WO2003097568A1 - Procede de fabrication de derive d'ester 4-phenyl-4-oxo-2-butenoique - Google Patents

Procede de fabrication de derive d'ester 4-phenyl-4-oxo-2-butenoique Download PDF

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Isamu Itoh
Taichi Shintou
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Sankio Chemical Co., Ltd.
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • 4-Phenyl-4-oxo-12-butenoic acid ester derivatives are useful in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances and the like, and are particularly important key compounds as pharmaceutical intermediates.
  • Various production methods have been reported, for example, a method of esterifying 4-phenyl-4-oxo-12-butenoic acid (JP-A-62-103042, JP-A-63 -13 05 564) is disclosed.
  • JP-A-62-103042, JP-A-63 -13 05 564 JP-A-62-103042, JP-A-63 -13 05 564.
  • the 4-phenyl-4-oxo-12-butenoic acid derivative as a raw material is not commercially available and is difficult to obtain.
  • An object of the present invention is to stably supply 4-phenyl-4-oxo-1-butenoic acid ester derivatives useful as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, etc. at low cost and high purity on an industrial scale.
  • the present inventor has conducted intensive studies and researches to achieve the above object, and as a result, has found the following method, and has accomplished the present invention. That is, the present invention has the following configuration.
  • R 1 to R 5 each independently represent a hydrogen atom, an electron donating group, or an electron absorbing group I. Further, adjacent groups of R 1 to R 5 may be connected to each other to form a ring.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a carbonyl group, a sulfonyl group, a carbonyloxy group, and a carbonylamino group.
  • R 6 and R 7 may be linked to form a partially saturated ring, an aromatic ring or a hetero ring.
  • R 1 to R 7 are as defined above.
  • C R 8 is represents an alkyl group 2.
  • R 1 to R 5 in the general formula (I) are each independently a hydrogen atom or an electron donating group, —A method for producing a butenoic acid ester derivative.
  • the general formula (I) has at least one electron donating group and at least one electron withdrawing group, and the sum of Hammett's substituent constants and R 1 to R 5 is 0. 4. 4-phenyl-1-yl according to 1.
  • the alkylating agent is a sulfate ester, wherein:
  • R 1 to R 7 are as defined above.
  • R 9 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a hydroxyl group, an amino group, or a hydroxylamino group.
  • the invention falls within the category of Friedel-Crafts reactions.
  • simultaneous or continuous addition of each component means that those components are subjected to a reaction in the same reaction system without changing the reaction system by, for example, performing extraction or crystallization.
  • R 1 to R 5 each independently represent a hydrogen atom, an electron donating group or an electron withdrawing group. Also R 1 ⁇ ! Adjacent groups of 5 may be linked to form a ring.
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a carbonyl group, a sulfonyl group, a carbonyloxy group, a carbonylamino group, a sulfo group.
  • 2 represents amino group, amino group, cyano group, alkylthio group, arylthio group, hetero ring residue, and halogen atom.
  • R 6 and R 7 may be linked to form a partially saturated ring, an aromatic ring or a hetero ring.
  • R 8 represents an alkyl group.
  • reaction mechanism of the present invention The following is considered as a reaction mechanism of the present invention.
  • the anhydrous maleic acid derivative and aluminum chloride are in an equilibrium state, and the maleic anhydride derivative is biased toward a closed state.
  • the amount of acylcation in the system is small, and the formation of 4-phenyl-4-oxo-12-butenoic acid is very slow.
  • further esterification must be carried out in order to obtain the desired 4-phenyl-2-oxo-2-butenoate.
  • R 1 to R 8 are as defined above.
  • the reaction proceeds, the acyl cation is consumed, and the equilibrium of ring opening and ring closing of the maleic anhydride derivative proceeds in the direction of further ring opening, that is, in the direction in which the acyl cation is formed, and the reaction is further accelerated.
  • the reaction rate is significantly increased in the present invention.
  • the same effect can be obtained in the case of the Z-type (Z) -4-phenyl-4-oxo-2-butenoate derivative.
  • R 1 to R 5 each independently represent a hydrogen atom, an electron-donating group, or an electron-withdrawing group.
  • at least one of R 1 to R 5 is an electron donating group.
  • the electron donating group is not particularly limited as long as it is a substituent having an electron donating action.
  • a linear alkyl group such as methyl, ethyl, n-octyl, n-dodecyl; i-propyl, tert-butyl, iso-decyl
  • Cyclic alkyl groups such as cyclopentyl and cyclohexyl
  • alkenyl groups such as vinyl, arylene, butenyl and pentenyl
  • ethynyl, 1-propynyl
  • Alkynyl groups such as 1-butynyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, tert-butoxy, n-hexyloxy and n-dodecyloxy; aryloxy groups such as phenoxy and naphthyloxy; Monosubstituted amino groups such as methylamino, ethylamino, n-hexylamino and phenylamino; disubstituted amino groups such as N, N-dimethylamino, N, N-ethylamino, N, N-dioctylamino, N, N-diphenylamino, etc .; tert-Carbonylamino groups such as butylcarbonylamino and benzoylamino; sulfonylamino groups such as ethylsulfonylamino, n-do
  • the electron-withdrawing group is not particularly limited as long as it is a substituent having an electron-withdrawing action, For example, halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine; nitro groups; cyano groups; fluoroalkyl groups such as trifluoromethyl; sulfonyl groups such as methylsulfonyl, iso-propylsulfonyl and phenylsulfonyl; acetyl, n-hexylcarbonyl Carbonyl groups such as benzoyl, naphthoyl, etc .; rubamoyl groups such as rubamoyl, N-phenylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl; sulfide groups such as sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N, N-getylsulfamoyl A sulfamoyl group; and a heterocycl
  • These electron donating group and electron withdrawing group may further have a substituent, and the substituent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • groups adjacent to R 1 to R 5 may be linked to form a ring.
  • groups adjacent to R 1 to R 5 may be linked to form a ring.
  • Specific examples include cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, 1,3-dioxolan, 1,3-oxazolan, 1,3-oxazolan-12-one, and 2-pyrrolidinone.
  • R 1 to R 5 are preferably a hydrogen atom or an electron-donating group.
  • a combination having at least one electron-withdrawing group and at least one electron-donating group is also preferable.
  • the combination in this case is not particularly limited as long as the sum of the substituent constants and values of Hammett's R 1 to R 5 is 0 or more.
  • an alkoxy group and a halogen atom, an alkoxy group and a sulfamoyl group, and an alkoxy group are used. Groups and carbamoyl groups.
  • the combination of Hammett's substituent constants and values of R 1 to R 5 is 0.5 or more.
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom; a linear alkyl group such as methyl, ethyl, n-octyl, n-dodecyl; Branched alkyl groups such as propyl, tert-butyl and iso-decyl; cyclic alkyl groups such as cyclopentyl and cyclohexyl; alkenyl groups such as vinyl, aryl, butenyl and pentenyl; ethynyl, 1-provinyl and 1-butynyl An alkynyl group; an aryl group such as phenyl and naphthyl; an alkoxy group such as methoxy, ethoxy, tert-butoxy, n-hexyloxy and n-dodecyloxy; an aryloxy group such as phenoxy and naphthyloxy; acetyl, n
  • a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an alcohol A xy group and a halogen atom Preferably a hydrogen atom.
  • These groups may further have a substituent, and the substituent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • R 6 and R 7 may be linked to form a partially saturated ring, an aromatic ring or a hetero ring with other carbon atoms. Specific examples include cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, benzene, pyridine, 2,3-dihydro-1,4-dithiin, and monomethyl-1H-pyrrole.
  • R 8 represents an alkyl group. It is preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and more preferably a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. These groups may further have a substituent, and the substituent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • R 9 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a hydroxyl group, an amino group, or a hydroxylamino group. These groups may further have a substituent, and the substituent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • any acid catalyst can be used as long as it is used for the Friedel-Crafts reaction.
  • the amount of the acid catalyst used in the present invention is not limited as long as it is 0.01 mol or more with respect to 1 mol of the aromatic hydrocarbon represented by the general formula (I). It is preferably 1.0 mol to 10.0 mol, more preferably 2.0 mol to 3.5 mol, and in the case of other acid catalysts, preferably 0.01 mol to 0.5 mol, more preferably 0.02 mol to 0.2 mol.
  • alkylating agents used in the present invention are commercially available, can be easily obtained, and can be used as they are. Specifically, the following are mentioned.
  • Alkyl halides chlorobutyl, bromomethyl, bromoethyl, bromopropyl, bromobutyl, methyl iodide, thiol iodide, propyl iodide, butyl iodide and the like.
  • Sulfuric esters methyl sulfate, ethyl sulfate, propyl sulfate, butyl sulfate, dimethyl sulfate, getyl sulfate, dipropyl sulfate, dibutyl sulfate, etc.
  • Sulfites dimethyl sulfite, getyl sulfite, dipropyl sulfite, dibutyl sulfite and the like.
  • Phosphate esters trimethyl phosphate, triethyl phosphate, tripropyl phosphate, triptyl phosphate, trioctyl phosphate, tris phosphate (2-ethylhexyl), tris phosphate (2-chloroethyl), phosphoric acid Tris
  • Phosphite esters trimethyl phosphite, triethyl phosphite, tripropyl phosphite, triptyl phosphite, dimethyl phosphite, getyl phosphite, dipropyl phosphite, dipropyl phosphite, dibutyl phosphite Dilauryl phosphate and the like.
  • Carbonates dimethyl carbonate, getyl carbonate, dipropyl carbonate, dibutyl carbonate, etc.
  • Orthoesters methyl orthoformate, ethyl orthoformate, propyl orthoformate, butyl orthoformate, trimethyl orthoacetate, triethyl orthoacetate, tripropyl orthoformate, trippropyl orthoformate, orthoprotoformate Triethyl pionate, Jethylphenyl orthoformate, Trimethyl orthovalerate, Tetraethyl orthoketyate, Tetrabutyl orthoketoate, Tetramethyl orthotitanate, Tetraethyl orthotitanate, Tetrapropyl orthotitanate, Tetrabutyl orthotitanate and the like.
  • sulfates and sulfonates of which dimethyl sulfate, getyl sulfate, methyl benzenesulfonate, ethyl benzenesulfonate, methyl p-toluenesulfonate, ethyl p-toluenesulfonate, methane Sulfonate methyl ester, methanesulfonate methyl ester, trifluoromethanesulfonate methyl ester, and trifluoromethanesulfonate ethyl ester are preferred. Particularly preferred are sulfates, and most preferred is getyl sulfate.
  • the amount of the alkylating agent used is not limited as long as it is 0.5 mol or more with respect to the lmol of the aromatic hydrocarbon represented by the general formula (I). It is preferably used in an amount of 1.0 to 10.0 mol, more preferably 1.2 to 3.5 mol.
  • the amount of the maleic anhydride derivative represented by the general formula (II) used in the present invention is 1 mol 1 or more per 1 mol of the aromatic hydrocarbon represented by the general formula (I). Although there is no limitation, it is usually used in the range of 1.1 to 20 mol, preferably 1.5 to: 10.0 mol, more preferably 2.0 to 5.0 mol.
  • a reaction accelerator may or may not be used. However, it is preferable to add a reaction accelerator in order to obtain a target product in a shorter time and with a higher yield.
  • halogen compounds such as copper iodide, potassium iodide, iodine, copper bromide, and copper chloride; tetra (n-butyl) ammonium hydroxide; tetra (n-butyl) ammonium bromide Etc.
  • quaternary ammonium salt a Examples include nitrile compounds such as setonitrile, propionitrile, and benzonitrile. Preferred are copper iodide, tetra (n-butyl) ammonium iodide, and acetonitrile, and more preferred are copper iodide and acetonitrile.
  • a reaction solvent may or may not be used, but any solvent which is generally inert to the reaction can be used.
  • Solvents that are inert to ordinary Friedel-Crafts reactions include the following.
  • Aromatic hydrocarbon compounds having an electron-withdrawing group chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, bromobenzene, dibromobenzene, nitrobenzene and the like.
  • Aliphatic halogenated hydrocarbon compounds dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dibromomethane, 1,2-dichloromethane and the like.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more as a reaction solvent.
  • benzene, nitrobenzene, dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane are preferred, and benzene and dichloromethane are more preferred.
  • the reaction temperature is usually in the range of 120 to 150 ° C, preferably 0 to 80 ° C, more preferably 5 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, and usually 1 to 4 hours.
  • the present invention relates to 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid amides, 4-phenyl-4-oxo-12-butenoic acids, 4-phenyl-14-oxo-12-butenehydroxamic acids, -Particularly effective as a method for producing intermediates for synthesizing compounds easily derived from the functional group conversion of existing ester derivatives, such as phenyl-2-butene-1,4-diones .
  • the substances can be derived directly or once in the reaction system and then induced by various conventional methods. It is possible. Note that these compounds are not limited to the above.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • reaction solution was dropped into 200 ml of an IN-hydrochloric acid aqueous solution cooled to 0 ° C. to decompose excess aluminum chloride.
  • organic layer was washed with 200 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate to remove excess maleic anhydride.
  • the residue was crystallized from 5 ml of ethanol to obtain 36.2 g (yield: 70.3%) of the desired product as pale yellow crystals.
  • the purity was 99.8%.
  • reaction solution was added dropwise to 200 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution cooled to 0 ° C. to decompose excess aluminum chloride.
  • the mixture was extracted with 400 ml of ethyl acetate, and washed twice with 200 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution.
  • the organic layer was extracted three times with 200 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to extract (E) 14- (3,4-dimethoxyphenyl) 14-oxo-12-butenoic acid into the aqueous layer.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 2.0.
  • a 500 ml four-necked flask was charged with 66.9 g (0.682 mol) of maleic anhydride and 150 ml of benzene in a nitrogen atmosphere, cooled to 10 ° C or lower, and cooled to 67.6 g (0. 507mo 1) was added. While maintaining the temperature at 10 to 15 ° C, 23.2 ml (0.195mo1) of 1-methoxybenzene was added dropwise and reacted at 20 to 30 ° C for 51 hours. After confirming the termination of the reaction by HP LC analysis, the reaction solution was added dropwise to 200 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution cooled to 0 ° C to decompose excess aluminum chloride.
  • Table 1 shows the results of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2.
  • the reaction time of the comparative example has described the total of process 1 and process 2.
  • Example 1 a hydrocarbon, an alkylating agent and a maleic anhydride derivative shown in Table 4 below were used instead of the combination of 1,2-dimethoxybenzene, getyl sulfate, and maleic anhydride. Synthesis was performed under the same conditions as in 1. Table 4 shows the results.
  • Example 3 the combination of 1-methyl-2-methoxybenzene and maleic anhydride was changed, and synthesis was performed under the same conditions as in Example 3, to produce compounds III-1 to 8-8 shown below. .
  • the reaction solution was added dropwise to 200 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution cooled to 0 ° C. to decompose excess aluminum chloride. After liquid separation, the organic layer was washed with 200 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate to remove excess maleic anhydride. Evaporate the solvent under reduced pressure Then, while maintaining the temperature at 0 ° C, 200 ml of concentrated aqueous ammonia was allowed to act for 1 hour.After extracting with 200 ml of ethyl acetate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the target compound was crystallized from 5 ml of ethanol. 9 g (yield 51.1%) was obtained. As a result of HPLC analysis, the purity was 99.2%.
  • the reaction solution was added dropwise to 200 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution cooled to 0 ° C. to decompose excess aluminum chloride. After liquid separation, the organic layer was washed with 200 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate to remove excess maleic anhydride. Next, 13.3 g (0.143 mol) of aniline was added to the organic layer, and the mixture was refluxed for 4 hours while removing ethanol produced by the reaction. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from 10 ml of ethanol to obtain 32.3 g of the desired product (yield: 52.5%). As a result of HPLC analysis, the purity was 99.1%.
  • reaction solution was added dropwise to 20 Oml of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid cooled to 0 ° C to decompose excess aluminum chloride. After liquid separation, the organic layer was washed with 200 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate to remove excess maleic anhydride. Next, 42.9 g (0.286 mol) of sodium iodide and 31.1 g (0.286 mol) of trimethylsilane were added to the organic layer, and the mixture was heated to reflux.
  • the reaction solution was added dropwise to 200 ml of a 1 N aqueous solution of hydrochloric acid cooled to 0 ° C to decompose excess aluminum chloride. After liquid separation, the organic layer was washed with 10% aqueous sodium bicarbonate 200 Washed with ml to remove excess maleic anhydride. Next, 13.3 g (0.143 mol) of aniline was added to the organic layer, and the mixture was refluxed for 4 hours while removing ethanol produced by the reaction. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from 10 ml of ethanol to obtain 34.8 g of the desired product (yield 57.
  • reaction solution was added dropwise to 200 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution cooled to 0 ° C to decompose excess aluminum chloride. After liquid separation, the organic layer was washed with 200 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate to remove excess maleic anhydride. Next, 42.9 g (0.286 mol) of sodium iodide and 31.1 g (0.286 mol) of sodium chloride were added to the organic layer, and the mixture was heated to reflux.
  • 4-phenyl-2-oxo-2-butenoic acid ester derivatives useful as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, etc. can be produced in a short time, at low cost and high purity, and It can be supplied stably on a large scale and has extremely high industrial utility.

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Description

明 細 書
4—フエ二ルー 4一ォキソ _ 2—ブテン酸エステル誘導体の製造方法 く技術分野 >
本発明は医薬、 農薬、 香料等の製造において、 重要な中間体である 4一 フエ二ルー 4—ォキソ _ 2—ブテン酸エステル誘導体の製法に関する。
<背景技術 >
4 -フエニル— 4一ォキソ一2—ブテン酸エステル誘導体は、 医薬、 農 薬、 香料等の分野で有用であり、 特に医薬品中間体として重要なキー化合 物となっている。 その製造方法は種々報告されており、 例えば 4—フエ二 ル—4—ォキソ一 2—ブテン酸をエステル化する方法 （特開昭 6 2 - 1 0 3 0 4 2号、 特開昭 6 3 - 1 3 0 5 6 4号） が開示されている。 しかし、 この方法では、 原料となる 4—フエ二ルー 4一ォキソ一 2—ブテン酸誘導 体は市販されておらず入手が困難である。 原料である 4—フエニル一 4一 ォキソ— 2—ブテン酸誘導体を合成する場合、 芳香族化合物の無水マレイ ン酸及び塩化アルミニウム使用によるフリーデルクラフヅ反応 （J . Am. C h e m. S o c . ， 7 0 , 3 3 5 6 ( 1 9 4 8 ) ) 等が知られているが、 反応に長時間を要する。 また、 反応終了後の処理では、 目的物の 4一フエ ニル— 4—ォキソ _ 2—ブテン酸誘導体と水酸ィ匕アルミニウムとが共に水 層に含まれるため、 分離するには水蒸気蒸留等の特別な操作が必要となり、 工業的な規模で行うことは非常に難しい。 ァセ卜フエノン類とグリオキシ ル酸によるアルドール縮合 （特公昭 5 2— 3 9 0 2 0号） 等も報告されて いるが、 この場合も反応に長時間を要し、 操作が煩雑である。 更に、 これ らの方法では次工程で 4—フエニル— 4—ォキソ—2—ブテン酸誘導体を エステル化する必要があり、 目的物の 4一フエ二ルー 4一ォキソ— 2—ブ テン酸エステル誘導体の収率は非常に低く、 工業的に有用な方法ではない 他の方法としては、 酸存在下、 ァリールメチルケトン類とグリオキシル 酸アルキルエステルアルキルァセ夕一ル類とを加熱下で共沸脱水反応する 方法 （特開平 4— 2 3 5 1 4 2号） が報告されている。 しかしながら、 グ リオキシル酸アルキルエステルアルキルァセ夕一ルは非常に高価であり、 且つ工業的な規模での安定供給性に問題がある。
その他、 酸性触媒存在下で芳香族炭化水素とジカルボン酸モノエステル 酸ハライドによるフリーデルクラフヅァシル化反応 （特開平 2—1 0 8 1 6号） も報告されている。 しかし、 ジカルボン酸モノエステル酸ハライド の入手が困難なこと、 合成時の収率が低く副生成物が多く生成し制御が困 難なこと、 工業的な規模での安定供給性に問題があること等の欠点があつ た。
<発明の開示 >
本発明の目的は、 医薬、 農薬、 香料等の中間体として有用な 4一フエ二 ル—4—ォキソ一 2—ブテン酸エステル誘導体を、 低コストかつ高純度で、 工業的規模において安定に供給し得る製造方法を提供することである。 本発明者は、 上記課題を達成すべく鋭意検討 ·研究した結果、 下記の方 法を見出し、 本発明をなすに至った。 すなわち、 本発明は、 下記構成によ るものである。
1 . 酸触媒およびアルキル化剤存在下、 下記一般式 （I) で表される芳 香族炭化水素、 および下記一般式 （II) で表される無水マレイン酸誘導 体を同時または連続的に反応させることを特徴とする、 下記一般式
(III) または （IV) で表される 4一フエ二ルー 4—ォキソ—2—ブテン 酸エステル誘導体の製造方法 c
Figure imgf000004_0001
式中、 R 1〜R 5は各々独立して、 水素原子、 電子供与性基または電子 吸弓 I性基を表す。 また、 R 1〜R 5の各々隣り合った基が連結して環を形 成しても良い。
Figure imgf000004_0002
式中、 R 6、 R 7は各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 ァリール基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 カル ポニル基、 スルホニル基、 カルボニルォキシ基、 カルボニルァミノ基、 ス ルホニルァミノ基、 アミノ基、 シァノ基、 アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ 基、 ヘテロ環残基、 ハロゲン原子を表す。 また、 R 6と R 7が連結して部 分飽和環、 芳香環またはへテロ環を形成しても良い。
Figure imgf000004_0003
( IV ) 式中、 R 1〜R 7は前記と同義である。 R 8はアルキル基を表す c 2. 前記一般式 （I) における R1〜R5が、 各々独立して、 水素原子 または電子供与性基であることを特徴とする、 前記 1. に記載の 4一フエ 二ルー 4一ォキソ一 2—ブテン酸ェステル誘導体の製造方法。
3. 前記一般式 （ I) が、 電子供与性基と電子吸引性基とをそれそれ少 なくとも 1つずつ有し、 かつ R 1〜R 5のハメットの置換基定数び値の 合計が 0以上であることを特徴とする、 前記 1. に記載の 4—フエニル一
4—ォキソ— 2—ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
4. 前記一般式 （I) における R 1~R 5の電子供与性基が、 ヘテロ原 子を介する基であることを特徴とする、 前記 1. 〜3. のいずれか 1項に 記載の 4—フエ二ルー 4一ォキソ一 2—ブテン酸エステル誘導体の製造方 法。
5. 酸触媒が塩化アルミニウムであることを特徴とする、 前記 1. 〜4. のいずれか 1項に記載の 4一フエニル— 4—ォキソ— 2—ブテン酸エステ ル誘導体の製造方法。
6. アルキル化剤が硫酸エステルであることを特徴とする、 前記 1. 〜
5. のいずれかに記載の 4一フヱニルー 4—ォキソー 2—ブテン酸エステ ル誘導体の製造方法。
7. 下記一般式 （V) または （VI) で表される 4一フエニル一2—ブテ ン— 1, 4—ジオン誘導体を製造する際に用いられる前記 1. 〜6. のい ずれか 1項に記載の 4—フエ二ルー 4—ォキソ— 2—ブテン酸エステル誘 導体の製造方法。
；2 R1
Ύ R7 0
Figure imgf000005_0001
式中、 R 1〜R 7は前記と同義である。 R 9は水素原子、 アルキル基、 ァ リール基、 水酸基、 アミノ基、 またはヒドロキシルアミノ基を表す。 以下に本発明を更に詳しく説明する。
本発明は、 フリーデルクラフツ反応の範疇に入る。
まず本発明の一態様を詳述するが、 本発明の範囲は決してこれに限定さ れるものではない。
酸触媒およびアルキル化剤存在下、 芳香族炭化水素類 （I ) 、 および無 水マレイン酸誘導体 (II) との反応は、 下記式に従って進み、 4—フエ 二ルー 4—ォキソ一 2—ブテン酸エステル誘導体 (III) または （IV) が 生成する。
さらに、 本発明は一工程で容易に目的物を製造することが可能である。 本発明において、 各成分を同時または連続的に添加するとは、 たとえば 抽出、 結晶化などを行って反応系を変えることなく同一の反応系内におい てそれらの成分を反応に供することを示す。
Figure imgf000006_0001
式中、
R 1〜R 5は各々独立して、 水素原子、 電子供与性基または電子吸引性 基を表す。 また、 R 1〜！ 5の各々隣り合った基が連結して環を形成して も良い。 R 6、 R 7は各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ァリール基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 カルボニル 基、 スルホニル基、 カルボニルォキシ基、 カルボニルァミノ基、 スルホ二 ルァミノ基、 アミノ基、 シァノ基、 アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 へ テロ環残基、 ハロゲン原子を表す。 また、 R 6と R 7が連結して部分飽和 環、 芳香環またはへテロ環を形成しても良い。
R 8はアルキル基を表す。
本発明の反応機構として次のことが考えられる。 まず、 酸触媒に塩化ァ ルミ二ゥムを用い、 E型の （E ) —4—フエニル一 4—ォキソ一 2—ブテ ン酸エステル誘導体を例に従来法の反応機構を説明する。 反応系中で、 無 水マレイン酸誘導体と塩化アルミニウムは平衡状態にあり、 無水マレイン 酸誘導体が閉環している状態に偏っている。 そのため系内のァシルカチォ ンの生成量が少なく、 従って、 4—フエ二ルー 4—ォキソ一 2—ブテン酸 の生成は非常に遅い。 また、 従来法では目的物の 4—フエ二ルー 4—ォキ ソ— 2—ブテン酸エステルを得るために、 更にエステル化を行わなければ ならない。
Figure imgf000007_0001
各式中、 R 1〜R 8は前記と同義である。
次に、 アルキル化剤にジェチル硫酸を用いた本発明の一例を述べる。 本 発明の如くアルキル化剤を添加した場合、 すなわち無水マレイン酸誘導体 の開環時にジェチル硫酸を存在させた場合、 系内で無水マレイン酸誘導体 はジェチル硫酸のェチル基と反応してマレイン酸ェチルエステルに変換し、 脱離しにくい状態となる。 その結果、 平衡は無くなりマレイン酸の閉環が 起こらず、 ァシルカチオンが系内に多く生成し反応が進行すると考えられ る。 反応が進行するにつれてァシルカチオンは消費され、 無水マレイン酸 誘導体の開環及び閉環の平衡は更に開環する方向へ、 すなわちァシルカチ オンが生成される方向に進み、 反応はますます加速される。 その結果、 本 発明では反応速度が著しく大きくなつていると考えられる。 本発明におい て Z型の （Z ) —4—フエニル— 4—ォキソ—2—ブテン酸エステル誘導 体の場合も同様の効果が得られる。
Figure imgf000008_0001
一般式 （ I ) で表される化合物中、 R 1〜R 5は各々独立して、 水素原 子、 電子供与性基、 または電子吸引性基を表す。 好ましくは、 R 1〜R 5 の少なくとも 1つは電子供与性基である。
電子供与性基は電子供与作用を有する置換基であれば特に限定されず、 例えばメチル、 ェチル、 n—ォクチル、 n—ドデシル等の直鎖アルキル 基； i—プロピル、 t e r t —プチル、 i s o—デシル等の分岐アルキル 基；シクロペンチル、 シクロへキシル等の環状アルキル基； ビニル、 ァリ ノレ、 ブテニル、 ペンテニル等のアルケニル基；ェチニル、 1 一プロピニル、
1—ブチニル等のアルキニル基； フエニル、 ナフチル等のァリール基；メ トキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキシ、 n—へキシルォキシ、 n—ドデ シルォキシ等のアルコキシ基；フエノキシ、 ナフチルォキシ等のァリール ォキシ基；水酸基；メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—へキシルァミノ、 フエニルァミノ等のモノ置換アミノ基； N， N—ジメチルァミノ、 N， N ージェチルァミノ、 N， N—ジォクチルァミノ、 N， N—ジフエニルアミ ノ等のジ置換アミノ基；ァセチルァミノ、 t e r t —ブチルカルボニルァ ミノ、 ベンゾィルァミノ等のカルボニルァミノ基；ェチルスルホニルアミ ノ、 n—ドデシルスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ等のスル ホニルァミノ基；ェチルチオ、 n—へキシルチオ、 i s o—テトラデシル チォ等のアルキルチオ基； フエ二ルチオ、 ナフチルチオ等のァリールチオ 基等が挙げられる。 これらの電子供与性基の中で、 好ましくは、 ヘテロ原 子を介する基が挙げられ、 具体的にはアルコキシ基、 アルキルチオ基、 モ ノ置換アミノ基、 ジ置換アミノ基が挙げられる。 これらの中で、 アルコキ シ基が更に好ましく、 メトキシ基、 エトキシ基が特に好ましい。
電子吸引性基は電子吸引作用を有する置換基であれば特に限定されず、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；シァノ基； ト リフルォロメチル等のフルォロアルキル基；メチルスルホニル、 i s o— プロピルスルホニル、 フエニルスルホニル等のスルホ二ル基；ァセチル、 n—へキシルカルボニル、 ベンゾィル、 ナフトイル等のカルボニル基；力 ルバモイル、 N—フエ二ルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル 等の力ルバモイル基；スルファモイル、 N—メチルスルファモイル、 N , N—ジェチルスルファモイル等のスルファモイル基； 2—ピリジル、 4— ピリジル等のへテロ環残基等が挙げられる。 これらの電子吸引性基の中で、 好ましくは、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 スルファモイル基等が挙げ られ、 更に好ましくはハロゲン原子である。
これらの電子供与性基及び電子吸引性基は更に置換基を有していてもよ く、 置換基は反応に関与しないものであれば特に限定されない。
また、 R 1〜R 5の隣り合った基が連結して環を形成しても良い。 具体 的にはシクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 1， 3—ジォキ ソラン、 1， 3 —ォキサゾラン， 1， 3 —ォキサゾラン一 2—オン、 2— ピロリジノン等が挙げられる。
R 1〜： 5の組み合わせにおいて、 R 1〜R 5が水素原子または電子供 与性基であることが好ましい。
また、 R 1〜R 5の組み合わせにおいて、 電子吸引性基と電子供与性基 を少なくとも 1つずつ有する組み合せも好ましい。 この場合の組合せは、 R 1 ~R 5のハメッ卜の置換基定数び値の合計が 0以上となる組合せで あれば特に限定されず、 例えばアルコキシ基とハロゲン原子、 アルコキシ 基とスルファモイル基、 アルコキシ基と力ルバモイル基等が挙げられる。 好ましくは、 R 1〜R 5のハメットの置換基定数び値の合計は 0 . 5以 上となる組合せである。 一般式 （II) で表される化合物中、 R 6および R 7はそれそれ独立し て、 具体的には水素原子；メチル、 ェチル、 n—ォクチル、 n—ドデシル 等の直鎖アルキル基； i一プロビル、 t e r t—ブチル、 i s o—デシル 等の分岐アルキル基； シクロペンチル、 シクロへキシル等の環状アルキル 基； ビニル、 ァリル、 ブテニル、 ペンテニル等のアルケニル基；ェチニル、 1—プロビニル、 1—ブチニル等のアルキニル基；フエニル、 ナフチル等 のァリール基；メトキシ、 エトキシ、 t e r t—ブトキシ、 n—へキシル ォキシ、 n—ドデシルォキシ等のアルコキシ基；フエノキシ、 ナフチルォ キシ等のァリールォキシ基；ァセチル、 n—へキシルカルボニル、 ベンゾ ィル、 ナフトイル、 メ トキシカルボニル、 1—ォクチルォキシカルボニル、 フエノキシカルボニル等のカルボニル基；メチルスルホニル、 i s o—プ 口ピルスルホニル、 フエニルスルホニル等のスルホニル基；力ルバモイル、 N—フエ二ルカルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイル等のカルバモ ィル基；スルファモイル、 N—メチルスルファモイル、 N， N—ジェチル スルファモイル等のスルファモイル基；ァセチルォキシ、 n—ォクチルカ ルボニルォキシ、 ベンゾィルォキシ等のカルボニルォキシ基；ァセチルァ ミノ、 t e r t—ブチルカルボニルァミノ、 ベンゾィルァミノ等のカルボ ニルァミノ基；メチルスルホニルァミノ、 n—ォクチルスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ等のスルホニルァミノ基；ァミノ、 メチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 n—へキシルァミノ、 フエニルァミノ、 N， N—ジメ チルァミノ、 N , N—ジェチルァミノ、 N , N—ジォクチルァミノ、 N， N—ジフエ二ルァミノ等のアミノ基； シァノ基；ェチルチオ、 n—へキシ ルチオ、 i s o—テトラデシルチオ等のアルキルチオ基；フェニルチオ、 ナフチルチオ等のァリ一ルチオ基； 2—チェニル、 4—ピリジル、 4—ピ リミジル、 2—フリル等のへテロ環残基；塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲ ン原子を表する。 好ましくは水素原子、 アルキル基、 ァリール基、 アルコ キシ基、 ハロゲン原子であり、 より好ましくは水素原子である。 これらの 基は更に置換基を有していても良く、 置換基は反応に関与しないものであ れば特に限定されない。 また、 R 6と R 7が連結して他の炭素原子ととも に部分飽和環、 芳香環またはへテロ環を形成しても良い。 具体的にはシク ロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 ベンゼン、 ピリジン、 2 , 3—ジヒドロー 1， 4ージチイン、 1一メチル一 1 H—ピロール等が挙げ られる。
一般式 （III) または （IV) で表される化合物中、 R 8はアルキル基を 表す。 好ましくは炭素数 1〜2 0の直鎖または分岐アルキル基であり、 よ り好ましくは炭素数 1〜4の直鎖または分岐低級アルキル基である。 これ らの基は更に置換基を有していても良く、 置換基は反応に関与しないもの であれば特に限定されない。
一般式 （V) または （VI) で表される化合物中、 R 9は水素原子、 アル キル基、 ァリール基、 水酸基、 アミノ基、 またはヒドロキシルアミノ基を 表す。 これらの基は更に置換基を有していても良く、 置換基は反応に関与 しないものであれば特に限定されない。
本発明で用いる酸触媒は、 フリ一デルクラフツ反応に用いられるもので あればいずれも使用することが出来る。 具体的には、 塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ素、 塩化ビスマス、 塩化亜鉛、 塩化第二鉄、 硫酸第二鉄、 酸 化鉄、 五塩化アンチモン、 塩化ガリウム、 塩化インジウム、 第二塩化スズ、 四塩化チタン、 塩酸、 ハフニウムトリフラ一ト、 スカンジウムトリフラー ト、 銅トリフラ一ト、 ポリリン酸、 ヨウ素、 過塩素酸リチウム、 硫酸、 パ ラトルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン 酸、 フロロスルホン酸、 ゼォライト /?、 ゼォライ ト H— Y、 ナフイオン —Η、 イオン性液体 （例えば、 1一ェチル—3—メチル—1 H—イミダゾ リウムテトラクロ口アルミニウム塩、 1—ェチル一 3—メチル一 1 Η—ィ ミダゾリゥムへキサフルォロアンチモニゥム塩、 1一ェチル一3—メチル 一 1 H—ィミダゾリゥムトリフルォロメタンスルホニゥム塩、 1—ブチル —3—メチル一 1 H—イミダゾリゥム ·テトラクロ口アルミニウム塩、 1 —ブチルー 3—メチル一 1 H—ィミダゾリゥムへキサフルォロホスホニゥ ム塩、 1—ブチル _2， 3—ジメチル一 1 H—イミダゾリウムテトラクロ 口アルミニウム塩、 等） 等が挙げられる。 好ましくは、 塩化アルミニウム、 第二塩化スズ、 三フッ化ホウ素、 塩ィ匕ビスマス、 塩化第二鉄、 ハフニウム トリフラ一ト、 スカンジウムトリフラ一ト、 ゼォライ ト ?、 ゼォライ ト H— Y、 イオン性液体であり、 より好ましくは塩ィ匕アルミニウムである。 本発明において使用する酸触媒の量は、 一般式 （I) で表される芳香族 炭化水素類 1 mo 1に対し 0. 01 mo 1以上であれば制限はないが、 塩 化アルミニウムの場合は好ましくは 1. 0mol〜10. 0mol、 より 好ましくは 2. 0〜3. 5molであり、 その他の酸触媒の場合、 好まし くは 0. 01〜0. 5mo l、 より好ましくは 0. 02〜0. 2molで ある。
本発明で用いるアルキル化剤は多種巿販されていて容易に入手可能であ り、 そのまま用いることができる。 具体的には、 以下のものが挙げられる。
1) ハロゲン化アルキル類：クロロブチル、 ブロモメチル、 ブロモェチル、 ブロモプロピル、 プロモブチル、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 ヨウ化プ 口ピル、 ヨウ化ブチル等。
2)硫酸エステル類：メチル硫酸、 ェチル硫酸、 プロピル硫酸、 プチル硫 酸、 ジメチル硫酸、 ジェチル硫酸、 ジプロピル硫酸、 ジブチル硫酸等。
3) スルホン酸エステル類：ベンゼンスルホン酸メチル、 ベンゼンスルホ ン酸ェチル、 ベンゼンスルホン酸プロピル、 ベンゼンスルホン酸プチル、 p—トルエンスルホン酸メチル、 p—トルエンスルホン酸ェチル、 p—ト ルエンスルホン酸プロピル、 p—トルエンスルホン酸ブチル、 p—トルェ ンスルホン酸ペンチル、 p—トルエンスルホン酸へキシル、 p—トルエン スルホン酸へプチル、 p—トルエンスルホン酸ォクチル、 p—トルエンス ルホン酸ォクタデシル、 p—トルエンスルホン酸一 2—メチルブチル、 p -トルエンスルホン酸一 2—メトキシェチル、 メタンスルホン酸メチル、 メタンスルホン酸ェチル、 メタンスルホン酸プロピル、 メタンスルホン酸 ブチル、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸メチル、 トリフルォロメ夕ンスル ホン酸ェチル、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸プロピル、 トリフルォロメ 夕ンスルホン酸ブチル等。
4 ) 亜硫酸エステル類：亜硫酸ジメチル、 亜硫酸ジェチル、 亜硫酸ジプロ ピル、 亜硫酸ジブチル等。
5 ) リン酸エステル類： リン酸トリメチル、 リン酸トリェチル、 リン酸ト リプロピル、 リン酸トリプチル、 リン酸トリォクチル、 リン酸トリス （2 —ェチルへキシル） 、 リン酸トリス （2—クロロェチル） 、 リン酸トリス
( 2—クロ口一 1—メチルェチル） 、 リン酸ジメチル、 リン酸ジェチル、 リン酸ジプロビル、 リン酸ジブチル等。
6 ) 亜リン酸エステル類：亜リン酸トリメチル、 亜リン酸トリェチル、 亜 リン酸トリプロピル、 亜リン酸トリプチル、 亜リン酸ジメチル、 亜リン酸 ジェチル、 亜リン酸ジプロピル、 亜リン酸ジブチル、 亜リン酸ジラウリル 等。
7 ) 炭酸エステル類：炭酸ジメチル、 炭酸ジェチル、 炭酸ジプロピル、 炭 酸ジブチル等
8 ) ホウ酸エステル類：ホウ酸トリメチル、 ホウ酸トリエチル、 ホウ酸ト リプロピル、 ホウ酸トリブチル等。
9 ) オルト酸エステル類：オルト蟻酸メチル、 オルト蟻酸ェチル、 オルト 蟻酸プロピル、 オルト蟻酸プチル、 オルト酢酸トリメチル、 オルト酢酸ト リエチル、 オルト蟻酸トリプロピル、 オルト蟻酸卜リプチル、 オルトプロ ピオン酸トリエチル、 オルト蟻酸ジェチルフエニル、 オルト吉草酸トリメ チル、 オルトケィ酸テトラエチル、 オルトケィ酸テトラブチル、 オルトチ タン酸テトラメチル、 オルトチタン酸テトラエチル、 オルトチタン酸テト ラブロピル、 オルトチタン酸テトラブチル等。
好ましくは硫酸エステル類、 スルホン酸エステル類が挙げられ、その中 でもジメチル硫酸、 ジェチル硫酸、 ベンゼンスルホン酸メチルエステル、 ベンゼンスルホン酸ェチルエステル、 p—トルエンスルホン酸メチルエス テル、 p—トルエンスルホン酸ェチルエステル、 メタンスルホン酸メチル エステル、 メタンスルホン酸ェチルエステル、 トリフルォロメタンスルホ ン酸メチルエステル、 トリフルォロメタンスルホン酸ェチルエステルが好 ましい。 特に好ましくは硫酸エステル類であり、 最も好ましくはジェチル 硫酸である。
アルキル化剤の使用量は一般式 （I) で表される芳香族炭化水素類 lm olに対し 0. 5 mo 1以上であれば制限はないが、 通常 0. 5〜20m olの範囲内で用いられ、 好ましくは 1. 0〜10. 0mol、 より好ま しくは 1. 2〜3. 5mo 1である。
本発明において使用する一般式 （I I)で表される無水マレイン酸誘導 体の量は、 一般式 （I)で表される芳香族炭化水素類 1 mo 1に対し、 1 mo 1以上であれば制限はないが、 通常 1. lmo 1〜20mo 1の範囲 内で用いられ、 好ましくは 1. 5〜： 10. 0mo l、 より好ましくは 2. 0〜5. 0mo 1である。
本発明において、 反応促進剤は用いても用いなくてもよいが、 より短時 間に高い収率で目的物を得るために、 反応促進剤を添加することが好まし レ、。 反応促進剤として、 ヨウ化銅、 ヨウ化カリウム、 ヨウ素、 臭化銅、 塩 化銅等のハロゲン化合物、 テトラ （n—プチル） アンモニゥムョージド、 テトラ （n—プチル） アンモニゥムブロミ ド等の四級アンモニゥム塩、 ァ セトニトリル、 プロピオ二トリル、 ベンゾニトリル等の二トリル化合物が 挙げられる。 好ましくは、 ヨウ化銅、 テトラ （n—プチル） アンモニゥム ョ一ジド、 ァセトニトリルであり、 より好ましくはヨウ化銅、 ァセトニト リルである。
上記反応促進剤の使用量は、 ハロゲン化合物や四級アンモニゥム塩の場 合は、 一般式 （I) で表される芳香族炭化水素類 1 mo 1に対し、 0. 0 01〜0. 1 mo 1の範囲内で用いられ、 好ましくは 0. 001〜0. 0 5mol、 より好ましくは 0. 001〜0. O lmo lである。 二トリル 化合物の場合は、 一般式 （I) で表される芳香族炭化水素類 1 mo 1に対 し、 0. 00 l〜2mo 1の範囲内で用いられ、 好ましくは 0. 001〜 lmol、 より好ましくは 0. 01〜0. 6mo lである。
本発明において、 反応溶媒は使用しなくても使用してもよいが、 通常反 応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することが出来る。 通常のフリーデ ルクラフツ反応に不活性な溶媒としては、 以下のものが挙げられる。
(i)電子吸引基を有する芳香族炭化水素化合物：クロ口ベンゼン、 ジク ロロベンゼン、 トリクロ口ベンゼン、 ブロモベンゼン、 ジブロモベンゼン、 ニトロベンゼン等。
(ii)脂肪族ハロゲン化炭化水素化合物：ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 ジブロモメタン、 1, 2—ジクロ口ェ夕ン等。
(iii)脂肪族ニトロ化炭化水素化合物：ニトロメタン、 ニトロェ夕ン等 (iv) イオン性液体： 1—ェチルー 3—メチル一 1H—イミダゾリウム テトラクロ口アルミニウム塩、 1—ェチル一3—メチル— 1H—イミダゾ リウムへキサフルォロホスホニゥム塩、 1_ェチル一3—メチル— 1H— ィミダゾリゥムへキサフルォロアンチモニゥム塩、 1—プチルー 3—メチ ルー 1H—イミダゾリウムへキサフルォロホスホニゥム塩、 1—ェチルー 3—メチル— 1 H—イミダゾリウムトリフルォロメタンスルホニゥム塩、 メチルイミダゾリゥムビス （トリフルォロメ夕ンスルホン） イミド塩、 1 , 2—ジメチルー 3—プロピルィミダゾリゥムへキサフルォロホスホニゥム 塩、 トリメチルプロピルアンモニゥムテトラフルォロホウ酸塩、 テトラ一 n—ブチルホスホニゥムブロミド等。
これら溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて反応溶媒として 使用することもできる。 上記の溶媒のなかでも、 クロ口ベンゼン、 ニトロ ベンゼン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンが好 ましく、 より好ましくはクロ口ベンゼン、 ジクロロメタンである。 これら の溶媒を用いることにより、 反応が短時間で終了し、 高収率で目的物が得 られる。
反応溶媒の使用量は一般式 （I ) で表される芳香族炭化水素類 0 . l m o lに対し、 通常 1〜 1 0 0 0 m lの範囲内で用いられ、 好ましくは 5〜 5 0 0 m l , より好ましくは 3 5〜： L 5 0 m lである。
反応温度は通常一 2 0〜1 5 0 °Cの範囲内で行われるが、 好ましくは 0 〜8 0 °C、 より好ましくは 5〜5 0 °Cで行われる。 反応時間は通常 1〜1 0時間、 多くの場合 1〜4時間で反応が終了する。
反応終了後、 酸触媒を分解または濾過し、 次いで有機層を炭酸水素ナト リウム等の塩基で中和して過剰の無水マレイン酸誘導体を除去する。 更に 溶媒を減圧濃縮した後、 アルコールやへキサン等を添加して晶析すること により、 髙純度な 4—フエニル _ 4一ォキソ一 2—ブテン酸エステル誘導 体を得ることができる。
更に、 本発明は 4—フエ二ルー 4—ォキソ—2—ブテン酸アミド類、 4 —フエ二ルー 4 _ォキソ一 2—ブテン酸類、 4—フエニル一 4—ォキソ一 2—ブテンヒドロキサム酸類、 4—フエ二ルー 2—ブテン一 1， 4—ジォ ン類等、 既存のエステル誘導体の官能基変換により容易に誘導される化合 物類を合成する際の中間体の製造法として特に有効である。 これらの化合 物類は、 本発明によって 4—フエ二ルー 4—ォキソ一 2—ブテン酸エステ ル誘導体を得た後、 反応系内で直接あるいは一旦取り出した後に種々の従 来法を用いて誘導することが可能である。 なお、 これらの化合物類は上記 に限定されない。
実施例
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。 実施例中の純度の評価は高速液体クロマトグラ フィー （HPLCと略記する） によった。 なお、 実施例中 「HPLC分 析」 と記載したものは、 下記条件で測定したものであり、 条件を変えた場 合にはその条件を詳しく記載した。
(HPLC分析による測定条件）
カラム： Inert s i l ODS— 2 4 - 6 x 250mm (GLサ ィエンス社製）
検出 UV波長： 270 nm
溶離液：ァセトニトリル Zl OmMリン酸緩衝液 （pH2. 6) =45/ 55
溶離液流量： 1. 0 m 1ノ m i n
カラム温度： 40°C
実施例 1 (E) -4- (3， 4ージメトキシフエ二ル） 一 4一ォキソ一 2—ブテン酸ェチルの合成
50 Omlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo l) 、 クロ口ベンゼン 15 Oml、 ジェチル硫酸 7 1. 6ml (0. 546mo 1) を仕込んだ後、 10°C以下に冷却し、 塩 化アルミニウム 67. 6 g (0. 507 mo 1) を添加した。 10〜1 5°Cに温度を保ちながら 1， 2—ジメトキシベンゼン 25ml (0. 19 5mo 1) を滴下し、 4時間反応した。 HPLC分析で反応停止を確認し た後、 0°Cに冷却した IN—塩酸水溶液 200mlに反応液を滴下し、 過 剰の塩化アルミニウムを分解した。 分液後、 有機層を 10%重曹水 200 mlで洗浄し、 過剰の無水マレイン酸を除去した。 減圧下溶媒を留去した 後、 エタノール 5mlから晶析して淡黄色結晶として目的物 36. 2 g (収率 70. 3%) を得た。 HP LC分析の結果、 純度は 99. 8%であ つた。
実施例 2
実施例 1において、 反応促進剤としてヨウ化銅 0. 186g (0. 97 5mmo 1) を添加した以外は、 実施例 1と同様の条件で合成を行った。 比較例 1 (E) — 4一 （3， 4—ジメトキシフエ二ル） 一 4—ォキソ一 2—ブテン酸ェチルの合成
工程 1 (E) — 4一 （3， 4ージメトキシフエ二ル） 一 4一ォキソ一2 —ブテン酸の合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo l) 、 クロ口ベンゼン 150 m 1を仕込み、 10°C 以下に冷却して塩化アルミニウム 67. 6 g (0. 507mo 1) を添加 した。 10〜15°Cに温度を保ちながら 1， 2—ジメトキシベンゼン 25 ml (0. 195mo 1) を滴下し、 20〜 30 °Cで 48時間反応した。 HP LC分析で反応停止を確認した後、 0°Cに冷却した 1 N—塩酸水溶液 200mlに反応液を滴下し、 過剰の塩化アルミニウムを分解した。 酢酸 ェチル 400mlで抽出を行い、 1 N—塩酸水溶液 200mlで 2回洗浄 を行った。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 200 m 1で 3回行い、 (E) 一 4— (3， 4—ジメトキシフエ二ル） 一 4一ォキソ一2—ブテン 酸を水層へ抽出させた後、 水層を pH 2.0に調整した。 5°(で241攪 拌した後ろ過し、 目的物の淡黄色結晶 28. 6g (収率 62. 1%) を得 た。 HP LC分析の結果、 純度は 96. 5%であった。 工程 2 (E) 一 4一 （3， 4—ジメトキシフエ二ル） 一4—ォキソ一2 ーブテン酸ェチルの合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 比較例 1で得られた (E) 一 4一 （3, 4—ジメトキシフエニル） 一4—ォキソ一 2—ブテン 酸 26. 0 g (0. 1 lmo 1)、 ジメチルホルムアミド （DMF) 26 0ml、 ジェチル硫酸 24. 7g (0. 16mo l) 、 炭酸カリウム 30. 4g (0. 22mo 1) を仕込み、 35〜45°Cで 2時間反応した。 HP LC分析で反応終了を確認した後、 酢酸 3. 6 g (0. 06mo 1) /D MF 3. 6gの混合溶液を滴下し、 30〜35°Cで 1時間攪拌して、 過剰 のジェチル硫酸を分解した。 その後、 酢酸ェチル 40 OmlZ水 400m 1 塩酸23. 4 gの混合溶液で抽出し、 有機層を水 40 Omlで 2回洗 浄した。 減圧下溶媒を留去した後、 エタノール 9ml、 および水 19ml から晶析して、 目的物の淡黄色結晶 25. 3 g (収率 87%) を得た。 1， 2—ジメトキシベンゼンからの合計収率は 54. 0%、 純度は 99. 6% であった。
実施例 3 (E) —4— (3—クロ口一 4ーメトキシフエ二ル） 一4—ォ キソ一 2—ブテン酸ェチルの合成
実施例 1において、 1， 2—ジメトキシベンゼン 25 ml (0. 195 mo 1) の代わりに 1—クロロー 2—メトキシベンゼン 23. 2ml (0. 195mo 1) を滴下した以外は、 実施例 1と同様の条件で合成を行った c 減圧下溶媒を留去した後、 エタノール 5 m 1から晶析して淡黄色結晶とし て目的物 35. 7g (収率 68. 0%) を得た。 HP LC分析の結果、 純 度は 99. 6%であった。
実施例 4
実施例 3において、 反応促進剤としてヨウ化銅 0. 186g (0. 97 5mmo 1) を添加した以外は、 実施例 3と同様の条件で合成を行った。 比較例 2 (E) 一 4一 （3—クロ口一 4—メトキシフエニル） 一4—ォ キソ— 2—ブテン酸ェチルの合成
工程 1 (E) -4- (3—クロ口一 4ーメトキシフエ二ル） ー4ーォキ ソー 2—ブテン酸の合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo l) 、 クロ口ベンゼン 150 mlを仕込み、 10°C 以下に冷却して塩化アルミニウム 67. 6 g (0. 507mo 1) を添カロ した。 10〜15 °Cに温度を保ちながら 1一クロ口一 2—メトキシベンゼ ン 23. 2 ml (0. 195mo 1) を滴下し、 20〜 30 °Cで 5 1時間 反応した。 HP LC分析で反応停止を確認した後、 0°Cに冷却した 1N— 塩酸水溶液 200mlに反応液を滴下し、 過剰の塩化アルミニウムを分解 した。 酢酸ェチル 400mlで抽出を行い、 有機層を 1 N—塩酸水溶液 2 00mlで 2回洗浄した。 次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 200mlで 3回抽出し、 （E) -4- ( 3—クロ口一 4—メトキシフエ ニル） 一 4一ォキソ—2—ブテン酸を水層へ抽出した後、 水層を pH2. 0に調整した。 5°Cで 24時間攪拌した後ろ過し、 目的物の淡黄色結晶 2 8. 4 g (収率 60. 5%) を得た。 HPLC分析の結果、 純度は 96. 3%であった。
工程 2 (E) 一 4— (3—クロ口一 4—メトキシフエニル） 一4—ォキ ソ一 2—ブテン酸ェチルの合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 工程 1で得られた (E) —4— (3—クロ口一 4ーメトキシフエ二ル） 一 4一ォキソ一 2— ブテン酸 26. 5 g (0. l lmo l) 、 ジメチルホルムアミド （DM F) 260ml, ジェチル硫酸 24. 7 g (0. 16mo l) 、 炭酸カリ ゥム 30. 4 g (0. 22mo l) を仕込み、 35〜 45 °Cで 2時間反応 した。 HP LC分析で反応終了を確認した後、 酢酸 3. 6 g (0. 06m o 1) /DMF3. 6 gの混合溶液を滴下し、 30〜35°Cで 1時間攪拌 して、 過剰のジェチル硫酸を分解した。 その後、 酢酸ェチル 400mlZ 水4001111 塩酸23. 4 gの混合溶液で抽出し、 有機層を水 400m 1で 2回洗浄した。 減圧下溶媒を留去した後、 エタノール 9ml、 および 水 19mlから晶析して、 目的物の淡黄色結晶 25. 4 s (収率 86. 0%) を得た。 1—クロ口— 2—メトキシベンゼンからの合計収率は 52. 0%、 純度は 99. 6%であった。
実施例 1〜 4および比較例 1〜 2の結果を表 1に示す。 なお、 比較例の 反応時間は工程 1と工程 2の合計を記載してある。
表
Figure imgf000022_0001
表 1に示された結果から、 以下のことが明らかである。 本発明の方法に より、 著しく短時間で目的物の （E) -4- (3， 4—ジメトキシフエ二 ル） ー4—ォキソ一 2—ブテン酸ェチルまたは （E) -4- (3—クロ口 一 4—メトキシフエ二ル） 一 4—ォキソ一 2—ブテン酸ェチルを高屯度で 得ることが可能である。 一方比較例の場合、 反応時間が、 （E) —4— (3 , 4—ジメトキシフエ二ル） 一4—ォキソ一2—ブテン酸の合成では 48時間、 （E) — 4— (3—クロ口一 4—メトキシフエニル） 一 4一才 キソー 2—ブテン酸の合成では 5 1時間と非常に長く、 その上、 目的物を 得るために更にェチルエステル化工程を行わなければならず、 本発明方法 と比べて非常にコスト高となり、 工業的な製造法としては好ましくない。 実施例 5〜； L 0
実施例 1において、 酸触媒を塩化アルミニウムから表 2に挙げた酸触媒 に変更した以外は、 実施例 1と同様の条件で合成を行った。 表 2にその結 果を示す。
実施例 1 1〜： I 5
実施例 3において、 酸触媒を塩化アルミニゥムから表 2に挙げた酸触媒 に変更した以外は、 実施例 3と同様の条件で合成を行った。 表 2にその結 果を示す。
表 2
Figure imgf000024_0001
実施例 1 6 3 0
実施例 1において、 アルキル化剤をジェチル硫酸から表 3に挙げたアル キル化剤に変更した以外は、 実施例 1と同様の条件で合成を行った。 表 3 にその結果を示す。
実施例 3 1 3 7
実施例 3において、 アルキル化剤をジェチル硫酸から表 3に挙げたアル キル化剤に変更した以外は、 実施例 3と同様の条件で合成を行った。 表 3 にその結果を示す。 3
アルキル化剤 反応時間 収率 純度 魏例 アルキル ί匕剤
使用量 (mol) (h) ( ) (%)
16 ブロモプロピル 0.507 3 60. 4 99. 4
17 ヨウ化ォク夕デカン 0.507 4 55. 6 99. 3 トリフルォロメタン
1 8 0 507 4 Q Q. 4 ¾ スルホン酸ェチル
メタンスルホン酸
19 U . b U ί d b U. 9 99. 5 ェチル
20 亜硫酸シェチル 0.507 4 68. 4 99. 2
21 リン酸トリオクテル 0.507 4 59. 8 99. 2
22 リン酸シブテル 0.507 4 55. 6 99. 0
O Q
ffiリ ノ ¾t リ プ ノレ D 0. y Q y， 丄
24 亜リン酸ジラウリル 0.507 4 65. 0 99. 2
25 炭酸ジェチル 0.507 4 58. 1 98. 9
26 ホウ酸トリメチル 0. 253 3 66 9 99. 3
27 オルト蟻酸メチル 0. 253 3 67. 3 99. 4 オルトプロピオン酸
28 0. 253 3 62. 4 99. 3 卜リエチノレ
オルトチタン酸
29 0. 253 3 64. 6 99. 0 テトラプロピノレ
オルトケィ酸
30 0. 253 3 55. 8 99. 3 ベンゼンスルホン酸
31 0. 507 4 70. 1 99. 2 メチル
32 硫酸ジェチル 0. 507 4 70. 9 99. 5 リン酸トリス （2—
33 0. 507 3 61. 1 99. 2 クロロメチル）
p—トルエンスルホ
34 0. 507 4 68. 2 99. 3 ン酸ェチル
35 亜リン酸トリブチル 0. 507 3 65. 7 99. 2
36 ホウ酸トリプロピル 0. 253 4 64. 7 99. 3 オルト酢酸トリェチ
37 0. 253 4 59. 8 98. 9 ル 実施例 3 8〜 6 7
実施例 1において、 1， 2—ジメトキシベンゼン、 ジェチル硫酸、 無水 マレイン酸の組み合わせに替えて、 下記表 4で示される炭化水素類、 アル キル化剤および無水マレイン酸誘導体をそれそれ用い、 実施例 1と同じ条 件で合成を行った。 表 4にその結果を示す。
表 4
Figure imgf000027_0001
(表 4の続き）
Figure imgf000028_0001
(表 4の続き）
Figure imgf000029_0001
(表 4の続き）
Figure imgf000030_0001
実施例 3において、 1一クロ口一 2—メトキシベンゼンと無水マレイン 酸の組み合わせを変更し、 実施例 3と同じ条件で合成を行い、 下記に示す III- 1から ΠΙ— 8の化合物を製造した。
Figure imgf000031_0001
実施例 68 (E) — 4— (3—クロロー 4ーメトキシフエ二ル） ー4一 ォキソ一2—ブテン酸アミドの合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo l) 、 クロ口ベンゼン 150ml、 ジェチル硫酸 71. 6ml (0. 546mo 1) を仕込んだ後、 10°C以下に冷却し、 塩化ァ ルミニゥム 67. 6 g (0. 507mo 1) を添加した。 10〜15 に 温度を保ちながら 1—クロ口一 2—メトキシベンゼン 23. 2ml (0. 195mo 1) を滴下し、 4時間反応した。 H P L C分析で反応停止を確 認した後、 0°Cに冷却した 1 N—塩酸水溶液 200mlに反応液を滴下し、 過剰の塩化アルミニウムを分解した。 分液後、 有機層を 10%重曹水 20 0mlで洗浄し、 過剰の無水マレイン酸を除去した。 減圧下溶媒を留去し た後、 0°Cに保ちながら濃アンモニア水 200 mlを 1時間作用し、 酢 酸ェチル 200 mlで抽出後、 減圧下溶媒を留去し、 エタノール 5 mlか ら晶析して目的物 23. 9 g (収率 5 1. 1%) を得た。 HPLC分析の 結果、 純度は 99. 2%であった。
実施例 69 N—フエニル一 （E) —4— （3—クロロー 4ーメトキシフ ェニル） 一 4一ォキソ一2—ブテン酸アミドの合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo 1) 、 クロ口ベンゼン 150ml、 ジェチル硫酸 7 1. 6ml (0. 546mo l) 、 ョゥ化銅 0. 186 g (0. 975m mo 1) を仕込んだ後、 10°C以下に冷却し、 塩ィ匕アルミニウム 67. 6 S (0. 507mo 1) を添加した。 10〜 15 °Cに温度を保ちながら 1 —クロロー 2—メトキシベンゼン 23. 2ml (0. 195mo 1) を滴 下し、 2時間反応した。 HP LC分析で反応停止を確認した後、 0°Cに冷 却した 1 N—塩酸水溶液 200mlに反応液を滴下し、 過剰の塩化アルミ 二ゥムを分解した。 分液後、 有機層を 10%重曹水 200mlで洗浄し、 過剰の無水マレイン酸を除去した。 次に有機層にァニリン 13. 3 g (0. 143mo 1) を添加し、 反応で生成されるエタノールを除去しながら、 4時間還流した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 エタノール 10ml から晶析して目的物 32. 3 g (収率 52. 5%) を得た。 HPLC分析 の結果、 純度は 99. 1%であった。
実施例 70 (E) — 4 - (3—クロ口一 4—メトキシフエニル） 一 4— ォキソ— 2—ブテン酸の合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo l) 、 クロ口ベンゼン 150ml、 ジェチル硫酸 7 1. 6ml (0. 546mo 1) を仕込んだ後、 10°C以下に冷却し、 塩 化アルミニウム 67. 6 R (0. 507mo 1) を添加した。 10〜1 5°Cに温度を保ちながら 1—クロ口一 2—メトキシベンゼン 23. 2 ml (0. 195mo 1) を滴下し、 4時間反応した。 HPLC分析で反応停 止を確認した後、 0°Cに冷却した 1N—塩酸水溶液 20 Omlに反応液を 滴下し、 過剰の塩化アルミニウムを分解した。 分液後、 有機層を 10%重 曹水 200mlで洗浄し、 過剰の無水マレイン酸を除去した。 次に有機層 にヨウ化ナトリウム 42. 9 g (0. 286mo l) 、 塩ィ匕トリメチルシ ラン 31. 1 g (0. 286mo 1) を添カ卩し、 加熱還流した。 反応終了 後、 有機層を 5 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 10 Oml, 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 10 Omlで洗浄し、 （E) — 4— (3, 4—ジメトキシ フエニル） 一 4一ォキソ一 2—ブテン酸を水層へ抽出した後、 水層を pH 2.0に調整した。 5°Cで 24 h攪拌した後にろ過し、 目的物の淡黄色結 晶 21. 1 g (収率 45. 0%) を得た。 HPLC分析の結果、 純度は 9 9. 1%であった。
実施例 71 (E) — 1一 （3—クロロー 4—メ トキシフエ二ル） 一4一 フエニル一 2—ブテン一 1， 4ージオンの合成
20 Omlの 4つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 実施例 3で得られた (E) 一 4— (3—クロ口一 4—メトキシフエ二ル） 一 4—ォキソ一2— ブテン酸ェチル 10 g (0. 038mo 1) とテトラヒドロフラン 50m 1を添カロし、 32%フエニルマグネシウムブロミ ドのテトラヒドロフラン 溶液 22. 5ml (0. 045mo 1) を内温 10°C以下に保つようにゆ つくりと滴下した。 その後、 室温で 1時間攪袢した後、 再び冷却し、 5% 塩化アンモニゥム水溶液 5 Omlを添加した。 分液し、 得られた有機層を 10%重曹水501111、 次いで水 5 Omlで洗浄し後、 減圧下溶媒を留去 した後、 エタノール 1 Omlから晶析して目的物 8. 9 s (収率 78. 0%) を得た。 HPLC分析の結果、 純度は 99. 3%であった。 実施例 72 (E) 一 4一 （3， 4ージメトキシフエニル） 一4—ォキソ — 2—ブテン酸ァミドの合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo l) 、 クロ口ベンゼン 150ml、 ジェチル硫酸 7 1. 6ml (0. 546mo l) 、 ョゥ化銅 0. 186 g (0. 975m mo 1) を仕込んだ後、 10°C以下に冷却し、 塩化アルミニウム 67. 6 g (0. 507mo 1) を添加した。 10〜15°Cに温度を保ちながら 1， 2—ジメトキシベンゼン 25ml (0. 195mo 1) を滴下し、 2時間 反応した。 HP LC分析で反応停止を確認した後、 0°Cに冷却した I N— 塩酸水溶液 200mlに反応液を滴下し、 過剰の塩化アルミニウムを分解 した。 分液後、 有機層を 10%重曹水 200mlで洗浄し、 過剰の無水マ レイン酸を除去した。 減圧下溶媒を留去した後、 0°Cに保ちながら濃アン モニァ水 200mlを 1 時間作用させ、 酢酸ェチル 200mlで抽出後、 減圧下溶媒を留去して、 エタノール 5mlから晶析して目的物 28. 9 g (収率 63. 2%) を得た。 HP LC分析の結果、 純度は 99. 1%であ つた。
実施例 73 N—フエ二ルー （E) -4- (3, 4—ジメトキシフエ二 ル） 一 4—ォキソ一 2—ブテン酸アミドの合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo l) 、 クロ口ベンゼン 150ml、 ジェチル硫酸 7 1. 6ml (0. 546mo 1) を仕込んだ後、 10°C以下に冷却し、 塩 化アルミニウム 67. 6 g (0. 507 mo 1) を添加した。 10〜1 5°Cに温度を保ちながら 1， 2—ジメトキシベンゼン 25ml (0. 19 5mo 1) を滴下し、 4時間反応した。 HP LC分析で反応停止を確認し た後、 0 °Cに冷却した 1 N—塩酸水溶液 200mlに反応液を滴下し、 過 剰の塩化アルミニウムを分解した。 分液後、 有機層を 10%重曹水 200 mlで洗浄し、 過剰の無水マレイン酸を除去した。 次に有機層にァニリン 13. 3 g (0. 143mo 1) を添加し、 反応で生成されるエタノール を除去しながら、 4時間還流させた。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去した 後、 エタノール 10mlから晶析して目的物 34. 8 g (収率 57.
4%) を得た。 HPLC分析の結果、 純度は 99. 0%であった。
実施例 74 (E) -4- (3， 4ージメトキシフエ二ル） 一4—ォキソ 一 2—ブテン酸の合成
500mlの四つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 無水マレイン酸 66. 9 g (0. 682mo l) 、 クロ口ベンゼン 150ml、 ジェチル硫酸 7 1. 6ml (0. 546mo l)、 ョゥ化銅 0. 186g (0. 975m mo 1) を仕込んだ後、 10°C以下に冷却し、 塩化アルミニウム 67. 6 g (0. 507mo 1) を添加した。 10〜15°Cに温度を保ちながら 1， 2—ジメトキシベンゼン 25ml (0. 195mol) を滴下し、 2時間 反応した。 HP LC分析で反応停止を確認した後、 0°Cに冷却した 1N— 塩酸水溶液 200mlに反応液を滴下し、 過剰の塩化アルミニウムを分解 した。 分液後、 有機層を 10%重曹水 200mlで洗浄し、 過剰の無水マ レイン酸を除去した。 次に有機層にヨウ化ナトリウム 42. 9g (0. 2 86 mo 1)、 塩ィ匕卜リメチルシラン 31. 1 g (0. 286mo 1) を 添カロし、 加熱還流させた。 反応終了後、 有機層を 5%チォ硫酸ナトリウム 水溶液 100 m 1、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 100mlで洗浄し、 (E) 一 4一 （3， 4—ジメトキシフエ二ル） 一4一ォキソ一2—ブテン 酸を水層へ抽出させた後、 水層を pH 2.0に調整した。 5°(で2411攪 拌した後ろ過し、 目的物の淡黄色結晶 24. 9g (収率 54. 2%) を得 た。 HP LC分析の結果、 純度は 98. 5%であった。
実施例 75 (E) — 1— (3, 4—ジメトキシフエニル） 一4—フエ二 ル—2—ブテン— 1， 4ージオンの合成 200mlの 4つ口フラスコに、 窒素雰囲気下、 実施例 1で得られた (E) —4— (3， 4—ジメトキシフエ二ル） 一4—ォキソ一2—ブテン 酸ェチル 10g (0. 038mo 1) とテトラヒドロフラン 50 m 1を添 加し、 32 %フエニルマグネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液 2 2. 5 ml (0. 045mo 1) を内温 10°C以下に保つようにゆっくり と滴下した。 その後、 室温で 1時間攪拌した後、 再び冷却し、 5%塩化ァ ンモニゥム水溶液 50 mlを添カ卩し加水分解させる。 分液し、 有機層を反 応終了後、 10 %重曹水 50 m 1、 次いで水 50mlで洗浄した後、 減圧 下溶媒を留去した後、 エタノール 10mlから晶析して目的物 8. 8g (収率 78. 0%) を得た。 HP LC分析の結果、 純度は 99. 2%であ つた。
<産業上の利用可能性 >
本発明の方法によれば、 医薬、 農薬、 香料等の中間体として有用な 4— フエ二ルー 4—ォキソ—2—ブテン酸エステル誘導体を、 短時間、 低コス トかつ高純度で、 工業的規模において安定に供給し得ることが可能であり、 工業的に極めて高い実用性を有するものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 酸触媒およびアルキル化剤存在下、 下記一般式 （I) で表される芳 香族炭化水素、 および下記一般式 （II) で表される無水マレイン酸誘導 体を同時または連続的に反応させることを特徴とする、 下記一般式
(III) または （IV) で表される 4—フエニル一 4—ォキソ一2—ブテン 酸エステル誘導体の製造方法。
Figure imgf000037_0001
式中、 R 1〜R 5は各々独立して、 水素原子、 電子供与性基または電子 吸引性基を表す。 また、 R 1〜R 5の各々隣り合った基が連結して環を形 成しても良い。 ( ID
Figure imgf000037_0002
式中、 R 6、 R 7は各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 ァリール基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 カル ボニル基、 スルホニル基、 カルボニルォキシ基、 カルボニルァミノ基、 ス ルホニルァミノ基、 アミノ基、 シァノ基、 アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ 基、 ヘテロ環残基、 ハロゲン原子を表す。 また、 R 6と R 7が連結して部 分飽和環、 芳香環またはへテロ環を形成しても良い。
Figure imgf000038_0001
式中、 R 1〜R 7は前記と同義である。 R 8はアルキル基を表す。
2 . 前記一般式 （I ) における R 1 ~ R 5が、 各々独立して、 水素原子 または電子供与性基であることを特徴とする、 請求の範囲第 1項に記載の 4—フエニル一 4—ォキソ— 2—ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
3 . 前記一般式 （I ) が、 電子供与性基と電子吸弓 I性基とをそれそれ少 なくとも 1つずつ有し、 かつ、 R 1〜R 5のハメットの置換基定数び値 の合計が 0以上であることを特徴とする、 請求の範囲第 1項に記載の 4 - フエ二ルー 4一ォキソ一 2—ブテン酸エステル誘導体の製造方法。
4 . 前記一般式 （ I ) における R 1〜R 5の電子供与性基が、 ヘテロ原 子を介する基であることを特徴とする、 請求の範囲第 1項〜第 3項のいず れか 1項に記載の 4—フエニル— 4—ォキソ一 2—ブテン酸エステル誘導 体の製造方法。
5 . 酸触媒が塩ィ匕アルミニウムであることを特徴とする、 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の 4—フエニル一 4—ォキソ— 2—ブ テン酸エステル誘導体の製造方法。
6 . アルキル化剤が硫酸エステルであることを特徴とする、 請求の範囲 第 1項〜第 5項のいずれかに記載の 4一フエ二ルー 4一ォキソ一 2—ブテ ン酸エステル誘導体の製造方法。
7 . 下記一般式 （V) または （VI) で表される 4一フエニル— 2—ブテ ンー 1， 4ージオン誘導体を製造する際に用いられる請求の範囲第 1項〜 第 6項のいずれか 1項に記載の 4—フエ二ルー 4一ォキソ— 2—ブテン酸 エステル誘導体の製造方法。
Figure imgf000039_0001
式中、 R 1〜R 7は前記と同義である。 R 9は水素原子、 アルキル基、 ァ リール基、 水酸基、 アミノ基、 またはヒドロキシルアミノ基を表す。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007204460A (ja) * 2006-02-06 2007-08-16 Air Water Inc インドールカルボン酸エステル類の製造方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058792A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Dsm Ip Assets B.V. Process for the manufacture of trimethylhydroquine dialkanoates
US8409783B2 (en) * 2007-09-28 2013-04-02 Tokyo Ohka Kogyo Co., Ltd. Copolymer, resin composition, spacer for display panel, planarization film, thermosetting protective film, microlens, and process for producing copolymer
US9561996B2 (en) 2009-07-21 2017-02-07 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Keto acid esters as PVC plasticizers
CN102816067A (zh) * 2011-06-09 2012-12-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种4-羟基苯酰丙烯酸衍生物、其制备方法及其应用
CN108658765B (zh) * 2018-05-11 2021-03-16 黄石市利福达医药化工有限公司 一种4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备方法
CN110487931A (zh) * 2019-08-21 2019-11-22 浙江华海药业股份有限公司 一种(e)-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的分析方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536434A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Sankyo Co Ltd 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivative and its preparation
WO1997017316A1 (en) * 1995-11-03 1997-05-15 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5239020A (en) 1975-09-22 1977-03-26 Nissan Motor Co Ltd A reactor used for engine
IT1210582B (it) * 1981-10-22 1989-09-14 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta'farmacologiche e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPH0641440B2 (ja) 1985-06-05 1994-06-01 鐘淵化学工業株式会社 トランス−β−ベンゾイルアクリル酸エステルの製造法
JPS63130564A (ja) 1986-11-19 1988-06-02 Denki Kagaku Kogyo Kk ベンゾイルアクリル酸エステル類の製造法
JPH0210816A (ja) 1988-06-29 1990-01-16 Matsushita Electric Ind Co Ltd コンデンサの製造方法
JPH04235142A (ja) * 1991-01-09 1992-08-24 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd トランス−β−アロイルアクリル酸エステル類の製造法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536434A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Sankyo Co Ltd 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivative and its preparation
WO1997017316A1 (en) * 1995-11-03 1997-05-15 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1505054A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007204460A (ja) * 2006-02-06 2007-08-16 Air Water Inc インドールカルボン酸エステル類の製造方法

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