WO2004069807A1 - Procede de preparation d'un reactif de type acylimidazolium - Google Patents

Procede de preparation d'un reactif de type acylimidazolium Download PDF

Info

Publication number
WO2004069807A1
WO2004069807A1 PCT/FR2004/000059 FR2004000059W WO2004069807A1 WO 2004069807 A1 WO2004069807 A1 WO 2004069807A1 FR 2004000059 W FR2004000059 W FR 2004000059W WO 2004069807 A1 WO2004069807 A1 WO 2004069807A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reagent
formula
group
process according
acid
Prior art date
Application number
PCT/FR2004/000059
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Schlama
Franco Manfre
Original Assignee
Rhodia Chimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie filed Critical Rhodia Chimie
Priority to EP04701979A priority Critical patent/EP1590331A1/fr
Priority to US10/542,249 priority patent/US20060149051A1/en
Publication of WO2004069807A1 publication Critical patent/WO2004069807A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing a reagent of the acylimidazolium type.
  • the invention relates more particularly to an N- (benzyloxycarbonyl) -N'-methylimidazolium salt.
  • Rapoport reagent which can be represented by the following formula:
  • Y is an anion and represents, for example, a tetrafluoroborate or trifluoromethanesulfonate anion.
  • the first consists in reacting imidazole and benzyl chloroformate leading to an imidazolide which is separated by crystallization and then reacted with triethyloxonium tetrafluoroborate making it possible to obtain, after crystallization, N- (benzyloxycarbonyl) -N tetrafluoroborate '- ethylimidazolium which is then used as a reagent to protect an amino group.
  • the drawbacks of the process described reside in the fact that it comprises two stages with separation of the intermediate product.
  • Said method involves an alkylation step which uses triethyloxonium tetrafluoroborate which is an expensive reagent, commercially available in solution diluted in dichloromethane and which moreover has a high toxicity.
  • the objective of the present invention is to provide a process which is more easily implemented on an industrial scale and which does not have the abovementioned drawbacks.
  • - Ri represent an alkyl or phenyl group
  • R represents an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl group,
  • - Z represents a valential bond, an oxygen atom or an NR 2 group; R 2 having the same meaning as R,
  • - Y is an anion from an acid whose pKa is less than 1, characterized in that it is obtained by reacting:
  • - R and Z have the meaning given above, - X represents a bromine or chlorine atom.
  • alkyl means a linear or branched hydrocarbon chain having from 1 to 12 carbon atoms and preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl groups examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl.
  • alkenyl is meant a hydrocarbon group, linear or branched having from 2 to 12 carbon atoms, comprising one or more double bonds, preferably 1 to 2 double bonds.
  • the allyl group is a preferred example.
  • cycloalkyl is meant a cyclic, monocyclic hydrocarbon group comprising from 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • aryl is meant an aromatic mono- or polycyclic group, preferably mono- or bicyclic comprising from 6 to 12 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl.
  • the phenyl group is preferred.
  • arylalkyl is meant a hydrocarbon group, linear or branched carrying a monocyclic aromatic ring and comprising from 7 to 12 carbon atoms, preferably benzyl.
  • the starting reagent of formula (II) comprises a group -CO-X.
  • a first class are those of the chloride or bromide type of carboxylic acids of formula (II) in which Z represents a valential bond.
  • R represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group.
  • acetyl chloride is cited.
  • a second family of compounds are the chloro- or bromoformate type compounds.
  • those of formula (II) are chosen in which Z represents an oxygen atom and R preferably represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group.
  • the preferred compounds are the chloroformate or alkyl or benzyl bromoformate.
  • Another class of compounds are those of formula (II) in which Z represents an NR 2 group.
  • the envisaged compounds are of the carbamoyl chloride or bromide type.
  • those of formula (II) are chosen in which R and R 2 are identical and preferably represent a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
  • dimethylcarbamoyl chloride is mentioned.
  • the imidazole reagent is a nitrogen heterocyclic compound which corresponds to formula (III) and which carries on the ring a group Ri which is a linear or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms or a phenyl group.
  • Ri which is a linear or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms or a phenyl group.
  • this group is considered to be a leaving group when the reagent of formula (I) is used as a protecting group, in particular for protecting the amino groups, it is advantageous from an economic point of view to be a simple nature, and more particularly represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl group.
  • a preferred reagent is N-methylimidazole.
  • the third reagent involved in the process of the invention is a strong acid HY whose characteristic is to have a pKa in water of less than 1.0.
  • PKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base couple, when water is used as a solvent.
  • the anion Y ′′ must be non-nucleophilic. More precisely, it must not react in solution with the compound obtained, namely Pacylimidazolium. As more specific examples, we can mention: BF 4 " , PF 6 " ,
  • trifluoromethanesulfonic acid is commonly known as “triflic acid”.
  • a strong concentrated acid, preferably pure, is used to minimize the introduction of water.
  • the three reactants are reacted without carrying out isolation of the intermediate product.
  • reagents are used which are in liquid form and can therefore be transported by pumps. Consequently, they are more easily implemented industrially compared to a solid form.
  • reagents comprising a -COX group of formula (II) and the imidazole type reagent of formula (III).
  • the amount of reagents involved is such that the ratio between the number of moles of the reagent of formula (III) over the number of moles of reagent of formula (II) is advantageously chosen between 1 and 1, 2 and preferably around of 1.
  • a preferred embodiment of the invention consists in carrying out the reaction in an organic solvent.
  • solvent It must be inert under the conditions of the invention, in particular with respect to the strong acid.
  • an organic solvent Preferably, an organic solvent, aprotic and not very polar, is used.
  • solvents suitable for the present invention there may be mentioned in particular aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated or not.
  • aliphatic hydrocarbons ⁇ may more particularly cite paraffins such as, in particular, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum ether type petroleum fractions; aromatic hydrocarbons such as in particular benzene, toluene, xylenes, cumene, petroleum fractions consisting of a mixture of alkylbenzenes, in particular cuts of the Solvesso® type.
  • organic solvents mention may be made of halogenated aliphatic hydrocarbons and more particularly, n-chlorobutane, dichloromethane, 1, 2-dichloroethane; halogenated aromatic hydrocarbons, and more particularly, mono- or dichlorobenzene. It is also possible to use a mixture of organic solvents.
  • the preferred solvents are: dichloromethane or toluene.
  • the amount of organic solvent used is such that the concentration of the reagents of formula (II) and (III) in the solvent is between 5% and 30% by weight.
  • the reaction is carried out at a temperature which is advantageously between 0 ° C and 30 ° C, preferably at room temperature.
  • ambient temperature most often means a temperature between 15 ° C and 25 ° C.
  • the reaction is carried out at atmospheric pressure, but lower or higher pressures may also be suitable.
  • the process of the invention is carried out under a controlled atmosphere of inert gases.
  • An atmosphere of rare gases, preferably argon, can be established, but it is more economical to use nitrogen.
  • the reaction is carried out with stirring and protected from moisture.
  • the process can be carried out batchwise or continuously.
  • a suspended product is formed which corresponds to formula (IV):
  • R, Ri, X and Z have the meanings given for formulas (II) and (III).
  • the strong acid is preferably added triflic acid.
  • the amount of acid added is such that the ratio between the number of H + ions and the number of moles of product of formula (IV), product obtained following the reaction of the reactants (II) and (III), varies between 0.9 and 1.5, preferably between 1 and 1.1.
  • the acid is gradually added to the reaction medium.
  • a perfectly clear homogeneous solution comprising the reagent of formula (I).
  • This reagent providing a protective group of RZ-CO- type capable of being used to block functional groups, preferably amino groups can therefore be used in the form of the solution previously obtained. It is also possible to use it in solid form obtained after elimination of the reaction solvent by evaporation.
  • Said reagent is advantageously used to protect the amino or substituted amino groups present in any type of molecule.
  • - R a and R independently of one another represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a chain of the aforementioned groups, - R a and R b can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, or aromatic, monocyclic or polycyclic
  • R a and R can represent, independently of one another, an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched.
  • R a and Rb preferably represent an acyclic saturated linear or branched aliphatic group, preferably in Ci to C ⁇ 2 , and even more preferably in Ci to C 4 .
  • the invention does not exclude the presence of an unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus) or by a functional group insofar as the latter does not react and a group such as in particular -CO- can be mentioned in particular.
  • a heteroatom for example, oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus
  • a functional group insofar as the latter does not react and a group such as in particular -CO- can be mentioned in particular.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents (for example, halogen, carboxylic, ester, amino or alkyl and / or arylphosphine) insofar as they do not interfere.
  • substituents for example, halogen, carboxylic, ester, amino or alkyl and / or arylphosphine
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxyl, sulfonyl etc.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not do not interfere with the reactions involved in the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl and C1 to C alkoxy groups.
  • cycloalkylalkyl groups for example, cyclohexylalkyl or arylkyl groups preferably C 7 to C 2 , in particular benzyl or phenylethyl.
  • the groups R a and R b can also represent, independently of one another, a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally C 3 to C 8 , preferably to 6 carbon atoms in the ring; said cycle can be substituted.
  • a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally C 3 to C 8 , preferably to 6 carbon atoms in the ring; said cycle can be substituted.
  • this type of group mention may be made of cyclohexyl groups optionally substituted by linear or branched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the groups R a and Rb may represent, independently of one another, an aromatic, and in particular benzene, hydrocarbon group corresponding to the general formula
  • - Q represents a group selected from a linear or branched alkyl, Ci -C 6 alkoxy linear or branched Ci to C 6 alkylthio group linear or branched Ci -C 6) -NO 2 , a -CN group, a halogen atom, a CF 3 group.
  • R a and Rb can also represent, independently of one another, a polycyclic aromatic hydrocarbon group with the cycles being able to form between them ortho-condensed, ortho- and pericondensed systems. Mention may more particularly be made of a naphthyl group; said cycle can be substituted.
  • R a and R b can also represent, independently of one another, a polycyclic hydrocarbon group constituted by at least 2 saturated and / or unsaturated carbocycles or by at least 2 carbocycles of which only one of them is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems.
  • the cycles are in C 3 to C 8 , preferably in C 6 .
  • R a and Rb can also represent, independently of one another, a heterocyclic group, saturated, unsaturated or aromatic, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including one or two heteroatoms such as nitrogen atoms (not substituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen; the carbon atoms of this heterocycle can also be substituted.
  • R a and R can also represent a polycyclic heterocyclic group defined as being either a group consisting of at least two aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems , or either a group consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems; the carbon atoms of said rings possibly being substituted.
  • groups R a and Rb of heterocyclic type there may be mentioned, among others, the furyl, thienyl, isoxazolyl, furazanyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyl, phosphino and quinolyl, naphthyridinyl, benzopyrannyl groups. , benzofurannyl.
  • R a and R can be linked so as to constitute, with the carbon atoms which carry them, a heterocyclic group having 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, or aromatic, monocyclic or polycyclic as defined above. It can include two or three ortho-condensed rings which means that at least two rings have two carbon atoms in common. In the case of polycyclic compounds, the number of atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6. R a and R preferentially form a pyrimidine or purine type cycle.
  • the number of substituents present on each cycle depends on the carbon condensation of the cycle and on the presence or not of unsaturation on the cycle.
  • the reagent of the invention can be used to protect the amino groups present in amino acids.
  • amino acids that may be mentioned include glycine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, histidine.
  • the reagent of the invention is very particularly suitable for protecting weakly nucleophilic nitrogen atoms (deactivated). Thus, it is very advantageous to use it during the synthesis of the nucleic acid monomers to protect the amino groups which are present in natural bases such as those derived from pyrimidine (C 4 N 2 H 4 ), thymine (C 5 N 2 O 2 H 6 ), cytosine
  • the compound comprising the amino or substituted amino group to be protected can be reacted with the reagent of the invention, in a suitable solvent.
  • the solvent is chosen so that it completely or partially dissolves the reagents and the product obtained.
  • the molar ratio between the reagent and the compound comprising the group to be protected can vary widely, for example between 1 and 10, preferably between 1 and 3.
  • nitriles such as acetonitrile, benzonitrile
  • amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide
  • aliphatic or aromatic halogenated hydrocarbons mention may be made of partially chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, aromatic halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene.
  • the reaction temperature is advantageously between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 60 ° C.
  • the product obtained comprising the protected group is recovered in a conventional manner. It will be specified for example that in the case of the use of the dimethylformamide solvent, at the end of the reaction, water is added and the product formed precipitates so that it can be separated, for example by filtration.
  • the group can be deprotected, for example by treatment with a strong acid.
  • strong acid is meant in the present invention, an acid having a pKa in water of less than - 1.0.
  • PKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base couple, when water is used as a solvent.
  • strong acids mention may in particular be made of hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methane sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid.
  • a concentrated acid solution is used.
  • Commercial solutions are used in particular, especially hydrochloric acid (37%), sulfuric acid (95 - 98%), trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid (100%).
  • the amount of acid expressed by the ratio of the number of proton equivalents to the number of moles of substrate to be deprotected can vary between approximately 2 and 10, preferably between approximately 2 and 5.
  • the temperature of the deprotection reaction is advantageously situated between room temperature and 60 ° C.
  • deprotection under hydrogen pressure for example between 1 and 20 Bar
  • a noble metal preferably deposited on a support.
  • the temperature of the deprotection reaction is within the same temperature range specified above.
  • a white suspension is then formed in the solvent.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure of 12 mm of mercury.
  • the medium is left under stirring for 6 days.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium. L'invention vise plus particulièrement un sel de N-(benzyloxycarbonyl)-N'-méthylimidazolium. Le procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium est caractérisé par le fait qu'il est obtenu en faisant réagir : - un réactif comprenant un groupe -COX de formule (II) : - et un réactif imidazole de formule (III) : - puis, en ajoutant au produit obtenu, un acide fort HY ayant un pKa inférieur à 1 ce qui conduit au réactif souhaité.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UN REACTIF DE TYPE ACYLIMIDAZOLIUM.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium.
L'invention vise plus particulièrement un sel de N-(benzyloxycarbonyl)-N'- méthylimidazolium.
Dans un procédé de synthèse multi-étapes développé dans le domaine de la synthèse organique, il est fréquent de protéger certains groupes fonctionnels, et notamment les groupes amino.
On peut mentionner en particulier le cas où l'on effectue la protection du groupe exo amino des bases nucléiques telles que par exemple, l'adénine. Un réactif particulièrement utilisé du fait qu'il s'applique à des groupes amino peu réactifs est constitué par le réactif de Rapoport que l'on peut représenter par la formule suivante :
Figure imgf000002_0001
dans ladite formule, Y est un anion et représente par exemple, un anion tétrafluoroborate ou trifluorométhanesulfonate.
Bruce E. Watkins et Henry Rapoport ont décrit (J. Org. Chem. 1982, 47, 4471-4477) un procédé d'obtention du tétrafluoroborate de N- (benzyloxycarbonyl)-N'-éthylimidazolium qui comprend deux étapes. La première consiste à faire réagir l'imidazole et le chloroformiate de benzyle conduisant à un imidazolide qui est séparé par cristallisation puis mis ensuite en réaction avec le tétrafluoroborate de triéthyloxonium permettant d'obtenir après cristallisation, le tétrafluoroborate de N-(benzyloxycarbonyl)-N'- éthylimidazolium qui est ensuite utilisé comme réactif pour protéger un groupe amino. Les inconvénients du procédé décrit résident dans le fait qu'il comprend deux étapes avec séparation du produit intermédiaire. Ledit procédé fait intervenir une étape d'alkylation qui fait appel au tétrafluoroborate de triéthyloxonium qui est un réactif cher, disponible dans le commerce en solution diluée dans le dichlorométhane et qui par ailleurs présente une toxicité élevée. L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé plus aisément mis en œuvre à l'échelle industrielle et ne présentant pas les inconvénients précités.
II a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans ladite formule : - Ri représentent un groupe alkyle ou phényle,
- R représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle,
- Z représente un lien valentiel, un atome d'oxygène ou un groupe NR2 ; R2 ayant la même signification que R,
- Y est un anion provenant d'un acide dont le pKa est inférieur à 1 , caractérisé par le fait qu'il est obtenu en faisant réagir :
- un réactif comprenant un groupe -COX et répondant à la formule (II) :
Figure imgf000003_0002
dans ladite formule :
- R et Z ont la signification donnée précédemment, - X représente un atome de brome ou de chlore.
- et un réactif imidazole de formule (III) :
(III) dans ladite formule :
- Ri a la signification donnée précédemment, - puis, en ajoutant au produit obtenu, un acide fort HY ayant un pKa inférieur à 1 ce qui conduit au réactif de formule (I) qui est récupéré.
Dans le cadre de l'invention, on entend par « alkyle », une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle. Par « alcényle », on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié ayant de 2 à 12 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence, 1 à 2 doubles liaisons. Le groupe allyle est un exemple préféré. Par « cycloalkyle », on entend un groupe hydrocarboné cyclique, monocyclique comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle.
Par « aryle », on entend un groupe mono- ou polycyclique aromatique, de préférence, mono- ou bicyclique comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence, phényle ou naphtyle.
Le groupe phényle est préféré.
Par « arylalkyle », on entend un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié porteur d'un cycle aromatique monocyclique et comprenant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, benzyle.
Le réactif de départ de formule (II) comprend un groupe -CO-X.
Il se retrouve dans un certain nombre de composés susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention.
Une première classe sont ceux de type chlorure ou bromure d'acides carboxyliques de formule (II) dans laquelle Z représente un lien valentiel.
Les composés préférés sont ceux de formule (II) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou éthyle.
Comme réactif préféré, on cite le chlorure d'acétyle. Une deuxième famille de composés sont les composés de type chloro- ou bromoformiate.
On choisit préférentiellement ceux de formule (II) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène et R représente de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle.
Les composés préférés sont les chloroformiate ou bromoformiate d'alkyle ou de benzyle.
Une autre classe de composés sont ceux de formule (II) dans laquelle Z représente un groupe NR2. Les composés envisagés sont de type chlorure ou bromure de carbamoyle. On choisit préférentiellement ceux de formule (II) dans laquelle R et R2 sont identiques et représentent de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme réactif préféré, on mentionne le chlorure de diméthylcarbamoyle.
Concernant le réactif imidazole, il s'agit d'un composé hétérocyclique azoté qui répond à la formule (III) et qui porte sur le cycle un groupe Ri qui est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe phényle. Il est à noter que ces significations préférées sont indiquées mais sans caractère limitatif. Toutefois, étant donné que ce groupe est considéré comme un groupe partant lorsque le réactif de formule (I) est utilisé comme groupe protecteur, notamment pour protéger les groupes amino, il est intéressant d'un point de vue économique qu'il soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle.
Les composés répondant à la formule (III) sont des produits connus. Certains sont disponibles dans le commerce et d'autres peuvent être aisément préparés par l'Homme du Métier. Ainsi, ceux de formule (III) dans laquelle Ri représente un groupe alkyle peuvent être préparés par alkylation de l'imidazole par un bromoalcane (Journal of Organic Chemistry 1999, 64 (3), p. 807-818). Par réaction de couplage entre l'imidazole et un composé halogénobenzénique en présence d'un catalyseur à base de cuivre, de palladium ou de nickel (Journal of American Chemical Society 2001, 123 (31), p. 7727-7729), on obtient un composé de formule (III) dans laquelle Ri représente un groupe phényle.
Un réactif préféré est le N-méthylimidazole.
Le troisième réactif intervenant dans le procédé de l'invention est un acide fort HY dont la caractéristique est d'avoir un pKa dans l'eau inférieur à 1 ,0.
Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
L'anion Y" doit être non nucléophile. Plus précisément, il ne doit pas réagir en solution sur le composé obtenu à savoir Pacylimidazolium. Comme exemples plus particuliers, on peut mentionner : BF4 ", PF6 ",
Figure imgf000005_0001
On choisit préférentiellement l'acide trifluorométhanesulfonique dénommé couramment « acide triflique ». On fait appel à un acide fort concentré, de préférence pur afin de minimiser l'introduction de l'eau.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir les trois réactifs, sans effectuer d'isolement de produit intermédiaire.
Par ailleurs, on fait appel à des réactifs qui se présentent sous forme liquide et sont donc véhiculables par des pompes. Par conséquent, ils sont plus facilement mis en œuvre industriellement par rapport à une forme solide. On commence par faire réagir le réactif comprenant un groupe -COX de formule (II) et le réactif de type imidazole de formule (III).
La quantité des réactifs mise en jeu est telle que le rapport entre le nombre de moles du réactif de formule (III) sur le nombre de moles de réactif de formule (II) est choisi avantageusement entre 1 et 1 ,2 et de préférence aux environs de 1. Un mode de réalisation préféré de l'invention consiste à conduire la réaction dans un solvant organique.
Plusieurs impératifs président au choix du solvant. Il doit être inerte dans les conditions de l'invention, en particulier par rapport à l'acide fort. On fait appel de préférence, à un solvant organique, aprotique et peu polaire.
Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non. A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, ΌΠ peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®.
Comme exemples plus particuliers de solvants organiques, on peut citer les hydrocarbures halogènes aliphatiques et plus particulièrement, le n- chlorobutane, le dichloromethane, le 1 ,2-dichloroéthane ; les hydrocarbures halogènes aromatiques, et plus particulièrement, le mono- ou dichlorobenzène. On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.
Les solvants préférés sont : le dichloromethane ou le toluène. La quantité de solvant organique mis en oeuvre est telle que la concentration des réactifs de formule (II) et (III) dans le solvant est comprise entre 5 % et 30 % en poids.
La réaction est conduite à une température qui se situe avantageusement entre 0°C et 30°C, de préférence à la température ambiante. Par « température ambiante », on entend le plus souvent une température comprise entre 15°C et 25°C.
Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir. Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit le procédé de l'invention, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.
Selon une autre variante préférée du procédé de l'invention, on effectue la réaction sous agitation et à l'abri de l'humidité.
D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu.
Selon un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on commence par introduire le solvant puis le réactif de formule (II). Ensuite, on ajoute le réactif de formule (III), de préférence d'un manière progressive (en continu ou par fractions).
Il se forme un produit en suspension qui répond à la formule (IV) :
Figure imgf000007_0001
dans ladite formule, R, Ri, X et Z ont les significations données pour les formules (II) et (III).
Ce produit n'est pas isolé et est maintenu en suspension par agitation. On ajoute l'acide fort de préférence l'acide triflique. La quantité d'acide ajoutée est telle que le rapport entre le nombre d'ions H+ et le nombre de moles de produit de formule (IV), produit obtenu suite à la réaction des réactifs (II) et (III), varie entre 0,9 et 1 ,5, de préférence entre 1 et 1 ,1.
Selon un mode préféré, l'acide est ajouté progressivement dans le milieu réactionnel.
On obtient une solution homogène parfaitement claire comprenant le réactif de formule (I). Ce réactif apportant un groupe protecteur de type R-Z-CO- susceptible d'être utilisé pour bloquer des groupes fonctionnels, de préférence les groupes amino peut donc être mis en œuvre sous la forme de la solution précédemment obtenue. Il est également possible de le mettre en œuvre sous forme solide obtenue après élimination du solvant réactionnel par évaporation.
Ledit réactif est utilisé avantageusement pour protéger les groupes amino ou amino substitués présents dans n'importe quel type de molécule.
Il convient notamment pour protéger les groupes fonctionnels présents dans les aminés primaires et secondaires. A titre illustratif , on peut mentionner les aminés primaires et secondaires qui peuvent être représentés par la formule suivante :
Figure imgf000008_0001
(la) dans ladite formule (la) :
- Ra et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités, - Ra et Rb peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique
- au plus l'un des groupes Ra et Rb représente un atome d'hydrogène. Dans la formule (la), les différents symboles peuvent prendre plus particulièrement la signification donnée ci-après.
Ainsi, Ra et R peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus précisément, Ra et Rb représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en Ci à Cι2, et encore plus préférentiellement en Ci à C4.
L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, carboxylique, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzeniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en Ci à C .
Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C7 à Cι2, notamment benzyle ou phényléthyle.
Dans la formule générale (la), les groupes Ra et Rb peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale
Figure imgf000009_0001
dans laquelle : - q représente un nombre entier de 0 à 5,
- Q représente un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en Ci à C6) un groupe -NO2,un groupe -CN, un atome d'halogène, un groupe CF3.
Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué. Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6. Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène.
Comme exemples plus spécifiques d'aminés répondant à la formule (la), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine. Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également être substitués. Ra et R peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.
A titre d'exemples de groupements Ra et Rb de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazanyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle.
Ra et R peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique tel que précédemment défini. Il peut comprendre deux ou trois cycles ortho-condensés ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. Ra et R forment préférentiellement un cycle de type pyrimidine ou purine.
Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier. Il est possible qu'il y ait par exemple, un groupe alkyle ou alkoxy de Ci à C4, un groupe amino ou un groupe oxy (=O).
Le réactif de l'invention peut servir pour protéger les groupes amino présents dans les acides aminés. On peut citer comme exemples d'acides aminés, la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine. Le réactif de l'invention convient tout particulièrement pour protéger les atomes d'azote peu nucléophiles (désactivés). Ainsi, il est très intéressant de le mettre en œuvre lors de la synthèse des monomères d'acides nucléiques pour protéger les groupes amino qui sont présents dans les bases naturelles telles que celles dérivées de la pyrimidine (C4N2H4), thymine (C5N2O2H6), cytosine
(C4N3OH5) et celles dérivés de la purine (C5N4H4), adénine (C5N5H5 ), guanine
(C5N5OH5).
A cet effet, on peut se référer à ce qui est décrit dans l'état de la technique, notamment au Journal of Organic Chemistry 59, 19, (1994), p. 5767-5773. Selon un mode de réalisation pratique, on peut faire réagir le composé comprenant le groupe amino ou amino substitué à protéger avec le réactif de l'invention, dans un solvant approprié.
Le solvant est choisi de telle sorte qu'il solubilise tout ou partiellement les réactifs et le produit obtenu. Le rapport molaire entre le réactif et le composé comprenant le groupe à protéger peut varier largement, par exemple entre 1 et 10, de préférence entre 1 et 3.
A titres d'exemples de tels solvants, on peut citer les nitriles comme l'acétonitrile, le benzonitrile ; les amides comme le diméthylformamide, le dimethylacetamide ; les hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichloromethane, le dichloroéthane, les hydrocarures halogènes aromatiques comme le monochlorobenzène. La température de la réaction se situe avantageusement entre 0 et 100°C, de préférence entre 20 et 60°C.
Il est à noter qu'une température choisie plus élevée permet de diminuer le temps de réaction. On récupère le produit obtenu comprenant le groupe protégé d'une manière classique. On précisera par exemple que dans le cas de la mise en œuvre du solvant dimethylformamide, en fin de réaction, on ajoute de l'eau et le produit formé précipite de sorte qu'il peut être séparé, par exemple par filtration.
Si nécessaire, on peut effectuer la déprotection du groupe, par exemple par un traitement à l'aide d'un acide fort.
Par acide fort, on désigne dans la présente invention, un acide présentant un pKa dans l'eau inférieur à - 1 ,0.
Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant. Comme exemples préférés d'acides forts, on peut citer notamment, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacetique, l'acide méthane sulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique.
On fait appel de préférence à une solution concentrée d'acide. On met en œuvre plus particulièrement les solutions commerciales notamment l'acide chlorhydrique (37 %), l'acide sulfurique (95 - 98 %), l'acide trifluoroacetique, l'acide méthanesulfonique et l'acide trifluorométhanesulfonique (100 %).
La quantité d'acide exprimée par le rapport du nombre d'équivalents de protons au nombre de moles de substrat à déprotéger peut varier entre environ 2 et 10, de préférence entre environ 2 et 5. La température de la réaction de déprotection se situe avantageusement entre la température ambiante et 60°C.
On peut éventuellement effectuer une déprotection sous pression d'hydrogène, par exemple entre 1 et 20 Bar, en présence d'un métal noble de préférence déposé sur un support. On peut citer notamment le palladium déposé sur noir de carbone, à raison par exemple entre 3 et 5 % en poids.
La température de la réaction de déprotection se situe dans la même gamme de température précisée ci-dessus.
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ils sont donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif. Exemple 1
Préparation du triflate de N-(benzyloxycarbonyl)-N'-méthylimidazolium.
Dans un réacteur à double enveloppe de 1 litre équipé d'une agitation centrale mécanique et maintenu sous atmosphère inerte d'azote, on charge 20 g de chloroformiate de benzyle dans 265 g de dichloromethane.
On additionne 9,5 g de N-méthylimidazole à température ambiante (20°C), sous agitation et sous atmosphère inerte (azote).
Il se forme alors une suspension blanche dans le solvant.
Ensuite, on ajoute 17,5 g d'acide triflique (100 %) à cette suspension. A la fin de l'addition, la suspension a disparu pour laisser place à une solution homogène et claire.
Le solvant est évaporé sous pression réduite de 12 mm de mercure.
On obtient 41 ,7 g d'un solide blanc ce qui correspond à un rendement de 100 %. II peut être utilisé tel quel sans autre purification.
Les caractéristiques du réactif obtenu sont les suivantes :
- Point de fusion : 77-80°C.
- RMN 1H / CDCI3 (ppm) : H(aro atique) :7.4-7.5 ; H{CH2) : 5.53 ; H(imidazoie) 7.76, 7.50 ; 9.52 ; H(méthyie) : 4.05.
Exemple 2
Protection de l'éthyl-(adénin-9-yl)acétate.
A une solution de 10 g d'éthyl-(adénin-9-yl)acétate dans 82 g de dimethylformamide anhydre sous atmosphère inerte et à température ambiante (20°C), on additionne en une seule fois, 41 ,5 g du réactif préparé dans l'exemple 1.
On laisse le milieu sous agitation pendant 6 jours.
Ensuite, on additionne 300 g d'eau dans le milieu réactionnel provoquant la précipitation d'un solide jaune pâle. Ce solide est récupéré par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite de 12 mm de mercure.
Ainsi, on obtient 12 g d'éthyl-(N6-(benzyloxycarbonyl)adénine-9-yl)acétate avec une pureté déterminée par chromatographie liquide haute performance supérieure à 98 % (point de fusion : 140-145°C).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un réactif de type acylimidazolium de formule
Figure imgf000014_0001
dans ladite formule :
- Ri représentent un groupe alkyle ou phényle,
- R représente un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle,
- Z représente un lien valentiel, un atome d'oxygène ou un groupe NR2 ; R2 ayant la même signification que R,
- Y est un anion provenant d'un acide dont le pKa est inférieur à 1 , caractérisé par le fait qu'il est obtenu en faisant réagir :
- un réactif comprenant un groupe -COX et répondant à la formule (II) :
Figure imgf000014_0002
dans ladite formule :
- R et Z ont la signification donnée précédemment,
- X représente un atome de brome ou de chlore. - et un réactif imidazole de formule (III) :
Figure imgf000014_0003
dans ladite formule :
- Ri a la signification donnée précédemment, - puis, en ajoutant au produit obtenu, un acide fort HY ayant un pKa inférieur à 1 ce qui conduit au réactif de formule (I) qui est récupéré.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le réactif de formule (II) est de type chlorure ou bromure d'acide carboxylique, chloroformiate ou bromoformiate, chlorure ou bromure de carbamoyle.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le réactif répond à la formule (II) dans laquelle Z représente un lien valentiel et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou éthyle. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que le réactif est le chlorure d'acétyle.
5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le réactif répond à la formule (II) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que le réactif est un chloroformiate ou un bromoformiate d'alkyle ou de benzyle.
7 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le réactif répond à la formule (II) dans laquelle Z représente un groupe NR2 et dans laquelle R et R2 sont identiques et représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que le réactif est le chlorure de diméthylcarbamoyle.
9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le réactif imidazole répond à la formule (III) dans laquelle le groupe Ri représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que le réactif préféré est le N-méthylimidazole.
11 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'acide fort est un acide de formule HY dans laquelle Y représente les anions BF4 ", PF6 ",
Figure imgf000015_0001
12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé par le fait que l'acide fort est l'acide trifluorométhanesulfonique.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que la quantité des réactifs mise en jeu est telle que le rapport entre le nombre de moles du réactif de formule (III) sur le nombre de moles de réactif de formule (II) est choisi entre 1 et 1 ,2 et de préférence aux environs de 1.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que la quantité d'acide ajoutée est telle que le rapport entre le nombre d'ions H+ et le nombre de moles de produit obtenu suite à la réaction des réactifs (II) et (III) varie entre 0,9 et 1 ,5, de préférence entre 1 et 1 ,1.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un solvant organique, de préférence un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, halogène ou non.
16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé par le fait que le solvant est le dichloromethane ou le toluène.
17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température qui se situe entre 0°C et 30°C, de préférence à la température ambiante.
18 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait que la réaction est conduite à pression atmosphérique mais sous atmosphère contrôlée de gaz inertes.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction sous agitation et à l'abri de l'humidité.
20 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé par le fait que l'on commence par introduire le solvant puis le réactif de formule (II), puis l'on ajoute le réactif de formule (III), de préférence d'une manière progressive et ensuite l'acide fort, de préférence d'une manière progressive ce qui conduit à une solution homogène comprenant le réactif de formule (I).
21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que le réactif de formule (I) est récupéré sous forme solide après élimination du solvant organique.
22 - Utilisation du réactif de formule (I) obtenue selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 21 comme réactif apportant un groupe protecteur de groupes fonctionnels, de préférence les groupes amino ou amino substitués des aminés primaires ou secondaires.
23 - Utilisation de la solution comprenant le réactif de formule (I) obtenue selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 20 comme réactif apportant un groupe protecteur de groupes fonctionnels, de préférence les groupes amino ou amino substitués des aminés primaires ou secondaires.
24 - Utilisation selon l'une des revendications 22 et 23 caractérisée par le fait que les groupes fonctionnels sont les groupes amino ou amino substitués présents dans les bases nucléiques.
25 - Utilisation selon la revendication 24 caractérisée par le fait que les bases nucléiques sont la thymine, la cytosine, l'adénine ou la guanine.
PCT/FR2004/000059 2003-01-15 2004-01-14 Procede de preparation d'un reactif de type acylimidazolium WO2004069807A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04701979A EP1590331A1 (fr) 2003-01-15 2004-01-14 Procede de preparation d un reactif de type acylimidazolium
US10/542,249 US20060149051A1 (en) 2003-01-15 2004-01-14 Method of preparing an acylimidazolium-type reagent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0300390 2003-01-15
FR0300390A FR2849851B1 (fr) 2003-01-15 2003-01-15 Procede de preparation d'un reactif de type acylimidazolium.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004069807A1 true WO2004069807A1 (fr) 2004-08-19

Family

ID=32524927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2004/000059 WO2004069807A1 (fr) 2003-01-15 2004-01-14 Procede de preparation d'un reactif de type acylimidazolium

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20060149051A1 (fr)
EP (1) EP1590331A1 (fr)
FR (1) FR2849851B1 (fr)
WO (1) WO2004069807A1 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5454458B2 (ja) * 2010-11-25 2014-03-26 信越化学工業株式会社 ポジ型レジスト材料及びパターン形成方法
TWI486335B (zh) * 2011-12-29 2015-06-01 Eternal Materials Co Ltd 鹼產生劑

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991202A (en) * 1974-01-31 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolium salts

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US824645A (en) * 1906-02-20 1906-06-26 Baker City Iron & Supply Co Coupling device for aerial tramways and the like.
US2524751A (en) * 1947-02-04 1950-10-10 Armstrong Cork Co Comminuting machine
US3317957A (en) * 1965-06-11 1967-05-09 Nrm Corp Pelletizer
DE1964413C3 (de) * 1969-12-23 1973-10-04 Hermann Berstorff Maschinenbau Gmbh, 3000 Hannover Einrichtung zum Granulieren von thermoplastischen Kunststoffen
JPS5646966B2 (fr) * 1974-01-08 1981-11-06
US4728276A (en) * 1986-01-31 1988-03-01 Gala Industries, Inc. Underwater pelletizer
DE4116933A1 (de) * 1991-05-24 1992-11-26 Werner & Pfleiderer Granuliervorrichtung fuer plastische kunststoffmassen
JPH0784010B2 (ja) * 1991-11-29 1995-09-13 株式会社神戸製鋼所 水中カット造粒装置
US6332765B1 (en) * 1996-11-15 2001-12-25 Gala Industries, Inc. Cutter hub holder
US6663372B2 (en) * 2001-04-12 2003-12-16 Tds Technologies Inc. Underwater pelletizer and cutting system therefor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991202A (en) * 1974-01-31 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolium salts

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WATKINS ET AL.: "Synthesis of Benzyloxycarbonyl Base-Blocked 2'-Deoxyribonucleosides", J. ORG. CHEM., vol. 47, 1982, pages 4471 - 4477, XP002245960 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20060149051A1 (en) 2006-07-06
EP1590331A1 (fr) 2005-11-02
FR2849851B1 (fr) 2007-01-26
FR2849851A1 (fr) 2004-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2295992C (fr) Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue
EP0038735B1 (fr) Procédé de préparation de produits ayant un groupement perfluoroalkyle en présence de zinc en milieu acide
EP0462016B1 (fr) Procéde de préparation industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyl N-(2,3-dihydro 2-méthyl 1H-indol-1-yl) benzamide
FR2470763A1 (fr) Procede de preparation d'un b-aminopropionamide
EP0060171B1 (fr) Procédé de N-alkylation de composés organiques azotés
EP1590331A1 (fr) Procede de preparation d un reactif de type acylimidazolium
EP0409716B1 (fr) Procédé d'hydrogénation de dérivés halogéno nitroaromatiques en présence d'iodures
FR2779143A1 (fr) Procede ameliore de preparation d'un sel fondu
WO2001058834A1 (fr) Procede de preparation d'un compose polyaromatique
EP1137615B1 (fr) Procede d'hydrogenodeshalogenation selective
EP0398782B1 (fr) Procédé de préparation de cyanures d'acyles en milieu anhydre
CA1170280A (fr) Procede d'isomerisation de bromohalogenobenzenes
EP0322290B1 (fr) Procédé d'allylation des perhalogénoalkyl,perhalogénoalcoxy, perhalogénoalkylthio anilines en présence de métaux
EP0318338B1 (fr) Procédé de préparation de synthons peptidiques
WO1999038837A1 (fr) Procede perfectionne de fabrication d'anhydrides (meth)acryliques mixtes de haute purete
EP0189694A1 (fr) Procédé de synthèse d'isocyanates et de dérivés d'isocyanates
KR960010101B1 (ko) 4-오르소토릴티오세미카바지드의 제조방법
EP0931059B1 (fr) Procede pour la preparation d'un cyanobiphenyle
EP0322279B1 (fr) Procédé d'acylation d'un N,N-diallylaniline
WO2020129591A1 (fr) Procédé de production d'un composé d'alcool amide
FR2532305A1 (fr) Procede de preparation d'anilines metachlorees
WO2002006187A1 (fr) Procede de preparation d'un compose polyaromatique
JPH09124569A (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法
EP0526281A1 (fr) Procédé de synthèse de pyrazoles 1,4-disubstitués
JP2004244398A (ja) ベンジルイソニトリルの製法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004701979

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004701979

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006149051

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10542249

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10542249

Country of ref document: US

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2004701979

Country of ref document: EP