WO2012175737A1 - Wirkstoffmatrix - Google Patents

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WO2012175737A1
WO2012175737A1 PCT/EP2012/062235 EP2012062235W WO2012175737A1 WO 2012175737 A1 WO2012175737 A1 WO 2012175737A1 EP 2012062235 W EP2012062235 W EP 2012062235W WO 2012175737 A1 WO2012175737 A1 WO 2012175737A1
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WO
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active ingredient
matrix
drug
weight
carrier
Prior art date
Application number
PCT/EP2012/062235
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gernot Francas
Karl-Heinz PRZYKLENK
Original Assignee
Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg filed Critical Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg
Publication of WO2012175737A1 publication Critical patent/WO2012175737A1/de

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Definitions

  • This invention relates to a drug delivery matrix (drug matrix) as well as to a dosage form containing this drug delivery matrix and a method of preparation.
  • agglomerates increasingly occur, which in turn have a lower surface area and thus adversely affect both the further processing and the dissolution rate of the active ingredient.
  • active ingredients dissolved in a matrix agglomerate or crystallize especially during prolonged storage. This also leads to problems with the absorption.
  • the object of this invention to provide an active ingredient matrix which improves the dissolution of active ingredients both in the stomach and in the intestine and has a significantly improved resistance to oxidation compared to conventional drug matrices. It is a further object of the invention to provide a pharmaceutical form which makes use of the advantages of the active ingredient matrix and to make available a preparation process with which the active ingredient matrix can be prepared.
  • the individual ingredients of the active ingredient matrix have been matched with regard to their type and quantity and, with an advantageous production method, a matrix is produced which can be further processed into a suitable dosage form.
  • the drug matrix of this invention comprises at least one carrier, at least one drug, at least one antioxidant, and optionally at least one complexing agent.
  • the active ingredient is embedded in the matrix.
  • the active ingredient matrix is preferably a solid dispersion of the active ingredient, which also positively influences the dissolution of the active ingredient.
  • the active ingredient is thus present in the matrix either suspended and / or dissolved. In preferred embodiments, the active ingredient is dissolved in the matrix.
  • the combination of antioxidant, carrier and advantageously complexing agent achieves a unique improvement in the shelf life of the active ingredient in the matrix. Particularly pronounced is the antioxidant effect of this combination in a drug matrix containing the following ingredients in the indicated amounts:
  • Active ingredient 0.01% by weight to 50% by weight
  • Antioxidant 0.1% by weight to 5% by weight of complexing agent (optional) 0.1% by weight to 5% by weight
  • the active substance matrix may also contain further ingredients, in particular at least one emulsifier.
  • these other ingredients may include a solubilizer.
  • solubilizers are cyclodextrins, sugar esters and other surfactants.
  • sucrose fatty acid esters and / or sodium lauryl sulfate are particularly preferred.
  • these further ingredients can be used in a proportion of at least 1% by weight and preferably in amounts of at most 20% by weight, more preferably at most 10% by weight.
  • the other ingredients may also include other excipients, other agents and various excipients.
  • the preferably contained emulsifier supports the release of the active ingredient. This is particularly important to ensure that at least part of the active substance is absorbed as quickly and evenly as possible after me a drug form containing the matrix already dissolves in the stomach. In fact, the pH of the stomach decreases slowly after taking a meal. However, it is necessary that the active ingredient already dissolves in the stomach so that it is mixed with the chyme. The mixing is done by the stomach movement.
  • the emulsifier should preferably have an HLB value of at least 1 and at most 16, in particular at least 9 and at most 14.
  • the emulsifier is preferably nonionic.
  • emulsifiers achieve particularly advantageous results which have a specific structural motif.
  • This structural motif is a polyethylene glycol chain. It was found that emulsifiers with this structural motif have a dual function. On the one hand, at high pH values from about pH 4, they lead to an improvement in the solubility of the active ingredient. On the other hand, at low pH, namely when the first active is very soluble, they lead to a delay in release.
  • the polyethylene glycol chain is the hydrophilic part of the emulsifier and is linked to a lipophilic part.
  • the lipophilic part may advantageously be a glyceride residue or another polyalkylene oxide chain.
  • Suitable glyceride residues are mono- and diglyceride residues, diglyceride residues being preferred. Monoglyceride residues may not be lipophilic enough, depending on the chain length of the fatty acid residues involved.
  • Suitable polyalkylene oxide chains are, in particular, polyalkylene oxides which have uninterrupted carbon chains of at least 3 carbon atoms.
  • a preferred example of a polyalkylene oxide chain in the emulsifier of this invention is polypropylene oxide.
  • polyethylene glycol glycerides can be prepared, for example, by reaction of the corresponding glycerides with polyethylene glycol.
  • Commercially available polyethylene glycol glycerides include Gelucire® 43/01 and Gelucire® 50/13.
  • the emulsifiers which are preferably used in the matrix according to the invention have the following structural element:
  • R 1 -O- [CH 2 -CH 2 -O] "- R 2 (Formula I)
  • R 1 and R 2 are the same or different.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, alkyl, glyceride or polyalkylene oxide.
  • Alkyl is preferably short-chain, ie it has a maximum chain length 6 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, glyceride or polyalkylene oxide.
  • n is the number of chain links in the polyethylene oxide chain. n is preferably an integer of at least 4, more preferably at least 10 and particularly preferably at least 20. If n is smaller, the effect desired according to the invention is not very pronounced, because the lipophilic part of the emulsifier is too small.
  • n is not greater than 100, more preferably not greater than 50 or 40. Larger chain lengths have been found to cause the emulsifier of pancreatin and lipases to degrade more slowly. This allows the prolonged release to be controlled. But if the chain is too long, the dosage form will not release the drug fast enough.
  • R 1 and / or R 2 are a polyalkylene oxide radical
  • the radical has the following general formula:
  • R 3 is hydrogen or alkyl, in particular short-chain alkyl (to Ce).
  • Y is an alkylene group having a carbon chain length of at least C3, and preferably at most Ce, more preferably at most C4.
  • m denotes the number of chain links in the polyalkylene oxide chain.
  • m is preferably an integer of at least 3, in particular at least 5 and particularly preferably at least 10.
  • m should preferably not exceed an integer of 50, in particular 40 and particularly preferably 30.
  • R 1 and R 2 are polyalkylene oxide radicals.
  • R 1 and / or R 2 are glyceride radicals
  • the radical has the following general formula:
  • the formula III is linked to the structural element of the formula I at one of the sites R 4 , R 5 or R 6 . It is irrelevant according to the invention at which point the structure of the formula III with the Structure of the formula I is linked. It is therefore one of the radicals R 4 , R 5 or R 6, the structure of formula I. For the other two radicals then applies the following:
  • R 4 is preferably hydrogen or a fatty acid residue.
  • the fatty acid radical R 4 has a chain length of preferably at least Ce, more preferably at least Ce and particularly preferably at least C10. A minimum chain length should be maintained so that the glyceride residue is sufficiently lipophilic. The number of carbon atoms in the fatty acids is preferably even. The chain length should preferably not exceed a value of C22, more preferably C18 and particularly preferably C16, because otherwise the solubility of the emulsifier could be impaired.
  • R 5 is preferably hydrogen or a fatty acid residue.
  • the fatty acid radical R 5 has a chain length of preferably at least Ce, more preferably at least Ce and particularly preferably at least C10.
  • a minimum chain length should be maintained so that the glyceride residue is sufficiently lipophilic.
  • the number of carbon atoms in the fatty acids is preferably even.
  • the chain length should preferably not exceed a value of C22, more preferably C18 and particularly preferably C16, because otherwise the solubility of the emulsifier could be impaired.
  • R 6 is preferably hydrogen or a fatty acid residue.
  • the fatty acid residue R 6 has a chain length of preferably at least Ce, more preferably at least Ce and particularly preferably at least C10.
  • a minimum chain length should be maintained so that the glyceride residue is sufficiently lipophilic.
  • the number of carbon atoms in the fatty acids is preferably even.
  • the chain length should preferably not exceed a value of C22, more preferably C18 and particularly preferably C16, because otherwise the solubility of the emulsifier could be impaired.
  • R 4 , R 5 and R 6 are fatty acid residues. Accordingly, it is then a diglyceride group.
  • the correct chain length of the fatty acid residues corresponds strongly with the number of chain links in the polyethylene oxide chain (s). If the polyethylene oxide chain is longer, the fatty acid chain may be longer.
  • the emulsifiers described here can be prepared by reaction of corresponding mono-, di- and / or triglycerides with corresponding polyalkylene oxides. These starting materials are commercially available.
  • the emulsifiers are preferably mixtures of the substances mentioned.
  • the emulsifier is selected from Gelucire® 50/13, Gelucire® 43/01, Poloxamer 407, and mixtures thereof.
  • a good solubilization is achieved when the ratio of the masses of active ingredient to emulsifier is at least 1 to 30, more preferably at least 1 to 20 and particularly preferably 1 to 10.
  • the said ratio is at most 1 to 1, more preferably at most 1 to 4, and particularly preferably.
  • a larger amount of emulsifier enables a better solubilization.
  • a dosage form should not exceed certain maximum volumes, so that the intake is not unnecessarily unpleasant.
  • an excessive amount of emulsifier can also lead to the release of the drug is hindered.
  • the active substance matrix preferably contains the emulsifier in a proportion of at least 10% by weight, more preferably at least 15% by weight and particularly preferably at least 20% by weight.
  • the proportion of the emulsifier should preferably not exceed a proportion of 50 wt .-%, more preferably 40 wt .-% and particularly preferably 32 wt .-%. When trying to determine the optimal ratio of solubilization and volume of the drug matrix, these amounts have proven to be advantageous.
  • at least one phospholipid is used instead of the abovementioned substances or in addition to the abovementioned substances.
  • the phospholipid is preferably selected from phosphatidylcholines (lecithins), phosphatidylethanolamines (cephalins), phosphatidylserines, sphingomyelins and mixtures thereof. Particularly preferred are phosphatidylcholines (lecithins). It has surprisingly been found that phospholipids also produce the advantageous effects described above, like the other emulsifiers mentioned above.
  • the emulsifier can therefore be a phospholipid.
  • the emulsifier comprises the phospholipid in addition to at least one of the above-mentioned substances.
  • the phospholipid thereby enhances the beneficial effects of the above-mentioned substances.
  • the carrier used according to the invention must be present in the active ingredient matrix in a sufficient proportion, because it contributes significantly to the fact that poorly soluble active ingredients can be brought to absorption. If the carrier is used in too low a proportion of the drug matrix, it can not sufficiently support the dissolution of the drug.
  • the upper limit of the proportion of carrier in the drug matrix is usually given by the limited volume of appropriate drug forms. It has proved to be advantageous to use the carrier in a proportion of at least 20 wt .-% in the drug matrix.
  • the content of carrier substance in the active substance matrix is particularly preferably at least 30% by weight, more preferably at least 40% by weight and particularly preferably at least 45% by weight.
  • the content of carrier substance in the active substance matrix is at least 50% by weight, more preferably at least 60% by weight.
  • the carrier is used in amounts of at most 99% by weight, more preferably at most 95% by weight and particularly preferably at most 90% by weight in the active ingredient matrix.
  • Particularly preferred embodiments contain the carrier in proportions of at most 80% by weight, more preferably at most 70% by weight and particularly preferably at most 68% by weight, based on the active ingredient matrix.
  • the carrier is preferably a polymer. Polymers make it possible to adapt the properties of the carrier to the requirements imposed by the active ingredient. This can be done for example by a suitable choice of the average molecular weight or the degree of branching of the polymer.
  • the carrier is preferably water-soluble. This ensures that the active ingredient matrix rapidly dissolves after entry into the gastrointestinal tract and allows the active ingredient to dissolve upon contact with the liquid contained in the gastrointestinal tract.
  • the water solubility of the carrier is preferably at least 1 g / 100 ml, more preferably at least 5 g / 100 ml, and most preferably at least 10 g / 100 ml.
  • Preferred carriers have a glass transition temperature of at least 85 ° C and more preferably at least 100 ° C. If the glass transition temperature of the carriers is below these values, then the processability of the carriers in the context of the production process of the active ingredient matrix is made more difficult.
  • Carriers which can be used according to the invention have, in particular, a glass transition temperature of at most 225 ° C., more preferably at most 190 ° C. It has been found that the use of such polymers suppresses the agglomeration of the active ingredient particles in the matrix during the production process.
  • the substances preferably used as carriers are predominantly amorphous.
  • the carriers have crystalline contents of at most 20% by volume. Crystallinity retards the rate of dissolution of the carrier, which in turn hinders the dissolution of the drug and thus impairs its absorption.
  • a polymer preferably has a number average molecular weight (MN) of at least 5,000, more preferably at least 12,000, and most preferably at least 20,000. Polymers with smaller average molecular weights often do not have the necessary strengths to be able to produce stable and abrasion-resistant dosage forms with the active substance matrix.
  • the carriers of this invention preferably have average molecular weights of at most 200,000, more preferably at most 100,000, and most preferably at most 50,000. Convincing results were obtained with polyvinylpyrrolidone having an average molecular weight of 35,000 to 45,000 as a carrier. It should be noted that the average molecular weights of the carriers have an influence on the solubility of the active ingredient in the carrier. According to the invention, it is preferable for the active ingredient matrix to be a solid dispersion of the active ingredient. Therefore, the active ingredient should not dissolve in the carrier. When the above average molecular weight values of the carrier are maintained, the preferred solid dispersions become available.
  • the carriers are preferably selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives, polyethers, poloxamers, urea, sugars, sugar alcohols, sugar derivatives, succinic acid and mixtures thereof.
  • the carrier can comprise or consist of a polymer.
  • the carrier is preferably water-soluble and in particular a water-soluble polymer.
  • Preferred water-soluble polymers are polyvinylpyrrolidone, water-soluble celluloses, polyethylene glycols and poloxamers.
  • Preferred polymers are hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene glycols having average molecular weights of 6,000 to 20,000.
  • Particularly preferred polymers are polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycols and poloxamers.
  • cellulose derivatives particularly preferred are those having hydroxyl groups. Particularly preferred is hydroxypropylmethylcellulose.
  • polyethers poloxamers and polyethylene glycols are particularly preferred.
  • a particularly preferred carrier is polyvinylpyrrolidone.
  • Polyethers also include esterification products of polyethers, especially with glycerides and / or fatty acids.
  • the carrier in the drug matrix of this invention is preferably solid at room temperature. This is particularly important if the matrix has a relatively high proportion of emulsifier and / or triglyceride. Because then the carrier is needed as a structuring component.
  • the carrier has a water storage capacity of preferably at least 10% by weight, more preferably at least 20% by weight, and most preferably at least 30% by weight. This means the water storage capacity at a relative humidity of 75% and a temperature of 23 ° C. However, the water storage capacity should preferably not exceed a value of at most 50 wt .-% and in particular at most 45 wt .-%, in order not to endanger the stability of the active ingredient matrix and in particular the active ingredient.
  • Preferred carriers are selected from polymeric organic substances, in particular those which are capable of swelling.
  • Preferred excipients are acrylate polymers, methacrylate polymers and their copolymers and mixtures thereof.
  • Other preferred carriers are celluloses, especially high viscosity celluloses.
  • the carrier of the drug matrix of this invention is preferably a polymer, especially a polysaccharide. Preference is given to cellulose, cellulose derivatives, alginates and mixtures thereof and their hydrates, but there are also polyacrylates, polymethacrylates and their Copolymers and mixtures in question. Particularly preferred cellulose derivatives are methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • a carrier which has a viscosity of at least 1500 mPas in an aqueous solution in a proportion of 2 wt .-% at a temperature of 20 ° C and a pressure of 101, 325 kPa.
  • the viscosity is measured with a falling ball viscometer (DIN 53015).
  • DIN 53015 falling ball viscometer
  • the higher the viscosity of the carrier the stronger will be the prolongation of the release.
  • the viscosity of the carrier is even at least 2500 mPas and more preferably at least 3500 mPas.
  • the viscosity should be limited to at most 200,000 mPas, more preferably at most 120,000 mPas.
  • the proportion of this carrier to the active substance matrix should preferably be at least 10% by weight, more preferably at least 20% by weight and particularly preferably at least 30% by weight. If too small an amount of the carrier used, the effect of the invention is not achieved. Too large amounts of the drug will not release fast enough. Therefore, the proportion of carrier substance in the active substance matrix should not exceed a value of 60% by weight, more preferably 50% by weight and particularly preferably 40% by weight.
  • the content of carrier should preferably be at least 3 to 1, more preferably at least 5 to 1 and particularly preferably at least 7 to 1. However, this ratio should not exceed 20 to 1, more preferably 15 to 1, and most preferably 10 to 1.
  • the carrier is a polyol, especially mannitol or lactose.
  • mannitol or lactose especially in combination with an emulsifier, the use of sugars, sugar alcohols and sugar derivatives has proven itself.
  • the carrier or excipients are preferably selected from: polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, polyethers, poloxamers, urea, sugars, sugar alcohols, sugar derivatives, succinic acid, polyacrylates, polymethacrylates and their copolymers, as well as mixtures of the substances listed here.
  • a particularly preferred group of carriers consists of polyvinylpyrrolidone, polyethers, poloxamers, polyacrylates, polymethacrylates and their copolymers, as well as mixtures of the listed substances.
  • the person skilled in the art expediently uses those excipients which are physiologically harmless and inert to the active compounds.
  • the drug matrix may be added to a fatty alcohol.
  • the fatty alcohol is preferably an alcohol having a chain length of at least 10 carbon atoms, more preferably at least 12 Carbon atoms, and more preferably at least 14 carbon atoms. However, the chain length should not exceed a value of preferably 20 carbon atoms, more preferably 18 and especially 16 carbon atoms. It has been found that the addition of a fatty alcohol is suitable for delaying the release of the active ingredient. By delaying the release, it is possible to control the release of active ingredient. Thus, on the one hand, the release of the active ingredient can be supported and, on the other hand, the release can be extended. This is particularly advantageous in modified release dosage forms.
  • the proportion by weight of the long-chain alcohol in the active substance matrix is preferably at least 5 wt .-%, more preferably at least 10 wt .-% and particularly preferably at least 18 wt .-%. If the content of the long-chain alcohol on the matrix is too low, the effect according to the invention is not achieved. Too much content may affect the structural identity of the matrix. Therefore, the content of the long-chain alcohol in the matrix is preferably at most 40% by weight, more preferably at most 35% by weight, and particularly preferably at most 30% by weight.
  • any active substance can be incorporated into the active substance matrix. It is preferable to ensure that the active ingredient in the carrier matrix does not dissolve or only to a very limited extent.
  • the preferred active substance content of the active ingredient matrix depends strongly on the planned indication of a corresponding dosage form and thus on the active ingredient used.
  • drug matrices according to the invention can be prepared with the following amounts of active ingredient. It is inventively preferred that the active ingredient content is at least 0.01 wt .-%, more preferably at least 0.25 wt .-% and particularly preferably at least 1 wt .-% based on the active ingredient matrix.
  • the drug matrix may even contain at least 4% by weight, more preferably at least 5% and most preferably at least 7% by weight of the active ingredient.
  • the proportion of active ingredient should preferably not be higher than 40% by weight, based on the active ingredient matrix.
  • the proportion of active ingredient is particularly preferably at most 30% by weight, more preferably at most 20% by weight and particularly preferably at most 10% by weight.
  • the proportion of the active substance in the active substance matrix can be up to 50% by weight.
  • the mass ratio of active ingredient to carrier is preferably at least 1 to 1000, more preferably at least 1 to 100, more preferably at least 1 to 50 and especially at least 1 to 30. In particularly preferred embodiments, this mass ratio is at least 1 to 15 and especially at least 1 to 10.
  • An excessively low proportion of active ingredient On the drug matrix can cause a drug form containing the drug matrix, take in sufficient amount of active substance too large a volume and thereby the intake by the patient is impaired. Therefore, the mass ratio of active ingredient to carrier in the active ingredient matrix according to the invention is preferably at most 1 to 1, in particular 1 to 2, more preferably at most 1 to 4, more preferably at most 1 to 5 and particularly preferably at most 1 to 6.
  • the Active substance which is contained in the active substance matrix, poorly water-soluble. Poorly water-soluble active ingredients profit particularly from the advantageous properties of the active substance matrix according to the invention. This is especially true for active ingredients, which are still sufficiently soluble in the stomach with sufficient liquid supply, but are not sufficiently absorbed in the intestine due to the small amount of liquid present there.
  • the active ingredient preferably has at least one amino group. As a result, the active ingredient in the stomach is usually protonated and thus water-soluble in this acidic environment. At higher pH levels in the intestine, however, the active ingredient can not dissolve.
  • the active compounds used according to the invention have a solubility of preferably less than 10 mg / ml at a pH of 1.1.
  • the active substance therefore preferably has no carboxyl group.
  • Carboxyl groups are deprotonated in an alkaline medium and thus charged. They therefore do not benefit to the extent of the release-improving properties of the matrix according to the invention.
  • the active ingredient used according to the invention preferably has an n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C. of more than 1, preferably more than 2, more preferably more than 3 and particularly preferably more than 4, in particular more than 5.
  • This distribution coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance.
  • particularly lipophilic drugs benefit from the drug matrix of this invention.
  • the advantage for such active ingredients is also particularly high because usually the absorption of lipophilic active ingredients works very well as soon as these substances are dissolved. In other words, the dissolution of these drugs from a dosage form is the rate-limiting step in the uptake of the drug into the body.
  • n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C preferably at most 100, more preferably at most 50, especially at most 30, more preferably at most 15 and in particular at most 7.
  • active ingredients and active ingredient classes which can be advantageously used as active ingredient in the context of the present invention are: Medicines for the treatment of pain and pain therapy with peripherally acting analgesics, centrally acting analgesics and adjuvant non-analgesics. These are the following analgesics and adjuvants:
  • Drugs for the treatment of dizziness of various origins in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride and combinations of these active substances, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Hydromorphone Hydromorphone, oxycodone, levomethadone, fentanyl, sufentanil, buprenorphine, pentazocine, naloxone, flupirtine, carbamazepine, metoprolol, metoclopramide, amitryptiline, doxepin, clomipramine, mianserin,
  • Maprotiline triptans such as e.g. Naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium antagonists such as: flunarizine, topiramate, valproic acid, phenytoin, baclofen, other agents such as: botulinum toxin, ergotamine, lisuride, methysergide, pizotifen, oxcarbazepine, gabapentin and lamotrigine, dexamethaone, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone, Diazepam, tetrazepam, tizanidine, butylscopolamine, combination of tilidine and naloxone.
  • triptans such as e.g. Naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium antagonists such as: flunarizine, topira
  • Drugs for the treatment of the nervous system alone or in combination, e.g. seizure disorders
  • Diazepam fluoxetine, paroxetine, chlorprothixene, levomepromazine, thi-oridazine, flupentixol, fluspirilen, etc.), depression (imipramine, amitripytine, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine, trazodone, moclobemide, miratazepam, etc.), psychosis and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, Brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam,
  • Drugs for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary heart disease / angina pectoris (acetylsalicylic acid, clopidrogel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerine, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem , Verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide mono- and dinitrate, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril,
  • Hydrochlorothiazide furosemide, felodipine, israpidine, lacidipine, diltiazem, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, verapamil, candesartan, eprosartan, irbesatan, losartan, doxazosin, bunazosin, prazosin, terazosin, moxonidine, dihydralazine, minoxidil).
  • Drugs alone or in combination, for the treatment of the respiratory tract and lungs (Theophylline, Methylprednisolone, Flucorton, Dexamethasone, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycycline, Ampicillin and Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxime, Clindamycin , Cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and the pancreas fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , Ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride, dimenhydrinate, cinnarizine, flunarizine, levomeprazine, ondansetron, betahistine, aprepitant, etc.).
  • Antiinfective drugs with antibiotics or antivirally active substances acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cef-prozil, ceftriaxone, chloroquine,
  • the active substance matrix according to the invention comprises no antibiotics in a pharmaceutically effective amount, in particular no representative of the active substance class of the tetracyclines.
  • Antibiotics affect the intestinal flora by killing important bacteria in the gut. In the drug matrix of this invention, this effect would lead to severe side effects.
  • the active substance matrix according to the invention does not comprise proton pump inhibitors. Proton pump inhibitors increase the pH in the stomach and thus interfere with the dissolution of many drugs from the drug matrix, especially the weakly basic drugs.
  • the active ingredient is cinnarizine and / or a cinnarizine salt.
  • the active ingredient matrix may have a further active ingredient besides this active ingredient.
  • the further active ingredient is preferably dimenhydrinate.
  • the active ingredient in order to simplify the dissolution, is preferably present in small particle sizes of at most 1000 nm, in particular at most 800 nm, particularly preferably at most 500 nm and in particular at most 300 nm. This increases the specific surface area of the active substance and facilitates the dissolution.
  • the particle size should preferably be at least 50 nm, more preferably at least 100 nm and particularly preferably at least 150 nm.
  • the active ingredient may also be in dissolved form. In dissolved form, the active ingredient has a particle size of less than 50 nm.
  • the mean particle size of the drug in the drug matrix is determined as follows: the carrier is dissolved in a medium in which the drug particles are insoluble. From this suspension, the particle size distribution is determined by means of laser diffraction. All other particle sizes and mean particle sizes mentioned in this specification are determined in an analogous manner unless otherwise described.
  • the antioxidant in the drug matrix of this invention serves to control the oxidation of the drug. This is especially important if the drug is present in small particles.
  • the proportion of antioxidant in the drug matrix is preferably at least 0.1 wt .-%, more preferably at least 0.2 wt .-% and particularly preferably at least 0.3 wt .-%.
  • the amount of antioxidant is subject to legal limits. Therefore, the amount should not be too high. It is a merit of this invention that the content of the antioxidant can be kept low.
  • the content of the antioxidant to the drug matrix is at most 5 wt .-%, more preferably at most 3 wt .-%, in particular at most 2 wt .-% and particularly preferably at most 1, 1 wt .-%.
  • the antioxidant serves primarily to prevent the oxidation of the active ingredient. Since the active ingredient is used in small particle sizes, the surface of the drug particles is very large and exposed to the attacks of oxidatively active substances. Therefore, the amount of the antioxidant is based on the Amount of active ingredient.
  • the molar ratio of antioxidant to active ingredient should preferably be at least 1 to 50, more preferably at least 1 to 30, and most preferably at least 1 to 15. This ensures that the antioxidant activity is sufficient to effectively prevent oxidation. This molar ratio should preferably be at most 1 to 5, more preferably at most 1 to 7 and particularly preferably at most 1 to 10.
  • the antioxidant acts synergistically with the complexing agent used according to the invention. Therefore, the amount of antioxidant 'is also based on the amount of complexing agent used in the drug matrix.
  • the molar ratio of antioxidant to complexing agent should preferably be at least 0.5 to 1, more preferably at least 1 to 1, more preferably at least 1, 15 to 1 and especially at least 1.18 to 1. It has proven to be advantageous to comply with an upper limit of this molar ratio of preferably at most 10 to 1, more preferably at most 5 to 1, particularly preferably at most 3 to 1 and in particular at most 2 to 1. If these conditions are met, the synergistic effect of these two ingredients of the active ingredient matrix is particularly pronounced. It should be noted that the synergistic effect is particularly useful during prolonged storage. With a short storage time of just a few days, the combination of antioxidant and complexing agent is only slightly superior to the antioxidant as the only agent, only after a few weeks, the pronounced synergy occurs.
  • Preferred antioxidants are ascorbic acid, hydrogen sulphites, sulphites, disulphite, cysteine, butylhydroxyanisole (BHA), tocopherols, nordihydroguiaretic acid (NDGA), coniferyl benzoate, isoascorbic acid, gallates (ester of gallic acid), f-butylhydroquinone (TBHQ), butylhydroxytoluene (BHT) and mixtures thereof ,
  • the antioxidant is preferably a radical scavenger or an easily oxidizable substance, whereby combinations of several antioxidants and also combinations of free-radical scavengers with easily oxidisable substance can be used.
  • Easily oxidizable substances include hydrogen sulfites, sulfites, disulfite, ascorbic acid and isoascorbic acid.
  • Radical scavengers include BHA, BHT, NDGA, TBHQ, tocopherols, coniferyl benzoate, and gallates.
  • the antioxidant is preferably a radical scavenger.
  • the antioxidant is selected from phenolic derivatives. Phenol derivatives are in particular substituted and unsubstituted phenol ethers and substituted phenols. Preferred are alkyl-substituted phenol derivatives such as BHA, BHT and TBHQ. In particularly preferred embodiments, the antioxidant is butylhydroxyanisole.
  • the optional complexing agent in the drug matrix of this invention acts synergistically with the antioxidant, particularly when used in the proportions described above were.
  • its content should preferably be at least 0.1% by weight, more preferably at least 0.2% by weight and particularly preferably at least 0.3% by weight, based on the active ingredient matrix , A particularly good effect is achieved if the content of complexing agent is at most 5% by weight, in particular at most 3% by weight, more preferably at most 2% by weight and particularly preferably at most 1% by weight.
  • the synergistic effect of antioxidant and complexing agent is most pronounced when complexing agents are used which form stable complexes with divalent metal ions, especially iron and / or copper.
  • Particularly suitable are chelating agents.
  • the complexing agent in the drug matrix is an organic molecule.
  • the complexing agent preferably has at least 2 carboxyl groups and more preferably at least 3 carboxyl groups per molecule.
  • the preferred complexing agent is an acetic acid derivative.
  • the drug matrix further contains at least one surfactant.
  • the surfactant serves to enhance the solubilization mediated by the emulsifier and / or the carrier. If a mixture of emulsifier and / or carrier and surfactant is used, these two substances act synergistically.
  • the total mass of emulsifier, carrier and surfactant can be reduced in relation to the active ingredient.
  • Preferred surfactants are ionic surfactants, especially anionic surfactants.
  • Metal soaps have proven to be particularly advantageous. Metal soaps are preferably understood to mean substances which comprise an organic acid as the anionic component and a metal cation as the cationic component.
  • the metal cation is preferably selected from alkali and alkaline earth metal ions. Particularly preferred are alkali metal ions and especially sodium and potassium. Among the alkaline earth metal ions, magnesium and calcium are particularly preferred.
  • Preferred organic acids which may be present as anionic component in the surfactants are acids having at least 6 carbon atoms.
  • Organic acids with shorter carbon chain lengths have been found to be less effective.
  • the organic acids should preferably not exceed chain lengths of 22 carbon atoms. With longer carbon chains, the synergistic effect in combination with the emulsifier is not strong enough.
  • the organic acids in the surfactants have chain lengths of at least 10 and at most 18, more preferably at least 12 and at most 16 carbon atoms.
  • the organic acids may have branched or unbranched carbon chains, preferably the carbon chains are unbranched.
  • a particularly preferred surfactant is sodium myristate.
  • the surfactants of the invention also have the task of slowing the gastrointestinal passage of the chyme and thus the absorption of the first active ingredient. Interestingly, it has been found that this can be achieved especially by the metal soaps described herein.
  • the proportion of the surfactant in the active substance matrix according to the invention should preferably be at least 2% by weight, preferably at least 7% by weight, more preferably at least 12% by weight and particularly preferably at least 17% by weight. It has been shown that the effects of the surfactant are so particularly pronounced. However, an amount of preferably 35% by weight, more preferably 25% by weight and especially preferably 20% by weight should not be exceeded. This would hinder the release of the drug too much.
  • the absolute mass of the surfactant in the active ingredient matrix should not exceed a value of 300 mg, more preferably 250 mg and more preferably 200 mg.
  • the minimum amount of the surfactant should preferably not fall below a value of 10 mg, more preferably 50 mg and particularly preferably 100 mg.
  • the content of surfactant in the mass ratio to the active ingredient should not fall below a proportion of 1 to 1, more preferably 1, 5 to 1 and particularly preferably 2 to 1.
  • this ratio should not exceed a value of 5 to 1, more preferably 4 to 1 and in particular 3 to 1. Taking these values into account, the advantageous effect outlined above can be optimally utilized.
  • the drug matrix of this invention has at least one triglyceride.
  • the triglyceride serves to slow down the gastrointestinal passage of the drug form.
  • the triglyceride can also be used in combination with the surfactant to further slow down the release of the active ingredient.
  • the triglyceride preferably comprises a fatty acid residue having at least 10 carbon atoms, more preferably at least 12 carbon atoms, and most preferably at least 16 carbon atoms.
  • This minimum chain length is desirable because it makes the prolongation of the residence time of the drug matrix in the stomach as part of a drug form particularly pronounced and the release of the active ingredient can be particularly efficiently supported.
  • the chain length should preferably not exceed a value of 22 carbon atoms, more preferably 20 carbon atoms.
  • all fatty acid residues in the triglyceride meet these requirements.
  • the triglyceride may preferably be used in a proportion of at least 10% by weight, more preferably at least 15% by weight and particularly preferably at least 20% by weight in the active substance matrix according to the invention.
  • a maximum content of preferably 40% by weight, more preferably 30% by weight and more preferably 25 wt .-% should not be exceeded, because otherwise the release of the active ingredient would be too limited.
  • the absolute mass of the triglyceride in the active substance matrix should not exceed a value of 500 mg, more preferably 400 mg and most preferably 300 mg.
  • the minimum amount of the triglyceride should preferably not fall below a value of 50 mg, more preferably 100 mg and particularly preferably 150 mg.
  • the content of triglyceride in the mass ratio to the active ingredient should not fall below a proportion of 2 to 1, more preferably 3 to 1 and particularly preferably 3.5 to 1.
  • this ratio should not exceed a value of 20 to 1, more preferably 10 to 1 and in particular 7 to 1. Taking these values into account, the advantageous effect outlined above can be optimally utilized.
  • a dosage form which comprises the active substance matrix according to the invention.
  • the dosage form is intended for oral use.
  • the dosage form is preferably a solid form, in particular a capsule, a tablet, a coated tablet, pellets, a granulate, a powder or a Multi Unit Pellet System (MUPS).
  • MUPS Multi Unit Pellet System
  • the use of the active ingredient matrix in a dosage form for oral administration is also according to the invention.
  • the dosage forms are preferably not oral dispersible forms, in particular not buccal tablets, sublingual tablets or wafers.
  • the dosage form is a shift tablet or a sheath-core tablet.
  • the active ingredient which is arranged in the active ingredient matrix, is preferably present in a proportion of at least 30 mg and more preferably at least 50 mg in the dosage form according to the invention.
  • the maximum amount of this active ingredient in the dosage form according to the invention is preferably at most 100 mg and in particular at most 75 mg.
  • the dosage form is not in monolithic form (capsule, tablet, coated tablet, MUPS), the amounts given here in the dosage form are based on a single dose.
  • the dosage form may contain further adjuvants such as lubricants, disintegrants, release agents, flow agents and / or binders.
  • the dosage form comprises the active ingredient matrix in a proportion of at least 40% by weight and more preferably at least 50% by weight.
  • the proportion of the active ingredient matrix in the dosage form should preferably be at most 90% by weight, more preferably at most 75% by weight and particularly preferably at most 60% by weight.
  • the pharmaceutical form, as preferred according to the invention in addition to the active ingredient in the drug matrix comprises at least one additional active ingredient, which may be located in the drug matrix and / or outside.
  • This active substance is referred to below as "additional active ingredient”.
  • the additional active ingredient may preferably be contained in proportions of at least 50 mg and more preferably at least 100 mg in the dosage form.
  • the maximum amount of the additional active ingredient in the dosage form is preferably at most 200 mg and in particular at most 150 mg.
  • Drugs for the treatment of dizziness of various origins in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride and combinations of these active substances, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Hydromorphone Hydromorphone, oxycodone, levomethadone, fentanyl, sufentanil, buprenorphine, pentazocine, naloxone, flupirtine, carbamazepine, metoprolol, metoclopramide, amitryptiline, doxepin, clomipramine, mianserin,
  • Maprotiline triptans such as e.g. Naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium antagonists such as: flunarizine, topiramate, valproic acid, phenytoin, baclofen, other agents such as: botulinum toxin, ergotamine, lisuride, methysergide, pizotifen, oxcarbazepine, gabapentin and lamotrigine, dexamethaone, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone, Diazepam, tetrazepam, tizanidine, butylscopolamine, combination of tilidine and naloxone.
  • triptans such as e.g. Naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium antagonists such as: flunarizine, topira
  • Drugs for the treatment of the nervous system alone or in combination, e.g. seizure disorders
  • Diazepam fluoxetine, paroxetine, chlorprothixene, levomepromazine, thi-oridazine, flupentixol, fluspirilen, etc.), depression (imipramine, amitripytine, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine, trazodone, moclobemide, miratazepam, etc.), psychosis and schizophrenia (sulpiride,
  • Drugs for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary heart disease / angina pectoris (acetylsalicylic acid, clopidrogel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerine, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem , Verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide mono- and dinitrate, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril,
  • Hydrochlorothiazide furosemide, felodipine, israpidine, lacidipine, diltiazem, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, verapamil, candesartan, eprosartan, irbesatan, losartan, doxazosin, bunazosin, prazosin, terazosin, moxonidine, dihydralazine, minoxidil).
  • Drugs alone or in combination, for the treatment of the respiratory tract and lungs (Theophylline, Methylprednisolone, Flucorton, Dexamethasone, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycycline, Ampicillin and Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxime, Clindamycin , Cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and the pancreas fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , Ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride, dimenhydrinate, cinnarizine, flunarizine, levomeprazine, ondansetron, betahistine, aprepitant, etc.).
  • Antiinfective drugs with antibiotics or antivirally active substances acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cef-prozil, ceftriaxone, chloroquine,
  • Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.). It is particularly preferred that the dosage form comprises dimenhydrinate as additional active ingredient.
  • a particularly preferred dosage form comprises the active substance cinnarizine or a cinnarizine salt in the active substance matrix and as additional active substance dimenhydrinate, the latter may preferably be present outside the active substance matrix.
  • the cinnarizine or the salt of cinnarizine may additionally be present outside the active substance matrix but within the dosage form.
  • the poorly soluble active ingredient cinnarizine can be excellently absorbed.
  • the pharmaceutical form itself may preferably be in the form of a capsule or a MUPS which contains a plurality of pellets or microtablets, each comprising the active substance matrix according to the invention.
  • the dosage form preferably comprises in addition to the active ingredient matrix at least one disintegrant.
  • This disintegrant is preferably selected from starch and starch derivatives as well as cellulose and cellulose derivatives.
  • the disintegrant is preferably used in proportions of at least 1% by weight, in particular at least 2% by weight, based on the mass of the pharmaceutical form.
  • the disintegrant ensures timely and rapid disintegration of the dosage form, so that the active substance matrix can be rapidly released and poorly soluble active substances are absorbed.
  • the disintegrant is usually preferably used in a content of at most 30 wt .-% and particularly preferably at most 15 wt .-%.
  • the pharmaceutical form which comprises the active ingredient in at least two portions, which release the active ingredient in each case at different locations.
  • the pharmaceutical form contains a first active ingredient portion, which is arranged outside the matrix according to the invention, and a second active ingredient portion, which is arranged within the matrix.
  • the matrix is preferably present in pellets or tablets, in particular microtablets, which are provided with a gastric juice-insoluble coating.
  • the enteric-insoluble coating may comprise a polymer comprising acrylic acid and alkyl acrylate monomers.
  • the polymer is preferably chosen so that it dissolves at about pH 6. Those skilled in the art are familiar with such polymers
  • Example is Eudragit® L100-55; this corresponds to poly (methacrylic acid-co-ethyl acrylate) 1: 1 (CAS 25212-88- 8).
  • a dosage form which contains the active substance matrix according to the invention in the form of coated pellets or tablets and additionally comprises a portion of the active substance outside the active substance matrix, wherein the coating of the tablets or pellets is selected so that it is insoluble in gastric juice and at about pH 6 dissolves.
  • the tablets are preferably microtablets.
  • the additional active ingredient or a portion of the additional active ingredient is present outside of the active ingredient matrix but within the pellets or tablets.
  • the pharmaceutical form may contain a third active ingredient portion, which is likewise arranged in an active substance matrix according to the invention.
  • this matrix is in the form of pellets or tablets provided with a gastric juice-insoluble coating.
  • This enteric-insoluble coating may comprise a polymer comprising acrylic acid and alkyl methacrylate monomers. The polymer is preferably chosen so that it dissolves at about pH 7.
  • Such polymers are known to those skilled in the art, an example being a mixture of Eudragit® L100 and Eudragit® S100 in a mass ratio of at least 1 to 6 and at most 1 to 3.
  • Eudragit® L100 corresponds to poly (methacrylic acid-co-methyl methacrylate) 1: 1 (CAS 25086-15-1).
  • Eudragit® S100 corresponds to poly (methacrylic acid-co-methylmethacrylate) 1: 2 (CAS 25086-15-1).
  • a poorly soluble drug can be released in several phases. This has so far been thwarted by the fact that poorly soluble drugs have hardly dissolved in the intestine and thus were not absorbed even when dissolution of a corresponding coating in the intestine.
  • the preparation of the active substance matrix comprises the following steps:
  • the method steps of mixing the individual matrix constituents are preferably divided into ⁇ mixing the carrier with a first solvent (mixture I),
  • mixtures may each independently be solutions, emulsions or suspensions.
  • mixture IV is a solution, preferably all mixtures are solutions.
  • the other ingredients can be added depending on the solubility in one of the mixing steps.
  • the solutions are preferably prepared in the absence of light.
  • the solvents used may be the same or different.
  • the first solvent is an alkanol.
  • the second solvent is an alkanol.
  • the third solvent is preferably water.
  • Drying is preferably carried out by means of spray drying, fluidized bed drying, vacuum drying, drum drying or tray drying. Spray drying is particularly preferred because it surprisingly further improves the dissolution of the active ingredient. Spray-drying preferably takes place with an inlet temperature of between 110 ° C and 175 ° C, more preferably between 125 ° C and 155 ° C. The outlet temperature is preferably between 80 ° C and 98 ° C, more preferably between 85 ° C and 95 ° C.
  • the dried product is the active ingredient matrix of this invention.
  • the proportions of the constituents are to be observed as described above.
  • the above-described mixture I of the carrier with the first solvent preferably has a polymer concentration of at least 3% by weight, in particular at least 5% by weight and particularly preferably at least 6% by weight.
  • the polymer concentration should preferably not exceed 10% by weight, in particular 8% by weight.
  • the first solvent is preferably methanol. Due to the high polymer concentrations in the mixture I, the solvent consumption is kept low.
  • the above-mentioned drying method ensures that the content of this solvent in the final matrix is not more than 5000 ppm, especially not more than 3000 ppm.
  • the mixture II of the antioxidant with the second solvent preferably has a concentration of antioxidant of at least 4 wt .-%, preferably at least 7 wt .-%, on.
  • the maximum concentration should not exceed 12% by weight and preferably 9% by weight.
  • the second solvent is preferably methanol.
  • the mixture III of the complexing agent with the third solvent preferably has a concentration of complexing agent of at least 3 wt .-%, in particular at least 6.8 wt .-%, on.
  • the mixture III should preferably contain not more than 11% by weight and more preferably not more than 9.5% by weight of complexing agent.
  • the third solvent is preferably water. The targeted selection of solvents and concentrations of the individual ingredients in the solvent solvent consumption is kept low.
  • the active substance matrix can be filled, for example, into a capsule or further processed into tablets or pellets.
  • the drug matrix can also be processed into tablets, coated tablets or pellets and then processed with other ingredients to form a drug.
  • the tablets or pellets containing the active substance matrix can be provided with coatings.
  • the coatings are described above.
  • an active ingredient portion is preferably arranged outside the active ingredient matrix. This ensures that the drug is released in three phases, which is a three times daily intake is simulated.
  • the gastric juice-insoluble coating can be applied in conventional processes, in particular with coating layer coating devices (Wurster coater) and drum coaters.
  • Cinnarizine is a weak base that has a water solubility of 1.55 mg / ml at a pH of 1.1. At pH 3.0 the solubility is only about 0.05 mg / ml, at pH 6.5 still about 0.00025 mg / ml. Thus, cinnarizine is the ideal drug to demonstrate the benefits of the drug matrix of this invention.
  • a molecular disperse mixture of cinnarizine with the carrier polyvinylpyrrolidone (PVP) was prepared.
  • the cinnarizine was thus dispersed in a matrix of a water-soluble polymer.
  • the active ingredient was present in particles below the visible limit ( ⁇ 150 nm).
  • the dispersion was prepared as follows: cinnarizine was treated with PVP, butylhydroxyanisole and EDTA having an average molecular weight of about 40,000 in acetone and sprayed in a spray drying plant.
  • the product obtained (granules) had an average particle size of 10-25 ⁇ and a Cinnarizingehalt of 12.38 wt .-% in a PVP matrix.
  • microtablets having a diameter of 1.7 mm and an average height of 1.7 mm were prepared. These microtablets can be produced very well on a multi-purpose rotary press, especially if the above compositions of matrix and drug form be respected. It is the resulting granules are compressed with the above-mentioned excipients to form a tablet.
  • microtablets were prepared as follows: 161.6 mg of the cinnarizine dispersed in PVP matrix were mixed with 40 mg of dimenhydrinate and some adjuvants to control flow and prevent sticking, and to 1, 7 mm diameter and 1 microtablets on a multi-tool rotary tablet press , 7 mm height pressed.
  • the microtablets were coated with a coating of Eudragit® L100-55 with an appropriate amount of plasticizer (glycerol triacetate).
  • the coating is stable for at least 60 minutes at a pH of 1.2.
  • the coating is dissolved at a pH of 6.0 to 6.5, the micro-tablets disintegrate and release the active ingredients.
  • the microtablets were coated with a coating of Eudragit® L100 and S100 in a mass ratio of 2 to 8 and glycerol triacetate as a plasticizer.
  • the microtablets have a resistance of at least 60 minutes in the stomach, but do not decompose at a pH of 6.0 to 6.5 but the coating dissolves from a pH of 7.0.
  • the multicompartments disintegrate and release the active ingredients.
  • This powder contained 20 mg cinnarizine and 40 mg dimenhydrinate and excipients.
  • a capsule machine (Zanasi 48E) was equipped with a powder dosing station and two microtablets to fill the drug-containing units in capsules of size OOeL. These capsules were filled with 246 mg each of the various microtablets and 80 mg of the powder.
  • dosage forms were obtained in the form of capsules.
  • the dosage form releases 25-45% of both drugs within 60 minutes in 0.1 N HCl. Within another 60 minutes at pH 6.5 a total of 60-80% will be released and after a further 120 minutes more than 80% will be released.
  • the table shows that a synergistic effect on storage stability occurs, which increases the longer the samples are stored. This effect is most pronounced in the combination EDTA + BHA, but also disulfite and cysteine in combination with EDTA clearly show the effect. This improvement can be further increased by using higher levels of antioxidant.
  • the specified ingredients were mixed and then processed by means of a conventional melt granulation to a granulate and then pressed into tablets.
  • the following example shows the effect of a triglyceride on drug release of the drug.
  • the experiment was carried out at a pH of 5.5 in a paddle apparatus.
  • Figure 1 shows a theoretical release profile of a commercially available drug form, which releases an active ingredient over a prolonged period. It would be desirable to have such a release profile even with poorly soluble drugs in vivo.
  • Figure 2 shows the plasma levels of a poorly soluble drug, which are achieved with such a conventional preparation in vivo using the example of cinnarizine. As discussed above, this conventional dosage form is not suitable for simulating three times a day administration of a weakly basic, poorly water-soluble drug.
  • Figure 3 shows the course of release from a drug form according to the invention with active ingredient matrix and distributed on three portions of active ingredient.
  • the inventive form releases the active ingredient gradually, so that the three times daily intake is simulated. Due to the special design of the drug matrix, a good release profile is achieved. It is to be expected that this will also be confirmed in vivo.
  • Figure 4 shows the influence of the relative amount of emulsifier on the drug matrix on the solution behavior.
  • the ordinate shows the released amount of active ingredient in%, the abscissa the past minutes. It can be seen that the amount of emulsifier also increases the amount of active ingredient released.
  • Figure 5 shows the effect of the triglyceride in the drug matrix on the dissolution behavior of the first drug.
  • the ordinate shows the released amount of active ingredient in%, the abscissa the past minutes. It can be seen that the amount of emulsifier also increases the amount of active ingredient released.

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Abstract

Es wird eine Wirkstoffmatrix vorgestellt, welche einen Wirkstoff in einem Trägerstoff dispergiert umfasst. Trotzdem der Wirkstoff in feiner Dispersion in der Matrix vorliegt, neigt er kaum zu Oxidation und unter Verwendung der Matrix hergestellte Arzneiformen weisen gute Lagerfähigkeit auf. Erfindungsgemäß sind auch ein Herstellungsverfahren für die Wirkstoff matrix sowie deren Verwendungen.

Description

Wirkstoff matrix
Diese Erfindung betrifft eine Matrix zur Freisetzung von Wirkstoffen (Wirkstoff matrix) sowie eine Arzneiform, die diese Wirkstoffmatrix enthält, und ein Herstellungsverfahren.
Viele pharmazeutische Wirkstoffe haben schlechte Wasserlöslichkeiten. Dies führt dazu, dass diese Wirkstoffe bei peroraler Anwendung schlechte Bioverfügbarkeiten zeigen. Damit ein Wirkstoff nämlich aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert werden kann, muss er sich zunächst auflösen.
Besonders schwierig gestaltet sich die Wirkstoffauflösung im Darm. Während im Magen noch verhältnismäßig große Flüssigkeitsmengen zur Auflösung bereitstehen, ist das Flüssigkeitsangebot im Darm sehr stark begrenzt. Um die Auflösung der Wirkstoffe zu verbessern, wird für gewöhnlich die Partikelgröße des wirksamen Bestandteils einer Arzneiform verringert. Dadurch vergrößert sich die Oberfläche der Wirkstoffpartikel und deren Auflösungsgeschwindigkeit wird erhöht.
Bedingt durch die größere Oberfläche der Wirkstoffpartikel wird aber auch die Oxidation oxidationsemp- findlicher Wirkstoffe beschleunigt. Dadurch wird einerseits die Wirkstoffmenge in der Arzneiform während der Lagerung schnell verringert und andererseits sammeln sich Oxidationsprodukte des Wirkstoffes an, die schlimmstenfalls sogar gesundheitsschädlich sein können. Dies ist ein gravierender Nachteil solcher Arzneiformen. Dieser Effekt verstärkter Oxidation tritt nicht nur bei Wirkstoffen auf, die in kleinen Partikeln fein verteilt sind, sondern auch bei Wirkstoffen, die beispielsweise in einer Matrix gelöst vorliegen.
Ferner treten durch die Verringerung der Partikelgrößen von Wirkstoffen zunehmend Agglomerate auf, die wiederum eine geringere Oberfläche haben und damit sowohl die Weiterverarbeitung als auch die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes negativ beeinflussen. Außerdem kann es vorkommen, dass in einer Matrix gelöste Wirkstoffe gerade bei längerer Lagerung agglomerieren oder kristallisieren. Auch das führt zu Problemen bei der Resorption.
Vor dem Hintergrund der geschilderten Probleme ist es die Aufgabe dieser Erfindung, eine Wirkstoff matrix bereitzustellen, welche die Auflösung von Wirkstoffen sowohl im Magen als auch im Darm verbessert und gegenüber herkömmlichen Wirkstoffmatrices eine deutlich verbesserte Oxidationsbeständigkeit aufweist. Es ist weiterhin die Aufgabe der Erfindung, eine Arzneiform bereit zu stellen, die sich die Vorteile der Wirkstoffmatrix zu Nutze macht, sowie ein Herstellungsverfahren zugänglich zu machen, mit dem die Wirkstoffmatrix herstellbar ist. Um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen, wurden die einzelnen Inhalts- Stoffe der Wirkstoff matrix hinsichtlich ihrer Art und Menge aufeinander abgestimmt und mit einem vorteilhaften Herstellungsverfahren eine Matrix hergestellt, die in eine geeignete Arzneiform weiterverarbeitet werden kann. Die Aufgabe wird durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst. Die Wirkstoffmatrix dieser Erfindung umfasst wenigstens einen Trägerstoff, wenigstens einen Wirkstoff, wenigstens ein Antioxidans und optional wenigstens einen Komplexbildner. Erfindungsgemäß ist der Wirkstoff in die Matrix eingebettet. Dadurch wird unter anderem die Agglomeratbildung und Kristallisation der Wirkstoffpartikel unterdrückt. Die Wirkstoff matrix ist vorzugsweise eine feste Dispersion des Wirkstof- fes, was die Auflösung des Wirkstoffes ebenfalls positiv beeinflusst. Der Wirkstoff liegt in der Matrix also entweder suspendiert und/oder gelöst vor. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff in der Matrix gelöst.
Durch die Kombination von Antioxidans, Trägerstoff und vorteilhafter Weise vorhandenem Komplexbildner wird eine einzigartige Verbesserung der Haltbarkeit des Wirkstoffes in der Matrix erzielt. Besonders stark ausgeprägt ist die antioxidative Wirkung dieser Kombination in einer Wirkstoffmatrix, die folgende Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen enthält:
Wirkstoff 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%
Trägerstoff 20 Gew.-% bis 99 Gew.-%
Antioxidans 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% Komplexbildner (optional)0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Effekte, insbesondere die Verbesserung der Haltbarkeit, besonders hervortreten, wenn als Antioxidans ein Phenolether und optional als Komplexbildner ein Essigsäurederivat eingesetzt wird. Dabei sollte das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans zu Komplexbildner wenigstens 0,5 zu 1 und höchstens 10 zu 1 betragen. Wirkstoffe, die bei der Verwendung in einer festen Dispersion sehr zu unerwünschter Oxidation neigen, sind Cinnarizin und seine Salze. Daher profitieren diese Wirkstoffe besonders von der erfindungsgemäßen Matrix.
Die Wirkstoff matrix kann neben den Komponenten Trägerstoff, Wirkstoff, Antioxidans und optionalem Komplexbildner auch weitere Inhaltsstoffe, insbesondere wenigstens einen Emulgator, enthalten. Diese weiteren Inhaltsstoffe können einen Lösungsvermittler umfassen. Bevorzugte Lösungsvermittler sind Cyclodextrine, Zuckerester und andere Tenside. Besonders bevorzugt sind Sucrose-Fettsäureester und/oder Natriumlaurylsulfat. Diese weiteren Inhaltsstoffe können in einem Anteil von wenigstens 1 Gew.- % und bevorzugt in Mengen von höchstens 20 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 10 Gew.-% eingesetzt werden.
Die weiteren Inhaltsstoffe können auch weitere Trägerstoffe, weitere Wirkstoffe und verschiedene Hilfsstoffe umfassen.
Der vorzugsweise enthaltene Emulgator unterstützt die Freisetzung des Wirkstoffes. Dies ist besonders wichtig, damit sich wenigstens ein Teil des Wirkstoffs möglichst zügig und gleichmäßig nach der Einnah- me einer die Matrix enthaltenen Arzneiform bereits im Magen auflöst. Tatsächlich sinkt der pH-Wert des Magens nach Einnahme einer Mahlzeit nur langsam wieder. Es ist aber erforderlich, dass sich der Wirkstoff bereits jetzt im Magen löst, damit er mit dem Speisebrei vermischt wird. Das Vermischen erfolgt durch die Magenbewegung. Damit die Verbesserung der Freisetzung besonders gut ausgeprägt ist, soll der Emulgator vorzugsweise einen HLB-Wert von wenigstens 1 und höchstens 16, insbesondere wenigstens 9 und höchstens 14 aufweisen. Der Emulgator ist vorzugsweise nichtionisch.
Es hat sich gezeigt, dass solche Emulgatoren besonders vorteilhafte Ergebnisse erzielen, die ein bestimmtes Strukturmotiv aufweisen. Dieses Strukturmotiv ist eine Polyethylenglykolkette. Es wurde gefun- den, dass Emulgatoren mit diesem Strukturmotiv eine Doppelfunktion besitzen. Einerseits führen sie bei hohen pH-Werten ab etwa pH 4 zu einer Verbesserung der Löslichkeit des Wirkstoffes. Andererseits führen sie bei niedrigen pH-Werten, nämlich dann, wenn der erste Wirkstoff sehr gut löslich ist, zu einer Verzögerung der Freisetzung.
Die Polyethylenglykolkette stellt den hydrophilen Teil des Emulgators dar und ist mit einem lipophilen Teil verbunden. Der lipophile Teil kann vorteilhafterweise ein Glyceridrest oder eine andere Polyalkylenoxidkette sein.
Als Glyceridreste kommen Mono- und Diglyceridreste in Frage, wobei Diglyceridreste bevorzugt sind. Monoglyceridreste sind unter Umständen, je nach Kettenlänge der beteiligten Fettsäurereste nicht lipophil genug. Als Polyalkylenoxidketten kommen insbesondere Polyalkylenoxide in Frage, die ununterbrochene Kohlenstoffketten von wenigstens 3 Kohlenstoffatomen aufweisen. Ein bevorzugtes Beispiel für eine Polyalkylenoxidkette im Emulgator dieser Erfindung ist Polypropylenoxid.
Diese Emulgatoren können mit dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden. Polyethylenglykolglyceride können beispielsweise durch Reaktion von den entsprechenden Glyceriden mit Polyethylenglykol hergestellt werden. Kommerziell erhältliche Polyethylenglykolglyceride sind beispielsweise Gelucire® 43/01 und Gelucire® 50/13.
Mit anderen Worten: die Emulgatoren, die in der erfindungsgemäßen Matrix vorzugsweise eingesetzt werden, weisen folgendes Strukturelement auf:
R1-0-[CH2-CH2-0]„-R2 (Formel I) Darin sind R1 und R2 gleich oder verschieden. R1 und R2 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Glycerid oder Polyalkylenoxid. Alkyl ist bevorzugt kurzkettig, d.h. es weist eine Kettenlänge von höchstens 6 Kohlenstoffatomen auf. Bevorzugt sind R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Glycerid oder Polyalkylenoxid.
Wenn ein Rest R1 oder R2 Wasserstoff ist, sind die Reste R1 und R2 verschieden, d.h. der jeweils andere Rest ist nicht Wasserstoff; und wenn R1 oder R2 Alkyl ist, sind die Reste R1 und R2 verschieden, d.h. der jeweils andere Rest ist nicht Alkyl. Andernfalls hätte das Molekül nicht die erforderliche emulgierende Wirkung. Vorzugsweise sind R1 und R2 weder Wasserstoff noch Alkyl, wenn der jeweils andere Rest Wasserstoff oder Alkyl ist. n ist die Anzahl der Kettenglieder in der Polyethylenoxidkette. n ist vorzugsweise eine ganze Zahl von wenigstens 4, weiter bevorzugt wenigstens 10 und besonders bevorzugt wenigstens 20. Ist n kleiner, so ist der erfindungsgemäß erwünschte Effekt nicht sehr stark ausgeprägt, weil der lipophile Teil des Emul- gators zu klein ist. In bevorzugten Ausführungsformen ist n nicht größer als 100, insbesondere nicht größer als 50 oder 40. Es hat sich gezeigt, dass größere Kettenlängen dazu führen, dass der Emulgator von Pankreatin und Lipasen langsamer abgebaut wird. Dadurch lässt sich die verlängerte Freisetzung steuern. Ist die Kette aber zu lang, setzt die Arzneiform den Wirkstoff nicht schnell genug frei.
Wenn R1 und/oder R2 ein Polyalkylenoxidrest sind, so hat der Rest folgende allgemeine Formel:
-0-[Y-0]m-R3 (Formel II)
Darin ist R3 Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere kurzkettiges Alkyl (bis Ce). Y ist eine Alkylengruppe mit einer Kohlenstoffkettenlänge von wenigstens C3 und vorzugsweise höchstens Ce, weiter bevorzugt höchstens C4. m bezeichnet die Anzahl der Kettenglieder in der Polyalkylenoxidkette. m ist vorzugsweise eine ganze Zahl von wenigstens 3, insbesondere wenigstens 5 und besonders bevorzugt wenigstens 10. m soll vorzugsweise eine ganze Zahl von 50, insbesondere 40 und besonders bevorzugt 30 nicht überschreiten. In bevorzugten Ausführungsformen sind R1 und R2 Polyalkylenoxidreste.
Wenn R1 und/oder R2 Glyceridreste sind, so hat der Rest folgende allgemeine Formel:
Figure imgf000005_0001
(Formel III)
Dabei ist die Formel III an einer der Stellen R4, R5 oder R6 mit dem Strukturelement der Formel I verknüpft. Es ist erfindungsgemäß unerheblich, an welcher der Stellen die Struktur der Formel III mit der Struktur der Formel I verknüpft ist. Es ist also einer der Reste R4, R5 oder R6 die Struktur der Formel I. Für die übrigen beiden Reste gilt dann folgendes:
R4 ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Fettsäurerest. Der Fettsäurerest R4 weist eine Kettenlänge von vorzugsweise wenigstens Ce, weiter bevorzugt wenigstens Ce und besonders bevorzugt wenigstens C10 auf. Eine Mindestkettenlänge sollte eingehalten werden damit der Glyceridrest hinreichend lipophil ist. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Fettsäuren ist vorzugsweise gradzahlig. Die Kettenlänge soll vorzugsweise einen Wert von C22, weiter bevorzugt C18 und besonders bevorzugt C16 nicht überschreiten, weil andernfalls die Löslichkeit des Emulgators beeinträchtigt werden könnte.
R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Fettsäurerest. Der Fettsäurerest R5 weist eine Kettenlänge von vorzugsweise wenigstens Ce, weiter bevorzugt wenigstens Ce und besonders bevorzugt wenigstens C10 auf. Eine Mindestkettenlänge sollte eingehalten werden damit der Glyceridrest hinreichend lipophil ist. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Fettsäuren ist vorzugsweise gradzahlig. Die Kettenlänge soll vorzugsweise einen Wert von C22, weiter bevorzugt C18 und besonders bevorzugt C16 nicht überschreiten, weil andernfalls die Löslichkeit des Emulgators beeinträchtigt werden könnte. R6 ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Fettsäurerest. Der Fettsäurerest R6 weist eine Kettenlänge von vorzugsweise wenigstens Ce, weiter bevorzugt wenigstens Ce und besonders bevorzugt wenigstens C10 auf. Eine Mindestkettenlänge sollte eingehalten werden damit der Glyceridrest hinreichend lipophil ist. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Fettsäuren ist vorzugsweise gradzahlig. Die Kettenlänge soll vorzugsweise einen Wert von C22, weiter bevorzugt C18 und besonders bevorzugt C16 nicht überschreiten, weil andernfalls die Löslichkeit des Emulgators beeinträchtigt werden könnte.
Vorzugsweise sind zwei der Reste R4, R5 und R6 Fettsäurereste. Entsprechend handelt es sich dann um eine Diglyceridgruppe.
Es ist zu beachten, dass die richtige Kettenlänge der Fettsäurereste stark mit der Anzahl der Kettenglieder in der Polyethylenoxidkette (n) korrespondiert. Ist die Polyethylenoxidkette länger, kann auch die Fettsäurekette länger sein.
Die hier beschriebenen Emulgatoren lassen sich durch Reaktion von entsprechenden Mono-, Di- und/oder Triglyceriden mit entsprechenden Polyalkylenoxiden herstellen. Diese Edukte sind kommerziell erhältlich. Die Emulgatoren sind vorzugsweise Mischungen der genannten Substanzen.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Emulgator ausgewählt aus Gelucire® 50/13, Gelucire® 43/01 , Poloxamer 407 und Mischungen daraus.
Eine gute Lösungsvermittlung wird erzielt, wenn das Verhältnis der Massen von Wirkstoff zu Emulgator wenigstens 1 zu 30, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 20 und besonders bevorzugt 1 zu 10 beträgt. Das genannte Verhältnis beträgt höchstens 1 zu 1 , weiter bevorzugt höchstens 1 zu 4 und besonders bevor- zugt höchstens 1 zu 6. Grundsätzlich gilt, dass eine größere Menge an Emulgator eine bessere Lösungsvermittlung ermöglicht. Es muss aber berücksichtigt werden, dass eine Arzneiform bestimmte Höchstvolumina nicht überschreiten sollte, damit die Einnahme nicht unnötig unangenehm ist. Außerdem kann eine zu große Menge an Emulgator auch dazu führen, dass die Freisetzung des Wirkstoffes behindert wird. Die Wirkstoff matrix enthält den Emulgator vorzugsweise in einem Anteil von wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 15 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 20 Gew.-%. Der Anteil des Emulgators soll vorzugsweise einen Anteil von 50 Gew.-%, weiter bevorzugt 40 Gew.-% und besonders bevorzugt 32 Gew.-% nicht überschreiten. Beim Versuch, das optimale Verhältnis von Lösungsvermittlung und Volumen der Wirkstoffmatrix zu ermitteln, haben sich diese Mengen als vorteilhaft erwiesen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen wird anstelle der oben genannten Substanzen oder zusätzlich zu den oben genannten Substanzen mindestens ein Phospholipid eingesetzt. Das Phospholipid ist vorzugsweise ausgewählt aus Phosphatidylcholinen (Lecithine), Phosphatidylethanolaminen (Kephaline), Phosphatidylserinen, Sphingomyelinen und Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Phosphatidylcholine (Lecithine). Es wurde überraschend gefunden, das Phospholipide ebenfalls die oben beschriebenen vorteilhaften Wirkungen hervorrufen, wie die anderen oben genannten Emulgatoren.
Der Emulgator kann also ein Phospholipid sein. Vorzugweise umfasst der Emulgator das Phospholipid zusätzlich zu mindestens einer der oben genannten Substanzen. Das Phospholipid verstärkt dabei die vorteilhaften Wirkungen der oben genannten Substanzen.
Der erfindungsgemäß verwendete Trägerstoff muss in der Wirkstoff matrix in einem ausreichenden Anteil vorhanden sein, denn er trägt wesentlich dazu bei, dass schlecht lösliche Wirkstoffe zur Resorption gebracht werden können. Wird der Trägerstoff in einem zu geringen Anteil an der Wirkstoff matrix eingesetzt, kann er die Auflösung des Wirkstoffes nicht hinreichend unterstützen. Die Obergrenze des Anteils an Trägerstoff in der Wirkstoff matrix wird üblicherweise durch das begrenzte Volumen entsprechender Arzneiformen vorgegeben. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Trägerstoff in einem Anteil von wenigstens 20 Gew.-% in der Wirkstoff matrix zu verwenden. Besonders bevorzugt soll der Gehalt an Trägerstoff in der Wirkstoff matrix wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 45 Gew.-% betragen. In besonderen Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Trägerstoff an der Wirkstoffmatrix wenigstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 60 Gew.-%. Üblicherweise wird der Trägerstoff in Mengen von höchstens 99 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% in der Wirkstoffmatrix eingesetzt. Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten den Trägerstoff in Anteilen von höchstens 80 Gew.- %, weiter bevorzugt höchstens 70 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 68 Gew.-% bezogen auf die Wirkstoffmatrix. Der Trägerstoff ist vorzugsweise ein Polymer. Polymere erlauben es, die Eigenschaften des Trägerstoffes auf den durch den Wirkstoff vorgegebenen Bedarf anzupassen. Dies kann etwa durch geeignete Wahl des mittleren Molekulargewichtes oder des Verzweigungsgrades des Polymers geschehen.
Der Trägerstoff ist vorzugsweise wasserlöslich. Dadurch wird erreicht, dass sich die Wirkstoff matrix nach Eintritt in den Magen-Darm-Trakt zügig auflöst und es dem Wirkstoff erlaubt, sich bei Kontakt mit der im Magen-Darm-Trakt enthaltenen Flüssigkeit zu lösen. Die Wasserlöslichkeit des Trägerstoffs beträgt vorzugsweise wenigstens 1 g/100 ml, weiter bevorzugt wenigstens 5 g/100 ml und besonders bevorzugt wenigstens 10 g/100 ml.
Bevorzugte Trägerstoffe haben eine Glasübergangstemperatur von wenigstens 85°C und weiter bevor- zugt wenigstens 100°C. Liegt die Glasübergangstemperatur der Trägerstoffe unterhalb dieser Werte, so ist die Verarbeitbarkeit der Trägerstoffe im Rahmen des Herstellungsverfahrens der Wirkstoff matrix erschwert. Erfindungsgemäß einsetzbare Trägerstoffe haben insbesondere eine Glasübergangstemperatur von höchstens 225°C, weiter bevorzugt höchstens 190°C. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung solcher Polymere die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Matrix während des Herstellungsverfah- rens unterdrückt.
Die als Trägerstoffe bevorzugt eingesetzten Substanzen sind überwiegend amorph. Insbesondere weisen die Trägerstoffe kristalline Anteile von höchstens 20 Vol.-% auf. Kristallinität verzögert die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägerstoffs, was wiederum die Auflösung des Wirkstoffes behindert und damit seine Resorption beeinträchtigt. Wenn ein Polymer als Trägerstoff verwendet wird, hat dieses vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel MN) von wenigstens 5.000, weiter bevorzugt wenigstens 12.000 und besonders bevorzugt wenigstens 20.000. Polymere mit kleineren mittleren Molekulargewichten weisen oft nicht die nötigen Festigkeiten auf, um stabile und abriebfeste Arzneiformen mit der Wirkstoffmatrix herstellen zu können. Polymere mit zu hohen mittleren Molekulargewichten hingegen lösen sich oft schlechter auf, so dass die Trägerstoffe dieser Erfindung vorzugsweise mittlere Molekulargewichte von höchstens 200.000, weiter bevorzugt höchstens 100.000 und am meisten bevorzugt höchstens 50.000 aufweisen. Überzeugende Ergebnisse wurden mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 35.000 bis 45.000 als Trägerstoff erzielt. Es ist zu berücksichtigen, dass die mittleren Molekulargewichte der Trägerstoffe einen Einfluss auf die Löslichkeit des Wirkstoffes im Trägerstoff haben. Erfindungsgemäß ist es bevor- zugt, dass die Wirkstoff matrix eine feste Dispersion des Wirkstoffes darstellt. Daher soll sich der Wirkstoff nicht im Trägerstoff lösen. Werden die oben angegebenen Werte des mittleren Molekulargewichtes des Trägerstoffes eingehalten, werden die bevorzugten festen Dispersionen erhältlich. Dies trifft besonders dann zu, wenn Wirkstoffe eingesetzt werden, deren Lipophilie - ausgedrückt durch den n-Octanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C - im erfindungsgemäßen Rahmen liegt. Die Trägerstoffe sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus.
Unter den Zuckeralkoholen ist Mannit besonders bevorzugt, unter den Zuckerderivaten Dextrin. Der Trägerstoff kann ein Polymer umfassen oder daraus bestehen. Der Trägerstoff ist vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ein wasserlösliches Polymer. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Cellulosen, Polyethylenglykole und Poloxamere. Bevorzugte Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykole mit mittleren Molekülmassen von 6000 bis 20000. Besonders bevorzugte Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykole und Poloxamere.
Unter den Cellulosederivaten sind solche besonders bevorzugt, die Hydroxylgruppen aufweisen. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Unter den Polyethern sind Poloxamere und Polyethylenglykole besonders bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Trägerstoff ist Polyvinylpyrrolidon. Polyether umfassen auch Veresterungsprodukte von Polyethern, insbesondere mit Glyceriden und/oder Fettsäuren.
Der Trägerstoff in der Wirkstoffmatrix dieser Erfindung ist vorzugsweise bei Raumtemperatur fest. Dies ist insbesondere dann wichtig, wenn die Matrix einen relativ großen Anteil an Emulgator und/oder Triglycerid aufweist. Denn dann wird der Trägerstoff als strukturgebender Bestandteil benötigt.
Um eine hinreichende Wasserlöslichkeit und Förderung der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes zu ermöglichen, weist der Trägerstoff eine Wasserspeicherkapazität von vorzugsweise wenigstens 10 Gew.- %, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% auf. Damit ist die Wasserspeicherkapazität bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % und einer Temperatur von 23 °C gemeint. Die Wasserspeicherkapazität sollte gleichwohl vorzugsweise einen Wert von höchstens 50 Gew.-% und insbesondere höchstens 45 Gew.-% nicht überschreiten, um die Stabilität der Wirkstoff matrix und insbesondere des Wirkstoffes nicht zu gefährden.
Für besonders bevorzugte Trägerstoffe gilt:
Bevorzugte Trägerstoffe sind ausgewählt aus polymeren organischen Substanzen, insbesondere solchen, die quellfähig sind. Bevorzugte Trägerstoffe sind Acrylatpolymere, Methacrylatpolymere und deren Copolymere sowie Mischungen daraus. Andere bevorzugte Trägerstoffe sind Cellulosen, insbesondere hochviskose Cellulosen. Der Trägerstoff der Wirkstoff matrix dieser Erfindung ist vorzugsweise ein Polymer, insbesondere ein Polysaccharid. Bevorzugt sind Cellulose, Cellulosederivate, Alginate und Mischungen daraus sowie deren Hydrate, es kommen aber auch Polyacrylate, Polymethacrylate und deren Copolymere und Mischungen in Frage. Besonders bevorzugte Cellulosederivate sind Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Bevorzugt wird ein Trägerstoff verwendet, der in einer wässrigen Lösung in einem Anteil von 2 Gew.-% bei einer Temperatur von 20°C und einem Druck von 101 ,325 kPa eine Viskosität von wenigstens 1500 mPas aufweist. Die Viskosität wird mit einem Kugelfallviskosimeter (DIN 53015) gemessen. Je nach gewünschter Verlängerung der Freisetzung des ersten Wirkstoffes kann es erwünscht sein, auch höhere Viskositäten zu wählen. Je höher die Viskosität des Trägerstoffs, desto stärker wird die Verlängerung der Freisetzung ausfallen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Viskosität des Trägerstoffs sogar wenigstens 2500 mPas und besonders bevorzugt wenigstens 3500 mPas. Ist die Viskosität allerdings zu hoch, wird der Wirkstoff zu langsam freigesetzt. Dies würde dazu führen, dass der Wirkstoff während seiner Passage durch den Magen-Darm-Trakt unter Umständen nicht vollständig freigesetzt wird. Daher soll die Viskosität auf höchstens 200 000 mPas, weiter bevorzugt höchstens 120 000 mPas beschränkt sein.
Der Anteil dieses Trägerstoffs an der Wirkstoffmatrix soll vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% betragen. Wird eine zu geringe Menge des Trägerstoffs eingesetzt, wird der erfindungsgemäße Effekt nicht erreicht. Bei zu großen Mengen wird der Wirkstoff nicht schnell genug freigesetzt. Daher soll der Anteil an Trägerstoff an der Wirkstoffmatrix einen Wert von 60 Gew.-%, weiter bevorzugt 50 Gew.-% und besonders bevorzugt 40 Gew.-% nicht übersteigen. Im Masseverhältnis zum Wirkstoff soll der Gehalt an Trägerstoff vorzugsweise wenigstens 3 zu 1 , weiter bevorzugt wenigstens 5 zu 1 und besonders bevorzugt wenigstens 7 zu 1 betragen. Allerdings sollte dieses Verhältnis einen Wert von 20 zu 1 , weiter bevorzugt 15 zu 1 und besonders bevorzugt 10 zu 1 nicht überschreiten.
In alternativen Ausführungsformen ist der Trägerstoff ein Polyol, insbesondere Mannitol oder Lactose. Besonders in Kombination mit einem Emulgator hat sich der Einsatz von Zuckern, Zuckeralkoholen und Zuckerderivaten bewährt.
Also ist der Trägerstoff oder sind die Trägerstoffe vorzugsweise ausgewählt aus: Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure, Polyacrylaten, Polymethacrylaten und deren Copolymeren, sowie Mischungen der hier aufgezählten Substanzen. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Trägerstoffen besteht aus Polyvinylpyrrolidon, Polyethern, Poloxameren, Polyacrylaten, Polymethacrylaten und deren Copolymeren, sowie Mischungen der aufgezählten Substanzen. Der Fachmann wird zweckmäßigerweise solche Trägerstoffe einsetzen, die physiologisch unbedenklich und inert gegenüber den Wirkstoffen sind.
Ferner kann der Wirkstoff matrix ein Fettalkohol zugesetzt werden. Der Fettalkohol ist dabei vorzugsweise ein Alkohol mit einer Kettenlänge von wenigstens 10 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt wenigstens 12 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt wenigstens 14 Kohlenstoffatomen. Die Kettenlänge soll allerdings einen Wert von vorzugsweise 20 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt 18 und insbesondere 16 Kohlenstoffatomen nicht überschreiten. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Fettalkohols geeignet ist, die Freisetzung des Wirkstoffes zu verzögern. Durch die Verzögerung der Freisetzung ist es möglich, die Wirkstoffabgabe zu steuern. Damit kann einerseits die Freisetzung des Wirkstoffes unterstützt werden und andererseits die Freigabe verlängert werden. Dies ist besonders bei Arzneiformen mit modifizierter Freisetzung von Vorteil.
Der Gewichtsanteil des langkettigen Alkohols an der Wirkstoff matrix beträgt vorzugsweise wenigstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 10 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 18 Gew.-%. Bei einem zu geringen Anteil des langkettigen Alkohols an der Matrix wird die erfindungsgemäße Wirkung nicht erzielt. Bei einem zu hohen Gehalt kann die strukturelle Identität der Matrix beeinträchtigt werden. Daher beträgt der Gehalt des langkettigen Alkohols an der Matrix vorzugsweise höchstens 40 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 35 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 30 Gew.-%.
Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Wirkstoff matrix eingearbeitet werden. Es ist vorzugsweise darauf zu achten, dass sich der Wirkstoff in der Trägermatrix nicht oder nur sehr eingeschränkt löst.
Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Wirkstoff matrix hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff ab. Versuche haben gezeigt, dass sich erfindungsgemäße Wirkstoffmatrices mit den nachfolgend genannten Wirkstoffanteilen herstellen lassen. Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Wirkstoff matrix beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Wirkstoffmatrix sogar wenigstens 4 Gew.- %, weiter bevorzugt wenigstens 5 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 7 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 40 Gew.-% bezogen auf die Wirkstoff matrix betragen. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 10 Gew.-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes an der Wirkstoff matrix bis zu 50 Gew.-% betragen.
Entscheidend für die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes ist das Masseverhältnis von Wirkstoff zu Trägerstoff. Dieses beträgt vorzugsweise wenigstens 1 zu 1000, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 100, besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 50 und insbesondere wenigstens 1 zu 30. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt dieses Masseverhältnis wenigstens 1 zu 15 und insbesondere wenigstens 1 zu 10. Ein zu geringer Wirkstoffanteil an der Wirkstoff matrix kann dazu führen, dass eine Arzneiform, welche die Wirkstoff matrix enthält, bei ausreichender Wirkstoffmenge ein zu großes Volumen einnehmen würde und dadurch die Einnahme durch den Patienten beeinträchtigt wird. Daher beträgt das Masseverhältnis von Wirkstoff zu Trägerstoff in der erfindungsgemäßen Wirkstoff matrix vorzugsweise höchstens 1 zu 1 , insbesondere 1 zu 2, besonders bevorzugt höchstens 1 zu 4, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 5 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 6. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff, der in der Wirkstoff matrix enthalten ist, schlecht wasserlöslich. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Wirkstoffmatrix. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden. Der Wirkstoff weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. Dadurch ist der Wirkstoff im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff nicht auflösen. Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe haben bei einem pH von 1 ,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml. Diese Wirkstoffe brauchen zur ausreichenden Resorption, insbesondere bei Arzneiformen mit verlängerter Freisetzung, die technologische Unterstützung durch die erfindungsgemäße Matrix. Vorzugsweise weist der Wirkstoff daher keine Carboxylgruppe auf. Carboxylgruppen sind im alkalischen Milieu deprotoniert und damit geladen. Sie profitieren daher nicht in dem Ausmaß von den losungsverbesserden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Matrix.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von mehr als 1 , vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. Wie zuvor erwähnt, profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Wirkstoffmatrix dieser Erfindung. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substan- zen gelöst sind. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Wirkstoff matrix nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Daher weisen die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß eingesetzt werden, n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf.
Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind: Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin,
Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin,
Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden
(Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid,
Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon). Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam,
Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thi-oridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam,
Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.). Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Iso-sorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzin- suffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril,
Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon,
Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cef-prozil, Ceftriaxon, Chloroquin,
Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin,
Meziozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.). In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße Wirkstoffmatrix keine Antibiotika in pharmazeutisch wirksamer Menge, insbesondere keinen Vertreter der Wirkstoffklasse der Tetracycline. Antibiotika beeinträchtigen die Darmflora, in dem sie wichtige Bakterien im Darm abtöten. In der Wirkstoffmatrix dieser Erfindung würde dieser Effekt zu starken Nebenwirkungen führen. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße Wirkstoff matrix keine Protonenpumpenhemmer. Protonenpumpenhemmer erhöhen den pH-Wert im Magen und stören somit die Auflösung vieler Arzneistoffe aus der Wirkstoffmatrix, insbesondere der schwach basischen Wirkstoffe.
In ganz besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff Cinnarizin und/oder ein Cinnarizinsalz. Die Wirkstoff matrix kann neben diesem Wirkstoff einen weiteren Wirkstoff aufweisen. Der weitere Wirkstoff ist vorzugsweise Dimenhydrinat.
Der Wirkstoff liegt, um die Auflösung zu vereinfachen, vorzugsweise in kleinen Partikelgrößen von höchstens 1000 nm, insbesondere höchstens 800 nm, besonders bevorzugt höchstens 500 nm und insbesondere höchstens 300 nm vor. Dadurch wird die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes vergrößert und die Auflösung erleichtert. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 nm, weiter bevorzugt wenigstens 100 nm und besonders bevorzugt wenigstens 150 nm betragen. Der Wirkstoff kann auch in gelöster Form vorliegen. In gelöster Form hat der Wirkstoff eine Partikelgröße von kleiner 50 nm.
Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes in der Wirkstoff matrix wird wie folgt bestimmt: der Trägerstoff wird in einem Medium aufgelöst, in dem die Wirkstoffpartikel unlöslich sind. Aus dieser Suspension wird mittels Laserdiffraktion die Partikelgrößenverteilung bestimmt. Alle anderen Partikelgrößen und mittleren Partikelgrößen, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, werden auf analoge Weise bestimmt, sofern nichts Anderes beschrieben wird.
Das Antioxidans in der Wirkstoff matrix dieser Erfindung dient der Eindämmung der Oxidation des Wirk- Stoffes. Dies ist besonders wichtig, wenn der Wirkstoff in kleinen Partikeln vorliegt. Zu diesem Zweck beträgt der Anteil an Antioxidans an der Wirkstoff matrix vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-%. Die Menge an Antioxidans ist gesetzlichen Grenzen unterworfen. Deshalb sollte die Menge nicht zu hoch sein. Es ist ein Verdienst dieser Erfindung, dass der Gehalt des Antioxidans' gering gehalten werden kann. Vorzugsweise ist der Gehalt des Antioxidans' an der Wirkstoffmatrix höchstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 3 Gew.-%, insbesondere höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 ,1 Gew.-%.
Das Antioxidans dient in erster Linie dazu, die Oxidation des Wirkstoffes zu verhindern. Da der Wirkstoff in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird, ist die Oberfläche der Wirkstoffpartikel sehr groß und den Angriffen oxidativ wirksamer Stoffe ausgesetzt. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' an der Wirkstoffmenge. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans zu Wirkstoff soll vorzugsweise wenigstens 1 zu 50, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 30 und besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 15 betragen. Dadurch wird gewährleistet, dass die antioxidative Aktivität zur effektiven Verhinderung der Oxidation ausreicht. Dieses Stoffmengenverhältnis soll dabei vorzugsweise höchstens 1 zu 5, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 7 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 10 betragen.
Das Antioxidans wirkt synergistisch mit dem erfindungsgemäß eingesetzten Komplexbildner. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' auch an der Menge an eingesetztem Komplexbildner in der Wirkstoffmatrix. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans zu Komplexbildner soll vorzugsweise wenigstens 0,5 zu 1 , weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 1 , besonders bevorzugt wenigstens 1 ,15 zu 1 und insbesondere wenigstens 1 ,18 zu 1 betragen. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Obergrenze dieses Stoffmengenverhältnisses von vorzugsweise höchstens 10 zu 1 , weiter bevorzugt höchstens 5 zu 1 , besonders bevorzugt höchstens 3 zu 1 und insbesondere höchstens 2 zu 1 einzuhalten. Werden diese Verhältnisse eingehalten, kommt der synergistische Effekt dieser beiden Inhaltsstoffe der Wirkstoff matrix besonders ausgeprägt zum Tragen. Es muss dabei beachtet werden, dass der synergistische Effekt besonders bei längerer Lagerung von Nutzen ist. Bei kurzer Lagerdauer von nur wenigen Tagen ist die Kombination von Antioxidans und Komplexbildner dem Antioxidans als einzigem Agens nur leicht überlegen, erst nach einigen Wochen tritt die ausgeprägte Synergie auf.
Bevorzugte Antioxidantien sind Ascorbinsäure, Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Cystein, Butylhydroxyanisol (BHA), Tocopherole, Nordihydroguajaretsäure (NDGA), Coniferylbenzoat, Isoascorbinsäure, Gallate (Ester der Gallussäure), f-Butylhydrochinon (TBHQ), Butylhydroxytoluol (BHT) und Mischungen daraus.
Das Antioxidans ist vorzugsweise ein Radikalfänger oder eine leicht oxidierbare Substanz, wobei auch Kombinationen mehrerer Antioxidantien und auch Kombinationen von Radikalfänger mit leicht oxidierbarer Substanz eingesetzt werden können. Zu den leicht oxidierbaren Substanzen zählen Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure.
Zu den Radikalfängern zählen BHA, BHT, NDGA, TBHQ, Tocopherole, Coniferylbenzoat und Gallate.
Das Antioxidans ist vorzugsweise ein Radikalfänger. Insbesondere ist das Antioxidans ausgewählt aus Phenolderivaten. Phenolderivate sind insbesondere substituierte und unsubstituierte Phenolether sowie substituierte Phenole. Bevorzugt sind alkylsubstituierte Phenolderivate wie BHA, BHT und TBHQ. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Antioxidans Butylhydroxyanisol.
Der optionale Komplexbildner in der Wirkstoff matrix dieser Erfindung wirkt synergistisch mit dem Antioxidans, insbesondere dann, wenn er in den Verhältnissen eingesetzt wird, die weiter oben beschrieben wurden. Um sicherzustellen, dass die Wirkung des Komplexbildners ausreichend ist, soll sein Gehalt vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-% bezogen auf die Wirkstoffmatrix betragen. Besonders gute Wirkung wird erzielt, wenn der Gehalt an Komplexbildner einen Wert von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere höchstens 3 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 Gew.-% beträgt.
Die synergistische Wirkung von Antioxidans und Komplexbildner ist am stärksten ausgeprägt, wenn Komplexbildner verwendet werden, die stabile Komplexe mit zweiwertigen Metallionen, insbesondere Eisen und/oder Kupfer, bilden. Besonders geeignet sind Chelatbildner. Bevorzugt ist der Komplexbildner in der Wirkstoff matrix ein organisches Molekül. Der Komplexbildner weist vorzugsweise wenigstens 2 Carboxylgruppen und besonders bevorzugt wenigstens 3 Carboxylgruppen pro Molekül auf. Der bevorzugte Komplexbildner ist ein Essigsäurederivat. Besonders bevorzugte Substanzen sind Nitrilotriessigsäure (NTA), Ethylenglykol-bis(aminoethylether)-N,N'-tetraessigsäure (EGTA), Ethylendiamindibernsteinsäure (EDDS), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Zitronensäure, Polycarboxylate und Mischungen daraus. Die besten Ergebnisse wurden mit EDTA erzielt. In bevorzugten Ausführungsformen enthält die Wirkstoffmatrix ferner wenigstens ein Tensid. Das Tensid dient dazu, die durch den Emulgator und/oder den Trägerstoff vermittelte Lösungsvermittlung zu verstärken. Wird nämlich eine Mischung von Emulgator und/oder Trägerstoff und Tensid eingesetzt, so wirken diese beiden Stoffe synergistisch. Dadurch kann die Gesamtmasse von Emulgator, Trägerstoff und Tensid im Verhältnis zum Wirkstoff verringert werden. Wie oben erwähnt kann es zur optimalen Lösungs- Vermittlung notwendig sein, eine sehr große Menge an Emulgator im Verhältnis zum Wirkstoff zu wählen. Diese große Menge kann durch den Einsatz eines Tensids verringert werden.
Bevorzugte Tenside sind ionische Tenside, insbesondere anionische Tenside. Metallseifen haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Unter Metallseifen werden vorzugsweise Substanzen verstanden, die als anionische Komponente eine organische Säure und als kationische Komponente ein Metallkation umfas- sen. Das Metallkation ist vorzugsweise ausgewählt aus Alkali- und Erdalkalimetallionen. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallionen und insbesondere Natrium und Kalium. Unter den Erdalkalimetallionen sind Magnesium und Calcium besonders bevorzugt.
Bevorzugte organische Säuren, die als anionische Komponente in den Tensiden vorkommen können, sind Säuren mit wenigstens 6 Kohlenstoffatomen. Organische Säuren mit kürzeren Kohlenstoffkettenlängen haben sich als weniger wirksam erwiesen. Die organischen Säuren sollen allerdings vorzugsweise Kettenlängen von 22 Kohlenstoffatomen nicht überschreiten. Bei längeren Kohlenstoffketten ist der synergistische Effekt im Zusammenspiel mit dem Emulgator nicht stark genug ausgeprägt. Besonders bevorzugt weisen die organischen Säuren in den Tensiden Kettenlängen von wenigstens 10 und höchstens 18, weiter bevorzugt wenigstens 12 und höchstens 16 Kohlenstoffatomen auf. Die organischen Säuren können verzweigte oder unverzweigte Kohlenstoffketten aufweisen, bevorzugt sind die Kohlenstoffketten unverzweigt. Ein besonders bevorzugtes Tensid ist Natriummyristat.
Die erfindungsgemäßen Tenside haben ferner die Aufgabe, die Magen-Darm-Passage des Speisebreis und damit die Resorption des ersten Wirkstoffes zu verlangsamen. Es wurde interessanterweise gefun- den, dass dies besonders durch die hier beschriebenen Metallseifen erzielt werden kann.
Der Anteil des Tensids an der erfindungsgemäßen Wirkstoff matrix soll vorzugsweise wenigstens 2 Gew.- %, bevorzugt wenigstens 7 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 12 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 17 Gew.-% betragen. Es hat sich gezeigt, dass die Effekte des Tensids so besonders ausgeprägt zutage treten. Eine Menge von vorzugsweise 35 Gew.-%, weiter bevorzugt 25 Gew.-% und beson- ders bevorzugt 20 Gew.-% sollte aber nicht überschritten werden. Dadurch würde die Freisetzung des Wirkstoffes zu stark behindert. Die absolute Masse des Tensids in der Wirkstoff matrix soll einen Wert von 300 mg, weiter bevorzugt 250 mg und besonders bevorzugt 200 mg nicht überschreiten. Die Mindestmenge des Tensids soll vorzugsweise einen Wert von 10 mg, weiter bevorzugt 50 mg und besonders bevorzugt 100 mg nicht unterschreiten. Der Gehalt an Tensid sollte im Masseverhältnis zum Wirkstoff einen Anteil von 1 zu 1 , weiter bevorzugt 1 ,5 zu 1 und besonders bevorzugt 2 zu 1 nicht unterschreiten. Bevorzugt soll dieses Verhältnis einen Wert von 5 zu 1 , weiter bevorzugt 4 zu 1 und insbesondere 3 zu 1 nicht überschreiten. Werden diese Werte berücksichtigt, kann die oben skizzierte vorteilhafte Wirkung optimal genutzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Wirkstoff matrix dieser Erfindung wenigstens ein Triglycerid auf. Das Triglycerid dient dazu, die Magen-Darm-Passage der Arzneiform zu verlangsamen. Das Triglycerid kann auch in Kombination mit dem Tensid eingesetzt werden, um die Freisetzung des Wirkstoffes weiter zu verlangsamen.
Das Triglycerid umfasst vorzugsweise einen Fettsäurerest mit wenigstens 10 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt wenigstens 12 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt wenigstens 16 Kohlenstoffatomen. Diese Mindestkettenlänge ist wünschenswert, weil damit die Verlängerung der Verweildauer der Wirkstoffmatrix im Magen als Teil einer Arzneiform besonders ausgeprägt ist und die Freisetzung des Wirkstoffes so besonders effizient unterstützt werden kann. Allerdings sollte die Kettenlänge vorzugsweise einen Wert von 22 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt 20 Kohlenstoffatomen nicht überschreiten. In besonders bevorzugten Ausführungsformen erfüllen alle Fettsäurereste in dem Triglycerid diese Voraus- Setzungen.
Das Triglycerid kann vorzugsweise in einem Anteil von wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 15 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% in der erfindungsgemäßen Wirkstoffmatrix zum Einsatz kommen. Ein Höchstanteil von vorzugsweise 40 Gew.-%, weiter bevorzugt 30 Gew.-% und besonders bevorzugt 25 Gew.-% sollte aber nicht überschritten werden, weil andernfalls die Freisetzung des Wirkstoffes zu stark eingeschränkt würde.
Die absolute Masse des Triglycerids in der Wirkstoffmatrix soll einen Wert von 500 mg, weiter bevorzugt 400 mg und besonders bevorzugt 300 mg nicht überschreiten. Die Mindestmenge des Triglycerids soll vorzugsweise einen Wert von 50 mg, weiter bevorzugt 100 mg und besonders bevorzugt 150 mg nicht unterschreiten.
Der Gehalt an Triglycerid sollte im Masseverhältnis zum Wirkstoff einen Anteil von 2 zu 1 , weiter bevorzugt 3 zu 1 und besonders bevorzugt 3,5 zu 1 nicht unterschreiten. Bevorzugt soll dieses Verhältnis einen Wert von 20 zu 1 , weiter bevorzugt 10 zu 1 und insbesondere 7 zu 1 nicht überschreiten. Werden diese Werte berücksichtigt, kann die oben skizzierte vorteilhafte Wirkung optimal genutzt werden.
Erfindungsgemäß ist auch eine Arzneiform, welche die erfindungsgemäße Wirkstoff matrix umfasst. Die Arzneiform ist für die orale Anwendung bestimmt. Bevorzugt ist die Arzneiform eine feste Form, insbesondere eine Kapsel, eine Tablette, eine überzogene Tablette, Pellets, ein Granulat, ein Pulver oder ein Multi Unit Pellet System (MUPS). Auch die Verwendung der Wirkstoff matrix in einer Arzneiform zur oralen Anwendung ist erfindungsgemäß. Bevorzugt handelt es bei den Arzneiformen nicht um oral dispersible Formen, insbesondere nicht um Bukkaltabletten, Sublingualtabletten oder Wafer. In bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei der Arzneiform um eine Schichttablette oder eine Mantel-Kern- Tablette. Der Wirkstoff, der in der Wirkstoffmatrix angeordnet ist, ist vorzugsweise in einem Anteil von wenigstens 30 mg und besonders bevorzugt wenigstens 50 mg in der erfindungsgemäßen Arzneiform vorhanden. Die Höchstmenge dieses Wirkstoffes in der erfindungsgemäßen Arzneiform beträgt vorzugsweise höchstens 100 mg und insbesondere höchstens 75 mg.
Wenn die Arzneiform nicht in monolithischer Form (Kapsel, Tablette, überzogene Tablette, MUPS) vorliegt, so sind die hier angegebenen Mengen in der Arzneiform auf eine Einzeldosis bezogen.
Die Arzneiform kann weitere Hilfsstoffe wie Gleitmittel, Sprengmittel, Trennmittel, Fließmittel und/oder Bindemittel enthalten.
Durch die Verwendung der Wirkstoff matrix kann die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe in der oralen Arzneiform wesentlich verbessert werden. Zu diesem Zweck ist es bevorzugt, dass die Arzneiform die Wirkstoffmatrix in einem Anteil von wenigstens 40 Gew.-% und weiter bevorzugt wenigstens 50 Gew.-% aufweist. Bevorzugt sollte der Anteil der Wirkstoffmatrix an der Arzneiform höchstens 90 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 75 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 60 Gew.-% betragen. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Arzneiform, wie erfindungsgemäß bevorzugt, neben dem Wirkstoff in der Wirkstoff matrix wenigstens einen zusätzlichen Wirkstoff umfasst, der sich in der Wirkstoffmatrix und/oder außerhalb befinden kann. Dieser Wirkstoff wird nachfolgend mit„zusätzlicher Wirkstoff" bezeichnet. Der zusätzliche Wirkstoff kann vorzugsweise in Anteilen von wenigstens 50 mg und weiter bevorzugt wenigstens 100 mg in der Arzneiform enthalten sein. Die Höchstmenge des zusätzlichen Wirkstoffes in der Arzneiform beträgt vorzugsweise höchstens 200 mg und insbesondere höchstens 150 mg.
Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als zusätzlicher Wirkstoff in der Arznei- form der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin,
Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin,
Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden
(Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid,
Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon). Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam,
Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thi-oridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid,
Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Iso-sorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzin- suffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril,
Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon,
Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cef-prozil, Ceftriaxon, Chloroquin,
Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin,
Meziozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.). Es ist besonders bevorzugt, dass die Arzneiform als zusätzlichen Wirkstoff Dimenhydrinat umfasst. Eine besonders bevorzugte Arzneiform umfasst den Wirkstoff Cinnarizin oder ein Cinnarizinsalz in der Wirkstoffmatrix und als zusätzlichen Wirkstoff Dimenhydrinat, letzterer kann vorzugsweise außerhalb der Wirkstoff matrix vorliegen. Dabei kann das Cinnarizin oder das Salz des Cinnarizins zusätzlich außerhalb der Wirkstoffmatrix aber innerhalb der Arzneiform vorliegen. Dadurch kann der schwer lösliche Wirkstoff Cinnarizin hervorragend zur Resorption gebracht werden.
Es sind solche Arzneiformen besonders bevorzugt, in denen die Wirkstoff matrix in Pellets oder Mikrotabletten innerhalb der Arzneiform angeordnet ist. Dabei kann die Arzneiform selbst vorzugsweise in Form einer Kapsel oder eines MUPS vorliegen, welche mehrere Pellets oder Mikrotabletten enthält, die jeweils die erfindungsgemäße Wirkstoffmatrix umfassen. Die Arzneiform umfasst vorzugsweise zusätzlich zur Wirkstoff matrix wenigstens ein Sprengmittel. Dieses Sprengmittel ist vorzugsweise ausgewählt aus Stärke und Stärkederivaten sowie Cellulose und Cellulosederivaten. Das Sprengmittel wird vorzugsweise in Anteilen von wenigstens 1 Gew.-%, insbesondere wenigstens 2 Gew.-% bezogen auf die Masse der Arzneiform eingesetzt. Das Sprengmittel gewährleistet den rechtzeitigen und schnellen Zerfall der Arzneiform, so dass die Wirkstoffmatrix zügig freige- setzt werden kann und schwer lösliche Wirkstoffe zur Resorption gelangen. Das Sprengmittel wird üblicherweise bevorzugt in einem Gehalt von höchstens 30 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 15 Gew.-% eingesetzt.
Besonders bevorzugt ist eine Arzneiform, welche den Wirkstoff in mindestens zwei Portionen umfasst, welche den Wirkstoff jeweils an unterschiedlichen Orten freisetzen. Zu diesem Zweck enthält die Arznei- form eine erste Wirkstoffportion, die außerhalb der erfindungsgemäßen Matrix angeordnet ist, und eine zweite Wirkstoffportion, die innerhalb der Matrix angeordnet ist.
Die Matrix liegt vorzugsweise in Pellets oder Tabletten, insbesondere Mikrotabletten, vor, die mit einem magensaftunlöslichen Überzug versehen sind. Der magensaftunlösliche Überzug kann ein Polymer umfassen, welches Acrylsäure- und Alkylacrylatmonomere umfasst. Dabei wird das Polymer vorzugswei- se so gewählt, dass es sich bei ca. pH 6 auflöst. Dem Fachmann sind solche Polymere bekannt, ein
Beispiel ist Eudragit® L100-55; dies entspricht Poly(methacrylsäure-co-ethylacrylat) 1 :1 (CAS 25212—88— 8). Erfindungsgemäß ist also eine Arzneiform, welche die erfindungsgemäße Wirkstoffmatrix in Form überzogener Pellets oder Tabletten enthält und zusätzlich eine Portion des Wirkstoffs außerhalb der Wirkstoffmatrix umfasst, wobei der Überzug der Tabletten oder Pellets so ausgewählt ist, dass er magensaftunlöslich ist und sich bei ca. pH 6 auflöst. Die Tabletten sind vorzugsweise Mikrotabletten. In bevorzugten Ausführungsformen liegt der zusätzliche Wirkstoff oder ein Anteil des zusätzlichen Wirkstoffes zwar außerhalb der Wirkstoff matrix aber innerhalb der Pellets oder Tabletten vor.
Ferner kann die Arzneiform eine dritte Wirkstoffportion enthalten, die ebenfalls in einer erfindungsgemäßen Wirkstoff matrix angeordnet ist. Auch diese Matrix liegt in Form von Pellets oder Tabletten vor, die mit einem magensaftunlöslichen Überzug versehen ist. Dieser magensaftunlösliche Überzug kann ein Poly- mer umfassen, welches Acrylsäure- und Alkylmethacrylatmonomere umfasst. Dabei wird das Polymer vorzugsweise so gewählt, dass es sich bei ca. pH 7 auflöst. Dem Fachmann sind solche Polymere bekannt, ein Beispiel ist eine Mischung von Eudragit® L100 und Eudragit® S100 in einem Massenverhältnis von wenigstens 1 zu 6 und höchstens 1 zu 3. Eudragit® L100 entspricht Poly(methacrylsäure-co- methyl methacrylat) 1 :1 (CAS 25086-15-1). Eudragit® S100 entspricht Poly(methacrylsäure-co- methylmethacrylat) 1 :2 (CAS 25086-15-1).
Durch eine solche Ausgestaltung der Arzneiform kann auch ein schlecht löslicher Arzneistoff in mehreren Phasen freigesetzt werden. Dies wurde bisher dadurch vereitelt, dass sich schwerlösliche Arzneistoffe im Darm kaum aufgelöst haben und somit auch bei Auflösung eines entsprechenden Überzuges im Darm nicht resorbiert wurden. Die Herstellung der Wirkstoffmatrix umfasst folgende Schritte:
• Mischen von Wirkstoff, Trägerstoff, Antioxidans und Komplexbildner und optional weiteren Inhaltsstoffen in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und
• Trocknen der Mischung.
Die Verfahrensschritte des Mischens der einzelnen Matrixbestandteile gliedert sich vorzugsweise in · Mischen des Trägerstoffs mit einem ersten Lösungsmittel (Mischung I),
• Mischen des Antioxidans' mit einem zweiten Lösungsmittel (Mischung II),
• Mischen des Komplexbildners mit einem dritten Lösungsmittel (Mischung III),
• Zusammenführen der so erhaltenen Mischungen zu einer vereinigten Mischung (Mischung IV),
• Hinzufügen des Wirkstoffes zu dieser Mischung IV. Die Mischungen können jeweils unabhängig voneinander Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen sein. Vorzugsweise ist jedenfalls Mischung IV eine Lösung, vorzugsweise sind alle Mischungen Lösungen. Die weiteren Inhaltsstoffe können je nach Löslichkeit in einem der Mischungsschritte hinzugefügt werden. Die Lösungen werden vorzugsweise unter Ausschluss von Licht hergestellt.
Die verwendeten Lösungsmittel können gleich oder unterschiedlich sein. In bevorzugten Ausführungsformen ist das erste Lösungsmittel ein Alkanol. Bevorzugt ist auch das zweite Lösungsmittel ein Alkanol. Das dritte Lösungsmittel ist bevorzugt Wasser.
Dem Herstellen der Mischung IV schließt sich wie oben erwähnt an:
• Trocknen der Mischung IV
Getrocknet wird vorzugsweise mittels Sprühtrocknung, Wirbelschichttrocknung, Vakuumtrocknung, Walzentrocknung oder Hordentrocknung. Sprühtrocknung ist besonders bevorzugt, weil dadurch die Auflösung des Wirkstoffes überraschend weiter verbessert wird. Die Sprühtrocknung findet vorzugsweise mit einer Einlasstemperatur von zwischen 110°C und 175°C, besonders bevorzugt zwischen 125°C und 155°C statt. Die Auslasstemperatur beträgt vorzugsweise zwischen 80°C und 98°C, besonders bevorzugt zwischen 85°C und 95°C.
Das getrocknete Produkt ist die Wirkstoff matrix dieser Erfindung. Dabei sind die Mengenverhältnisse der Bestandteile wie oben beschrieben einzuhalten.
Die oben beschriebene Mischung I des Trägerstoffs mit dem ersten Lösungsmittel weist vorzugsweise eine Polymerkonzentration von wenigstens 3 Gew.-%, insbesondere wenigstens 5 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 6 Gew.-% auf. Die Polymerkonzentration soll vorzugsweise 10 Gew.-%, insbesondere 8 Gew.-%, nicht übersteigen. Das erste Lösungsmittel ist vorzugsweise Methanol. Durch die hohen Polymerkonzentrationen in der Mischung I wird der Lösungsmittelverbrauch gering gehalten. Die oben genannte Trocknungsmethode gewährleistet, dass der Gehalt dieses Lösungsmittels in der fertigen Matrix nicht mehr als 5000 ppm, insbesondere nicht mehr als 3000 ppm beträgt.
Die Mischung II des Antioxidans mit dem zweiten Lösungsmittel weist vorzugsweise eine Konzentration an Antioxidans von wenigstens 4 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 7 Gew.-%, auf. Die Höchstkonzent- ration soll 12 Gew.-% und vorzugsweise 9 Gew.-% nicht übersteigen. Das zweite Lösungsmittel ist vorzugsweise Methanol.
Die Mischung III des Komplexbildners mit dem dritten Lösungsmittel weist vorzugsweise eine Konzentration an Komplexbildner von wenigstens 3 Gew.-%, insbesondere wenigstens 6,8 Gew.-%, auf. Die Mischung III soll bevorzugt höchstens 11 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 9,5 Gew.-% Kom- plexbildner enthalten. Das dritte Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser. Durch die gezielte Auswahl von Lösungsmitteln und Konzentrationen der einzelnen Inhaltsstoffe im Lösungsmittel wird der Lösungsmittelverbrauch gering gehalten.
Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Arzneiform kann die Wirkstoff matrix beispielsweise in eine Kapsel gefüllt oder zu Tabletten oder Pellets weiter verarbeitet werden. Die Wirkstoff matrix kann auch erst zu Tabletten, überzogenen Tabletten oder Pellets verarbeitet und danach mit weiteren Inhaltsstoffen zu einer Arzneiform verarbeitet werden.
Vor der Weiterverarbeitung zu einer Arzneiform können die Tabletten oder Pellets, welche die Wirkstoffmatrix enthalten, mit Überzügen versehen werden. Die Überzüge sind oben beschrieben. Es kann also eine Arzneiform hergestellt werden, die den Wirkstoff in drei Portionen umfasst, von denen zwei die erfindungsgemäße Wirkstoff matrix umfassen und mit magensaftunlöslichen Überzügen wie oben beschrieben versehen sind. Dabei ist eine Wirkstoffportion vorzugsweise außerhalb der Wirkstoffmatrix angeordnet. Damit wird erreicht, dass der Wirkstoff in drei Phasen freigesetzt wird, womit eine dreimal tägliche Einnahme simuliert wird.
Der magensaftunlösliche Überzug kann in gängigen Verfahren, insbesondere mit Flugschichtüberzugsge- räten (Wurster-Coater) und Trommelcoatern aufgebracht werden.
Beispiele
1. Herstellung einer erfindungsgemäßen Wirkstoffmatrix
Es wurde eine erfindungsgemäße Arzneiform mit dem Wirkstoff Cinnarizin und dem Wirkstoff Dimenhydrinat hergestellt. Cinnarizin ist eine schwache Base, die bei einem pH-Wert von 1 ,1 eine Was- serloslichkeit von 1 ,55 mg/ml aufweist. Bei pH 3,0 beträgt die Löslichkeit nur noch etwa 0,05 mg/ml, bei pH 6,5 noch etwa 0,00025 mg/ml. Damit ist Cinnarizin der ideale Wirkstoff, um die Vorteile der Wirkstoffmatrix dieser Erfindung zu zeigen.
Zunächst wurde eine molekulardisperse Mischung von Cinnarizin mit dem Trägerstoff Polyvinylpyrrolidon (PVP) hergestellt. Das Cinnarizin wurde also in einer Matrix aus einem wasserlöslichen Polymer disper- giert. In dieser Dispersion lag der Wirkstoff in Partikeln unterhalb der sichtbaren Grenze (< 150 nm) vor. Die Dispersion wurde wie folgt hergestellt: Cinnarizin wurde mit PVP, Butylhydroxyanisol und EDTA mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 40.000 in Aceton versetzt und in einer Sprühtrockenanlage versprüht. Das erhaltene Produkt (Granulat) hatte eine durchschnittliche Korngröße von 10-25 μίη und einen Cinnarizingehalt von 12,38 Gew.-% in einer PVP-Matrix. Sodann wurden Mikrotabletten mit einem Durchmesser von 1 ,7 mm und einer durchschnittlichen Höhe von 1 ,7 mm hergestellt. Diese Mikrotabletten lassen sich sehr gut auf einer Rundlaufpresse mit Mehrfachwerkzeug herstellen, insbesondere wenn die oben Zusammensetzungen von Matrix und Arzneiform eingehalten werden. Es wird dabei das erhaltene Granulat mit den oben genannten Hilfsstoffen zu einer Tablette verpresst.
Die Mikrotabletten wurden wie folgt hergestellt: 161 ,6 mg des in PVP-Matrix dispergierten Cinnarizins wurden mit 40 mg Dimenhydrinat und einigen Hilfsstoffen zur Fließregulierung sowie zur Verhinderung des Klebens gemischt und auf einer Rundlaufpresse mit Mehrfachwerkzeugen zu Mikrotabletten mit 1 ,7 mm Durchmesser und 1 ,7 mm Höhe verpresst.
In einer Wirbelschichtanlage mit Wurstereinsatz wurden Überzüge auf die Mikrotab-Ietten aufgebracht.
Zur Herstellung überzogener Einheiten wurden die Mikrotabletten mit einem Überzug aus Eudragit® L100-55 mit entsprechender Menge an Weichmacher (Glycerintriacetat) überzogen. Der Überzug ist mindestens 60 Minuten bei einem pH-Wert von 1 ,2 stabil. Der Überzug wird bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 aufgelöst, die Mikrotabletten zerfallen und setzen die Wirkstoffe frei.
Zur Herstellung weiterer überzogener Einheiten wurden die Mikrotabletten mit einem Überzug aus Eudragit® L100 und S100 in einem Massenverhältnis von 2 zu 8 und Glycerintriacetat als Weichmacher überzogen. Die Mikrotabletten haben eine Resistenz von mindestens 60 Minuten im Magen, zerfallen aber noch nicht bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 sondern der Überzug löst sich ab einem pH-Wert von 7,0 auf. Auch hier zerfallen anschließend die Multikompartimente und setzen die Wirkstoffe frei.
Außerdem wurde ein Pulver vorbereitet. Dieses Pulver enthielt 20 mg Cinnarizin und 40 mg Dimenhydrinat und Hilfsstoffe.
Darauf wurde eine Kapselmaschine (Zanasi 48E) mit einer Pulverdosierstation und zwei Füllstationen für Mikrotabletten eingerüstet, um die wirkstoffhaltigen Einheiten in Kapseln der Größe OOeL einzufüllen. Diese Kapseln wurden mit jeweils 246 mg der verschiedenen Mikrotabletten und 80 mg des Pulvers befüllt.
Somit wurden Arzneiformen in Form von Kapseln erhalten.
Die Arzneiform gibt 25-45% beider Wirkstoffe innerhalb von 60 Minuten in 0,1 N HCl frei. Innerhalb weiterer 60 Minuten bei pH 6,5 werden insgesamt 60-80% freigegeben werden und nach weiteren 120 Minuten sind mehr als 80% freigesetzt.
Oxidationsversuche
Die folgenden Beispiele sollen den erfindungsgemäßen Effekt der Oxidationsunterdrückung in der Wirkstoffmatrix durch die Kombination von Antioxidans und Komplexbildner zeigen. Zu diesem Zweck wurden mehrere Textmatrices hergestellt und bei Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum gelagert.
Die Tabelle zeigt, dass ein synergistischer Effekt hinsichtlich der Lagerstabilität auftritt, der umso größer wird, je länger die Proben gelagert werden. Am stärksten ausgeprägt ist dieser Effekt bei der Kombination EDTA + BHA, aber auch Disulfit und Cystein in Kombination mit EDTA zeigen den Effekt deutlich. Diese Verbesserung lässt sich noch steigern, indem höhere Anteile an Antioxidans verwendet werden.
Figure imgf000028_0001
2. Wirkstoff matrix mit Emulgator Beispiel A
Es wurden Arzneiformen der folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
Figure imgf000029_0001
Dabei wurden die angegebenen Inhaltsstoffe vermengt und dann im Wege einer üblichen Schmelzgranulation zu einem Granulat verarbeitet und anschließend zu Tabletten verpresst.
Beispiel B
Das folgende Beispiel zeigt den Einfluss eines Triglycerids auf die Wirkstofffreisetzung des Wirkstoffes. Der Versuch wurde bei einem pH-Wert von 5,5 in einer Paddle-Apparatur vorgenommen.
1. Kompartiment Ex.4 Ex.5 Zweck
Cinnarizin 60 60 Wirkstoff
Gelucire® 50/13 240 240 Emulgator
Dynasan 118 0 240 Triglycerid
Pharmatose 480 480 Trägerstoff
Beschreibung der Abbildungen
Abbildung 1 zeigt ein theoretisches Freisetzungsprofil einer handelsüblichen Arzneiform, die einen Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freisetzt. Es wäre wünschenswert, ein solches Freisetzungsprofil auch mit schlecht löslichen Wirkstoffen in vivo zu erzielen. Abbildung 2 zeigt die Plasmaspiegel eines schlecht löslichen Wirkstoffes, die mit einem solchen herkömmlichen Präparat in vivo erzielt werden am Beispiel des Cinnarizins. Wie oben diskutiert, ist diese herkömmliche Arzneiform nicht geeignet, eine dreimal tägliche Gabe eines schwach basischen, schlecht wasserlöslichen Arzneistoffes zu simulieren.
Abbildung 3 zeigt den Freisetzungsverlauf aus einer erfindungsgemäßen Arzneiform mit Wirkstoff matrix und auf drei Portionen verteiltem Wirkstoff. Die erfindungsgemäße Form setzt den Wirkstoff stufenweise frei, so dass die dreimal tägliche Einnahme simuliert wird. Durch die besondere Ausgestaltung der Wirkstoff matrix wird ein gutes Freisetzungsprofil erzielt. Es ist zu erwarten, dass sich dies auch in vivo bestätigen wird.
Die Abbildung 4 zeigt, welchen Einfluss die relative Menge an Emulgator an der Wirkstoff matrix auf das Lösungsverhalten hat. Die Ordinate zeigt die freigesetzte Wirkstoffmenge in %, die Abszisse die vergangenen Minuten. Es ist erkennbar, dass die Menge an Emulgator auch die freigesetzte Wirkstoffmenge erhöht.
Die Abbildung 5 zeigt, welchen Einfluss das Triglycerid in der Wirkstoff matrix auf das Lösungsverhalten des ersten Wirkstoffes hat. Die Ordinate zeigt die freigesetzte Wirkstoffmenge in %, die Abszisse die vergangenen Minuten. Es ist erkennbar, dass die Menge an Emulgator auch die freigesetzte Wirkstoffmenge erhöht.

Claims

Ansprüche
1. Wirkstoff matrix enthaltend a. wenigstens einen Trägerstoff in einem Anteil von wenigstens 20 Gew.-% und höchstens 95 Gew.-%, b. wenigstens einen Wirkstoff in einem Anteil von wenigstens 1 Gew.-% und höchstens 40 Gew.-% und c. wenigstens ein Antioxidans; wobei der Wirkstoff einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von mehr als 1 aufweist.
2. Wirkstoffmatrix nach Anspruch 1 , wobei der Trägerstoff ein wasserlösliches Polymer ist.
3. Wirkstoffmatrix nach Anspruch 1 , wobei der Trägerstoff ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus.
4. Wirkstoff matrix nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff in einer Partikelgröße von höchstens 1000 nm vorliegt.
5. Wirkstoffmatrix nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Wirkstoffmatrix wenigstens einen Komplexbildner aufweist, wobei das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans zu Komplexbildner wenigstens 0,5 zu 1 und höchstens 10 zu 1 beträgt.
6. Wirkstoff matrix nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff in einem Anteil von wenigstens 1 zu 1000 und höchstens 1 zu 1 im Masseverhältnis zum Trägerstoff enthalten ist.
7. Wirkstoff matrix nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei diese wenigstens einen Emulgator aufweist, der ein Strukturmotiv folgender Formel aufweist
R1-0-[CH2-CH2-0]„-R2 wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Glycerid oder Polyalkylenoxid sind und n eine ganze Zahl von wenigstens 4 ist und wobei das Massenverhältnis von Wirkstoff zu Emulgator wenigstens 1 zu 30 und höchstens 1 zu 1 beträgt.
8. Wirkstoff matrix nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff in einer mittleren Partikelgröße von höchstens 1000 nm vorliegt.
9. Wirkstoff matrix nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Antioxidans in einem Stoffmengenverhältnis zum Wirkstoff von wenigstens 1 zu 50 und höchstens 1 zu 5 enthalten ist.
10. Wirkstoff matrix nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Antioxidans ein Radikalfänger ist.
11. Arzneiform zur oralen Einnahme umfassend eine Wirkstoffmatrix nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche in einem Anteil von wenigstens 40 Gew.-%.
12. Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoffmatrix nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 9 mit den Schritten
• Mischen von Wirkstoff, Trägerstoff, Antioxidans und Komplexbildner sowie optionalen weiteren Inhaltsstoffen in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und
• Trocknen der Mischung.
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