WO2005016916A2 - Quinolines substituées comme antimicrobiens - Google Patents

Quinolines substituées comme antimicrobiens Download PDF

Info

Publication number
WO2005016916A2
WO2005016916A2 PCT/FR2004/002090 FR2004002090W WO2005016916A2 WO 2005016916 A2 WO2005016916 A2 WO 2005016916A2 FR 2004002090 W FR2004002090 W FR 2004002090W WO 2005016916 A2 WO2005016916 A2 WO 2005016916A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
phenyl
radical
heteroaryl
methoxy
Prior art date
Application number
PCT/FR2004/002090
Other languages
English (en)
Other versions
WO2005016916A3 (fr
Inventor
Antony Bigot
Baptiste Ronan
Serge Mignani
Michel Tabart
Fabrice Viviani
Original Assignee
Novexel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novexel filed Critical Novexel
Priority to EP04786264A priority Critical patent/EP1654252A2/fr
Priority to JP2006522379A priority patent/JP2007501777A/ja
Priority to CA002535020A priority patent/CA2535020A1/fr
Publication of WO2005016916A2 publication Critical patent/WO2005016916A2/fr
Publication of WO2005016916A3 publication Critical patent/WO2005016916A3/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to quinoline-4-substituted derivatives of general formula:
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is in position -2 or -3 and represents alkyl (Cl-6) which may be optionally substituted with 1 to 3 substituents chosen from thiol, halogen, alkylthio, trifluoromethyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkenylcarbonyl, hydroxy optionally substituted with alkyl
  • R is a group -CH 2 -R S for which R 5 is selected from alkyl hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, tetrahydrofuryl, optionally substituted phenylalkyl, optionally substituted phenylalkenyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted heteroaroyl ..., n is 0 to 2, m is 1 or 2 and A and B are in particular oxygen, sulfur, sulfinyl, sul
  • X- L , X 2 , X 3 , X and X 5 represent respectively>C-R' ⁇ to> C-R ' 5 , or else one at most of them represents a nitrogen atom,
  • Ri, R'i, R ', R' 3 / R 'and R' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenyl, phenylthio, heteroaryl or heteroarylthio mono or bicyclic, OH, SH, alcoyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, alcoylthio, trifluoromethylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyl, cycloalcarloxy or cycloalcoyloxy represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, mono or bicyclic heteroaryl or Ra and Rb form together with the nitrogen atom to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle which may optionally contain another heteroatom chosen from 0, S or N and bearing
  • R 2 represents a radical R, -C0 2 R, -CH 2 C0 2 R, -CH 2 -CH 2 C0 2 R, -CONH 2 , -CH 2 -CONH 2 , -CH 2 -CH 2 -CONH 2 , -CH 2 OH, -CH 2 -CH 2 OH, -CH 2 -NH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2 or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2 , R being as defined above;
  • R 3 represents a phenyl, mono or bicyclic heteroaryl radical, alk-R ° 3 for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents hydrogen, halogen, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyloxy, cycloalkyloxy , cycloalkyllio, cycloalkylsulfinyl, cycloalkylsulfonyl, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cycloalkyl) 2 , acyl, cycloalkylcarbonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsuifinyl, phenylsuifinyl, phenylsuifinyl, phenylsu
  • R4 represents a radical R, -CHO, -C0CH 3 -CH 2 C0 2 H or -COCH 2 NH 2 ; it being understood that the alkyl and acyl radicals and portions contain (except. special mention) 1 to 10 carbon atoms, in straight or branched chain, and that the cycloalkyl radicals contain 3 to 6 carbon atoms, in their enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures of these forms, and / or where appropriate in syn or anti form or their mixture, as well as their salts, are very powerful anti-bacterial agents.
  • the radicals represent or carry a halogen atom
  • the halogen is chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and is preferably fluorine.
  • the radicals represent or carry a mono or bicyclic heteroaryl substituent
  • the latter contains 5 to 10 members and can be chosen (without limitation) from thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl , thiadiazolyle, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 'pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzothienyl, benzofuranyl indazolyl, benzothiazolyl, naphthyridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl which may be optionally substituted by the substituents mentioned above.
  • Xi, X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are as defined above,
  • Ri, R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , and R' 5 are identical or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alkyloxy radical, or represent a radical alkyloxy-substituted methylene;
  • n 1;
  • n 1;
  • R 2 is as defined above, and
  • R 3 represents an alk-R ° 3 radical for which alk is an alkylene radical and R ° 3 represents alkyloxy, alkylthio, alkylamino, dialkoylamino, cycloalkyloyloxy, cycloalkylthio, cycloalkylamino, N-cycloalkyl N-alkylamino, -N- (cyclo) 2 , phenoxy, phenylthio, phenylamino, N-alkyl N-phenyl amino, N-cycloalkyl N-phenyl amino, phenylalkoyloxy, phenylalkoylthio, phenylalkoylamino, N-alkyl N-phenyl aminoalkyl, N-cycloalkylnoyloyloyloyloyloxy , heteroarylamino, N-alkyl N-heteroaryl amino, N-cycloalky
  • R 4 is as defined above; it being understood that the phenyl, benzyl, benzoyl or heteroaryl radicals or portions mentioned above can be optionally substituted as envisaged above,
  • Xi, X 2 , X 3 , X and X 5 respectively represent>C-R' ⁇ to> C-R ' S ,
  • Ri, R'i, R ' 2 / R' 3 R ', - R' ⁇ are the same or different and represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alkyloxy radical, or represent a methylene radical substituted by alkyloxy ; m is equal to al; n is 1;
  • the subject of the invention is very particularly any one of those whose names follow: • 1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [2- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinoleinyl) -ethylamino] -3- acid carboxylic pyrrolidine; • 1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [2- (6-methoxy-4 -quinolinyl) - ethylamino] -3 -pyrrolidine carboxylic acid; • 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [2- (3- fluoro-6-methoxy-4-quinoleinyl) -ethylamino] -3- pyrrolidine carboxylate methyl; • methyl 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl)
  • the products of general formula (I) can be obtained by condensation of the chain R 3 on the quinoline-4-substituted derivative of general formula:
  • R 3 is defined as above and X represents a halogen atom, a methylsuifonyl radical, a trifluoromethylsulfonyl radical or p. toluenesulfonyl, operating in an anhydrous medium, preferably inert, in an organic solvent such as an amide (for example dimethylformamide), a ketone (for example acetone) or a nitrile (for example acetonitrile) in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the nitrogen atom of the pyrrolidine ring of the derivative of general formula (II) is optionally protected according to the usual methods compatible with the rest of the molecule or the reaction; the protection is carried out for example by a protective radical chosen from the benzyl, t .butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl groups, and this nitrogen atom is released before condensation with the derivative of formula (IIa), in particular by acid hydrolysis.
  • a derivative of general formula (IIa) is made to act for which X is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • X is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • Conditions under which the condensation between the derivatives of general formulas (II) and (IIa) can be carried out are also described in application WO 02/40474.
  • R 3 is a radical -alk-R ° 3 in which R ° 3 is a group -C ⁇ C-Rd, in which Rd is as defined more above, an alkynyl halide is condensed, intermediate, then the desired radical is condensed on the alkyne thus obtained.
  • R 3 represents a radical -alk-R ° 3 for which alk is an alkyl radical and R ° 3 represents a phenoxy, phenylthio, phenylamino, heteroaryloxy, heteroarylthio or heteroarylamino radical
  • the chain can also be constructed by first condensing an HO-alk-X chain for which X is a halogen atom, preferably iodine, under the conditions described above for the reaction of the product of general formula (IIa), then, if necessary, by transforming the hydroxyalkyl chain into a haloalkyl, methanesulfonylalkyl or p.
  • toluenesulfonylalkyl and finally by acting in basic medium an aromatic derivative of structure R ° 3 H or R ° 3 H 2 .
  • the transformation of the hydroxyl chain into a haloalkyl chain or p. toluenesulfonyl is carried out according to the usual methods of halogenation or sulfonylation, in particular a halogenating agent such as thionyl chloride, halogenated phosphorus derivatives (trichloride or phosphorus tribromide for example) or a sulfonylating agent is made to act for example methanesulfonyl chloride, p chloride.
  • reaction is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example), at a temperature between 0 and 60 ° C. ⁇ In some cases it may be advantageous to operate in the presence of a base such as pyridine or triethylamine.
  • organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane or chloroform for example)
  • a base such as pyridine or triethylamine.
  • the reaction of the aromatic derivative R 3 H or R 3 H 2 is advantageously carried out as described above for the action of the derivative of general formula (IIa), in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example), in the presence of a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature included between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture. It may be advantageous to operate in presence of potassium iodide.
  • an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example), a ketone (acetone for example), a nitrile (acetonitrile for example
  • a base such as an organic nitrogenous base (for example triethylamine) or a mineral base (alkali carbonate: potassium carbonate for example) at a temperature included between 20 ° C and the reflux
  • the protected carboxy radical carried by R 2 or R 4 can be chosen from easily hydrolyzable esters. By way of example, mention may be made of methyl, benzyl, tert-butyl esters, or else phenylpropyl or allyl esters. Possibly the protection of the carboxy radical takes place simultaneously with the reaction. Where appropriate, the protection of the amino radical is carried out by means of the usual protective radicals cited in the references above.
  • the derivatives of general formula (I) for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl can be prepared by the action of an appropriate reducing agent on a derivative for which R 2 is carboxy or carboxymethyl or protected carboxy or carboxy methyl protected. Any ketone function that may be present must then be protected.
  • the products of general formula (I) for which R 2 is carboxymethyl or carboxyethyl can also be prepared from the derivatives for which R 2 is hydroxymethyl or hydroxyethyl, by action on the latter of an agent d halogenation or tosylation, then a cyanidation agent and finally a nitrile hydrolysis agent.
  • the products of general formula (I) for which R 2 is -CONH 2 , -CH 2 -CONH 2 or -CH 2 -CH 2 -CONH 2 can be prepared from the corresponding acids or esters by amidification with ammonia.
  • the products of general formula (I) for which R 2 is -CH 2 -NH 2 , - (CH 2 ) 2 -NH 2 or - (CH 2 ) 3 -NH 2 can be prepared from corresponding amides by reduction.
  • the reduction of the protected carboxy can be carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a hydride (aluminum and lithium hydride or diisobutyl aluminum hydride for example) in a solvent. such as an ether (tetrahydrofuran for example) at a temperature between 20 and 60 ° C.
  • ketone function which may be present according to conventional methods known to those skilled in the art, in particular via an acetal, cyclic or not.
  • the reduction of the free carboxy can be carried out according to methods also known to those skilled in the art, for example by hydrogenation in the presence of a catalyst based on rhodium or ruthenium, by the action of sodium hydroboride in the presence of Lewis or aluminum hydride and lithium in ether.
  • the ketone function is also in this case temporarily protected.
  • the transformation of the hydroxymethyl or hydroxyethyl radical into a carboxymethyl or carboxyethyl radical is carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule, in particular by the action of a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, or a tosylating agent, then an alkaline cyanide, for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis of the nitrile.
  • a halogenating agent such as, for example, thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, or a tosylating agent
  • an alkaline cyanide for example (potassium cyanide or sodium cyanide, to prepare the corresponding cyanomethyl derivative, followed by hydrolysis of the nitrile.
  • the halogenation can be carried out
  • the amidation reaction with ammonia is' made in • the usual conditions known to those skilled in the art.
  • the operation is preferably carried out starting from the acid, for example in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and of dimethylaminopyridine or of hydroxybenzotriazole, in an ether, for example tetrahydrofuran, of a chlorinated solvent, for example of dichloromethane, or dimethylformamide .
  • the reduction to the amine is carried out, likewise, under conventional conditions, for example by the action of a hydride such as lithium aluminum hydride in an ether, for example tetrahydrofuran, or by the action of 'a borane in the presence of dimethylsulfide.
  • R is a hydrogen atom
  • the condensation of the chain R 3 on the nitrogen of pyrrolidine or of azetidine does not in principle require that the nitrogen carrying R 4 is protected taking into account the steric hindrance around this nitrogen.
  • a conventional protective grouping of amino functions such as those described in the work by TWGreene and PGM Wuts cited above can be used.
  • the preparation of the products of general formula (II) for which Y is a CH 2 group and m is equal to 1 or 2 is carried out by condensation of a heteroaromatic derivative of general formula:
  • RI, XI, X2, X3, X4 and X5 are defined as above and m is equal to 1 or 2, on a derivative of general formula: • in which P is a protective group, n and R 2 are defined as above and R 2 represents a protected radical if R 2 represents or carries a carboxylic acid function, followed by the removal of the protective groups and / or followed by the transformation, by subsequent operation, substituents of the aromatic bicycle of general formula (II) thus obtained, to lead to the derivative carrying the radical R x , R '--- / R' i ⁇ • R ' 3 • R', R's expected, and if necessary elimination of the protective radical (s) still present on the molecule.
  • P can be any protective group of the nitrogen atom compatible with the reaction (t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl for example).
  • the groups protecting from the acid functions are chosen from the usual groups, the establishment and elimination of which do not affect the rest of the molecule, in particular those mentioned in the references cited above.
  • the reaction can be carried out in the presence of an amino base such as triethylamine, in a halogenated solvent such as chloroform or dichloroethane and then a reducing agent such as sodium triacetoxybrohydride in the presence of acetic acid, operating at room temperature.
  • an amino base such as triethylamine
  • a halogenated solvent such as chloroform or dichloroethane
  • a reducing agent such as sodium triacetoxybrohydride
  • the products of general formula (II) for which Y is a CHR group, R being an alkyl can be prepared starting from the corresponding compounds in which Y is CH 2 , by the action of an alkyl halide , preferably an iodide- on the anion in ⁇ of quinoline prepared by the action of a strong base, for example an alkaline tertbutylate. Such reactions are known to those skilled in the art.
  • RI, XI, X2, X3, X4 and X5 are defined as above, on a derivative of general formula IV) as defined above.
  • This oxidation is carried out for example by means of potassium permanganate, optionally in a sodium hydroxide solution (for example 3N sodium hydroxide), at a temperature between -20 and 20 ° C., or else by the action of oxalyl chloride in the presence of dimethyl sulfoxide, followed by the addition of an amine such as triethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane, dimethyl sulfoxide at a temperature between -60 and 20 ° C by analogy with the method described by D.
  • a sodium hydroxide solution for example 3N sodium hydroxide
  • RI, XI, X2, X3, X4 and X5 are defined as above.
  • One operates for example in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole.
  • the products of general formula (II) in which Y is a CROH group, R being an alkyl can be obtained from "products in which Y is a carbonyl group, by reaction of an appropriate alkyl magnesium halide, in conventional conditions known to those skilled in the art. This is done for example by the action of methyl magnesium chloride in an ether such as tetrahydrofuran.
  • the products of general formula (II) in which Y is a CHR group, R being an alkyl can also be obtained from products in which Y is a CROH group, obtained as described above, by elimination of the alcohol via a xanthate.
  • the alcohol is reacted with a strong base , for example sodium hydride, then add carbon sulfide and then methyl iodide, then heat the xanthate thus obtained in the presence of tributyltin hydride.
  • a strong base for example sodium hydride
  • carbon sulfide and then methyl iodide then heat the xanthate thus obtained in the presence of tributyltin hydride.
  • the derivative of general formula (II) for which l Y is a CRNH 2 group can be prepared from the corresponding CROH derivative which is transformed into its tosylated derivative, on which ammonia is made to act.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and preferably under pressure (2 to 20 atmospheres) at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • the tosyloxy derivative is obtained from the product of general formula (II) for which Y is CROH, by the action of tosyl chloride in pyridine, at a temperature between 5 . -10 and 20 ° C.
  • the derivatives of general formula (II) for which Y is a CRF or CF 2 group can be prepared by fluorination respectively from the derivative for which Y is a CROH group and from that for which Y is a carbonyl group.
  • reaction is carried out in the presence of a sulfur fluoride [for example in the presence of an amino sulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 44_, 2875 (1988), bis (2-methoxyethyl) amino trifluoride 'sulfur (Deoxofluor0), trifluoride
  • a sulfur fluoride for example in the presence of an amino sulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride (Tetrahedron, 44_, 2875 (1988), bis (2-methoxyethyl) amino trifluoride 'sulfur (Deoxofluor0), trifluoride
  • the fluorination reaction can also be carried out using a fluorinating agent such as hexafluoropropyl diethylamine (JP 2 039 546) or N- (2-chloro-trifluoro-1, 1, 2
  • Ethyl) diethylamine Is carried out in an organic solvent such as a chlorinated solvent (e.g. dichloromethane, dichloroethane, chloroform) or in an ether (tetrahydrofuran or dioxane for example) at a temperature between -78 and 40 ° C (preferably '25 0 and 30 ° C). It is advantageous to operate under an inert atmosphere
  • a chlorinated solvent e.g. dichloromethane, dichloroethane, chloroform
  • ether tetrahydrofuran or dioxane for example
  • RI, XI, X2, X3, X4 and X5 are defined as above, which is made to act with allyltributyltin in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium and copper iodide in dimethylfornamide at 60 °, to obtain the product allylé of formula .-
  • the starting product of general formula (V) can be obtained as described in patent application WO 02.40474
  • R x , Xi, X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are defined as above, which are treated with a strong base, then act on the anion thus obtained dimethylformamide.
  • the strong base is preferably butyllithium, sec-butyllithium, or lithium diisopropylamide, and the operation is carried out in a solvent such as an ether, tetrahydrofuran for example, at a temperature between -78 ° and -40 °. The condensation of this lithiated derivative on DMF takes place in the same solvent, at a temperature between -78 ° C and 0 ° C.
  • the product of general formula (X) can be prepared according to a method described in patent application WO 02.40474.
  • the product of formula (III ") can be obtained starting from the product of general formula (X) as defined above, the anion of which is prepared in position 4 as above, which is treated with acetaldehyde to obtain general formula alcohol
  • the reducing agent for the ketone may in particular be boron hydride and the operation is carried out for example within tetrahydrofuran.
  • the base used is in particular a carbonate or an alkali hydroxide and the operation is carried out, for example, in an alkanol.
  • the product of- general formula (III '") can be obtained from the product of general formula (X) as defined above, the anion of which is prepared in position -4, which is treated with a chloroformate of alkyl, to obtain the ester of general formula
  • products of formula (IN) not described can generally be obtained by methods described in these references or, starting from the products described, by methods known to those skilled in the art.
  • products of general formula (I) for which R is different from hydrogen can be obtained either as described above, starting from a product of general formula (II) for which R has the corresponding value, different from hydrogen, either from a product of general formula (I) for which R 4 is hydrogen, by one or other of the methods described below.
  • the products of general formula (II) for which R 4 is different from hydrogen can be obtained from a product of general formula (II) for which R 4 is hydrogen, by the same methods.
  • the implementation of these methods requires the intermediate protection of the reactive functions, in particular amino and / or carboxy and / or hydroxy.
  • This, as well as deprotection, can be carried out according to the methods described above.
  • the products for which R 4 represents an alkyl radical can be obtained by the action of a corresponding aldehyde on the amine, in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent may for example be sodium borohydride or sodium cyanoborohydride or alternatively sodium triacetoxy borohydride and it may be carried out in a conventional halogenated solvent or in an alcohol. It may be advantageous to operate at a slightly acid pH, for example in the presence of acetic acid.
  • R represents a CHO radical
  • the products for which R represents a CHO radical can be obtained by the action of formic acid in the presence of " acetic acid, or by the action of triethyl orthoformate in the presence of paratoluene sulfonic acid and triethylamine, on the amine.
  • Formylation can also be carried out according to a Vilsmeyer type method.
  • Products for . which R represents a COCH 3 radical can be obtained by the action of an acetyl halide or acetic anhydride on the amine. The operation is carried out in the presence of a base such as triethylamine.
  • R 4 represents a CH 2 C0 2 H radical
  • the products for which R 4 represents a CH 2 C0 2 H radical can be obtained by the action of bromoacetic acid on the amine, by operating under the same conditions as above, or by the action of glyoxaldehyde on the amine then reduction with sodium cyanoborohydride by operating in the same type of solvents.
  • R represents a CO-CH 2 -NH 2 radical
  • R represents a CO-CH 2 -NH 2 radical
  • the products for which R represents a CO-CH 2 -NH 2 radical can be obtained by peptide coupling by action of glycine on the amine, in the presence for example of dicyclohexylcarbodiimide, and after having protected the amine function of the glycine, or also by action on the amine of the same protected glycine, the acid function of which is activated beforehand, in particular in the form of chloride, by the action of oxalyl chloride or of thionyl chloride. It is preferably carried out in a halogenated solvent or in tetrahydrofuran.
  • XI), (XII), (XIII) and (XIV) are also new and, as such, are also part of the invention. It is understood that the derivatives of general formula (I) and (II) can exist in enantiomeric or diastereoisomeric forms or in syn or anti form, which of course fall within the scope of the present invention. These forms can be separated according to the usual methods known to those skilled in the art, in particular by chiral chromatography or by High Performance Liquid Chromatography (HPLC). This is illustrated below in the experimental part.
  • the derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • the derivatives of general formula (I) can, where appropriate, be converted into addition salts with acids or with bases, by known methods. It is understood that these salts with acids or bases also fall within the scope of the present invention.
  • addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be mentioned the salts formed with inorganic acids (e.g. hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates or - phosphates) 'or with organic acids (e.g., succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, p.
  • inorganic acids e.g. hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates or - phosphates
  • organic acids e.g., succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates,
  • the derivatives of general formula (I) carrying a carboxy radical can be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • the salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid.
  • a metal base for example alkaline or alkaline-earth
  • ammonia or an amine on a product according to the invention
  • a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water
  • the salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.
  • salts with alkali metals sodium, potassium, lithium
  • alkaline earth metals magnesium, calcium
  • the ammonium salt the salts of nitrogenous bases (ethanolamine, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, NN '-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
  • the derivatives of general formula (I) according to the invention are particularly active antibacterial agents.
  • the compounds of the invention have therefore been shown to be quite remarkable in at . both gram positive and negative germs.
  • the products according to the invention are particularly advantageous because of their low toxicity. None of the products showed toxicity at a dose of 50 mg / kg subcutaneously or orally in mice (2 administrations / day).
  • the subject of the present invention is therefore also, as medicaments and in particular medicaments intended for the treatment of bacterial infections in humans or animals, the compounds of general formula (I) as defined above as well as their pharmaceutically acceptable salts, and in particular the preferred compounds mentioned above.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical compositions containing at least one quinoline-4-substituted derivative according to the invention, where appropriate in the form of a salt, in the pure state or in the form of a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.
  • compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • solid compositions for oral administration tablets, pills, capsules, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • inert diluents or adjuvants such as sucrose, lactose or starch.
  • These compositions can comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for a controlled release.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • the compositions for parenteral administration can be sterile solutions or emulsions.
  • solvent or vehicle there may be used water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate.
  • compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • the compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • the compositions can also be aerosols.
  • the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the active ingredient is finely divided and associated with a water-soluble solid diluent or vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, mannitol or lactose.
  • the new quinoline-4-substituted derivatives according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin.
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment. The doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on the treatment, depending on the age, weight, degree of infection and other factors specific to the subject to be treated. Generally, the doses are between 750 mg and 3 g of active product in 2 or 3 taken per day by the oral route or between 400 mg and 1.2 g by the intravenous route for an adult.
  • the following examples illustrate compositions according to the invention.
  • a liquid composition intended for parenteral use is prepared according to the usual technique, comprising: • Acid -1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [2- ( 3-fluoro- 6-methoxy-4-quinoleinyl) ethylamino] -3-pyrrolidine carboxylic 1 g
  • a liquid composition intended for parenteral use is prepared according to the usual technique, comprising: • Acid -1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phenyl) -allyl] - 3- [2- (6-methoxy-4 -quinolinyl) -ethylamino] -3 -pyrrolidine carboxylic;
  • Example 1 Enantiomers A and B of 1- [(E) -3- (2, 5-difluorophenyl) -allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) acid ) - ethylamino] -3 -pyrrolidine carboxylic:
  • the A-enantiomer of 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) - allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl) acid) ethylamino] - 3 -pyrrolidine carboxylic acid - can be prepared as follows:
  • the reaction medium is then brought to a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a column 2 cm in diameter containing 15 cm of silica 20-45 ⁇ m at atmospheric pressure using as .eluent a chloroform / methanol / 28% aqueous ammonia mixture (12/3/0 , 5 by volume).
  • the fractions containing the expected are combined and concentrated under reduced pressure to give 0.150 g of a pale yellow product which is taken up in 20 cm 3 of a dichloromethane / methanol mixture (9/1).
  • the B-enantiomer of 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) - allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-methoxy-4-quinolinyl)) acid ethylamino] - 3 -pyrrolidine carboxylic acid can be prepared as follows:
  • the reaction medium is then brought to a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a column 2 cm in diameter containing 21 cm of silica 20-45 ⁇ m at atmospheric pressure using as eluent a chloroform / methanol / 28% aqueous ammonia mixture (12/3/0 , 5 by volume).
  • the fractions containing .1 'expected are combined and concentrated under pressure reduced to give 0.150 g of a pale yellow product which is taken up in 20 cm 3 of a dichloromethane / methanol mixture (9/1).
  • the yellow suspension thus obtained is brought to reflux for 5 hours, then brought to a temperature in the region of 20 ° C. and stirred for 18 hours.
  • the reaction medium is then filtered, the residue is rinsed with 3 times 30 cm 3 of acetonitrile and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is taken up in 250 cm 3 of ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered on paper and concentrated under reduced pressure.
  • the orange oil thus obtained is purified by chromatography on a column 3.5 cm in diameter containing 26 cm of silica 20-45 ⁇ m at atmospheric pressure using as eluent a mixture of ethyl acetate / methanol (90/10), then a dichloromethane / methanol mixture (95/5).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure to give 0.427 g of the methyl ester of 3- (RS) - l - [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) acid.
  • the latter product is ironed in its free base form by treatment of a solution in ethyl acetate containing it with an aqueous solution of sodium bicarbonate, decantation of the organic phase, drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration under pressure. scaled down.
  • the product thus obtained is mixed with the preceding fraction, then the two enantiomers are separated by chiral chromatography on the Chiracel OD 20 ⁇ m phase, eluting with a Heptane 95% iPrOH 5% TEA 0.5% mixture. Detection is carried out at 265 nm. Are thus obtained:
  • the suspension thus obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for 18 hours.
  • the reaction medium is then diluted with 300 cm 3 of dichloromethane, the organic phase is washed with 5 times 150 ' cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered on paper and then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on silica 70-200 ⁇ m at atmospheric pressure using as eluting an ethyl acetate / methanol mixture (95/5). The fractions containing the product are combined and concentrated under reduced pressure to give 1.8 g of the expected ester in the form of a yellow oil.
  • the emulsion thus created is taken up in 100 cm 3 of brine, decanted, and the organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered on paper and then concentrated to dryness under reduced pressure to give 1.5 g of the expected product, in the form a pale yellow solid used as is in the next step.
  • the solution thus obtained is stirred 15 minutes at a temperature close to 0 ° C., then diluted with 150 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 3 times 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 3 times 50 cm 3 of water, then s . dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered on paper and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the solid residue thus obtained is taken up in 50 cm 3 of ethyl acetate and stirred for 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the suspension thus obtained is filtered, the solid is washed with ethyl acetate, then with 1 isopropyl ether.
  • the solid thus obtained is dried in a desiccator under vacuum for 2 hours to give 1.6 g of the expected product in the form of crystals of cream color, melting at 162 ° C.
  • 4-allyl-3-fluoro-6-methoxy quinoline can be prepared as follows:
  • the reaction medium is then brought to a temperature in the region of 20 ° C, diluted with 500 cm 3 of ethyl acetate and washed with 3 times 300 cm 3 of water.
  • the emulsion which has formed is filtered through sintered glass No. 4, and the residue is washed with 3 times 100 cm 3 of water, then with 3 times 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and dried over magnesium sulfate Anhydrous. The suspension is filtered on paper, and the solution is concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the yellow suspension thus obtained is brought to reflux for 8 hours, then brought to a temperature in the region of 20 ° C. and stirred for 18 hours.
  • the reaction medium is then filtered, the residue is rinsed with 3 times 15 cm 3 of acetonitrile and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is taken up in 50 cm 3 of ethyl acetate, the organic phase is washed with 3 times 15 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered on paper and concentrated under reduced pressure.
  • the orange oil thus obtained is. purified by chromatography on a column 2 cm in diameter containing 15 cm of silica.
  • the reaction medium is then concentrated under reduced pressure, and the residue obtained East . taken up in 50 cm 3 of water, the pH of the solution is brought to a value close to 9 by an aqueous solution of NaHCO 3 , and the aqueous phase thus obtained is extracted with 3 times 100 cm 3 of ethyl acetate .
  • the organic phases are combined, washed with 3 times 30 cm 3 of water, dried over anhydrous MgSO, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on silica 20-45 ⁇ m at atmospheric pressure using as eluent dichloromethane / methanol (50/50). The fractions containing the product are combined and concentrated under reduced pressure. 0.240 g of expected ester is obtained in the form of an orange oil.
  • Mass spectrum (CI): m / z 364 MH + (base peak).
  • the reaction medium is then concentrated under reduced pressure, and the residue thus obtained is purified by chromatography on silica 20-45 ⁇ m at atmospheric pressure using dichloromethane as eluent, then a dichloromethane / ethyl acetate mixture (95/5).
  • the fractions containing the product are combined and concentrated under reduced pressure. 0.550 g of the expected ester is obtained, in the form of an orange oil.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a column 2 cm in diameter containing 21 cm of 20-45 Dm silica at atmospheric pressure using as eluent a dichloromethane / methanol / 28% aqueous ammonia mixture (40/5/0, 5).
  • the fractions containing the expected are combined and concentrated under reduced pressure to give 0.360 g of a pale yellow meringue which is taken up in 25 cm 3 of a dichloromethane / methanol mixture (9/1).
  • the resulting solution is filtered, the filter is washed with a dichloromethane / methanol mixture (9/1), the filtrates are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 50 cm3 of isopropyl ether, stirred for 10 minutes, then the resulting suspension is concentrated to dryness under reduced pressure to give 0.330 g of the expected acid in the form of a pale yellow solid.
  • the orange oil thus obtained is purified by chromatography on silica 70-200 ⁇ m at atmospheric pressure using as eluent a mixture of ethyl acetate / methanol (90/10), then a dichloromethane / methanol mixture (90/10). The fractions containing the expected product are combined and concentrated under reduced pressure. 0.460 g of the expected ester is obtained in the form of a yellow oil.
  • the solution thus obtained is concentrated under reduced pressure to give a residue which is taken up in 60 cm 3 of dichloro-1, 2-dichloroethane and stirred at a temperature of 20 ° C.
  • To the suspension thus obtained are added 1/4 g (6.3 mmol) of sodium triacetoxyborohydride, followed by 0.364 cm 3 (6.3 mmol) of acetic acid.
  • the suspension thus obtained is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for 18 hours.
  • the reaction medium is then diluted with 250 cm 3 of dichloromethane, the organic phase is washed with 5 times 100 cm 3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the emulsion thus created is taken up in 1.00 cm 3 of brine, decanted, and the organic phases are dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered on paper and then concentrated to dryness under pressure. reduced to give 1.1 g of the expected product in the form of a pale yellow solid used as it is in the next step.
  • the solution thus obtained is stirred for 15 minutes at a temperature in the region of 0 ° C., then diluted with 150 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 3 times 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 3 times 50 cm 3 of water, then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the solid residue thus obtained is taken up in 50 cm 3 of ethyl acetate and stirred for 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C.
  • 4-allyl-3-chloro-6-methoxy quinoline can be prepared as follows: To a suspension containing 8.2 g (30 mmol) of 4-bromo-3-chloro-6-methoxy quinoline (prepared according to the method described in patent application WO 0240474) in 250 cm 3 of DMF are added 14, 14 4 cm 3 (45 mmol) of allyl-tributyltin, 1.75 g (1.5 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) alladium and 1.2 g (6 mmol) of copper iodide (I). The suspension is stirred under an inert atmosphere (Argon) and at a temperature in the region of 60 ° C for 48 hours.
  • an inert atmosphere ArArgon
  • the reaction medium is then brought to a temperature in the region of 20 ° C, diluted with 500 cm 3 of ethyl acetate and washed with 3 times 300 cm 3 of water.
  • the emulsion which has formed is filtered, and the residue is washed with 3 times 100 cm 3 of water, then with 3 times 100. cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. It is filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a column 6 cm in diameter containing 30 cm of 40-63 ⁇ m silica at atmospheric pressure using dichloromethane as eluent. The fractions containing the product were x; éunies and obtained 1.85 g of the expected product as an oil.

Abstract

L'invention concerne des dérivés de quinoléines-4-­substituées de formule générale : (I) qui sont actifs comme anti-microbiens, dans laquelle X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R' 1 à >C-R'5, ou bien l'un au plus représente un azote, Y représente CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant Hydrogène ou alcoyle, m est 0, 1 ou 2 et n est 0 ou 1, R2 représente un radical R, -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2CO2R, -CONH2, -CH2-CONH2r -CH2-CH2-CONH2, -CH2OH, -CH2-CH2OH, -CH2-NH2 -CH2-CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2-NH2, R étant tel que défini plus haut ; R3 représente phényle, hétéroaryle ou alk-R°3, où alk est alcoyle et R°3 représente divers groupements, le cas échéant oxygénés, soufrés ou aminés, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou leurs mélanges, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.

Description

DERIVES DE QUINOLEINES-4-SUBSTITUEES, LEURS PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT La- présente invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale :
Figure imgf000003_0001
qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leurs procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant . Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl pipéridine antimicrobiens, de formule générale :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle le radical Ri est notamment alcoxy (Cl-6) , R2 est hydrogène, R3 est en position -2 ou -3 et représente alcoyle (Cl-6) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènylcarbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle, R est un groupe -CH2-RS pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcênyle, alcynyle, tétrahydrofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcênyle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué ... , n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre, sulfinyle, sulfonyle, NRn, CR6R pour lequel Rs et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluorométhyle, alcênyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Zi à Z5 sont N
Figure imgf000004_0001
D'autres demandes, notamment WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 03/010138, ou encore WO 02/40474 ou WO 02/072572 décrivent d'autres dérivés de 4—quinolyl propyl) pipéridines, substituées notamment en 3 ou disubstituees en 4, actifs dans le même domaine. La demande européenne EP 30044 décrit par ailleurs des dérivés apparentés, actifs dans le domaine cardiovasculaire . Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I) dans laquelle :
X-L, X2, X3, X et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d' azote,
Ri, R'i, R' , R'3/ R' et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluo- romethoxy, trifluoromethoxy, alcoylthio, trifluoromethylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle) , ou représentent' un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquel Ra et Rb sont définis comme précédemment , ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien Rx peut également représenter difluoromethoxy, ou un radical de structure -CmF2m+ι, -SCraF2πι+ι ou -OCmF2m+ι pour lesquels m est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 • peut également représenter trifluoracétyle, m est égal à 0 , 1 ou 2 ; n est égal à 0 ou 1 ; Y représente un groupe CHR, C=0 ou, quand m est égal à 1 ou 2, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Cι-6) ;
R2 représente un radical R, -C02R, -CH2C02R, -CH2-CH2C02R, -CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH20H, -CH2-CH2OH, -CH2-NH2 -CH2-CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2-NH2, R étant tel que défini plus haut ;
R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsuifinyle, phénylsuifonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N- (phényle) 2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsuifinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsuifonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino-alcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , carboxy, alcoyloxy-carbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquel Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre heteroatome choisi parmi O, S et N et portant, le cas échéant, un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou suifonyle, ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phenylsulfinylalcoyle, phenylsulfonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , phenylthio, phenylsulfinyle, phénylsuifonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, ' N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétérûaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle , hétéroarylaminoalcoyle , N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant aromatiques mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, carboxy, alcoyloxy- carbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsuifonylalcoyle ; R4 représente un radical R, -CHO, -C0CH3 -CH2C02H ou -COCH2NH2 ; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf . mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous leurs formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels, sont de très puissants agents anti-bactériens.
II est entendu que lorsque les radicaux représentent ou portent un atome d'halogène, l'halogène est choisi parmi fluor, chlore, brome ou iode, et est de préférence le fluor.
Dans la formule générale ci-dessus, lorsque les radicaux représentent ou portent un substituant hétéroaryle mono ou bicyclique, ce dernier contient 5 à 10 chaînons et peut être choisi (à titre non limitatif) parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle,' pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothiényle, benzofuranyle indazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle pouvant être éventuellement substitués par les substituants cités ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) , on peut notamment citer ceux dans lesquels
Xi, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis ci-dessus,
Ri, R'i, R'2, R'3, R'4, et R'5, sont identiques ou différents et représentent un atome • d' hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ;
m est égal à 1 ;
n est égal à 1 ;
Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;
R2 est tel que défini précédemment, et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2, phénoxy, phenylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryl oxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio , . hétéroarylalcoylamino , N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra- et Rb sont définis comme plus haut, ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle , hétéroarylaminoalcoyle., N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle , hétéroaryloxyalcoyle , hétéroarylthioalcoyle , hétéroarylaminoalcoyle,• N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique ;
R4 est tel que défini précédemment ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut,
sous leurs formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels, et plus particulièrement ceux dans lesquels
Xi, X2, X3, X et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'S,
Ri, R'i, R'2/ R'3 R' ,- R'Ξ sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m est égal a l ; n est égal à 1 ;
Y représente un radical CH2, CHOH,' CHF, CHNH2 ou C=0 ;
R2 est tel que défini plus haut, et R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phenylthio, phénylalcoyloxy, phênylalcoylthio, hétéroaryl oxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ou bien R3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R' a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties heteroaryles citées ci- avant étant mono ou bicycliques) , ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou ' cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino- alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ; R4 représente un radical R ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes, et/ou le, cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels. Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a tout particulièrement pour objet l'une quelconque de ceux dont les noms suivent : • l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoleinyl) -éthylamino] -3- pyrrolidine carboxylique ; • l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (6- méthoxy-4 -quinoléinyl ) - éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique ; • le 1- [ (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -3- [2- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoleinyl) -éthylamino] -3- pyrrolidine carboxylate de méthyle ; • le 1- [ (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -alkyl] -3- [2- (-6- méthoxy-4-quinoleinyl) - éthylamino] -pyrrolidine carboxylate de méthyle ; .• • l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoleinyl) - éthylamino] - pyrrolidine carboxylate de méthyle ; • le 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoleinyl) - éthylamino] -3- pyrrolidine carboxylate de méthyle ;
sous leurs formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous' forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels. Parmi les composés de formule générale (I) , on peut encore citer ceux dont les noms suivent :
• l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- [ [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) éthyl] méthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique ; • l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propényl] -3 - [ [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) éthyl] formylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique ; • l'acide 3- [ (aminoacétyl) [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) éthyl] amino] -1- [ (2Ξ) -3- (2 , 5-difluorophényl) 2-propényl] -3-pyrrolidinecarboxylique ; • l'acide 3- [ (carboxyméthyl) [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) éthyl] amino] -l-'[ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) • -2-propényl] -3-pyrrolidinecarboxylique ;
• la N- [1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- pyrrolidinyl] -3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléine éthanamine ; • la N- [1- [ (2.E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- pyrrolidinyl] -N- [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) éthyl] -glycine ; • la N- [1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- pyrrolidinyl] -3-f luoro- 6-méthoxy-N-méthyl -4 - quinoléineéthanamine ; • le 1- [ (2.B) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- [ [2- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) éthyl] amino] -3- pyrrolidineméthanol ; • le 1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- [ [2- (3- fluoro-6-méthoxy-4 -quinoléinyl) éthyl] amino] -3- pyrrolidinecarboxamide ; • la N- [3- (aminométhyl) -1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2- propényl] -3 -pyrrolidinyl] -3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléineéthanamine ; • l'a- [ [ [1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- pyrrolidinyl] amino] méthyl] -3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléineméthanol . sous leurs formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que leurs sels.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation de la chaîne R3 sur le dérivé de quinoléine-4-substituée de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Xl t X2, X3, X , X5, Ri, R2, Y, m et n sont définis comme précédemment, R2 et R4 étant protégés lorsqu'ils portent un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes enantiomeres ou diastereoisomeres et/ou le cas échéant des formes syn ou anti et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel . La condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue avantageusement par action d'un dérivé de formule générale : R3-X (Ha)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsuifonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p . toluènesulfonyle, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. L'atome d'azote du cycle pyrrolidine du dérivé de formule générale (II) est éventuellement protégé selon les méthodes habituelles compatibles avec le reste de la molécule ou la réaction ; la protection s ' effectue par exemple par un radical protecteur choisi parmi les groupements benzyle, t .butoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle, et cet atome d'azote est libéré préalablement à la condensation avec le dérivé de formule (lia), notamment par hydrolyse acide.
De préférence, on fait agir un dérivé de formule générale (lia) pour lequel X est un atome de chlore, de brome ou d'iode. Des conditions dans lesquelles peut être effectuée la condensation entre les dérivés de formules générales (II) et (lia) sont également décrites dans la demande WO 02/40474. Lorsque R3 est un radical -alk-R°3 dans lequel R°3 est un groupement -C≡C-Rd, dans lequel Rd est tel que défini plus haut, on condense, intermédiairement un halogénure d'alcynyle puis on condense le radical désiré sur l'alcyne ainsi obtenu. Lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente -un radical phénoxy, phenylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on peut également construire la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, de préférence l'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction du produit de formule générale (lia) ,puis, le cas échéant, en transformant la chaîne hydroxyalcoyle en une chaîne halogénoalcoyle, méthanesulfonylalcoyle ou p. toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R°3H ou R°3H2. La transformation de la chaîne hydroxylée en chaîne halogénoalcoyle ou p . toluènesulfonyle s'effectue selon les méthodes habituelles d'halogénation ou de sulfonylation, notamment on fait agir un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, les dérivés halogènes du phosphore (trichlorure ou tribromure de phosphore par exemple) ou un agent de sulfonylation comme par exemple le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de p. toluènesulfonyle ou l'anhydride trifluorométhanesulfonique . La réaction s'effectue dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple) , à une température comprise entre 0 et 60°C.<Dans certains cas il peut être avantageux d'opérer en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine . La réaction du dérivé aromatique R3H ou R3H2 s'effectue avantageusement comme décrit précédemment pour l'action du dérivé de formule générale (lia) , dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple) , une cétone (acétone par exemple) , un nitrile (acétonitrile par exemple) , en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'iodure de potassium. On peut encore opérer dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple) dans des conditions de déshydratation en présence, par exemple, de diisopropyl- carbodiimide et de triphénylphosphine . II est entendu que, si les radicaux R3 portent des substituants carboxy ou amino, ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon les méthodes bien connues de l'homme du métier qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2eme éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991) , ou par Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973) . Le radical carboxy protégé porté par R2 ou R4 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables. A titre d'exemple peuvent être cités les esters méthyliques, benzyliques, tertiobutyliques, ou bien les esters de phénylpropyle ou d'allyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction. Le cas échéant, la protection du radical amino s'effectue au moyen des radicaux protecteurs habituels cités dans les références ci-dessus.
La mise en place et l'élimination de ces radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier. Selon l'invention, les dérivés de formule générale (I) pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle peuvent être préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxy méthyl protégé. Une fonction cétone éventuellement présente doit alors être intermédiairement protégée .
Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est carboxyméthyle ou carboxyéthyle peuvent également être préparés à partir des dérivés pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle, par action sur celui-ci d'un agent d'halogénation ou de tosylation, puis d'un agent de cyanuration et enfin d'un agent d'hydrolyse du nitrile . Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est -CONH2 , -CH2-CONH2 ou -CH2-CH2-CONH2 peuvent être préparés à partir des acides ou esters correspondants par amidification par l'ammoniac. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2 ou - (CH2)3-NH2 peuvent être préparés à partir des amides correspondants par réduction. On peut effectuer la réduction du carboxy protégé selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, en particulier par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 60 °C. On protège intermédiairement puis déprotège une fonction cétone éventuellement présente selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment via un acétal, cyclique ou non. La réduction du carboxy libre peut être effectuée selon des méthodes également connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action de hydroborure de sodium en présence d'acide de Lewis ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l' éther. De préférence, la fonction cétone est dans ce cas également intermédiairement protégée. La transformation du radical hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle en un radical carboxyméthyle ou carboxyéthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou d'un agent de tosylation, puis d'un cyanure alcalin, par exemple (cyanure de potassium ou cyanure de sodium, pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile. L' halogénation peut être effectuée dans un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple) , à une température comprise entre 0°C et la , température de reflux du solvant . - La réaction d' amidification par l'ammoniac est' effectuée dans • les conditions habituelles, connues de l'homme du métier. On opère de préférence au départ de l'acide, par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine ou d' hydroxybenzotriazole, au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, d'un solvant chloré, par exemple de dichlorométhane, ou diméthylformamide . La réduction en aminé est effectuée, de même, dans des conditions classiques, par exemple par action d'un hydrure tel que l' hydrure de lithium et d'aluminium au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, ou par action d'un borane en présence de diméthylsulfure . Lorsque R est un atome d'hydrogène, la condensation de la chaîne R3 sur l'azote de la pyrrolidine ou de l'azétidine ne nécessite en principe pas que l'azote porteur de R4 soit protégé compte tenu de l'encombrement stérique autour de cet azote. Le cas échéant, dans les cas exceptionnels où cela pourrait s'avérer nécessaire, un groupement protecteur classique des fonctions aminés tel que ceux décrits dans l'ouvrage de T.W.Greene et P. G.M. Wuts cité plus haut peut être utilisé. Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CH2 et m est égal à 1 ou 2 , s'effectue par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule • générale :
O=0-H
Figure imgf000017_0001
dans laquelle RI, XI, X2 , X3 , X4 et X5 sont définis comme précédemment et m est égal à 1 ou 2 , sur un dérivé de formule générale : •
Figure imgf000018_0001
dans laquelle P est un groupement protecteur, n et R2 sont définis comme précédemment et R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Rx, R'---/ R' i ι • R' 3 • R' , R's attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. P peut être tout groupement protecteur de l'atome d'azote compatible avec la réaction (t-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle par exemple) . Les groupements protecteurs des fonctions acides sont choisis parmi les groupements habituels dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule, notamment ceux mentionnés dans les références citées précédemment .
La réaction peut être effectuée en présence d'une base aminée telle que la triéthyamine, au sein d'un solvant halogène tel que le chloroforme ou le dichloréthane puis d'un réducteur tel que le triacétoxybrohydrure de sodium en présence d'acide acétique, en opérant à température ambiante.
Dans le cas où m est égal à 0, la préparation s'effectue dans des conditions similaires, en utilisant au départ un dérivé de formule générale
Figure imgf000018_0002
dans laquelle R , Xl f X2, X3, X et X5 sont définis comme précédemment . Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR, R étant un alcoyle, peuvent être préparés au départ des composés correspondants dans lesquels Y est CH2, par action d'un halogénure d'alkyle, de préférence un iodure- sur 1 ' anion en α de la quinoléine préparé par action d'une base forte, par exemple un tertbutylate alcalin. De telles réactions sont connues de l'homme du métier. Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHOH et m = 1 s'effectue par condensation d'un dérivé de formule générale
Figure imgf000019_0001
dans laquelle RI, XI, X2 , X3 , X4 et X5 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de formule générale IV) telle que définie précédemment. On peut opérer en présence de lithium ou sodium perchlorate dans un solvant tel que le diméthylfornamide, à chaud.
Les produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle et m = 1 ou 2 peuvent être préparés par oxydation du dérivé correspondant de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CHOH. Cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de permanganate de potassium, éventuellement dans une solution de soude (par exemple soude 3N) , à une température comprise entre -20 et 20°C, ou bien par action de chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsuifoxyde, suivie de l'addition d'une aminé telle la triéthylamine, dans un solvant inerte tel le dichloromethane, le diméthylsuifoxyde à une température comprise entre -60 et 20 °C par analogie avec la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem. , 44, 4148 (1979). Les. produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle et m = O peuvent être obtenus par une réaction de couplage peptidique de l'aminé de formule (IV) avec un produit de formule générale
Figure imgf000020_0001
dans laquelle RI, XI, X2 , X3 , X4 et X5 sont définis comme précédemment . On opère par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de 1-hydroxybenzotriazole .
Les produits de formule générale (II) dans laquelle Y est un groupe CROH, R étant un alcoyle, peuvent être obtenus au "départ des produits dans lesquels Y est un groupe carbonyle, par réaction d'un halogiénure d' alkyl magnésium approprié, dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. On opère par exemple par action de chlorure de méthyl magnésium dans un éther tel que le tétrahydrofurane. Les produits de formule générale (II) dans laquelle Y est un groupe CHR, R étant un alcoyle, peuvent encore être obtenus au départ des produits dans lesquels Y est un groupe CROH, obtenus tel que décrit ci-dessus, par élimination de l'alcool par l'intermédiaire d'un xanthate . On fait réagir l'alcool avec une base forte, par exemple 1 ' hydrure de sodium, puis on rajoute du sulfure de carbone et ensuite de l'iodure de méthyle. On chauffe ensuite le xanthate ainsi obtenu en présence d' hydrure de tributylétain. Le dérivé de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CRNH2 peut être préparé à partir du dérivé CROH correspondant que l'on transforme en son dérivé tosylé, sur lequel on fait agir de l'ammoniac. On opère dans un solvant inerte tel le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde et de préférence sous pression (2 à 20 atmosphères) à une température comprise entre 20 et 100 °C. ' Le dérivé tosyloxy est obtenu à partir du produit de formule générale (II) pour lequel Y est CROH, par action du chlorure de tosyle dans la pyridine, à une température comprise entre 5 .-10 et 20°C. Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CRF ou CF2 peuvent être préparés par fluoration respectivement à partir du dérivé pour lequel Y est un groupe CROH et de celui pour lequel Y est un groupe carbonyle . La
10 réaction est mise en oeuvre en présence d'un fluorure de soufre [par exemple en présence d'un trifluorure d' aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 44_, 2875 (1988), trifluorure de bis(2- méthoxyéthyl) amino ' soufre (Deoxofluor0 ) , trifluorure de
15 morpholino soufre par exemple) ou alternativement en présence de tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem. , 4JD, 3808 (1975)]. La réaction de fluoration peut encore être effectuée au moyen d'un agent de fluoration comme 1 'hexafluoropropyl diéthylamine (JP 2 039 546) ou la N- (chloro-2 trifluoro-1, 1, 2
20 éthyl) diéthylamine. On opère dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichloromethane, dichloréthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -78 et 40°C (de préférence entre '25 0 et 30°C). Il est avantageux d'opérer sous atmosphère inerte Les produits de formule générale (II) pour lesquels Y représente un groupe CHOH et m = 1 ou 2 , peuvent encore être préparées par oxydation en milieu basique du dérivé correspondant pour lequel Y est un groupe CH2. L ' oxydation
30 s'effectue par action de l'oxygène, de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsuifoxyde en présence de tert-butanol et d'une base telle le tert-butylate de potassium ou de sodium à une température comprise entre à 0 et 100°C. 35 Les réactions ci-dessus destinées à intervenir au niveau de Y sur le produit de formule (II) sont conduites, le cas échéant, après protection des fonctions réactives de la pyrrolidine ou de l'azétidine et de la chaîne au niveau de R . Les groupements protecteurs utilisés sont notamment ceux évoqués plus haut . Les produits de formule générale (III) dans laquelle m = 1 préparé au départ du produit de formule :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle RI, XI, X2 , X3 , X4 et X5 sont définis comme précédemment, que l'on fait agir avec 1 ' allyltributylétain en présence de tetrakistriphénylphosphine palladium et d'iodure de cuivre dans le diméthylfornamide à 60°, pour obtenir le produit allylé de formule .-
Figure imgf000022_0002
que l'on oxyde par le tétraoxyde d'osmium en présence de N-oxyde de N-méthylmorpholine, dans un mélange eau-acétone à température ambiante, pour obtenir le diol de formule :
Figure imgf000022_0003
que l'on oxyde par le périodate de sodium dans un mélange tétrahydrofunane-eau à température ambiante. Le produit de départ de formule générale (V) peut être obtenu comme décrit dans la demande de brevet WO 02.40474 Le produit de formule générale (III) dans laquelle m = 2 peut être préparé au départ d'un produit de formule (VI) telle que défini ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d' hydroboration par traitement au 9-borabicyclo [3 , 2 , 1] octane, suivie d'une oxydation à l'eau oxygéné, pour obtenir le produit de formule générale :
Figure imgf000023_0001
que l'on oxyde en l'aldéhyde correspondant de formule générale :
Figure imgf000023_0002
par exemple par la méthode dite de Swern évoquée plus haut. On peut encore utiliser la méthode dite de Dess-Martin, consistant à traiter l'alcool dans des conditions données par le périodinane (J.Org. Chem. 1983, p.48, 1.155-6). - Le produit de formule générale (III') peut être obtenu au départ du produit de formule générale :
Figure imgf000023_0003
dans laquelle Rx, Xi, X2, X3 , X4 et X5 sont définis comme précédemment, que l'on traite par une base forte, puis fait agir sur l'anion ainsi obtenu le diméthylformamide . La base forte est de préférence le butyllithium, le sec-butyllithium, ou le lithium diisopropylamidure, et on opère dans un solvant tel qu'un éther, le tétrahydrofuranne par exemple, à une température comprise entre -78° et -40°. La condensation de ce dérivé lithié sur le DMF se fait dans le même solvant, à une température comprise entre -78 °C et 0°C. Le produit de formule générale (X) peut être préparé selon une méthode décrite dans la demande de brevet WO 02.40474.
Le produit de formule (III") peut être obtenu au départ du produit de formule générale (X) telle que définie plus haut, dont on prépare l'anion en position 4 comme précédemment, que l'on traite par 1 ' acétaldéhyde pour obtenir l'alcool de formule générale
Figure imgf000024_0001
que l'on oxyde en la cétone correspondante de formule (XII)
Figure imgf000024_0002
que l'on traite par le brome en présence d'acide sulfurique concentré, pour obtenir le produit de formule générale
Figure imgf000024_0003
que l'on soumet à l'action d'un agent -réducteur de la cétone pour obtenir le produit de formule de formule générale :
Figure imgf000025_0001
que l'on soumet à l'action d'une base pour obtenir le produit attendu.
L'agent réducteur de la cétone peut notamment être l' hydrure de bore et on opère par exemple au sein du tétrahydrofurane. La base utilisé est notamment un carbonate ou un hydroxyde alcalin et on opère par exemple dans un alcanol . Le produit de- formule générale (III'") peut être obtenu au départ du produit de formule générale (X) telle que définie précédemment, dont on prépare l'anion en position -4, que l'on traite par un chloroformiate d' alcoyle, pour obtenir l'ester de formule générale
Figure imgf000025_0002
que l'on saponifie par une base dans des conditions . classiques .
Des produits correspondant aux produits de formule générale (IV) telle que définie plus haut, dans lesquels les fonctions réactives sont libres ainsi que certains dans lesquels elles sont protégées sont décrits et, pour certains commerciaux, dans les cas où n = 0 ou 1 et R2 = H, CH3, C2H5, COOH, COOCH3, CH2C02CH3, C0NH2, CH2OH . Parmi. les références de la littérature, on peut citer les •demandes WO 9414794, WO 0170734, WO 9907696, EP 536035, EP 326916, EP 242789, JP 63130594 A2 et JP 62030776 A2 , ainsi que les références Synlett (1991), 11, 783-4, Synthetic Comm. (1995), 25(9), 1295-1302. Les produits de formule ( IN) non décrits peuvent en général être obtenus par des méthodes décrites dans ces références ou, au départ des produits décrits, par des méthodes connues de l'homme du métier. Selon l'invention des produits de formule générale (I) pour lesquels R est différent d'hydrogène peuvent être obtenus soit comme décrit précédemment, au départ d'un produit de formule générale (II) pour lequel R a la valeur correspondante, différente d'hydrogène, soit au départ d'un produit de formule générale (I) pour lequel R4 est hydrogène, par l'un ou l'autre des procédés décrits ci-après. Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquels R4 est différent d'hydrogène peuvent être obtenus au départ d'un produit de formule générale (II) pour lequel R4 est hydrogène, par les mêmes procédés. Le cas échéant, et notamment pour la préparation des produits de formule générale (II) , la mise en œuvre de ces procédés nécessite la protection intermédiaire des fonctions réactives, notamment amino et/ou carboxy et/ou hydroxy. Celle-ci, ainsi que la déprotection, peuvent être effectuées selon les méthodes décrites précédemment. Les produits pour lesquels R4 représente un radical alcoyle peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde correspondant sur l'aminé, en présence d'un agent réducteur. Celui-ci peut être par exemple le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium ou encore le triacétoxy borohydrure de sodium et on peut opérer dans un solvant halogène classique ou dans un alcool. Il peut être avantageux d'opérer à pH légèrement acide, par exemple en présence d'acide acétique. Les produits pour lesquels R représente un radical CHO peuvent être obtenus par action d'acide formique en présence " d'acide acétique, ou par action d' orthoformiate de triéthyle en présence d'acide parâtoluène sulfonique et de triéthylamine, sur l'aminé. On peut opérer dans un solvant halogène ou dans le tétrahydrofurane ou encore dans le • diméthylformamide. On peut encore effectuer la formylation selon une méthode de type Vilsmeyer. Les produits pour . lesquels R représente un radical COCH3 peuvent être obtenus par action d'un halogéniure d'acétyle ou d'anhydride acétique sur l'aminé. On opère en présence d'une base telle que la triéthylamine. Les produits pour lesquels R4 représente un radical CH2C02H peuvent être obtenus par action de l'acide bromoacétique sur l'aminé, en opérant dans les mêmes conditions que ci-dessus, ou par action de glyoxaldéhyde sur l'aminé puis réduction par le cyanoborohydrure de sodium en opérant dans le même type de solvants.
Les produits pour lesquels R représente un radical CO-CH2-NH2 peuvent être obtenus par couplage peptidique par action de la glycine sur l'aminé, en présence par exemple de dicyclohexylcarbodiimide, et après avoir protégé la fonction aminé de la glycine, ou encore par action sur l'aminé de la même glycine protégée, dont on active au préalable la' fonction acide, notamment sous forme de chlorure, par action de chlorμre d'oxalyle ou de chlorure de thionyle. On opère de préférence dans un solvant halogène ou dans le tétrahydrofurane.
Les produits intermédiaires de formule générale (II) pour lesquels les fonctions réactives sont libres ou protégées obtenus lors de la mise en œuvre de procédé selon l'invention sont nouveaux et, à ce titre, font partie de l'invention. De même, les produits intermédiaires de formules générales
XI) , (XII) , (XIII) et (XIV) sont également nouveaux et, à ce titre, font également partie de l'invention. Il est entendu que les dérivés de formule générale (I) et (II) , peuvent exister sous des formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou sous forme syn ou anti, lesquelles entrent bien entendu dans le cadre de la présente invention. Ces formes peuvent être séparées selon les méthodes habituelles, connues de l'homme du métier, notamment par chromatographie chirale ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP) . Ceci est illustré ci-après dans la partie expérimentale . Les dérivés de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de formule générale (I) peuvent être le cas échéant transformés en sels d'addition avec les acides ou avec les bases, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels avec- les acides ou les bases entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates ou - phosphates)' ou avec les acides organiques (par exemple les succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p. toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates) ou avec des dérivés de substitution de ces acides. Les dérivés de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino- terreuse) , de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolaminé, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylènediamine, diphénylènediaminé, benzydrylaminé, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine) . ' Les dérivés de formule générale (I) selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement actifs.
L'étude ci-après le démontre. a) Activité in vitro La méthode des dilutions en milieu agar en accord avec les recommandations NCCLS est utilisée pour la détermination des concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en μg/ml . Les activités des composés des exemples 1 à 4 sont regroupées dans le tableau suivant :
Figure imgf000029_0001
In vitro, les composés de l'invention se sont donc montrés tout à fait remarquables sur à. la fois germes gram positifs que sur germes négatifs. b) Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité. Aucun des produits n'a manifesté de toxicité à la dose de 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou par voie orale chez la souris (2 administrations/jour) . Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibl'es provoquées par des bactéries à gram -positif et notamment dans celles à 5 staphylococcus, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires, 10 ainsi que dans celles à streptocoques ou enterocoques . Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses provoquées par des bactéries à gram-négatif telles que Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. 15 La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement 20 acceptables, et notamment les composés préférés mentionnés plus haut . La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de quinoléine-4-substituée selon l'invention, le cas échéant 25. sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parenterale, topique, rectale ou en 30 aérosols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou 5 plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que -les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parenterale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple 1 'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants . La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols . Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols . Les compositions peuvent également être des aérosols . Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinoléine-4-substituée selon l'invention sont particulièrement utiles dans- le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte. Les exemples suivants illustrent des compositions selon ' invention. a) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant : • Acide -1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (3-fluoro- 6-méthoxy-4-quinoleinyl) éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxy1ique 1 g
• Glucose qsp 2,5%» hydroxyde.de sodium qsp pH=4-4,5
• eau ppi qsp 20 ml b) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant : • Acide -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (6- méthoxy-4 -quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique ;
• glucose ._ _ _ qsp 5% • hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5 • eau ppi ' qsp 50 ml Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Enantiomeres A et B de l'acide 1- [(E) -3- (2 , 5-difluoro- phényl) -allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) - éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique :
L' énantiomère A de l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) - allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] - 3 -pyrrolidine carboxylique - peut être préparé de la manière suivante :
A une solution contenant 0.226 g (0,452 mmole) de l'ester méthylique de 1 ' énantiomère A de l'acide 1- [ (E) -3- (2, 5- difluoro-phényl) -allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-méthoxy-quinoléine- 4-yl) -éthylamino] -pyrrolidine-3 -carboxylique dans 25 cm3 de dioxanne sont ajoutés, sous agitation, 3,80 cm3 (19,00 mmoles) d'une solution aqueuse' de soude 5N, et la solution jaune ainsi obtenue est portée au reflux, et agitée 18 heures à cette température. Le milieu réactionnel est alors ramené à une température voisine de 20° C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 15 cm de silice 20-45 μm à pression atmosphérique en utilisant comme .éluant un mélange chloroforme/méthanol/ ammoniaque aqueux à 28 % (12/3/0,5 en volume) . Les fractions contenant l'attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 0,150 g d'un produit jaune pâle qui est repris dans 20 cm3 d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) . La solution résultante est filtrée sur papier, le papier est lavé par deux fois 10 cm3 d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) , les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d' éther isopropylique, puis la suspension résultante est concentrée à sec sous pression réduite pour . donner 0,138 g de l' énantiomère A attendu, sous forme d'un solide' amorphe jaune pâle.
[α]D = + 25,5° +/- 0,7 (c = 0,5 dans le méthanol) Spectre MS :IC m/z = 486 MH+ pic de base Spectre de R.M.N. R (3O0 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1,82 (mt : 1H) ; 2,24 (mt : 1H) ; 2,40 (mt : 1H) ; 2,73 (d, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,75 à 3,05 (mt : 4H) ; de 3 , 05 à 3 , 40 (mt : 4H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,41 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,58 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,23 (t
.dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H)' ; de 7,35 à 7,50 (mt : 1H) ; 7,38 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7 , 48 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9,5 Hz : 1H) ; 8,70 (s large : 1H) . Spectre IR (pastille de KBr) : 2962; 2834; 1621; 1512; 1490; 1385; 1264; 1240; 1145; 1033; 969; 825; 799 et 727 cm"1
L' énantiomère B de l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) - allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] - 3 -pyrrolidine carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution contenant 0.229 g (0,458 mmole) de l'ester méthylique de l' énantiomère B de l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5- difluoro-phényl) -allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique dans 25 cm3 de dioxanne sont ajoutés, sous agitation, 3,85 cm3 (19,24 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 5N, et la solution jaune ainsi obtenue est portée au reflux, et agitée 18 heures à cette température. Le milieu reactionnel est alors ramené à une température voisine de 20° C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 2- cm de diamètre contenant 21 cm de silice 20-45 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/méthanol/ ammoniaque aqueux à 28 % (12/3/0,5 en volume) . Les fractions contenant .1 ' attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 0,150 g d'un produit jaune pâle qui est repris dans 20 cm3 d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) . La solution résultante est filtrée sur papier, le papier est lavé par deux fois 10 cm3 d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) , les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d' éther isopropylique, puis la suspension résultante est concentrée à sec sous pression réduite pour donner 0,143 g de 1 ' énantiomère B attendu sous forme d'un solide amorphe jaune pâle.
[α]D = -21,6° +/- 0,7(c = 0,5 dans le méthanol) Spectre MS :IC m/z ≈ 486 MH+ pic de base Spectre de R.M.N. 3-H (300 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3C00D d4 , δ en ppm) : 2,02 (mt : 1H) ; 2,33 (mt : 1H) ; 2,65 (mt : 1H) ; 2,94 (d, J = 11 Hz : 1H) ; de 3,00 à 3,20 (mt : 3H) ; 3,22 (d, J = 11 Hz : 1H) ; de 3,30- à 3,50 (mt : 4H) ; 3,93 (s : 3H) ; 6,41 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,67 (d large, J = 16 Hz : 1H) ;' 7,14 (mt : 1H) ; 7,23 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 1H) ;
7,38 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,44 (d, J = 3 Hz : 1H) ;
7,96 (d, J = 9,5 Hz : 1H) ; 8,70 (s large : 1H) .
Spectre IR (pastille de KBr) : 2928; 2835; 1621; 1510; 1490;
1384; 1264; 1239; 1146; 1032; 969; 825; 799 et 727 cm"1
Les enantiomeres A et B de l'ester méthylique de l-'-acide 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique peuvent être préparés de la manière suivante :
A une solution contenant 1,15 g (3,3 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -3- [-2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique dans 90 cm3 d' acétonitrile anhydre sont ajoutés, sous agitation et sous atmosphère inerte : 2,3 g (16,5 mmoles) de carbonate de potassium, 0,603 g (3,63 mmoles) d'iodure de potassium et, en 5 minutes, 30 cm3 d'une solution contenant 1 g (3,8 mmoles) de chlorure de (2 , 5-difluoro-phényl) -allyle (préparé selon la méthode décrite .dans la demande de brevet WO 9307109) dans 1 ' acétonitrile anhydre. La suspension jaune ainsi obtenue est portée au reflux pendant 5 heures, puis ramenée à une température voisine de 20° C et agité 18 heures. Le milieu reactionnel est alors filtré, le résidu est rincé par 3 fois 30 cm3 d' acétonitrile et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris- dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée sur papier et concentrée sous pression réduite. L'huile orange ainsi obtenue est purifié par chromatographie sur une colonne de 3,5 cm de diamètre contenant 26 cm de silice 20-45 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange acétate d' éthyle/méthanol (90/10), puis un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5) . Les fractions contenant 1 ' attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 0,427 g de l'ester méthylique de l'acide 3- (RS) - l-[(E)-3-(2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6- méthoxy-quinoléine-4-yl) -éthylamino] -pyrrolidine-3- carboxylique sous forme d'une huile visqueuse jaune.
Spectre MS : IE m/z = 4'99 M+" ; m/z = 440 (M - C02CH3)+; m/z = 346 (M - C9H7F2)+ ; m/z = 279 (M - Cι2Hι3ON2F) +' ; m/z = 153 C9H7F2 + ; m/z = 42 C2H4N+ pic de base Spectre de R.M.N. 0H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1,70 (mt : 1H) ; 2,20 (mt : 1H) ; 2,40 (mf : 1H) ; de 2,55 à 2,80 (mt : 4H) ; 3,03 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; de 3,10 à 3,20 (mt : 4H) ; 3,58 (s : 3H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,45 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,58 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,43 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,50 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69 (s large : 1H) . Spectre IR (solution dans le CH2C12) : 2985; 2805; 1730; 1621; 1508; 1490; 1469; 1277; 1232; 1145; 1088; 1030; 972 et 834 cm"1
Sont également récupérés 0,294 g de chlorhydrate de' l'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) - allyl] -3- [-2- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] - . - 3-pyrrolidine carboxylique sous forme d'une huile jaune.
Spectre MS ' : IE m/z = 499 M+" ; m/z=440 (M - C02CH3)+; m/z=346 (M - C9H7F2)+ ; m/z = 279 (M - C"ι2Hι3ON2F) +- ; m/z = 153 C9H7F2 + ; m/z = 42 C2H4N+ pic de base
Ce dernier produit est repassé sous sa forme base libre par traitement d'une solution dans l'acétate d'éthyle le contenant par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, décantation de la phase organique, séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est mélangé à la fraction précédente, puis les deux enantiomeres sont séparés par chromatographie chirale sur phase Chiracel OD 20 μm en éluant par un mélange Heptane 95 % iPrOH 5 % TEA 0.5 %. La détection est réalisée à 265 nm. Sont ainsi obtenus :
* 0,226 g de l' énantiomère A de l'ester méthylique de l'acide' 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [-2- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique sous forme d'une gomme ambrée
[α]D = + 12,9° +/- 0,7 (c = 0,5 dans le méthanol) Spectre MS : IE m/z = 499 M+" ; m/z = 440 (M - C02CH3)+ ; m/z = 346 (M - C9H7F2)+ ; m/z = 279 (M - d2Hι3ON2F) +- ; m/z = 153 C9H7F2 + ; m/z = 42 C2H4N+ pic de base
Spectre de R.M.N. ^-E (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1,70 (mt
: 1H) ; 2,20 (mt : 1H) ; 2,39 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 2,48 (mt : 1H) ; de 2,55 à 2,80 (mt : 4H) ; 3,03 (d, J = 10 Hz :
1H) ; 33,,114 (d large,' J = 6 Hz : 2H) ; 3,18 (t large , J = 7,5
Hz : 2H) 3,59 (s : 3H) ; 3,97 (s : 3H) ; 6,45 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,59 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt :
1H) ; 77,,225E (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; 7,39 (dd, J = 99 e e ;tt 33 HHzz : 1H) ; 7,43 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,50 (ddd, J =
9 , 5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69
( s large : 1H) . Spectre IR (solution dans le CC14) : 3077;. 3033; 2935; 2928; 2832; 2801; 1732; 1622; 1507; 1490; 1469; 1431; 1263; 1232; 1217; 1140; 1034; 971; 909; 872 et 833 cm"1
' * et 0,229 g de l' énantiomère B de l'ester méthylique de l'acide -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [-2- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3-pyrrolidine carboxylique sous forme d'une gomme ambrée [α]D = - 5,2° +/- 0,7 (c = 0,5 dans le methanol) Spectre MS : IE m/z = 499 M+" ; m/z = 440 (M - C02CH3)+ ; m/z = 346 (M - C9H7F2)+ ; m/z = 279 (M - Cι2Hι3ON2F) +- ; m/z = 153 C9H7F2 + ; m/z = 42 C2H4N+ pic de base Spectre de R.M.N. ^H (300 MHz,. (CD3)2SO, δ en ppm) : 1,70 (mt : IH) ; 2,20 (mt : IH) ; 2,39 (d, J = 10 Hz : IH) ; 2,48 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; de 2 , 55 à 2 , 80 (mt : 4H) ; 3,03 (d, J = 10 Hz : IH) ; 3,14 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 3,18 (t large , J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,97 (s : 3H) ; 6 , ' 45 (dt , J = 16 et 6 Hz : IH) ; 6,59 (d large, J = 16 Hz : IH) 7 , 13 (mt : IH) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : IH) / 7 , 39 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,43 (d, J = 3 Hz : IH) / 7 , 50 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,96 (d, J = 9 Hz ; IH) ; 8,69 (s large : IH) . Spectre IR (solution dans le CC14) ' : 3077; 3033; 2935; 2928; 2831; 2800; 1733; 1622; 1507; 1490; 1469; 1431; 1263; 1232;. 1217; 1140; 1034; 971; 909; 873 et 833 cm"1
L'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -3- [-2- (3-fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution contenant 1,8 g (4,114 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -l-benzyl-3- [-2- (3-fluoro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique dans 160 cm3 de methanol sont ajoutés, sous agitation, 25 cm3 de cyclohexène, puis 1,8 g de palladium sur charbon à 10 %. La suspension noire ainsi obtenue est portée au reflux et agitée une heure à cette température, avant d'être ramenée à une température voisine de 20° C. Le milieu reactionnel est . filtré sur papier et le résidu est lavé par 5 fois 30 cm3 de methanol . Le filtrat .est concentré sous pression réduite pour donner 1,15 g d'ester attendu sous forme d'une huile jaune.
Spectre MS : IE m/z = 347 M+- ; m/z = 305 (M - C2H4N)+' ; m/z = 288 (M - C02CH3)+ ; m/z = 192 CuHιιONF+ pic de base ; m/z = 157 C7Hι302N2 + ; m/z = 42 C2H4N+
L'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -l-benzyl-3- [-2- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension contenant 1,5 g (6,766 mmoles) de (3-fluoro- 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) acetaldehyde dans 70 cm3 de chloroforme anhydre sont ajoutés, sous agitation et sous atmosphère inerte (Argon) 2,08 g (6,766 mmoles) de dichlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-(RS)-3- amino-3 -pyrrolidine carboxylique (acide préparé selon la méthode décrite par Mamoun et coll . Synth Commun . , 1995,
25 (9) , 1295-1302) et, en 5 minutes, une solution contenant 1.9 cm3 (13,53 mmoles) de triéthylamine en solution dans 30 cm3 de chloroforme anhydre. La suspension est agitée vivement sous atmosphère inerte à une température voisine de 20° C pendant 18 heures. La solution limpide orange ainsi obtenue' est concentrée sous pression réduite pour donner un résidu jaune qui est repris dans 100 cm3 de dichloro-1, 2-éthane et agité à une température voisine.de 20° C. A la suspension jaune ainsi obtenue sont ajoutés 2,12 g (9,472 mmoles) de triacetoxyborohydrure de sodium, suivi par 0,547 cm3 (9,472 mmoles) d'acide acétique. La suspension ainsi obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant 18 heures. Le milieu reactionnel est alors dilué par 300 cm3 de dichloromethane, la phase organique est lavée par 5 fois 150' cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée sur papier puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice 70-200 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange acétate d' éthyle/méthanol (95/5). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 1,8 g de l'ester attendu sous forme d'une huile jaune.
Spectre MS : IE m/z = 437 M+- ; m/z = 378 (M - C02CH3)+ ; m/z = 346 (M - C7H7)+ ; m/z = 219 C13Hι702N+- ; m/z = 133 C9HUN ; m/z = 91 C7H7 + ; m/z = 42 C2H4N+ pic de base Le (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) acétaldéhyde peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension contenant 1,7 g (6,766 mmoles) de 3- (3- fluroro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -propane-1, 2-diol dans 90 cm3- de tetrahydrofuranne sont ajoutés, sous agitation, 90 cm3 d'eau distillée puis 7,3 g (33,83 mmoles) de periodate de sodium. La suspension jaune ainsi obtenue est agité 90 minutes à une température voisine de 20° C,. puis diluée par 300 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 cm3 d'acétate d'ethyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 100 cm3 d'eau. L'émulsion ainsi créée est reprise par 100 cm3 de saumure, décantée, et les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées sur papier puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 1,5 g de produit attendu, sous forme d'un solide jaune pâle utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Spectre MS : IE m/z = 219 M+' ; m/z=191 (M - CO)+- pic de base
Le 3- (3-fluroro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -propane-1, 2 -diol peut être préparé de la manière suivante :
A une solution contenant 1,9 g (8,746 mmoles) de 4-allyl-3- fluoro-6-méthoxy quinoléine dans 75 cm3 d'acétone et 15 cm3 d'eau sont ajoutés, sous agitation, 5,2 g (43,73 mmoles) de N-oxyde de N-méthylmorpholine puis 2 cm3 d'une solution à 2% de tetraoxyde d'osmium dans l'alcool -te-rt-butylique . La- solution noire est agitée une nuit à une température voisine de -20° C. Le milieu reactionnel est alors refroidi à une température voisine de 0° C, puis traité par 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en Na2S03.5H20. La solution ainsi obtenue est agitée 15 minutes à une température voisine de 0° C, puis diluée par 150 cm3 d'acétate d'ethyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau, puis s.échées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées sur papier et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu solide ainsi obtenu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'ethyle et agité 30 minutes à une température voisine de 20° C. La - suspension ainsi obtenue est filtrée, le solide est lavé par l'acétate d'ethyle, puis par 1 ' éther isopropylique . Le solide ainsi obtenu est séché au dessicateur sous vide pendant 2 heures pour donner 1,6 g de produit attendu sous forme de cristaux de couleur crème fondant à 162° C.
Spectre MS : IE m/z = 251 M+" ; m/z = 191 (M - C2H402)+-pic de base ; m/z = 61 C2H502 +
La 4-allyl-3-fluoro-6-méthoxy quinoléine peut être préparée de la manière suivante :
A une suspension contenant 4,55 g (15 mmoles) de 4-iodo-3- fluoro-6-méthoxy quinoléine (préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 0240474) dans 150 cm3 de DMF sont ajoutés 7,2 cm3 (22,5 mmoles) d' allyl -tributylétain, 0,88 g (0,75 mmole) de tétrakis (triphénylphosphine) palladium et 0,575 g (3 mmoles) d'iod re de cuivre (I) . La suspension est agitée sous atmosphère inerte (Argon) et à une température voisine de 60° C pendant 24 heures. Le milieu reactionnel est alors ramené à une température voisine de 20° C, dilué par 500 cm3 d'acétate d'ethyle et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau. L'emulsion qui s'est formée est filtrée sur verre fritte n° 4, et le résidu est lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau, pμis par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de magnésium anhydre. La suspension est filtrée sur papier, et la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne silice 20-45 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'ethyle (95/5 en volume). Les fractions contenant le produit sont réunies et" concentrées sous pression réduite. On obtient 1,9 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune. Spectre MS : IC m/z = 218 MH+ pic de base
Exemple 2 :
Sel de sodium de l' acide 3- (RS) -1- [ (E) -3- (2 , 5^-difluoro- phényl) -allyl] -3- [-2- (3 -chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) - éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique
A une solution contenant 0.125 g (0,242 mmole) de l'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) - allyl] -3- [-2- (3 -chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] - pyrrolidine carboxylique dans 20 cm3 de dioxanne sont ajoutés,
' sous agitation, 2,1 cm3 (10,18 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 5N, et la solution orange ainsi obtenue est portée au reflux, et agitée 18 heures à cette température. Le milieu reactionnel est alors ramené à une température voisine de 20° C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 15 cm de silice 20-45 Dm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque aqueux à 28 % (12/3/0,5). Les fractions contenant l'attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. On obtient 0,038 g du sel de sodium attendu sous forme d'une meringue jaune pâle Spectre de masse (IE) : m/z=501 M+' ; m/z=265 Cι4Hι302NF2 +- ; - m/z=207 CιιHι0ONCl+- ; m/z=153 C9H7F2 + (pic de base) ; m/z=42 C2H4N+ Spectre de R.M.N. 1H (300 -MHz, (CD3)' 2SO avec ajout -de quelques gouttes de CD3COOD d4 , D eh ppm) : 2,05 (mt : IH) ; 2,35 (mt : IH) ; 2,72 (mt : IH) ; 3,00 (d large, J = 10,5 Hz : IH) ; 3,00 à 3,20 et 3,30 à 3,65 (mts : 7H) ; 3,25 (d large, J = 10,5 HZ : IH) ; 3,97 (s : 3H) ; 6,42 (dt, J = 16 et 7 Hz .: IH) -; 6,69 (d large, J = 16 Hz : IH) ; de 7,05 à 7,30 (mt : 2H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : IH) ; 7,44 (dd large, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,50 (d large, J = 3 Hz : IH) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,68 (s : IH) . Spectre IR (pastille de KBr) : 3064; 2920; 2850; 2379; 1621; 1506; 1490; 1387; 1261; 1233; 1178; 1122; 1026; 971; 872; 825 et 727_---cm"1
L'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro- phényl) -allyl] -3- [-2- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) - éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution contenant 0,240 g (0,66 mmole) d'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -3- [-2- (3 -chloro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique dans 30 cm3 d' acétonitrile anhydre sont ajoutés, sous agitation et sous atmosphère inerte (Argon) : 0,456 g (3,3 mmoles) de - carbonate de potassium, 0,121 g (0,726 mmole) d'iodure de potassium et, en 5 minutes, 10 cm3 d'une solution contenant 0,15 g (0,760 mmole) de chlorure de (2 , 5-difluoro-phényl) - - allyle (préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 9307109) dans 1 ' acétonitrile anhydre. La suspension jaune ainsi obtenue est portée au reflux pendant 8 heures, puis ramenée à une température voisine de 20° C et agité 18 heures. Le milieu reactionnel est alors filtré, le résidu est rincé par 3 fois 15 cm3 d' acétonitrile et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'ethyle, la phase organique est lavée par 3 fois 15 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée sur papier et concentrée sous pression réduite. L'huile orange ainsi obtenue est. purifiée par chromatographie sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 15 .cm de silice.20-45 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange acétate d' éthyle/méthanol (95/5), puis un mélange acétate d' éthyle/méthanol (95/5). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite. On obtient 0,147 g de produit attendu sous formé d ' une meringue j aune .
Spectre IR (pastille de KBr) : 2953; 2651; 1731; 1621; 1504; 1491; 1432; 1423; 1272; 1261; 1231; 1195; 1117; 1040; 1024; 973; 832 et 727 cm"1
L'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -3- [-2- (3-chloro-6- méthoxy-quinoléine-4-yl) -éthylamino] -pyrolidine-3- carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution contenant 1,03 g (2,044 mmoles) de l'ester méthylique de l'acide l-vinyloxycarbonyl-3- { [2- (3-chloro-6- methoxy-4-quinoléinyl) -ethyl] -vinyloxycarbonyl-amino} -3- pyrolidine carboxylique dans 10 cm3 d'acide acétique sous atmosphère inerte et sous agitation sont ajoutés goutte à goutte 1,1 cm3 (6,132 mmoles, 3 équivalents) d'une solution à 33 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique en environ 15 minutes et à une température voisine de 15° C. La solution orange ainsi obtenue est agité 3 heures à une température voisine de 20° C. Le milieu reactionnel est alors concentré sous pression réduite, et le résidu obtenu est . repris dans 50 cm3 d'eau, le pH de la solution est amené à une valeur voisine de 9 par une solution aqueuse de NaHC03, et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 30 cm3 d'eau, séchées sur MgS0 anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice 20-45 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant mélange dichlorométhane/méthanol (50/50) . Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite. On obtient 0,240 g d'ester attendu sous forme d'une huile orange . Spectre de masse (IC) : m/z=364 MH+ (pic de base) .
L'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -l-vinyloxycarbonyl-3- { [2- (3-chloro-6-methoxy-4-quinoléinyl) -ethyl] - vinyloxycarbonyl-amino}-3-pyrolidine carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution contenant 1,2 g (2,643 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -l-benzyl-3- [-2- (3-chloro-6- méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique (préparé comme- ci-dessous) dans 100 cm3 de dichloro-1, 2-éthane sous atmosphère inerte et sous agitation, sont ajoutés 0,55 cm3 (6,343 mmoles, 2,2 équivalents) de chlorure de vinyloxycarbonyle . La solution orange obtenue est agitée 1 heure à une température voisine de 20° C, puis 3 heures à une température voisine de 100° C. Le milieu reactionnel est alors concentré sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice 20-45 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant du dichloromethane, puis un mélange dichlorométhane/acétate d'ethyle (95/5). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite. On obtient 0,550 g de l'ester attendu, sous forme d'une huile orange.
Spectre de masse (IC) : m/z=504 MH+ (pic de base) .
Exemple 3 ;
Acide 3- (RS) -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [-2- (6- méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique
A une solution contenant 0.44 g (0,914 mmole) de l'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) - allyl] -3- [-2- ( 6-méthoxy-4 -quinoléinyl) -éthylamino] -3- pyrrolidine carboxylique dans 50 cm3 de dioxanne sont ajoutés, sous agitation, 7,7 cm3 (38,39 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 5N, et la solution orange ainsi obtenue est portée au reflux, et agitée 18 heures à cette température. Le milieu reactionnel est alors ramené à une température voisine de 20° C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 21 cm de silice 20-45 Dm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque aqueux à 28 % (40/5/0,5). Les fractions contenant l'attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 0,360 g d'une meringue jaune pâle qui est reprise dans 25 cm3 d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) . La solution résultante est filtrée, le filtre est lavé par un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) , les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, agité 10 minute, puis la suspension résultante est concentrée à sec sous pression réduite pour donner 0,330 g de l' acide attendu sous forme d'un solide jaune pâle.
Spectre MS : IE m/z = 467 M+" ; m/z = 282 (M - Cι2HnON) + ; m/z
= 185 Cι2HnON+- pic de base ; m/z = 42 C2H4N+
Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD, δ en ppm) : 2,05 (mt : IH) ; 2,34 (mt :
IH) ; 2,65 (mt : IH) ; 2,95 (d, J = 11 Hz : IH) ; de 3,05 à 3,20 (mt : 3H) ; 3,25 (d, J ≈ 11 Hz : IH) ; de 3,30 à 3,50 (mt : 4H) ; 3,92 (s : 3H) ; 6 , 42 (dt, J = 16 et 6 Hz : IH) ;
6,67 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,23 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : IH) ; de 7,35 à 7,50 (mt : 4H) ;
7,95 (d, J = 9,5 Hz : IH) ; 8,66 (d, J = 4,5 Hz : IH) . Spectre IR (pastille de KBr) : 2961; 2832; 1621; 1592; 1510;
1490; 1476; 1431; 1367; 1263; 1242; 1228; 1145; 10-82; 1030;
969; 847; 821 et 727 cm"1
L'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro- phényl) -allyl] -3- [-2- (6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3- pyrrolidine carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A une solution contenant 0,8 g (2,187 mmoles) du dichlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -3- [-2- (6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique dans 60 cm3 d' acétonitrile anhydre sont ajoutés, sous agitation et sous atmosphère inerte (Argon) : 1,82 g (10,94 mmoles) de carbonate de potassium, 0,400 g (2,406 mmoles) d'iodure de potassium et, en 5 minutes, 10 cm3 d'une solution contenant 0,600 g (2,517 mmoles) de chlorure de (2, 5-difluoro-phényl) -allyle (préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 9307109) dans
1 ' acétonitrile anhydre. La suspension jaune ainsi obtenue est portée au reflux pendant 5 heures, puis ramenée à une température voisine de 20° C et agité 18 heures. Le milieu reactionnel est alors filtré sur verre fritte- n° 4, le résidu est rincé par 3 fois 30 cm3 d' acétonitrile et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris dans 250 cm3 d'acétate d'ethyle, la phase organique est lavée par 3 fois 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile orange ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur silice 70-200 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange acétate d' éthyle/méthanol (90/10), puis un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10) . Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. On obtient 0,460 g de l'ester attendu sous forme d'une huile jaune.
Spectre MS : ES m/z = 431 MH+ pic de base Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, δ en ppm) : 1,27 (mt : IH) ; 2,23 (mt : IH) ; 2,46 (d, J = 10 Hz : IH) ; de 2,50. à 2,85 (mt : 5H) ; 3,05 (d, J = 10 Hz : IH) ; de 3,10 à 3,25 (mt : 4H) ; 3,60 (s : 3H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : IH) ; 6,62 (d large, J' = 16 Hz : IH) ; 7,14 (mt : IH) ; 7,26 (t ' dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : IH) ; 7,35 (d, J = 4,5 Hz : IH) ; 7,40 (mt : 2H) ; 7,51 (ddd, J = 9 , 5 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,94 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8 , 64 (d, J = 4 , 5 Hz : IH) . Spectre IR (solution dans le CCl4) : 3076; 3031; 2952; 2907; 2833; 2800; 1733; 1621;1593; 1508; 1490; 1474; 1431; 1262; 1241; 1229; 1196; 1036; 971; 872 et 850 cm"1 Le dichlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-(RS)-3- [-2- (6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution contenant 1,2 g (2,643 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -l-benzyl-3- [-2- (3-chloro-6- méthoxy-4 -quinoléinyl) -éthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique dans 100 cm3 de methanol sont ajoutés, sous agitation, 15 cm3 de cyclohexène, puis 1,2 g de palladium sur charbon à 10 %. La suspension noire ainsi obtenue est portée au reflux et agitée une heure à cette température, avant d'être ramenée à une température voisine de 20° C. Le milieu reactionnel est filtré et le résidu est lavé par 5 fois 20 cm3 de methanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 0,8 g de dichlorhydrate de l'ester attendu sous forme d'une huile j aune .
Spectre MS : IE m/z = 329 M+- ; m/z = 287 (M - C2H4N)+-; m/z = 270 (M - C02CH3)+ ; m/z = 173 CuHuON+- pic de base ; m/z = 42 C2H4N+ ; m/z = 36 HC1+-
L'ester méthylique de l'acide 3- (RS) -l-benzyl-3- [-2- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -éthylamino] -3-pyrrolidine carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension contenant 1,06 g (4,5 mmoles) de (3-chloro- 6-méthoxy-4-quinoléinyl) acetaldéhyde dans 45 cm3 de chloroforme anhydre sont ajoutés, sous agitation et sous atmosphère inerte (Argon) 1,38 g (4,5 mmoles) de dichlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-(RS)-3- amino-3 -pyrrolidine carboxylique et, en 5 minutes, une solution contenant 1.27 cm3 (9 mmoles) de triéthylamine en solution dans 15 cm3 de chloroforme anhydre. La suspension est agitée vivement sous atmosphère inerte à une température voisine de 20° C pendant 18 heures. La solution ainsi obtenue est concentrée sous pression réduite pour donner un résidu qui est repris dans 60 cm3 de dichloro-1, 2-éthane et agité à une température voisine de 20° C. A la suspension ainsi obtenue sont ajoutés 1/4 g (6,3 mmoles) de triacetoxyborohydrure de sodium, suivi par 0,364 cm3 (6,3 mmoles) d'acide, acétique. La suspension ainsi obtenue est agitée à une température voisine de 20° C pendant 18 heures. Le milieu reactionnel est alors dilué par 250 cm3 de dichloromethane, la phase organique est lavée par 5 fois 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur de silice 70-200 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant un mélange acétate d' éthyle/méthanol (95/5). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite. On obtient 1,2 g de l'ester méthylique attendu sous forme d'une huile jaune.
Spectre MS : IE m/z = 453 M+" ; m/z = 394 (M - C02CH3)+ ; m/z = 362 (M - C7H7)+ ; m/z = 219 Cι3Hι702N+- ; m/z=133 C9HnN+- ; m/z = 91 C7H7 + ; m/z ≈ 42 C2H4N+ pic de base
Le (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) acétaldéhyde peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension contenant 1,2 g (4,55 mmoles) de 3- (3- chloro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) -propane-1, 2-diol dans 60 cm3 de tetrahydrofuranne sont ajoutés, sous agitation, 60 cm3 d'eau distillée puis 4,8 g (22,5 mmoles) de periodate de sodium. La suspension jaune ainsi obtenue est agité 90 minutes à une température voisine de 20° C, puis diluée par 280 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 150 cm3 d'acétate d'ethyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 100 cm3 d'eau. L'emulsion ainsi créée est reprise par 1.00 cm3 de saumure, décantée, et les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées sur papier puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 1,1 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Spectre MS : IE m/z = 235 M+- ; m/z = 207 (M - CO) +" pic de base
Le 3- (3-chloro-6-méthoxy-4-quinoléine-4-yl) -propane-1, 2-diol peut être préparé de la manière suivante :
A une solution, contenant 1,85 g (7,916 mmoles) de 4-allyl-3- chloro-6-méthoxy quinoléine dans 75 cm3 d'acétone et 15 cm3 d'eau sont ajoutés, sous agitation, 4,7 g (39>58 mmoles) de N-oxyde de N-méthylmorpholine puis 1,8 cm3 d'une solution à 2% de tetraoxyde d'osmium dans l'alcool tert-butylique . La solution noire est agitée une nuit à une température voisine de 20° C. Le milieu reactionnel est alors refroidi à une température voisine de 0° C, puis traité par 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en Νa2S03.5H20. La solution ainsi obtenue est agitée 15 minutes à une température voisine de 0° C, puis diluée par 150 cm3 d'acétate d'ethyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse' est extraite par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu solide ainsi, obtenu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'ethyle et agité 30 minutes à une température voisine de 20° C. La suspension ainsi obtenue est filtrée, le solide est lavé par 3 fois 10 cm3 - d' acétate d'ethyle, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther isopropylique. Le solide ainsi obtenu est séché sous pression réduite pendant 2 heures. On obtient 1,2 g de produit attendu sous forme de cristaux fondant à 138° C.
Spectre MS : IE m/z = 267 M+' ; m/z ≈ 207 (M - C2H402) +' pic de base ; m/z = 61 C2H502 +
La 4-allyl-3-chloro-6-méthoxy quinoléine peut être préparée de la manière suivante : A une suspension, contenant 8,2 g (30 mmoles) de 4-bromo-3- chloro-6-méthoxy quinoléine (préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 0240474) dans 250 cm3 de DMF sont ajoutés 14,4 cm3 (45 mmoles) d' allyl-tributylétain, 1,75 g (1,5 mmoles) de tétrakis (triphenylphosphine) alladium et 1,2 g (6 mmoles) d'iodure de cuivre (I) . La suspension est agitée sous atmosphère inerte (Argon) et à une température voisine de 60° C pendant 48 heures. Le milieu reactionnel est alors ramené à une température voisine de 20° C, dilué par 500 cm3 d'acétate d'ethyle et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau. L'emulsion qui s'est formée est filtrée, et le résidu est lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau, puis par 3 fois 100. cm3 d'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de magnésium anhydre. On filtre et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 30 cm de silice 40-63 μm à pression atmosphérique en utilisant comme éluant le dichloromethane. Les fractions ' contenant le produit sont x;éunies et on obtient 1,85 g de produit attendu sous forme d'une huile.
Spectre MS : IC m/z = 234 MH+ pic de base

Claims

REVENDICATIONS
1) Un dérivé de quinoléine-4-substituée, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
Figure imgf000052_0001
dans laquelle :
Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d' azote,
Ri, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phenylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, alcoylthio, trifluoromethylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxy- carbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre heteroatome choisi parmi 0, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou sulfonyle) , ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment , ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien Ri peut également représenter difluoromethoxy, ou un radical de structure -CmF2m+ , -SCmF2m+ι ou -0CmF2m+ι pour lesquels m est un entier de 1 à 6 ou bien R's peut également représenter trifluoracétyle,
m est égal à 0,1 ou 2 -;
n est égal à 0 ou 1 ;
Y représente un groupe CHR, C=0 ou, quand m est égal à 1 ou 2, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Cι-6) ;
R2 représente un radical R, -C02R, -CH2C02R, -CH2-CH2C02R, -CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2OH, -CH2-CH20H,' -CH2-NH2 -CH2-CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2-NH2, R étant tel que défini plus haut ;
R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) 2 acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phenylthio, phenylsulfinyle, phénylsuifonyle, p énylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N- (phényle) 2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsuifinyle, phénylalcoylsuifonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsuifonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, -hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre heteroatome choisi parmi O, S et N et portant le cas échéant, un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état suifinyle ou sulfonyle, ou bien R°3 représente -CR'b≈CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phenylsulfinylalcoyle, phenylsulfonyl-alcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N- alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , phenylthio, phenylsulfinyle, phénylsuifonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyl- oxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ; R4 représente un radical R, -CHO, -COCH3, -CH2C02H ou -COCH2NH2 ; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous leurs formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
2) Un dérivé de formule générale (I) , telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que :
Xi, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis à la revendication
1, i/ R'i/ R'2/ R'3 R' R's, sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ;
m est égal à 1 ;
n est égal à 1 ;
Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ; R2 est tel que défini à la revendication 1, et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est -un radical alcoylene et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N- (cycloalcoyle) , phénoxy, phenylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryle, oxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétëroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme dans la revendication 1, ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou • hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène., alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) , ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique ; R est tel que défini dans la revendication 1 ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes., et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
3) Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que :
Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'ι à >C-R'5,
Ri, R'i, R'2r '3, R' et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ;
m est égal à 1 ;
n est égal à 1 ;
Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=0 ;
R2 est tel que défini à la revendication 1 ;
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylene et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, - phenylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryle, oxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ou bien R°3 représente -CR'b=CR' c-R' a pour lequel R'a représente phényle, phénylthioalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties heteroaryles citées ci- avant étant mono ou bicycliques) , ou phenylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un -radical -C-≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties heteroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ; R4 représente un radical R ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous ses formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
4) L'un quelconque des dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent : • l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -éthylamino] - pyrrolidine-3 -carboxylique ; • l'acide 1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (6- méthoxy-quinolin-4-yl) - éthylamino] -pyrrolidine-3- carboxylique ; • le 1- [ (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -alkyl] -3- [2- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) -éthylamino] - . pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle ; • le 1- [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -alkyl] -3- [2- (-6- méthoxy-quinolin-4-yl) - éthylamino] -pyrrolidine-3- carboxylate de méthyle ; • l'acide 1- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) - éthylamino] - pyrrolidine-3 -carboxylate de méthyle ; • le 1- [(E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [2- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl) - éthylamino] - pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle ; • l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2 -propényl] -3- [ [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) éthyl] méthylamino] -3 -pyrrolidine carboxylique ; • l'acide 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- [ [2 - ( 3 - f luoro- 6 -méthoxy-4 - quinoléinyl) éthyl] formylamino] -3 -pyrrolidine. carboxylique ; • l'acide 3- [ (aminoacétyl) [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- 5 quinoléinyl) éthyl] amino] -1- [ (2E) -3- (2,5- difluorophényl) 2-propényl] -3-pyrrolidine carboxylique ; • l'acide 3- [ (carboxyméthyl) [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) éthyl] amino] -1- [ (2E) -3- (2,5-
'10 difluorophényl) -2-propényl] -3-pyrrolidine carboxylique ; • la N- [1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- pyrrolidinyl] -3-fluoro-6-méthoxy-4-quinoléine éthanamine ;
15 • la N- [1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- pyrrolidinyl] -N- [2- (3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléinyl) éthyl] -glycine ; • la N- [1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- pyrrolidinyl] -3-f luoro- 6-méthoxy-N-méthyl -4 -
20 quinoléineéthanamine ; • le 1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- [ [2- (3- fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) éthyl] amino] -3- pyrrolidineméthanol ; • le 1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- [ [2- (3- 25 fluoro-6-méthoxy-4-quinoléinyl) éthyl] amino] -3- pyrrolidinecarboxamide ; • la N- [3- (aminométhyl) -1- [ (2.Ξ) -3- (2, 5-difluorophényl) -2- propényl] -3-pyrrolidinyl] -3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléineéthanamine ; 0 • l'a- [ [ [1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorophényl) -2-propényl] -3- pyrrolidinyl] amino] méthyl] -3-fluoro-6-méthoxy-4- quinoléineméthanol . sous ses formes enantiomeres ou diastereoisomeres ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme syn 5 ou anti ou leur mélange, ainsi que ses sels.
5) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinoléine 4- substituée de formule générale :
Figure imgf000060_0001
dans laquelle Xx, X2, X3, X , X5, Ri, R2 Y/ m et n sont définis à la revendication 1, R2 et R4 étant protégés lorsqu'ils portent un radical carboxy, puis, le cas échéant, élimine le groupe protecteur du radical carboxy, et, le cas échéant, sépare les formes enantiomeres ou diastereoisomeres et/ou, le cas échéant, les formes syn ou anti et, le cas échéant, transforme le produit obtenu en un sel .
6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue par action d'un dérivé de formule générale :
R3-X (Ha)
dans laquelle R3 est défini comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p. toluènesulfonyle .
7) Procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical
-alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical -C≡C-Rd dans lequel Rd est tel que défini à la revendication 1, la réaction s'effectue par condensation d'un halogénure d'alcyhyle HC≡C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci-dessus et X est un atome d'halogène, puis substitution de la chaîne par un radical Rd approprié. 8) Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6-, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R3 représente un radical phénoxy, phenylthio-, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X' est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, méthanesulfonylalcoyle ou p. toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R3H ou R3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation. 9) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CH2 et m est égal à 1 ou 2 par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale : 0=C-H
Figure imgf000061_0001
dans laquelle Rx, Xi, X2, X3, X et X5 sont définis comme à a revendication 1 et m est égal à 1 ou 2 , sur un dérivé de formule générale :
Figure imgf000061_0002
dans laquelle P est un groupement protecteur, n et R2 sont définis comme à la revendication 1 et R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide - carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Rx, R'i, R'-2, R'3, R'4, R's attendu, et le cas échéant, élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. 10) Les produits de formule générale (II) :
Figure imgf000062_0001
dans laquelle Xl t X2, X3, X4, X5, Rl r R2, m et n sont définis comme dans la revendication 5.
11) Les produits de formules générales (XI) , (XII) , (XIII) et (XIV) :
Figure imgf000062_0002
dans lesquelles Xi, X2, X3, X , X5 et Rx sont définis comme dans la revendication 1, Ri ne pouvant représenter un atome d' hydrogène . 12) A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1. -
13) A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des' revendications 2 à 4.
14) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un médicament selon la revendication 12, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables .
PCT/FR2004/002090 2003-08-08 2004-08-05 Quinolines substituées comme antimicrobiens WO2005016916A2 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04786264A EP1654252A2 (fr) 2003-08-08 2004-08-05 Quinolines substituees comme antimicrobiens
JP2006522379A JP2007501777A (ja) 2003-08-08 2004-08-05 ４−置換キノリン誘導体、それらの製造方法及び中間体並びにそれらを含有する製薬組成物
CA002535020A CA2535020A1 (fr) 2003-08-08 2004-08-05 Quinolines substituees comme antimicrobiens

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0309754 2003-08-08
FR0309754A FR2858619B1 (fr) 2003-08-08 2003-08-08 Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005016916A2 true WO2005016916A2 (fr) 2005-02-24
WO2005016916A3 WO2005016916A3 (fr) 2005-09-29

Family

ID=34073086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2004/002090 WO2005016916A2 (fr) 2003-08-08 2004-08-05 Quinolines substituées comme antimicrobiens

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1654252A2 (fr)
JP (1) JP2007501777A (fr)
CA (1) CA2535020A1 (fr)
FR (1) FR2858619B1 (fr)
WO (1) WO2005016916A2 (fr)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2872164A1 (fr) * 2004-06-29 2005-12-30 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
WO2007115947A1 (fr) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Derives de pyrrolo-quinoxalinone en tant qu'agents antibacteriens
WO2008009700A1 (fr) 2006-07-20 2008-01-24 Glaxo Group Limited Dérivés et analogues de n-éthylquinolones et de n-éthylazaquinolones
EP2080761A1 (fr) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Composés
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2010043714A1 (fr) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Composés azotés tricycliques utilisés comme agents antibactériens
WO2010081874A1 (fr) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Composés naphthyridine-2(1h)-one utiles comme antibactériens
WO2013080156A1 (fr) 2011-11-30 2013-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotiques d'octahydro-2h-pyrido[4,3-e][1,3]oxazin-2-one 3,7-disubstituée
WO2016027249A1 (fr) 2014-08-22 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composés contenant de l'azote tricyclique pour le traitement de l'infection à neisseria gonorrhoeae
WO2017029602A2 (fr) 2015-08-16 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composés à utiliser dans des applications antibactériennes

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714168A (en) * 1970-03-27 1973-01-30 Us Army Preparing alpha-bromomethyl ketones via substituted diethyl malonates
WO1999037635A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Smithkline Beecham Plc Derives de quinoline utilises comme antibacteriens
WO2000021948A1 (fr) * 1998-10-14 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Composes de naphtyridine et leurs analogues aza-isosteres utilises comme agents antibacteriens
WO2001007433A2 (fr) * 1999-07-23 2001-02-01 Smithkline Beecham P.L.C. Composes
WO2002008224A1 (fr) * 2000-07-26 2002-01-31 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines et leurs analogues azaisosteres presentant une activite antibacterienne
WO2003064421A1 (fr) * 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Derives aminopiperidine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB240051A (en) * 1925-01-13 1925-09-24 Chem Fab Auf Actien The manufacture of quinoline-4-aldehyde and its 2-position aryl derivatives
FR2394292A1 (fr) * 1976-03-02 1979-01-12 Krausz Leslie Chimiotherapeutique nouvelle pour la therapeutique anti-neoplasique, dite " dual therapy "
FR2471981A1 (fr) * 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
US4918080A (en) * 1987-04-14 1990-04-17 Glaxo Group Limited Imidazollyl containing ketone derivatives
JPH0424782A (ja) * 1990-05-15 1992-01-28 Canon Inc 文書処理装置
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714168A (en) * 1970-03-27 1973-01-30 Us Army Preparing alpha-bromomethyl ketones via substituted diethyl malonates
WO1999037635A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Smithkline Beecham Plc Derives de quinoline utilises comme antibacteriens
WO2000021948A1 (fr) * 1998-10-14 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Composes de naphtyridine et leurs analogues aza-isosteres utilises comme agents antibacteriens
WO2001007433A2 (fr) * 1999-07-23 2001-02-01 Smithkline Beecham P.L.C. Composes
WO2002008224A1 (fr) * 2000-07-26 2002-01-31 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines et leurs analogues azaisosteres presentant une activite antibacterienne
WO2003064421A1 (fr) * 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Derives aminopiperidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW AT AL: "Antimalarial potency of 2-benzoyl-4-quinolinemethanols" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 15, no. 9, 1972, pages 989-994, XP002315100 USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON. *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006010831A1 (fr) * 2004-06-29 2006-02-02 Novexel Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2872164A1 (fr) * 2004-06-29 2005-12-30 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2007115947A1 (fr) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Derives de pyrrolo-quinoxalinone en tant qu'agents antibacteriens
WO2008009700A1 (fr) 2006-07-20 2008-01-24 Glaxo Group Limited Dérivés et analogues de n-éthylquinolones et de n-éthylazaquinolones
EP2080761A1 (fr) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Composés
WO2010043714A1 (fr) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Composés azotés tricycliques utilisés comme agents antibactériens
WO2010081874A1 (fr) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Composés naphthyridine-2(1h)-one utiles comme antibactériens
WO2013080156A1 (fr) 2011-11-30 2013-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotiques d'octahydro-2h-pyrido[4,3-e][1,3]oxazin-2-one 3,7-disubstituée
US9029368B2 (en) 2011-11-30 2015-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3,7-disubstituted octahydro-2H-pyrido[4,3-E][1,3]oxazin-2-one antibiotics
WO2016027249A1 (fr) 2014-08-22 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composés contenant de l'azote tricyclique pour le traitement de l'infection à neisseria gonorrhoeae
EP3639824A1 (fr) 2014-08-22 2020-04-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Composés tricyclique contenant de l'azote pour le traitement de l'infection à neisseria gonorrhoeae
WO2017029602A2 (fr) 2015-08-16 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composés à utiliser dans des applications antibactériennes

Also Published As

Publication number Publication date
EP1654252A2 (fr) 2006-05-10
WO2005016916A3 (fr) 2005-09-29
FR2858619B1 (fr) 2006-12-22
CA2535020A1 (fr) 2005-02-24
FR2858619A1 (fr) 2005-02-11
JP2007501777A (ja) 2007-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1337529B1 (fr) Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
WO2005097781A1 (fr) Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1218370B1 (fr) Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant que antibacteriens
EP1763527A1 (fr) Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1542988B1 (fr) Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant qu&#39;antimicrobiens
EP1539734B1 (fr) Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant qu&#39;agents antimicrobiens
EP1112251B1 (fr) Derives d&#39;azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
CA2440067C (fr) Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
WO2004087647A2 (fr) Derives de quinoleines-4-substituees avec une activite antimicrobienne
WO2005016916A2 (fr) Quinolines substituées comme antimicrobiens
US7232833B2 (en) 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7348434B2 (en) 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2840900A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aryl[4-halogeno-4- [(heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl]-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2842807A1 (fr) Derives de la quinolyl propyl piperidine, procede et intermediaires de preparation et compositions les renfermant
WO1994021648A1 (fr) Nouveaux mono-amides de la carpaine, leur preparation et leur application en tant que medicaments
MXPA06001528A (en) Substituted quinoline-4 derivatives, method and intermediate products for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2535020

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004786264

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006522379

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/001528

Country of ref document: MX

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004786264

Country of ref document: EP