHCI3/Et2O. On obtient 367 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. 5-(1 H-pyrazol-4-yl)-N-(pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est obtenu par coupure des groupements protecteurs SEM de l'intermédiaire 7.2 (550 mg, 0,97 mmol) par du TFA suivi d'un chauffage en présence de d'éthylènediamine. Le mélange réactionnel est filtré. Le solide est agité en présence de CHCI3/H2O. La fraction insoluble est agitée en présence de MeOH pendant 1 h puis filtrée pour donner le produit attendu. On obtient 220 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. PF: >250°C LC/MS/UV: MH+305 (100 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.96 (s large, 1 H), 8.21 (s large, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.46 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 10.72 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) Exemple 8 (composé n°13) 5-(1 ,3-oxazol-5-yl)-N-(pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 8.1 5-formyl-N-(pyridin-4-yl)-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl-1 H-indazole-3- carboxamide Un courant de monoxyde de carbone est introduit durant 15 min dans une solution d'intermédiaire 1.3 (4,95 g, 10 mmol) dans du THF (50 ml). Du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (578 mg, 0,5 mmol) est ajouté puis on introduit un courant de monoxyde de carbone pendant 10 min. Le mélange est porté à 50°C et une solution d'hydrure de tributylétain (3,05 ml, 1 1 mmol) dans du THF (20 ml) est ajoutée lentement en 2h30. Après refroidissement, de l'eau (0,5 ml) est ajoutée et le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu est purifié sur gel de silice en éluant par MeOH/AcOEt/CH2CI2 (2/29/69). On obtient 2,65 g de produit sous forme d'un solide jaune.
Intermédiaire 8.2 5-(1 ,3-oxazol-5-yl)-N-(pyridin-4-yl)-1 -(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole- 3-carboxamide A l'intermédiaire 8.1 (2,65 g, 6,68 mrnol) en solution dans MeOH (100 ml) sont ajoutés K2CO3 (1 ,02 g, 7,35 mmol) et du tosylméthylisocyanate (TosMIC, 1 ,44 g, 7,35 mmol). Le mélange est chauffé à reflux pendant 2h30, puis après refroidissement est concentré sous vide. Le résidu est repris avec AcOEt/H2O. Après séchage et évaporation, la phase organique donne un solide qui est purifié sur gel de silice en éluant avec MeOH/ AcOEt/CH2CI2 (3/28,5/68 ,5). Le produit purifié est recristallisé dans AcOEt. On obtient 2,345 g de produit sous forme d'un solide blanc.
5-(1 ,3-oxazol-5-yl)-N-(pyridin-4-yl)-1 H-ïndazole-3-carboxamide L'intermédiaire 8.2 (360 mg, 0,82 mmol) est mis en réaction à température ambiante avec du TFA (3 ml) pendant 1 h. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec du THF provoq uant la séparation d'un solide. Le mélange est à nouveau évaporé puis repris dans du THF (10 ml). De l'éthylènediamine (267 μl, 4 mmol) est ajoutée et le mélange est chauffé à 70°C pendant une nuit. Le THF est évaporé. Le résidu est trituré dans MeOH, filtré puis lavé avec de l'éther diéthylique. Il est repris avec 80 ml d'un mélange MeOH/ H2O (9/1 ). Le mélange est chauffé à reflux. De la DMF est ajoutée jusqu'à dissolution complète. Après refroidissement, apparaît un solide orange qui est filtré et séché sous vide poussé durant 2 jours. On obtient 206 mg de produit sous forme d'une poudre orange. LC/MS/UV : MH+306 (94,3 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 7.74 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 8.45 (d, J=5.0 Hz, 3 H) 8.46 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 13.9 (s, 1 H)
Exemple 9 (composé n°14) Dichlorhydrate de N-{3-[(éthylamino)méthyl]phényl}-5-isoquinolin-4-yl-1 H- indazole-3-carboxamide Intermédiaire 9.1 Chlorhydrate de N-(3-nitrobenzyl)éthanamine Sous argon, à une solution de N-(3-n itrobenzyl)acetamide (3,89 g, 20 mmol) dans du THF anhydre (100 ml) est ajoutée goutte à goutte une solution de BH3-THF (1 M, 60 ml). Le mélange réactionnel est agité à 40°C durant une nuit. MeOH (40 ml) est ajouté. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est chauffé pendant 4 h à 60°C dans un mélange THF/HCI 4N (80/25). Après refroidissement, un solide se sépare. AcOEt (50 ml) est ajouté en maintenant l'agitation. Le solide est filtré, lavé avec AcOEt et de l'éther diéthylique puis séché. On obtient 3,95 g de produit sous forme d'une poudre blanche.
Intermédiaire 9.2 (3-aminobenzyl)éthylamine Sous argon, l'intermédiaire 9.1 (3,90 g, 18 mmol) dans de l'acide acétique glacial (100 ml) est agité à 110°C pendant 30 min en présence de fer (6.64 g, 118,8 mmol). Après refroidissement, les sels de fer sont filtrés et lavés avec de l'acide acétique (15 ml). Le filtrat est dilué dans l'eau (200 ml) puis amené à pH 9 par addition de K2CO3 solide et à pH 12 par addition de NaOH. La suspension résultante est extraite avec CH2CI2. La solution organique est séchée puis évaporée pour donner le produit attendu. On obtient 2,65 g de produit sous forme d'une h uile jaune.
Intermédiaire 9.3 tert-butyl (3-aminobenzyl)éthylcarbamate> Sous argon, l'intermédiaire 9.2 (2,60 g, 17,3 mmol) en solution dans du CH2CI2
(150 ml) est mis en réaction avec du di-tert— butyl dicarbonate (3,89 g, 17,3 mmol) pendant 1h30. Le solvant est évaporé. L'huile obtenue est purifiée sur gel de silice en effectuant un gradient d'élution d'un mélange AcOEt/CH2CI2 (1/9) à un mélange
AcOEt/CH CI2 (1/4). On obtient 1 ,28 g de produit sous forme d'une gomme incolore.
Intermédiaire 9.4 (3-{[(5-bromo-1 -(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazol-3-yl)carbonyl] amino}benzyl)éthylcarbamate de terf-butyle Sous argon, à une solution d'acide 5-bromo-1 -(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H- indazole-3-carboxylique (1 ,86 g, 5 mmol), préparé à partir de la 5-bromoisatine de manière analogue à l'intermédiaire 1.2, dans du THF anhydre (45 ml) est ajoutée à 0°C une solution de chloroformiate d'isopropyle dans du toluène (1 M, 5,5 ml, 5,5 mmol) puis de la N-méthylmorpholine (600 μl, 5,5 mmol). Le mélange est agité 20 min à 0°C puis 15 min à température ambiante. Après refroidissement à 0°C, est ajouté l'intermédiaire 9.3 (1 ,38 g, 5,5 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 5 h à température ambiante puis est concentré sous vide. Le résidu est repris avec AcOEt/H2O. La phase organique est lavée avec K2CO3 10 %, séchée puis évaporée sous vide. On obtient 2,81 g de produit sous forme d'une gomme jaune.
Intermédiaire 9.5 tert-butyl éthyl(3-{[(5-isoquinolin-4-yl-1 -(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazol- 3-yl)carbonyl]amino}benzyl)carbamate A une solution d'intermédiaire 9.4 (1 ,21 g, 2nnmol) dans du DME (12 ml) sont ajoutés de l'acide isoquinolin-4-ylboronique (461 mg, 2 mmol) et une solution aqueuse de Na2CO3 (2M, 5 ml, 10 mmol). Le mélange réactionnel est dégazé à l'argon puis du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (116 mg, 0,1 mmol) est additionné. Après un nouveau dégazage, le mélange est chauffé à 80 °C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide puis repris dans AcOEt/H2O et filtré. La solution d'AcOEt est séchée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange AcOEt /DCM (1/3). On obtient 1 ,08 g de produit sous forme d'une gomme jaune.
Dichlorhydrate de N-{3-[(éthylamino)méthyl]phé>nyl}-5-isoquinolin-4-yl-1 H- indazole-3-carboxamide Sous argon, du TFA (20 ml) refroidi à 4°C est ajouté à l'intermédiaire 9.5 (1 ,0 g,
1 ,53 mmol). Le mélange est agité 2 h à température ambiante. Le TFA est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec du toluène puis le mélange est évaporé sous vide. Cette opération est répétée. Le résidu est repris dans du T HF (50 ml). De l'éthylènediamine
(620 μl, 9,20 mmol) est ajoutée et le mélange est ch auffé à 70°C sous argon durant une nuit. Le mélange est évaporé et le résidu est extrait avec AcOEt/H2O. La phase organique, après séchage et évaporation donne un composé qui est solubilisé dans un mélange isopropanol/HCI 4N (20 ml 12 ml). Le solide «qui se sépare lentement est filtré.
On obtient 622 mg de produit sous forme d'un solide j une. LC/MS/UV : MH+422 (100 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) : 1.21 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.95 (m, 2 H) 4.09 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, .7=7.9 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 9.1 (s large,
2 H) 9.78 (s, 1 H) 10.55 (s, 1 H) 14.2 (s, 1 H). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés utilisables conformément à la présente l'invention. Dans ce tableau : - dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate. Le rapport entre parenthèses est le rapport acide/base ; - PF(°C) représente le point de fusion du composé, en degrés Celsius ; et - M+H représente la masse du composé p lus 1.
Tableau
Figure imgf000033_0001
)
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Les composés de formule (I) ont fait l'objet d'essais pharmacologie! ues in vitro, qui ont montré leur activité d'inhibition sur P. falciparum. Deux souches de P. falciparum sont utilisées, ayant pour origine la Colombie (FcB1 , souche moyennement résistante à la chloroquine) et le Cameroun (FcM29, souche fortement résistante à la chloroquine). Ces souches de P. falciparum sont cultivées en continu dans des hématies humaines selon la méthode de Trager et Jensen (W. Trager, J. Jensen, Science, 1976, 193, 673-675) : les parasites sont maintenus dans des globules rouges humains (O ±), dilués à 2 % de parasitémie dans un milieu RPMI 1640 supplémenté avec 25 mM d'Hépes, 24 mM de NaHC- O3 et 2 mM de L-glutamine, et complémenté avec 5 % de sérum humain de tous groupes. Les parasites sont incubés à 37°C, en atmosphère humide et à 5 % de CO2. Les tests d'activité antipaludique sont effectués selon la microméthode radioactive de Desjardins (R.E. Desjardins, C.J. Canfield, J.D. Haynes, J .D. Chulay,
Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718). Chaque molécule est testée en triple exemplaire. Les essais sont réalisés dans des microplaques de 9S puits. Les souches de P. falciparum sont mises en culture dans des solutions de RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain avec un hématocrite à 2 % et une parasitémie à 1,5 %. Pour chaque essai, les parasites sont incubés avec des concentrations décroissantes de composés de formule (I) pendant 48 h à 37°C en atmosph ère humide et à 5 % de CO2. La première dilution du composé à tester est réalisée à 1 mg/ml dans du diméthylsulfoxyde. La gamme de dilution des solutions filles successives est également réalisée dans du diméthylsulfoxyde. Chaque dilution fille est ensuite diluée au 1/50ème dans du RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain, l'ensemble d es dilutions étant réalisé à 37°C. Ces dilutions sont ensuite ajoutées aux parasites en culture dans les microplaques. Après ajout du composé à tester, les parasites sont en culture dans du RPMI 1640 à 5 % de sérum humain et à 1 % de diméthylsulfoxyde. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée (ajouté 24 h après le début de l'exposition au composé à tester) comparée à l'incorporation en l'absence du composé à tester (prise comme 100 %). Les valeurs de Cl50 (concentration d u composé nécessaire pour inhiber de 50 % la croissance du parasite) sont déterminées en traçant le pourcentage d'inhibition en fonction du logarithme de la dose à l'aide du logiciel de traitement GraphPad Prism 4® (GraphPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121 , USA). Les valeurs de Cl50 mesurées pour les composés de formule (I) sur l'une ou l'autre des souches de P. falciparum utilisées sont, pour les composés les plus actifs, inférieures à 1 μM. Par exemple, les composés n° 3, 10, 11 , 12, 14 et 21 du tableau ci-avant présentent respectivement des Cl50 de 600, 130, 800, 800, 272 et 406 nM sur la souche FcM29.
Les résultats de ces essais montrent que les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés au traitement et à la prévention du paludisme.
A cet effet, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration par voie orale, sublinguale, injectable (telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire et intra-veineuse), topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, en association avec des excipients appropriés.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement et/ou de préventiondu paludisme qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé de formule (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé répondant à la formule générale (I) :
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dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -NO2, -CN, -CH2NH2 ou -CH2NHR2 ; ou bien Ri représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C^ alkyles, C-ι-6 alcoxy, -OH, -NH2, -NHR2 et -NR2R3 ; ou bien R1 représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes hétéroaromatiques, C-ι-6 alkyles, -OH, -NH2, -NHR2, -NHCOR2, -COOR2, -CONH2, -CONHR2 et -CH2XR2, où X est choisi parmi O, NH et S ; Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes Cι-6 alkyles, Cι-6 thioalkyles, C^ alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C^ alkyles, C^ thioalkyles, Cι-6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe C-|.6 alkyle éventuellement substitué par un groupe -CONH2, par un groupe phényle ou par un groupe hétéroaromatique ; ou bien R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ; et n est égal à 0, 1 , 2 ou 3, ledit composé de formule générale (I) se trouvant à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ou à l'état d'hydrate ou de solvat, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du paludisme.
2. Utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle le composé de formule générale (I) est tel que : R-i représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes hétéroaromatiques, Cι-β alkyles, -NH2 et -CONHR2 ; et/ou Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2 et -CH2NHR2 ; ou bien Ar représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C1-6 alkyles, Cι-6 thioalkyles, C-i-β alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3 ; et/ou R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe Cι-6 alkyle éventuellement substitué par un groupe -CONH2 ; ou bien R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ; et/ou n est égal à 0 ou 1 , ledit composé de formule générale (I) se trouvant à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ou à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Ri représente un groupe pyrazolyle, thiazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridinyle, isoquinolinyle ou pyrrolo[2,3-c]pyridinyle.
4. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Ri représente un groupe hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes pyridinyle, d-6 alkyles, -NH2 et -CONHR2.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2 et -CH2NHR2 ; ou bien Ar représente un groupe pyridinyle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène et les groupes C-|.6 alkyles, Cι.6 thioalkyles, Cι_6 alcoxy, -CH2OH, phénoxy, morpholinyle, -CH2-morpholinyle, -NH2, -NHR2, -NR2R3, -NHSO2R2, -CN, -SO2R2, -SO2NH2, -SO2NHR2, -COOH, -COOR2, -CONH2, -CONHNH2, -CONHR2, -CH2NHR2 et -CH2NR2R3.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe méthyle ou éthyle, éventuellement substitué par un groupe -CONH2 ; ou bien R2 et R3, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, d'un composé de formule générale (I) choisi parmi :
- le N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1 b -indazole-3-carboxamide,
- le N-(pyridin-4-yl)-5-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide,
- le 5-(1 H-pyrazol-4-yl)-N-(pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide,
- le 5-(6-chloropyridin-3-yl)-N-pyridin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide, - le N-{3-[(éthylamino)méthyl]phényl}-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide, et
- le N-{3-[(éthylamino)méthyl]phényl}-5-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ou à l'état d'hydrate ou de solvat.
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