WO2003034055A1

WO2003034055A1 - Procede de mesure de concentration et dispositif de mesure de concentration

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Publication number: WO2003034055A1
Application number: PCT/JP2002/010505
Authority: WO
Inventors: Hisashi Okuda; Yoshimi Oura; Kotaro Kado
Original assignee: Arkray, Inc.
Priority date: 2001-10-12
Filing date: 2002-10-09
Publication date: 2003-04-24
Also published as: CN1633596A; EP1443322B1; US7491310B2; JPWO2003034055A1; JP4246633B2; US20040232009A1; CN100367030C; EP1443322A1; EP1443322A4

Description

明細書濃度測定方法および濃度測定装置技術分野

本発明は、試料液（たとえば血液や尿）中の特定成分（たとえばグルコースやコレステロール）の濃度を測定するための技術に関する。

背景技術

ί«中の特定成分（たとえば血液中のグルコース）の濃度を測定する一般的な方法としては、酸化還元反応を利用したものがある。その一方で、自宅や出先などで簡易に血糖 fitの測定が行えるように、手のひらに収まるようなサイズの簡易血糖値測定装置が汎用されている。この簡易血糖値測定装置では、たとえば ϋ素反応場を »するとともに使い捨てとして構成されたバイオセンサを装着した上で、このバイオセンサに血液を供給することにより血糖値の測定が行われる（たとえば日本国 ^平 8— 1 0 2 0 8号公報参照）。

バイオセンサとしては、種々の形態のものが実用化されているが、たとえば本願の図 1 1および図 1 2に示したようなものがある。これらの図に示したバイオセンサ 9は、基板 9 2、スぺーサ 9 3、カバー 9 4およびこれらによって構成されたキヤビラリ 9 5を有している。基板 9 2には、作用極 9 0および対極 9 1が形成されてレ、る。作用極 9 0および対極 9 1におけるキヤビラリ 9 5内に位置する部分 9 0 a， 9 1 aは、試薬部 9 6によって繋げられている。試薬部 9 6は、たとえば酸化還元酵素および電子伝達物質を含んでいる。カバー 9 4は、排気口 9 4 aを有しており、スぺーサ 9 3を介して基板 9 2に積層されている。キヤピラリ 9 5の内部は、スリット 9 3 Aの先端開放部 9 3 aおよ気口 9 4 aを介して外部と連通している。

実際の濃度測定にぉレヽては、たとえばバイォセンサ 9を濃度測定装置に装着した状態でキヤビラリ 9 5に血液が供給される。この血液は、毛細管現象によりキャビラリ 9 5内を排気口 9 4 aに向けて進行していき、その過程において、試薬部 9 6を溶解させ、キヤビラリ 9 5内に液相反応系を構築する。一方、濃度測定装置においては、作用極 9 0と対極 9 1を利用して得られる応答電流値（あるいは応答電流値を変換して得られる応答 «ΒΕ値）力、キヤビラリ 9 5内に試料液が供給されたカ^カゝが判断される。より具体的には、応答電流値（あるいは応答 m±i 力予め設定した閾値以上であれば、血液が供給されたと判断する。キヤビラリ 9 5内の液相反応系においては、酸化還元酵素の触媒作用により、たとえば血液中のグノレコースが酸ィ匕される一方で電子伝達物質が還元される。液相反応系に対してが印加されたには、電子伝達物質が酸化され（電子を放出し）、電子伝達物質が放出した電子が作用極 9 0に供給される。血糖値測定装置においては、作用極 9 0への電子供給量が酸化電流として測定され、この酸ィ匕電流値に基づレヽてグルコース濃度が演算される。応答電流値は、作用極 9 0への電子供給量を反映しており、作用極 9 0への電子供給量は、酸化されたグルコースの量、すなわちグルコース濃度を反映している。しカゝしながら、血液中には赤血球などの血球成分が含まれており、この血球成分の量によって測定される応答電流値が影響を受けてしまう。その一方、血液中の血球成分の量（へマトクリツト値）には個人差があり、またへマトクリット値は、同一人であっても体調などによって変化するものである。したがって、測定対象者が異なる場合に限らず、同一人が測定する場合であっても、へマトクリ °ット値の影響を受けて適切な測定が行えないことがある。へマトクリツト値に限らず、血液の乳びの禾 MSや血球成分の溶血の禾 l などが測定される応答電流値に影響を与えることがある。 '

へマトクリツト値の影響に関しては、たとえば血液のへマトタリット値を予め測定しておき、このへマトクリット値を勘案して血糖値を演算することにより対応する方法もある（たとえば日本国特開平 1 1— 1 9 4 1 0 8号公報参照）。この方法では、血糖値測定装置に対してへマトクリツト値を入力する必要があるために測定作業が煩わしいものとなる。とくに、医療施設のように、多数の患者に対して同一の血糖値測定装置を使用し、しかも血糖値測定装置の使用頻度が高い^^には、へマトクリツト値を入力する作業は煩わしいものである。また、血糖値測定装置を使用する前に、血糖値測定装置とは別の装置を用いて測定者のへマトクリツト値を測定する必要があり、この作業も煩わしさを助長する。

—発明の開示

本発明は、使用者に負担を強いることなく、試料液中の共存成分の影響を考慮した適切な濃度測定を行えるようにすることを目的としてレ、る。本発明の第 1の側面にぉレヽてされる濃度測定方法は、測定用具を使用して試料液中の特定成分の濃度を測定する方法であって、上記測定用具として、試料液を移動させるためのキヤビラリと、電気的物理量を測定するために利用される第 1、第 2および第 3検知要素と、を備え、かつ、上記第 1、第 2および第 3検知要素が、この順序で、試料液の移動方向の上流側から下流側に向けて並んだものを使用する場合にぉレ、て、上記第 1および第 2検知要素の間が液絡したか否かを検知する第 1検知ステップと、上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したか否力を検知する第 2検知ステップと、上記第 1ないし第 3検知要素のうちの少なくとも 2つの検知要素を利用して演算用の電気的物理量を測定する測定ステップと、上記演算用の電気的物理量に基づレ、て上記特定成分の濃度を演算する演算ステツプと、を含むことを特徴としている。

電気的物理量としては、たとえば電流、 η&, あるいは抵抗が挙げられる。本発明の濃度測定方法は、第 1検知ステップにおレ、て液絡が検知されてから第 2検知ステップにおレヽて液絡が検知されるまでの所要時間を演算する所婆時間演算ステップをさらに含んでいるのが好ましい。この場合、演算ステップにおいては、上記所要時間を考慮して特定成分の濃度を演算するのが好ましい。

演算ステップは、たとえば演算用の電気的物理量または上記演算用の電気的物理量に基づいて得られる演算値を補正するための補正値にしたがって、上記演算用の電気的物理量または上記演算値を補正するデータ処理動作を含んでレヽる。。演算ィ直には、たとえば応答電流値として電気的物理量を測定した場合における応答電流値を ®£値に換算したもの、補正を施さずに演算により得られる濃度の演算値などが含まれる。補正値としては、上記所要時間と補正値との関係を示す対応データに基づレ、て演算したものを用いるのが好ましレ、。

第 2検知ステップにおレ、ては、第 1ないし第 3検知要素の全てを利用して電気的物理量を測定し、カゝっ上記電気的物理量のタイムコ' -スに基づいて、上記第 2 および第 3検知要素の間が液絡した力^かを判断するのが好ましレ、。

具体的には、たとえば第 2検知ステップにおいては、特定時間ごとに設定された複数の測定ポイントにおいて電気的物理量を測定し、かつ、測定ポイントごとに単位時間当たりの電流値変ィ匕量を演算し、この電流値変化量が、予め定められた閾値よりも大きいに、第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断される。第 2検知ステップにおいては、ある測定ポイントにおいて測定された電気的物理量と、当該測定ポィントの直前に設定された測定ボイントにおいて測定された電気的物理量との差分を計算し、その差分が予め設定された閾値よりも大きいに、第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断するようにしてもよい。測定用具としては、第 3検知要素の表面積が、上記第 1検知要素の表面積よりも大きなものを使用するのが好ましい。

演算ステップにおいては、第 2検知ステップにおいて第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断されてから一定時間経過後に測定される電気的物理量と、第 2検知ステップにおレ、て第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断されたときに測定される電気的物理量との差分に基づレ、て、特定成分の濃度を演算するのが好ましい。

試料液としては、たとえば特定成分の濃度測定にぉレヽて誤差を生じさせる共存 '物質を含んだものが使用される。この場合、所要時間は、上記共存物質の影響を反映したものとして把握される。たとえば、試料液が血液のには、測定誤差を生じさせる共存物質としての血球成分が挙げられ、特定成分としては、グノレコースが挙げられる。試料液としては、尿、唾液などの他の生ィ匕学的試料が挙げられ、もちろん生ィヒ学試料以外の試料を使用することもできる。本発明の第 2の側面にぉレ、ては、測定用具を使用して試料液中の特定成分の濃度を測定するための装置であって、上記測定用具として、試料液を移動させるためのキヤビラリと、電気的物理量を測定するために利用される第 1、第 2および第 3検知要素と、を備え、かつ、上記第 1、第 2および第 3検知要素が、この順序で、試料液の移動方向の上流側から下流側に向けて並んだものが使用される濃度測定装置において、上記第 1および第 2検知要素の間、および上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したカゝ否かを検知するための検知手段と、上記第 1ないし第 3検知要素のうちの少なくとも 2つの検知要素を利用して演算用の電気的物理量を測定する電気的物理量測定手段と、上記演算用の電気的物理量に基づレ、て。上記特定成分の濃度を演算する演算手段と、を備えたことを特徴とする、濃度測定装置が »される。

本発明の濃度測定装置は、第 1ないし第 3検知要素から選択される少なくとも 2つの検知要素の間にを印加するための ¾Ιϊ印加手段をさらに備えたものとして構成するのが好ましい。この、電気的物理量測定手段は、たとえば Iff 印加手段によつて ¾Eが印加されたときに、電流値として電気的物理量を測定するように構成される。もちろん、電気的物理量測定手段は、電気的物理量として抵抗値などを測定するように構成してもよレ、。

演算手段は、第 1および第 2検知要素の間が液絡してから、第 2および第 3検知要素の間が液絡するまでの所要時間を演算し、カゝっ上記所要時間を考慮して特定成分の濃度を演算するように構成するのが好ましレ、。

, 電気的物理量測定手段は、たとえば特定時間ごとに設定された複数の測定ボイントにおいて電気的物理量を測定するように構成される。これに対して検知手段は、電気的物理量のタイムコースに基づいて、第 2および第 3検知要素の.間が液絡した否かを判断するように構成するのが好ましい。

具体的には、検知手段は、たとえば測定ポイントごとに単位時間当たりの電流値の変化量を演算し、この電流値の変化量が予め定められた閾値よりも大きい場合に、第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断するように構成される。検知手段は、第 2検知ステップにおいては、ある測定ポイントにおいて測定された電気的物理量と、当該測定ボイントの直前に設定された測定ボイントにおレ、て測定された電気的物理量との差分を計算し、その差分が予め設定された閾値よりも大きヽに、第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断するように構成してもよい。演算手段は、たとえば検知手段にぉレ、て第 2および第 3検知要素の間が液絡したことが検知されてから一定時間経過後に測定される電気的物理量と、検知手段；におレ、て第 2および第 3検知要素の間が液絡したことが検知されたときに測定さ "れ電気的物理量とのに基づレ、て、特定成分の濃度を演算するように構成される。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の第 1の実施の形態を説明するためのものであり、濃度測定装置にバイォセンサを装着した状態を示莫式図である。

図 2は、図 1に示されたバイオセンサの全体余 ¾1図である。

図 3は、図 2に示したバイオセンサの^ ¥ ^見図である。

図 4 A〜図 4 Eは、キヤビラリ内における血液の移動状態を説明するためのものであり、図 2の IV_IV線に沿う断面に相当する断面図である。

図 5は、濃度測定処理動作を説明するためのフローチヤ一トである。

図 6は、本発明の第 2の実施の形態を説明するためのものであり、濃度測定装置にバイォセンサを装着した状態を示す模式図である。

図 7は、図 6に示されたバイオセンサの全体！ ^見図である。

図 8は、図 7に示したバイォセンサの分解斜視図である。

図 9は、濃度測定処理動作を説明するためのフローチヤ一トである。

図 1 0は、濃度測定処理動作における液絡検知処理を説明するためのフローチヤートである。

図 1 1は、従来のバイセンサの一例を示す分解斜視図である。

図 1 2は、図 1 1に示したバイオセンサの断面図である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を実施するための最良の形態について、図面を参照して具体的に説明する。

図 1ないし図 5は、本発明の第 1の実施の形態を説明するためのものである。図 1に示したように、濃度測定装置 1は、バイォセンサ 2を用レ、て試料液中の特定成分の濃度を測定するためものであり、制御部 1 0、記憶部 1 1、切換部 1 2、 «ff印加部 1 3、電流値測定部 1 4、検知部 1 5、演算部 1 6および表示部 1 7を備えている。

図 2および図 3に示すように、バイオセンサ 2は、基板 3、第 1および第 2スぺーサ 4 0， 4 1、およびカバー 5を有しており、これらによってキヤビラリ 6 が構成されている。

基板 3の上面 3 0には、基板 3の長手方向に延びる作用極 3 1、および第 1および第 2の対極 3 2 , 3 3が形成されている。これらの電極 3 1〜3 3は、基板 3の短手方向に並んで配置され、力つ両端部 3 1 a〜 3 3 a , 3 1 b〜 3 3 bが露出するようにして絶綱莫 3 4により覆われている。作用極 3 1、および第 1および第 2対極 3 2， 3 3の端部 3 1 a〜3 3 aの間は、試薬部 3 5により繋げら ■ れている。試薬部 3 5は、たとえば酸化還元酵素および電子伝達物質を含んだ固樣に形成されている。酸化還元酵素や電子伝達物質の種類は、測定対象成分の種類などに応じて選択され、たとえばグノレコース濃度を測定するには、酸ィ匕還元酵素としてグルコースデヒドロゲナーゼゃグルコースォキシダーゼが使用され、電子伝達物質としてフェリシアン化力リゥムが使用される。

カバ一 5は、第 1および第 2スぺーサ 4 0， 4 1を介して基板 3に積層されてレヽる。第 1および第 2スぺーサ 4 0， 4 1は、一定厚みを有するとともに、基板 3の短手方向を一連に覆い、かつ長手方向に並んで配置されている。これにより、第 1および第 2スぺーサ 4 0 , 4 1は、キヤビラリ 6の内部における高さ寸法お。よび幅寸法を規定し、ひいてはキヤビラリ 6の内部の形状を規定している。より具体的には、キヤビラリ 6は、基板 3の短手方向に延びる内部空間を有するものとして形成され、力、つ上記内部空間が開口部 6 0， 6 1を介してキヤビラリ 6の外部と連通したものとされてレ、る。

バイオセンサ 2では、開口部 6 0力ら試料液を導入すれば、図 4 A〜図 4 Dに示したように、試料液 Bはキヤビラリ 6の内部を毛細管現象により開口部 6 1に向けて移動し、最終的には、図 4 Eに示したようにキヤビラリ 6の内部が試料液 Bにより充填される。試料液 Bの移動過程においては、試薬部 3 5は試料液により溶角军させられる。これにより、キヤビラリ 6の内部に液相反応系が構築される。この液相反応系においては、酸化還元反応が生じ、測定対象成分の量に相関した反応生成物が得られる。測定対象成分がグノレコースであるには、たとえばグルコースが酸化される一方で、電子伝達物質が還元される。還元化された電子伝達物質は、たとえば作用極 3 1と、少なくとも一方の対極 3 2， 3 3とを介して液相反応系に ®£を印加することによって電子を放出する。電子伝達物質から放出された電子は、作用極 3 1に供給される。

図 1に示した制御部 1 0は、各部 1 2〜 1 7の動作を制御するためのものである。

記憶部 1 1は、各部 1 2〜1 7を動作させるために必要なプログラムやデータを記憶している。記憶部 1 1が記憶しているデータとしては、たとえば応答電流値（またはこれを換算して得られる ®ϊ値）と血糖値との関係を示す検»泉に関するもの、演算部 1 6における濃度演算において使用される補正値に関するものが挙げられる。補正直に関するデータは、たとえば作用極 3 1および第 1の対極 3 2の端部 3 l a , 3 2 aの間が液絡してから、作用極 3 1および第 2の対極 3 3の端部 3 1 a , 3 3 aの間が液絡するまでの所要時間との関係を示すテープノレや数式として記憶されている。

。切換部 1 2は、第 1および第 2切換スィッチ 1 2 a， 1 2 bを有している。これらの切換スィッチ 1 2 a， 1 2 bは、制御部 1 0によって個別にオン'オフさせられる。したがって、第 1および第 2切換スィッチ 1 2 a， 1 2 bをオン 'ォフさせることにより、第 1の対極 3 2あるいは第 2の対極 3 3が Sffi印加部 1 3 や電流値測定部 1 4に導通接続されるカゝ否かを選択することができる。

¾ΒΕ印加部 1 3は、作用極 3 1と対極 3 2 , 3 3との間に ¾1£を印加するためのものである。この SEE印加部 1 3は、乾電池や充電池などの直流を有している。

電流値測定部 1 4は、作用極 3 1と少なくとも一方の対極 3 2 , 3 3との間に電圧を印加したときの応答電流値を測定するためのものである。

検知部 1 5は、キヤビラリ 6の内部に試料液を導入したときに、作用極 3 1および第 1の対極 3 2の端部 3 1 a , 3 2 aの間が液絡した力か、あるレ、は作用極 3 1および第 2の対極 3 3の端部 3 1 a , 3 3 aの間が液絡したか否かを判断。するためのものである。

演算部 16は、作用極 31および第 1の対極 32の端部 31 a, 32 aの間が液絡してから、作用極 31および第 2の対極 33の端部 31 a, 33 aの間が液絡するまでの所要時間を演算し、この所要時間から濃度演算に必要な補正値を演算し、あるいはこの補正値と電流値測定部 14におレ、て測定された電流値に基づいて、試料液中の特定成分における濃度を演算するためのものである。

表示部 17は、演算部 16における濃度演算結果の他、エラー表示などを行うためのものである。表示部 17は、たとえば液晶ディスプレイにより構成される。制御部 10、記憶部 1 1、検知部 15、および演算部 16のそれぞれは、たとえば CPU、 ROM, RAMを與虫で、あるいはそれらを組み合わせて構成することができるが、上記各部 10, 11, 15, 16の全てを、 1つの CPUに対して複数のメモリを接続することにより構成することもできる。以下、濃度測定装置 1およびバイォセンサ 2を用いた血糖値測定手法にっレヽて、図 1ないし図 4に加えて、図 5に示すフローチャートをも参照しつつ説明する。ただし、濃度測定装置 1においては、ノくィォセンサ 2を装着する前には、第 1切換および第 2切換スィッチ 11 a， 11 bがオン状態とされているものとする。血糖値測定にぉレヽては、まず濃度測定装置 1に対してバイォセンサ 2を装着し、バイオセンサ 2の開口部 60または開口部 61を介して、キヤビラリ 6の内に血液を導入する。

一方、濃度測定装置 1では、電圧印加部 13によってバイオセンサ 2の作用極 31と第 1の対極 32の間、および作用極 31と第 2の対極 33の間に ¾3Eを印加する（S 1) 。このとき、電流値測定部 14においては、応答電流値が測定さ。れる（S2) 。

検知部 15では、作用極 31および第 1の対極 32の端部 31 a， 32 aの間が血液によつて液絡した力か、あるレ、は作用極 31および第 2に対極 33の端部 31 a， 33 aの間が血液によって液絡した力否かが判断される（S 3) 。この判断は、検知部 15において、電流値測定部 14によって測定された応答電流値をモニタリングするとともに、応答電流値が予め定められた閾値よりも大きレ、力かにより判断される。検知部 15においては、応答電流値が閾値よりも大きい^には、たとえば図 4 Cに示したような状態となっていて、液絡が生じたと判断し（S3 ： YES) 、そうでない場合には、たとえば図 4Aまたは図 4Bに示した状態となっていて、液絡が生じていないと判断する（S3 ： NO) 。

. 検知部 15において液絡が検知されなレ、場合には（S 3 ： NO) 、検知部 15 では液絡が検知されるまで（S 3 ： YES) 、 S 2の電流ィ直測定および S 3の判断を繰り返し行う。この:^、 S 2での応答電流値の測定は、たとえば 0. 05 。〜0. 2 s e c毎に行われる。ただし、所定回数の判断を終え、あるいは一定時間経過しても液絡が検知されなレヽには、エラー処理を行うようにしてもよレヽ。一方、検知部 15において液絡が検知されたには（S 3 ： YES) 、キヤビラリ 6の内部への血液の導入が開始されたと判断し、制御部 10力 S第 1および第 2切換スィッチ 12 a, 12 bのうちの片方の切換スィッチ 12 a (12 b) をオフ状態とする（ S 4 ) 。たとえば、作用極 31および第 1の対極 32の端部 31 a, 32 aの間の液絡が検知された^には、開口部 61からキヤビラリ 6 の内部に血液が導入されたと判断し、第 1切換スィッチ 12 aをオフ状態とする。これにより、作用極 31および第 2の対極 33を用いての ¾ΙΪ印加および電流値測定が可能な状態とされる。一方、作用極 31および第 2の対極 33の端部 31 a， 33 aの間の液絡が検知されたには開口部 60力、らキヤビラリ 6の内部に血液が導入されたと判断し、第 2切換スィッチ 12 bをオフ状態とする。これにより、作用極 31および第 1の対極 32を用レ、ての ¾ΙΪ印加および電流値測定が可能な状態とされる。

片方の切換スィツチ 12 a (12 b) をオフ状態とした後は、電流値測定部 1 4によつて応答電流値を測定し（ S 5 ) 、検知部 15におレヽて再び液絡の検知が行われる（ S 6 ) 。 S 6では、たとえば S 3におレヽて作用極 31および第 1の対極 32の端部 31 a, 32 aの間の液絡が検知された場合には、作用極 31および第 2の対極 32の端部 31 a, 33 aの間が液絡したか否かが検知される。一方、 S 3におレ、て作用極 31および第 2の対極 33の端部 31 a, 33 aの間の液絡が検知されたには、作用極 31および第 1の対極 32の端部 31 a, 3 2 aの間が液絡した力、否かが検知される。 S 6における液絡が生じている力かの判断、および液絡が検知されない (S 6 ： NO) の処理については、 S 3 のと同様にして行われる。

S 6において液絡が検知されたには（S6 ： YES) 、演算部 16では、 °S 3において液絡が検知（図 4C参照）されてから S 6において液絡が検知（図 4D参照）されるまでの所要時間を演算し（S 7) 、この所要時間から補正値を演算する（S8) 。補正値は、記憶部 11に記憶されている所要時間と補正値との関係を示す対応テーブルに基づいて演算される。補正値は、演算用の応答電流値ほたはこれを換算して得られる ®王値）を補正するためのものとして取得してもよいし、検 *泉を用いて演算される演算値を補正するためのものとして取得してもよレヽ。

一方、検知部 15においては、 S 6において液絡が検知されてから一定時間が経過した力かが判断される（S 9) 。この判断は、検知部 15において一定時間が経過したと判断されるまで（S9 ： YES) 、繰り返し行われる。検知部 1 5において一定時間が経過したと判断された^には（S 9 ： YES) 、制御部 „ 10が S 4においてオフ状態にした切換スィッチ 12 a (12b) をオン状態にし（S 10) 、電流値測定部 14において演算用の応答電流値を測定する（S 1 1) 。ただし、 S 11での電流値測定においては、必ずしも S 4においてオフ状態にした切換スィッチ 12 a (12 b) をオン状態にする必要はない。また、 S 6におレ、て液絡が検知されてから特定時間ごとに応答電流ィ直を測定し、 S 6での液絡検知から一定時間経過後の応答電流値をサンプリングして、そのサンプリングした応答電流ィ直を演算用の応答電流値として採用してもよレ、。 S 11での応答電流値の取得は、 S 3におレ、て液絡が検知されてから一定時間経過後に行うようにしてもよレ、。

次いで、演算部 16においては、演算用の応答電流値および補正値に基づいて血糖値が演算される（S 12) 。血糖値の演算は、たとえば応答電流値（またはこれを換算して得られる値）と血糖値との関係を示す検》泉を用レヽて行われる。 S 12での演算結果は、表示部 17において表示される（S 13) 。試料液として全血を用いる場合には、試料液の中には測定対象成分以外に血球成分力 ^S含まれていることになる。血液における血球成分の割合は、へマトクリツ °ト値として表され、このへマトタリット値の大小は測定値に影響を与える。一方、へマトクリツト値の大きな血液ほど粘度が高くなり、キヤビラリ 6の内部での移動速度が小さくなる。したがって、キヤビラリ 6の内部における血液の移動速度を考慮して血糖値の演算を行えば、へマトクリツト値の影響を考慮したより適切な演算値を得ることができる。

本実施の形態では、たとえば作用極 31およぴ第 1の対極 32の端部 31 a, 32 aの間が液絡してから、作用極 31および第 2の対極 33の端部 31 a, 3 3 aの間が液絡するまでの時間を測定することにより、濃度測定装置 1において血液の移動速度が把握されるようになっている。そのため、血液のへマトクリツト値を予め測定しておいたり、あるいは濃度測定装置 1に対してへマトクリット値を入力する必要がない。これにより、血糖値の測定を行う際の測定者や使用者。の負担が軽減され、しかもへマトクリット値を考慮したより適切な測定結果が得られる。図 6ないし図 10は、本発明の第 2の実施の形態を説明するためのものである。これらの図においては、先の実施の形態において説明した部材ゃ要素などと同様なものにっレ、て同一の符号を付してあり、それらにつレ、ての重複説明は以下においては省略する。

図 7および図 8に示したように、バイオセンサ 2' は、基板 3' 、スぺーサ 4' 、およびカバー 5' を有しており、これらによってキヤビラリ 6' が構成されている。

¾¾3' の上面 30' には、作用極 31' および対極 32' が形成されている。作用極 31' は、大部分が基板 3 ' の長手方向に延びており、力つ端部 3 l a' が¾¾ 3の短手方向に延びている。対極 32' は、大部分が基板 3' の長手方向に延びている。対極 32' の端部 32 Aには、短手方向に延びる 2つの延出部 3 2Aa, 32Abが設けられている。第 2延出部 32Abは、第 1延出部 32A aに比べて表面積が大きくなされている。もちろん、第 1および第 2延出部 32 Aa， 32Abは、同禾 l の大きさに形成されていてもよい。第 1および第 2延出部 32Aa， 32 Abの間には、作用極 31 ' の端部 31 a' 力 S位置している。第 1延出部 32Aa、端部 3 l a' 、および第 2延出部 3 2 Abが基板 3の長手方向に並んでおり、これらの部分 3 l a' , 32Aa, 3 2 A bを繋ぐようにして試薬部 35が設けられている。

スぺーサ 4' は、キヤビラリ 6' の内部の高さ寸法を規定するためのものである。このスぺサ 4' には、先端部が開放したスリット 40' が形成されている。スリット 40' は、キヤビラリ 6' の内部の幅寸法を規定するためのものであり、スリット 40' における先端の開放部は、キヤビラリ 6' の内部に試料液を導入。するための供給口 60' を構成するためのものである。

カバー 5' は、排出口 50' を有している。排出口 50' は、キヤビラリ 6' の内部の気体を外部に排出するためのものであり、キヤビラリ 6' の内部と連通している。

これに対して、図 6に示した濃度測定装置 1' は、図 1に示した本発明の第 1 の実施の形態の濃度測定装置 1と同様に、制御部 1 o、記憶部 11、印加部

13、電流値測定部 14、検知部 15、演算部 16および表示部 17を備えてレ、る。ただし、図 7および図 8に示したように、バイオセンサ 2' の対極 32' が 1つであるため、図 6に示した濃度測定装置 1' においては、切換部が省略されている。また、濃度測定装置 1' の記憶部 11に記憶されているプログラムおよびデータは、先に説明した濃度測定装置 1 (図 1参照）のものとは一部異なった _aものとなっている。次に、濃度測定装置 1' およびバイオセンサ 2' を用いた血糖値測定手法について、図 6ないし図 8に加えて、図 9および図 10に示すフローチャートをも参照して説明する。

血糖値測定においては、まず濃度測定装置]/ に対してバイオセンサ 2' を装着し、バイオセンサ 2' の供給口 60' を介して、キヤビラリ 6' の内に血液を導入する。

一方、濃度測定装置 1 ' では、電圧印加部 13によつてバイォセンサ 2 ' の作用極 31' と対極 32' との間にを印加する（S21) 。このとき、電流値測定部 14においては、応答電流値が測定され（S 22) 、この応答電流値に基づいて、作用極 3 1' の端部 3 l a' と対極 32' の第 1延出部 32 A aとの間が血液によって液絡した力かが判断される（S 23) 。この判断は、検知部 1 5において電流値測定部 12によって測定された応答電流値をモニタリングするとともに、応答電流値が予め定められた閾値よりも大きレ、力かにより判断される。検知部 15においては、応答電流値が閾値よりも大きいには、作用極 3 1' の端部 3 l a' と対極 32' の第 1延出部 32 Aaとのに液絡が生じたと判断し（S 23 ： YES) 、そうでない場合には、液絡が生じていないと判断する (S 23 ： NO) 。

検知部 15において液絡が検知されない場合には（S 23 ： NO) 、検知部 1 5では液絡が検知されるまで（S 23 ： YES) 、 S 22における応答電流値の測定および S 23の判断を繰り返し行う。この、 S 22における応答電流値の測定は、たとえば 0. 05〜0. 2 s e c毎に行われる。ただし、 S 23における判断を所定回数終え、あるいは一定時間経過しても液絡が検知されない場合には（S 23 ： NO) 、エラー処理を行うようにしてもよレヽ。

一方、検知部 1 5において液絡が検知された^には（S 23 ： YES) 、検 ■ 知部 15はキヤビラリ 6' の内部への血液の導入が開始されたと判断し、作用極 3 \' の端部 31 a' と対極 32' の第 2延出部 32 A bとの間が血液によって液絡した力かが判断される（S 24) 。 S 24により、キヤビラリ 6' の内部に測定に必要な量の血液が供給された力、否かが判断される。 S 24における液絡検知処理は、たとえば図 10に示したフローチャートに則して行われる。

液絡検知処理にぉレ、ては、電流値測定部 14におレ、て一定時間ごとに応答電流値の測定が行われる力最初の測定によって応答電流値 Aを取得し（S 3 1) 、次のサンプリングによって、応答電流値 Bを得る（S 32) 。次いで、応答電流値 Bから応答電流値 Aを差し引いて、増加量 αを演算する（S 33) 。次に、次のサンプリングによって、応答電流値 Cが得るとともに（S 34) 、この応答電。流値 Cから前回の応答電流値 Βを差し引いて、増加量 i3を演算する（S 35) 。

次に、この増加量 i3と前回の増加量ひとのが、予め設定された閾値 yよりも大きい力^かを判別し（S 36) 、今回の増加量 /3と前回の増加量 αとの^ が閾値 yよりも大きければ（S 36 ： YES) 、検知部 15は、作用極 31' の端部 31 a ' と対極 32 ' の第 2延出部 32 A bとの間が血液によつて液絡したと判断する（S37) 。一方、今回の増加量 ]3と前回の増加量ひの差分が閾値 γ よりも小さければ (S 36 ： NO) 、検知部 15は液絡が生じていないと判断し、今回の測定電流値 Cを電流値 Bとおき（S38) 、今回の増加量 ]3を前回の増加量 αとおき（S39) 、次回の測定電流値を得ることにより、 S 31〜S36までの手順を繰り返す。

キヤビラリ 6 ' の内部に構築された液相反応系にぉレヽては酸化還元反応が進行し、バイオセンサ 2' では第 2延出部 32 Abの表面積が第 1延出部 32 Aaの面積よりも大きくされている。そのため、第 2延出部 32 Abの表面に血液が到達した^には、測定される応答電流値に大きな変化が生じ得る。したがって、 S 24における液絡検知処理においては、応答電流値の急激な変化に基づいて容易かつ確実に作用極 31' の端部 3 l a' と対極 32' の第 2延出部 32 Abとの間が液絡したことを検知することができる。

一方、検知部 15においては、 S24 (S37) において液絡が検知されたときの応答電流値を取得する。この応答電流 ί直は、たとえば記憶部 11において記憶される。検知部 15においてはさらに、 S24 (S37) において液絡が検知されてから一定時間が経過した力^かが判断される（S 26) 。この判断は、検知部 15において一定時間が経過したと判断されるまで（S26 ： YES) 、繰り返し行われる。検知部 15におレ、て一定時間が経過したと判断された： t には (S 26 ： YES) 、電流値測定部 14において演算用の応答電流値を測定する (S 27) 。ただし、 S 24 (S37) において液絡が検知されてから特定時間。ごとに応答電流値を測定し、 S 24 (S37) での液絡検知から一定時間経過後の応答電流値をサンプリングして、そのサンプリングした応答電流値を演算用の応答電流値として採用してもよレ、。 S 27での応答電流値の取得は、 S 23におレ、て液絡が検知されてから一定時間経過後に行うようにしてもよレ、。

次いで、演算部 16においては、血糖値が演算される（S 28) 。血糖値の演算は、たとえば S 27において測定した演算用の応答電流値と S 25において測定した応答電流値との差分を演算し、この差分と記憶部 11に記憶された検により行われる。血糖値の演算結果は、表示部 1 7に表示される（S 2 9 ) 。上述したように、従来においては、たとえば予め設定した閾と、測定される応答電流値とを比較してキヤビラリに対して測定に十分な量の血液が供給された力力を判断していた。これに対して、本実施形態では、作用極 3 1 ' の端部 3 l a ' と対極 3 2 ' の第 2延出部 3 2 A bとの間が液絡したことを応答電流値の増加量に基づいて検知するようにしている（S 3 6 ) 。つまり、この方法では、。従来のような閾値と応答電流値との比較とレ、うような絶対的な比較ではなく、測定される応答電流値相互間の相対的な比較により液絡の検知を行うようにしてレヽる。そのため、へマトクリツト値の大小が測定される応答電流値に影響を与えるとしても、その影響を受けることなく液絡の検知を行うことができる。したがつて、キヤビラリ 6 ' に対して測定に必要な量の血液が供給された力否かということを、確実に検知することができるようになる。

本実施の形態では、 S 2 8における血糖値の演算は、 S 2 7において測定される応答電流値と S 2 5において測定される応答電流値との ¾ ·に基づいて行われる。この差分も相対的比較量であるため、へマトクリツト値の大きさの影響を排除した濃度演算が可能となり、より適切な濃度測定を行うことがでるようになる。本実施の形態にぉレヽては、先に説明した第 1の実施の形態と同様な補正を行うようにしてもよレヽ。つまり、 S 2 3において作用極 3 1 ' の端部 3 l a ' と対極 3 2 ' の第 1延出部 3 2 A aとの間の液絡が検知されてから、 S 2 4 ( S 3 7 ) におレ、て作用極 3 1 ' の端部 3 1 a ' と対極 3 2 ' の第 2延出部 3 2 A bとの間の液絡が検知されるまでの所要時間を演算し、この所要時間に基づレヽて補正を行うようにしてもよレヽ。本発明は、上述した第 1および第 2の実施に形態にぉレヽて説明した例には限定されない。本発明は、たとえば試料液として血液以外のもの、たとえば尿を使用する^ \ 測定対象成分がグノレコース以外のもの、たとえばコレステロールであるなどについて適用できる。本発明は、へマトクリツト値に限らず、応答電流値に影響を与える他の要因、たとえば試料液の乳びの程度や溶血の程度を考慮した濃度測定にも適用できる。

Claims

請求の範囲

。 1 . 測定用具を使用して試料液中の特定成分の濃度を測定する方法であって、上記測定用具として、試料液を移動させるためのキヤビラリと、電気的物理

) 量を測定するために利用される第 1、第 2および第 3検知要素と、を備え、力、上記第 1、第 2および第 3検知要素が、この順序で、試料液の移動方向の上流側力ら下流側に向けて並んだものを使用する場合において、

上記第 1および第 2検知要素の間が液絡した力、否力、を検知する第 1検知ステップと、

上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したか否かを検知する第 2検知ステップと、

上記第 1なレヽし第 3検知要素のうちの少なくとも 2つの検知要素を利用して演算用の電気的物理量を測定する測定ステップと、

上記演算用の電気的物理量に基づいて上記特定成分の濃度を演算する演算ステツプと、

を含むことを特 ί敷とする、濃度測定方法。

2 . 上記第 1検知ステップにおレヽて液絡が検知されてから上記検知第：におレヽて液絡が検知されるまでの所要時間を演算する所要時間演算ステップをさらに含んでおり、

上記演算ステップにおいては、上記所要時間を考慮して、上記特定成分の濃度が演算される、請求項 1に記載の濃度測定方法。

3 . 上記演算ステップは、上記演算用の電気的物理量または上記演算用の電気的物理量に基づレヽて得られる演算値を補正するための補正値にしたがって、上記演 '算用の電気的物理量または上記演算値を補正するデータ処理動作を含んでおり、上記補正値としては、上記所要時間と補正値との関係を示す対応データに基づレ、て演算されたものが使用される、請求項 2に記載の濃度測定方法。

4 . 上記第 2検知ステップにおいては、上記第 1ないし第 3検知要素の全てを利用して電気的物理量を測定し、力、つ上記電気的物理量のタイムコースに基づいて、上記第 2および第 3検知要素の間が液絡した力ゝ否カ、を判断する、請求項 1に記載の濃度測定方法。

5 . 上記第 2検知ステツプにおレ、ては、特定時間ごとに設定された複数の測定ポイントにおレ、て電気的物理量を測定し、かつ、測定ボイントごとに単位時間当たりの電流値変化量を演算し、この電流値変ィ匕量が、予め定められた閾値よりも大きいに、上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断する、請求項 4

Jこ記載の濃度測定方法。

6 . 上記第 2検知ステップにおいては、ある測定ポイントにおいて測定された電気的物理量と、当該測定ボイントの直前に設定された測定ボイントにおレ、て測定された電気的物理量との差分を計算し、その差分が予め設定された閾値よりも大きい場合に、上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断する、請求項 4 に記載の濃度測定方法。

7 . 上記測定用具として、上記第 3検知要素の表面積が、上記第 1検知要素の表面積よりも大きなものを使用する、請求項 4に記載の濃度測定方法。

8 . 上記演算ステップにおいては、上記第 2検知ステップにおいて上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断されてから一定時間経過後に測定される電気的物理量と、上記第 2検知ステップにおレ、て上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断されたときに測定される電気的物理量との差分に基づレ、て、上言 i特定成分の濃度が演算される、請求項 4に記載の濃度測定方法。

9 . 上記第 1検知ステップにおレヽて液絡が検知されてから上記第 2ステップにおレ、て液絡が検知されるまでの所要時間を演算する所要時間演算ステップをさらに含んでおり、上記演算ステップにおいては、上記所要時間を考慮して、上記特定成分の濃度が演算される、請求項 4に記載の濃度測定方法。

10. 上記試料液は、特定成分の濃度測定において誤差を生じさせる共存物質を含んでおり、かつ、

。上記所要時間は、上記共存物質の影響を反映したものとして把握される、請求項 2に記載の濃度測定方法。

11. 上記試料液は、上記共存物質としての血球成分を含む血液である、請求項 10 に記載の濃度測定方法。

12. 上記特定成分は、グルコースである、請求項 11に記載の濃度測定方法。

13. 測定用具を使用して試料液中の特定成分の濃度を測定するための装置であつて、

上記測定用具として、試料液を移動させるためのキヤビラリと、電気的物理。量を測定するために利用される第 1、第 2および第 3検知要素と、を備え、かつ、上記第 1、第 2および第 3検知要素が、この順序で、試料液の移動方向の上流側力ら下流側に向けて並んだものが使用される濃度測定装置におレ、て、

上記第 1および第 2検知要素の間、および上記第 2および第 3検知要素の間が液絡した力力、を検知するための検知手段と、

上記第 1なレ、し第 3検知要素のうちの少なくとも 2つの検知要素を利用して演算用の電気的物理量を測定する電気的物理量測定手段と、

上記演算用の電気的物理量に基づいて上記特定成分の濃度を演算する演算手段と、

を備えたことを特徴とする、濃度測定装置。

14. 上記第 1なレ、し第 3検知要素から選択される少なくとも 2つの検知要素の間にを印加するための «βΕ印加手段をさらに備えており、かつ、上記電気的物理量測定手段は、上記 ®£印加手段によつて ffiffiが印加されたときに、電流値として電気的物理量を測定するように構成されている、請求項 13 に記載の濃度測定装置。

15. 上記演算手段は、上記第 1および第 2検知要素の間が液絡してから、上記第 2およぴ上記第 3検知要素の間が液絡するまでの所要時間を演算し、カゝっ上記所要時間を考慮して、特定成分の濃度を演算するように構成されている、請求項 13 に記載の濃度測定装 Mo

16. 上記電気的物理量測定手段は、特定時間ごとに設定された複数の測定ポトにおレ、て電気的物理量を測定するように構成されており、

上記検知手段は、上記電気的物理量のタイムコースに基づレ、て、上記第 2お。よび第 3検知要素の間が液絡した否カゝを判断するように構成されている、請求項 13に記載の濃度測定装氍

17. 上記検知手段は、上記測定ボイントごとに単位時間当たりの電流値の変化量を演算し、この電流値の変化量が予め定められた閾値よりも大きいに、上記第 2および上記第 3検知要素の間が液絡したと判断するように構成されている、請求項 16に記載の濃度測定装 go

18. 上記検知手段は、ある測定ポイントにおいて測定された電気的物理量と、当該測定ボイントの直前に設定された測定ボイントにおいて測定された電気的物理量との差分を計算し、その差分が予め設定された閾値よりも大きい場合に、上記

。第 2および第 3検知要素の間が液絡したと判断するように構成されている、請求項 16に記載の濃度測定装 So

19. 上記演算手段は、上記検知手段にぉレ、て上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したことが検知されてから一定時間経過後に測定される電気的物理量と、上記検知手段にぉレヽて上記第 2および第 3検知要素の間が液絡したことが検知されたときに測定される電気的物理量との差分に基づレ、て、上記特定成分の濃度を演算するように構成されている、請求項 16に記載の濃度測定装 go