Mittel zur Erzeugung eines Sättigungseffekts und zur Gewichtsreduzierung bei Tieren
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mittel zur Erzeugung eines Sättigungseffekts und zur Gewichtsreduzierung bei Tieren sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung.
Es sind zahlreiche Versuche unternommen worden, auf medikamentösem Weg überflüssige Fettanreicherungen im menschlichen Körper abzubauen beziehungsweise deren Entstehung zu verhindern. Es gibt z.B. sogenannte Appetitzügler, die den Körper auf biochemischem Weg eine Abneigung zur Nahrungsaufnahme zu suggerieren versuchen. Diese Mittel haben zum Teil erhebliche schädliche Nebenwirkungen.
Neben den zahlreichen bekannten Diätvorschlägen gibt es auch mechanische und elektromechanische Mittel, mit denen ein gezielter Fettabbau beziehungsweise Muskelaufbau erfolgen soll. Die Wirkung solcher Mittel ist jedoch sehr zweifelhaft.
Aus der DE 4025912 ist ein Mittel zur oralen Einnahme bekannt, das aus einem im Magen lösbaren und den Inhalt freigebenden Behälter besteht. Dieser ist mit einem Stoff gefüllt, der nach seinem Freisetzen im Magen sein Volumen vergrößert und dadurch dem Körper ein Sättigungsgefühl suggeriert. Nachteil dieses Sättigungsmittels ist, daß die Gefahr von Darmverschlüssen besteht.
Ferner sind aus DE 19942 417 Schwamm-artige Zubereitungen mit stabil vernetzten Querverbindungen bekannt, die im Magen ihr Volumen vergrößern und so ein Sättigungsgefühl hervorrufen. Jedoch erfordert die
Herstellung dieser Zubereitungen zusätzliche Verfahrensschritte zur Einführung stabiler Quervernetzungen.
Sämtliche bisherige Versuche bezogen sich jedoch auf die Gewichtsreduzierung beim Menschen. Das Problem des Übergewichts existiert jedoch ebenso bei Haustieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, das zur Behandlung von Übergewicht bei Tieren geeignet ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mittel zur Erzeugung eines Sättigungseffektes und zur Gewichtsreduktion bei Tieren enthaltend ein in gastrointestinalen Flüssigkeiten und/oder Körperflüssigkeiten unlösliches oder schwer lösliches, volumenvergrößerndes Material und wenigstens einen für die jeweilige Tierart wirksamen Lockstoff gelöst.
Als Lockstoffe kommen erfindungsgemäß in erster Linie Aromastoffe in Betracht. Unter Aroma versteht man einen sensorischen Eindruck, den die Aromastoffe hervorrufen. Nach DIN 10950 ist Aroma der olfaktorische Gesamteindruck flüchtiger Stoffe in einer Probe. Es unterscheidet sich vom Geruch dadurch, daß viele der Aromastoffe erst beim Kauen durch die Wärme der Mundhöhle usw. freigesetzt werden und dann über die Rachen-Nasen-Verbindung zur Empfindung beitragen.
Erfindungsgemäß können natürliche und naturidentische Aromastoffe zur Anwendung kommen. Als solche kommen z. B. Kohlenwasserstoffe, Heterocyden, Alkohole, Aldehyde, Ketone, Acetale, Ester, Phenole, Phenolether, Sulfide, Thiole, Proteine, Aminosäuren in Betracht. Beispiele für heterocyclische Verbindungen sind Furane, Furanone, Thiophene, Pyräzine, Thiazole. Vorzugsweise kommen erfindungsgemäß Fleisch,
Wurst, Käse und/oder Hefearomastoffe in Betracht. Demnach können dem erfindungsgemäßen volumenvergrößernen Material Fleisch-, Käseoder Hefeextrakte zugesetzt werden.
Die Lockstoffe können in das volumenvergrößernde Material eingearbeitet sein. Ebenso ist ein Aufbringen der Lockstoffe auf ein volumenvergrößerndes Material möglich, das bereits eingearbeitete Lockstoffe enthält.
In einer weiteren Variante der Erfindung können die Lockstoffe auf die Oberfläche oder einen Teil der Oberfläche des volumenvergrößernden Materials aufgebracht werden. Hierzu können geeignete Haftvermittler eingesetzt werden.
Als Haftvermittler kommen feste, halbfeste oder flüssige Stoffe in Betracht. Hierbei kann es sich um Pulver, Pasten, Lösungen, Schmelzen oder Folien handein. Im letzteren Fall kann beispielsweise eine folienförmige Haftvermittlerschicht beidseitig klebende Eigenschaften aufweisen und auf diese Weise den Zusammenhalt des Trägermaterials mit der wirkstoffhaltigen Schicht gewährleisten.
Als Haftvermittler kommen vorzugsweise Verbindungen in Betracht, die natürliche, synthetische und halbsynthetische Polymere enthalten. Prinzipiell kommen nichtionische und ionische Polymere in Betracht. Grundsätzlich kommen alle nach dem Stand der Technik bekannten Schmelzkleber und Kontaktkleber in Frage, sofern sie für Pharmaka oder Lebensmittel geeignet sind. In einer besonderen Ausführungsvariante der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem Haftvermittler um Stärkederivate, Cellulosederivate, Gelatine oder Polysaccheride, vorzugsweise polyuronsäurehaltige Polysaccheride, z.B. Polyalginate. Beispielhaft seien Hypomellose, Carmellose, Metholose genannt.
Besonders bevorzugte Poiyuronsäure-haltige Polysaccharide sind Alginsäuren und deren Salze (Alginate). Aber auch niederveresterte Pectine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat sowie alle anderen Uronsäure-haltigen Verbindungen können erfindungsgemäß zum Einsatz kommen.
Durch das Beaufschlagen der wirkstoffhaltigen Formulierung und/oder des Trägermaterials mit dieser verbindenden Schicht wird eine Verbindung zwischen gegebenenfalls komprimierten und im Gastrointestinaltrakt Volumenvergrößerenden Trägermaterial und der wirkstoffhaltigen Schicht erzielt. Die Dauer der bestehenden Verbindung hängt dabei von der Löslichkeit der eingesetzten und in der verbindenden Schicht enthaltenen Stoffe im Magensaft und/oder anderen gastrointestinalen Flüssigkeiten ab.
Ferner ist auch die Verwendung von fadenförmigem oder gewebeähnlichem Material denkbar, durch die die erwünschte Dauer der Verbindung zwischen Trägermaterial und wirkstoffhaltiger Schicht gesteuert werden kann. Demgemäß ist auch ein Mittel enthaltend als verbindendes Mittel fadenförmige und/oder gewebeänhliche Stoffe Gegenstand der Erfindung.
Mittels des beschriebenen Haftvermittlers können außer den Lockstoffen auch wirkstoffhaltige Formulierungen auf das voiumenvergrößernde Material aufgebracht werden.
Erfindungsgemäß ist es daher z.B. möglich, in einem Medikament ursächlich das Übergewicht und zugleich symptomatisch das jeweilige Symptom zu therapieren. So kann beispielsweise ein blutdrucksenkender
Wirkstoff fest auf das Trägermaterial aufgebracht werden, der durch die
Erzeugung eines Sättigungsgefühls die Nahrungsaufnahme und somit auch das Gewicht reduziert. Da Gewichtsreduktion zugleich einen erhöhten Blutdruck zu senken vermag, kommt es unter Einsatz des beschriebenen Kombinationspräparats zu einer Wirk- und Therapieverbesserung gegenüber der jeweiligen Einzelgabe.
Das erfindungsgemäße Mittel unter Einsatz der beschriebenen Haftvermittler wird nach der Einnahme des Mittels im Magen in volumenvergrößertes Material und die wirkstoffhaltige Formulierung(en) enthaltende(n) Schicht(en) aufgespalten. Die wirkstoffhaltige(n) Formulierung(en) kann (können) aufgrund dessen in den Darm gelangen, d.h. aufgrund dessen im Darm absorbiert werden.
Das erfindungsgemäß voiumenvergrößernde Material gewährleistet die zur Entfaltung der Sättigungswirkung erforderliche nährwertarmen/niederkalorischen Volumenvergrößerung des
Freisetzungssystems. Das Material ist aufgrund dessen größer als die Öffnung des Magenausgangs und wird somit an einem raschen Weitertransport vom Magen in den Darm gehindert, d.h. die Verweilzeit im Magen für das Trägermaterial ist länger als für die wirkstoffhaltige Schicht. Durch die Verweilzeit des Trägermaterials im Magen wird infolge dessen ein Sättigungsgefühl hervorgerufen und für die Zeit des Verbleibs im Magen erhalten.
Erfindungsgemäß ist es aber auch möglich, verschiedene Wirkstoffe zu kombinieren. So kann neben dem beschriebenen im Magen löslichen Haftvermittler ein Haftvermittler zum Einsatz kommen, der sich nicht im Magen löst. Auf diesen Haftvermittler werden sodann Wirkstoffe aufgebracht, die im Magen verbleiben sollen und dort ihre Wirkung entfalten.
Ferner ist es erfindungsgemäß möglich mehrere voiumenvergrößernde Materialstücke gleicher oder verschiedener Zusammensetzung miteinander zu verkleben. Bei Einsatz des beschriebenen im Magen löslichen Haftvermittlers lösen sich diese Materialstücke voneinander ab. Hierdurch kann ein erhöhter Sättigungseffekt erreicht werden. Die Wirkstoffe können bei einem solchen System mittels der Haftvermittler zwischen mehreren Materialstücken angeordnet sein. Bei einem Auseinanderfallen der einzelnen Materialstücke im Magen lösen sich die Wirkstoffschichten ab und gelangen in den Darm, um dort ihre Wirkung zu entfalten. Ggfs. können auch Wirkstoffe zum Einsatz kommen, die sich zumindest teilweise im Magen lösen und ggfs. dort ihre therapeutische Wirkung entfalten.
Erfindungsgemäß können vorzugsweise schwammartige Materialien als voiumenvergrößernde Materialien eingesetzt werden. Unter solchen schwammartigen Materialien sind erfindungsgemäß feste oder halbfeste elastische Schäume zu verstehen, die aus gasgefüllten beispielsweise polyederförmigen Zellen bestehen, die durch hochviskose und/oder feste Zellstege begrenzt sind. Einsetzbar sind erfindungsgemäß sowohl natürlich vorkommende Schwämme, halbsynthetische oder synthetisch hergestellte schwammartige Gebilde. Beispiele für synthetische schwammartige Materialien sind Polyurethane, Polyacrylate, Poly(met)acrylsäurederivate, Homo- und Copolymere des Vinylacetats. Zu den natürlichen und halbsynthetischen Polymeren zählen u.a. Cellulose, Celluloseether oder Celluloseester wie Celluloseacetat und Celluloseacetatphthalat. Beispiele für natürliche Polymere sind Polysaccharide wie Alginate, Traganth, Xanthan Gumme, Guar Gummi und deren Salze und Derivate. Der Einsatz von Chitin und von Chitinderivaten ist möglich. Im Weiteren werden bevorzugt Stoffe mit Faserstruktur wie Skieroproteine z. B. Collagen, Keratin, Conchagene, Fibroin, Elastin und Chitin eingesetzt. Darüber hinaus sind auch stabil
miteinander vernetzte Polysaccharide Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der schwammartigen bzw.- förmigen Gebilde erfolgt mit an sich bekannten Methoden nach dem Stand der Technik. Hierbei sei z.B. auf die PCT/EP96/03950 verwiesen. In Abhängigkeit von dem eingesetzten Ausgangsmaterial kann im einfachsten Falle ein Schaum durch Einblasen, durch Schlagen, Schütteln, Verspritzen oder Rühren in der betreffenden Gasatmosphäre erhalten werden. Bei den Polymeren entsteht die Schaumstruktur aufgrund chemischer Reaktionen. So wird z.B. durch Zugabe von Blähmitteln, die sich bei bestimmter Temperatur während der Verarbeitung unter Gasbildung zersetzen, oder durch Zusatz von flüssigen Lösemitteln während der Polymerisation geschäumt. Die Verschäumung erfolgt entweder beim Verlassen des Extrusionswerkzeuges, d.h. im Anschluß an das Extrudieren oder Spritzgießen oder in offenen Formen. Die Härtung erfolgt unter den für die jeweilige chemische Verbindung des Trägermaterials charakteristischen Bedingungen.
Unabdingbare Eigenschaft des erfindungsgemäßen voiumenvergrößernden Materials ist, daß es komprimierbar ist. Für die Auswahl des Trägermaterials ist schließlich auch wesentlich, daß es quellfähig bleibt, ohne daß die Zellstege zerstört werden.
Unter physiologischen Bedingungen kann sich das komprimierte Material beispielsweise auf das Zwei- bis Zehnfache, bevorzugt auf das Vier- bis Achtfache seines Volumens ausdehnen. Die Wirkstofffreisetzungsflächen des unter physiologischen Bedingungen vergrößerten Materials betragen beispielsweise 15 bis 25 cm2. Im Vergleich dazu liegen die Werte der Freisetzungsflächen nach dem Stand der Technik bei 0,5 bis 1,5 cm2.
Bei dem erfindungsgemäßen Mittel liegt das Material demgemäß vor und/oder während der Einnahme bevorzugt in komprimierter Form vor.
Ferner kann das erfindungsgemäße Mittel beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, als Granulat oder Zäpfchen oder anderen Ausgestaltungen vorliegen. Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Mittel als eine äußere Schicht einen Überzug aufweisen. Dies kann eine Lackschicht oder andere Schutzschicht sein, die die Einnahme des erfindungsgemäßen Mittels erleichtert und die sich erst im Gastrointestinaltrakt, beispielsweise unter Einfluß der Magenflüssigkeit, auflöst.
Das erfindungsgemäße voiumenvergrößernde Material kann in einer weiteren bevorzugten Variante der Erfindung auch in Form von Pulver vorliegen. Hierzu können erfindungsgemäß sowohl feinteilige Pulver, Granulate, Adsorbate und Beadlets zählen. Vorzugsweise können hierbei voiumenvergrößernde Materialien aus getrocknetem porösem Gel oder Schaum hergestellt werden. Als Materialien werden vorzugsweise anionische Polymere eingesetzt.
Erfindungsgemäß bevorzugte anionische Polymere sind Polysaccharide und hier Polyuronsäure-haltige Polysaccharide, wie Alginsäuren und deren Salze (Alginate). Aber auch niederveresterte Pektine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat sowie alle anderen Uronsäure-haltigen Verbindungen können erfindungsgemäß zum Einsatz kommen. Denkbar ist auch die Verwendung von synthetischen oder halbsynthetischen Cellulosederivaten, wie z.B. Carboxymethylcellulose oder von Poiyacryiaten. D.h. grundsätzlich sind die für den Einsatz als Haftvermittler geeigneten Polyuronsäure-haltigen Polysaccharide auch zur Herstellung des volumenvergrößernden Materials geeignet.
Erfindungsgemäß vorteilhaft können getrocknete Gele oder Schäume enthaltend Mischungen anionischer Polymere, bevorzugt der zuvor erwähnten anionischen Polysaccharide, besonders bevorzugt Mischungen Polyuronsäure-haltiger und niedeπteresterter Polysaccharide und insbesondere Mischungen enthaltend Salze von Alginsäure und Pektin sein.
Alginsäure ist eine lineare Polyuronsäure aus wechselnden Anteilen von D-Mannuronsäure und L-Guluronsäure, die durch ß-glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind, wobei die Carboxylgruppen nicht verestert sind. Ein Molekül Alginsäure kann sich aus etwa 150-1050 Uronsäure-Einheiten zusammensetzen, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht in einem Bereich von 30-200 kDa variieren kann.
Das Polysaccharid Alginsäure ist ein Bestandteil der Zellwänden von Braunalgen. Der Anteil der Alginsäure an der Trockenmasse der Algen kann hierbei bis zu 40% ausmachen. Die Gewinnung der Alginsäure erfolgt durch alkalische Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik. Die resultierende pulverförmige Alginsäure ist somit rein pflanzlich und weist eine hohe Biokompatibilität auf. Sie kann unter Bildung hochviskoser Lösungen die 300-fache Menge ihres Eigengewichtes an Wasser aufnehmen. In Gegenwart von mehrwertigen Kationen bildet Alginsäure sogenannte Gele. Die Bildung von Alginatgelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium, sind bei Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583-90) beschrieben. Letzteres ist aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chiorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Denkbar ist auch der Einsatz von Magnesium-Salzen oder eine Mischung verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen.
Als Pektine werden vorzugsweise niederveresterte Pektine eingesetzt. Solche Pektine bestehen aus Ketten von α-1 ,4-glykosidisch verbundenen Galakturonsäure-Einheiten, deren Säuregruppen zu 20-80% mit Methanol verestert sind. Man unterscheidet zwischen hochveresterten (> 50%) und niedrigveresterten (< 50%) Pektinen. Die Moimasse variiert zwischen 10- 500 kDa. Die Gewinnung von Pektinen erfolgt durch saure Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik aus den inneren Anteilen von Citrusfruchtschalen, Obsttrestern oder Zuckerrübenschnitzeln. Die resultierenden Pektine (Apfel-Pektin, Citrus- Pektin) sind somit rein pflanzlich und weisen eine hohe Biokompatibilität auf. Sie können unter Wasseraufnahme Gele bilden.
Auch hier ist der Einsatz von Pektingelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium bekannt. Letzteres ist auch hier aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Denkbar ist auch der Einsatz von Magnesium- Salzen oder eine Mischung verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen.
Ferner zeichnet sich der erfindungsgemäße Einsatz von Pektinen in vorteilhafter Weise dadurch aus, daß Pektine cholesterinsenkende Eigenschaften besitzen. Diese Eigenschaft ist im Sinne der vorliegenden Erfindung von Vorteil, da Übergewicht in der Regel mit einem erhöhten Cholesterinspiegel einhergeht.
Die Herstellung der pulverförmigen volumenvergrößernden Materialien kann in verschiedener Weise erfolgen. Zum Beispiel können für die Herstellung in Form eines Adsorbats in einem Mischer oder in einem Wirbelschichtreaktor ein oder mehrere Trägerstoffe vorgelegt, und sodann die weiteren Komponenten zugesetzt werden. Bei den Trägerstoffen
handelt es sich vorzugsweise um die erfindungsgemäßen volumenvergrößernden Materialien. Erfindungsgemäß können diskontinuierlich oder kontinuierlich arbeitende Mischer eingesetzt werden. Das Trägermaterial bzw. voiumenvergrößernde Material wird ggfs. zusammen mit Zuschlagsstoffen vorgelegt. Klassische Beispiele sind Flugscharmischer, Konusschneckenmischer oder ähnliche Apparate. Alternativ ist die Produktdurchmischung über eine Bewegung des gesamten Behälters möglich. Beispiele hierfür sind Taumelmischer, Trommelmischer o.a. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Verwendung von pneumatischen Mischern.
Die erfindungsgemäßen pulverförmigen Mittel können auch durch die Verfahren der Sprühformulierung erfolgen. Hierbei kann beispielsweise in einem ersten Schritt eine wäßrige Lösung eines Schutzkolloids, z.B. Gelatine und/oder Gelatinvederivate, und/oder Gelatineersatzstoffe unter Zusatz der oben beschriebenen volumenvergrößernden Materialien hergestellt und durch Zugabe der Lockstoffe und Wirkstoffe unter Rühren zunächst eine Dispersion hergestellt wird, wobei die wäßrige Lösung des Kolloids die homogene Phase der Dispersion darstellt. Apparaturen, in denen solche Sprühformulierungen hergestellt werden können, sind beispielsweise in der EP 0074050 B1 beschrieben.
Die Herstellung von Granulaten kann dadurch erreicht werden, daß in einem Mischer die erfindungsgemäßen volumenvergrößernden Stoffe und/oder sprühgetrocknete Pulver sowie Lockstoffe und ggfs. Wirkkomponenten und Bindemittel sowie Zuschlagsstoffe kompakte Granulate erzeugt . werden. Als Mischer können beispielsweise Schaufelmischer oder Flugscharmischer eingesetzt werden. Die flüssigen Komponenten können auf verschiedene Weise zugegeben werden, z.B. aufgetropft oder aufgesprüht werden, so daß eine pasteuse, klebrige Masse entsteht. Über geeignete Wahl der Drehzahl der Mischwerkzeuge
und/oder schnelllaufenden Messer wird die pasteuse Masse zerteilt und es entstehen kompakte Granulate. Sehr große Brocken können durch Mischwerkzeuge und Messer zerteilt und andererseits feine Pulver aglomeriert werden.
In einer weiteren Verfahrensvariante kann eine Lösung von Natriumalginat in Wasser hergestellt und unter Zugabe von Calciumsalzen eingedickt werden. Durch Einarbeiten von Luft und ggf. nach Zugabe von Tensiden kann ein Gel oder Schaum erhalten werden. Durch Einfrieren und anschließendes Gefriertrocknen kann aus dem Alginatgel oder -schäum ein Trockengel oder Trockenschaum (Schwamm) hergestellt werden. Die Herstellung von Pektin-haltigen Gelen oder Schäumen erfolgt in analoger Weise, ebenso wie die Herstellung von Gelen oder Schäumen enthaltend Mischungen anionischer Polymere.
Die Zugabe von Hüllschichten, welche die Lockstoffe für die Tiere enthalten können, kann nach Herstellung der Pulver oder Granulate in Mischern bei geringerer Drehzahl der Mischwerkzeuge und stehenden Messer oder in einem bauartverwandten nachgeschalteten Mischer erfolgen. Die Formgebung der erfindungsgemäßen Mittel kann durch Pressen der pastösen, klebrigen Phasen während des Granulierprozesses durch die Matritze eines Extruders erfolgen.
Die Dosierung bzw. Zugabe von Lockstoffen kann ggf. zusammen mit Additiven erfolgen, z.B. über Einrichtungen zum Auftropfen oder Ausdüsen. Beispiele hierfür sind Lanzen, Brauseköpfe, Einstoff-, oder Mehrstoffdüsen, in seltenen Fällen rotierende Tropf- oder Zerstäubungseinrichtungen. Im einfachsten Fall ist die Zugabe auch lokal als konzentrierter Strahl möglich. Alternativ kann im Mischer zunächst der Lockstoff vorgelegt werden, um danach das voiumenvergrößernde Material aufzugeben. Die Zugabe des Lockstoffs kann bei Überdruck,
Normaldruck oder bei Unterdruck, Gegenathmosphäre, vorzugsweise bei Normaldruck oder Unterdruck erfolgen. Zur Erhöhung der Beladung des volumenvergrößernden Materials und zur Minimierung von Sauerstoffeinflüssen kann es günstig sein, den das voiumenvergrößernde Material enthaltenden Mischer vor der Zugabe des Lockstoffs zu evakuieren sowie ggf. mit Schutzgas zu überdecken.
Das erfindungsgemäß voiumenvergrößernde Material sowie die eingesetzten Lockstoffe können darüber hinaus weitere Hilfsstoffe enthalten, wobei diese auf das voiumenvergrößernde Material bzw. die Lockstoffe aufgebracht und/oder in das voiumenvergrößernde Material eingearbeitet sein können.
Z.B. ist neben der Zugabe von anorganischen oder organischen Calciumsalzen, wie z.B. Calciumchlorid oder Calciumglukonat auch die Verwendung von Magnesiumsalzen denkbar sowie von Mischungen verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen.
Erfindungsgemäß kann auch die Zugabe von Salzen physiologisch unbedenklicher dreiwertiger Kationen, z.B. von löslichen Aluminiumsalzen erfolgen. Hierbei kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel durch die Zugabe von löslichen Aluminiumsalzen zu einer wässrigen Lösung von anionischen Polymeren, bevorzugt Alginaten und/oder Pektinen, nach einem Herstellungsverfahren der zuvor beschriebenen Art erfolgen. Besonders geeignete lösliche Aluminiumsalze sind Aluminiumchlorid oder Aluminiumsulfat. Die löslichen Aluminiumsalze können alleine oder in Kombination eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß können neben den löslichen Aluminiumsalzen, die ihrerseits allein oder in Kombination verwendet werden können, zusätzlich auch noch Salze zweiwertiger Kationen, wie z. B. Calcium- oder
Magnesiumsalze oder deren Kombination, bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel eingesetzt werden.
Ferner können auch folgende Hilfsstoffe zugegeben werden: Wasserunlösliche Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Öle; hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, Z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat- Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureester und Methacrylsäuremethylester, verwendet werden.
Außer den genannten Hilfsstoffen können die Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich Füll- Spreng-, Binde- und Gleitmittel sowie Trägerstoffe enthalten, die auf die Wirkstoffabgabe keinen entscheidenden Einfluß haben. Beispiele sind u.a. Bentonit (Aluminiumoxid-Siliciumoxid-hydrat), Kieselsäure, Cellulose (üblicherweise mikrokristalline Cellulose) oder Cellulosederivate, z.B. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Zucker, wie Lactose, Stärken, z.B. Maisstärke oder Derivate davon, z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Stärkeleister, Phosphorsäuresalze, z.B. Di- oder Tricalcioumphosphat, Gelatine, Stearinsäure oder geeignete Salze davon, z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, kollodiales Siliciumoxid und ähnliche Hilfsstoffe.
Auf das beschriebene voiumenvergrößernde Material können neben den beschriebenen Lockstoffen auch Wirkstoffe aufgebracht werden, und zwar vorzugsweise unter Einsatz der beschriebenen Haftvermittler. Ebenso können die Wirkstoffe ggf. in Kombination mit den Lockstoffen direkt aufgebracht werden, wenn sie z.B. haftungsvermittelnde Substanzen aufweisen oder unter Druck unter Temperaturen haftungsvermitteinde Eigenschaften entwickeln. Schließlich können die Wirkstoffe ebenso wie die Lockstoffe in das voiumenvergrößernde Material eingearbeitet werden.
Unter Wirkstoff im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen oder biologischen Wirkung zu verstehen. Im folgenden sind Beispiele für erfindungsgemäße wirkstoffhaltige Formulierungen aus unterschiedlichen therapeutischen Klassen wiedergegeben, die jedoch nicht limitierend für die vorliegende Erfindung sind.
Beispiele für ACE-Hemmer sind: Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Perinodopril, Quinapril, Ramipril, Trandolopril.
Beispiele für Analeptika sind: Aimitrin, Amiphenazol, Coffein, Doxapram, Etamivan, Fominoben. Metamfetamin, Nicethamid, Pentetrazol.
Beispiele für Analgetika (Opioide) sind: Alfentanil, Buprenorphin, Cetobemidon, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Fentanyl, Flupirtin, Hydromorphon, Levomethadon, Levorphanol, Meptazinol, Morphin, Nalbuphin, Oxycodon, Pentazocin, Pethidin, Piritramid, Tilidin, Tramadol.
Beispiele für Analgetika (Nicht -opioide) sind: Acetylsalicylsäure, Benzylmandelat, Bucetin, Ethenzamid, Ketorolac, Metamizol, Morazon, Paracetamol, Phenacetin, Phenazon, Propyphenazon, Salicylamid.
Beispiele für Anthelminthika sind: Albendazol, Diethylcarbamazin, Mebendazol, Praziquantel, Tiabendazol.
Beispiele für Antiallergika/Antihistaminika sind: Anatazolin , Astemizol, Azelastin, Bamipin, Brompheniramin, Buclizin, Carbinoxamin, Cetririzin, Chlorphenamin, Clemastin, Cyslizin, Cyproheptadin, Dimenhydramin, Doxylamin, Fexofenadin, Ketotifen, Loratadin, Mepyramin, Mizolastin, Nedrocromil, Oxatomid, Oxomemazin, Pheniramin, Phenyltoloxamin, Spagluminsäure, Terfenadin, Triprolidin.
Beispiele für Antiarrhythmmika sind: Ajmalin, Amiodaron, Aprindin, Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Procainamid, Propafenon, Tocainid.
Beispiele für Antibiotika/Chemotherapeutika sind: Amikacin, Gentamicin, Kanamycin,
Paromomycin, Sisomicin, Streptomycin Tobramycin, Chloroquin, Halofantrin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Proguanil, Ethambutol, Isoniazid, Rifabutin, Rifampicin, Cefacetril, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefalotin, Cefamandol, Cefazolin, Cefixim, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefotetan, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpodoxim (proxetil), Cefradin, Cefsulodin, Ceftazidim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim (axetil), Latamoxef, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Enoxacin, Naiidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Pipemidsäure, Rosoxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Amoxicillin, Ampicillin, Apalcillin, Azidocillin, Aziocillin, Bacampicillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Carindacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Mezlocillin, Oxacillin, Phenoxymethypeniciliin, Piperacillin, Pivampicillin, Propicillin, Ticarcillin, Colistin, Teicoplanin, Vancomycin, Cotrimoxazol, Su Ifametoxyd iazin, Doxycyclin, Oxytetracylin, Tetracyclin, Atovaquon, Chloramphenicol, Fosfomycin, Imipenem, Metronidalzol, Nitrofurantoin, Pentamidin, Taurolidin, Trimethoprim.
Beispiele für Antidepressiva sind: Amitripytylin, Amitriptylinoxid, Clomipramin, Desipramin, Dibenzepin, Dosulepin, Doxepin, Fluoxetin, Fluvoyamin, Imipramin, Lithiumsalze, Maprotilin, Nomifensin, Opipramol, Oxitriptan, Tranylcypromin, Trimipramin, Tryptophan.
Beispiele für Antidiabetika / Antihypoglykämika sind: Acarbose, Carbutamid, Chlorpropamid, Glibenclamid, Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glymidin, Guar, Insulin, Metformin, Tolazamid, Tolbutamid.
Beispiele für Antidiarrhoika sind: Difenoxin, Diphenoxylat, Loperamid, Petin, Tannin.
Beispiele für Antidota sind: Flumazenil, Naloxon, Naltrexon.
Beispiele für Antiemetika sind: Alizaprid, Betahistin, Thiethylperazin.
Beispiele für Antiepiieptika sind: Barbexaclon, Carbamazepin, Ethosuximid, Lamotrigin, Mepacrin, Mesuximid, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Sultiam, Trimethadion, Valproinsäure, Vigabatrin.
Beispiele für Antifibrinolytika sind: Aminocapronsäure, 4- (Aminomethyl)benzoesäure, Tranexamsäure.
Beispiele für Antihypertensiva sind: Clonidin, Diazoxid, Doxazosin, Guanethidin, Hydralazin, Methyldopa, Moxonidin, Nitroprussidnatrium, Phentolamin, Prazosin, Reserpin, Tiamenidin, Urapidil.
Beispiele für Antihypotonika sind: Dihydroergotamin, Dobutamin, Dopamin, Etilefrin, Norepinephrin, Norfennefrin.
Beispiele für Antikoagulantia sind: Acenocoumarol, Dalteparin natrium, Enoxaparin, Heparin, Heparinoide Hirudin, Lepirudin, Nadroparin, Parnaparin, Phenprocoumon, Reviparin, Tinzaparin, Warfarin.
Beispiele für Antimykotika sind: Amorolfin, Amphotericin B, Bifonazol, Chlormidazol, Ciclopiroxolamin, Clotrimazol, Croconazol, Econazol, Fenticonalzol, Fluconazol, Griseofulvin, Isoconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Naftifin, Naystatin, Omoconazol, Oxiconazol, Terbinafin, Terconazol, Tioconazol, Tolnaftat.
Beispiele für Antirheumatika sind: Acemetacin, Azapropazon, Benorilat, Bumadizon, Carprofen, Cholinsalicylat, Diclofenac, Diflunisal, Etofenamat, Felbinac, Fenbufen, Fenoprofen, Fiufenaminsäure, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Isoxicam, Ketoprofen, Lonazolac, Mefenaminsäure, Meloxicam, Mofebutazon, Nabumeton, Naproxen, Nifenazon, Nifluminsäure, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Pirprofen, Proglumetacin, Pyrazinobutazon, Salsalat, Sulindac, Suxibuzon, Tenoxicam, Tiaprofensäure, Tolmetin, Auranofin, Aurothioglucose, Aurothiomalat, Aurothioplypeptid, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Penicillamin, Ademetionin, Benzydamin, Bufexamac, Famprofazon, Glucosamin, Oxaceprol.
Beispiele für Antitussiva sind: Benproperin, Butamirat, Butetamat, Clobutinol, Clofedanol, Codein, Dextromethorphan, Dihydrocodein, Hydrocodon, Isoaminil, Natriumdibunat, Noscapin, Oxeladin, Pentoxyverin, Pholcodin, Pipazetat.
Beispiele für Appetitzügler sind: Amfepramon, Fenfluramin, Fenproporex, Levopropylhexedrin, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Norephedrin, Norpseudoephedrin.
Beispiele für Beta-Rezeptorenblocker sind: Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bupranolol, Carvedilol, Celiprolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol.
Beispiele für Bronchospasmolytika / Antiasthmatika sind: Bambuterol, Carbuterol, Clenbuterol, Epinephrin, Fenoterol, Hexoprenalin,
Ipratropiumbromid, Isoetarin, Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin, Theopohyllin, Tolubuterol.
Beispiele für Calciumantagonisten sind: Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Verapamil.
Beispiele für Cholagoga sind: Anetholtrithion, Azintamid, Chenodeoxycholsäure, Dehydrocholsäure, Hymecromon, Piprozolin, Ursodeoxycholsäure.
Beispiele für Cholinergika / Cholinoiytika sind: Aceclidin, Acetylocholin, Carbachol, Cyclopentolat, Distigmin, Edrophonium, Emepronium, Homatropin, Methanthelin, Neostigmin, Pilocarpin, Propanthelin, Propiverin, Pyridostigmin, Tropicamid.
Beispiele für Diuretika sind: Acetazolamid, Amilorid, Bendroflumethiazid, Bumetanid, Chlorothiazid, Chlortalidon, Clopamid, Etacrynsäure, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Triamteren, Xipamid.
Beispiele für Durchblutungsfördemde Mittel / Nootropika sind: Buflomedil, Buphenin, Dextran 40, Dihydroergotoxin, lloprost, Meclofenoxat,
Nicergolin, Nicotinsäure, Pentifyllin, Piracetam, Piribedil, Pyritinol, Tolazolin, Viquidil.
Beispiele für Enzyme / Inhibitoren / Transportproteine sind: Antithrombin III, Aprotinin, Carnitin, Clavulansäure, Dornase alfa, Sulbactan.
Beispiele für Expektorantia sind: Acetylcystein, Ambroxol, Bromhexin,Carbocistein, Colfosceril, Surfactant (aus Rinderleber), Surfactant (aus Schweinelunge).
Beispiele für Gichtmittel sind: Allopurinol, Benzbromaron, Colchicin, Probeneeid, Sulfinpyrazon.
Beispiele für Glukokortikoide sind: Betamethason, Budesonid, Cloprednol, Cortison, Dexamethason, Flunisolid, Fluticason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Prednyliden, Triamcinolon.
Beispiele für Hämostyptika sind: Adrealon, Blutgerinnungsfaktor VII, Blutgerinnungsfaktor VIII, Blutgerinnungsfaktor IX, Blutgerinnungsfaktor XIII, Carbazochrom, Etamsylat, Fibrinogen, Kollagen, Menadiol, Menadion, Protamin, Somatostain, Thrombin, Thromboplastin.
Beispiele für Hypophysen-/Hypothalamus-Hormone und - Hemmstoffe sind: Argipressin, Choriongonadotrophin, Desmopressin, Felypressin, Gonadorelin, Lypressin, Menotropin, Ornipressin, Quinagolid, Terlipressin, Thyrotrophin.
Beispiele für Immuntherapeutika und Zytokine sind: Aldesleukin, Azathioprin, BCG, Ciciosporin, Filgrastim, Interferon alfa, Interferon beta,
lnterleukin-2, Muromonab-CD3, Tacrolismus, Thymopentin,
Thymostimulin.
Beispiele für Kardiaka sind:Acetyldigitoxin, Acetylödiagoxin, Convallatoxin, Digitoxin, Digoxin, Gitoformat, Lanatosid, Meproscillarin, Metildigoxin, Pengitoxin, Peruvosid, Proscillaridin, Strophanthin, Thevetin, Amrinon, Enoximon, Milrinon,
Beispiele für Koronarmittel sind: Carbocromen, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Pentaerythrityltetranitrat.
Beispiele für Laxantia sind: Bisacodyl, Dantron, Docusat, Glycerol, Lactulose, Magnesiumsulfat, Natriumpicosulfat, Natriumsulfat, Paraffinum subüqiudum, Phenolphthalein, Rizinusöl, Sorbitol.
Beispiele für Lebertherapeutika sind: Cholin, Citiolon, Myo-Inositol, Silymarin.
Beispiele für Lipidsenker sind: Acipimox, Bezafibrat, Clofibrat, Etofibrat, Fluvastin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastin.
Beispiele für Lokalanästhetika sind: Articain, Benzocain, Bupivacain, Butanilicain, Chlorethan, Cinchocain, Cocain, Etidocain, Fomocain, Lidocain, Mepivacain, Myrtecain, Oxetacain, Oxybuprocain, Polidocanol, Prilocain, Procain, Proxymetacain, Quinisocain, Tetracain.
Beispiele für Magen- /Darm-Mittel sind: Bismutsubcitrat, Bromoprid, Garbenoxolon, Cimetidin, Domperidon, Famotidin, Metoclopramid, Nizatidin, Omeprazol, Proglumid, Ranitidin, Roxatidin, Sucralfat, Sulfasalazin.
Beispiele für Migränemittel sind: Ergotamin, Lisurid, Naratriptan, Pizotifen, Sumatriptan, Zolmitriptan.
Beispiele für Muskelrelaxantia sind: AIcuronium, Atracurium, Baclofen, Carisoprodol, Chlormezanon, Clostridiumtoxin botulinum Toxin A,
Beispiele für Nebenschilddrüsen-Therapeutika/Calciumstoffwechsel- Regulatoren sind: Clodronsäure, Dihydrotachysterol, Glandulae parathyreoideae, Pamidronsäure.
Beispiele für Neuroleptika sind: Benperidol, Chlorpromazin, Droperidol, Flugheanzin, Haloperidol, Melperon, Promethazin, Zuclopenthixol.
Beispiele für Parkinson-Mittel sind: Amantadin, Benserazid, Benzatropin, Biperiden, Bornaprin, Bromocriptin, Cabergolin, Carbidopa, Diphydroergocriptin, Levodopa, Metixen, Pergolid, Pramipexol, Ropinirol, Tolcapon.
Beispiele für Psychostimulantia sind: Amfetaminil, Deanol, Fencamfamin, Fenetyllin, Kavain, Methylphenidat, Pemolin, Prolintan.
Beispiele für Schilddrüsen-Therapeutika sind: Carbimazol, Glandulae thyreoideae, Jod, Jodid, Levothyroxin, Liothyronin, Methylthiouracil, Perchlorat, Proloniumjodid, Propylthiouracil, Radio-Jod, Thiamazol.
Beispiele für Sedativa/Hypnotika sind: Amobarbital, Chloralhydrat, Clomethiazol, Glutethimid, Hexobarbital, Methaqualon, Methyprylon, Pentobarbital, Scopolamin, Secbutabarbital, Secobarbital, Vinylbital, Zolpidem, Zopiclon.
Beispiele für Sexualhormone sind: Chlorotrianisen, Clomifen, Clostebol, Cyproteron, Drostanolon, Epimestrol, Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Flutamid, Fosfestrol, Konjugierte Estrogene, Medroxyprogesteron, Mesterolon, Mestranol, Metenolon, Methyltestosteron, Nandrolon, Oxymetholon, Polyestradiophosphat, Quinestrol, Stanozolol, Testosteron.
Beispiele für Spasmoiytika sind: Atropin, Butylscopolamin, Flavoxat, Glycopyrronium, Mebeverin, Methylscopolamin, Oxybutynin, Tiropramid, Trospiun.
Beispiele für Thrombozytenaggregationshemmer sind: Abciximab, Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Ticlopidin.
Beispiele für Transquilizer sind: Alprazolam, Bromazepam, Brotizolam, Buspiron, Camazepam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Clonazepam, Clorazepat, Clotiazepam, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Hydroxyzin, Ketazolam, Loprazolam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Meprobamat, Metaclazepam, Midazolam, Nitrazepam, Oxazepam, Oxazolam, Prazepam, Temazepam, Tetrazepam, Triazolam.
Beispiele für Urologika sind: Finasterid.
Beispiele für Varia sind: Dapiprazol, Diethyltoluamid, Liponsäure.
Beispiele für Venenmittel sind: Aescin, Calcium dobesilat, Cumarin, Diosmin, Rutosid, Troxerutin.
Beispiele für Virustatika sind: Aciclovir, Cidofovir, Didanosin, Famciclovir, Foscarnet, Ganciclovir, Lamivudin, Ritonavir, Zalcitabin, Zidovudin.
Beispiele für Vitamine sind: Alfacalcidol, Allithiamine, Ascorbinsäure, Biotin, Calcifediol, Calcitriol, Colecalciferol, Cyanocobalamin, Ergocalciferol, Folsäure, Hydroxocobalamin, Nicotinamid,
Pantothensäure, Phytomenadion, Pyridoxin, Retinol, Riboflavin, Thiamin, Tocopherol, Transcalcifediol.
Beispiele für Zytostatika sind: Aclarubicin, Altretamin, Aminoglutethimid, Amsacrin, Asparaginase, Bleomycin, Buserelin, Busulfan, Carboplatin.Carmustin, Chlorambucil, Cladribin, Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, Docetaxel, Doxorubicin, Epirubicin, Etoposid, Fludarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Goserelin, Hydroxycarbamid, Idarubicin, Ifosfamid, Lomustin, Melphalan, Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Miltefosin, Mitomycin, Mitoxantron, Panorex, Paclitaxel, Plicamycin, Tamoxifen, Tegafur, Thiotepa, Tioguanin, Topotecan, Triptorelin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Zorubicin.
Die genannten Wirkstoffe können erfindungsgemäß in Form eines Pulvers, einer Paste, einer Folie, als Lösung, als Schmelze vorliegen und können auf das voiumenvergrößernde Material vorzugsweise unter Einsatz der oben bezeichneten Haftvermittler aufgebracht werden. Die beschriebenen Wirkstoffe können auch in das voiumenvergrößernde Material eingebracht sein. U.U. kann hier zusätzlich eine retardierende Wirkstofffreisetzung erzielt werden.
Die beschriebenen Lock-, Wirk- und Hilfsstoffe können grundsätzlich in beliebiger Kombination in Abhängigkeit von den jeweils gewünschten Endprodukt auf die Oberfläche des volumenvergrößernden Materials aufgebracht oder in dieses eingearbeitet sein. Im einfachsten Fall können demgemäß die erfindungsgemäßen Mittel in Form eines volumenvergrößernden Materials ausgestaltet sein, in das lediglich
Lockstoffe eingebracht bzw. auf das lediglich Lockstoffe aufgebracht sind. Für medizinische Zwecke können noch Wirkstoffe aufgebracht bzw. eingearbeitet werden. Hierfür kommen vorzugsweise die oben näher beschriebenen Wirkstoffe in Betracht. Anstelle der Wirkstoffe oder zusätzlich zu diesen können darüber hinaus auch weitere Hilfsstoffe vorhanden sein. Hierbei handelt es sich insbesondere um die oben beschriebenen Hilfsstoffe. Ebenso kann es sich hierbei um beliebige Nährstoffe, z.B. Vitamine oder Spurenelemente handeln.