WO2004037812A1 - 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2004037812A1
WO2004037812A1 PCT/JP2003/013589 JP0313589W WO2004037812A1 WO 2004037812 A1 WO2004037812 A1 WO 2004037812A1 JP 0313589 W JP0313589 W JP 0313589W WO 2004037812 A1 WO2004037812 A1 WO 2004037812A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
triazine
alkyl
amino
compound according
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/013589
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Seiichiro Kawashima
Toshiyuki Matsuno
Shinichi Yaguchi
Yoshio Tsuchida
Kenichi Saito
Hiroya Sasahara
Tetsuo Watanabe
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority to CA2503451A priority Critical patent/CA2503451C/en
Priority to ES03758850T priority patent/ES2389253T3/es
Priority to EP03758850A priority patent/EP1557415B1/en
Priority to KR1020057007100A priority patent/KR101046015B1/ko
Priority to AU2003275630A priority patent/AU2003275630B2/en
Priority to US10/532,245 priority patent/US7153853B2/en
Priority to DK03758850.6T priority patent/DK1557415T3/da
Priority to JP2004546465A priority patent/JP4493503B2/ja
Publication of WO2004037812A1 publication Critical patent/WO2004037812A1/ja
Priority to HK06106828.9A priority patent/HK1086830A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound of the general formula (I)
  • X is a nitrogen atom or CH, is an octogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an amino
  • R 3 is morpholino (optionally substituted with 1 to 2 C 6 alkyl) , Pyrrolidinyl (may be replaced by hydroxy-C 6 alkyl)
  • NR 6 R 7 [R 6 is —C 6 alkyl, R 7 is piperidinyl
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or 1 C 6 alkyl.
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents pyrrolidinyl (which may be substituted by hydroxy-C 6 alkyl).
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antitumor agent containing the heterocyclic compound as an active ingredient may be substituted by —C 6 alkyl.
  • HMM Hexamethylmelamine
  • TEM Trieihylenemelamine
  • TEM is an S-triazine derivative, known as an alkylating agent, that has antitumor effects based on cell killing.
  • HMM has already been marketed in Europe as a drug with indications for ovarian cancer and small cell lung cancer, and its effects on solid tumors have received attention.
  • S-triazine derivatives there are imidazolyl-s-triazine derivatives having both a cell killing action and a selective aromatase inhibitory action, and estrogen-dependent diseases (endometriosis, polycystic ovary disease). It has been proposed as a therapeutic agent for benign breast disease, endometrial cancer, breast cancer, and the like (see, for example, PCT International Publication W093 / 17009).
  • the present inventors conducted studies with the aim of enhancing the antitumor effect of HMM and reducing the aromatase inhibitory effect of imidazolyl-s_triazine derivatives, and as a result, S-triazine and dipyrimidine substituted by benzimidazole were Derivatives were found (see, for example, PCT International Publication WO099 / 05I38, PCT International Publication WO00 / 43385).
  • the heterocyclic compound of the present invention is represented by the above general formula (I). The meanings and examples of the terms used in the definition of each symbol in this formula are described below.
  • One C 6 means a group having 1 to 6 carbon atoms without limitation.
  • ⁇ rc, -C 6 alkyl '' includes straight-chain or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, and n-hexyl. Is mentioned.
  • Hydro-alkyl means a group in which a hydroxy group is bonded to any carbon atom of the group defined as “—C s alkyl”.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the compound of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in its structure, there are isomers derived from the asymmetric carbon atom and mixtures thereof (racemic form), which are all included in the compound of the present invention. .
  • the compound of the present invention may be in the form of an acid addition salt as a pharmaceutically acceptable salt. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate, and phosphate, and organic acid salts such as acetate, oxalate, propionate, and glycosate.
  • Monolate, lactate, pyruvate, malonate, succinate, maleate, fumarate, malate, tartrate, citrate, benzoate, cinnamate, methanesulfone Acid salts, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, salicylate and the like are used.
  • a compound of the present invention represented by the general formula (I) can be a benzimidazole compound (compound V) starting from cyanuric chloride or 2,4,6-trichloropyrimidine (compound II) as a starting material. ), A morpholine compound (compound VI) and R 3 H (compound VII) in order.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and X are the same as defined above, and R ′ represents a hydrogen atom, amino, or iert- ′ oxy.
  • Intermediate III can be obtained by reacting cyanuric chloride or 2,4,6-trichloropyrimidine (compound II) with a benzimidazole compound (compound V) in a solvent in the presence of a hydrogen chloride scavenger.
  • Examples of the hydrogen chloride scavenger used in this reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine and the like, and solvents such as acetate, toluene, hexane, and xylene , Dioxane, tetrahydrofuran or dichloroethane, N, N-dimethylformamide (DMF) and the like.
  • Compound V can be used as a hydrogen chloride scavenger.
  • the intermediate IV obtained by reacting the intermediate III obtained in the above-mentioned production step (i) with a morpholine compound (compound VI) in a solvent in the presence of a hydrogen chloride scavenger is obtained.
  • the hydrogen chloride scavenger used in this reaction include the same hydrogen chloride scavengers in the above-mentioned production step (i), and examples of the solvent include DMF, acetone, toluene, xylene, dichloroethane, dichloromethane and the like. .
  • Compound VI can also be used as a hydrogen chloride scavenger.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , .R ′ and X are the same as defined above.
  • Examples of the hydrogen chloride scavenger used in this reaction include the same hydrogen chloride scavengers in the above-mentioned production step (i), and examples of the solvent include DMF, dimethyl sulfoxide (DMS0), xylene, dichloroethane, and the like.
  • compound (I) when compound VI and compound VII are the same in producing compound (I), compound (I) can be obtained by performing production steps (ii) and (iii) in one step. In that case, the reaction is carried out at -10 ° C to 5 ° C for 0.1 to 5 hours using 2 to 10 moles of compound VI or VII per 1 mole of compound III, and further at room temperature to 120 ° C for 3 to 50 hours.
  • the reaction conditions are the same as those in the above-mentioned production step (ii) except that the reaction is performed during the reaction.
  • R 2 is a hydroxyl group
  • the reaction is carried out using a benzimidazole compound in which the hydroxyl group is protected with an alkylsilyl group such as tert-butyldimethylsilyl in accordance with a conventional method, and the protecting group is eliminated in the final step.
  • an alkylsilyl group such as tert-butyldimethylsilyl
  • R 2 is a hydroxyl group of Compound (I)
  • the product obtained in each of the above steps can be separated and purified by a usual method, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.
  • the acid addition salt of the compound of the general formula (I) of the present invention can be produced by various methods known in the art.
  • Suitable acids to be used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid and malonic acid.
  • test compound numbers in Tests 1 and 2 correspond to the compound numbers in Examples described later.
  • test compound 4 ⁇ 10 4 single cell suspensions were prepared The test compound was dissolved in DMS0 and diluted with RPMI1640 medium (10% fetal calf serum, 25 mM HEPES, 0.1 mg / ml kanamycin), and the concentration was reduced. 2.0Kai1 (prepared in ⁇ 9 ⁇ 2.0X10 one 4 M.
  • the 50% growth inhibition concentration (GI 5 / M) was calculated from the degree of growth inhibition at various sample concentrations, and the results are shown in Table 1 below.
  • Test compound GI 5 Test compound GI 50 (M)
  • the compounds of the present invention were also effective in in vitro tests using human non-small cell lung cancer cells and human colon cancer cells, and are expected to be applied to various human solid cancer treatments.
  • Mutant BALB / c nude mice were subcutaneously implanted subcutaneously into the left chest of a mutant BALB / c nude mouse as a tumor graft using a 2-mm square section of human colon cancer WiDr subcultured in a mutated BALB / c nude mouse. At that time, they were divided into groups of 5 animals and used for the experiment. Specimens were dissolved in physiological saline or suspended in a 1% HPC solution in an agate mortar and administered intraperitoneally at a dose of 200 mg / kg once a day, 6 times a week for 2 weeks. The major axis and minor axis of the tumor were measured daily, and the tumor volume was calculated.
  • the tumor volume on each measurement day was divided by the tumor volume on the sample start day to calculate the relative tumor growth rate, and the relative tumor growth rate (T) in the sample administration group and the relative tumor growth rate (hikara T
  • the T / C (%) on the last day is 50% or less, and the Mann-Whitney U test is effective when there is a significant difference with a one-sided 1% risk ratio.
  • the compound of the present invention used in Test 1 was effective, and Comparative Compound A was ineffective.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Oral dosage forms include tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups, etc., and parenteral.
  • dosage forms for administration injection preparations (including freeze-dried preparations for injection to be used after dissolution), suppositories and the like can be used.
  • 6-amino-4-chloro-2-difluoromethylbenzimidazole 500 mg, 2.3 mL was dissolved in acetone (50 ml), and the mixture was dissolved at -15 ° C at 2,15-dichloro-6-.
  • Morpholino-1,3,5-triazine 542 mg, 2.3 mmol was added, followed by 500 mg of carbonated lime. After the temperature was gradually raised to room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • the compound of the present invention has a clearly stronger antitumor effect than the conventional s-triazine derivative and pyrimidine derivative without aromatase inhibitory action, and can be applied to the treatment of solid cancer.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 技術分野
本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH、 は八ロゲン原子又は水酸基、 R2は水素原 子、 水酸基又はアミノ、 R3はモルホリノ （ 1〜 2個の C6アルキルで 置換されていてもよい）、 ピロリジニル （ヒドロキシ 一 C6アルキルで置 換されていてもよい）、 NR6R7 [R6は — C6アルキル、 R7はピペリジニル
( —C6アルキルで置換されていてもよい）]、 R4、 R5は水素原子又は 一 C6アルキルを表す。 ただし、 が水酸基の場合は、 R2は水素原子、 R3 はピロリジニル（ヒドロキシ —C6アルキルで置換されていてもよい） を 表す。]で示される複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに その複素環式化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。 背景技術
s -トリアジン [1,3,5-卜リアジン]誘導体、 ピリミジン誘導体は、従来、 合成樹脂、 合成繊維、 染料又は農薬の各分野で研究され、 数多くの化合物 が合成されている。 又、 医薬の分野では抗腫瘍、 抗炎症、 鎮痛、 鎮痙等の 各領域で研究 さ れ、 特 に 抗腫瘍剤 ト リ エチ レ ン メ ラ ミ ン (Trieihylenemelamine:TEM)のアナログとして開発されたへキサメチルメ ラミン（Hexamethylmelamine:HMM)が良く知られている （例えば、 B. L. Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161 (1978)参照）。
T EMはアルキル化剤として公知であり、 殺細胞作用に基づく抗腫瘍作 用を持つ S-トリアジン誘導体である。 又、 HMMは既に欧州において卵巣 癌、 肺小細胞癌に対する適応を持つ薬剤として市販されており、 その固形 癌に対する作用が注目されている。
更に、 S-トリアジン誘導体の中には、 殺細胞作用と選択的ァロマテ一ス 阻害作用を併せ持つィミダゾリル- s -トリァジン誘導体があり、エストロジ ェン依存性疾患（子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症、 良性***症、子宮内膜癌、 乳癌等） の治療剤として提案されている （例えば、 P CT国際公開公報 W093/17009参照）。
又、本発明者らは HMMの抗腫瘍作用の増強とイミダゾリル - s_トリアジ ン誘導体のァロマテ一ス阻害作用の減少をめざして研究を進めた結果、 ベ ンズィミダゾールの置換した S-トリアジン及ぴピリミジン誘導体を見出 した （例えば、 P C T国際公開公報 W099/05I38、 P C T国際公開公報 WO00/43385参照）。
しかしながら、 B. L. Johnson et al. Cancer, 42: 2157- 2161 (1978)に おいては、 HMMの固形癌に対する抗腫瘍スぺクトルゃ抗腫瘍活性の強さ についてはまだ改善の余地が残されている。 又、 P C T国際公開公報 093/17009 のイミダゾリル- s-トリアジン誘導体については、 殺細胞作用 に比べてァロマテース阻害作用が相当強く、 エストロジェン依存性疾患以 外の癌患者に応用した場合、 エストロジェンの欠乏による月経異常等の副 作用発現につながることも考えられその応用範囲が限定されることから、 ァロマテース阻害作用を持たずに固形癌に対して有効な薬剤の開発が望ま れていた。
又、 P CT国際公開公報 W099/05138、 P C T国際公開公報 WO00/43385 に示された化合物においても抗腫瘍活性面で満足するには至らなかった。 発明の開示
本発明者らは、 更に研究を進めた結果、 ベンズイミダゾール環 2位に特 定の置換基を有する一般式 （ I ) の複素環式化合物に著しい活性の改善を 見出し本発明を完成した b
本発明の複素環式化合物は前記一般式 （ I ) で示されるが、 この式中の 各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「 一 C6」 とは限定がなければ炭素数 1〜 6個を有する基を意味する。 rc,-C6アルキル」 としてはメチル、 ェチル、 n-プロピル、 iso-プロピ ル、 n-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 n-へキシル等の直鎖又は分枝鎖 状のアルキル基が挙げられる。
「ヒドロキシ — アルキル」 とは、 上記 「 — Csアルキル」 で定義さ れる基のいずれかの炭素原子にヒドロキシ基が結合した基を意味する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 本発明の化合物としては、 例えば、 以下の化合物を挙げることができる が、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
• 2- (6-アミノ- 4-クロロ- 2-ジフルォロメチルベンズィミダゾール- 1 -ィ ル） -4- (2, 2 -ジメチルモルホリノ ) -6-モルホリノ- 1， 3, 5 -卜リアジン
• 2 -（6-ァミノ- 4-クロロ- 2-ジフルォロメチルベンズィミダゾール- 1-ィ ル）- 4- [メチル（1-メチルピぺリジン- 4-ィル）ァミノ ]-6-モルホリ ノ -1,3,5-卜リアジン • 2- (6-アミノ- 4 -クロ口- 2-ジフルォロメチルベンズィミダゾール- 1 -ィ ル）- 4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1 , 3， 5 -ト リアジン
. 2- (4-クロロ- 2-ジフルォロメチル- 5-ヒドロキシベンズィミダゾ一ル- 1 - ィル） -4, 6-ジモルホリノ -1 , 3, 5-トリアジン
. 2 -（4-クロロ- 2-ジフルォロメチル- 5-ヒドロキシベンズィミダゾール- 1 - ィル） -4- (2，2-ジメチルモルホリノ）- 6-モルホリ 7 -1 , 3, 5-卜リアジン
• 2- (2-ジフルォロメチル -4 -ヒ ドロキシベンズイミダゾール-卜ィ ル）- 4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル） - 6-モルホリ 7 -1 , 3, 5-卜 リアジン
• 2- (2-ジフルォロメチル -4 -ヒ ドロキシベンズイ ミダゾ一ル+ィ ル）- 4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1_ィル） -6-モルホリノビリミジン
• 2 -（6 -ァミノ -4 -クロロ- 2-ジフルォロメチルベンズィミダゾ一ル-〖-ィ ル） - 4- (2, 2 -ジメチルモルホリノ）- 6-モルホリノビリミジン
• 2 -（4-クロロ- 2-ジフルォロメチル- 5 -ヒドロキシベンズィミダゾール- 1 - ィル） - 4， 6 -ジモルホリノピリミジン
• 2 -（4 -ク口ロ- 2-ジフルォロメチル- 5 -ヒドロキシベンズィミダゾール- 1 - ィル） -4- ('2, 2-ジメチルモルホリノ） -6-モルホリノビリミジン
•2 -（4-ブロモ -2-ジフルォロメチルベンズィミダゾール -1 -ィル） -4, 6-ジモ ルホリノ- 1， 3， 5 -卜リアジン
• 2 -（4-フルォロ- 2-ジフルォロメチルベンズィミダゾール- 1 -ィル） -4， 6- ジモルホリノ- 1， 3, 5-トリアジン
本発明の化合物は、 その構造中に不斉炭素原子を有する場合、 不斉炭素 原子由来の異性体及びそれらの混合物 （ラセミ体） が存在するが、 それら はいずれも本発明の化合物に含むものとする。 又、 本発明の化合物は薬学的に許容される塩として酸付加塩の形体をと つてもよい。 適当な酸付加塩としては、 無機酸塩では例えば塩酸塩、 硫酸 塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等、 有機酸塩では例えば酢酸塩、 シ ユウ酸塩、 プロピオン酸塩、 グリコ一ル酸塩、 乳酸塩、 ピルビン酸塩、 マ ロン酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸 塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 桂皮酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 p―トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が用いられる。
[製造工程]
一般式 （ I ) で表される本発明の化合物は、 下記反応式に示されるよう に塩化シァヌル又は 2, 4, 6-トリクロ口ピリミジン（化合物 I I)を出発原料 としてべンズイミダゾール化合物（化合物 V )、 モルホリン化合物〈化合物 VI)及び R3H (化合物 VI I)を順次反応させることにより製造することができ る
[
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
(式中、 、 R2、 R3、 R4、 R5、 X は前記定義に同じであり、 R' は水素原 子、 ァミノ又は iert- 'ォキシを表す。）
以下に各々の製造工程を説明する。
1)中間体 ΠΙの製造工程（i)
· · ·反応式 ( i )
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rい R'、 Xは前記定義に同じ）
溶媒中、 塩化水素捕捉剤の存在下で、 塩化シァヌル又は 2, 4，6-トリクロ 口ピリミジン（化合物 II)とべンズィミダゾール化合物（化合物 V)を反応 させることにより中間体 IIIが得られる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリエヂルァミン又は ピリジン等が挙げられ、 溶媒としてはァセ卜ン、 トルエン、 へキサン、 キ シレン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン又はジクロロエタン、 N，N-ジメ チルホルムアミド（DMF)等が挙げられる。
この反応においては、 化合物 II 1モルに対して 0.5~1.2モルの化合物 Vを 0.5〜2モルの塩化水素捕捉剤の存在下で- 15°C〜- 5°Cの温度で 0.5〜2 時間、 更に室温で 5〜50時間反応させる。
なお、 化合物 Vを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
2)中間体 IVの製造工程（ii) 反応式 ( ii '
Figure imgf000009_0001
(式中、 R R4、 R5、 R'、 Xは前記定義に同じ）
溶媒中、 塩化水素捕捉剤の存在下で、 前記製造工程（i)で得られた中間体 I I Iとモルホリン化合物（化合物 VI)を反応させることにより中間体 IVが得 られる。 この反応で用いる塩 水素捕捉剤としては、前記製造工程（i)の塩 化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、 溶媒としては DMF、 アセトン、 トル ェン、 キシレン、 ジクロロェタン、 ジクロロメタン等が挙げられる。
この反応においては、 中間体 I I I 1モルに対して 0. 5〜1. 2モルの化合物 VI を 0. 5〜3 モルの塩化水素捕捉剤の存在下で- 5°C〜0°Cの温度で 0. 5〜3 時間、 更に室温で 5〜50時間反応させる。
なお、 化合物 VI を塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
3)化合物（I)の製造工程（i i i)
反応式（iii)
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、. R'、 Xは前記定義に同じ）
溶媒中、前記製造工程（i i)で得られた中間体 IVに塩化水素捕捉剤の存在 下、 R3H (化合物 VII)を反応させることにより、 本発明の化合物（I)が得ら れる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程（i)の塩化水素 捕捉剤と同じものが挙げられ、 溶媒としては DMF、 ジメチルスルホキシド (DMS0)、 キシレン、 ジクロロェタン等が挙げられる。
この反応においては、 中間体 IV 1モルに対して 1〜5モルの R3H(化合物 VII)を室温〜 U0°Cで 0.1〜16時間反応させる。 なお、塩化水素捕捉剤の存 在下で反応させる場合は、 中間体 IV 1モルに対して 1~5モルの塩化水素 捕捉剤を用いる。 なお、 化合物 VIIを塩化水素捕捉剤として用いることも できる。
ただし、 化合物（I)の製造に当たって化合物 VI と化合物 VIIが同一の場 合は、製造工程（ii)、（iii)を一段階で行い化合物（I)を得ることができる。 その場合は、化合物 III 1モルに対して 2〜10モルの化合物 VI又は VIIを 用いて- 10°C〜5°Cで 0.1〜5時間反応させ、 さらに室温〜 120°Cで 3〜50時 間反応させる以外は前記製造工程（ii)の反応条件に従う。
又、製造工程（i)、 （ii)、 （iii)において用いられる化合物 V、 VI又は VII の反応性が低い場合は、 水素化ナトリゥムで処理した後に各工程の反応を 進めることが好ましい。 水素化ナトリウムを使用する場合は、 各工程の出 発物質 （化合物 II、 ΙΙί又は IV) 1モルに対して ί.0〜1.2モルの水素化 ナトリゥムを用いる。
なお、 又は R2が水酸基である場合は、 常法に従って tert -プチルジメ チルシリル等のアルキルシリル基で水酸基を保護したベンズイミダゾ一ル 化合物を用いて反応を行い、 最終工程で保護基を脱離することで目的とす る化合物が得られる。 がハロゲン原子、 R2が水酸基である本発明の化合 物は、 上記方法で同様に得られる が水素原子、 R2が水酸基の化合物（I) を用いて、 常法でハロゲン化することにより得られる。
又、 前記製造工程（i)、 （i i)、 （i i i)は、 順序が入れ替わることも可能で あり、 その際の反応条件の変更は当業者にとって自明な範囲で行うことが できる。
なお、 上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方法、 例えば 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等で分離精 製することができる。
本発明の一般式 （ I ) の化合物の酸付加塩は、 当該技術分野で周知の各 種の方法によって製造することができる。 用いる適当な酸としては、 無機 酸では例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硝酸、 リン酸等、 有機酸では例え ば酢酸、 シユウ酸、 プロピオン酸、 グリコール酸、 乳酸、 ピルビン酸、 マ ロン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香酸、 桂皮酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p —トルェ ンスルホン酸、 サリチル酸等が挙げられる。
次に、一般式（ I )で表される本発明の化合物の抗腫瘍効果を説明する。 なお、 試験 1及び 2における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に 対応する。
又、比較化合物として以下の s-トリアジン系の抗腫瘍剤又はエストロジ ェン依存性疾患治療剤を用いた。
化合物 A : 2- (ベンズィミダゾ一ル -1 -ィル） -4- ( t rans- 2， 3-ジメチルモル ホ リ ノ）-6-モルホ リ ノ ピ リ ミ ジン [国際公開公報 (WO99/05138) 記載の代表例]
化合物 B ： 2- (2-メチルベンズイミダゾール-卜ィル）_4，6-ジモルホリノ
- 1， 3， 5-トリアジン [国際公開公報 （WO99/05138) 記載の代表 例] 化合物 C： 2 -（イミダゾール- 1-ィル）- 4, 6-ジモルホリノ- 1， 3， 5-トリアジ ン [国際公開公報 （W093/17009) 記載の代表例] 化合物 D ： へキサメチルメラミン (HMM)
β式験 1
MEM培地に 10%ゥシ胎仔血清、 25mM HEPES及び 0. lmg/mlカナマイシン を加えた培養液中で 37° (：、 5 %炭酸ガスの条件下で継代維持した MCF- 7ヒ ト乳癌細胞を試験に用いた。 対数増殖期にある MCF- 7 細胞をトリプシン /EDTA処理により単浮遊細胞とし、 MEM培地（10%ゥシ胎仔血清、 25mMHEPES， 0. lmg/ml カナマイシン添加) で、 1ml 当たり 4X 104個の単細胞浮遊液を 調製した。 被験化合物は DMS0に溶解した後、 RPMI1640培地 （10%ゥシ胎 仔血清、 25mM HEPES、 0. lmg/ml カナマイシン添加) にて希釈し、 濃度を 2.0Χ1(Γ9〜2.0X10一4 Mに調製した。
96穴マイク口プレートに 1ゥエル当りこの細胞懸濁液 0. lmlを入れ、 24 時間培養して細胞をマイクロプレートに接着させた後、 試料溶液 0.1mlを 添加し、 5 %炭酸ガス中、 37°Cで 72時間培養した。
種々の試料濃度での増殖阻害度から 50%増殖阻害濃度（GI5。 /M)を算出 し、 その結果を下記表 1に示す。
表 1
被験化合物 GI5。 M) 被験化合物 GI50 ( M)
化合物 1 0. 07 化合物 A 2.2
化合物 2 0. 08 化合物 B 3.7
化合物 3 0. 27 化合物 C 20
化合物 5 0. 06 化合物 D >100
化合物 6 0. 08 上記試験結果から、 本発明の化合物はヒト乳癌細胞に対して、 公知の比 較化合物 A、 B、 C、 Dに比べ明らかに優れた抗腫瘍作用を有することが 判明した。
又、 本発明の化合物はヒト非小細胞性肺癌細胞、 ヒト結腸癌細胞を用い た in v i t ro試験においても有効であったため、 各種ヒト固形癌治療への応 用が期待される。
試験 2
ミュータント系 BALB/c ヌ一ドマウスを用いて継代したヒト結腸癌 WiDr の 2 mm角切片を腫瘍移植片としてミュータント系 BALB/c ヌードマウスの 左胸部皮下に移植し、 腫瘍が指数増殖期に達した時点で一群 5匹に群分け し、 実験に用いた。 検体は生理食塩液に溶解あるいはメノウ乳鉢で 1 % H P C液に懸濁して、 それぞれ 200mg/kgの投与量で 1日 1回、週 6回 2週間 腹腔内投与した。 経日的に腫瘍の長径及び短径を計測し、 腫瘍体積を算出 した。 各計測日の腫瘍体積を検体投与開始日の腫瘍体積で除して相対腫瘍 増殖率を算出し、検体投与群の相対腫瘍増殖率（T)及び対照群の相対腫瘍増 殖率（ひから T/C ( % )を算出した。 最終日の T/C ( % )が 50 %以下でかつ Mann-Wh i tney の U検定で片側 1 %の危険率で有意差がある場合を有効ひ） と判定した。 その結果、 試験 1で用いた本発明の化合物は有効であり、 比 較化合物 Aは無効であった。
次に、本発明の化合物を哺乳類とりわけヒトに適用する場合の投与方法、 剤型、 投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、 経口投与の剤 型としては錠剤、 コーティング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイク 口カプセル剤、 シロップ剤等が、 又非経口投与の剤型としては注射剤 （用 時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤等が使用できる。 これら の剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸 濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白糖、 でん ぶん、 デキストリン、 結晶セルロース、 カオリン、 炭酸カルシウム、 タル ク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。 投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応じて異なるが、 成人に対する一 日量として 100〜し OOOmgを 2〜 3回に分けて投与することができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明化合物の実施例を示し更に具体的に説明するが、 本発明は これに限定されるものではない。
実施例 1 )
2- (2-ジフルォロメチル -4-ヒ ドロキシベンズィ ミダゾール- イ ル）-4-（2-ヒドロキシメチルピロリジン-卜ィル） -6-モルホリノピリミジン (化合物 1 )
(l)DMF(lOml)に 4-ter卜プチルジメチルシリルォキシ- 2 -ジフルォロメチ ルペンズィミダゾ一ル 1.49g(5.0龍 ol)を溶解し、室温にて 2,4,6-トリク口 口ピリミジン 0.91g(5.0mmol)を加え、 さらに炭酸力リゥム 0.55gを加え、 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで数回抽出し、 飽和食塩 水で水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （n-へキサン：酢酸ェチル =8:1) にて精製し、 2- (4_ tert-ブチルジメチルシリルォキシ- 2-ジフルォロメチル ベンズイミダゾール- i-ィル） -4， 6-ジクロロピリミジン 1.12g (収率 50%) を得た。
(2)得られた 2- (4-ter t-ブチルジメチルシリルォキシ- 2-ジフルォロメチ ルペ ン ズィ ミ ダゾ一ル -卜ィ ル）-4, 6 -ジ ク ロ 口 ピ リ ミ ジ ン 386mg(0.87誦 ol)を DMF(6ml)に溶解し、 室温にて 2-ピロリジンメタノール 0.13ml (1.3應 ol)を加え、 さらに炭酸カリウム 179mgを加えた。 室温で 30 分間撹拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで数回抽出し、 飽和食塩 水で水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル = 1:1) にて精製し、 2 - (4 - tert-プチルジメチルシリルォキシ- 2 -ジフルォロメチル ベンズィミダゾ一ル-卜ィル）- 4- (2 -ヒドロキシメチルピロリジン- 1 -ィ ル）- 6-クロ口ピリミジン 291mg (収率 64%)を得た。
(3)得られた 2- (4- 1 e r t -ブチルジメチルシリルォキシ - 2-ジフルォロメチ ルペンズィミダゾール- 1-ィル） -4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- H ル） - 6-クロロピリミジン 281mg(0.54匪 ol)にモルホリン 4.4g(50mmol)を加 え、室温で 9時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで数回抽出し、 飽和食塩水で水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（η-へキサン：酢酸ェチ ル =2:3)にて精製し、 2- (4- tert -プチルジメチルシリルォキシ -2-ジフルォ ロメチルベンズィミダゾ一ル- 1-ィル） -4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン -卜ィル） -6-モルホリノビリミジン 216mg (収率 72%)を得た。
2- (4- tert -プチルジメチルシリルォキシ - 2 -ジフルォロメチルベンズィ ミダゾ一ル- 1-ィル） -4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル） -6-モル ホリノピリミジン 2i3mg(0.38mmol)を無水 THF (7ml)に溶解し、 室温にてテ トラ- n-プチルアンモニゥムフロリ ド 0.4ml (1M THF溶液）を加え、 30分間 撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで数回抽出し、 飽和食塩水で水 洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一（n-へキサン：酢酸ェチル = 1:4)にて精 製し、 標記化合物を無色結晶として lOling (収率 60%)得た。 融点： 195〜198°C
丽 R(CDC13) d ： 2.0-2.1 (4H, m), 3.4-4.0 (12H, m) , 4.0-4.1 (1H, m) , 4.3-4.4 (1H, m), 5.36 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H， brs), 7.58 (1H, t, J=54Hz), 7.73 (1H, d, J=8Hz)
MS m/z： 446 (M+)
実施例 2 )
2- (6 -ァミノ- 4-クロロ- 2 -ジフルォロメチルベンズィミダゾール -1-ィ ル）- 4- (2， 2-ジメチルモルホリノ）- 6-モルホリノ- 1,3， 5-トリアジン （化合 物 2)
(1)ァセトン（50ml)に 6-アミノ- 4-クロロ- 2-ジフルォロメチルベンズィミ ダゾール 500mg(2.3讓 ol)を溶解し、- 15°Cにて 2, 4-ジクロロ- 6-モルホリノ -1， 3, 5-トリアジン 542mg(2, 3mmol)を加え、 さらに炭酸力リゥム 500mgを 加えた。 徐々に室温まで昇温した後、 室温で 5時間撹拌した。 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸 工チル =1 :4) にて精製し、 2- (6-ァミノ- 4-クロ口 -2-ジフルォロメチルベン ズィミダゾール- 1 -ィル） -4-ク口口- 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン 272 nig (収率 28%)を得た。
(2)得られた 2 -（6-アミノ- 4-ク口口- 2-ジフルォロメチルベンズィミダゾ ― ル -卜ィ ル）一 4- ク ロ 口 —6-モ ル ホ リ ノ -1，3，5_ ト リ ア ジ ン 150mg(0.36mmol) ¾ DMF(6ml)に溶解し、- 15°Cにて 2,2-ジメチルモルホリン 塩酸塩 150mg(1.0mmol)を加え、 さらに炭酸カリゥム 500ingを加えた。 室温 で 1晚撹拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで数回抽出し、 飽和食 塩水で水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル = 1:2)にて精製し、 標記化合物を無色結晶として 130mg (収率 73%)得た。 融点： 238°C (分解）
丽 R(CDC13) δ ： 1.27 (6H， s)， 3.68 (2H, s)， 3.7-3.9 (12H, m) , 6.82 (1H, d, J=2.3Hz), 7.42 (1H, dt, J=9.6Hz, J=53Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.3Hz) MS ra/z： 494 (M+)
実施例 2)と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
• 2- (6-アミノ- 4-クロロ- 2-ジフルォロメチルベンズィミダゾール- 1-ィ ル）- 4- (2 -ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル） - 6 -モルホリ / - S, 5-ト リアジン （化合物 3)
融点： 256°C (分解）
NMR(CD30D-CDC13 (1:1)) δ ： 1.9-2.2 (4Η, m) , 3.68 (2H, s)， 3.5-4.0 (11H, m)， 4.39 (1H, brs), 6.84 (1H, d, J=2.1Hz)， 7.58 (1H, t， J=53Hz), 7.64 (1H， d， J = 2.1Hz)
MS m/z： 480 (M+)
• 2 -（6 -ァミノ- 4-クロロ- 2-ジフルォロメチルベンズィミダゾール -1-ィ ル） -4- [メチル (1 -メチルピペリジン- 4-ィル）ァミノ ]-6-モルホリノ -1,3,5-トリアジン (化合物 4)
融点： 194°C (分解）
NMR(CD30D-CDC13(1:D) δ ： 1.3-1.5 (2Η, m)， 1.8-2.1 (4H, ra), 2.35 (3H, s), 2.9-3.2 (3H, m)， 3.21 (3H, s), 3.5-3.8 (8H, m), 6.84 (1H, d, 1 = 2.2Hz), 7.49 (1H, t, J = 53Hz), 7.80 (1H, d, J=2.2Hz)
MS m/z： 507 (M+)
• 2- (2-ジフルォロメチル -4 -ヒ ドロキシベンズイミダゾール -1 -ィ ル）- 4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1，3，5-ト リアジン (化合物 5)
融点： 245°C (分解） 麵 R(CDC13) δ ： 1.9-2.1 (4Η, m), 3.5-4.0 (12H, in), 4.7-4.8 (1H, in) , 5.1-5.3 (1H, m)， 6.89 (1H， d, J=9Hz), 7.30 (1H, t， J=9Hz), 7.50 (1H， brs), 7.55 (1H, t， J-54Hz), 7.83 (1H, d， J=9Hz)
MS m/z： 447 (M+)
•2-(2-ジフルォロメチル- 5-ヒドロキシベンズィミダゾール- 1-ィル） - 4, 6- ジモルホリノ- 1,3, 5-トリアジン
融点： >250°C
腹（CDC") 6 ： 3.8-4.0 (16H, m) , 7.01 (1H， d, J=9Hz), 7.30 (1H, s), 7.54 (1H, t， J = 53Hz), 8.19 (1H, d, J=9Hz)
MS m/z： 433 (M+)
実施例 3)
2- (4-クロ口 _2 -ジフルォロメチル- 5-ヒドロキシベンズイミダゾール- 1- ィル） - 4, 6 -ジモルホリノ -1,3， 5 -トリアジン (化合物 6)
実施例 2) の方法で製造した 2- (2-ジフルォロメチル- 5-ヒドロキシベン ズイ ミ ダゾ一ル -1-ィル） -4， 6-ジモルホ リ ノ -1, 3, 5- 卜 リ アジン 433mg(l. OOramol)をクロロホルム（10ml)に溶解し、 N-クロロコハク酸イミ ド 400mg(3.0mmol)を加えた。 60°Cで 1時間撹拌した後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで数回抽出し、 飽和食塩水で水洗後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一（クロ口ホルム：メタノール =99:1)にて精製し、 標記化合物を無色結 晶として 189mg (収率 44%)得た。
融点： >250
匪 R(CDC13) 6 ： 3.7-3.9 (16H, m) , 5.63 (1H, s)， 7.15 (1H, d, J=9Hz), 7.51 (1H, t, J = 53Hz), 8.14 (1H, d, J=9Hz)
MS m/z： 467 (M+) 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 ァロマテース阻害作用なしに従来の s-トリアジン誘 導体、 ピリミジン誘導体と比べて明らかに強い抗腫瘍作用を有し、 固形癌 の治療に応用できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000020_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH、 はハロゲン原子又は水酸基、 R2は水 素原子、 水酸基又はァミノ、 R3はモルホリノ （1〜 2個の 一 (：6ァ ルキルで置換されていてもよい）、 ピロリジニル （ヒドロキシ 一 C6 アルキルで置換されていてもよい）、 R6R7 [R6は — C6アルキル、 R 7はピペリジニル C6アルキルで置換されていてもよい）]、 R4、 R5は水素原子又は - C6アルキルを表す。 ただし、 が水酸基の場 合は、 K2は水素原子、 R3はピロリジニル （ヒドロキシ （^ー(6アルキ ルで置換されていてもよい） を表す。] で示される複素環式化合物又 はその薬学的に許容される塩。
2 がク口ルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
3 がクロル、 R2がァミノである請求の範囲第 1項記載の化合物。 4 がクロル、 R2がアミノ、 R3がジメチルモルホリノ、 R4、 R5が水 素原子、 Xが窒素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
5 がクロル、 R2が水酸基である請求の範囲第 1項記載の化合物。 6 がクロル、 R2が水酸基、 R3がモルホリノ、 R4、 R5が水素原子、 X が窒素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
が水酸基、 R2が水素原子、 R3がピロリジニル （ヒドロキシメチル で置換されていてもよい） である請求の範囲第 1項記載の化合物。
8. —般式 （ I ) で表される化合物が、 2- (2-ジフルォロメチル -4-ヒド ロキシベンズィミダゾール- 1-ィル） -4- (2-ヒドロキシメチルピロリ ジン - 1 -ィル）- 6 -モルホリノピリミジン、 2-(6-ァミノ- 4 -ク口口- 2-ジ フルォロメチルベンズィミダゾ一ル- 1-ィル） -4- (2， 2-ジメチルモル ホリノ）- 6-モルホリノ - 1， 3， 5-トリアジン、 2- (6 -アミノ- 4 -ク口ロ- 2 - ジフルォロメチルベンズィミダゾ一ル- 1-ィル）- 4- (2-ヒドロキシメ チルピロリジン-卜ィル） -6-モルホリノ- 1, 3， 5-トリアジン、 2- (6-ァ ミ ノ - 4-クロ口- 2 -ジフルォロメチルベンズィミダゾール- 1 -ィ ル） -4〜[メチル（卜メチルビペリジン- 4-ィル）アミノ]- 6 -モルホリノ -1,3, 5-卜リアジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズィ ミダゾール -1-ィル） -4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル） - 6 - モルホリノ- 1， 3, 5-トリアジン又は 2- (4-クロ口- 2 -ジフルォロメチル -5 ヒ ドロキシベンズイミダゾ一ル-卜ィル） -4， 6-ジモルホリ ノ - 1, 3，.5-トリアジンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
9. —般式 （ I ) で表される化合物が、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒド ロキシベンズィミダゾール-卜ィル） -4-(2 -ヒドロキシメチルピロリ ジン-卜ィル） -6-モルホリノ- 1,3，5-卜リアジンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
10. 請求の範囲第 1〜 9項記載の少なくとも 1つの化合物を有効成分と する抗腫瘍剤。
11. 薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に、 抗腫瘍活性成分として 請求の範囲第 1〜 9項記載の少なくとも 1つの化合物を含有する医 薬組成物。
PCT/JP2003/013589 2002-10-25 2003-10-24 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 WO2004037812A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2503451A CA2503451C (en) 2002-10-25 2003-10-24 Heterocyclic compounds and antitumor agent comprising the same as effective component
ES03758850T ES2389253T3 (es) 2002-10-25 2003-10-24 Compuestos heterocíclicos y agentes antitumorales que comprenden los mismos como ingrediente activo
EP03758850A EP1557415B1 (en) 2002-10-25 2003-10-24 Heterocyclic compounds and antitumor drugs containing the same as the active ingredient
KR1020057007100A KR101046015B1 (ko) 2002-10-25 2003-10-24 헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제
AU2003275630A AU2003275630B2 (en) 2002-10-25 2003-10-24 Heterocyclic compounds and antitumor agent comprising the same as effective component
US10/532,245 US7153853B2 (en) 2002-10-25 2003-10-24 Heterocyclic compounds and antitumor drugs containing the same as the active ingredient
DK03758850.6T DK1557415T3 (da) 2002-10-25 2003-10-24 Heterocykliske forbindelser og antitumorlægemidler indeholdende samme som den aktive ingrediens
JP2004546465A JP4493503B2 (ja) 2002-10-25 2003-10-24 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
HK06106828.9A HK1086830A1 (en) 2002-10-25 2006-06-14 Heterocyclic compounds and antitumor drugs containing the same as the active ingredient

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002311086 2002-10-25
JP2002-311086 2002-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004037812A1 true WO2004037812A1 (ja) 2004-05-06

Family

ID=32171070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/013589 WO2004037812A1 (ja) 2002-10-25 2003-10-24 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7153853B2 (ja)
EP (1) EP1557415B1 (ja)
JP (1) JP4493503B2 (ja)
KR (1) KR101046015B1 (ja)
CN (1) CN100402523C (ja)
AU (1) AU2003275630B2 (ja)
CA (1) CA2503451C (ja)
DK (1) DK1557415T3 (ja)
ES (1) ES2389253T3 (ja)
HK (1) HK1086830A1 (ja)
WO (1) WO2004037812A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095906A1 (ja) * 2005-03-11 2006-09-14 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤
EP1741714A1 (en) * 2004-03-31 2007-01-10 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent containing the same as active ingredient
US7307077B2 (en) 2001-04-27 2007-12-11 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as effective ingredient
JP2008505876A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 アストラゼネカ アクチボラグ ホスファチジルイノシトール（ｐｉ）３−キナーゼ阻害剤としての２，４，６−三置換ピリミジンおよび癌の治療におけるその使用
WO2009066775A1 (ja) 2007-11-22 2009-05-28 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
WO2012020762A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 アステラス製薬株式会社 へテロ環化合物
US8461158B2 (en) 2009-03-27 2013-06-11 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
US8486939B2 (en) 2009-07-07 2013-07-16 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US9056852B2 (en) 2011-03-28 2015-06-16 Mei Pharma, Inc. (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
US11304953B2 (en) 2017-05-23 2022-04-19 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
US11351176B2 (en) 2017-08-14 2022-06-07 Mei Pharma, Inc. Combination therapy

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003275630B2 (en) 2002-10-25 2010-02-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent comprising the same as effective component
US20070244110A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
US20080065746A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Ace*Comm Corporation Consumer configurable mobile communication web filtering solution
WO2008032086A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-phenylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032027A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032060A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032077A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
EP2057147A1 (en) * 2006-09-14 2009-05-13 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives
CN101563339A (zh) * 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物
EP2276750A2 (en) * 2008-03-27 2011-01-26 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
HUP0800768A2 (en) 2008-12-18 2012-08-28 Bioblocks Magyarorszag Gyogyszerkemiai Es Fejlesztoe Kft 1,3-heterocycles condensed with monoterpene skeleton, their use and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPWO2010092962A1 (ja) 2009-02-12 2012-08-16 アステラス製薬株式会社 へテロ環誘導体
CN110198717A (zh) * 2017-01-11 2019-09-03 国立研究开发法人国立癌症研究中心 免疫治疗药

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020462A1 (en) * 1997-07-24 2000-07-19 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
WO2000043385A1 (fr) * 1999-01-25 2000-07-27 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif
WO2002088112A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compose heterocyclique et agent antitumoral contenant ce dernier en tant qu'ingredient actif

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017009A1 (en) * 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
AU2003275630B2 (en) 2002-10-25 2010-02-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent comprising the same as effective component

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020462A1 (en) * 1997-07-24 2000-07-19 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
WO2000043385A1 (fr) * 1999-01-25 2000-07-27 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif
WO2002088112A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compose heterocyclique et agent antitumoral contenant ce dernier en tant qu'ingredient actif

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. L. JOHNSON ET AL., CANCER, vol. 42, 1978, pages 2157 - 2161
See also references of EP1557415A4 *

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7307077B2 (en) 2001-04-27 2007-12-11 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as effective ingredient
EP1741714A1 (en) * 2004-03-31 2007-01-10 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent containing the same as active ingredient
EP1741714A4 (en) * 2004-03-31 2007-09-12 Zenyaku Kogyo Kk HETEROCYLIC COMPOUND AND ANTI-MALIGNANT TUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
JP2008505876A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 アストラゼネカ アクチボラグ ホスファチジルイノシトール（ｐｉ）３−キナーゼ阻害剤としての２，４，６−三置換ピリミジンおよび癌の治療におけるその使用
JP5089377B2 (ja) * 2005-03-11 2012-12-05 全薬工業株式会社 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤
US7750001B2 (en) 2005-03-11 2010-07-06 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
WO2006095906A1 (ja) * 2005-03-11 2006-09-14 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤
AU2006221285B2 (en) * 2005-03-11 2011-03-31 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
US8338414B2 (en) 2005-03-11 2012-12-25 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
WO2009066775A1 (ja) 2007-11-22 2009-05-28 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法
EP2409975A1 (en) 2007-11-22 2012-01-25 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Amorphous body composed of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same
US8227463B2 (en) 2007-11-22 2012-07-24 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Amorphous body composed of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same
US8461158B2 (en) 2009-03-27 2013-06-11 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
US8772287B2 (en) 2009-03-27 2014-07-08 Vetdc, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US9108980B2 (en) 2009-03-27 2015-08-18 Vetdc, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
US8486939B2 (en) 2009-07-07 2013-07-16 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
JP5765342B2 (ja) * 2010-08-10 2015-08-19 アステラス製薬株式会社 へテロ環化合物
US8912180B2 (en) 2010-08-10 2014-12-16 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic compound
JPWO2012020762A1 (ja) * 2010-08-10 2013-10-28 アステラス製薬株式会社 へテロ環化合物
WO2012020762A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 アステラス製薬株式会社 へテロ環化合物
EA023931B1 (ru) * 2010-08-10 2016-07-29 Астеллас Фарма Инк. Гетероциклическое соединение
US9056852B2 (en) 2011-03-28 2015-06-16 Mei Pharma, Inc. (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
US10064868B2 (en) 2011-03-28 2018-09-04 Mei Pharma, Inc. (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
US10335415B2 (en) 2011-03-28 2019-07-02 Mei Pharma, Inc. (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
US10603324B2 (en) 2011-03-28 2020-03-31 Mei Pharma, Inc. (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
US11400097B2 (en) 2011-03-28 2022-08-02 Mei Pharma, Inc. (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
US11304953B2 (en) 2017-05-23 2022-04-19 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
US11351176B2 (en) 2017-08-14 2022-06-07 Mei Pharma, Inc. Combination therapy

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050056267A (ko) 2005-06-14
CA2503451C (en) 2011-07-12
CA2503451A1 (en) 2004-05-06
CN1708495A (zh) 2005-12-14
EP1557415A1 (en) 2005-07-27
JPWO2004037812A1 (ja) 2006-02-23
KR101046015B1 (ko) 2011-07-01
EP1557415A4 (en) 2011-02-23
ES2389253T3 (es) 2012-10-24
CN100402523C (zh) 2008-07-16
HK1086830A1 (en) 2006-09-29
US20060009440A1 (en) 2006-01-12
DK1557415T3 (da) 2012-09-17
AU2003275630A1 (en) 2004-05-13
JP4493503B2 (ja) 2010-06-30
US7153853B2 (en) 2006-12-26
AU2003275630B2 (en) 2010-02-18
EP1557415B1 (en) 2012-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004037812A1 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US7071189B2 (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient
EP1741714B1 (en) Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent containing the same as active ingredient
CN110256421A (zh) Kras-g12c抑制剂
US20070244110A1 (en) Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
RU2730500C2 (ru) Производное хиназолинона, способ его получения, фармацевтическая композиция и применения
JP4937129B2 (ja) ３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６ｈ）−イル］−ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形
WO2000043385A1 (fr) Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif
TWI823420B (zh) 用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用
CN109422739B (zh) 氘代的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其应用
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
TW202342041A (zh) 一種藥物組合物及所含活性成分化合物的製備方法
TW202206435A (zh) Ｊａｋ抑制劑化合物及其用途
JP2007514734A (ja) ２−｛４−’３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１ｈ−ピラゾール−５−イル！ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの結晶形

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003758850

Country of ref document: EP

Ref document number: 2004546465

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003275630

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006009440

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2503451

Country of ref document: CA

Ref document number: 10532245

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057007100

Country of ref document: KR

Ref document number: 20038A20303

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057007100

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003758850

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10532245

Country of ref document: US