WO2003051866A1 - 2-guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline - Google Patents

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WO2003051866A1
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compounds
hcl
solvates
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Rolf Gericke
Norbert Beier
Claudia Wilm
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Merck Patent Gmbh
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OA, Hai, CF 3 ,
  • a alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 each independently of one another are H, benzyl, allyl or another amino protecting group, A or unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OA, CN, Hai or CF 3 , where R 5 and R 7 , R 5 and R 6 and R 7 and R 8 can form 5-7-membered rings,
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I and their salts and solvates as NHE-3 inhibitors.
  • inhibitors of the subtype 3 sodium / proton exchanger are e.g. in EP 0 825 178.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts inhibit the sodium / proton exchanger subtype 3 with good tolerability.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine.
  • the Na + / H + exchanger is a family with at least 6 different isoforms (NHE-1 to NHE-6), all of which are already cloned. While the NHE-1 subtype is ubiquitously distributed throughout the body in all tissues, the remaining NHE subtypes become selective in specific organs such as in the kidney or in the lumen wall and Contraluminal wall of the small intestine expressed. This distribution reflects the specific functions that the different isoforms serve, namely the regulation of the intracellular pH and cell volume by the subtype NHE-1 on the one hand and the Na + uptake and reuptake in the intestine and kidney by the other Isoforms NHE-2 or NHE-3. The NHE-4 isoform was found mainly in the stomach. The expression of NHE-5 is limited to brain and neuronal tissue. NHE-6 represents the isoform that forms the sodium proton exchanger in the mitochondria.
  • the NHE-3 isoform is particularly expressed in the apical membrane of the proximal renal tubules; an NHE-3 inhibitor therefore exercises a kidney protection effect.
  • NHE-3 inhibitors inhibit or reduce tissue damage and cell necrosis following pathophysiological hypoxic and ischemic events that result in an increase in NHE activity, such as during renal ischemia or during kidney transplant removal, transport, and reperfusion during kidney transplantation ,
  • the compounds of the formula I have a cytoprotective effect by preventing the excessive absorption of sodium and water into the cells of organs which are under-supplied with oxygen.
  • the compounds of formula I lower blood pressure and are suitable as active pharmaceutical ingredients for the treatment of hypertension. They are also suitable as diuretics.
  • the compounds of the formula I alone or in conjunction with NHE inhibitors of other subtype specificity, have anti-ischemic effects and can be used in thromboses, atherosclerosis, vascular spasms, for protecting organs, for example kidney and liver, before and during operations, and in the case of chronic or acute kidney failure.
  • a carbonic anhydrase inhibitor can further improve breathing.
  • stroke cerebral edema
  • ischemia of the nervous system various forms of shock, for example allergic, cardiological, hypovolaean or bacterial shocks, as well as to improve respiratory drive in, for example, the following conditions: central sleep apneas, sudden child death, postoperative hypoxia and other breathing disorders.
  • Combination with a carbonic anhydrase inhibitor can further improve breathing.
  • the compounds of the formula I have an inhibitory effect on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of vascular smooth muscle cells, and can therefore be used for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause.
  • the compounds of formula I can be used against late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases, endothelial dysfunction, organ hypertrophy and hyperplasia, especially in prostatic hyperplasia or prostate hypertrophy.
  • the compounds of the formula I are also suitable as diagnostics for the determination and differentiation of certain forms of hypertension, atherosclerosis, diabetes and proliferative diseases. Since the compounds of the formula I also have an advantageous effect on the level of the serum lipoproteins, they can be used for the treatment of an increased blood lipid level alone or in combination with other medicaments.
  • the invention relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, ischemic conditions of the heart, peripheral and central nervous system and stroke, ischemic conditions of peripheral organs and limbs and for the treatment of shock conditions.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the production of a medicament for use in surgical operations and organ transplants and for Preservation and storage of grafts for surgical measures.
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, for the treatment or prophylaxis of disorders of fat metabolism or disturbed respiratory drive.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic kidney, ischemic bowel disease or for the prophylaxis of acute or chronic kidney disease.
  • the compounds of formula I are also suitable for the treatment of bacterial and parasitic diseases.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean additions of water or other solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Hemi, mono- or dihydrates, alcohol addition compounds with e.g. Methanol or ethanol or ether addition compounds.
  • A denotes alkyl which is linear or branched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methyl butyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl.
  • OA preferably means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy.
  • Shark is preferably F, Cl or Br, especially F or Cl.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group encompasses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • amino protecting groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe), aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy", synonymous with Z), 4-methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitrobenzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl or arylylsulfonyl
  • Ethoxycarbonyl 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr or benzyl.
  • Ph preferably denotes an unsubstituted phenyl radical, unless stated otherwise.
  • Het is preferably an unsubstituted or substituted by A, OA and / or shark aromatic and in particular saturated heterocyclic radical.
  • This heterocyclic radical can be mono- or polynuclear and is preferably mono- or dinuclear, but especially mononuclear.
  • the heterocyclic radical is preferably, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2 -, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2 -, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazoM-, - 4- or -5-yl, 1, 2,4-triazoM-, -3- or 5-yl, 1 - or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or - 5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 1, 2,4
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • a heterocyclic radical z. B also 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3- furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4- imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, - 2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-
  • heterocyclic radicals mentioned can additionally be substituted by A, OA and / or shark.
  • heterocyclic radical can preferably be selected from the following group:
  • the heterocyclic radical is particularly preferably 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, in particular 1-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1 -, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5- Isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1,2,3-triazoM-, -4- or -5-yl, 1,2,4 -Triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- or - 5 -yl, 1,3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another denote H, A, OA, Hai, CF 3 , CH 2 CONH 2 , CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH 2 , CH2NA 2 , CH 2 NHA, CH 2 OH, CH 2 OA, OH, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 .
  • R 5 and R 7 are particularly preferably H, while R 6 or R 8 is H or A, but in particular H.
  • the guanidino group Y can, provided that at least one of the radicals R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is H, isomerize with respect to the double bond under generally known conditions.
  • Formula I includes all isomers of this group.
  • Y preferably adopts one of the following structures:
  • R 6 and R 8 have the meaning given above and n is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2.
  • Y preferably adopts one of the following structures:
  • R 5 and R 6 have the meaning given above and n is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2.
  • Y preferably adopts one of the following structures:
  • R 7 and R 8 have the meaning given above and n is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2.
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above and the use thereof.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 denotes H, OH, OA, SA or shark, in particular H; in lb R 1 H, OH, OA, SA or shark, in particular H,
  • R 2 H shark, OH, A, NH 2 , N0 2 or CN, in particular H,
  • Pyrrolyl especially 1-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5- isoxazolyl, 2-, 4- or 5-
  • R, R 4 H, A, OA or shark in particular H, Br, Cl, CH 3 or
  • R 1 H, OH, OA, SA or shark in particular H, R 2 H, shark, OH, A, NH 2 , N0 2 or CN, in particular H,
  • R 1 , R 2 , Het and Y have the meanings given above and R 2 is preferably shark, in particular Cl.
  • shark has the meaning given above and in particular means Cl.
  • R 2 preferably denotes H, Cl, A, NH 2 , N0 2 , SCH 3 , SOCH 3 , S0 2 CH 3 , OCH 3 , OH, CN, CF 3 , OCF3 or F, in particular H, Cl, F, Br, OH, CH 3 , N0 2 or NH 2 , R 2 is very particularly preferably Cl.
  • R 3 preferably denotes H, Cl, OA, NH 2 , N0 2 , SCH 3 , CN, C 2 H 5 , OCF 3 or C 6 H 5 , in particular H, OA or CH 3 .
  • R 3 very particularly preferably denotes H or OCH 3 .
  • R 4 preferably denotes H, F, NH 2 or N0 2 , in particular H or NH 2 .
  • R 4 very particularly preferably denotes H or NH 2 .
  • Y preferably has one of the following meanings:
  • Y particularly preferably has one of the following meanings:
  • hydrochlorides and p-toluenesulfonates of the compounds of the formulas I are very particularly preferred.
  • the compounds of formula I can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms and can accordingly exist as pure enantiomers or a mixture of the enantiomers. Likewise, different diastereomers can occur in the presence of several asymmetrically substituted carbon atoms. The various diastereomers and enantiomers and their mixtures are also the subject of the present invention.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of formula I are preferably prepared by o-aminophenyl heterocyclyl ketones or of formula II
  • R 1 , R 2 and Het have the meanings given in Claim 1, with 1-cyanguanidine or a correspondingly N-alkylated or N-arylated 1-cyanguanidine of the formula NC-Y, in which Y has the meaning given above.
  • the reaction can be carried out in a solvent, preferably an inert solvent.
  • Suitable solvents are e.g. Hydrocarbons like hexane,
  • DMF water or an alcohol
  • the reaction is very particularly preferred without a solvent, i.e. in the melt, carried out at temperatures between 100 and 200 ° C.
  • an acidic catalyst such as AICI 3 , TiCU, p-toluenesulfonic acid, BF 3 , acetic acid, sulfuric acid, oxalic acid, POCI 3 or phosphorus pentoxide is advantageous.
  • a preferred variant is that one of the reactants is already in the form of a salt, e.g. is used as the hydrochloride.
  • X -S-alkyl, -S-aryl, -O-alkyl or -OAryl and alkyl preferably has the meaning of A given above and aryl preferably denotes unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, OH, OA, shark, CN or CF 3 , with a compound of the formula II.
  • HY particularly preferably means guanidine. It is preferred to work in the presence of a strong base such as alkali alcoholate or strongly basic amines. In particular, sodium or potassium methoxide or ethanolate, potassium tert-butoxide, DBN, DBU or DABCO are preferably used as bases. DMSO, NMP or DMF are preferably used as solvents for the reaction of compounds of the formula IV with compounds of the formula HY.
  • the compounds of formula IV can be obtained by production methods known per se.
  • the compounds of the formula IV are particularly preferred by reacting the compounds of the formula V
  • heterocyclic tributyltin compounds of the formula Het-Sn (nC H 5 ) 3 in the sense of a Stille coupling (for example J. K Stille Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508).
  • nitrogen heterocycles with free NH function such as e.g. Pyridones or pyrrole in the sense of nucleophilic displacement.
  • the heterocycle is then connected via N. It is preferred to work in the presence of an acid scavenger such as sodium hydride or potassium carbonate and a polar solvent such as DMSO, NMP or DMF.
  • the present application also relates to the process for the preparation of the compounds of the formula V.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and other functional groups only after the compounds of the formula II have been reacted with the compounds of the formula NC-Y or the compounds of the formula III, for example by removing a protective group, ether cleavage or hydrogenation of nitro groups to amino groups. Accordingly, it may also be useful to generate the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and other functional groups only after the reaction of the compounds of the formula IV with the compounds of the formula HY by the measures mentioned above.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in a preferably inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane acid or ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid -Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid.
  • Salts of compounds of formula I with physiologically unacceptable acids e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I and are also an object of the present invention.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I as NHE-3 inhibitors and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one NHE-3 inhibitor of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and solvates.
  • These preparations can be used as medicinal products in human or veterinary medicine.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate , Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for parenteral use topical application ointments, creams or powders, or transdermally in patches.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colors, flavors and / or several other active substances, eg one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colors, flavors and / or several other active substances, eg one or more vitamins.
  • Suitable pharmaceutical preparations for administration in the form of aerosols or sprays are e.g. Solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates can be used for the treatment and / or prophylaxis of the diseases or disease states described above.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 0.1 and 100 mg, in particular between 1 and 10 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.001 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example the effectiveness of the special compound used, age, body weight, general my state of health, gender, the diet, the time and route of administration, the rate of excretion, the combination of drugs and the severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • a solution of 200 mg of compound 3a (obtainable by releasing the base from the corresponding hydrochloride) in 40 ml of methanol is hydrogenated at normal pressure in the presence of Pt / C (5%).
  • the solvent is removed and the residue is worked up in the customary manner, whereby product 4 is obtained after addition of methanolic hydrochloric acid solution and filtration.
  • guanidinium chloride 0.901 g is stirred with 1.75 ml of a 30 percent solution of sodium methylate in methanol for 30 minutes at room temperature. The solvent is then removed and the residue is mixed with a solution of 0.25 g of compound 11 in 10 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for two hours at room temperature and then worked up as usual, whereby the compound 12 is obtained (mp: 209-212 ° C).
  • pTsOH means p-toluenesulfonic acid.
  • the compounds of formula I are characterized in terms of their selectivity towards the isoforms NHE-1 to NHE-3.
  • the three isoforms are stably expressed in mouse fibroblast cell lines.
  • the inhibitory effect of the compounds is assessed by determining the EIPA-sensitive ⁇ Na ⁇ uptake into the cells after intracellular acidosis.
  • the LAP1 cell lines expressing the isoforms NHE-1, -2 and -3 were developed by Prof. J. Pouyssegur (Nice,
  • the transfections are carried out according to the procedure of Franchi et al. (1986).
  • the cells are cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) with 10% inactivated fetal calf serum (FKS).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FKS inactivated fetal calf serum
  • the cells are first incubated for 30 minutes in a NH 4 CI-containing bicarbonate and sodium-free buffer.
  • the extracellular NH 4 CI is then removed by washing with a buffer free of bicarbonate, NH 4 CI and sodium.
  • the cells are then incubated in a bicarbonate-free, NaCl-containing buffer. Only those cells that functionally express NHE can survive in the intracellular acidification to which they are exposed.
  • mice fibroblast cell lines mentioned above which express the isoforms NHE-1, NHE-2 and NHE-3, compounds according to the method described by Counillon et al. (1993) and Scholz et al. (1995) described procedure for selectivity compared to the isoforms /
  • the cells are intracellularly acidified according to the NH CI prepulse method and then by incubation in a bicarbonate-free 22 Na + -containing buffer. Due to the intracellular acidification, NHE is activated and sodium is absorbed into the cells. The effect of the test compound is expressed as an inhibition of EIPA (ethyl isopropylamiloride) sensitive 22 Na + uptake.
  • EIPA ethyl isopropylamiloride
  • the cells expressing NHE-1, NHE-2 and NHE-3 are seeded in a density of 5-7.5 x 10 4 cells / well in microtiter plates with 24 wells and grown to confluence for 24 to 48 hours.
  • the medium is suctioned off and the cells are incubated for 60 minutes at 37 ° C. in the NH 4 CI buffer (50 mM NH 4 CI, 70 mM choline chloride, 15 mM MOPS, pH 7.0).
  • the buffer is then removed and the cells are rapidly overlaid twice with the choline chloride washing buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4) aspirated.
  • the choline chloride washing buffer 120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM ouabain, 1 mM MgCl 2 , 2 mM CaCl 2 , pH 7.4
  • the cells are loaded with the choline chloride loading buffer (120 mM choline chloride, 15 mM PIPES / Tris, 0.1 mM PIPES / Tris, 0.1 mM Quabain, 1mM MgCl 2 , 2mM CaCI 2 , pH 7.4, ⁇ Na * (0.925 kBg / 100 ml loading buffer)) and incubated therein for 6 minutes. After the incubation period has expired, the incubation buffer is aspirated. To remove extracellular radioactivity, the cells are quickly washed four times with ice-cold phosphate-buffered saline (PBS). The cells are then solubilized by adding 0.3 ml of 0.1 N NaOH per well.
  • PBS ice-cold phosphate-buffered saline
  • the cell fragment-containing solutions are transferred to scintillation tubes. Each well is washed twice more with 0.3 ml of 0.1 N NaOH and the washing solutions are also added to the corresponding scintillation tubes.
  • the tubes containing the cell lysate are mixed with scintillation cocktail and the radioactivity absorbed into the cells is determined by determining the ⁇ radiation.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an NHE-3 inhibitor of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2 H 2 0, 28.48 g of Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g
  • Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of NHE-3 inhibitor of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I): worin (Y) Formel (I) oder Formel (III) bedeutet und Het, R?1, R2, R5, R6, R7 und R8¿ die angegebene Bedeutung aufweisen, sowie deren Salze und Solvate und deren Verwendung als NHE-3-Inhibitoren.

Description

2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoIine
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
Figure imgf000002_0002
Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest,
R\ R2,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai, CF3,
CH2CONH2, CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH2, CH2NA2, CH2NHA, CH2OH, CH2OA, OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO- Ph, SA, SO-A, SO2-A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, SO2NH2, S02NHA, S02NA2, CHO, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hai, CN oder CF3 substituiertes Phenyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl oder einen einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hai, CN oder CF3 substituierten heterocyclischen Rest,
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I
R5, R6, R7, R8 jeweils unabhängig voneinander H, Benzyl, Allyl oder eine andere Aminoschutzgruppe, A oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, CN, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei R5 und R7, R5 und R6 sowie R7 und R85-7-gliedrige Ringe bilden können,
sowie deren Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren Salze und Solvate als NHE-3-lnhibitoren.
Andere Inhibitoren des Natrium/Protonen-Austauschers Subtyp 3 sind z.B. in der EP 0 825 178 beschrieben.
Chinazolinyl-guanidinderivate sind beschrieben von V.I.Shvedov et al. in
Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.) 1980, 14, 532-538 oder in Khim. Farm. Zh.
1980, 14, 38-43, sowie von S.C.Beil et al. in J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 63-69.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit den Natrium/Protonen-Austauscher Subtyp 3 inhibieren. Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Es ist bekannt, daß der Na+/H+-Austauscher eine Familie mit mindestens 6 unterschiedlichen Isoformen darstellt (NHE-1 bis NHE-6), die bereits alle kloniert sind. Während der Subtyp NHE-1 ubiquitär im ganzen Körper in allen Geweben verteilt ist, werden die übrigen NHE-Subtypen selektiv in spezifischen Organen wie in der Niere oder in der Lumenwand und Kontraluminalwand des Dünndarms exprimiert. Diese Verteilung spiegelt die spezifischen Funktionen wider, denen die verschiedenen Isoformen dienen, nämlich einerseits die Regulation des intrazellulären pH-Werts und des Zellvolumens durch den Subtyp NHE-1 und andererseits die Na+-Auf- nahme und -Wiederaufnahme in Darm und Niere durch die Isoformen NHE-2 bzw. NHE-3. Die Isoform NHE-4 wurde hauptsächlich im Magen gefunden. Die Expression von NHE-5 beschränkt sich auf Gehirn und Neuronengewebe. NHE-6 stellt diejenige Isoform dar, die den Natriumprotonenaustauscher in den Mitochondrien bildet.
Die Isoform NHE-3 wird insbesondere in der Apicalmembran der proximalen Nierentubuli exprimiert; ein NHE-3-Hemmstoff übt daher u.a. eine Nierenschutzwirkung aus.
Die therapeutische Verwendung eines selektiven Hemmstoffs für NHE-3- Isoformen ist vielseitig. NHE-3-Hemmstoffe hemmen oder verringern Gewebeschäden und Zellnekrosen nach pathophysiologischen hypoxischen und ischemischen Ereignissen, die zu einer Verstärkung der NHE-Aktivität führen, wie dies während Nierenischämie oder während der Entfernung, des Transports und der Reperfusion einer Niere bei der Nierenverpflanzung der Fall ist.
Die Verbindungen der Formel I wirken zytoprotektiv, indem sie die überschiessende Aufnahme von Natrium und Wasser in die Zellen von mit Sauerstoff unterversorgten Organen verhindern.
Die Verbindungen der Formel I wirken blutdrucksenkend und eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Weiterhin eignen sie sich als Diuretika. Die Verbindungen der Formel I wirken alleine oder in Verbindung mit NHE- Inhibitoren anderer Subtypspezifität antiischämisch und können verwendet werden bei Thrombosen, Atherosklerose, Gefäßspasmen, zum Schutz von Organen, z.B. Niere und Leber, vor und während Operationen, sowie bei chronischem oder akutem Nierenversagen. Weiterhin können sie verwendet werden zur Behandlung von Schlaganfall, des Hirnödems, Ischämien des Nervensystems, verschiedenen Formen des Schocks, z.B. des allergischen, kardiologischen, hypovolaäischen oder bakteriellen Schocks, sowie zur Verbesserung des Atemantriebs bei beispielsweise folgenden Zuständen: zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und anderen Atemstörungen. Durch die Kombination mit einem Carboanhydrase-Hemmer kann die Atmungstätigkeit weiter verbessert werden.
Die Verbindungen der Formel I wirken inhibierend auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und können daher zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt. Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen, endotheliale Dysfunktion, Organhypertrophien und - hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie.
Ferner eignen sie sich als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, der Atherosklerose, des Diabetes und proliferativer Erkrankungen. Da die Verbindungen der Formel I auch den Spiegel der Serumlipoproteine vorteilhaft beeinflussen, können sie zur Behandlung eines erhöhten Blutfettspiegels alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zeilproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akuten oder chronischen Nierenerkrankungen.
Methoden zur Identifizierung von Substanzen, die den Natrium/Protonen- Austauscher Substyp 3 inhibieren, sind z.B. in US 5,871 ,919 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I sind zudem zur Behandlung von bakteriellen und parasitären Krankheiten geeignet.
Für alle Reste in den Verbindungen der Formel I, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von Wasser oder anderen Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Hemi-, Mono- oder Dihydrate, Alkoholadditionsverbindungen mit z.B. Methanol oder Ethanol oder auch Etheradditionsverbindungen.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, das linear oder verzweigt ist und 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome aufweist. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methyl butyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Tri- methylpropyl.
OA bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, insbesondere F oder Cl.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Aminoschutzgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy", synonym mit Z), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro- benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC2- (Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Aminoschutzgruppe bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Phenylacetyl, Benzoyl, Toluyl, POA, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl, CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC, Mtr oder Benzyl.
Vor- und nachstehend bedeutet Ph vorzugsweise einen unsubstituierten Phenylrest, sofern nichts anderes angegeben wurde.
Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A, OA und/oder Hai substituierter aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest. Dieser heterocyclische Rest kann ein oder mehrkernig sein und ist vorzugsweise ein- oder zweikernig, insbesondere aber einkernig.
Vorstehend und nachfolgend kommt als heterocylischer Rest bevorzugt z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, - 4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 , 3-Benzoxadiazol-5-yl in Frage.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Als heterocyclischer Rest kann also z. B. auch 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, - 2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4- Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder4-Piperidinyl, 2-, 3- oder4-Morpholinyl, Tetra hydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5- yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- , -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder-7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl verwendet werden.
Die genannten heterocyclischen Reste können zusätzlich durch A, OA und/oder Hai substituiert sein.
Weiterhin kann der heterocyclische Rest bevorzugt aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden:
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N'
<
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Besonders bevorzugt weist der heterocyclische Rest die Bedeutung 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, insbesondere 1- Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder4-Morpholinyl, 1,4- Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl auf. Weiterhin wird der heterocyclische Rest bevorzugt aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Sofem in den Verbindungen der Formel I mehrere heterocyclische Reste vorkommen, können diese identische oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Bevorzugt bedeuten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, A, OA, Hai, CF3, CH2CONH2, CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH2, CH2NA2, CH2NHA, CH2OH, CH2OA, OH, N02, NH2, NHA, NA2. NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH , CO-NHA, CO-NA2, SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2, insbesondere H, A, OA, Hai, CF3, CH2CONH2, CH2C02H, CH2CO2A, CH2NH2, OH, N02) NH2, NHA,
NA2, NH-CO-A.
Besonders bevorzugt bedeuten R5 und R7 gleichzeitig H, während R6 oder R8 H oder A, insbesondere aber H bedeutet.
Die Guanidino-Gruppe Y kann, sofern mindestens einer der Reste R5, R6, R7 und R8 H bedeutet, bezüglich der Doppelbindung unter allgemein bekannten Bedingungen isomerisieren. Die Formel I schließt alle Isomere dieser Gruppe ein.
Sofern R5 und R7 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an:
Figure imgf000014_0002
worin R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
Sofern R7 und R8 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an:
Figure imgf000015_0001
worin R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
Sofern R5 und R6 gemeinsam einen Ring bilden, nimmt Y bevorzugt eine der folgenden Strukturen an:
Figure imgf000015_0002
worin R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und n 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat sowie deren Verwendung. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H bedeutet; in lb R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H,
R2 H, Hai, OH, A, NH2, N02 oder CN, insbesondere H,
Cl, OH, CH3 oder NH2. bedeuten;
in le R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H, OH, OCH3 oder CH3 R2 H, Hai, OH, A, NH2, N02 oder CN, insbesondere H, Cl, OH, CH3 oder NH2.
Het 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-
Pyrrolyl, insbesondere 1-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-
Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 1 ,4-
Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl,
R , R4 H, A, OA oder Hai, insbesondere H, Br, Cl, CH3 oder
OCH3 bedeuten;
in Id R1 H, OH, OA, SA oder Hai, insbesondere H, R2 H, Hai, OH, A, NH2, N02 oder CN, insbesondere H,
Cl, OH, CH3 oder NH2. Het
Figure imgf000017_0001
bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, worin mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4 eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02- Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, S02NH2, SO2NHA, SO2NA2 oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, Hai, CF3 substituiertes Phenyl.
Besonders bevorzugt sind ferner die folgenden Verbindungen der Formeln IA, IB und IC:
worin R1, R2, Het und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R2 bevorzugt Hai, insbesondere Cl bedeutet.
Insbesondere sind Verbindungen der Formeln ID
Figure imgf000018_0002
bevorzugt, worin Hai die oben angegebene Bedeutung aufweist und insbesondere Cl bedeutet.
Verbindungen der Formel I, deren Rest R3 Methyl bedeutet weisen eine besonders ausgeprägte Selektivität der Bindung an den NHE-3-Rezeptor auf.
Verbindungen der Formel I, deren Rest R4 NH2 bedeutet zeigen eine besonders gute Löslichkeit in wässrigen Lösungen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln 11 bis 114 sowie deren Salze und Solvate:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
R2 bedeutet bevorzugt H, Cl, A, NH2, N02, SCH3, SOCH3, S02CH3, OCH3, OH, CN, CF3, OCF3 oder F, insbesondere H, Cl, F, Br, OH, CH3, N02 oder NH2, Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 Cl.
R3 bedeutet bevorzugt H, Cl, OA, NH2, N02, SCH3, CN, C2H5, OCF3 oder C6H5, insbesondere H, OA oder CH3. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R3 H oder OCH3. R4 bedeutet bevorzugt H, F, NH2 oder N02, insbesondere H oder NH2. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder NH2.
Vorzugsweise nimmt Y eine der folgenden Bedeutungen an:
Figure imgf000021_0001
Insbesondere bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf:
Figure imgf000021_0002
Die Hydrochloride und p-Toluolsulfonate der Verbindungen der Formeln I sind ganz besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome aufweisen und können dementsprechend als reine Enantiomere oder einer Mischung der Enantiomere vorkommen. Ebenso können bei Anwesenheit von mehreren asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome verschiedene Diastereomere auftreten. Die verschiedenen Diastereomere und Enantiomere und deren Mischungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise hergestellt, indem man o-Aminophenylheterocyclylketone oder der Formel II
Figure imgf000022_0001
worin R1, R2 und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten 1-Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem inerten Lösungsmittel, erfolgen.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Vorzugsweise wird DMF, Wasser oder ein Alkohol verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird die Reaktion ohne ein Lösungsmittel, d.h. in der Schmelze, bei Temperaturen zwischen 100 und 200° C durchgeführt.
Von Vorteil ist die Anwesenheit eines sauren Katalysators wie AICI3, TiCU, p-Toluolsulfonsäure, BF3, Essigsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, POCI3 oder Phosphorpentoxid.
Eine bevorzugte Variante besteht darin, daß einer der Reaktanden bereits als Salz, z.B. als Hydrochlorid, eingesetzt wird.
Eine weitere wertvolle Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der Formel III
HN=CX-Y III
worin
X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -OAryl und Alkyl vorzugsweise die oben angegebene Bedeutung von A aufweist und Aryl bevorzugt unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hai, CN oder CF3 substituiertes Phenyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.
Schließlich können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000024_0001
worin Het, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel HY hergestellt werden, worin Y die oben angegebene Bedeutung aufweist. Besonders bevorzugt bedeutet HY Guanidin. Bevorzugt wird hierbei iη Gegenwart einer starken Base wie Alkalialkoholat oder stark basischen Aminen gearbeitet. Insbesondere finden als Basen bevorzugt Natrium- oder Kaliummethanolat oder - ethanolat, Kalium-tert-Butanolat, DBN, DBU oder DABCO Verwendung. Als Lösungsmittel für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel HY werden vorzugsweise DMSO, NMP oder DMF verwendet.
Die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Herstellungsmethoden erhalten werden.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V
Figure imgf000024_0002
a) mit heterocyclischen Boronsäuren der Formel Het-B(OH)2 in Gegenwart einer Palladiumverbindung wie z.B. Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)- chlorid im Sinne einer Suzuki-Kupplung. Viele Varianten dieser Reaktion sind in der Literatur bereits bekannt (z.B. S. L. Buchwald und J. M. Fox, The Strem Chemiker 200, 18, 1).
b) mit heterocyclischen Tributylzinnverbindungen der Formel Het-Sn(n-C H5)3 im Sinne einer Stille-Kupplung (z.B. J. K Stille Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508).
oder c) mit Stickstoffheterocyclen mit freier NH-Funktion wie z.B. Pyridone oder Pyrrol im Sinne einer nukleophilen Verdrängung. Der Heterocyclus ist dann über N angebunden. Bevorzugt wird dabei in Gegenwart eines Säurefängers wie z.B Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und eines polaren Lösungsmittel wie DMSO, NMP oder DMF gearbeitet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Die neuen Verbindungen der Formeln II und IV sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
In einigen Fällen kann es sinnvoll sein, die Reste R1, R2, R3, R4 und andere funktioneile Gruppen erst nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel NC-Y oder den Verbindungen der Formel III, z.B. durch Entfernen einer Schutzgruppe, Etherspaltung oder Hydrierung von Nitrogruppen zu Aminogruppen, zu erzeugen. Entsprechend kann ebenso sinnvoll sein, die Reste R1, R2, R3, R4 und andere funktioneile Gruppen erst nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel HY durch die oben genannten Maßnahmen zu erzeugen. Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem vorzugsweise inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese
Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein- säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze von Verbindungen der Formel I mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trägeroder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen NHE-3-lnhibitor der Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- düngen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, femer Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder, oder transdermal in Patches. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk- stoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Als pharmazeutische Zubereitung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffs der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben beschrieben Krankheiten oder Krankheitszuständen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 100 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge- meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Beispiele:
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1:
Figure imgf000028_0001
CIH
Eine Mischung aus 10,0 g der Verbindung 1, 7,0 g Cyanoguanidin (2) und 22,0 g p-Toluolsulfonsäure wird eine Stunde bei 160°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 80 ml und Methanol erhitzt, mit einer 1 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gestellt und filtriert. Der Rückstand wird wie üblich aufgearbeitet, und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol behandelt, wodurch nach Filtration das Produkt 3 erhalten wird (F.p.: 345°C). Beispiel 2:
Figure imgf000029_0001
CIH
3a
Eine Lösung von 200 mg der Verbindung 3a (erhältlich durch Freisetzung der Base aus dem entsprechenden Hydrochlorid) in 40 ml Methanol wird bei normalem Druck in Gegenwart von Pt/C (5-%ig) hydriert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch nach Zugabe von methanolischer Salzsäurelösung und Filtration das Produkt 4 erhalten wird.
Beispiel 3:
Figure imgf000029_0002
8
Eine Mischung aus 1 ,35 g der Verbindung 7 (erhältlich nach Okabe et al., Tetrahedron 1995, 51 , 1861-1866), 0,75 g der Boronsäure (8), 309 mg Natriumhydroxid und 116 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-pailadium(0) in 19 ml Diethylenglycoldimethylether wird für sechs Stunden auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Wasser versetzt und aufgearbeitet, wodurch das Produkt 9 erhalten wird (F.p.: 174 -176°C). Beispiel 4:
Figure imgf000030_0001
CIH
Eine Mischung aus 1 ,10 g der Verbindung 5,1 ,82 g Guanidiniumchlord und 2,89 g 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 10,0 ml 1-Methyl-2- pyrrolidon wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch nach Zugabe von methanolischer Salzsäurelösung das Produkt 6 erhalten wird (F.p.: 294 - 297°C) .
Beispiel 5:
Figure imgf000030_0002
10 11
Eine Mischung aus 0,50 g der Verbindung 7, 0,765 g 2- (Tributylstannyl)furan (10), und 0,150 g Bis(triphenylphosphin)-Palladium (ll)-chlorid in 25 ml Dioxan wird für zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 11 erhalten wird. Beispiel 6:
Figure imgf000031_0001
11 12
0,901 g Guanidiniumchlord wird mit 1 ,75 ml einer 30-prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit einer Lösung von 0,25 g der Verbindung 11. in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch die Verbindung 12 erhalten wird (F.p.: 209 - 212°C) .
Beispiel 7:
Figure imgf000031_0002
13 14
1 ,05 g der Verbindung 7, 0,55 g 13 und 2,0 g Kaliumcarbonat werden in werden in 15 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und filtriert. Durch übliche Aufarbeitung des Rückstandes wird das Produkt 14 erhalten. Beispiel 8:
Figure imgf000032_0001
CIH
14 15
250 mg der Verbindung 14 werden in 3 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 100 mg DABCO versetzt. Anschließend wird eine stöchiometrische Menge Guanidin Base (aus Guanidiniumchlord durch Natriummethylat freigesetzt) in Dimethylsulfoxid zugefügt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird filtriert, der Rückstand wie üblich aufgearbeitet und nach Zugabe einer Lösung von HCI in Isopropanol und Filtration in das Produkt 15 überführt (F.p.: 285 Grad ).
Beispiel 9:
Figure imgf000032_0002
16
Eine Lösung von 0,70 ml Pyrrol in 10 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff-Atmosphäre mit 340 mg Natrium in Weissöl versetzt und für 30 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter Kühlung in eine Lösung von 2,33 g der Verbindung 7 in 10 ml Dimethylsulfoxid getropft und für weitere zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch das Produkt 16 erhalten wird. Beispiel 10:
Figure imgf000033_0001
16 17
Eine Lösung von 528 mg der Verbindung 16 in 5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 225 mg DABCO versetzt und für 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 0,10 ml Guanidin Base zugegeben und für weitere 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch das Produkt 17 erhalten wird (F.p.: 153°C).
Beispiel 11 :
Figure imgf000033_0002
16
18
530 mg der Verbindung 16 werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 340 mg NBS versetzt und für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Zugabe von 250 mg NBS wird die Reaktionsmischung für zwei Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch das Produkt 18 erhalten wird.
Aus Verbindung 18 wird analog Beispiel 10 die entsprechende Guanidin Verbindung erhalten. Analog zu den oben angegebenen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden Verbindungen als NHE-3- Inhibitoren in Form Ihrer bevorzugten Säureadditionssalze erhalten:
Im Folgenden bedeutet pTsOH p-Toluolsulfonsäure.
Beispiele 12 - 29:
Figure imgf000034_0001
HX
(12) H OCH3 H H pTsOH
(13) H OCH3 H H HCI
(14) H Cl H Methyl HCI
(15) H Cl H Ethyl HCI
(16) H Cl H CN pTsOH
(17) H Cl H N02 pTsOH
(18) H Cl H NH2 pTsOH
(19) H Cl H CF3 HCI
(20) H Cl H OCH3 pTsOH
(21) H Cl H S02CH3 HCI
(22) H Cl Methyl H HCI
(23) H Cl Ethyl H HCI
(24) H Cl CN H HCI
(25) H Cl N02 H HCI
(26) H Cl NH2 H HCI
(27) H Cl CF3 H HCI
(28) H Cl OCH3 H HCI
(29) H Cl S0 CH3 H HCI Beispiele 30 - 47:
Figure imgf000035_0001
R1 R2 HX
(30) H Cl H H pTsOH (F.p.: 208°C)
(31) H Cl H H HCI
(32) H Cl H Methyl HCI
(33) H Cl H Ethyl HCI
(34) H Cl H CN pTsOH
(35) H Cl H N02 pTsOH
(36) H Cl H NH2 pTsOH
(37) H Cl H CF3 HCI
(38) H Cl H OCH3 pTsOH
Figure imgf000035_0002
(40) H Cl Methyl H HCI
(41) H Cl Ethyl H HCI
(42) H Cl CN H HCI
(43) H Cl N02 H HCI
(44) H Cl NH2 H HCI
(45) H Cl CF3 H HCI
(46) H Cl OCH3 H HCI
Figure imgf000035_0003
Beispiele 48 - - 65:
Figure imgf000036_0001
R3 R4 HX
(48) H Cl H H pTsOH
(49) H OCH3 H H HCI
(50) H Cl H Methyl HCI
(51 ) H Cl H Ethyl HCI
(52) H Cl H CN pTsOH
(53) H Cl H N02 pTsOH
(54) H Cl H NH2 pTsOH
(55) H Cl H CF3 HCI
(56) H Cl H OCH3 pTsOH
(57) H Cl H S02CH3 HCI
(58) H Cl Methyl H HCI
(59) H Cl Ethyl H HCI
(60) H Cl CN H HCI
(61 ) H Cl N02 H HCI
(62) H Cl NH2 H HCI
(63) H Cl CF3 H HCI
(64) H Cl OCH3 H HCI
(65) H Cl S02CH3 H HCI
Beispiele 66 - - 83:
Figure imgf000037_0001
R1 R2 R4 HX
(66) H Cl H H pTsOH (F.p.: 305°C, Zers.)
(67) H Cl H H HCI
(68) H Cl H Methyl HCI
(69) H Cl H Ethyl HCI
(70) H Cl H CN pTsOH
(71 ) H Cl H N02 pTsOH
(72) H Cl H NH2 pTsOH
(73) H Cl H . CF3 HCI
(74) H Cl H OCH3 pTsOH
(75) H Cl H SO2CH3 HCI
(76) H Cl Methyl H HCI
(77) H Cl Ethyl H HCI
(78) H Cl CN H HCI
(79) H Cl N02 H HCI
(80) H Cl NH2 H HCI
(81 ) H Cl CF3 H HCI
(82) H Cl OCH3 H HCI
(83) H Cl SO2CH3 H HCI
Beispiele 84 - 101:
Figure imgf000038_0001
HX
(84) H Cl H H pTsOH
(85) H OCH3 H H HCI
(86) H Cl H Methyl HCI
(87) H Cl H Ethyl HCI
(88) H Cl H CN pTsOH
(89) H Cl H N02 pTsOH
(90) H Cl H NH2 pTsOH
(91 ) H Cl H CF3 HCI
(92) H Cl H OCH3 pTsOH
(93) H Cl H S02CH3 HCI
(94) H Cl Methyl H HCI
(95) H Cl Ethyl H HCI
(96) H Cl CN H HCI
(97) H Cl N02 H HCI
(98) H Cl NH2 H HCI
(99) H Cl CF3 H HCI
(100) H Cl OCH3 H HCI
(101) H Cl SO2CH3 H HCI
Beispiele 102 - - 119:
Figure imgf000039_0001
R1 HX
(102) H Cl H H pTsOH
(103) H Cl H H HCI
(104) H Cl H Methyl HCI
(105) H Cl H Ethyl HCI
(106) H Cl H CN pTsOH
(107) H Cl H N02 pTsOH
(108) H Cl H NH2 pTsOH
(109) H Cl H CF3 HCI
(110) H Cl H OCH3 pTsOH
(111 ) H Cl H S02CH3 HCI
(112) H Cl Methyl H HCI
(113) H Cl Ethyl H HCI
(114) H Cl CN H HCI
(115) H Cl N02 H HCI
(116) H Cl NH2 H HCI
(117) H Cl CF3 H HCI
(118) H Cl OCH3 H HCI
(119) H Cl S02CH3 H HCI
Beisp iele 120 - - 137:
Figure imgf000040_0001
R1 R HX
(120) H Cl H H pTsOH
(121 ) H Cl H H HCI
(122) H Cl H Methyl HCI
(123) H Cl H Ethyl HCI
(124) H Cl H CN pTsOH
(125) H Cl H N02 pTsOH
(126) H Cl H NH2 pTsOH
(127) H Cl H CF3 HCI
(128) H Cl H OCH3 pTsOH
(129) H Cl H S02CH3 HCI
(130) H Cl Methyl H HCI
(131) H Cl Ethyl H HCI
(132) H Cl CN H HCI
(133) H Cl N02 H HCI
(134) H Cl NH2 H HCI
(135) H Cl CF3 H HCI
(136) H Cl OCH3 H HCI
(137) H Cl S02CH3 H HCI
Beispiele 138 - 155:
Figure imgf000041_0001
R1 R2 R3 R4 HX
(138) H Cl H H pTsOH
(139) H Cl H H HCI (F.p.: 297°C)
(140) H Cl H Methyl HCI
(141) H Cl H Ethyl HCI
(142) H Cl H CN pTsOH
(143) H Cl H N02 pTsOH
(144) H Cl H NH2 pTsOH
(145) H Cl H CF3 HCI
(146) H Cl H OCH3 pTsOH
(147) H Cl H S02CH3 HCI
(148) H Cl Methyl H HCI (F.p.: 296 - 299°C)
(149) H Cl Ethyl H HCI
(150) H Cl CN H HCI
(151) H Cl N02 H HCI
(152) H Cl NH2 H HCI
(153) H Cl CF3 H HCI
(154) H Cl OCH3 H HCI
(155) H Cl S02CH3 H HCI
Beisp ele 156 - - 173:
Figure imgf000042_0001
R1 HX
(156) H Cl H H pTsOH
(157) H OCH3 H H HCI
(158) H Cl H Methyl HCI
(159) H Cl H Ethyl HCI
(160) H Cl H CN pTsOH
(161) H Cl H N02 pTsOH
(162) H Cl H NH2 pTsOH
(163) H Cl H CF3 HCI
(164) H Cl H OCH3 pTsOH
(165) H Cl H S02CH3 HCI
(166) H Cl Methyl H HCI
(167) H Cl Ethyl H HCI
(168) H Cl CN H HCI
(169) H Cl N02 H HCI
(170) H Cl NH2 H HCI
(171) H Cl CF3 H HCI
(172) H Cl OCH3 H HCI
(173) H Cl S02CH3 H HCI
Beisp iele 174 - - 191:
Figure imgf000043_0001
R1 R2 Ra R4 HX
(174) H Cl H H pTsOH
(175) H Cl H H HCI (F.p.: 245°C)
(176) H Cl H Methyl HCI
(177) H Cl H Ethyl HCI
(178) H Cl H CN pTsOH
(179) H Cl H N02 pTsOH
(180) H Cl H NH2 pTsOH
(181 ) H Cl H CF3 HCI
(182) H Cl H OCH3 pTsOH
(183) H Cl H SO2CH3 HCI
(184) H Cl Methyl H HCI
(185) H Cl Ethyl H HCI
(186) H Cl CN H HCI
(187) H Cl N02 H HCI
(188) H Cl NH2 H HCI
(189) H Cl CF3 H HCI
(190) H Cl OCH3 H HCI
(191 ) H Cl SO2CH3 H HCI
Beisp iele 192 - - 212:
Figure imgf000043_0002
R1 R2 HX
(192) H Cl H H pTsOH
(193) H OCH3 H H HCI
(194) H Cl Br H HCI
(195) H Cl H Br HCI
(196) H Cl Br Br HCI (F.p.: 302°C)
(197) H Cl H Methyl HCI
(198) H Cl H Ethyl HCI
(199) H Cl H CN pTsOH
(200) H Cl H N02 pTsOH
(201) H Cl H NH2 pTsOH
(202) H Cl H CF3 HCI
(203) H Cl H OCH3 pTsOH
(204) H Cl H S02CH3 HCI
(205) H Cl Methyl H HCI
(206) H Cl Ethyl H HCI
(207) H Cl CN H HCI
(208) H Cl N02 H HCI
(209) H Cl NH2 H HCI
(210) H Cl CF3 H HCI
(211) H Cl OCH3 H HCI
(212) H Cl S02CH3 H HCI
Figure imgf000044_0001
R2 HX
(213) H Cl H H pTsOH
(214) H Cl H H HCI (215) H Cl Methyl Methyl HCI (F.p.: 317
320°C)
(216) H Cl Ethyl Ethyl HCI
(217) H Cl H Methyl HCI
(218) H Cl H Ethyl HCI
(219) H Cl H CN pTsOH
(220) H Cl H N02 pTsOH
(221 ) H Cl H NH2 pTsOH
(222) H Cl H CF3 HCI
(223) H Cl H OCH3 pTsOH
(224) H Cl H S02CH3 HCI
(225) H Cl Methyl H HCI
(226) H Cl Ethyl H HCI
(227) H Cl CN H HCI
(228) H Cl N02 H HCI
(229) H Cl NH2 H HCI
(230) H Cl CF3 H HCI
(231) H Cl OCH3 H HCI
(232) H Cl S02CH3 H HCI
Figure imgf000045_0001
R1 R3 HX
(233) H Cl H H pTsOH
(234) H Cl H H HCI
(235) H Cl OCH3 OCH3 HCI (F.p.: 270 - 275°C)
Figure imgf000045_0002
(237) H Cl H Methyl HCI
(238) H Cl H Ethyl HCI
(239) H Cl H CN pTsOH
(240) H Cl H N02 pTsOH
(241) H Cl H NH2 pTsOH
(242) H Cl H CF3 HCI
(243) H Cl H OCH3 pTsOH
(244) H Cl H SO2CH3 HCI
(245) H Cl Methyl H HCI
(246) H Cl Ethyl H HCI
(247) H Cl CN H HCI
(248) H Cl N02 H HCI
(249) H Cl NH2 H HCI
(250) H Cl CF3 H HCI
(251) H Cl OCH3 H HCI
(252) H Cl S02CH3 H HCI
Pharn nakoloqische Tests
Im folgenden ist die Methodik dargestellt, die zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel I als NHE-3-lnhibitoren verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel I werden in bezug auf ihre Selektivität gegenüber den Isoformen NHE-1 bis NHE-3 charakterisiert. Die drei Isoformen werden in Maus-Fibroblastenzellinien stabil exprimiert. Die Hemmwirkung der Verbindungen wird durch Bestimmung der EIPA- empfindlichen ^Na^Aufnahme in die Zellen nach intrazellulärer Acidose beurteilt.
Material und Methoden
LAP1-Zellinien. die die unterschiedlichen NHE-Isoformen exprimieren
Die LAP1-Zellinien, die die Isoformen NHE-1, -2 und -3 exprimieren (eine Maus-Fibroblastenzellinie), wurden von Prof. J. Pouyssegur (Nice,
Frankreich) erhalten. Die Transfektionen werden nach dem Verfahren von Franchi et al. (1986) durchgeführt. Die Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit 10% inaktiviertem fötalem Kälberserum (FKS) kultiviert. Zur Selektion der NHE-exprimierenden Zellen wird das sogenannte "Säureabtötungsverfahren" von Sardet et al. (1989) verwendet. Die Zellen werden zuerst 30 Minuten in einem NH4CI-haltigen bicarbonat- und natriumfreien Puffer inkubiert. Danach wird das extrazelluläre NH4CI durch Waschen mit einem bicarbonat-, NH4CI- und natriumfreien Puffer entfernt. Im Anschluß daran werden die Zellen in einem bicarbonatfreien, NaCI-haltigen Puffer inkubiert. Nur diejenigen Zellen, die NHE funktioneil exprimieren, können in der intrazellulären Ansäuerung, der sie ausgesetzt werden, überleben.
Charakterisierung von NHE-Hemmstoffen in bezuq auf ihre Isoformselektivität
Mit den .obengenannten Maus-Fibroblastenzellinien, die die Isoformen NHE-1, NHE-2 und NHE-3 exprimieren, werden Verbindungen nach der von Counillon et al. (1993) und Scholz et al. (1995) beschriebenen Vorgehensweise auf Selektivität gegnüber den Isoformen geprüft/Die Zellen werden intrazellulär nach dem NH CI-Prepulse-Verfahren und anschließend durch Inkubation in einem bicarbonatfreien 22Na+-haltigen Puffer angesäuert. Aufgrund der intrazellulären Ansäuerung wird NHE aktiviert und Natrium wird in die Zellen aufgenommen. Die Auswirkung der Prüfverbindung wird als Hemmung der EIPA (Ethyl-isopropylamilorid)- empfindlichen 22Na+-Aufnahme ausgedrückt.
Die Zellen, die NHE-1 , NHE-2 und NHE-3 exprimierten, werden in einer Dichte von 5-7,5 x 104 Zellen/Näpfchen in Mikrotiterplatten mit 24 Näpfchen ausgesät und 24 bis 48 Stunden bis zur Konfluenz gezüchtet. Das Medium wird abgesaugt und die Zellen werden 60 Minuten bei 37° C im NH4CI-Puffer (50 mM NH4CI, 70 mM Cholinchlorid, 15 mM MOPS, pH 7,0) inkubiert. Anschließend wird der Puffer entfernt und die Zellen werden rasch zweimal mit dem Cholinchlorid-Waschpuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Ouabain, 1 mM MgCI2, 2 mM CaCI2, pH 7,4) überschichtet und abgesaugt. Im Anschluß daran werden die Zellen mit dem Cholinchlorid-Beladungspuffer (120 mM Cholinchlorid, 15 mM PIPES/Tris, 0,1 mM PIPES/Tris, 0,1 mM Quabain, 1mM MgCI2, 2mM CaCI2, pH 7.4, ^Na* (0,925 kBg/100 ml Beladungspuffer)) überschichtet und darin für 6 Minuten inkubiert. Nach Ablaufen der Inkubationszeit wird der Inkubationspuffer abgesaugt. Zwecks Entfernung extrazellulärer Radioaktivität werden die Zellen viermal rasch mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Danach werden die Zellen durch Zusatz von 0,3 ml 0,1 N NaOH pro Näpfchen solubilisiert. Die zellfragmenthaltigen Lösungen werden in Szintillationsröhrchen überführt. Jedes Näpfchen wird noch zweimal mit 0,3 ml 0,1 N NaOH gewaschen und die Waschlösungen werden ebenfalls in die entsprechenden Szintillationsröhrchen gegeben. Die das Zellysat enthaltenden Röhrchen werden mit Szintillationscocktail versetzt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wird durch Bestimmung der ß- Strahlung bestimmt.
Literatur:
Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045
Franchi et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83: 9388-9392
Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280 Scholz et al. (1995) Cardiovasc. Res. 29: 260-268
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines NHE-3-lnhibitors der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel 1, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicherweise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg eines NHE-3-lnhibitors der Formel I werden in üblicherweise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg NHE-3-lnhibitor der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000051_0001
worin
Figure imgf000051_0002
Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest,
R\ 2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, Hai, CF3, CH2CONH2, CH2CO2H, CH2CO2A, CH2NH2, CH2NA2, CH2NHA, CH2OH, CH2OA, OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH- CO-A, NH-CO-Ph, SA, SO-A, S02-A, S02-Ph, CN, OCF3, CO-A, C02H, C02A, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, S02NH2, S02NHA, SO2NA2, CHO, unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hai, CN oder CF3 substituiertes Phenyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl oder einen einfach oder mehrfach durch A, OH, OA, Hai, CN oder CF3 substituierten heterocyclischen Rest,
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F. CI, Br oder I R5, R6,
R7, R8 jeweils unabhängig voneinander H, Benzyl, Allyl oder eine andere Aminoschutzgruppe, A oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch A, OA, CN, Hai oder CF3 substituiertes Phenyl bedeutet, wobei R5 und R7, R5 und R6 sowie R7 und R8 5-7-gliedrige Ringe bilden können,
sowie deren Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Het die Bedeutung 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3- Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, insbesondere 1-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1 -, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazo -, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl,
1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-,
3- oder 4- Morpholinyl, 1 ,
4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl oder 1-, 2- oder 3-Piperazinyl aufweist oder aus der folgenden Gruppe ausgewählt wird:
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, A, OA, Hai, CF3, CH CONH2, CH2C02H, CH2CO2A, CH2NH2, OH, N02, NH2, NHA, NA2, NH-CO-A bedeuten.
Verbindungen der Formel 1 nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R7 gleichzeitig H bedeutet, während R6 oder R8 die Bedeutung H oder A aufweist.
5. Verbindungen der Formeln IA, IB und IC:
Figure imgf000053_0002
worin R1, R2, Het und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
6. Verbindungen der Formel IA, IB und IC nach Anspruch 5, worin R2 die Bedeutung Cl aufweist.
7. Verbindungen der Formeln 11 bis 114 sowie deren Salze und Solvate:
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
8. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche sowie deren Salze und/oder Solvate als NHE 3-lnhibitoren.
9 . Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 7 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
0
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels. 5
11. . Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hypertonie, von ^ Thrombosen, ischämischen Zuständen des Herzens, des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen und zur Behandlung von Schockzuständen.
5 12. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen und zur Konservierung und Lagerung von 0 Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines 5 Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels oder gestörtem Atemantrieb.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von ischämischer Niere, ischämischen Darmerkrankungen oder zur Prophylaxe von akutem oder chronischen Nierenerkrankungen.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von bakteriellen und parasitären Krankheiten.
16. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines NHE-3-lnhibitors nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder einem ihrer physiologisch unbe- denklichen Salze und/oder Solvate.
17. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Trägeroder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine verstärkte NHE-Aktivität verursacht werden und/oder durch eine Verringerung der NHE-Aktivität beeinflußt werden können.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, die durch erhöhte Aufnahme von Natriumionen und
Wasser in Zellen von mit Sauerstoff unten/ersorgten Organen verusacht werden.
20. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
21 . Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
22. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 als Arzneimittelwirkstoffe.
23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a)
Verbindungen der Formel II
Figure imgf000058_0001
worin R1, R2 und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit 1-Cyanguanidin oder einem entsprechend N-alkylierten oder N- arylierten Cyanguanidin der Formel NC-Y umsetzt, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist
oder
(b) anstatt einer Verbindung der Formel NC-Y eine Verbindung der
Formel III
HN=CX-Y
worin X -S-Alkyl, -S-Aryl, -O-Alkyl oder -OAryl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II umsetzt
oder
(c)
Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000059_0001
worin Het, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel HY umsetzt, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und gegebenenfalls im Anschluß an die Schritte (a), (b) oder (c) eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
24. Verbindungen der Formel II
Figure imgf000059_0002
worin R1, R2 und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
25. Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000060_0001
worin Het, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
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