WO2005085171A1 - 光学活性フルオロ化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性フルオロ化合物の製造方法 Download PDF

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Shoji Hara
Tsuyoshi Fukuhara
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Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active fluoro compound, and more particularly, to a method for producing a selective monofluoro compound by introducing a protective group into an optically active diol, and an optically active fluoro compound obtained by the monofluoro compound power.
  • the present invention relates to a method for producing alcohol.
  • An optically active fluoro compound for example, an optically active fluoro alcohol (ie, fluorohydrin) is a compound useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and functional chemicals.
  • Fluoroalcohol reacts epoxy compounds with HF, HFZ pyridine, KHF, etc.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 it is known that the compound can be easily synthesized by causing the reaction.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 when trying to obtain optically active fluorinated alcohols in which a fluorine atom is bonded to an asymmetric carbon atom, it is difficult to selectively synthesize a specific optical isomer by the above method, resulting in a mixture of isomers. . Separation of the desired optical isomer from them requires complicated purification operations such as optical resolution, and it is difficult to finally obtain a product with high optical purity in high yield.
  • a method for introducing a fluorine atom into a specific site of an organic compound a method using a fluorinating agent is known.
  • the fluorinating agent is broadly classified into two types: an electrophilic fluorinating agent that generates fluorine cations and a nucleophilic fluorinating agent that generates fluorine ions.
  • various compounds including HF are known as nucleophilic fluorinating agents, among which getylaminosulfur trifluoride (DAST), 2,2-difluoro-1,3-dimethylimidazolidine. (DFI) and the like are known to be capable of nucleophilic substitution of an oxygen atom with a fluorine atom under mild conditions when reacted with an alcohol (Non-Patent Documents 3, 4, and 5).
  • Non-patent document 1 Tetrahedron Letters, vol. 31, No. 49, 1990, pp7209-7212
  • Non-patent document 2 Journal of Fluorine Chemistry, vol. 16, 1980, pp 540-541
  • Non-patent document 3 Journal of Organic Chemistry, vol.40, No. 5, 1975, pp574 ⁇ 5 78
  • Non-Patent Document 4 Fine Chemical, vol. 31, No. 10 (2002) pp5-12
  • Non-Patent Document 5 Chemistry and Industry, Vol. 55, No. 3 (2002) pp259-262
  • Patent document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 181022
  • An object of the present invention is to provide an optically active fluorinated compound capable of selectively producing optically active fluorinated alcohols from optically active diols, with a high optical purity and a high yield, and with a simple operation. It is to provide a manufacturing method.
  • optically active diols as a raw material and a specific fluoramine, thermally or in the vicinity of microwave and Z or near microwave. It has been found that the desired optically active fluoro compound is produced with high selectivity by performing the reaction under the irradiation of the electromagnetic wave, and the above object is achieved, and the present invention has been completed.
  • optically active fluoro compound having a structure in which only one hydroxyl group of the optically active diols as a raw material is selectively substituted with fluorine and the configuration is inverted. Wear.
  • the other hydroxyl group of the optically active diols forms an ester bond by reaction with fluoramine, which is suitable for introducing a protecting group.
  • the optically active fluoro compound can be easily obtained.
  • the present invention provides the following optically active fluoro compound and a method for producing an optically active fluoro alcohol.
  • a process for producing an optically active fluorinated compound represented by the general formula (3) characterized by reacting a fluoroamine represented by the general formula (1) with an optically active diol represented by the general formula (2). .
  • R, R and R in the general formula (1) each have a hydrogen atom or a substituent
  • Alkyl group or aryl group which may be the same or different from each other. Also,
  • R, R, R, and R are a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent
  • 0 is an integer of 3.
  • optically active fluoridone according to the above 1, wherein R is a phenyl group, and R and R are ethyl groups.
  • R and R are hydrogen sources
  • R and R and R and R are different from each other
  • n is an integer from 0-3.
  • the optically active fluorinated compound represented by the general formula (3) is obtained by reacting the fluorinated amine represented by the general formula (1) with an optically active diol represented by the general formula (2).
  • the optically active fluoroalcohol of the general formula (4) is obtained by hydrolyzing the obtained optically active fluorocompound.
  • R, R, R, R, R, R, R, and R in the general formula (1)-(4) of the present invention are a hydrogen atom
  • alkyl group or an aryl group which may have a substituent.
  • alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • substituent of the aryl group include an alkyl group and an alkoxy group.
  • the aryl group include a phenyl group, a methylphenyl group, and a methoxyphenyl group.
  • Optically active diols used as a raw material of the optically active fluoro compound of the present invention are:
  • R and R and R and R are different from each other
  • optically active diol represented by the general formula (2) examples include (2R, 3R) butane 2,3-diol, (2S, 3S) -butane-2,3-diol, (2R, 4R) —Pentane— 2,4-Diol, (2S, 4S) Pentane 2,4-Diol, (1R, 2R) —Diphene-leutane 1,2-Diol, (IS, 2S) —Diphene-Luetane 1, 2-Diol Is mentioned.
  • a compound having a protective group attached to a hydroxyl group of a saccharide to form a diol structure for example, 1,2; 5,6-O-dicyclohexylidene-D-mantol can also be used.
  • Examples of the fluoroamine represented by the general formula (1) include N, N-dimethyl-a, a-difluoromethylamine, N, N-ethyl- ⁇ , ⁇ -difluoromethylamine, ⁇ , ⁇ -di ( ⁇ -propyl ) ⁇ , a-difluoromethylamine, N, N-di (isopropyl) ⁇ a, a-difluoromethyltilamine, N, N-di (n-butyl) - ⁇ , ⁇ -difluoromethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethyl-a, ⁇ -difluoroethylamine, N, ⁇ dimethyl- ⁇ , ⁇ -difluoropropylamine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylpentafluoroethylamine, ⁇ , ⁇ dimethylcyano- ⁇ , ⁇ -difluoroethylamine, ⁇ , ⁇ -d
  • the reaction between the fluoramine represented by the general formula (1) and the optically active diol represented by the general formula (2) can be carried out in a batch system, a semi-batch system, or a continuous system. Thermal reaction or reaction under irradiation of microwave and electromagnetic wave near Z or microwave I can do it.
  • the reaction temperature is particularly preferably in the range of room temperature to 150 ° C., which is usually preferably carried out at 200 ° C. or lower.
  • the reaction can be carried out by irradiating a microwave having a frequency in the range of 0.3 to 300 GHz, or an electromagnetic wave in the vicinity of a microwave of 1 GHz or less or 30 to 300 GHz.
  • the electromagnetic wave can be applied continuously or intermittently while controlling the temperature.
  • the amount of fluoramine used is preferably 1 mol or more per 1 mol of hydroxyl group of the target substrate (optically active diol), but the reaction is carried out in excess or stoichiometrically insufficient. May be.
  • the reaction time is preferably in the range of 10 minutes to 360 minutes for a thermal reaction.
  • the irradiation time is preferably in the range of 0.1 to 180 minutes, but irradiation can be carried out for a longer time.
  • a solvent may be used for sufficient stirring and for preventing a rise in temperature.
  • Preferred solvents are aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, aromatic halogenated hydrocarbons, nitriles, ethers and the like which are inert to the substrate, fluoroamine and products. These can be selected and used in combination as needed.
  • the optically active fluoro compound obtained by the above method contains an ester bond as shown in the general formula (3). Accordingly, the optically active fluoroalcohol represented by the general formula (4) can be easily obtained by a hydrolysis reaction of the optically active fluoroalcohol compound.
  • a method of hydrolyzing the optically active fluoro compound represented by the general formula (3) a known method, for example, a transesterification reaction, an acid, an alkali, a biocatalyst, or the like can be used.
  • a three-necked flask (300 mL) was charged with 125 g (0.197 mol) of oxalyl chloride in a nitrogen atmosphere under a nitrogen atmosphere.
  • the flask was ice-cooled, and 45 g (0.236 mol) of N, N-dimethylmethtolamide was added dropwise with stirring over 20 minutes.
  • the temperature was maintained at the same temperature for 10 minutes, the content temperature was set to 50 ° C, and the reaction was carried out for 1 hour. Gas evolution was observed during the reaction, after which a white solid precipitated.
  • Og 0.018 mol
  • acetonitrile 5 Og in a 100 mL three-neck flask, spray 4.4 g of dried potassium fluoride (0.076 mol: Morita Chemicals) was charged and reacted at 80 ° C for 20 hours in a nitrogen atmosphere. After stopping the reaction, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was filtered and washed in a glove box.
  • fluorinating agent B N, N-dimethyl- a , a-difluoro (2-methoxy) benzylamine
  • Heat generation start temperature Peak top Heat generation amount Heat generation start temperature Type of fluorinating agent (° C) (° C) (kJ / ⁇ ) (° c) Fluorinating agent A 21 0 280 0.34 1 80
  • Example 1 [(2S, 4S) pentane 2,4-diol fluorination]
  • (2S, 4S) -pentane 2,4-diol (lmmol), dioxane (lmL), fluorine fluoride A (lmmol) are added, and the mixture is stirred well. It was placed in a vessel (Sharp, 2.45 GHz, 500 W) and irradiated with microwaves for 10 minutes. After cooling, a fluorinating agent A (1 mmol) was further added, and irradiation with microwaves was performed again for 10 minutes.
  • Example 1 instead of fluorinating agent A, 2,2-difluoro-1,3 dimethylimidazolidine (DFI; lmmol) was added to a microwave irradiator (Sharp, 2.45 GHz, 500 W). When microwave irradiation was started, a runaway reaction occurred, and the reaction solution scattered outside the container, so it was not possible to complete the reaction.
  • DFI 2,2-difluoro-1,3 dimethylimidazolidine
  • Example 7 [Fluorination of 1,2; 5,6-0-dicyclohexylidene-D-mantol] 1,2; 5,6-O-dicyclohexylidene in Teflon (registered trademark) PFA container D Add mantle (lmmol), nonane (ImL) and fluorinating agent A (2mmol), mix vigorously, and place in a microwave irradiator (Sharp, 2.45GHz, 500W) for 10 minutes Irradiated with microwaves. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ether (40 mL, 3 times).
  • (2S, 4R) -2- (3-methylbenzoyloxy) 4 fluor-opened pentane (lmmol) obtained by the method of Example 1 was mixed with 35% hydrochloric acid (ImL) and stirred overnight. After water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ether (40 mL, 3 times). After drying over magnesium sulfate, it was concentrated and separated and purified by silica gel column chromatography. The desired product (2S, 4R) -4 fluoropentanediol was obtained in a yield of 95%.
  • an optically active fluorinated compound having a protective group selectively introduced into the diol can be obtained with high optical purity and high purity. It can be easily produced in a high yield.
  • an optically active fluorinated alcohol useful as a raw material for functional chemicals in addition to pharmaceuticals and agricultural chemicals can be obtained with high optical purity. It can be easily produced with high yield.

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Description

明 細 書
光学活性フルォロ化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は光学活性フルォロ化合物の製造方法に関し、詳しくは、光学活性ジォー ル類への保護基の導入による選択的モノフルォロ化合物の製造方法、及び該モノフ ルォロ化合物力 得られる光学活性フルォロアルコールの製造方法に関する。光学 活性フルォロ化合物、例えば、光学活性フルォロアルコール (即ち、フルォロヒドリン) は、医薬、農薬の他、機能化学品の原料として有用な化合物である。
背景技術
[0002] フルォロアルコールは、エポキシ化合物に HF、 HFZピリジン、 KHF等を作用さ
2
せることにより容易に合成できることが知られている（非特許文献 1, 2)。しかし、フッ 素原子が不斉炭素原子に結合している光学活性フルオア口アルコールを得ようとし た場合、上記方法では特定の光学異性体を選択的に合成することは難しぐ異性体 混合物となる。その中から目的とする光学異性体を分離するには、光学分割等の繁 雑な精製操作を必要とし、最終的に光学純度の高い製品を高収率で得ることは難し い。
[0003] 有機化合物の特定部位にフッ素原子を導入する方法として、フッ素化剤を利用す る方法が知られている。フッ素化剤としては、形式上フッ素カチオンを発生する求電 子的フッ素化剤とフッ素ァ-オンを発生する求核的フッ素化剤の二つに大別される。 これらの内、求核的フッ素ィ匕剤としては HFをはじめとして様々な化合物が知られて いるが、中でもジェチルァミノ三フッ化硫黄（DAST)、 2, 2—ジフルオロー 1, 3—ジメ チルイミダゾリジン (DFI)等はアルコールと反応させた場合、緩和な条件で酸素原子 をフッ素原子で求核置換できることが知られている（非特許文献 3、 4、 5)。
[0004] そこで、光学活性ジオール類を原料として、これらのフッ素化剤を作用させることに より光学活性フルォロアルコールを合成する方法が考えられる力 ジオールの水酸 基を一つだけ選択的にフッ素化するのは難しく、水酸基が全てフッ素化されたジフル ォロ化物等の目的物以外のものが生成しやすいため適当な方法とは言えない (非特 許文献 6、特許文献 1)。
[0005] 従って、光学活性フルォロアルコールを得るために、ジオール類を選択的にフッ素 化する場合は一方の水酸基の反応のみを促進する必要がある。しかし、選択的な保 護基の導入も困難な場合が多いのが現状である。この様に従来はジオール類の水 酸基に対し、保護基の導入と一方の水酸基のみを選択的にフッ素化する技術は知ら れておらず、光学活性フルォロアルコールを光学的に高純度、且つ高収率で得るこ とは極めて困難であった。
[0006] 非特許文献 1 : Tetrahedron Letters, vol. 31, No. 49, 1990, pp7209— 7212 非特許文献 2 Journal of Fluorine Chemistry, vol. 16, 1980, pp 540-541 非特許文献 3 Journal of Organic Chemistry, vol.40, No. 5, 1975, pp574~5 78
非特許文献 4:ファインケミカル， vol. 31, No. 10 (2002) pp5-12
非特許文献 5 :化学と工業，第 55卷，第 3号 (2002) pp259-262
非特干文献 6 Journal of the Chemical Society Penan Transactions 2, 4, 1
995, pp861-866.
特許文献 1：特開平 1卜 181022号公報
発明の開示
[0007] 本発明の目的は、光学活性ジオール類カゝら選択的に光学活性フルォロアルコール を製造できる光学活性フルォロ化合物を、光学的に高純度かつ高収率で、し力も簡 便に製造する方法を提供することにある。
[0008] 本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、光学活性ジォー ル類を原料とし、特定のフルォロアミンを用いて、熱的に、若しくはマイクロ波及び Z 又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下で反応させることにより、 目的とする光学活性 フルォロ化合物が高選択的に生成し、上記目的が達成されることを見出し、本発明 を完成するに到った。
[0009] 本発明の方法によれば、フルォロアミンと光学活性ジオール類が S 2機構で反応
N
することにより、原料の光学活性ジオール類の一方の水酸基のみが選択的にフッ素 置換され、かつ立体配置が反転した構造の光学活性フルォロ化合物を得ることがで きる。光学活性ジオール類のもう一方の水酸基はフルォロアミンとの反応によりエステ ル結合を形成するので、保護基を導入する目的に適っている。さらに必要に応じて 得られた光学活性フルォロ化合物に対し、加水分解やエステル交換等の公知の方 法を施すことにより、容易に光学活性フルォロアルコールを得ることが出来る。
[0010] 即ち、本発明は以下の光学活性フルォロ化合物及び光学活性フルォロアルコール の製造方法を提供する。
1.一般式（1)で表されるフルォロアミンと一般式（2)で表される光学活性ジオールを 反応させることを特徴とする、一般式 (3)で表される光学活性フルォロ化合物の製造 方法。
[0011] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0002
(2)
[0013] [化 3]
Figure imgf000006_0001
(3)
[0014] (式中、一般式（1)における R、 R及び Rは、水素原子、若しくは置換基を有すること
0 1 2
のあるアルキル基又はァリール基であり、互いに同一でも異なっていてもよい。また、
R、 R、 Rの二つ以上が結合して環を形成していてもよい。一般式（2)及び（3)にお
0 1 2
ける R、 R、 R、及び Rは水素原子、若しくは置換基を有することのあるアルキル基
3 4 5 6
又はァリール基であり、 Rと R及び Rと Rは互いに異なり、 Rと Rが結合している炭
3 4 5 6 3 4
素原子及び、 R
3と R
4とが結合している炭素原子は何れも不斉炭素となっている。 nは
0 3の整数である。 )
[0015] 2.一般式（1)で表されるフルォロアミンの Rカ^ーメチルフエニル基又は 2—メトキシフ
0
ェニル基であり、 R及び Rがェチル基である、上記 1に記載の光学活性フルォロイ匕
1 2
合物の製造方法。
3.反応を、熱的に、若しくはマイクロ波及び Z又はマイクロ波近傍の電磁波の照射 下で行う、上記 1又は 2に記載の光学活性フルォロ化合物の製造方法。
4.上記 1一 3の何れかに記載した方法によって製造された光学活性フルォロ化合物 を加水分解することを特徴とする、一般式 (4)で表される光学活性フルォロアルコー ルの製造方法。 [0016] [化 4]
F OH
R3— Cji一 (Cn2ノ n - R6
R4 R5
(4)
[0017] (式中、一般式 (4)における R 子、若しくは置換基を有
0、 R
3、 R
4、 R及び Rは水素原
5 6
することのあるアルキル基又はァリール基であり、 Rと R及び Rと Rは互いに異なり、
3 4 5 6
Rと Rが結合している炭素原子及び、 Rと Rとが結合している炭素原子は何れも不
3 4 3 4
斉炭素となっている。 nは 0— 3の整数である。 )
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本発明では、一般式 (3)で表される光学活性フルォロ化合物は、一般式（1)で示さ れるフルォロアミンと一般式（2)で表される光学活性ジオール類を反応させることによ つて得られ、一般式 (4)の光学活性フルォロアルコールは、得られた光学活性フル ォロ化合物を加水分解することにより得られる。
本発明の一般式（1)一（4)における R、 R、 R、 R、 R、 R及び Rは、水素原子、
0 1 2 3 4 5 6
若しくは置換基を有することのあるアルキル基又はァリール基である。このアルキル 基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる。ァリール 基の置換基としては、アルキル基やアルコキシ基などが挙げられ、ァリール基として は、フエ-ル基、メチルフヱ-ル基、メトキシフエ-ル基などが挙げられる。
本発明の光学活性フルォロ化合物の原料として用いられる光学活性ジオール類は
、一般式 (2)で示される。 [0019] [化 5]
Figure imgf000008_0001
(2)
[0020] 一般式（2)において、 Rと R及び Rと Rは互いに異なり、 Rと Rが結合する炭素及
3 4 5 6 3 4
び、 Rと Rが結合する炭素は不斉炭素となっている。
5 6
一般式（2)で表される光学活性ジオール類の具体例としては、（2R, 3R) ブタン 2, 3—ジオール、 (2S, 3S)—ブタン— 2, 3—ジオール、 (2R, 4R)—ペンタン— 2, 4— ジオール、 (2S, 4S) ペンタン 2, 4—ジオール、（1R, 2R)—ジフエ-ルェタン 1, 2—ジオール、 (IS, 2S)—ジフエ-ルェタン 1, 2—ジオールが挙げられる。また、糖 類の水酸基に保護基を付けてジオール構造にした化合物、例えば 1, 2 ; 5, 6— O— ジシクロへキシリデンー D マン-トールなども用いることができる。
[0021] 一般式（1)で示されるフルォロアミンとしては、 N, N ジメチルー a , aージフルォロ メチルァミン、 N, N ジェチルー α , α—ジフルォロメチルァミン、 Ν, Ν—ジ（η-プロピ ル） α , aージフルォロメチルァミン、 N, N—ジ（イソプロピル） ~ a , aージフルォロメ チルァミン、 N, N—ジ（n ブチル）— α , α—ジフルォロメチルァミン、 Ν, Ν—ジメチル - a , α—ジフルォロェチルァミン、 N, Ν ジメチルー α , α—ジフルォロプロピルアミ ン、 Ν, Ν ジメチルペンタフルォロェチルァミン、 Ν, Ν ジメチルシアノ— α , α—ジフ ルォロェチルァミン、 Ν, Ν—ジメチルー α , α—ジフルオロー α—シクロプロピルァミン、 Ν, Ν ジェチルー α , α—ジフルォロ（3—メチル）ベンジルァミン、及び Ν, Ν ジェチ ルー α , aージフルォロ（2—メトキシ）ベンジルァミン等を挙げることができる。これらの 化合物は、例えば特開 2003— 64034号公報に記載の方法で合成することができる
[0022] 一般式（1)で示されるフルォロアミンと一般式（2)で示される光学活性ジオール類 との反応は、回分式、半回分式、或いは連続方式での実施が可能であり、通常の熱 反応、若しくはマイクロ波及び Z又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下に反応を行う ことが出来る。反応温度は、通常 200°C以下で実施することが好ましぐ室温から 15 0°Cの温度範囲が特に好ましい。また振動数が 0. 3から 300GHzの範囲のマイクロ 波、或いは 1GHz以下又は 30から 300GHzのマイクロ波近傍の電磁波を照射して 反応を行うことができる。該電磁波は、連続的、或いは断続的に温度を制御しながら 行うなどして照射することができる。
[0023] フルォロアミンの使用量は、対象となる基質 (光学活性ジオール類)の水酸基 1モル に対して 1モル以上を用いることが好ましいが、過剰、或いは化学量論的に不足のま ま反応させても良い。
反応時間は、熱反応では 10分から 360分の範囲が好ましい。マイクロ波及び Z又 はマイクロ波近傍の電磁波の照射下に反応を行う場合は、 0. 1分から 180分の範囲 が好ましいが、更に長時間照射することも出来る。
該フッ素化反応を進行させる上で溶媒を用いる必要は無いが、撹拌を充分行うた めや温度上昇を防ぐために溶媒を用いても良い。好ましい溶媒は、基質、フルォロア ミンや生成物に対して不活性な脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲンィヒ炭化 水素、芳香族ハロゲン化炭化水素、二トリル類、エーテル類等であり、適宜これらから 選択し、必要に応じてこれらを組み合わせて用いることも出来る。
[0024] 上記の方法によって得られる光学活性フルォロ化合物には、一般式（3)に示すよう なエステル結合を含んでいる。従って、該光学活性フルォロ化合物を加水分解反応 によって容易に前述の一般式 (4)で示される光学活性フルォロアルコールを得ること ができる。一般式 (3)に示される光学活性フルォロ化合物を加水分解反応する方法 としては、公知の方法、例えばエステル交換反応や酸、アルカリ又は生体触媒等を 用いて反応を行うことができる。
実施例
[0025] 以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明する。尚、本発明はこれらの例によ つて限定されるものではな 、。
なお、実施例に先立って行った、一般式（1)で表されるフルォロアミンの製造例を 参考例として示す。
[0026] 参考例 1 (N, N—ジェチルー a , aージフルオロー（3—メチル）ベンジルァミンの合成） a) N, N ジェチルー a クロロメタトルィルアミジゥムクロリドの合成
三つ口フラスコ（300mL)に、窒素雰囲気下、ォキサリルクロリド 25g (0. 197mol) を含む四塩ィ匕炭素溶液 125gを仕込んだ。フラスコを氷冷し、撹拌しながら N, N—ジ メチルメタトルアミド 45g (0. 236mol)を 20分かけて滴下した。滴下終了後、同温度 で 10分保持し、内容物温度を 50°Cとした後、一時間反応を行った。反応時にガス発 生が観察され、その後白色の固体が析出した。得られた析出物を濾別し四塩ィ匕炭素 、 n—へキサンで洗浄後乾燥し、 N, N ジェチルー α クロロメチトルィルアミジゥムク ロリド 47. 5gを得た（収率 98%)。
[0027] b) N, N ジェチルー a , aージフルオロー（3—メチル）ベンジルァミンの合成
三つ口フラスコ（500mL)に、先に合成した N, N ジェチルー α クロロメタトルィル アミジゥムクロリド 25g (0. lmol)とスプレードライしたフッ化カリウム 23. 5g (0. 4mol ：森田化学品）、ァセトニトリル 250gを仕込み、窒素雰囲気下にァセトニトリルの還流 温度で 18時間反応を行った。反応終了後、室温まで冷却して濾過を行った。この濾 液をエバポレーターで濃縮後蒸留により N, N ジェチルー α , α—ジフルォロ—（3— メチル)ベンジルァミン（「フッ素化剤 Α」と称す） 13gを得た (収率 60%)。
[0028] 参考例 2 (N, N ジェチルー a , aージフルォロ—（2—メトキシ）ベンジルァミンの合成) a) 2—メトキシー N, N—ジェチルベンズアミドの合成
200mLの 4つ口フラスコにジェチルァミン 25. 8g (0. 352mol)のトルエン溶液（ト ルェン 30. 8g)を入れ、氷冷下で急激な発熱が起きないように 2—メトキシ安息香酸ク ロリド 20g (0. 117mol)のトルエン溶液（トルエン 10. Og)をゆっくり滴下した。全液カロ えた後、水でァミンの塩酸塩を抽出、除去した。得られたトルエン層を MgSOで乾燥
4 し、溶媒留去により 2—メトキシー N, N—ジェチルベンズアミド 22. 8gを得た（収率 94 %)。
[0029] b) N, N ジェチルー α—クロ口—（2—メトキシ）フエ-ルアミジゥムクロリドの合成
200mLの 4つ口フラスコを窒素で置換し、ォキサリルクロリドの 45%四塩ィ匕炭素溶 液 (ォキサリルクロリド： 24. 5g, 0. 193mol)をカ卩え、室温、窒素雰囲気下、先に合 成した 2—メトキシー N, N—ジェチルベンズアミド 20. lg (0. 0965mol)を滴下した（ 内温が 5°C上昇)。滴下終了後 53°Cで 5時間加熱撹拌すると、反応液は 2層分離し た。反応停止後溶媒を留去し、粘性液体を得た。グローブボックス中放置すると茶色 固体が析出した (収量 26. 6g) 0へキサンおよび四塩化炭素で洗浄後乾燥し、 N, N ジェチルー a クロ口—（2—メトキシ）フエ-ルアミジゥムクロリド 21. 4gを得た（収率 8 0%)。
[0030] c) N, N ジェチルー a , a—ジフルォロ—（2—メトキシ）ベンジルァミンの合成
グローブボックス中、 lOOmLの三つ口フラスコに先に合成した N, N ジェチルー α —クロ口—（2—メトキシ）フエ-ルアミジゥムクロリド 5. Og (0. 018mol)、ァセトニトリル 5 Og、スプレードライしたフッ化カリウム 4. 4g (0. 076mol:森田化学品）を仕込み、窒 素雰囲気下、 80°Cで 20時間反応させた。反応停止後、室温に戻し、グローブボック ス中で濾過、洗浄した。得られた溶液をエバポレーターで濃縮後、蒸留により N, N— ジェチルー a , a—ジフルォロ（2—メトキシ）ベンジルァミン（「フッ素化剤 B」と称す） 3 . 51gを得た (収率 67%)。
[0031] 以上、参考例で得られたフルォロアミンの熱安定性を、示差走査熱量計 (DSC)及 び暴走反応測定試験 (ARC)により評価した。
フッ素ィ匕剤 A及びフッ素ィ匕剤 Bの測定結果とジェチルァミノ三フッ化硫黄 (DAST) 及び 2, 2,ージフルオロー 1, 3 ジメチルイミダゾリジン（DFI)の文献値 (非特許文献 4 , 5)を併せて第 1表に記載した。
[0032] [表 1] 第 1表
DSC ARC
発熱開始温度 ピ一クトップ 発熱量 発熱開始温度 フッ素化剤の種類 (°C) (°C) (kJ/κ) (°c) フッ素化剤 A 21 0 280 0.34 1 80
フッ素化剤 B 21 0 255 0.24 1 59
DAST 1 1 8 1 49 2.1 85
DFI 1 71 225 0.66 151
[0033] 第 1表より、参考例で得られたフルォロアミン (フッ素化剤 A, B)は従来のフッ素化 剤と比較して DSC測定での発熱量が低ぐ ARC測定での発熱開始温度が高 ヽ等、 熱的に格段に安定であることが分かる。
[0034] 実施例 1〔（2S, 4S) ペンタン 2, 4—ジオールのフッ素化〕 テフロン（登録商標） PF A容器に（2S, 4S)—ペンタン 2, 4—ジオール（lmmol)、 ジォキサン（lmL)、フッ素ィ匕剤 A (lmmol)を入れ、良くかき混ぜた後、マイクロ波照 射器 (シャープ製、 2. 45GHz, 500W)に入れ 10分間マイクロ波を照射した。冷却 後、更にフッ素化剤 A(lmmol)を加え、再度マイクロ波を 10分間照射した。室温ま で冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽 出した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマ トで分離精製した。 目的物である（2S, 4R)— 2— (3—メチルベンゾィルォキシ) 4ーフ ルォロペンタンが収率 78%、光学純度 100%で得られた。
[0035] 比較例 1〔 (2S, 4S) ペンタン 2, 4—ジオールのフッ素化〕
実施例 1にお 、てフッ素化剤 Aの代わりに 2, 2—ジフルオロー 1 , 3 ジメチルイミダゾ リジン（DFI ; lmmol)をカ卩えてマイクロ波照射器（シャープ製、 2. 45GHz、 500W) に入れマイクロ波の照射を始めたところ、暴走反応が起り、反応液が容器外に飛散し たため反応を完結することは出来な力 た。
[0036] 実施例 2〔 (2R, 4R) ペンタン 2, 4—ジオールのフッ素化〕
テフロン（登録商標） PF A容器に（2R, 4R) ペンタン 2, 4—ジオール（lmmol)、 ジグライム（lmL)、フッ素ィ匕剤 A(2mmol)を入れ、 100°C、 1時間反応させた。室温 まで冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで 抽出した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムク 口マトで分離精製した。 目的物である（2R, 4S)— 2— (3—メチルベンゾィルォキシ) 4 フルォロペンタンが収率 65 %、光学純度 100%で得られた。
[0037] 比較例 2〔 (2R, 4R) ペンタン 2, 4—ジオールのフッ素化〕
テフロン（登録商標） PF A容器に（2R, 4R) ペンタン 2, 4—ジオール（lmmol)、 ジクロロメタン（lmL)を入れたものを氷冷し、窒素雰囲気下に撹拌しながら、フッ素 ィ匕剤である N, N—ジェチルァミノ三フッ化硫黄 (DAST; lmmol)を滴下した。滴下 終了後 15分間反応を行った。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 エーテルで抽出した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲ ルカラムクロマトで分離精製した。 目的とする光学活性フルォロヒドリンは生成してお らず、 2, 4—ジフルォロペンタンのラセミ化合物が収率 34%で得られた。 [0038] 実施例 3〔（1R, 2R)-1, 2—ジフエ-ルェタン 1, 2—ジオールのフッ素化〕 テフロン（登録商標） PF A容器に（1R, 2R)— 1, 2—ジフエ-ルェタン 1, 2—ジォ一 ル（lmmol)、フッ素化剤 A (2mmol)を入れ、 140°C、 1時間反応させた。室温まで 冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出 した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマト で分離精製した。 目的物である（1R, 2S)— 1, 2—ジフエ-ルー 1— (3—メチルベンゾィ ルォキシ) 2 フルォロェタンが収率 83%、光学純度 100%で得られた。
[0039] 実施例 4〔（1S, 2S)— 1, 2—ジフエ-ルェタン 1, 2—ジオールのフッ素化〕
テフロン（登録商標） PF A容器に（IS, 2S)— 1, 2—ジフエ-ルェタン 1, 2—ジォ一 ル（lmmol)、フッ素化剤 B (2mmol)を入れ、 140°C、 1時間反応させた。室温まで 冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出 した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマト で分離精製した。 目的物である（IS, 2R)— 1, 2—ジフエ-ルー 1 (2—メトキシベンゾ ィルォキシ)ー2 フルォロェタンが収率 87%、光学純度 100%で得られた。
[0040] 実施例 5〔（2R, 3R) ブタン 2, 3—ジオールのフッ素化〕
テフロン（登録商標） PF A容器に（2R, 3R)—ブタン 2, 3—ジオール（lmmol)、ジ グライム（lmL)、フッ素ィ匕剤 A(2mmol)を入れ、 100°C、 3時間反応させた。室温ま で冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽 出した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマ トで分離精製した。 目的物である（2R, 3S)— 2— (3-メチルベンゾィルォキシ )—3—フ ルォロブタンが収率 83%、光学純度 100%で得られた。
[0041] 実施例 6〔（2S, 3S) ブタン 2, 3—ジオールのフッ素化〕
テフロン（登録商標） PF A容器に（2S, 3S) ブタン 2, 3—ジオール（lmmol)、ジ グライム（lmL)、フッ素ィ匕剤 B (2mmol)を入れ、 100°C、 3時間反応させた。室温ま で冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽 出した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマ トで分離精製した。 目的物である（2S, 3R)— 2— (2—メトキシベンゾィルォキシ )—3— フルォロブタンが収率 78%、光学純度 100%で得られた。 [0042] 実施例 7〔1, 2 ; 5, 6—0—ジシクロへキシリデンー D マン-トールのフッ素化〕 テフロン（登録商標） PF A容器に 1, 2 ; 5, 6— O—ジシクロへキシリデンー D マン-ト ール（lmmol)、ノナン（ImL)、フッ素化剤 A(2mmol)を入れ、良く力き混ぜた後、 マイクロ波照射器（シャープ製、 2. 45GHz, 500W)に入れ 10分間マイクロ波を照 射した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 エーテルで抽出した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲ ルカラムクロマトで分離精製した。 目的物である 1, 2 ; 5, 6—ジシクロへキシリデンー 3 ーデォキシー 3—フルオロー 4 （3—メチルベンゾィルォキシ）マン-トールが収率 53% 、光学純度 100%で得られた。
[0043] 実施例 8〔（2S, 4R) 2—（3 メチルベンゾィルォキシ) 4 フルォロペンタンの加水 分解〕
実施例 1の方法で得られた（2S, 4R)—2— (3—メチルベンゾィルォキシ) 4 フルォ 口ペンタン（lmmol)を 35%塩酸（ImL)と混合し一晩撹拌した。反応生成液に水を 加えた後、エーテルで抽出した (40mL、 3回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃 縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製した。 目的物である（2S, 4R)— 4 フルォロ ペンタン 2 オールが収率 95%で得られた。
[0044] 実施例 9〔1, 2 ; 5, 6—ジシクロへキシリデンー 3—デォキシー 3—フルオロー 4— (3—メチ ルベンゾィルォキシ）マン-トールの加水分解〕
実施例 7の方法で得られた 1, 2 ; 5, 6—ジシクロへキシリデンー 3—デォキシー 3 フル オロー 4一（3一メチルベンゾィルォキシ）マン-トール（ lmmol)を 35%塩酸（ImL)と 混合し一晩撹拌した。反応生成液に水を加えた後、エーテルで抽出した (40mL、 3 回)。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製した 。 目的物である 3—デォキシー 3 フルォロマン-トール [ (2R, 3R, 4S, 5R)— 4—フル ォ口へキサン 1, 2, 3, 5, 6 ペンタノール]が収率 92%で得られた。 産業上の利用の可能性
[0045] 本発明による、光学活性ジオール類と特定のフルォロアミンとを反応させる方法に より、該ジオール類に保護基を選択的に導入した光学活性フルォロ化合物を、光学 的に高純度で、かつ高収率でしかも簡便に製造することができる。 また、本発明によれば、該光学活性フルォロ化合物を加水分解することにより、医 薬、農薬の他、機能化学品の原料として有用な光学活性フルォロアルコールを、光 学的に高純度で、かつ高収率でしかも簡便に製造することができる。

Claims

請求の範囲 一般式（1)で表されるフルォロアミンと一般式（2)で表される光学活性ジオールを 反応させることを特徴とする、一般式 (3)で表される光学活性フルォロ化合物の製造 方法。
[化 1]
Figure imgf000016_0001
[化 2]
OH OH
R3—?二 (CH2)n -?二 R6
R4 R5
(2)
[化 3]
Figure imgf000016_0002
(3)
(式中、一般式（1)における R、 R
0 1及び R
2は、水素原子、若しくは置換基を有すること のあるアルキル基又はァリール基であり、互いに同一でも異なっていてもよい。また、
R、 R、 Rの二つ以上が結合して環を形成していてもよい。一般式（2)及び（3)にお
0 1 2
ける R、 R、 R、及び Rは水素原子、若しくは置換基を有することのあるアルキル基 又はァリール基であり、 Rと R及び Rと Rは互いに異なり、 Rと Rが結合している炭
3 4 5 6 3 4
素原子及び、 R
3と R
4とが結合している炭素原子は何れも不斉炭素となっている。 nは
0 3の整数である。 )
一般式（1)で表されるフルォロアミンの Rカ^ーメチルフエニル基又は 2—メトキシフ
0
ェニル基であり、 R及び Rがェチル基である、請求項 1に記載の光学活性フルォロ
1 2
化合物の製造方法。
反応を、熱的に、若しくはマイクロ波及び Z又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下 で行う、請求項 1又は 2に記載の光学活性フルォロ化合物の製造方法。
請求項 1一 3の何れかに記載した方法によって製造された光学活性フルォロ化合 物を加水分解することを特徴とする、一般式 (4)で表される光学活性フルォロアルコ ールの製造方法。
[化 4]
F OH
R3—?一 (CH2)n -？一 R6
(4)
(式中、一般式 (4)における R、 R、 R、 R及び Rは水素原子、又は置換基を有する
0 3 4 5 6
ことのあるアルキル基又はァリール基であり、 Rと R及び Rと Rは互いに異なり、 Rと
3 4 5 6 3
R
4が結合している炭素原子及び、 R
3と R
4とが結合している炭素原子は何れも不斉炭 素となっている。 nは 0 3の整数である。 )
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