WO2004094406A1 - 5-hydroxyindole mit n-oxidgruppen und deren verwendung als phosphodiesterase 4 hemmer - Google Patents

5-hydroxyindole mit n-oxidgruppen und deren verwendung als phosphodiesterase 4 hemmer Download PDF

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WO2004094406A1
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aryl
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oxopyridin
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Norbert Höfgen
Hildegard Kuss
Karin Steinike
Ute Egerland
Chris Rundfeldt
Thomas Pfeifer
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Definitions

  • the invention relates to substituted 5-hydroxyindoles with N-oxide groups, processes for their preparation, pharmaceutical preparations which contain these compounds and the pharmaceutical use of these compounds which are inhibitors of phosphodiesterase 4, as active ingredients for the treatment of diseases which inhibit the Phosphodiesterase 4 activity in particular in immunocompetent cells, for example Macrophages and lymphocytes) are to be influenced by the compounds according to the invention.
  • Adenylate cyclase synthesizes the effective cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP) from AMP and GMP. These lead to relaxation in smooth muscle cells, for example, and inhibition of mediator release or synthesis in inflammatory cells.
  • the "second messenger” cAMP and cGMP are degraded by the phosphodiesterases (PDE). So far, 11 families of PDE enzymes (PDE1-11) are known, which differ in their substrate specificity (cAMP, cGMP or both) and the dependence on other substrates (eg calmodulin).
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • activated macrophages activated T lymphocytes, mast cells, basophils, fibroblasts, endothelial cells and astrocytes in the brain. It has a self-activating effect on neutrophils, eosinophils, fibroblasts and endothelial cells, which releases various tissue-destroying mediators.
  • TNF ⁇ causes the increased production of further pro-inflammatory cytokines, such as GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) or Interleukin-8. Due to its inflammatory and catabolic effects, TNF ⁇ plays a central role in a variety of diseases, such as inflammation of the respiratory tract, inflammation of the joints, endotoxic shock, tissue rejection, AIDS and numerous other immunological diseases. Inhibitors of phosphodiesterase 4 are therefore also suitable for the therapy of such diseases associated with TNF ⁇ . Chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) are widespread in the population and are also of great economic importance.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • COPD diseases For example, about 10-15% of all medical expenses in developed countries and about 25% of all deaths in the United States are caused by COPD diseases (Norman, P .: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998). The WHO estimates that COPD will be the third leading cause of death within the next 20 years.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • beta2 agonists e.g. salmeterol
  • muscarinergic antagonists e.g. ipratropium
  • neutrophilic granulocytes Regardless of the bacterial infections complicating the disease, there is a chronic inflammation in the bronchi, which is dominated by neutrophilic granulocytes.
  • the mediators and enzymes released by neutrophilic granulocytes are responsible for the observed structural changes in the airways (emphysema). Inhibiting neutrophil granulocyte activity is thus a rational approach to prevent or slow the progression of COPD (deterioration in lung function parameters).
  • An important stimulus for the activation of the granulocytes is the pro-inflammatory cytokine TNF ⁇ (tumor necrosis factor).
  • TNF ⁇ stimulates the formation of oxygen radicals by neutrophilic granulocytes
  • PDE4 inhibitors can be very effective in releasing TNF ⁇ from a variety of Inhibit cells and thus suppress the activity of the neutrophil granulocytes.
  • the non-specific PDE inhibitor pentoxifylline is able to inhibit both the formation of oxygen radicals and the phagocytosis ability of neutrophil granulocytes (Wenisch, C; Zedtwitz-Liebenstein, K .; Parschalk, B. and Graninger, W .: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest, 13 (2): 99-104, 1997).
  • PDE 4 inhibitors are already known. These are primarily xanthine derivatives, rolipram analogs or nitraquazone derivatives (overview in: Karlsson, JA, Aldos, D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). So far, none of these compounds has been brought to clinical use. It had to be found that the known PDE4 inhibitors also have various side effects, such as nausea and emesis, which have not been adequately suppressed so far. It is therefore necessary to discover new PDE4 inhibitors with a better therapeutic index.
  • Patents US 2,825,734 and US 3,188,313 describe various indol-3-ylglyoxylic acid amides which are prepared in the manner shown in Scheme 1. These compounds were used as intermediates for the production of indole derivatives resulting from reductions. Patent US 3,642,803 also describes indol-3-ylglyoxylamides.
  • Farmaco 22 (1967), 229-244 describes the preparation of 5-methoxyindol-3-ylglyoxylic acid amides. Again, the indole derivative used is reacted with oxalyl chloride and the resulting indol-3-ylglyoxylic acid chloride is reacted with an amine.
  • the invention relates to substituted hydroxyindoles of the general formula 1,
  • (i) represents -C ⁇ .- alkyl, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 , -NHC ⁇ -alkyl, -N (C 1.6 -alkyl) 2 , - NHC - ⁇ - aryl, -N (C 6.14 aryl) 2 ,
  • Heteroatoms which are preferably N, O and S, are, wherein the C-_ 14 aryl groups and the carbocyclic and heterocyclic substituents, in turn, optionally one or more times with -C ⁇ alkyl, -OH, -NH 2 , -NHC ⁇ alkyl, -N (C 1, 6 alkyl) 2 , -NO 2 , -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC ⁇ alkyl, -SC ⁇ alkyl, -SO 3 H, -SO.C ⁇ g alkyl, -OSO ⁇ alkyl, -COOH, - (CO C ⁇ - alkyl, -COO-C,.
  • alkyl and / or -O ⁇ OJC ⁇ alkyl may be substituted and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents for their part may optionally be mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H or / and
  • -COOH can be substituted, or
  • (ii) represents -C 2.10 alkenyl, mono- or polyunsaturated, straight-chain or branched-chain, optionally mono- or polysubstituted with -OH, -SH, -NH 2 ,
  • alkyl, -COOH, - (CO C ⁇ alkyl, -O ⁇ OJC ⁇ alkyl or / and -COO-C ⁇ alkyl may be substituted, and wherein the alkyl groups on the carbocyclic and heterocyclic substituents, in turn, may optionally be substituted one or more times with -OH, -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -S0 3 H or / and -COOH,
  • R 2 represents hydrogen or -C ⁇ -3 alkyl
  • R 3 represents a hydroxy group
  • R 4 and R 5 may be the same or different and represent hydrogen, -C ⁇ -6- alkyl, -OH, -SH, -NH 2 , -NHC ⁇ -6 -alkyl, -N (C ⁇ - 6 -alkyl) 2 ,
  • Alkyl substituents in turn, optionally one or more times with -OH,
  • -SH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -SO 3 H, -SO 3 C ⁇ -3 -alkyl, -COOH, -COOC 1-3 -alkyl, -O-C ⁇ -3 -Alkyl, -S-C ⁇ -3-alkyl or / and -0 (CO) -C ⁇ - 3 alkyl may be substituted.
  • Preferred compounds of formula 1 are those in which R 1 is an optionally substituted one ad radical with a cyclic substituent is particularly preferred.
  • the cyclic substituents are at least one substituent selected from halogen, ie, -F, -Cl, -Br or -I, -OH, -N0 2 is preferably C 3- 8-Cycloalkylgrupppen or C 5-6 aryl or heteroaryl groups, -CN and -CF 3 can wear.
  • the invention preferably relates to those compounds in which R 2 represents hydrogen or a methyl group.
  • the invention preferably relates to those compounds in which at least one of R 4 and R 5 represents a halogen atom.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably halogen atoms.
  • the compounds mentioned in the experimental examples are also particularly preferred.
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula
  • the physiologically tolerable salts are obtained in the usual way by neutralizing the bases with inorganic or organic acids or by neutralizing the acids with inorganic or organic bases.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid
  • organic acids are, for example, carboxylic or sulfonic acids, such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, benzoic acid, 2- phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-
  • Hydroxyethanesulfonic acid ethane-1, 2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid.
  • inorganic bases sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, ammonia and organic bases are amines, but preferably tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, quinoline, isoquinoline, ⁇ -picoline, ⁇ -picoline, ⁇ -picoline , Quinaldine or pyrimidine.
  • physiologically tolerable salts of the compounds of the formula 1 can be obtained by using derivatives which have tertiary amino groups in a manner known per se Quaternizing agents are converted into the corresponding quaternary ammonium salts.
  • suitable quaternizing agents are alkyl halides, such as methyl iodide, ethyl bromide and n-propyl chloride, but also aryl alkyl halides, such as benzyl chloride or 2-phenylethyl bromide.
  • the invention further relates to the compounds of the formula 1 which contain an asymmetric carbon atom, the D form, the L form and D, L mixtures and, in the case of several asymmetric carbon atoms, the diastereomeric forms.
  • Those compounds of formula 1 which contain asymmetric carbon atoms and which are generally obtained as racemates can be separated into the optically active isomers in a manner known per se, for example using an optically active acid.
  • an optically active starting substance from the outset, in which case a corresponding optically active or diastereomeric compound is obtained as the end product.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of phosphodiesterase 4. It is therefore the object of this invention that the compounds of the formula 1 and their salts and pharmaceutical preparations which contain these compounds or their salts can be used for the treatment of diseases in which an inhibition of the Phosphodiesterase 4 is useful.
  • These diseases include, for example, joint inflammation, including arthritis and rheumatoid arthritis, and others arthritic diseases such as rheumatoid spondylitis and osteoarthritis.
  • Other possible uses are the treatment of patients suffering from osteoporosis, sepsis, septic shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, respiratory distress syndrome, asthma or other chronic pulmonary diseases, bone resorption diseases or graft
  • Rejection or other autoimmune diseases such as lupus erythematosus, multiple sclerosis, glomerulonephritis and uveitis, insulin-dependent diabetes mellitus and chronic demyelination.
  • the compounds according to the invention can also be used for the therapy of infections, such as viral infections and parasite infections, for example for the therapy of malaria, leishmaniasis, infection-related fever, infection-related muscle pain, AIDS and cachexia, and non-allergic rhinitis.
  • infections such as viral infections and parasite infections
  • malaria for example for the therapy of malaria, leishmaniasis, infection-related fever, infection-related muscle pain, AIDS and cachexia, and non-allergic rhinitis.
  • the compounds according to the invention can also be used for the therapy of hyperproliferative diseases, in particular cancer diseases, for example for the therapy of melanomas, breast cancer, lung cancer, colon cancer, skin cancer and leukemia.
  • the compounds according to the invention can also be used as bronchodilators and for the treatment of asthma, e.g. for asthma prophylaxis.
  • the compounds according to formula 1 are also inhibitors of the accumulation of eosinophils and their activity. Accordingly, the compounds of the invention can also be used in diseases in which eosinophils play a role. These diseases include, for example, inflammatory ones
  • Respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, inflammation mediated by eosinophils, such as eosinophilic fasciitis, eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with eosinophilia), urticaria, ulcerative colitis, the Crohn's disease or psoriasis, like psoriasis, and proliferative disorders ,
  • eosinophils such as eosinophilic fasciitis, eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with eosinophilia), urticaria, ulcerative colitis, the Crohn's disease or psoriasis, like psoriasis, and proliferative disorders .
  • the object of this invention is that the compounds of formula 1 and their salts can also inhibit LPS-induced pulmonary neutrophil infiltration in rats in vivo.
  • the pharmacologically significant properties found prove that the compounds of the formula 1 and their salts and pharmaceutical preparations which contain these compounds or their salts can be used therapeutically for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases.
  • the compounds of the invention also have neuroprotective properties and can be used to treat diseases in which neuroprotection is useful.
  • diseases include senile dementia (Alzheimer 's disease), memory loss, Parkinson's disease, depression, strokes and intermittent claudication.
  • prostate diseases such as, for example, benign prostate hyperplasia, pollakiuria, nocturia, and the treatment of incontinence, colic caused by urinary stones and male and female sexual dysfunctions.
  • the compounds according to the invention can also be used to inhibit the development of drug addiction with repeated use of analgesics, such as, for example, morphine, and to reduce the development of tolerance when using these analgesics repeatedly.
  • analgesics such as, for example, morphine
  • an effective dose of the compounds according to the invention or their salts is used to prepare the medicaments.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age, weight of the patient, type and severity of the diseases to be treated and similar factors.
  • the daily dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses and is usually 0.001-100 mg. Daily doses of 0.1-50 mg are particularly preferably administered.
  • Topical, inhalative and intranasal preparations of the compounds according to the invention are particularly preferably used.
  • the usual galenical forms of preparation are used, such as tablets, dragees, capsules, dispersible powders, granules, aqueous solutions, aqueous or oily suspensions, syrups, juices or drops.
  • Solid pharmaceutical forms can contain inert ingredients and carriers, such as calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular fatty acids (such as Stearic acid), agar or vegetable or animal fats and oils, solid high-molecular polymers (such as polyethylene glycol); Preparations suitable for oral administration can optionally contain additional taste and / or sweeteners.
  • inert ingredients and carriers such as calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular fatty acids (such as Stearic acid), agar or vegetable or animal fats and oils, solid high-
  • Liquid pharmaceutical forms can be sterilized and / or optionally contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols, for regulating the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
  • auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols, for regulating the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
  • Such additives are e.g. Tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraacetic acid and its non-toxic salts).
  • complexing agents such as ethylenediamine tetraacetic acid and its non-toxic salts.
  • high molecular weight polymers can be used, such as liquid polyethylene oxide, microcrystalline celluloses, carboxymethyl celluloses, polyvinylpyrrolidones, dextrans or gelatin.
  • Solid carriers are e.g.
  • Starch lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers, such as polyethylene glycol.
  • Oily suspensions for parenteral or topical applications can include vegetable synthetic or semi-synthetic oils, such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example palmitin, laurin, tridecyl, margarine, stearin, arachine, Myristic, behenic, pentadecyl, linoleic, elaidic, brasidic, erucic or oleic acid, which are monohydric to trihydric alcohols containing 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or whose isomers, glycol or glycerol are esterified.
  • vegetable synthetic or semi-synthetic oils such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example palmitin, laurin, tridecyl, margarine, stearin, arachine, My
  • Such fatty acid esters are, for example, commercially available miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6-capric acid, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols, polyoxyethylene glycerol trioleates, ethyl oleate, waxy fatty acid esters, such as artificial duckburzeldosoleic acid, fatty acid ethyl ester, oleic acid ethyl ester, oleic acid ethyl ester, oleic acid ethyl ester, oleic acid ethyl ester, oleic acid ethyl ester,
  • silicone oils of various viscosities or Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol, fatty acids such as oleic acid.
  • Vegetable oils such as castor oil, almond oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or soybean oil can also be used.
  • Suitable solvents, gelling agents and solubilizers are water or water-miscible solvents. Suitable are e.g. Alcohols, such as ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, glycerol, di- or tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve, cellosolve, ester, morpholine, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethyl formrofuran, tetrahydrofuran
  • Alcohols such as ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, glycerol, di- or tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve, cellosolve, ester, morpholine
  • Cellulose ethers which can dissolve or swell both in water and in organic solvents, such as, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose or soluble starches, can be used as film formers.
  • Ionic macromolecules are primarily used here, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and its salts, sodium amylopectin semiglycolate, alginic acid or propylene glycol alginate as the sodium salt, gum arabic, xanthan gum, guar gum or carrageenan.
  • auxiliaries that can be used are: glycerol, paraffin of different viscosities, triethanolamine, collagen, allantoin, novantisol acid.
  • surfactants such as, for example, sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate, polyoxy- ethylated castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, polysorbates (e.g. Tween), cetyl alcohol, lecithin, glycerol monostearate, polyoxyethylene stearate, alkylphenol polyglycol ether, cetyltrimethylammonium chloride or mono- / dialkylpolyglycol ether orthophosphoramic acid.
  • sodium lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate, polyoxy- ethylated castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, polysorb
  • Stabilizers such as montmorillonites, or colloidal silicas to stabilize emulsions or to prevent the breakdown of active substances, such as antioxidants, for example tocopherols or butylhydroxyanisole, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid esters, may also be necessary for the preparation of the desired formulations.
  • Preparations for parenteral administration can be in separate dosage unit forms, e.g. Ampoules or vials. Solutions of the active ingredient are preferably used, preferably aqueous solutions and above all isotonic solutions but also suspensions. These injection forms can be provided as a ready-to-use preparation or only directly before use by mixing the active compound, e.g. of the lyophilisate, optionally with other solid carriers, can be prepared with the desired solvent or suspending agent.
  • Intranasal preparations can be present as aqueous or oily solutions or as aqueous or oily suspensions. They can also be in the form of lyophilisates which are prepared with the appropriate solvent or suspending agent before use.
  • the preparation, filling and sealing of the preparations takes place under the usual antimicrobial and aseptic conditions.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • the compounds of general formula 1 are prepared with the meanings of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 shown above,
  • R 3 is -OR 6 and R 6 is a leaving group, for example alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, acyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aminocarbonyl, N-substituted aminocarbonyl, silyl, sulfonyl Groups and complexing agents, such as, for example, compounds of boric acid, phosphoric acid and covalently or coordinatively bound metals, such as zinc, aluminum or copper, are available in a manner known per se by treatment with an oxidizing agent, for example an organic peracid, preferably with m-chloroperbenzoic acid acid or / and peracetic acid, to the Compounds of formula 1- according to the invention in which R 3 is -OR 6 are oxidized.
  • an oxidizing agent for example an organic peracid, preferably with m-chloroperbenzoic acid acid or / and peracetic acid
  • the compounds of formula 1 according to the invention are released by splitting off the leaving group R 6 still contained in R 3 .
  • both acids and bases such as, for example, hydrobromic acid, hydrochloric acid or hydroiodic acid or sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution and sodium or potassium carbonate, but also activating Lewis acids, such as, for example, AICI 3 , BF 3 , BBr 3 or LiCI used.
  • the cleavage reaction takes place in the absence or in the presence of additional activators, such as ethane-1, 2-dithiol or benzyl mercaptan, and ether cleavages, by means of hydrogen, under elevated pressure or under atmospheric pressure, in the presence of a suitable catalyst, such as, for example, palladium or iridium catalysts.
  • the compounds according to the invention are strong inhibitors of phosphodiesterase 4. Their therapeutic potential is demonstrated in vivo, for example by inhibiting the late phase asthmatic reaction (eosinophilia) and by inhibiting LPS-induced neutrophilia in rats.
  • Example 2
  • PDE4 activity is determined using enzyme preparations from human polymorphonuclear lymphocytes (PMNL). Human blood (buffy coats) was anticoagulated with citrate. The platelet-rich plasma in the supernatant is separated from the erythrocytes and leukocytes by centrifugation at 700 ⁇ g for 20 minutes at room temperature (RT). The PMNLs for PDE4 determination are isolated by a subsequent dextran sedimentation and subsequent gradient centrifugation with Ficoll-Paque.
  • PMNL polymorphonuclear lymphocytes
  • the still intact PMNLs are washed twice with PBS and lysed using ultrasound.
  • the supernatant from a one hour centrifugation at 4 ° C at 48000 xg contains the cytosolic fraction of the PDE4 and is used for the PDE4 measurements.
  • the phosphodiesterase activity is determined using a modified method from Amersham Pharmacia Biotech, a SPA (Scintillation Proximity Assay).
  • the reaction mixtures contain buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2 , 100 ⁇ M cGMP), the inhibitors in variable concentrations and the corresponding enzyme preparation.
  • the reaction is started by adding the substrate, 0.5 ⁇ M [ 3 H] -cAMP.
  • the final volume is 100 ⁇ l.
  • Test substances are prepared as stock solutions in DMSO.
  • the DMSO concentration in the reaction mixture is 1% v / v. At this DMSO concentration, the PDE activity is not affected.
  • the samples are incubated at 37 ° C. for 30 minutes. By adding a defined amount of SPA beads, the reaction is stopped and the samples after one hour in the Beta counter measured.
  • the non-specific enzyme activity (the blank) is determined in the presence of 100 ⁇ M rolipram and subtracted from the test values.
  • the incubation batches of the PDE4 assay contain 100 ⁇ M cGMP in order to inhibit any contamination by the PDE 3.
  • IC 5 o values were determined in the range of 10 "9 to 10" 5 M with respect to.
  • the selectivity for PDE types 3, 5 and 7 is a factor of 100 to 10,000.
  • the inhibition of pulmonary eosinophil infiltration by the substances according to the invention is tested on male Brown Norway rats (200-250 g) which are actively sensitized to ovalbumin (OVA).
  • OVA ovalbumin
  • the sensitization is carried out by subcutaneous injections of a suspension of 10 ⁇ g OVA together with 20 mg aluminum hydroxide as adjuvant in 0.5 ml physiological saline per animal on day 1, 14 and 21.
  • the animals receive Bordetella pertussis vaccine dilution pro at the same times Animal 0.25 ml ip injected.
  • the animals are placed individually in open 1 liter plexiglass boxes which are connected to a head and nose exposure device.
  • the animals are exposed to an aerosol from 1.0% ovalbumin suspension (allergen challenge).
  • the ovalbumin aerosol is generated by a nebulizer operated with compressed air (0.2 MPa) (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA).
  • the exposure time is 1 hour, whereby normal controls are also nebulized with an aerosol from 0.9% saline solution for 1 hour.
  • 48 hours after the allergen challenge there is a massive immigration of eosinophilic granulocytes into the lungs of the animals.
  • the animals are anesthetized with an overdose of ethyl urethane (1.5 g / kg body weight ip) and bronchoalveolar lavage (BAL) is carried out using 3 ⁇ 4 ml of Hank's balanced solution.
  • BAL bronchoalveolar lavage
  • the total cell number and the number of eosinophilic granulocytes in the pooled BAL fluid are then determined using an automatic cell differentiation device (Bayer Diagnostics Technicon H1E).
  • test substances are administered intraperitoneally or orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the allergen challenge.
  • control groups are treated with the vehicle according to the application form of the test substance.
  • the compounds according to the invention inhibit late-phase eosinophilia by 30% to 100% after intraperitoneal application of 10 mg / kg and by 30% to 75% after oral application of 30 mg / kg.
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with the action of eosinophils.
  • LPS lipopolysaccharide
  • Plexiglass boxes set which are connected to a head-nose exposure device. The animals become an aerosol from a
  • Aerosol is generated by a nebulizer operated with compressed air (0.2 MPa)
  • Exposure time is 40 minutes, with normal controls using a
  • Aerosol from 0.1% hydroxylamine solution in PBS should also be nebulized for 40 minutes.
  • Two control groups nebulization with 0.1% hydroxylamine solution in PBS and nebulization with 100 ⁇ g LPS / ml 0.1% hydroxylamine solution in PBS) are included in each test.
  • the percentage inhibition of neutrophilia in the test group treated with the substance is calculated using the following formula:
  • SC Vehicel treated control group challenged with 0.1% hydroxylamine solution
  • LPSC Vehicel treated control group challenged with LPS (100 ⁇ g / ml 0.1% hydroxylamine solution)
  • LPSD substance-treated test group which had been challenged with LPS (100 ⁇ g / ml 0.1% hydroxylamine solution).
  • test substances are administered orally as a suspension in 10% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the LPS challenge.
  • control groups are treated with the vehicle according to the application form of the test substance.
  • the compounds according to the invention inhibit neutrophilia by 30% to 90% after oral administration of 10 mg / kg and are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with the action of neutrophils.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten sowie die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Hemmung der Phosphodiesterase 4-Aktivität insbesondere in immunkompetenten Zellen (z.B. Makrophagen und Lymphozyten) durch die erfindungsgemässen Verbindungen zu beeinflussen sind.

Description

5-HYDROXYINDO E MIT PYRIDIN-N-OXIGRUPPEN UND DEREN VERWENDUNG ALS PHOSPHODIESTERASE 4 HEMMER
Beschreibung
Die Erfindung betrifft substituierte 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten sowie die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Hemmung der Phosphodiesterase 4-Aktivität insbesondere in immunkompetenten Zellen z.B. Makrophagen und Lymphozyten) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beeinflussen sind.
Die Aktivierung von Rezeptoren der Zellmembran durch Transmitter führt zur Aktivierung des "second messenger"-Systems. Die Adenylatcyclase synthetisiert aus AMP und GMP das wirksame cyclische AMP (cAMP) bzw. cyclische GMP (cGMP). Diese führen z.B. in glatten Muskelzellen zur Erschlaffung bzw. in Entzündungszellen zur Hemmung der Mediatorfreisetzung bzw. -synthese. Der Abbau der "second messenger" cAMP und cGMP erfolgt durch die Phosphodiesterasen (PDE). Bisher sind 11 Familien von PDE-Enzymen (PDE1-11) bekannt, die sich durch ihre Substratspezifität (cAMP, cGMP oder beides) und die Abhängigkeit von anderen Substraten (z.B. Calmodulin) unterscheiden. Diese Isoenzyme besitzen unterschiedliche Funktionen im Körper und sind in den einzelnen Zellarten unterschiedlich ausgeprägt (Beavo, J , Conti, M. and Heaslip, R.J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46:399-405; Hall, I.P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35:1-7). Durch Hemmung der verschiedenen PDE- Isoenzymtypen kommt es zu einer Kumulation von cAMP bzw. cGMP in den Zellen, was therapeutisch genutzt werden kann (Torphy, T.J., Livi, G.P., Christensen, S.B. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6:203-214).
In den für allergische Entzündungen wichtigen Zellen (Lymphozyten, Mastzellen, eosinophile Granulozyten, Makrophagen) ist das vorherrschende PDE-Isoenzym der Typ 4 (Torphy, J. T. and Undem, B. J., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991 , 46:512-523). Die Hemmung der PDE 4 durch geeignete Inhibitoren wird daher als wichtiger Ansatz zur Therapie einer Vielzahl allergisch induzierter Erkrankungen betrachtet (Schudt, Ch., Dent, G., Rabe, K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
Eine wichtige Eigenschaft von Phosphodiesterase 4 Inhibitoren ist die Hemmung der Freisetzung von Tumornekrosefaktor α (TNFα) aus Entzündungszellen. TNFα ist ein bedeutendes pro-inflammatorisches Cytokin, das eine Vielzahl biologischer Prozesse beeinflusst. Freigesetzt wird TNFα zum Beispiel aus aktivierten Macrophagen, aktivierten T- Lymphozyten, Mastzellen, Basophilen, Fibroblasten, Endothelzellen und Astrozyten im Gehirn. Es wirkt selbst aktivierend auf Neutrophile, Eosinophile, Fibroblasten und Endothelzellen, wodurch verschiedene gewebezerstörende Mediatoren freigesetzt werden. In Monozyten, Macrophagen und T-Lymphozyten bewirkt TNFα die vermehrte Produktion von weiteren proinflammatorischen Cytokinen, wie GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) oder lnterleukin-8. Auf Grund seiner entzündungsfördernden und katabolischen Wirkung spielt TNFα bei einer Vielzahl von Erkrankungen, wie Entzündungen der Atemwege, Entzündungen der Gelenke, endotoxischer Schock, Gewebsabstoßungen, AIDS und zahlreichen anderen immunologischen Erkrankungen, eine zentrale Rolle. Für die Therapie solcher mit TNFα verbundener Erkrankungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 somit ebenfalls geeignet. Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) sind in der Bevölkerung weit verbreitet und haben auch eine große ökonomische Bedeutung. So verursachen COPD-Erkrankungen ca. 10-15 % aller Krankheitskosten in den entwickelten Ländern und ca. 25 % aller Todesfälle in den USA sind auf diese Ursache zurückzuführen (Norman, P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998). Die WHO schätzt ein, dass COPD innerhalb der nächsten 20 Jahre die dritthäufigste Todesursache sein wird.
Unter dem Krankheitsbild der chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) werden verschiedene Krankheitsbilder von chronischen Bronchitiden mit den Symptomen Husten und Auswurf sowie fortschreitender und irreversibler Verschlechterung der Lungenfunktion (besonders betroffen ist die Expiration) zusammengefasst. Der Krankheitsverlauf ist schubförmig und oft durch bakterielle Infektionen kompliziert (Rennard, S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S- 241 S, 1998). Im Verlauf der Erkrankung nimmt die Lungenfunktion stetig ab, die Lunge wird zunehmend emphysematös und die Atemnot der Patienten wird offensichtlich. Diese Erkrankung beeinträchtigt deutlich die Lebensqualität der Patienten (Kurzatmigkeit, geringe Belastbarkeit) und verkürzt signifikant deren Lebenserwartung. Der Hauptrisikofaktor neben Umweltfaktoren ist das Rauchen (Kummer, F.: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1994; Rennard, S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998 ) und daher sind Männer deutlich häufiger betroffen als Frauen. Durch die Veränderung der Lebensgewohnheiten und den Anstieg der Anzahl der Raucherinnen wird sich dieses Bild jedoch in Zukunft verschieben.
Die gegenwärtige Therapie zielt nur auf die Linderung der Symptome, ohne ursächlich in die Progression der Erkrankung einzugreifen. Der Einsatz von langwirkenden Beta2-Agonisten (z.B. Salmeterol) eventuell in Kombination mit muscarinergen Antagonisten (z.B. Ipratropium) verbessert die Lungenfunktion durch Bronchodilatation und wird routinemäßig eingesetzt (Norman, P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998). Eine große Rolle bei den COPD-Schüben spielen bakterielle Infektionen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen (Wilson, R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman, R.F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998). Die Therapie dieser Erkrankung ist bisher noch unbefriedigend, besonders im Hinblick auf die stetige Abnahme der Lungenfunktion. Neue Therapieansätze, die an Entzündungsmediatoren, Proteasen oder Adhäsionsmolekülen angreifen, könnten sehr erfolgversprechend sein (Barnes, P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423, 1998).
Unabhängig von den die Erkrankung komplizierenden bakteriellen Infektionen findet man in den Bronchien eine chronische Entzündung, welche durch neutrophile Granulozyten dominiert wird. Für die beobachteten strukturellen Veränderungen in den Atemwegen (Emphysem) werden u.a. die durch neutrophile Granulozyten freigesetzten Mediatoren und Enzyme verantwortlich gemacht. Die Hemmung der Aktivität der neutrophilen Granulozyten ist somit ein rationaler Ansatz, um ein Fortschreiten der COPD (Verschlechterung der Lungenfunktionparameter) zu verhindern oder zu verlangsamen. Ein wichtiger Stimulus für die Aktivierung der Granulozyten ist das pro- inflammatorische Cytokin TNFα (tumour necrosis factor). So ist bekannt, dass TNFα die Bildung von Sauerstoff-Radikalen durch neutrophile Granulozyten stimuliert (Jersmann, H.P.A.; Rathjen, D.A. and Ferrante, A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFα, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998). PDE4-lnhibitoren können sehr wirksam die Freisetzung von TNFα aus einer Vielzahl von Zellen hemmen und somit die Aktivität der neutrophilen Granulozyten unterdrücken. Der unspezifische PDE-Inhibitor Pentoxifylline ist in der Lage, sowohl die Bildung von Sauerstoff-Radikalen als auch die Phagozytosefähigkeit von neutrophilen Granulozyten zu hemmen (Wenisch, C; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parschalk, B. and Graninger, W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest, 13 (2):99-104, 1997).
Es sind bereits verschiedene PDE 4 Inhibitoren bekannt. Vorrangig handelt es sich dabei um Xanthin-Derivate, Rolipram-Analoge oder Nitraquazon-Abkömmlinge (Übersicht in: Karlsson, J.A., Aldos, D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). Keine dieser Verbindungen konnte bisher bis zur klinischen Anwendung gebracht werden. Es musste festgestellt werden, dass die bekannten PDE4-lnhibitoren auch verschiedene Nebenwirkungen, wie Nausea und Emesis, besitzen, die bisher nicht ausreichend zurückgedrängt werden konnten. Deshalb ist die Entdeckung neuer PDE4-lnhibitoren mit besserer therapeutischer Breite erforderlich.
lndol-3-ylglyoxylsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung wurden bereits mehrfach beschrieben. In allen Fällen wurden in 3-Position unsubstituierte Indole, die durch Substitution in der Position 1 eines kommerziell erhältlichen Indols synthetisiert werden, durch Umsetzung mit Oxalsäurehalogeniden in lndol-3-ylglyoxylsäure-halogenide überführt, die anschließend durch Reaktion mit Ammoniak bzw. mit primären oder sekundären Aminen die entsprechenden lndol-3-ylglyoxylsäureamide ergeben. (Schema 1) Schema 1 :
Figure imgf000007_0001
X = Halogen
So werden in den Patenten US 2,825,734 und US 3,188,313 verschiedene lndol-3-ylglyoxylsäureamide beschrieben, die gemäß der im Schema 1 dargestellten Weise hergestellt werden. Diese Verbindungen wurden als Zwischenprodukte für die Herstellung von durch Reduktionen entstehenden Indolderivaten verwendet. Auch im Patent US 3,642,803 werden lndol-3-ylglyoxylsäureamide beschrieben.
In Farmaco 22 (1967), 229-244 wird die Herstellung von 5-Methoxyindol- 3-ylglyoxylsäureamiden beschrieben. Erneut wird das verwendete Indol- Derivat mit Oxalylchlorid umgesetzt und das entstandene lndol-3- ylglyoxylsäurechlorid mit einem Amin zur Reaktion gebracht.
Weiterhin werden auch im Patent US 6,008,231 lndol-3- ylglyoxylsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Wiederum werden die in Schema 1 dargestellten Reaktionsschritte und -bedingungen verwendet.
Substituierte 5-Hydroxyindolyl-glyoxylsäureamide und 6-Hydroxyindolyl- glyoxylsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als PDE4-lnhibitoren wurden erstmals in der Patentanmeldung DE 198 18 964 A1 beschrieben.
7-Azaindol-3-yl-glyoxylsäureamide sind als PDE4-lnhibitoren aus der Patentanmeldung DE 100 53 275 A1 bekannt, welche auch deren Herstellung und Verwendung als Therapeutika beschreibt. 4- bzw. 7-Hydroxyindol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als PDE4-lnhibitoren werden in der Patentanmeldung DE 102 53 426.8 vorgeschlagen.
Die Erfindung betrifft substituierte Hydroxyindole der allgemeinen Formel 1 ,
Figure imgf000008_0001
worin
R1
(i) für -C^.-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC-^-Aryl, -N(C6.14-Aryl)2,
-N(C1.6-Alkyl)(C6.14-Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl,
-0-C_.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14-Aryl, -SO3H, -SO-C^-Alkyl,
-S02C6.14-Aryl, -OSO.C^.-Alkyl, -OSO2C_.14-Aryl, -COOH,
-(COJC^g-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -O(CO)C1.5-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6
Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S, sind, wobei die C-_14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -SO.C^g-Alkyl, -OSO^-Alkyl, -COOH, -(CO C^-Alkyl, -COO-C,. 5-Alkyl oder/und -O^OJC^-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und
-COOH substituiert sein können, oder
(ii) für -C2.10-Alkenyl, ein- oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2,
-NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2> -NHC-^-Aryl, -N(C6.14-Aryl)2, -N^.e-AlkyD^^-Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-.-Alkyl,
-0-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14-Aryl, -SO3H, -SO^-Alky!, -SO2C6.14-Aryl, -OSO^-Alkyl, -OSO2C6.14-Aryl, -COOH, -(COJC^-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -O(CO)C,_5-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6.14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N^-Alkyl)-, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -SO-C^-Alkyl, -OSO2C1.6-Alkyl, -COOH, -(CO C^-Alkyl, -O^OJC^-Alkyl oder/und -COO-C^-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -S03H oder/und -COOH substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff oder -Cι-3-Alkyl steht,
R3 für eine Hydroxy-Gruppe steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, -Cι-6-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHCι-6-Alkyl, -N(Cι-6-Alkyl)2,
-NO2, -CN, -S03H, -SO3-Cι-6-Alkyl, -COOH, -COO-Cι-6-Alkyl, -O(CO)-Cι-5-
Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Cι-6-Alkyl, -S-Cι-6-Alkyl, -Phenyl oder -Pyridyl stehen, wobei die Phenyl- oder Pyridylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -Cι-3-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHCι-3-Alkyl, -N(Cι-3-AIkyl)2, -NO2, -CN, -S03H, -SO3-Cι-3-Alkyl, -COOH,
-COOCι-3-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι-3-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/und
-0(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können und wobei die
Alkylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH,
-SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -SO3Cι-3-Alkyl, -COOH, -COOC1-3-Alkyl, -O-Cι-3-Alkyl, -S-Cι-3-Alkyl oder/und -0(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, bei denen R1 ein gegebenenfalls substituierter
Figure imgf000010_0001
besonders bevorzugt ein d- Rest, mit einem cyclischen Substituenten ist. Die cyclischen Substituenten sind vorzugsweise C3-8-Cycloalkylgrupppen oder C5-6-Aryl- oder Heteroarylreste, die mindestens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, d.h. -F, -Cl, -Br oder -I, -OH, -N02, -CN und -CF3 tragen können.
Von den Verbindungen der Formel 1 betrifft die Erfindung bevorzugt solche Verbindungen, bei denen R2 für Wasserstoff oder eine Methyl- Gruppe steht. Von den Verbindungen der Formel 1 betrifft die Erfindung bevorzugt solche Verbindungen, bei denen mindestens einer von R4 und R5 für ein Halogenatom steht. Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 für Halogenatome. Besonders bevorzugt sind weiterhin auch die in den experimentellen Beispielen genannten Verbindungen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel
Die physiologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2- Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-
Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, infrage. Als anorganische Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als organische Basen Amine, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Isochinolin, α-Picolin, ß-Picolin, γ-Picolin, Chinaldin oder Pyrimidin, infrage.
Des Weiteren können physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Formel 1 dadurch gewonnen werden, dass Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführt werden. Als Quatemierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid und n- Propylchlorid, aber auch Arylalkylhalogenide, wie Benzylchlorid oder 2- Phenylethylbromid, infrage.
Weiterhin betrifft die Erfindung von den Verbindungen der Formel 1, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen. Diejenigen Verbindungen der Formel 1, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch bedeutende Eigenschaften gefunden, die therapeutisch genutzt werden können. Die Verbindungen gemäß Formel I können alleine, in Kombination untereinander oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. Es ist daher Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, bei denen eine Inhibition der Phosphodiesterase 4 nützlich ist.
Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise Gelenkentzündungen einschließlich Arthritis und rheumatoide Arthritis sowie andere arthritische Erkrankungen, wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind die Behandlung von Patienten, die unter Osteoporose, Sepsis, septischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Atemnotsyndrom, Asthma oder anderen chronischen pulmonalen Erkrankungen, Knochenresorptions-Krankheiten oder Transplantat-
Abstoßungsreaktionen oder anderen Autoimmunerkrankungen, wie Lupus erythematosus, Multipler Sklerose, Glomerulonephritis und Uveitis, Insulin abhängigem Diabetes mellitus sowie chronischer Demyelinisierung leiden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von Infektionen, wie Virusinfektionen und Parasiten-Infektionen, beispielsweise zur Therapie von Malaria, Leishmaniasis, infektionsbedingtem Fieber, infektionsbedingten Muskelschmerzen, AIDS und Kachexien, sowie von nicht-allergischer Rhinitis eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zur Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere von Krebserkrankungen, beispielsweise zur Therapie von Melanomen, von Brustkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Hautkrebs und von Leukämien verwendet werden.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können auch als Bronchodilatatoren und zur Behandlung von Asthma, z.B. zur Asthma- Prophylaxe eingesetzt werden.
Die Verbindungen gemäß Formel 1 sind weiterhin Inhibitoren der Akkumulation von Eosinophilen sowie deren Aktivität. Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen Eosinophile eine Rolle spielen. Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise entzündliche
Atemwegserkrankungen, wie Asthma bronchiale, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische Angiitis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen, wie eosinophile Fasciitis, eosinophile Pneumonie und PIE-Syndrom (Pulmonale Infiltration mit Eosinophilie), Urtikaria, ulcerative Colitis, die Crohn- Krankheit und proliferative Hauterkrankungen, wie Psoriasis oder Keratosis.
Gegenstand dieser Erfindung ist es, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze auch die LPS-induzierte pulmonale Neutrophilen-Infiltration bei Ratten in vivo inhibieren können. Die gefundenen pharmakologisch bedeutsamen Eigenschaften belegen, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen therapeutisch genutzt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin neuroprotektive Eigenschaften und können zur Therapie von Krankheiten verwendet werden, bei denen Neuroprotektion nützlich ist. Solche Erkrankungen sind beispielsweise senile Demenz (Alzheimer's Krankheit), Gedächtnisschwund, Parkinson's Krankheit, Depressionen, Schlaganfälle und Claudikatio intermittens.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Prophylaxe und Therapie von Prostata- Krankheiten, wie beispielsweise benigne Prostata-Hyperplasie, Pollakisurie, Nocturie, sowie die Behandlung von Inkontinenz, von durch Harnsteine ausgelösten Koliken und von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen.
Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Inhibition der Entstehung einer Arzneimittelabhängigkeit bei wiederholtem Einsatz von Analgetika, wie beispielsweise Morphin, sowie zur Verringerung der Toleranzentwicklung beim wiederholten Einsatz von diesen Analgetika verwendet werden.
Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze verwendet. Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter, Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001-100 mg. Besonders bevorzugt werden Tagesdosierungen von 0,1-50 mg verabreicht.
Als Applikationsform kommen orale, parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen infrage. Besonders bevorzugt werden topische, inhalative und intranasale Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige Lösungen, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen.
Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-Gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacksund/oder Süßstoffe enthalten. Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze, Zucker oder Zuckeralkohole, zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.
Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage, wie beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, mikrokristalline Cellulosen, Carboxymethylcellulosen, Polyvinyl- pyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykol.
Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle, wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sind, sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6- Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester, wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäureisopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester,
Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol-Fettsäureester u.a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl- Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle, wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl, Verwendung finden.
Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind z.B. Alkohole, wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.
Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können, wie beispielsweise Hydroxypropylmethyl-cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.
Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure.
Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie z.B. von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat, polyoxy- ethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Polysorbaten (z.B.Tween), Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpoly-glykolether, Cetyltrimethyl- ammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäure- monoethanolaminsalzen.
Stabilisatoren, wie Montmorillonite, oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen, wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxy- benzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.
Zubereitungen zur parenteralen Applikation können in separaten Dosiseinheitsformen, wie z.B. Ampullen oder Vials, vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wässrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, z.B. des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Intranasale Zubereitungen können als wässrige oder ölige Lösungen bzw. als wässrige oder ölige Suspensionen vorliegen. Sie können auch als Lyophilisate vorliegen, die vor der Anwendung mit dem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von R1, R2, R3 , R4 und R5 hergestellt,
Figure imgf000019_0001
indem lndol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 2 mit identischer Bedeutung von R1, R2 und R5
Figure imgf000019_0002
worin R3 für -OR6 steht, und R6 für eine Abgangsgruppe, z.B. für Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-substituierte Aminocarbonyl-, Silyl-, Sulfonyl-Gruppen sowie Komplexbildner, wie zum Beispiel Verbindungen der Borsäure, der Phosphorsäure sowie kovalent oder koordinativ gebundene Metalle, wie Zink, Aluminium oder Kupfer, steht, in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, z.B. einer organischen Persäure, vorzugsweise mit m- Chlorperbenzoe-säure oder/und Peressigsäure, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1- worin R3 für -OR6 steht, oxidiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 werden durch Abspaltung der noch in R3 enthaltenen Abgangsgruppe R6 freigesetzt.
Für die Abspaltung des Substituenten -R6 werden sowohl Säuren als auch Basen, wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure bzw. Natronlauge, Kalilauge sowie Natrium- oder Kaliumcarbonat, aber auch aktivierende Lewis-Säuren, wie beispielsweise AICI3, BF3, BBr3 oder LiCI, eingesetzt. Die Abspaltungsreaktion erfolgt jeweils in Abwesenheit oder in Gegenwart zusätzlicher Aktivatoren, wie beispielsweise Ethan-1 ,2-dithiol oder Benzylmercaptan, sowie Etherspaltungen, mittels Wasserstoff, unter erhöhtem Druck oder unter Normaldruck, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium- oder Iridium-Katalysatoren.
Beispiele
Beispiel 1:
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel
1. 1 Herstellung von N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(4- fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]glyoxylsäureamid
12 g N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[5-benzyloxy-1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-ylj- glyoxylsäureamid werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 11,4 g m-Chlorperbenzoesäure (77 %ig) in 30 ml Essigsäure zugetropft. Das Gemisch wird 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung wird das Reaktionsgemisch auf pH 8 eingestellt. Es wird noch eine Stunde intensiv gerührt. Danach werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Isopropanol ausgerührt. Das Kristallisat wird abgetrennt und mit 50 ml Ethanol aufgekocht. Das kristalline Produkt wird abgetrennt und getrocknet.
Ausbeute: 2 g (16,1 % d.Th.)
1 ,8 g des so gewonnenen N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[5-benzyloxy- 1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylsäureamids werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Es wird zum Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 0,7 ml BBr3 in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Danach wird das Gemisch weitere 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlung auf 10 °C werden 50 ml einer 1M NaHCO3-Lösung zugegeben, wodurch ein pH von 8-9 erreicht wird. Dabei muss die Temperatur unterhalb von 20 ° C gehalten werden. Es werden noch 3 Stunden nachgerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1 ,1 g (72,8 % d. Th.) Schmelzpunkt: 245-248 °C
1.2 Herstellung weiterer Verbindungen
Unter Verwendung des angegebenen Herstellungsverfahrens können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. Ihr therapeutisches Potential wird in vivo, beispielsweise durch die Hemmung der asthmatischen Spätphase- Reaktion (Eosinophilie), sowie durch die Hemmung der LPS-induzierten Neutrophilie bei Ratten belegt. Beispiel 2:
Inhibition der Phosphodiesterase 4
Die PDE4-Aktivität wird mit Enzympräparationen aus humanen polymorphkernigen Lymphocyten (PMNL) bestimmt. Humanes Blut (buffy coats) wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g für 20 Minuten bei Raumtemperatur (RT) wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die PMNLs für die PDE4-Bestimmung werden durch eine folgende Dextransedimentation und anschließende Gradientenzentrifugation mit Ficoll-Paque isoliert. Nach einem zweimaligen Waschen der Zellen werden die noch enthaltenen Erythrocyten durch die Zugabe von 10 ml hypotonischem Puffer (155 mM NH4CI, 10 mM NaHC03, 0,1 mM EDTA, pH=7,4) innerhalb von 6 Minuten bei 4 °C lysiert. Die noch intakten PMNLs werden noch zwei Mal mit PBS gewaschen und mittels Ultraschall lysiert. Der Überstand einer einstündigen Zentrifugation bei 4 °C bei 48000 x g enthält die cytosolische Fraktion der PDE4 und wird für die PDE4- Messungen eingesetzt.
Die Phosphodiesteraseaktivitat wird mit einer modifizierten Methode der Firma Amersham Pharmacia Biotech, einem SPA (Scintillation Proximity Assay), ermittelt.
Die Reaktionsmischungen enthalten Puffer (50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCI2, 100μM cGMP), die Inhibitoren in variablen Konzentrationen und die entsprechende Enzympräparation. Durch die Zugabe des Substrates, 0.5 μM [3H]-cAMP, wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen beträgt 100 μl. Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Konzentration im Reaktionsgemisch beträgt 1 % v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE-Aktivität nicht beeinflusst. Nach dem Start der Reaktion mittels Substratzugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37 °C inkubiert. Durch die Zugabe einer definierten Menge SPA-Beads wird die Reaktion gestoppt und die Proben nach einer Stunde im Betacounter gemessen. Die unspezifische Enzymaktivität (der Blank) wird in Gegenwart von 100 μM Rolipram ermittelt und von den Testwerten subtrahiert. Die Inkubationsansätze des PDE4-Assays enthalten 100 μM cGMP, um eventuelle Verunreinigungen durch die PDE 3 zu hemmen.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 4 IC5o-Werte im Bereich von 10"9 bis 10" 5 M bestimmt. Die Selektivität gegenüber den PDE-Typen 3, 5 und 7 beträgt Faktor 100 bis 10.000.
Beispiel 3:
Hemmung der Spätphasen-Eosinophilie 48 h nach inhalativer
Ovalbuminchallenge an aktiv sensibilisierten Brown Norway Ratten
Die Hemmung der pulmonalen Eosinophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an aktiv gegen Ovalbumin (OVA) sensibilisierten männlichen Brown Norway Ratten (200-250 g) geprüft. Die Sensibilisierung erfolgt durch subcutane Injektionen einer Suspension aus 10 μg OVA zusammen mit 20 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Tier am Tag 1 , 14 und 21. Zusätzlich dazu erhalten die Tiere zu den gleichen Zeitpunkten Bordetella pertussis vaccine Verdünnung pro Tier 0,25 ml i.p. gespritzt. Am 28. Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 I Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus 1 ,0 %iger Ovalbuminsuspension ausgesetzt (Allergen-Challenge). Das Ovalbumin- Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 1 Stunde, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0,9 %iger Kochsalzlösung ebenfalls 1 Stunde lang vernebelt werden. 48 Stunden nach der Allergen-Challenge kommt es zu einer massiven Einwanderung von eosinophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1 ,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 3 x 4 ml Hank's Balanced-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der eosinophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zeildifferenzierungsgerät (Bayer Diagnostics Technicon H1E) bestimmt. Für jedes Tier werden die Eosinophilen (EOS) in der BAL in Mio/Tier berechnet: EOS/μl x BAL-Recovery (ml) = EOS/Tier.
Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer Kochsalzlösung und Vernebelung mit OVA-Lösung) mitgeführt. Die prozentuale Hemmung der Eosinophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet:
{((OVAC - SC) - (OVAD - SC)) / (OVAC - SC)} x 100 % = % Hemmung
(SC = Vehicel behandelte und mit 0,9 %iger Kochsalzlösung gechallengte Kontrollgruppe; OVAC = Vehicel behandelte und mit 1 % iger Ovalbuminsuspension gechallengte Kontrollgruppe; OVAD = Substanz behandelte und mit 1 %iger Ovalbuminsuspension gechallengte Versuchsgruppe)
Die Testsubstanzen werden intraperitoneal oder oral als Suspension in 10 % Polyethylenglycol 300 und 0,5 %iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der Allergen-Challenge appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehicel behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Spätphasen- Eosinophilie nach intraperitonealer Applikation von 10 mg/kg um 30 % bis 100 % und nach oraler Applikation von 30 mg/kg um 30 % bis 75 %. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind.
Beispiel 4:
Hemmung der Lipopolysaccharid (LPS)-induzierten Lungen- Neutrophilie in Lewis Ratten
Die Hemmung der pulmonalen Neutrophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an männlichen Lewis Ratten (250-
350 g) geprüft. Am Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 I
Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus einer
Lipopolysaccharidsuspension (100 μg LPS/ml 0,1 % Hydroxylamin- Lösung) in PBS ausgesetzt (LPS-Provokation). Das LPS/Hydroxylamin-
Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler
(Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die
Expositionszeit beträgt 40 Minuten, wobei Normalkontrollen mit einem
Aerosol aus 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS ebenfalls 40 Minuten lang vernebelt werden.
6 Stunden nach der LPS-Provokation kommt es zu einer maximalen, massiven Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1 ,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 3 x 4 ml Hank's Balanced-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zeildifferenzierungsgerät (Bayer Diagnostics Technicon H1E) bestimmt. Für jedes Tier werden die Neutrophilen (NEUTRO) in der BAL in Mio/Tier berechnet: NEUTRO/μl x BAL- Recovery (ml) = NEUTRO/Tier. Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS und Vernebelung mit 100 μg LPS/ml 0,1 % Hydroxylamin-Lösung in PBS) mitgeführt. Die prozentuale Hemmung der Neutrophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet:
{(( LPSC - SC) - (LPSD - SC)) / (LPSC - SC)} x 100 % = % Hemmung
SC = Vehicel behandelte und mit 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung gechallengte Kontrollgruppe; LPSC = Vehicel behandelte und mit LPS (100 μg/ml 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung) gechallengter Kontrollgruppe; LPSD = Substanz behandelte und mit LPS (100 μg/ml 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung) gechallengter Versuchsgruppe.
Die Testsubstanzen werden oral als Suspension in 10 % Polyethylenglycol 300 und 0,5 %iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der LPS-Provokation appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehicel behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Neutrophilie nach oraler Applikation von 10 mg/kg um 30 % bis 90 % und sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Neutrophilen verbunden sind.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ,
Figure imgf000028_0001
worin R1
(i) für -C.,_10-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2> -NHC^-Alkyl, -NfC^-Alkyl)-, -NHC-^-Aryl,
-N(C6.14-Aryl)2, -N(C1.6-Alkyl)(C6.14-Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -O-C6.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C6.14-Aryl, -SO3H, -SO^^g-Alkyl, -SO2C6.14-Aryl, -OSO-jC^-Alky!, -OSO.-C-^-Aryl, -COOH, -(CC- C^-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -O(CO)C1.5-Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S, sind, wobei die C6_14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C^-Alkyl)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -SO-.C^-Alkyl, -OSO^^g-Alkyl, -COOH, -(CO^-Alkyl, -COO-C^-Alkyl oder/und -O COJC^-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und -COOH substituiert sein können, oder
(ii) für -C2.10-Alkenyl, ein- oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig steht, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(C1.6-Alkyl)2, -NHC-^-Aryl, -N C-^-Aryl)-, -N(C1.5-Alkyl)(C_.14-Aryl), -NO2> -CN, -F, -Cl,
-Br, -I, -O-C^Alkyl, -O-C-.14-Aryl, -S-C^-Alkyl, -S-C^-Aryl, -SO3H, -SO-C^-Alkyl, -SO2C6.14-Aryl, -OSO-C^-Alkyl, -OSO2C6.14-Aryl, -COOH, -(COJC^-Alkyl, -COO-C^-Alkyl, -©(COJC^Alkyl, mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein-oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14
Ringgliedern oder/und mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6.14-Aryl-Gruppen und die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -C^-Alkyl, -OH, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N C^-Alkyl)-, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^-Alkyl, -S-C^-Alkyl, -SO3H, -SO2C1.6-Alkyl, -OS02C1.6-Alkyl, -COOH, -(CO)C1.5-Alkyl, -COO-C^-Alkyl oder/und -O^OC^-Alky! substituiert sein können, und wobei die Alkylgruppen an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H oder/und -COOH substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff oder -Cι-3-Alkyl steht,
R3 für eine Hydroxy-Gruppe steht,
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, -d.6-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(Cι-6-Alkyl)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SO3-Cι-6-AlkyI, -COOH, -COO-Cι-6-Alkyl, -O(CO)-Cι-5-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -S-Cι-6-Alkyl, -Phenyl oder -Pyridyl stehen, wobei die Phenyl- oder
Pyridylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -Cι-3-Alkyl, -OH, -SH, -NH2, -NHd-a-Alkyl, -N(d-3-Alkyl)2, -N02, -CN, -S03H, -S03C1-3-Alkyl, -COOH, -COOCι-3-Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-d-s-Alkyl, -S-Cι.3-Alkyl oder/und -0(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können und wobei die Alkylsubstituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -SO3H, -S03Cι-3-Alkyl, -COOH, -COOCι-3-Alkyl, -0-d-3-Alkyl, -S- C -3-Alkyl oder/und -O(CO)-Cι-3-Alkyl substituiert sein können,
oder Salze der Verbindungen nach Formel 1.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der D-Form , der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Wasserstoff oder eine Methyl-Gruppe steht.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer von R4 und R5 für ein Halogenatom steht.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 ausgewählt aus:
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3- yl]-glyoxylsäureamid
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(4-chlorbenzyl)-5-hydroxyindol-3- yl]-glyoxylsäureamid
N-(1-Oxopyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-glyoxyl- säureamid
N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-[1 -(2,4-dichlorbenzyl)-5- hydroxyindol- 3-yl]-glyoxylsäureamid
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[5-hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-indol- 3-yl]-glyoxylsäureamid
N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-[1 -(2,6-difluorbenzyl)-5- hydroxyindol- 3-yl]-glyoxylsäureamid
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-(5-hydroxy-1-isobutylindol-3-yl)- glyoxylsäureamid
N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-(1 -cyclopropylmethyl-5- hydroxyindol- 3-yl)-glyoxylsäureamid N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-[5-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)- indol- 3-yl]-glyoxylsäureamid
N-(3,5-Dichlor-1 -oxopyridin-4-yl)-N-methyl-[1 -(4-fluorbenzyl)-5- hydroxyindol-3-yl]-glyoxylsäureamid
und physiologisch verträglichen Salzen davon.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 ausgewählt aus:
N-(3,5-Dichlor-1-oxopyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxyindol-3- yl]-glyoxylsäure-amid und physiologisch verträglichen Salzen davon.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(Pyridin-4-yl)-indol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 2 durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel in die analogen N-(1 - Oxopyridin-4-yl)-indol-3-ylglyoxylsäureamide der Formel 1 überführt und durch Abspaltung einer Schutzgruppe die Verbindungen nach
Formel 1 freisetzt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel eine Persäure, insbesondere m-
Chlorperbenzoesäure oder/und Peressigsäure verwendet.
9. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die
Hemmung der Phosphodiesterase 4 therapeutisch nützlich ist.
10.Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind.
11.Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Neutrophilen verbunden sind.
12. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen.
13.Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und/oder von Arzneimitteln nach Anspruch 13 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2049520A2 (de) * 2006-08-07 2009-04-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indolverbindungen
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
WO2006052712A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor
JP2010511041A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
DE19814838A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-14 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2262072T3 (es) * 1998-04-28 2006-11-16 Elbion Ag Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
DE19814838A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-14 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HULME C ET AL: "Orally active indole N-oxide PDE4 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 8, no. 21, 3 November 1998 (1998-11-03), pages 3053 - 3058, XP004141874, ISSN: 0960-894X *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2049520A2 (de) * 2006-08-07 2009-04-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indolverbindungen
EP2049520A4 (de) * 2006-08-07 2011-01-05 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indolverbindungen
EP2610244A1 (de) * 2006-08-07 2013-07-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indolverbindungen
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

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