WO2004009117A1

WO2004009117A1 - Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする子宮収縮抑制剤

Info

Publication number: WO2004009117A1
Application number: PCT/JP2003/009091
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Harada; Tsutomu Shiroya; Takaaki Obata
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-07-18
Filing date: 2003-07-17
Publication date: 2004-01-29
Also published as: JP2006021998A; AU2003252660A1

Description

明細書

E P 2ァゴュストを有効成分とする子宮収縮抑制剤技術分野

本究明は、 E P 2ァゴュストを有効成分とする子宮収縮抑制剤に関する。背景技術

月経困難症はいわゆる生理痛（下腹痛、腰痛）であるが、日常生活に支障をきたし、治療を必要とする症候群をいう。月経困難症では頭痛、悪心、嘔吐、下痢、めまい、うつ、不眠などが、下腹痛、腰痛に加え症状として現われる。

月経困難症は精神的ストレスの寄与も大きいとされているが、基本的には機能的月経困難症と器質的月経困難症に分類される。

機能的月経困難症は子宮発育不全に基づく子宮筋の収縮調節障害や、月経時期の子宮内膜でのプロスタグランジン（P G) 産生による過収縮に起因する。また、若年の月経困難症患者の月経血や内膜においては P Gの量が増加する。このことから、内膜から産生された P G、バソプレシンおよびその他の物質が血管や子宮を強く収縮させ、虚血が起こり、痛みを誘発することが示唆されている（Prostaglandins 29(2), 273-290 (1985)、 Acta Obstet Gynecol Scand 63(6), 533-538 (1984)) 。

P G E ₂は、ァラキドン酸カスケードの中の代 Hi産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等の多彩な機能を有していることが知られている。

近年の研究の中で、 P G E ₂受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して 4つあり、それぞれ、 E P 1、 E P 2、 E P 3、 E P 4と呼ばれている（J. Lipid Mediators Cell Signaling 12， 379-391 (1995)) 。これらの役割分担を調べることによって、おのおの他のサブタイプ受容体に結合しな、化合物を見出すことにより、より副作用の少ない薬剤を得ることが可能となった。これまで、 E P 2ァゴュストとしては、例えばヨーロッパ特許公開番号 8 6 0 4 3 0号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 9 9 / 3 3 7 9 4 号に記載の化合物、ョ一口ッパ特許公開番号 9 7 4 5 8 0号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 9 5 Z 1 9 9 6 4号に記載の化合物、米国特許第 5 6 9 8 5 9 8号に記載の化合物、米国特許第 6 3 7 6 5 3 3号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 9 8 / 2 8 2 6 4号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 9 9 / 1 9 3 0 0号に記載の化合物、ョ一口ッパ特許出願公開番号 E P 0 9 1 1 3 2 1号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 9 8 / 5 8 9 1 1号に記載の化合物、 AH— 1 3 2 0 5および C P— 5 3 3 5 3 6等が提案されているが、米国特許第 6 3 7 6 5 3 3号以外の出願明細書には月経困難症の治療に有効であることを示唆する記載は全くない。米国特許第 6 3 7 6 5 3 3号には、適応症の一つとして月経困難症が挙げられているが、有効性を示唆する実験データは示されていない。

本発明者らは、月経困難症治療に有効であり、かつ副作用の少ない化合物を見出すべく検討を重ねた結果、意外にも P G E ₂受容体サブタイプである E P 2受容体に特異的に結合する化合物、すなわち E P 2ァゴニストが、非妊娠ラットにおいてプロスタダランシンによる収縮だけでなくォキシトシン、バソプレシン、メタコリンによる子宮筋収縮を抑制する作用を有することをインビポ（in vivo) で初めて見出した。したがって、子宮収縮に由来する疾患、例えば月経困難症、子宮痛、妊娠困難症、不定愁訴等に有効であり、さらに、子宫破裂、胎児切迫仮死、過強陣痛、子宮収縮剤の過作用等の防止にも有効であるとの知見を得、本発明を完成した。

月経困難症の主原因は子宮の収縮であるとされているが、現在、臨床で主に用いられている非ステロイド系抗炎症薬はプロスタグランジンによる収縮のみを抑制すると考えられることから、 EP 2ァゴニストは非ステロイド系抗炎症薬よりも優れた月経困難症治療薬となりうることが示唆された。さらに、本宪明に用いられる化合物は、サブタイプ EP 2受容体に特異的に結合し、その他のサブタイプ EP 1、 EP 3、 EP4等には、ほとんど結合しないため、 EP 1によると考えられる発痛、 EP 3によると考えられる子宮収縮作用がない。したがって、本発明に用いられる化合物は月経困難症治療に有効であり、かつ副作用が少ないと考えられる。また、本発明に用いられる化合物が月経困難症に有用であることは今回初めて確認されたことでめる。発明の開示

本発明は、 EP 2ァゴニストを有効成分とする子宮収縮抑制剤に関する。詳しくは、

1. EP 2ァゴ-ストを有効成分として含有する子宮収縮抑制剤。

2. 子宮収縮に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤である前記 1記載の子宮収縮抑制剤、

3. 子宮収縮に由来する疾患が月経困難症である前記 2記載の子宮収縮抑制剤、

4. EP 2ァゴニストが、式（I)

(式中、 R】はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、 R¹一¹はォキソ基、メチレン基またはハ口ゲン原子を表わし、 R ¹一²は水素原子、水酸基、または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、 R¹一³は水素原子、 C l〜8のアルキル基、 C 2〜8のアルケニル基、 C 2〜8のアルキニル基、または 1〜3 個の以下の（1) 〜（5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜 8のアルケュル基または C 2〜8のアルキニル基を表わし：（1) ハロゲン原子、（2) C l〜4のアルコキシ基、（3) C 3〜7のシクロアルキル基、（4) フエュル基、または（5) 1〜 3個のハロゲン原子、 C l〜4 のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換されているフエ-ル基、 n ¹は 0または 1~4の整数を表わし、 ― は一重結合または二重結合を表わし、

は二重結合または三重結合を表わし、

^ は一重結合、二重結合または三重結合を表わす。ただし、（1) 5— 6 位が三重結合を表わすとき、 13—14位は三重結合を表わさず、（2) 1 3— 14位が二重結合を表わすとき、その二重結合は E体、 Z体または EZ 体の混合物を表わす。 ) で示される ω—シクロアルキル一プロスタグランジン Ε誘導体、そのエステル、その塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物である前記 1記載の子宮収縮抑制剤、

5. ΕΡ 2ァゴニストが、式（I—a) .

(卜 a)

(式中、 R¹はェチル基または n_ 2—プロぺニル基を表わす。 )

で示されるプロスタグランジン誘導体、そのエステル、その塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物である前記 4記載の子宮収縮抑制剤、

6. EP 2ァゴュストが、国際特許出願公開番号 WO 99Z33794号に記載の化合物、ョ一口ッパ特許公開番号 974580号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 95/19964号に記載の化合物、米国特許第 5698598号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 98/282 64号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 99/19300号に記載の化合物、ョ一口ッパ特許出願公開番号 E P0911321号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 98/58911号に記載の化合物、 AH -13205または C P— 533536である前記 1記載の子宫収縮抑制剤、 7. EP 2ァゴエストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする子宫収縮に由来する疾患の治療および/または予防する方法、

8. 子宮収縮に由来する疾患の治療および/または予防剤を製造するための EP 2ァゴエストの使用に関する。

本発明に用いられる EP 2ァゴニストとしては、現在までに知られている EP 2ァゴュストゃ今後見出される EP 2ァゴエストをすべて包含する。例えば、現在までに知られている選択的な EP 2ァゴニストとしては、以下の化合物等が挙げられる。

ョ一口ッパ特許公開番号 860430号には、式（ I ) 1-2

R 13 14

(式中、 R¹はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、 R¹一¹はォキソ基、メチレン基またはハ口ゲン原子を表わし、 R ¹— ²は水素原子、水酸基、または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、 R¹— ³は水素原子、 C l〜8のアルキル基、 C 2〜8のァルケ-ル基、 C 2〜8のアルキニル基、または 1〜3 個の以下の（1) 〜（5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜8のアルケニル基または C 2〜8のアルキュル基を表わし：（1) ハロゲン原子、（2) C l〜4のアルコキシ基、（3) C 3〜7のシクロアルキル基、（4) フエュル基、または（5) 1〜 3個のハロゲン原子、 C l〜4 のアルキル基、 C 1〜4のァコキシ基、ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換されているフエニル基； 11 ま0〜4を表ゎし、

は一重結合または二重結合を表わし、

^ は二重結合または三重結合を表わし、

™ は一重結合、二重結合または三重結合を表わす。ただし、（1) 5— 6 位が三重結合を表わすとき、 13—14位は三重結合を表わさない。（2) 13—14位が二重結合を表わすとき、その二重結合は Ε体、 Ζ体または Ε Ζ体の混合物を表わす。 ) で示される ω—シクロアルキル一プロスタグランジン Ε₂誘導体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまたはシクロデキストリン包接化合物が開示されている。

国際特許出願公開番号 WO 99/33794号には、式（Π)

(式中、 A¹¹はベンゼン、チォフェンまたはフラン環を表わし、 R¹¹— ¹は水酸基、 C 1〜 6のァノレコキシ基、または NR¹¹— ^R¹¹— ¹¹ (基中、 R¹¹- 1 °および R¹¹— ¹¹は、独立して水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、 R¹¹一²は C 1〜4のアルキレン基、 C2〜4 のァルケ二レン基、一S— C 1〜4のァノレキレン基、一S— C2〜4のァノレケニレン基または C 1〜4のアルキレン一 S—基を表わし、 R³はォキソ基、メチレン基、ハロゲン原子、または R¹¹— ³²— COO— (基中、 R¹¹— ³²は C l〜4のァノレキル基、 C l〜4のアルコキシ基、フエニル基、フエ二ルー C 1~4のアルキル基、 R¹¹— ³³— OOC— C 1〜4のアルキル基または R¹ ¹一³³— OOC— C 2〜4のァルケ-ル基（基中、 R¹¹— ³³は水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わす。）を表わす。 )

で示される基を表わし、 R¹¹一⁴は水素原子、水酸基または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、 R^{11_ 5}は C 1〜8のアルキル基、 C 2〜8のアルケニル基、 C 2〜8のアルキュ /レ基、 1〜 3個の以下の（1) 〜（5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜8のアルケュル基または C 2〜8のァルキエル基を表わし：（1) ハロゲン原子、（2) C 1〜4のアルコキシ基、 (3) C 3〜 7のシクロアルキル基、（4) フエニル基、または（5) 1〜 3個のハロゲン原子、 C l〜4のアルキノレ基、 C l〜4のアルコキシ基、二トロ基またはトリフルォロメチル基で置換されているフエニル基、 nは 0〜 4を表わし、

― は、単結合または二重結合を表わす。

ただし、 8— 9位が二重結合を表わす場合は、 R¹¹一³は R¹¹— ³²— COO— (基中、 R¹¹— ³²は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、 R¹¹ 一¹は C 1〜6のアルコキシを表わす。）

で示される co—シクロアルキル一プロスタグランジン E₂誘導体、それらの非毒性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物が開示されている。ョ一口ッパ特許公開番号 ₉74580号には、式（ΠΙ) 、

(式中、 R^111-1はヒドロキシ基、 C 1〜6のアルコキシ基または NR¹¹¹一 HR¹¹¹一¹²基（基中、 R¹¹¹— ¹¹および R¹¹¹— ¹²は独立して、水素原子または C 1〜6のアルキル基を表わす。 ) を表わし、 X¹¹¹は塩素原子またはフッ素原子を表わし、 R^111-2は水素原子、 C l〜8のアルキル基、 C2〜8のアルケュル基、 C2〜8のアルキニル基、 1〜 3個の以下の（1) 〜（5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜 8のアルケニル基または C 2〜 8のァノレキュノレ基を表わし：（1) ハロゲン原子、（2) C l〜4 のアルコキシ基、（3) C 3〜 7のシクロアルキル基、（4) フエニル基、または（5) ハロゲン原子、 C l〜4のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、エトロ基およびトリフルォロメチル基から選ばれる 1〜 3個の基で置換されているフエ-ル基、 n¹¹¹は 0~4を表わし、

― は単結合、二重結合または三重結合を表わす。 ) で示される ω—シクロアルキル一プロスタグランジン Ei誘導体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包接 f匕合物が開示されている。

国際特許出願公開番号 WO 95/19964号には、式（IV)

(式中、すべての記号は国際特許出願公開番号 WO 9 5 / 1 9 9 6 4号に定義されたとおりである。）

で示される化合物が開示されている。

米国特許第 5 6 9 8 5 9 8号には、式（V) 、

式（VI) 、

および式（νπ)

(式中、すべての記号は米国特許第 5 6 9 8 5 9 8号に定義されたとおりである。）

で示される化合物が開示されている。国際特許出願公開番号 WO 98/28264号には、式（VIII)

VIII

A^VI11ゝ -

(VIII)

_Kvm— _Mvm

(式中、すべての記号は国際特許出願公開番号 WO 98/28264号に定義されたとおりである。）

で示される化合物が開示されている。

国際特許出願公開番号 WO 99/19300号には、式（IX)

(式中、すべての記号は国際特許出願公開番号 WO 99/19300号に定義されたとおりである。）

で示される化合物が開示されている。

ヨーロッパ特許出願公開番号 EP 0911321号には、式（X)

(式中、すべての記号はョ一口ッパ特許出願公開番号 EP 091 1321号に定義されたとおりである。）

で示される化合物が開示されている。

国際特許出願公開番号 WO 98/5891 1号には、式（XI)

(式中、すべての記号は国際特許出願公開番号 WO 9 8/58 9 1号に定義されたとおりである。）

で示される化合物が開示されている。

さらに、 AH— 1 3 20 5は

で示される化合物であり、 EP 2ァゴニスト活性を持つことが知られている _t また、 CP— 533 5 36も本発明に用いられる化合物に含まれる。

本発明に用いられる好ましい EP 2ァゴニストは、式（I )

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示されるプロスタグランジン誘導体、そのエステル、その非毒性塩、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物である。

より好ましい化合物は、例えば（5 Z, 9 β, 1 1ひ， 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノー 1 1， 1 6—ジヒドロキシ一 9一クロ口一 20—ノルプロスター 5， 1 3—ジェン酸および（5 Ζ, 9 β> 1 1 a, 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノ一 1 1， 1 6—ジヒドロキシ一 9一クロ口プロスター 5， 1 3， 1 9—トリェン酸と、それらのリジン塩またはそれらの a—シクロデキストリン包接化合物である。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 ..,、、、、は紙面の向こう側（すなわち一配置）に結合していることを表わし、ノは紙面の手前側（すなわち一配置）に結合していることを表わし、 Z は α—配置、 J3—配置またはそれらの混合物であることを表わし、

Z は、 α—配置と 3—配置の混合物であることを表わす。

[エステル]

本発明に用いられる化合物のうち、カルボキシ基を有する化合物は、公知の方法により、エステルとすることが出来る。エステルの形にすることにより、安定性、吸収性が増すため、医薬品としてより有用である。好ましくは、アルキルエステルである。より好ましくは、 C 1〜4のアルキルエステルである。最も好ましいエステルは、メチルエステルである。

[塩]

本発明に用いられる化合物のうち、カルボキシ基を有する化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニゥム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモユウム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチ /レアミン、ピぺリジン、モノエタノーノレアミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミン、リジン、アルギユン、 Ν— メチル—D—ダルカミン等）の塩が挙げられる。好ましくは、リジン塩である。

また、本発明に用いられる化合物は、公知の方法により水和物に変換することもできる。

[包接化合物]

本発明に用いられる化合物、そのエステノレは、ひ一、 β―、あるいは γ— シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、 GB 1, 351, 238号、または GB 1, 419, 221号明細書記載の方法を用いることにより、シクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。

[本発明に用いられる化合物の製造方法]

本発明に用いられる化合物、そのエステル、その塩は、ヨーロッパ特許公開番号 860430号明細書、国際特許出願公開番号 WO 99/33794 号明細書、ョ一口ッパ特許公開番号 974580号明細書、国際特許出願公開番号 WO 95/19964号明細書、米国特許第 5698598号明細書、米国特許第 6376533号明細書、国際特許出願公開番号 WO 98/28 264号明細書、国際特許出願公開番号 WO 99/1 9300号明細書、ョ一口ッパ特許出願公開番号 Ε Ρ 091 1321号明細書、国際特許出願公開番号 W098/5891 1号明細書に記載の方法により製造することができる。

[毒性]

本発明に用いられる化合物の毒性は、十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えば、本発明に用いられる式（I一 a) で示される化合物のうち、（5 Z， 9 β, 1 1 α, 13 Ε) - 1 7, 17—プロパノ一 11， 16—ジヒドロキシ一 9—クロ口一 2 0—ノルプロスター 5， 1 3—ジェン酸' リジン塩の最大耐用量は、ラット静脈内投与で 3 Omg/k g動物体重以上であった。産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

本宪明に用いられる化合物は子宮収縮に由来する疾患、例えば月経困難症、子宮痛、妊娠困難症、不定愁訴等に有効である。さらに、 E P 2ァゴュストは子宮破裂、胎児切迫仮死、過強陣痛、子宮収縮剤の過作用等の防止にも有効である。

本発明に用いられる化合物またはその塩は、

1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、

2 ) その化合物の動態，吸収改善、投与量の低減、

およびまたは

3 ) その化合物の副作用の軽減

のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

本発明に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明に用いられる化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明に用いられる化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明に用いられる化合物の予防およひブまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患であればよ、。

例えば、本発明に用いられる化合物の月経困難症に対する予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、鎮痛剤（非ステロイド系抗炎症薬 (N S A I D) 、シクロォキシゲナーゼ（C O X) 阻害剤等）、経口避妊薬、ホルモン製剤、鎮痙剤、作動薬、バソプレシン V I a拮抗剤、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、局所麻酔薬、力ルシゥムチャネル拮抗剤、力リゥムチャネル遮断薬、ロイコトリェン遮断薬、平滑筋弛緩剤、血管拡張薬等が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル二サル、インドメタシン、スプロフェン、ゥフエナマート、ジメチノレイソプロピノレアズレン、ブフエキサマク、フエ/レビナク、ジクロフエナク、トノレメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、ィンドメタシンファノレネシノレ、ァセメタシン、マレイン酸プログノレメタシン、アンフエナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、ィブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フ/レノレビプロフェン、フルルビプ口フェンアキセチル、ケトプロフェン、フエノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリゥム、アルミノプロフェン、ザ/レトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、ォキシフェンプタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ェピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレユン、サリドン、セデス G、アミピロ一 N、ソルボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬、ブロムフエナク、フエナメート、スリンダク、ナブメトン、ケトロラタ等が挙げられる。

C O X阻害剤としては、例えば、セレコキシブ、口フエコキシブ、ェトリコキシプ等が挙げられる。

鎮痙剤としては、例えば、スコポラミン等が挙げられる。

作動薬としては、例えば、イソタスプリン、テルプタリン、サルプタモール、メタプロテレノール、リトドリン等が挙げられる。バソプレシン V I a拮抗剤としては、例えば、レルコバプチン等が挙げられる。

プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピ Vジン、メサラジン、ォサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 J T E— 5 2 2、オーラノフィン、力ノレプロフェン、ジフェンビラミド、フノキサプロフエン、フノレレビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、口ノレノキシ力ム、ロキソプロフェン、メロキシカム、ォキサプロジン、バーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン、当帰芍薬散、芍薬甘草湯等が挙げられる。

局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラカイン、メピバ力イン、ェチド力イン、プビバカイン、塩酸一 2—クロロブチロカイン等が挙げられる。

カルシウム拮抗剤としては、例えば、二フエジピン、塩酸べニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸べラパミル、二ソルジピン、二トレンジピン、塩酸べプリジル、ベシル酸アムロジピン、塩酸ロメリジン、イスラジピン、ニモジピン、フエロジピン、二カルジピン等が挙げられる。

カリウムチャネル遮断薬としては、例えば、ドフエチリド、 Ε— 4 0 3 1、アルモカラント、セマチリド、アムバシリド、アジミリド、テジサミル、 R Ρ 5 8 8 6 6、ソタロール、ピロキシカム、イブチリド等が挙げられる。血管拡張薬としては、例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジェトレ一ト、一硝酸イソソルビド等が挙げられる。

本発明に用いられる化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。

他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、本発明に用いられる化合物の予防および/または治療効果を補完および Ζまたは増強する他の薬剤には、上記したメカェズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。本発明に用いられる化合物、または本発明に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲で一曰一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 0 . 1 n gから 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

本発明に用いられる化合物、または本発明に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤おょぴ、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための內服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセノレ剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊锭などが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラタトース、マンュトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素ダリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラタトース、マンュトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニノレピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壌剤（デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、カルポキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシゥム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カーボポール、力ルポキシメチルセルロース、ポリビュルアルコール、キサンタンガム、グァ一ガム等）、膨潤補助剤 (グノレコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトーノレ、マノレトース、トレハロース、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギユン等）安定剤、溶解捕助剤（ポリエチレングリコーノレ、プロピレングリコール、グノレタミン酸、了スパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、ノユラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。

口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラタトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム等）、崩壌剤（デンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセノレロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カーボポール、カノレポキシメチノレセノレロース、ポリビエノレアノレコール、キサンタンガム、グァーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンュトール、キシリトーノレ、エリスリトール、マノレトース、トレハロース、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等) 安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコーノレ、グルタミン酸、ァスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内速崩壌錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング斉 U (ェチ 7レセノレロース、ヒドキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ァクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クェン酸トリェチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラタトース、マンュトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケィ酸アルミン酸マグネシゥム等）、崩壊剤（デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、カルポキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸力ルシゥム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（ダルコース、フスレクトース、マンニトーノレ、キシリトーノレ、エリスリトーノレ、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギェン等）安定剤、溶解捕助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、ァスパラギン酸等）、香味料（ォレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バユラ等）等と混合され、常法に従つて製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセノレロース、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、タリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸ェステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油

(ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、マク口ゴーノレ等）、植物油（ヒマシ油、オリープ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール (エタノール、イソプロピルアルコール等) 、ゲル化剤 (力ルポキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口ース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコ^" ル（プロピレングリコール、 1， 3—プチレンダリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシェチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリゥム、タエン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868，691 号およぴ同第 3，095，355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等おょぴそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物が、子宫収縮に由来する疾患の治療に有効であることは、以下の実験により確認された。実施例 1 ：非妊娠ラットにおける P G F _{2 a}、 P G E ₂、バソプレシン、ォキシトシン、メタコリン誘発の子宮収縮に対する本発明に用いられる化合物の抑制作用実験日前日にエストラジオ一ノレ (500 _β g/k g) を皮下投与することにより性周期を同期化した非妊娠雌性ラットを用いた。子宮角に切開を加え、生理食塩液を満たしたオープンェンドカテーテルを揷入した。子宮内圧は圧トランスデューサー、歪み圧アンプを介して記録した。子宮内圧が安定した後、誘発剤（PGF₂„ : 100 iz g/k g、 PGE₂ : 100 /z g/k g、ノソプレシン： 1 OUZk g、ォキシトシン： 1 0 OmU/k gまたはメタコリン： 50 μ g/k g) を静脈内投与し子宮内圧を上昇させた。誘宪剤による子宮内圧上昇を再度確認した後に、被験物質、すなわち、（5 Z， 9 β, 1 1 α, 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノ一 1 1， 1 6—ジヒドロキシー9 —クロ口一 20—ノルプロスタ一5， 1 3—ジェン酸■ リジン塩（以下、化合物 Αと略記する。）を 1， 3または 1 0 ; gZk gZm i nの用量で静脈内持続注入した。被験物質の持続注入開始 30分以後に誘発剤を投与した。被験物質による抑制作用は、誘発剤投与により上昇した子宮内圧曲線下面積 (PGF_2aと PGE₂については投与後 5分間、バソプレシンについては投与後 2分間、ォキシトシンについては投与後 1 0分間、メタコリン投与後 1分間の曲線下面積）を求め，被験物質投与前に対する抑制率で評価した。

非妊娠ラットにおける PGF_2a、 PGE₂、バソプレシン、ォキシトシン、メタコリン誘発の子宫収縮に対する化合物 Aの抑制率を以下の表 1に示す。表 1

N.D.=no data 表 1に示されるように化合物 Aは、非妊娠動物において、用量依存的に P GF₂„誘発子宮収縮を抑制した。また、化合物 Aは、 PGF_2a以外にも PG E₂、バソプレシン、ォキシトシンまたはメタコリン誘発の子宫収縮を抑制した。従って、本発明に用いられる化合物は子宮筋収縮に由来する疾患、例えば月経困難症に有効であり、プロスタグランジン産生を抑制する NS A I D ゃバソプレシン、ォキシトシンなどの拮抗剤よりも高い効果が期待される。製剤例 1 ：

化合物 A2.8 gおよびマルトース 400 gを蒸留水に溶解した後、リン酸水素 2ナトリウム 12水和物 20 gを加え、蒸留水にて全量を 4000m Lとした。濾塵フィルターで除塵後、溶液を 0. 2 μπι除菌フィルターを用いて滅菌し、 lmLづっアンプルに充填し、 1アンプル中化合物 AO. 7m gを含有する注射剤 4000本を得た。製剤例 2 ：

化合物 A5.6 gおよびマルトース 400 gを蒸留水に溶解した後、リン酸水素 2ナトリウム 12水和物 20 gを加え、蒸留水にて全量を 4000m Lとした。濾塵フィルターで除塵後、溶液を 0.2 //m除菌フィルターを用いて滅菌し、 1 m Lづっバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1バイアル中化合物 A 1.4m gを含有する注射剤 4000本を得た。製剤例 3 ：

以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、 1錠中に化合物 A 5 m gを含有する直径 6.5mm、厚さ 3 mm、重量 1 0 0 m gの錠剤 1000錠を得た。

•化合物 A 5 g

•カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 5 g

•ステアリン酸マグネシウム 1 0 g

•乳糖 7 0 g

Claims

請求の範囲

1. EP 2ァゴュストを有効成分として含有する子宮収縮抑制剤。

2. 子宮収縮に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤である請求の範囲 1記載の子宮収縮抑制剤。

3. 子官収縮に由来する疾患が月経困難症である請求の範囲 2記載の子宮収縮抑制剤。

4. EP 2ァゴュストが、式（I)

(式中、 R¹はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、 R¹— ¹はォキソ基、メチレン基またはハ口ゲン原子を表わし、 R ¹一²は水素原子、水酸基、または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、 R¹— ³は水素原子、 C l〜8のアルキル基、 C2〜8のアルケニル基、 C2〜8のアルキニル基、または 1〜3 個の以下の（1) 〜（5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜 8のアルケュル基または C 2〜 8のアルキ-ル基を表わし：（1) ハロゲン原子、（2) C l〜4のアルコキシ基、（3) C3〜7のシクロアルキル基、（4) フエニル基、または（5) 1〜3個のハロゲン原子、 C l〜4 のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換されているフエ-ル基、 n ¹は 0または 1〜4の整数を表わし、 ― は一重結合または二重結合を表わし、

^ は二重結合または三重結合を表わし、

™ は一重結合、二重結合または三重結合を表わす。ただし、（1) 5— 6 位が三重結合を表わすとき、 13—14位は三重結合を表わさず、（2) 1

3— 14位が二重結合を表わすとき、その二重結合は E体、 Z体または EZ 体の混合物を表わす。 ) で示される ω—シクロアルキル一プロスタグランジン Ε誘導体、そのエステル、その塩、またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物である請求の範囲 1記載の子宮収縮抑制剤。

5. Ε Ρ 2ァゴエストが、式（ I一 a )

(式中、 R¹はェチル基または n— 2—プロべエル基を表わす。）

で示されるプロスタグランジン誘導体、そのエステル、その塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲 4記載の子宫収縮抑制剤。

6. EP 2ァゴ-ストが、国際特許出願公開番号 WO 99 Z33794号に記載の化合物、ョ一口ッパ特許公開番号 974580号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 95/19964号に記載の化合物、米国特許第 5698598号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 98/282 64号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 99/1 9300号に記載の化合物、ョ一口ッパ特許出願公開番号 E P 091 1321号に記載の化合物、国際特許出願公開番号 WO 98/58911号に記載の化合物、 AH - 13205または CP— 533536である請求の範囲 1記載の子宫収縮抑制剤。

7. EP 2ァゴエストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする子宫収縮に由来する疾患の治療およぴ/または予防する方法。

8. 子宮収縮に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤を製造するための EP 2ァゴエストの使用。