JP3476604B2 - 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法 - Google Patents
薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬剤、特に動脈内膜
肥厚を抑制し得る薬剤をステントに付着及びコーティン
グする方法に関する。
肥厚を抑制し得る薬剤をステントに付着及びコーティン
グする方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、生活習慣の欧米化に伴い、我が国
でも、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）が急速に増加
しつつある。虚血性心疾患は、主として、心表面を走行
する太い冠動脈の動脈硬化症を基盤に、これに冠動脈血
栓や冠れん縮が加わり惹起される。今日、冠動脈硬化病
変を軽減させる確実な方法として、冠動脈形成術（perc
utaneous transuluminal coronary angioplasty 、以
下、ＰＴＣＡと略す。）の有効性が確立されつつある
が、ＰＴＣＡにより冠狭窄病変の開大に成功した例の約
３０〜４０％に再狭窄が生じる。この再狭窄は、再ＰＴ
ＣＡを要することから、その予防法、治療法の確立は世
界的な緊急課題である。
でも、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）が急速に増加
しつつある。虚血性心疾患は、主として、心表面を走行
する太い冠動脈の動脈硬化症を基盤に、これに冠動脈血
栓や冠れん縮が加わり惹起される。今日、冠動脈硬化病
変を軽減させる確実な方法として、冠動脈形成術（perc
utaneous transuluminal coronary angioplasty 、以
下、ＰＴＣＡと略す。）の有効性が確立されつつある
が、ＰＴＣＡにより冠狭窄病変の開大に成功した例の約
３０〜４０％に再狭窄が生じる。この再狭窄は、再ＰＴ
ＣＡを要することから、その予防法、治療法の確立は世
界的な緊急課題である。
【０００３】この課題を解決するため、近年開発された
のが血管内のステントである。ここで言う「ステント」
とは、血管内に挿入されて所望の場所に保持されるいか
なる器具をも含むものである。ステントは、金属または
高分子よりなる器具で、金属の冠状のもの、金属製また
は高分子製の糸を編み上げ筒状に成形したもの等、種々
の形態のものが知られている。ステントは末梢もしくは
冠状動脈内へ膨らんだ形で埋め込まれるものである。ス
テントの目的は、血管狭窄の予防であるが、これまでの
臨床成績では、ステントのみでは狭窄を顕著に抑制する
ことが出来ていないのが現状である。
のが血管内のステントである。ここで言う「ステント」
とは、血管内に挿入されて所望の場所に保持されるいか
なる器具をも含むものである。ステントは、金属または
高分子よりなる器具で、金属の冠状のもの、金属製また
は高分子製の糸を編み上げ筒状に成形したもの等、種々
の形態のものが知られている。ステントは末梢もしくは
冠状動脈内へ膨らんだ形で埋め込まれるものである。ス
テントの目的は、血管狭窄の予防であるが、これまでの
臨床成績では、ステントのみでは狭窄を顕著に抑制する
ことが出来ていないのが現状である。
【０００４】またこれまでに、ＰＴＣＡ後の再狭窄を予
防するため、世界中で、実に様々な薬剤の試みが行われ
てきた。例えば、抗血小板薬（アスピリン、ジピリミダ
モール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、魚油等）、血管
平滑筋の増殖を重視する立場から増殖抑制薬（低分子ヘ
パリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬など）、炎症
性変化を重視する立場から抗炎症薬（ステロイド等）、
カルシウムイオンの役割を重視する立場からカルシウム
拮抗薬、脂質の役割を重視する立場から脂質改善薬（ロ
バスタチン、魚油など）等の使用が試みられているが、
これらの臨床治験の多くは治療に関し、満足できる結果
を与えていないのが現状である。これらの薬剤が十分に
治療効果を発揮し得ない理由は明らかでないが、副作用
により十分量の薬剤を投薬できない場合や、薬剤の血管
局所での濃度が薬効を発揮するために十分量得られない
場合があるものと推察されている。このような情況に鑑
み、血管の再狭窄が発生する局所に薬物を送達すること
ができれば、薬剤の有効性が向上し、毒性軽減にも結び
つくことが期待される。米国ウオルフ ロドニー ジー
らは、このような発想に基づき、ステントに薬剤を付
着、又はコーティングすることにより、治療を必要とす
る血管局所に必要量の薬剤をデリバリーする器具を提案
している。彼らの提案によるステントへの薬剤の付着、
又はコーティングする方法としては、高分子物質の官能
基に薬剤をリンクさせる方法、生分解性または生体適合
性高分子物質を用いて薬剤をステントに含浸、付着又は
コーティングする方法等が開示されている（特表平５−
５０２１７９号公報）。
防するため、世界中で、実に様々な薬剤の試みが行われ
てきた。例えば、抗血小板薬（アスピリン、ジピリミダ
モール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、魚油等）、血管
平滑筋の増殖を重視する立場から増殖抑制薬（低分子ヘ
パリン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬など）、炎症
性変化を重視する立場から抗炎症薬（ステロイド等）、
カルシウムイオンの役割を重視する立場からカルシウム
拮抗薬、脂質の役割を重視する立場から脂質改善薬（ロ
バスタチン、魚油など）等の使用が試みられているが、
これらの臨床治験の多くは治療に関し、満足できる結果
を与えていないのが現状である。これらの薬剤が十分に
治療効果を発揮し得ない理由は明らかでないが、副作用
により十分量の薬剤を投薬できない場合や、薬剤の血管
局所での濃度が薬効を発揮するために十分量得られない
場合があるものと推察されている。このような情況に鑑
み、血管の再狭窄が発生する局所に薬物を送達すること
ができれば、薬剤の有効性が向上し、毒性軽減にも結び
つくことが期待される。米国ウオルフ ロドニー ジー
らは、このような発想に基づき、ステントに薬剤を付
着、又はコーティングすることにより、治療を必要とす
る血管局所に必要量の薬剤をデリバリーする器具を提案
している。彼らの提案によるステントへの薬剤の付着、
又はコーティングする方法としては、高分子物質の官能
基に薬剤をリンクさせる方法、生分解性または生体適合
性高分子物質を用いて薬剤をステントに含浸、付着又は
コーティングする方法等が開示されている（特表平５−
５０２１７９号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、動脈内
膜肥厚の機構とその予防・治療法に関し研究を継続して
おり、既に３−フェニルチオメチルスチレン誘導体が動
脈の内膜肥厚の予防、治療効果を有し、冠動脈硬化、特
にＰＴＣＡ後における冠動脈再狭窄の予防、治療に有用
であることを見出している（第５９回日本循環器学会、
講演番号２５０）。更に、本薬剤を血管局所へ送達する
方法を確立するため、本薬剤をステントへ付着、又はコ
ーティングする方法を検討したところ、公知の方法で
は、ステントに付着又はコーティングされ得る薬剤の量
が極めて微量であること、ステントに付着及び／又はコ
ーティングした薬剤が容易にステントより脱離、剥落す
ることより、薬剤を含浸、付着又はコーティングしたス
テントの取扱いが極めて困難であることが明らかとなっ
た。また、公知の方法では付着、又はコーティングした
薬剤は、血清等の体液中で速やかに溶出されてしまい、
長時間持続的に溶出させることが困難であることが判明
した。
膜肥厚の機構とその予防・治療法に関し研究を継続して
おり、既に３−フェニルチオメチルスチレン誘導体が動
脈の内膜肥厚の予防、治療効果を有し、冠動脈硬化、特
にＰＴＣＡ後における冠動脈再狭窄の予防、治療に有用
であることを見出している（第５９回日本循環器学会、
講演番号２５０）。更に、本薬剤を血管局所へ送達する
方法を確立するため、本薬剤をステントへ付着、又はコ
ーティングする方法を検討したところ、公知の方法で
は、ステントに付着又はコーティングされ得る薬剤の量
が極めて微量であること、ステントに付着及び／又はコ
ーティングした薬剤が容易にステントより脱離、剥落す
ることより、薬剤を含浸、付着又はコーティングしたス
テントの取扱いが極めて困難であることが明らかとなっ
た。また、公知の方法では付着、又はコーティングした
薬剤は、血清等の体液中で速やかに溶出されてしまい、
長時間持続的に溶出させることが困難であることが判明
した。
【０００６】 従って、本発明の目的は、動脈の内膜肥
厚の予防、治療効果を有する薬剤を強固に付着し、かつ
該薬剤を体液中で徐放することができるように生体適合
性ポリマーや生分解性ポリマーでコーティングしたステ
ントの製造方法を提供することにある。
厚の予防、治療効果を有する薬剤を強固に付着し、かつ
該薬剤を体液中で徐放することができるように生体適合
性ポリマーや生分解性ポリマーでコーティングしたステ
ントの製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
問題点を克服するため、鋭意検討を重ねた結果、薬剤、
特に動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤、更に詳しくは３−
フェニルチオメチルスチレン誘導体及びその造塩可能な
ものの塩のステントへの付着を生体適合性ポリマー又は
生分解性ポリマーを用いて補強することにより、ステン
トの薬剤保持力を向上でき、薬剤付着量を格段に増加さ
せ得ること、及び該薬剤の放出を徐放性にできることを
発見し、更に検討を重ねることにより本発明を完成する
に至った。
問題点を克服するため、鋭意検討を重ねた結果、薬剤、
特に動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤、更に詳しくは３−
フェニルチオメチルスチレン誘導体及びその造塩可能な
ものの塩のステントへの付着を生体適合性ポリマー又は
生分解性ポリマーを用いて補強することにより、ステン
トの薬剤保持力を向上でき、薬剤付着量を格段に増加さ
せ得ること、及び該薬剤の放出を徐放性にできることを
発見し、更に検討を重ねることにより本発明を完成する
に至った。
【０００８】 即ち、本発明の要旨は
（１） 生体適合性ポリマーおよび／または生分解性ポ
リマーの溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られる液で
ステントを塗布し乾燥させる操作または当該液にステン
トを浸漬し乾燥させる操作を少なくとも１回以上繰り返
すことにより、あるいは少なくとも１回以上繰り返して
薬剤の溶液をステントに塗布・乾燥させた後または薬剤
の溶液にステントを浸漬・乾燥した後、生体適合性ポリ
マーおよび／または生分解性ポリマーの溶液への浸漬・
乾燥を少なくとも１回以上行うことにより、ステントへ
の薬剤の付着および生体適合性ポリマーおよび／または
生分解性ポリマーによるコーティングをすることを特徴
とする、薬剤の付着・コーティングしたステントの製造
方法、 （２） 薬剤が一般式（Ｉ）
リマーの溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られる液で
ステントを塗布し乾燥させる操作または当該液にステン
トを浸漬し乾燥させる操作を少なくとも１回以上繰り返
すことにより、あるいは少なくとも１回以上繰り返して
薬剤の溶液をステントに塗布・乾燥させた後または薬剤
の溶液にステントを浸漬・乾燥した後、生体適合性ポリ
マーおよび／または生分解性ポリマーの溶液への浸漬・
乾燥を少なくとも１回以上行うことにより、ステントへ
の薬剤の付着および生体適合性ポリマーおよび／または
生分解性ポリマーによるコーティングをすることを特徴
とする、薬剤の付着・コーティングしたステントの製造
方法、 （２） 薬剤が一般式（Ｉ）
【０００９】
【化学式３】
【００１０】〔式中、ｘは水素原子、−ＯＲ５（但し、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表されるア
ルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基、水酸基、ハロゲン原子、又は−ＣＯＯＲ６（但
し、Ｒ６はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表され
るアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１は水素原子、Ｃ
１〜Ｃ３のアルキル基、又はＲ７ＣＯ−（但し、Ｒ７フ
ェニル基、又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表
されるアシル基を表し、Ｒ２は水素原子、又はＣ１〜Ｃ
５のアルキル基を表し、Ｒ３は−ＣＯＯＲ８（但し、Ｒ
８は水素原子、又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。）
で表される基、又はアミドを表し、Ｒ４はシアノ基、又
はＲ９ＳＯ２−（但し、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基
を示す。）で示されるアルキルスルフォニル基を表し、
又はＲ３とＲ４は互いに結合して−ＣＯ−Ｙ−ＣＨ（Ｒ
１０）−ＣＨ２−もしくは−ＣＯ−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ
（Ｒ１０）−（但し、Ｒ１０は水素原子、又はＣ１〜Ｃ
４のアルキル基を示し、Ｙは酸素原子又はＮＨ基を示
す。）、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ６Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−を
表し、ｎはｘがハロゲン原子のとき、１〜５の整数を表
し、ｘがその他の基のときは１を表し、ｍは０〜３の整
数を表す。〕で表される３−フェニルチオメチルスチレ
ン誘導体、又はその造塩可能なものの塩である前記
（１）記載の製造方法、 （３） 薬剤が一般式（ＩＩ）
Ｒ５はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表されるア
ルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基、水酸基、ハロゲン原子、又は−ＣＯＯＲ６（但
し、Ｒ６はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表され
るアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１は水素原子、Ｃ
１〜Ｃ３のアルキル基、又はＲ７ＣＯ−（但し、Ｒ７フ
ェニル基、又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表
されるアシル基を表し、Ｒ２は水素原子、又はＣ１〜Ｃ
５のアルキル基を表し、Ｒ３は−ＣＯＯＲ８（但し、Ｒ
８は水素原子、又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。）
で表される基、又はアミドを表し、Ｒ４はシアノ基、又
はＲ９ＳＯ２−（但し、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基
を示す。）で示されるアルキルスルフォニル基を表し、
又はＲ３とＲ４は互いに結合して−ＣＯ−Ｙ−ＣＨ（Ｒ
１０）−ＣＨ２−もしくは−ＣＯ−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ
（Ｒ１０）−（但し、Ｒ１０は水素原子、又はＣ１〜Ｃ
４のアルキル基を示し、Ｙは酸素原子又はＮＨ基を示
す。）、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ６Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−を
表し、ｎはｘがハロゲン原子のとき、１〜５の整数を表
し、ｘがその他の基のときは１を表し、ｍは０〜３の整
数を表す。〕で表される３−フェニルチオメチルスチレ
ン誘導体、又はその造塩可能なものの塩である前記
（１）記載の製造方法、 （３） 薬剤が一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化学式４】
【００１２】（式中、ｘ、Ｒ２、ｎ及びｍは一般式
（Ｉ）におけるｘ、Ｒ２、ｎ及びｍと同一の意義を表
す。）で表されるα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸ア
ミド誘導体、又はその造塩可能なものの塩である前記
（１）記載の製造方法、
（Ｉ）におけるｘ、Ｒ２、ｎ及びｍと同一の意義を表
す。）で表されるα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸ア
ミド誘導体、又はその造塩可能なものの塩である前記
（１）記載の製造方法、
【００１３】（４） 薬剤が、α−シアノ−３−エトキ
シ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸ア
ミドである前記（１）記載の製造方法、 （５） 生体適合性ポリマーが、ポリウレタン、ポリア
クリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカ
ーボネート、ポリプロピレンカーボネート、およびフィ
ブリンからなる群より選択される１以上である前記
（１）〜（３）いずれかに記載の製造方法、並びに （６） 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラ
ーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、
ポリ−Ｌ−グルタミン酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラク
トン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキ
シアルカノエート、ポリアミノ酸、及びエポキシド共重
合体からなる群より選択される１以上である前記（１）
〜（３）いずれかに記載の製造方法、に関する。
シ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸ア
ミドである前記（１）記載の製造方法、 （５） 生体適合性ポリマーが、ポリウレタン、ポリア
クリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカ
ーボネート、ポリプロピレンカーボネート、およびフィ
ブリンからなる群より選択される１以上である前記
（１）〜（３）いずれかに記載の製造方法、並びに （６） 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラ
ーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、
ポリ−Ｌ−グルタミン酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラク
トン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキ
シアルカノエート、ポリアミノ酸、及びエポキシド共重
合体からなる群より選択される１以上である前記（１）
〜（３）いずれかに記載の製造方法、に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
本発明に用いられる動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤とし
ては、実質的にヒトにおいて動脈内膜肥厚を抑制し得る
薬剤であれば何れの薬剤でも適用可能であり、単独で用
いることも、複数の薬剤を適宜組み合わせて用いること
もできる。動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤としては、例
えば、既にヒト及び／又は実験動物で血管内膜肥厚の抑
制作用が報告されているところの抗血小板薬（アスピリ
ン、ジピリミダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、
魚油など）、血管平滑筋増殖抑制薬（低分子ヘパリン、
アンギオテンシン変換酵素阻害薬など）、抗炎症薬（ス
テロイド等）、カルシウム拮抗薬（ニフェジピン等）、
脂質改善薬（ロバスタチン、シンバスタチン、魚油な
ど）、抗アレルギー剤（トラニラストなど）、及び試験
管内で血管平滑筋の増殖または走化性を抑制することが
示されている、ＤＮＡ合成阻害剤（マイトマイシンＣ、
アドリアマイシンなど）、チロシンキナーゼ阻害剤（ゲ
ニステイン、チルフォスチン、アーブスタチンなど）、
更には、一般式（Ｉ）で示される３−フェニルチオメチ
ルスチレン誘導体、又はその造塩可能なものの塩、好ま
しくは一般式（II）で示されるα−シアノ−４−ヒドロ
キシ桂皮酸アミド誘導体、又はその造塩可能なものの
塩、さらに好ましくは、α−シアノ−３−エトキシ−４
−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミド
（以下、ＳＴ６３８と略称する。）等が挙げられる。
本発明に用いられる動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤とし
ては、実質的にヒトにおいて動脈内膜肥厚を抑制し得る
薬剤であれば何れの薬剤でも適用可能であり、単独で用
いることも、複数の薬剤を適宜組み合わせて用いること
もできる。動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤としては、例
えば、既にヒト及び／又は実験動物で血管内膜肥厚の抑
制作用が報告されているところの抗血小板薬（アスピリ
ン、ジピリミダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、
魚油など）、血管平滑筋増殖抑制薬（低分子ヘパリン、
アンギオテンシン変換酵素阻害薬など）、抗炎症薬（ス
テロイド等）、カルシウム拮抗薬（ニフェジピン等）、
脂質改善薬（ロバスタチン、シンバスタチン、魚油な
ど）、抗アレルギー剤（トラニラストなど）、及び試験
管内で血管平滑筋の増殖または走化性を抑制することが
示されている、ＤＮＡ合成阻害剤（マイトマイシンＣ、
アドリアマイシンなど）、チロシンキナーゼ阻害剤（ゲ
ニステイン、チルフォスチン、アーブスタチンなど）、
更には、一般式（Ｉ）で示される３−フェニルチオメチ
ルスチレン誘導体、又はその造塩可能なものの塩、好ま
しくは一般式（II）で示されるα−シアノ−４−ヒドロ
キシ桂皮酸アミド誘導体、又はその造塩可能なものの
塩、さらに好ましくは、α−シアノ−３−エトキシ−４
−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミド
（以下、ＳＴ６３８と略称する。）等が挙げられる。
【００１５】上記、抗血小板薬（アスピリン、ジピリミ
ダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、魚油など）、
血管平滑筋増殖抑制薬（低分子ヘパリン、アンギオテン
シン変換酵素阻害薬など）、抗炎症薬（ステロイド
等）、カルシウム拮抗薬（ニフェジピン等）、脂質改善
薬（ロバスタチン、シンバスタチン、魚油など）、抗ア
レルギー剤（トラニラストなど）、ＤＮＡ合成阻害剤
（マイトマイシンＣ、アドリアマイシンなど）、チロシ
ンキナーゼ阻害剤（ゲニステイン、チルフォスチンな
ど）は市販医薬品または試薬として入手可能である。ま
た、一般式（Ｉ）、（II）で示される誘導体およびＳＴ
６３８の製造法は、それぞれ特開昭６２−１１１９６２
号公報、特開昭６２−２９５７０号公報、特開昭６２−
３９５６４号公報、及びケミカル・ファマシュテイカル
・ブルテン（Chem. Pharm. Bull.) 36,974-981, 1988に
記載されている。
ダモール、ヘパリン、抗トロンビン製剤、魚油など）、
血管平滑筋増殖抑制薬（低分子ヘパリン、アンギオテン
シン変換酵素阻害薬など）、抗炎症薬（ステロイド
等）、カルシウム拮抗薬（ニフェジピン等）、脂質改善
薬（ロバスタチン、シンバスタチン、魚油など）、抗ア
レルギー剤（トラニラストなど）、ＤＮＡ合成阻害剤
（マイトマイシンＣ、アドリアマイシンなど）、チロシ
ンキナーゼ阻害剤（ゲニステイン、チルフォスチンな
ど）は市販医薬品または試薬として入手可能である。ま
た、一般式（Ｉ）、（II）で示される誘導体およびＳＴ
６３８の製造法は、それぞれ特開昭６２−１１１９６２
号公報、特開昭６２−２９５７０号公報、特開昭６２−
３９５６４号公報、及びケミカル・ファマシュテイカル
・ブルテン（Chem. Pharm. Bull.) 36,974-981, 1988に
記載されている。
【００１６】本発明に用いられるステントは、金属製の
ものであれ、高分子よりなるものであれ、血管内に留置
することによって血管の開在を補助する器具であればよ
く、形態としては冠状のもの、糸を編み上げ筒状に成形
したもの等、種々の形態のものが用いられる。このよう
なステントの代表例としては、パルマッツ−シャッツ
（Palmaz-Schatz)ステント、ストレッカー（Strecker)
ステント、ウォルステント（Wallstent)等が挙げられ
る。
ものであれ、高分子よりなるものであれ、血管内に留置
することによって血管の開在を補助する器具であればよ
く、形態としては冠状のもの、糸を編み上げ筒状に成形
したもの等、種々の形態のものが用いられる。このよう
なステントの代表例としては、パルマッツ−シャッツ
（Palmaz-Schatz)ステント、ストレッカー（Strecker)
ステント、ウォルステント（Wallstent)等が挙げられ
る。
【００１７】本発明に用いられる生体適合性ポリマーと
しては、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても
刺激性を示さず、薬剤の溶出が可能なものであれば何れ
の生体適合性ポリマーでも利用しうるが、例えば合成ポ
リマーとしては、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチ
ルシリコンのブレンド或いはブロック共重合体、セグメ
ント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルア
ミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネー
ト、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート
等が、また天然生体適合性ポリマーとしてはフィブリ
ン、ゼラチン、コラーゲン等が利用しうる。これらのポ
リマーは単独でも、適宜組み合わせても利用しうる。
しては、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても
刺激性を示さず、薬剤の溶出が可能なものであれば何れ
の生体適合性ポリマーでも利用しうるが、例えば合成ポ
リマーとしては、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチ
ルシリコンのブレンド或いはブロック共重合体、セグメ
ント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルア
ミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネー
ト、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート
等が、また天然生体適合性ポリマーとしてはフィブリ
ン、ゼラチン、コラーゲン等が利用しうる。これらのポ
リマーは単独でも、適宜組み合わせても利用しうる。
【００１８】本発明に用いられる生分解性ポリマーとし
ては、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物
が毒性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、何
れの生分解性ポリマーも利用可能である。例えば、ポリ
乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸
との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサ
ン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ
−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラ
クトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロ
キシアルカノエート等から適宜選択された物を使用し得
る。これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても
利用しうる。
ては、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物
が毒性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、何
れの生分解性ポリマーも利用可能である。例えば、ポリ
乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸
との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサ
ン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ
−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラ
クトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロ
キシアルカノエート等から適宜選択された物を使用し得
る。これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても
利用しうる。
【００１９】本発明において、薬剤は溶液状態でステン
トに添加した後、溶媒を除去することによって、ステン
トに付着させることができる。生体適合性ポリマー及び
生分解性ポリマーは、液状または適切な溶媒、例えば、
水、緩衝液、酢酸、塩酸等の酸溶液、メタノール、エタ
ノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン等の
溶液としてステントに接触させた後、溶媒を除去するこ
とにより薬剤の付着したステントをコーティングするこ
とができる。具体的には、生体適合性ポリマーおよび／
または生分解性ポリマーを低沸点溶媒に溶解して調製し
た溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られる液でステン
トを塗布し乾燥させる操作または当該液にステントを浸
漬し乾燥させる操作を少なくとも１回以上繰り返すこと
により、あるいは少なくとも１回以上繰り返して薬剤の
溶液をステントに塗布・乾燥させた後または薬剤の溶液
にステントを浸漬・乾燥した後、薬剤の溶解し難い低沸
点溶媒に溶解して調製した生体適合性ポリマーおよび／
または生分解性ポリマーの溶液への浸漬・乾燥を少なく
とも１回以上行うことにより、ステントへの薬剤の付着
および生体適合性ポリマーおよび／または生分解性ポリ
マーによるコーティングをすることができる。
トに添加した後、溶媒を除去することによって、ステン
トに付着させることができる。生体適合性ポリマー及び
生分解性ポリマーは、液状または適切な溶媒、例えば、
水、緩衝液、酢酸、塩酸等の酸溶液、メタノール、エタ
ノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン等の
溶液としてステントに接触させた後、溶媒を除去するこ
とにより薬剤の付着したステントをコーティングするこ
とができる。具体的には、生体適合性ポリマーおよび／
または生分解性ポリマーを低沸点溶媒に溶解して調製し
た溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られる液でステン
トを塗布し乾燥させる操作または当該液にステントを浸
漬し乾燥させる操作を少なくとも１回以上繰り返すこと
により、あるいは少なくとも１回以上繰り返して薬剤の
溶液をステントに塗布・乾燥させた後または薬剤の溶液
にステントを浸漬・乾燥した後、薬剤の溶解し難い低沸
点溶媒に溶解して調製した生体適合性ポリマーおよび／
または生分解性ポリマーの溶液への浸漬・乾燥を少なく
とも１回以上行うことにより、ステントへの薬剤の付着
および生体適合性ポリマーおよび／または生分解性ポリ
マーによるコーティングをすることができる。
【００２０】本発明に使用する動脈内膜肥厚予防剤の有
効成分は、治療を必要とする患者（動物およびヒト）に
対し、毒性を示さない用量であり、ステントの本来の機
能に悪影響を及ぼさない量であれば、任意の量をステン
トに付着・コーティングしうるが、好ましくは、ステン
ト当たり０．１〜１００ｍｇ、さらに好ましくはステン
ト当たり０．１〜１０ｍｇの範囲で付着・コーティング
するのが望ましい。また、本発明に使用する生分解性ポ
リマーは、治療を必要とする患者（動物およびヒト）に
対し、毒性を示さない用量であり、実質的に血管内膜肥
厚予防剤のステントへの付着を増強し得る量を用いるこ
とができるが、ステント当たり０．１〜１００ｍｇ、好
ましくはステント当たり０．１〜１０ｍｇの範囲で使用
するのが望ましい。
効成分は、治療を必要とする患者（動物およびヒト）に
対し、毒性を示さない用量であり、ステントの本来の機
能に悪影響を及ぼさない量であれば、任意の量をステン
トに付着・コーティングしうるが、好ましくは、ステン
ト当たり０．１〜１００ｍｇ、さらに好ましくはステン
ト当たり０．１〜１０ｍｇの範囲で付着・コーティング
するのが望ましい。また、本発明に使用する生分解性ポ
リマーは、治療を必要とする患者（動物およびヒト）に
対し、毒性を示さない用量であり、実質的に血管内膜肥
厚予防剤のステントへの付着を増強し得る量を用いるこ
とができるが、ステント当たり０．１〜１００ｍｇ、好
ましくはステント当たり０．１〜１０ｍｇの範囲で使用
するのが望ましい。
【００２１】本発明に使用する動脈内膜肥厚予防剤の有
効成分は単独あるいは適宜組み合わせて用いることもで
きる。また、動脈内膜肥厚予防剤を単独でステントへ付
着・コーティングしても良く、あるいは動脈内膜肥厚予
防剤の安定化剤、保存剤等の補助剤と共に付着・コーテ
ィングしてもよい。
効成分は単独あるいは適宜組み合わせて用いることもで
きる。また、動脈内膜肥厚予防剤を単独でステントへ付
着・コーティングしても良く、あるいは動脈内膜肥厚予
防剤の安定化剤、保存剤等の補助剤と共に付着・コーテ
ィングしてもよい。
【００２２】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定
されるものではない。
明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定
されるものではない。
【００２３】実施例１α−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェ
ニルチオメチル桂皮酸アミド（ＳＴ６３８）を付着・コ
ーティングしたステントの調製 α−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェ
ニルチオメチル桂皮酸アミド（ＳＴ６３８）のアセトン
溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌをステンレス製ステン
ト（パルマッツ−シャッツ ステント、米国 Johnson &
Johnson社製）上に乗せ、熱風により素早く風乾させる
操作を１０回繰り返した。この操作によりステント上に
ＳＴ６３８が析出付着した。次いで、ポリ乳酸／ポリグ
リコール酸（１／１）共重合体ＬＧＡ５００５（平均分
子量５０００、和光純薬工業製）の塩化メチレン溶液
（４０ｍｇ／ｍｌ）に浸漬後、素早く取り出し風乾、次
いで減圧乾燥させることにより、ＳＴ６３８をコーティ
ングしたステントを得た。
ニルチオメチル桂皮酸アミド（ＳＴ６３８）を付着・コ
ーティングしたステントの調製 α−シアノ−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェ
ニルチオメチル桂皮酸アミド（ＳＴ６３８）のアセトン
溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌをステンレス製ステン
ト（パルマッツ−シャッツ ステント、米国 Johnson &
Johnson社製）上に乗せ、熱風により素早く風乾させる
操作を１０回繰り返した。この操作によりステント上に
ＳＴ６３８が析出付着した。次いで、ポリ乳酸／ポリグ
リコール酸（１／１）共重合体ＬＧＡ５００５（平均分
子量５０００、和光純薬工業製）の塩化メチレン溶液
（４０ｍｇ／ｍｌ）に浸漬後、素早く取り出し風乾、次
いで減圧乾燥させることにより、ＳＴ６３８をコーティ
ングしたステントを得た。
【００２４】このようにして得たステントをジメチルス
ルフォキシド１ｍｌ中に浸漬攪拌することにより、ステ
ントにコーティングされたＳＴ６３８及びＬＧＡ５００
５を可溶化し、溶液中のＳＴ６３８量を高速液体クロマ
トグラフィーを用いて定量した（カラム：コスモジル５
Ｃ１８−ＡＲ、移動層溶媒：６０％（ｖ／ｖ）アセトニ
トリル水溶液、流速：１ｍｌ／ｍｌ、検出：２５３ｎ
ｍ）。その結果、ステントに付着・コーティングされた
ＳＴ６３８は１．５ｍｇであった。また、ステントに付
着・コーティングさせた物質の乾燥後、総重量からＳＴ
６３８の重量を差し引いた重量（付着したＬＧＡ５００
５量に相当）は０．９ｍｇであった。対照として、ＬＧ
Ａ５００５処理を省略したステントを同様にして調製し
た。
ルフォキシド１ｍｌ中に浸漬攪拌することにより、ステ
ントにコーティングされたＳＴ６３８及びＬＧＡ５００
５を可溶化し、溶液中のＳＴ６３８量を高速液体クロマ
トグラフィーを用いて定量した（カラム：コスモジル５
Ｃ１８−ＡＲ、移動層溶媒：６０％（ｖ／ｖ）アセトニ
トリル水溶液、流速：１ｍｌ／ｍｌ、検出：２５３ｎ
ｍ）。その結果、ステントに付着・コーティングされた
ＳＴ６３８は１．５ｍｇであった。また、ステントに付
着・コーティングさせた物質の乾燥後、総重量からＳＴ
６３８の重量を差し引いた重量（付着したＬＧＡ５００
５量に相当）は０．９ｍｇであった。対照として、ＬＧ
Ａ５００５処理を省略したステントを同様にして調製し
た。
【００２５】実施例２ポリ乳酸を用いてＳＴ６３８を付着・コーティングした
ステントの調製 実施例１と同様にして、パルマッツ−シャッツ ステン
トにＳＴ６３８を付着させた後、ＬＧＡ５００５の代わ
りに、ポリ乳酸ＬＡ−０００５（平均分子量５０００、
和光純薬工業製）、ポリ乳酸ＬＡ−００１５（平均分子
量１５０００、和光純薬工業製）、あるいはポリ乳酸Ｌ
Ａ−００２０（平均分子量２００００、和光純薬工業
製）を用いて処理することにより、ＳＴ６３８をコーテ
ィングしたステントを得た。実施例１と同様にして得ら
れたＳＴ６３８の付着量はステント当たりそれぞれ１．
４ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇであった。
ステントの調製 実施例１と同様にして、パルマッツ−シャッツ ステン
トにＳＴ６３８を付着させた後、ＬＧＡ５００５の代わ
りに、ポリ乳酸ＬＡ−０００５（平均分子量５０００、
和光純薬工業製）、ポリ乳酸ＬＡ−００１５（平均分子
量１５０００、和光純薬工業製）、あるいはポリ乳酸Ｌ
Ａ−００２０（平均分子量２００００、和光純薬工業
製）を用いて処理することにより、ＳＴ６３８をコーテ
ィングしたステントを得た。実施例１と同様にして得ら
れたＳＴ６３８の付着量はステント当たりそれぞれ１．
４ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇであった。
【００２６】実施例３ポリグリコール酸を用いてＳＴ６３８を付着・コーティ
ングしたステントの調製 実施例１と同様にして、パルマッツ−シャッツ ステン
トにＳＴ６３８を付着させた後、ヘキサフロロプロパノ
ールに溶解したポリグリコール酸（ポリグリコライド、
シグマ社製、平均分子量１００，０００〜１２５，００
０）をコーティングすることによりＳＴ６３８を付着・
コーティングしたステントを得た。実施例１と同様にし
て得られたＳＴ６３８の付着量はステント当たり１．０
ｍｇであった。
ングしたステントの調製 実施例１と同様にして、パルマッツ−シャッツ ステン
トにＳＴ６３８を付着させた後、ヘキサフロロプロパノ
ールに溶解したポリグリコール酸（ポリグリコライド、
シグマ社製、平均分子量１００，０００〜１２５，００
０）をコーティングすることによりＳＴ６３８を付着・
コーティングしたステントを得た。実施例１と同様にし
て得られたＳＴ６３８の付着量はステント当たり１．０
ｍｇであった。
【００２７】実施例４
実施例１と同様に調製したＳＴ６３８アセトン溶液に、
パルマッツ−シャッツステント、ストレッカー（Streck
er) ステント、およびウォルステント（Wallstent)を５
回浸漬乾燥を繰り返した。各ステントへのＳＴ６３８の
付着量はそれぞれ２．５ｍｇ、２．０ｍｇ、及び１．８
ｍｇであった。次いで、実施例１と同様のＬＧＡ５００
５塩化メチレン溶液に２回浸漬乾燥を繰り返すことによ
り目的とするＳＴ６３８付着・コーティングしたステン
トを得た。
パルマッツ−シャッツステント、ストレッカー（Streck
er) ステント、およびウォルステント（Wallstent)を５
回浸漬乾燥を繰り返した。各ステントへのＳＴ６３８の
付着量はそれぞれ２．５ｍｇ、２．０ｍｇ、及び１．８
ｍｇであった。次いで、実施例１と同様のＬＧＡ５００
５塩化メチレン溶液に２回浸漬乾燥を繰り返すことによ
り目的とするＳＴ６３８付着・コーティングしたステン
トを得た。
【００２８】実施例５
実施例１において、ＳＴ６３８の代わりに、４−（３−
エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベ
ンジリデン）−１−フェニルピラゾリジン−３，５−ジ
オン、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェ
ニルチオメチルベンジリデン）−２−ピロリジンを用
い、実施例１と同様にしてこれらの薬剤を含浸・付着さ
せ、ついでＬＧＡ５００５をコーティングすることによ
り、これらの薬剤を付着・コーティングしたパルマッツ
−シャッツ ステントを得た。各ステントへの４−（３
−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル
ベンジリデン）−１−フェニルピラゾリジン−３，５−
ジオンおよび３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５
−フェニルチオメチルベンジリデン）−２−ピロリジン
の付着量は１．８ｍｇおよび１．６ｍｇであった。
エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベ
ンジリデン）−１−フェニルピラゾリジン−３，５−ジ
オン、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェ
ニルチオメチルベンジリデン）−２−ピロリジンを用
い、実施例１と同様にしてこれらの薬剤を含浸・付着さ
せ、ついでＬＧＡ５００５をコーティングすることによ
り、これらの薬剤を付着・コーティングしたパルマッツ
−シャッツ ステントを得た。各ステントへの４−（３
−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル
ベンジリデン）−１−フェニルピラゾリジン−３，５−
ジオンおよび３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５
−フェニルチオメチルベンジリデン）−２−ピロリジン
の付着量は１．８ｍｇおよび１．６ｍｇであった。
【００２９】実施例６
実施例１において、ＳＴ６３８の代わりに、ゲニステイ
ン（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチンＡ
１（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチンＡ
９（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチンＡ
４６（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチン
Ｂ４２（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチ
ン５０（コスモバイオ株式会社、東京）を用い、実施例
１と同様にして各薬剤を付着させ、さらにＬＧＡ５００
５をコーティングしてパルマッツ−シャッツ ステント
を得た。ゲニステイン、チルフォスチンＡ１、チルフォ
スチンＡ９、チルフォスチンＡ４６、チルフォスチンＢ
４２、およびチルフォスチン５０のステントへの付着量
は、ステント当たりそれぞれ１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、
１．５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．３ｍｇ、および１．０ｍ
ｇであった。
ン（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチンＡ
１（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチンＡ
９（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチンＡ
４６（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチン
Ｂ４２（コスモバイオ株式会社、東京）、チルフォスチ
ン５０（コスモバイオ株式会社、東京）を用い、実施例
１と同様にして各薬剤を付着させ、さらにＬＧＡ５００
５をコーティングしてパルマッツ−シャッツ ステント
を得た。ゲニステイン、チルフォスチンＡ１、チルフォ
スチンＡ９、チルフォスチンＡ４６、チルフォスチンＢ
４２、およびチルフォスチン５０のステントへの付着量
は、ステント当たりそれぞれ１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、
１．５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．３ｍｇ、および１．０ｍ
ｇであった。
【００３０】実施例７
パルマッツ−シャッツ ステントをマイトマイシンＣの
水懸濁液（１０ｍｇ／ｍｌ）またはアドリアマイシンの
エタノール溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）に浸漬後、取り出し
乾燥し、次いで１％ゼラチン水溶液（４０℃）に浸漬し
乾燥することにより、マイトマイシンＣまたはアドリア
マイシンを付着・コーティングしたステントを得た。マ
イトマイシンＣおよびアドリアマイシンのステントへの
付着量は、ステント当たりそれぞれ０．２ｍｇおよび
０．３ｍｇであった。
水懸濁液（１０ｍｇ／ｍｌ）またはアドリアマイシンの
エタノール溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）に浸漬後、取り出し
乾燥し、次いで１％ゼラチン水溶液（４０℃）に浸漬し
乾燥することにより、マイトマイシンＣまたはアドリア
マイシンを付着・コーティングしたステントを得た。マ
イトマイシンＣおよびアドリアマイシンのステントへの
付着量は、ステント当たりそれぞれ０．２ｍｇおよび
０．３ｍｇであった。
【００３１】実施例８ポリ乳酸、ポリグリコール酸、あるいはポリ乳酸−ポリ
グリコール酸共重合体処理ステントのＳＴ６３８保持力
に対する効果 実施例１で得たステントを用い、ＳＴ６３８の保持特性
に対するＬＧＡ５００５処理の効果を評価した。ＬＧＡ
５００５処理をしたステントとＬＧＡ５００５処理なし
のステントを１ｍ上空よりガラス板上に自然落下させ、
衝撃によるＳＴ６３８の剥落の程度を、ステントに残存
付着しているＳＴ６３８量の定量と目視判定により行っ
た。ステントに残存付着しているＳＴ６３８量の定量
は、ステントをジメチルスルフォキシド１ｍｌ中に浸漬
し、可溶化したＳＴ６３８量を高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて定量した（カラム：コスモジル５Ｃ１８−
ＡＲ、移動層溶媒：６０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水
溶液、流速：１ｍｌ／ｍｌ、検出：２５３ｎｍ）。その
結果、ＬＧＡ５００５処理なしのステントでは、明らか
にＳＴ６３８の剥落が認められ保持されているＳＴ６３
８量は約７５％減少した。一方、ＬＧＡ５００５処理を
したステントでは、落下処置後も重量および残存付着し
ているＳＴ６３８量に変化は認められず、目視的にもＳ
Ｔ６３８の剥落は全く認められなかった。
グリコール酸共重合体処理ステントのＳＴ６３８保持力
に対する効果 実施例１で得たステントを用い、ＳＴ６３８の保持特性
に対するＬＧＡ５００５処理の効果を評価した。ＬＧＡ
５００５処理をしたステントとＬＧＡ５００５処理なし
のステントを１ｍ上空よりガラス板上に自然落下させ、
衝撃によるＳＴ６３８の剥落の程度を、ステントに残存
付着しているＳＴ６３８量の定量と目視判定により行っ
た。ステントに残存付着しているＳＴ６３８量の定量
は、ステントをジメチルスルフォキシド１ｍｌ中に浸漬
し、可溶化したＳＴ６３８量を高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて定量した（カラム：コスモジル５Ｃ１８−
ＡＲ、移動層溶媒：６０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水
溶液、流速：１ｍｌ／ｍｌ、検出：２５３ｎｍ）。その
結果、ＬＧＡ５００５処理なしのステントでは、明らか
にＳＴ６３８の剥落が認められ保持されているＳＴ６３
８量は約７５％減少した。一方、ＬＧＡ５００５処理を
したステントでは、落下処置後も重量および残存付着し
ているＳＴ６３８量に変化は認められず、目視的にもＳ
Ｔ６３８の剥落は全く認められなかった。
【００３２】同様にして、実施例２、及び実施例３で調
製したポリ乳酸ＬＡ−０００５（平均分子量５０００、
和光純薬工業製）、ポリ乳酸ＬＡ−００１５（平均分子
量１５０００、和光純薬工業製）、ポリ乳酸ＬＡ−００
２０（平均分子量２００００、和光純薬工業製）、及び
ポリグリコール酸（ポリグリコライド、シグマ社製、平
均分子量１００，０００〜１２５，０００）を用いてＳ
Ｔ６３８をコーティングしたステントを１ｍ上空よりガ
ラス板上に自然落下させ、ステントに残存付着している
ＳＴ６３８量を測定した（但し、ポリグリコール酸では
処理したステントはヘキサフロロイソプロパノール１ｍ
ｌ中に浸漬し、ＳＴ６３８を可溶化し定量した）。その
結果、何れのポリマーを用いた場合も、ＳＴ６３８はス
テントから殆ど剥落が認められなかった。
製したポリ乳酸ＬＡ−０００５（平均分子量５０００、
和光純薬工業製）、ポリ乳酸ＬＡ−００１５（平均分子
量１５０００、和光純薬工業製）、ポリ乳酸ＬＡ−００
２０（平均分子量２００００、和光純薬工業製）、及び
ポリグリコール酸（ポリグリコライド、シグマ社製、平
均分子量１００，０００〜１２５，０００）を用いてＳ
Ｔ６３８をコーティングしたステントを１ｍ上空よりガ
ラス板上に自然落下させ、ステントに残存付着している
ＳＴ６３８量を測定した（但し、ポリグリコール酸では
処理したステントはヘキサフロロイソプロパノール１ｍ
ｌ中に浸漬し、ＳＴ６３８を可溶化し定量した）。その
結果、何れのポリマーを用いた場合も、ＳＴ６３８はス
テントから殆ど剥落が認められなかった。
【００３３】実施例９ポリ乳酸、ポリグリコール酸、あるいはポリ乳酸−ポリ
グリコール酸共重合体処理のＳＴ６３８の徐放性に対す
る効果 ステントを血清中に保持した場合のステントからのＳＴ
６３８溶出速度を比較検討した。実施例１で調製したＬ
ＧＡ５００５処理をしたステントとＬＧＡ５００５処理
なしのステントを、牛胎児血清（Ｆｌｏｗ社製）１ｍｌ
中に浸漬し、室温で１２時間放置した。その後、ステン
トを取り出し、少量の同血清で洗浄後、新鮮な血清１ｍ
ｌ中に浸漬し、同様に放置した。血清中に溶出したＳＴ
６３８量は、３５２ｎｍの吸光度を測定することにより
行った。その結果、ＬＧＡ５００５処理なしの場合は、
最初の１日目で９０％以上のＳＴ６３８が溶出し、５日
目では殆ど溶出が認められなくなったのに対し、ＬＧＡ
５００５処理ステントでは、１日目で３０％の溶出に留
まり、１週間後でも引き続きＳＴ６３８の溶出が認めら
れた。この結果は本発明の方法が薬剤のステントからの
放出を徐放性にすることを示している。
グリコール酸共重合体処理のＳＴ６３８の徐放性に対す
る効果 ステントを血清中に保持した場合のステントからのＳＴ
６３８溶出速度を比較検討した。実施例１で調製したＬ
ＧＡ５００５処理をしたステントとＬＧＡ５００５処理
なしのステントを、牛胎児血清（Ｆｌｏｗ社製）１ｍｌ
中に浸漬し、室温で１２時間放置した。その後、ステン
トを取り出し、少量の同血清で洗浄後、新鮮な血清１ｍ
ｌ中に浸漬し、同様に放置した。血清中に溶出したＳＴ
６３８量は、３５２ｎｍの吸光度を測定することにより
行った。その結果、ＬＧＡ５００５処理なしの場合は、
最初の１日目で９０％以上のＳＴ６３８が溶出し、５日
目では殆ど溶出が認められなくなったのに対し、ＬＧＡ
５００５処理ステントでは、１日目で３０％の溶出に留
まり、１週間後でも引き続きＳＴ６３８の溶出が認めら
れた。この結果は本発明の方法が薬剤のステントからの
放出を徐放性にすることを示している。
【００３４】同様の実験を、実施例２および実施例３で
得たステントを用いて検討した。その結果、何れのポリ
マーで処理したステントにおいても、ＬＧＡ５００５を
用いた場合とほぼ同様に、ＳＴ６３８の血清中への溶出
が徐放性になっていることが認められた。
得たステントを用いて検討した。その結果、何れのポリ
マーで処理したステントにおいても、ＬＧＡ５００５を
用いた場合とほぼ同様に、ＳＴ６３８の血清中への溶出
が徐放性になっていることが認められた。
【００３５】実施例１０フィブリンを用いて薬剤をコーティングしたステントの
調製 生理的組織接着剤ベリプラスR Ｐ（ベーリングベルケ
社）セット中の塩化カルシウム溶液中にＳＴ６３８結晶
を懸濁（２０ｍｇ／ｍｌ）し、その懸濁液の０．５ｍｌ
をトロンビン（１５０単位）末の入っているバイアルに
添加後、予めアプロチニン（５００ＫＩＥ）溶液を添加
したフィブリノーゲン（４０ｍｇ）溶液に添加し、直ち
にパルマッツ−シャッツ ステントにコーティングし、
フィブリンを固化させた。その後、風乾することにより
水分を除去し、ＳＴ６３８をコーティングしたステント
を得た。ステントへのＳＴ６３８の付着量はステント当
たり０．５ｍｇであった。
調製 生理的組織接着剤ベリプラスR Ｐ（ベーリングベルケ
社）セット中の塩化カルシウム溶液中にＳＴ６３８結晶
を懸濁（２０ｍｇ／ｍｌ）し、その懸濁液の０．５ｍｌ
をトロンビン（１５０単位）末の入っているバイアルに
添加後、予めアプロチニン（５００ＫＩＥ）溶液を添加
したフィブリノーゲン（４０ｍｇ）溶液に添加し、直ち
にパルマッツ−シャッツ ステントにコーティングし、
フィブリンを固化させた。その後、風乾することにより
水分を除去し、ＳＴ６３８をコーティングしたステント
を得た。ステントへのＳＴ６３８の付着量はステント当
たり０．５ｍｇであった。
【００３６】同様にして、ＳＴ６３８の代わりにＳＴ６
３８アナログである４−（３−エトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−フェニルチオメチルベンジリデン）−１−フェ
ニルピラゾリジン−３，５−ジオンまたは３−（３−エ
トキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベン
ジリデン）−２−ピロリジンを用いて、それぞれの薬剤
をフィブリンでコーティングしたパルマッツ−シャッツ
ステントを得た。４−（３−エトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−フェニルチオメチルベンジリデン）−１−フェ
ニルピラゾリジン−３，５−ジオンおよび３−（３−エ
トキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベン
ジリデン）−２−ピロリジンのステントへの付着量はそ
れぞれステント当たり０．６ｍｇおよび０．４ｍｇであ
った。このようにして得たステントは、実施例８、及び
実施例９に記載したのと同様の試験において、それぞれ
ＳＴ６３８、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５
−フェニルチオメチルベンジリデン）−１−フェニルピ
ラゾリジン−３，５−ジオン、または３−（３−エトキ
シ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンジリ
デン）−２−ピロリジンの保持力、及び血清中でのこれ
らの薬剤の徐放性が改善されていた。
３８アナログである４−（３−エトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−フェニルチオメチルベンジリデン）−１−フェ
ニルピラゾリジン−３，５−ジオンまたは３−（３−エ
トキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベン
ジリデン）−２−ピロリジンを用いて、それぞれの薬剤
をフィブリンでコーティングしたパルマッツ−シャッツ
ステントを得た。４−（３−エトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−フェニルチオメチルベンジリデン）−１−フェ
ニルピラゾリジン−３，５−ジオンおよび３−（３−エ
トキシ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベン
ジリデン）−２−ピロリジンのステントへの付着量はそ
れぞれステント当たり０．６ｍｇおよび０．４ｍｇであ
った。このようにして得たステントは、実施例８、及び
実施例９に記載したのと同様の試験において、それぞれ
ＳＴ６３８、４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５
−フェニルチオメチルベンジリデン）−１−フェニルピ
ラゾリジン−３，５−ジオン、または３−（３−エトキ
シ−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチルベンジリ
デン）−２−ピロリジンの保持力、及び血清中でのこれ
らの薬剤の徐放性が改善されていた。
【００３７】実施例１１
１％（ｗ／ｗ）ヒアルロン酸水溶液５ｍｌに乳鉢で十分
磨砕したＳＴ６３８（１００ｍｇ）を添加し十分攪拌し
た後、その２０μｌをパルマッツ−シャッツステント表
面に付着させ乾燥させた。ＳＴ６３８の付着量はステン
ト当たり０．４ｍｇであった。このようにして得られた
ステントは、実施例８と同様の試験において、ＳＴ６３
８の剥落を示さなかった。同様に、１％（ｗ／ｗ）コラ
ーゲン水溶液、１％（ｗ／ｗ）ゼラチン水溶液溶液、１
％（ｗ／ｗ）ポリ−Ｌ−グルタミン酸水溶液、或いは１
％（ｗ／ｗ）キトサン酢酸水溶液にＳＴ６３８微粉末を
添加攪拌後、懸濁液の１部をステント表面に付着させ乾
燥させることにより、ＳＴ６３８をコーティングしたス
テントを得た。ＳＴ６３８の付着量は、コラーゲン処
理、ゼラチン処理、ポリ−Ｌ−グルタミン酸処理、キト
サン処理のそれぞれに対し、ステント当たり０．３ｍ
ｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３ｍｇであった。こ
のようにして得たステントは、実施例８と同様の試験に
おいて、ＳＴ６３８の剥落を示さなかった。
磨砕したＳＴ６３８（１００ｍｇ）を添加し十分攪拌し
た後、その２０μｌをパルマッツ−シャッツステント表
面に付着させ乾燥させた。ＳＴ６３８の付着量はステン
ト当たり０．４ｍｇであった。このようにして得られた
ステントは、実施例８と同様の試験において、ＳＴ６３
８の剥落を示さなかった。同様に、１％（ｗ／ｗ）コラ
ーゲン水溶液、１％（ｗ／ｗ）ゼラチン水溶液溶液、１
％（ｗ／ｗ）ポリ−Ｌ−グルタミン酸水溶液、或いは１
％（ｗ／ｗ）キトサン酢酸水溶液にＳＴ６３８微粉末を
添加攪拌後、懸濁液の１部をステント表面に付着させ乾
燥させることにより、ＳＴ６３８をコーティングしたス
テントを得た。ＳＴ６３８の付着量は、コラーゲン処
理、ゼラチン処理、ポリ−Ｌ−グルタミン酸処理、キト
サン処理のそれぞれに対し、ステント当たり０．３ｍ
ｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３ｍｇであった。こ
のようにして得たステントは、実施例８と同様の試験に
おいて、ＳＴ６３８の剥落を示さなかった。
【００３８】実施例１２
ＳＴ６３８のアセトン溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌ
をパルマッツ−シャッツ ステントに乗せ、熱風により
素早く風乾させる操作を１０回繰り返した。この操作に
よりステント上にＳＴ６３８が析出した。このようにＳ
Ｔ６３８が付着したステントに、ポリエチレンカーボネ
ートの塩化メチレン溶液（４０ｍｇ／ｍｌ）、あるいは
ポリプロピレンカーボネートの塩化メチレン溶液（５ｍ
ｇ／ｍｌ）の２０μｌを静かに添加し、風乾することに
より、ＳＴ６３８を付着・コーティングしたステントを
得た。ＳＴ６３８の付着量は、ポリエチレンカーボネー
ト処理、ポリプロピレンカーボネート処理のそれぞれに
対し、ステント当たり０．２ｍｇ、０．１ｍｇであっ
た。このようにして得たステントは、実施例８と同様の
試験において、ＳＴ６３８の剥落を示さなかった。
をパルマッツ−シャッツ ステントに乗せ、熱風により
素早く風乾させる操作を１０回繰り返した。この操作に
よりステント上にＳＴ６３８が析出した。このようにＳ
Ｔ６３８が付着したステントに、ポリエチレンカーボネ
ートの塩化メチレン溶液（４０ｍｇ／ｍｌ）、あるいは
ポリプロピレンカーボネートの塩化メチレン溶液（５ｍ
ｇ／ｍｌ）の２０μｌを静かに添加し、風乾することに
より、ＳＴ６３８を付着・コーティングしたステントを
得た。ＳＴ６３８の付着量は、ポリエチレンカーボネー
ト処理、ポリプロピレンカーボネート処理のそれぞれに
対し、ステント当たり０．２ｍｇ、０．１ｍｇであっ
た。このようにして得たステントは、実施例８と同様の
試験において、ＳＴ６３８の剥落を示さなかった。
【００３９】実施例１３
３０％（ｗ／ｗ）アクリルアミドと０．８％（ｗ／ｗ）
Ｎ，Ｎ−メチレンビス（アクリルアミド）を溶解した水
溶液３．３ｍｌに、水１．７５ｍｌ、乳鉢で十分磨砕し
たＳＴ６３８（２００ｍｇ）、０．５％（ｗ／ｗ）Ｎ，
Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン水溶液０．
５ｍｌ、及び過硫酸アンモニウム２５ｍｇを順次添加
し、十分攪拌した後、２０μｌをステント表面に付着さ
せゲル化させた後、風乾しＳＴ６３８をコーティングし
たステントを得た。ＳＴ６３８の付着量はステント当た
り０．４ｍｇであった。このようにして得たステント
は、実施例８と同様の試験において、ＳＴ６３８の剥落
を示さなかった。
Ｎ，Ｎ−メチレンビス（アクリルアミド）を溶解した水
溶液３．３ｍｌに、水１．７５ｍｌ、乳鉢で十分磨砕し
たＳＴ６３８（２００ｍｇ）、０．５％（ｗ／ｗ）Ｎ，
Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン水溶液０．
５ｍｌ、及び過硫酸アンモニウム２５ｍｇを順次添加
し、十分攪拌した後、２０μｌをステント表面に付着さ
せゲル化させた後、風乾しＳＴ６３８をコーティングし
たステントを得た。ＳＴ６３８の付着量はステント当た
り０．４ｍｇであった。このようにして得たステント
は、実施例８と同様の試験において、ＳＴ６３８の剥落
を示さなかった。
【００４０】実施例１４
ＳＴ６３８のアセトン溶液（２０ｍｇ／ｍｌ）１０μｌ
をパルマッツ−シャッツ ステントに乗せ、熱風により
素早く風乾させる操作を１０回繰り返した。この操作に
よりステント上にＳＴ６３８が析出した。このＳＴ６３
８が付着したステントに、５％（ｗ／ｖ）ポリウレタン
のクロロホルム／ジオキサン（１容／１容）溶液を繰り
返し噴霧することにより、ＳＴ６３８をコーティングし
たステントを得た。ＳＴ６３８の付着量はステント当た
り１．６ｍｇであった。このようにして得たステント
は、実施例８と同様の試験において、ＳＴ６３８の剥落
を示さなかった。尚、使用したポリウレタンは、ポリエ
チレングリコール（平均分子量：２０００）／プロピレ
ングリコール＝５０／５０（ｗ／ｗ）に、ｍ，ｍ’−ジ
ヒドロキシアゾベンゼンを３．５モル％添加し、バルク
重合法（神原 周編、重縮合と重付加反応、共立出版、
p.３２７（１９５８）により調製した。
をパルマッツ−シャッツ ステントに乗せ、熱風により
素早く風乾させる操作を１０回繰り返した。この操作に
よりステント上にＳＴ６３８が析出した。このＳＴ６３
８が付着したステントに、５％（ｗ／ｖ）ポリウレタン
のクロロホルム／ジオキサン（１容／１容）溶液を繰り
返し噴霧することにより、ＳＴ６３８をコーティングし
たステントを得た。ＳＴ６３８の付着量はステント当た
り１．６ｍｇであった。このようにして得たステント
は、実施例８と同様の試験において、ＳＴ６３８の剥落
を示さなかった。尚、使用したポリウレタンは、ポリエ
チレングリコール（平均分子量：２０００）／プロピレ
ングリコール＝５０／５０（ｗ／ｗ）に、ｍ，ｍ’−ジ
ヒドロキシアゾベンゼンを３．５モル％添加し、バルク
重合法（神原 周編、重縮合と重付加反応、共立出版、
p.３２７（１９５８）により調製した。
【００４１】
【発明の効果】本発明により、動脈内膜肥厚を抑制し得
る薬剤の治療必要量を強固に付着・コーティングしたス
テントを提供することができる。また、このステントに
コーティングされた薬剤はステントから徐々に放出され
るので、本発明のステントは徐放性薬剤の提供手段とし
ても優れている。
る薬剤の治療必要量を強固に付着・コーティングしたス
テントを提供することができる。また、このステントに
コーティングされた薬剤はステントから徐々に放出され
るので、本発明のステントは徐放性薬剤の提供手段とし
ても優れている。
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フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61L 31/00
A61F 2/06
A61K 9/00
Claims (6)
- 【請求項１】 生体適合性ポリマーおよび／または生分
解性ポリマーの溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られ
る液でステントを塗布し乾燥させる操作または当該液に
ステントを浸漬し乾燥させる操作を少なくとも１回以上
繰り返すことにより、あるいは少なくとも１回以上繰り
返して薬剤の溶液をステントに塗布・乾燥させた後また
は薬剤の溶液にステントを浸漬・乾燥した後、生体適合
性ポリマーおよび／または生分解性ポリマーの溶液への
浸漬・乾燥を少なくとも１回以上行うことにより、ステ
ントへの薬剤の付着および生体適合性ポリマーおよび／
または生分解性ポリマーによるコーティングをすること
を特徴とする、薬剤の付着・コーティングしたステント
の製造方法。 - 【請求項２】 薬剤が一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、ｘは水素原子、−ＯＲ５（但し、Ｒ５はＣ１〜
Ｃ３のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシ基、
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸
基、ハロゲン原子、又は−ＣＯＯＲ６（但し、Ｒ６はＣ
１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシ
カルボニル基を表し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３のア
ルキル基、又はＲ７ＣＯ−（但し、Ｒ７フェニル基、又
はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表されるアシル
基を表し、Ｒ２は水素原子、又はＣ１〜Ｃ５のアルキル
基を表し、Ｒ３は−ＣＯＯＲ８（但し、Ｒ８は水素原
子、又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。）で表される
基、又はアミドを表し、Ｒ４はシアノ基、又はＲ９ＳＯ
２−（但し、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。）
で示されるアルキルスルフォニル基を表し、又はＲ３と
Ｒ４は互いに結合して−ＣＯ−Ｙ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ
Ｈ２−もしくは−ＣＯ−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１０）−
（但し、Ｒ１０は水素原子、又はＣ１〜Ｃ４のアルキル
基を示し、Ｙは酸素原子又はＮＨ基を示す。）、又は−
ＣＯ−Ｎ（Ｃ６Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−を表し、ｎはｘが
ハロゲン原子のとき、１〜５の整数を表し、ｘがその他
の基のときは１を表し、ｍは０〜３の整数を表す。〕 で表される３−フェニルチオメチルスチレン誘導体、又
はその造塩可能なものの塩である請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項３】 薬剤が一般式（ＩＩ） 【化２】 〔式中、ｘは水素原子、−ＯＲ５（但し、Ｒ５はＣ１〜
Ｃ３のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシ基、
Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸
基、ハロゲン原子、又は−ＣＯＯＲ６（但し、Ｒ６はＣ
１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシ
カルボニル基を表し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３のア
ルキル基、又はＲ７ＣＯ−（但し、Ｒ７フェニル基、又
はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す。）で表されるアシル
基を表し、Ｒ２は水素原子、又はＣ１〜Ｃ５のアルキル
基を表し、ｎはｘがハロゲン原子のとき、１〜５の整数
を表し、ｘがその他の基のときは１を表し、ｍは０〜３
の整数を表す。〕 で表されるα−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘
導体、又はその造塩可能なものの塩である請求項１記載
の製造方法。 - 【請求項４】 薬剤が、α−シアノ−３−エトキシ−４
−ヒドロキシ−５−フェニルチオメチル桂皮酸アミドで
ある請求項１記載の製造方法。 - 【請求項５】 生体適合性ポリマーが、ポリウレタン、
ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチ
レンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート、およ
びフィブリンからなる群より選択される１以上である請
求項１〜３いずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項６】 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合
体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアル
ロン酸、ポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクト
ン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキシ
アルカノエート、及びエポキシド共重合体からなる群よ
り選択される１以上である請求項１〜３いずれか１項記
載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23779895A JP3476604B2 (ja) | 1995-08-22 | 1995-08-22 | 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23779895A JP3476604B2 (ja) | 1995-08-22 | 1995-08-22 | 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003207694A Division JP2004024889A (ja) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | 薬剤を付着・コーティングしたステント |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0956807A JPH0956807A (ja) | 1997-03-04 |
| JP3476604B2 true JP3476604B2 (ja) | 2003-12-10 |
Family
ID=17020583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23779895A Expired - Lifetime JP3476604B2 (ja) | 1995-08-22 | 1995-08-22 | 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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| US6245760B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-06-12 | Aventis Pharmaceuticals Products, Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
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| ATE317709T1 (de) * | 2000-05-16 | 2006-03-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Verfahren zur beschichtung von medizinischen geräten unter verwendung von superkritischem kohlendioxid |
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-
1995
- 1995-08-22 JP JP23779895A patent/JP3476604B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
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| JPH0956807A (ja) | 1997-03-04 |
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