WO2003029257A1 - (ethylene)-(propene/butene)-phosphodiester triamine pentaacetic acid derivatives - Google Patents

Abstract

The invention relates to (ethylene)-(propene/butene) phosphodiester triamine pentaacetic acid derivatives. The compounds are suitable for use as agents for NMR and radiodiagnosis, in addition to radiotherapy.

Description

(ETHYLEN) - ( PROPYLEN/BUTY EN) -PHOSPHODIESTER-TRIAMINP ENTAESSIGSÄURE-DERIVATE (ETHYLENE) - (PROPYLENE / BUTY EN) PHOSPHODIESTER TRIAMINP DEACESSIC ACID DERIVATIVES

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt, (Ethylen)-(Propylen/Butylen)-Phosphodiester-Triaminpentaessigsäure-Derivate,The invention relates to the subjects characterized in the claims, that is, (ethylene) - (propylene / butylene) -phosphodiester-triaminepentaacetic acid derivatives,

Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln für die NMR- oder Radiodiagnostik oder die Radiotherapie.Process for their preparation and their use for the production of pharmaceutical agents for NMR or radio diagnosis or radiotherapy.

Die kern mag netische Resonanz (NMR) ist heute eine breit angewendete, für die in vivo- Bildgebung ausgenutzte Methode der medizinischen Diagnostik, mit der über die Messung der magnetischen Eigenschaften der Protonen im Körperwasser Körpergefäße und Körpergewebe (einschließlich Tumore) dargestellt werden können. Es werden hierzu z.B. Kontrastmittel eingesetzt, die durch Beeinflussung bestimmter NMR-Parameter der Körperprotonen (z.B. der Relaxationszeiten T¹ und T²) eine Kontrastverstärkung in den resultierenden Bildern bewirken bzw. diese Bilder erst lesbar machen. Vor allem kommen Komplexe paramagnetischer Ionen, wie z.B. Gadolinium-enthaltende Komplexe (z.B. Magnevist^®) aufgrund des Effekts der paramagnetischen Ionen auf die Verkürzung der Relaxationszeiten zur Anwendung.The core magnetic resonance (NMR) is a widely used method for medical diagnostics used in vivo imaging, which can be used to measure body vessels and body tissue (including tumors) by measuring the magnetic properties of protons in body water. For this purpose, contrast agents are used, for example, which, by influencing certain NMR parameters of the body protons (for example the relaxation times T ¹ and T ² ), bring about a contrast enhancement in the resulting images or only make these images readable. Above all, complexes come paramagnetic ions such as gadolinium-containing complexes (such as Magnevist ^®) due to the effect of the paramagnetic ions on the shortening of the relaxation times.

Die Anwendung von Radiopharmaka für diagnostische und therapeutische Zwecke ist ebenfalls seit langem im Bereich der biologischen und medizinischen Forschung bekannt. Insbesondere werden Radiopharmaka dazu benutzt, um bestimmte Strukturen wie beispielsweise das Skelett, Organe oder Gewebe darzustellen. Die diagnostische Anwendung setzt den Gebrauch solcher radioaktiver Mittel voraus, die sich nach Applikation spezifisch in den Strukturen im Patienten anreichern, die untersucht werden sollen. Diese sich lokal anreichernden radioaktiven Mittel können dann mittels geeigneter Detektoren, wie beispielsweise Szintilations-Kameras oder anderer geeigneter Aufnahmeverfahren, aufgespürt, geplottet oder szintigraphiert werden. Die Verteilung und relative Intensität des detektierten radioaktiven Mittels kennzeichnet den Ort einer Struktur, in dem sich das radioaktive Mittel befindet, und kann die Anwesenheit von Anomalien in Strukturen und Funktionen, pathologische Veränderungen etc. darstellen.The use of radiopharmaceuticals for diagnostic and therapeutic purposes has also long been known in the field of biological and medical research. In particular, radiopharmaceuticals are used to represent certain structures such as the skeleton, organs or tissues. The diagnostic application presupposes the use of such radioactive agents that, after application, accumulate specifically in the structures in the patient that are to be examined. These locally accumulating radioactive agents can then be tracked, plotted or scintigraphed using suitable detectors, such as scintillation cameras or other suitable recording methods. The distribution and relative intensity of the detected radioactive agent characterizes the location of a structure, in which the radioactive agent is located and can represent the presence of abnormalities in structures and functions, pathological changes etc.

In ähnlicher Weise können Radiopharmaka als therapeutische Mittel angewendet werden, um bestimmte krankhafte Gewebe oder Bereiche zu bestrahlen. Solche Behandlung erfordert die Herstellung radioaktiver therapeutischer Mittel, die sich in bestimmten Strukturen, Organen oder Geweben anreichern.Similarly, radiopharmaceuticals can be used as therapeutic agents to irradiate certain pathological tissues or areas. Such treatment requires the production of radioactive therapeutic agents that accumulate in certain structures, organs or tissues.

Sowohl paramagnetische Ionen, wie z.B.: Gd³⁺, Mn²\ Cr³⁺, Fe³⁺ und Cu²⁺ als auch viele metallische Radionuklide können nicht in freier Form als Lösungen verabreicht werden, da sie hoch toxisch sind. Um diese Ionen für eine in v/Vo-Anwendung geeignet zu machen, werden sie in der Regel komplexiert. Beispielsweise wird in der EP-A-0 071 564 u.a. das Megluminsalz des Gadolinium(lll)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) als Kontrastmittel für die NMR-Tomographie beschrieben. Ein Präparat, das diesen Komplex enthält, wurde unter dem Namen Magnevist^® weltweit als erstes NMR- Kontrastmittel zugelassen. Dieses Kontrastmittel verteilt sich nach intravenöser Applikation extrazellulär und wird durch glomeruläre Sekretion renal ausgeschieden. Eine Passage intakter Zellmembranen wird praktisch nicht beobachtet. Magnevist^® ist besonders gut für die Darstellung pathologischer Bereiche (z.B. Entzündungen, Tumore) geeignet.Paramagnetic ions such as: Gd ³⁺ , Mn ² \ Cr ³⁺ , Fe ³⁺ and Cu ²⁺ as well as many metallic radionuclides cannot be administered as solutions in free form because they are highly toxic. In order to make these ions suitable for in v / Vo use, they are usually complexed. For example, EP-A-0 071 564 describes, inter alia, the meglumine salt of the gadolinium (III) complex of diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) as a contrast agent for NMR tomography. A preparation containing this complex was approved worldwide as the first NMR contrast agent under the name Magnevist ^® . This contrast medium is distributed extracellularly after intravenous administration and is excreted renally by glomerular secretion. A passage of intact cell membranes is practically not observed. Magnevist ^® is particularly well suited for the display of pathological areas (eg inflammation, tumors).

Die bekannten Kontrastmittel und Radiotherapeutika sind jedoch nicht für alle Anwendungsfälle befriedigend einzusetzen. So verteilen sich viele dieser Mittel im gesamten extrazellulären Raum des Körpers. Um die Effizienz dieser Mittel in der in vivo- Diagnostik und der Therapie zu steigern, wird versucht, deren Spezifität und Selektivität beispielsweise zu Targetzellen oder gewünschten Bereichen und Strukturen des Körpers zu erhöhen. Eine Verbesserung dieser Eigenschaften ist beispielsweise durch Kopplung der Metallkomplexe an Biomoleküle nach dem "Drug-Targeting"-Prinzip zu erreichen. Als Biomoleküle bieten sich Plasmaproteine, Antikörper, deren Fragmente, Hormone, Wachstumsfaktoren und Substrate von Rezeptoren und Enzymen (WO 97/12850, Institut für Diagnostikforschung an der FU Berlin).However, the known contrast media and radiotherapeutics cannot be used satisfactorily for all applications. Many of these agents are distributed throughout the extracellular space of the body. In order to increase the efficiency of these agents in in vivo diagnostics and therapy, attempts are being made to increase their specificity and selectivity, for example, to target cells or desired areas and structures of the body. These properties can be improved, for example, by coupling the metal complexes to biomolecules according to the "drug targeting" principle. Biomolecules are plasma proteins, antibodies, their fragments, hormones, growth factors and substrates of receptors and enzymes (WO 97/12850, Institute for Diagnostic Research at the FU Berlin).

Der Chelatbildner (Ethylen)-(Propylen)-Triaminpentaessigsäure (EPTPA) wurde bereits in der DE 29 18 842 A1 zum Komplexieren von Schwermetallionen wie Eisen und Mangan beim Bleichen von bei der Papierherstellung verwendbarem Holzstoff (Holzpulpe) beschrieben, wo er die Entfernung derartiger Ionen aus dem wässrigen, den Holzstoff enthaltenden System erleichtern soll. Die Verwendung des Gadolinium(lll)-Komplexes der EPTPA als MRI-Kontrastmittel wurde von Yun-Ming Wang, et al. in J. Chem. Soc, Dalton Trans., 1998, 4113-4118 beschrieben. Dieser Artikel offenbart darüber hinaus für den Fachmann überraschend, dass der Gadolinium(lll)-EPTPA-Komplex eine zu dem Gadolinium(lll)-DTPA-Komplex vergleichbare Stabilitätskonstante aufweist. Dies war insbesondere deshalb überraschend, weil aufgrund der Ethylenbrücken in DTPA jeweils zwei benachbarte Stickstoffatome beim Komplexieren des Gadoliniumions mit diesem einen sterisch idealen 5-Ring bilden, wohingegen in EPTPA durch die Einführung einer Propylenbrücke ein sterisch wenig idealer 6-Ring mit dem zentralen Gadoliniumion gebildet werden muss.The chelating agent (ethylene) - (propylene) triaminepentaacetic acid (EPTPA) has already been described in DE 29 18 842 A1 for complexing heavy metal ions such as iron and manganese in the bleaching of wood pulp (wood pulp) which can be used in paper production, where it removes such ions from the aqueous system containing the wood pulp. The use of the gadolinium (III) complex of the EPTPA as an MRI contrast medium was developed by Yun-Ming Wang, et al. in J. Chem. Soc, Dalton Trans., 1998, 4113-4118. This article also surprisingly discloses to those skilled in the art that the gadolinium (III) EPTPA complex has a stability constant comparable to that of the gadolinium (III) DTPA complex. This was particularly surprising because due to the ethylene bridges in DTPA, two adjacent nitrogen atoms form a sterically ideal 5-ring when complexing the gadolinium ion with it, whereas in EPTPA a sterically less-ideal 6-ring with the central gadolinium ion is formed by the introduction of a propylene bridge must become.

Es ist weiterhin wünschenswert, Mittel für die Diagnostik und Therapie zur Verfügung zu stellen, die eine möglichst hohe Zielspezifität aufweisen und die eine möglichst hohe in Vo-Stabilität für die zumeist toxischen Metallionen besitzen.It is also desirable to provide diagnostic and therapeutic agents that have the highest possible target specificity and that have the highest possible Vo stability for the mostly toxic metal ions.

Eine Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Mittel für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie zur Verfügung zu stellen, die die genannten Nachteile nicht aufweisen und insbesondere eine hohe in wVo-Stabilität, gute Verträglichkeit und vor allem organspezifische Eigenschaften aufweisen. Einerseits soll die Retention in den zu untersuchenden Organen ausreichend sein, um bei geringer Dosierung die für eine zweifelsfreie Diagnose notwendige Anzahl von Bildern zu erhalten, andererseits aber soll anschließend eine möglichst schnelle und weitestgehend vollständige Ausscheidung derIt was therefore an object of the invention to provide new means for NMR and radio diagnostics and for radiotherapy which do not have the disadvantages mentioned and in particular have high stability in terms of vVo, good tolerance and, above all, organ-specific properties. On the one hand, the retention in the organs to be examined should be sufficient to obtain the number of images necessary for an unambiguous diagnosis at low doses, on the other hand, however, the fastest and most complete possible excretion of the

Metalle aus dem Körper gewährleistet sein. Ferner sollen die NMR-Kontrastmittel eine hoheMetals from the body can be guaranteed. Furthermore, the NMR contrast agents are said to be high

Protonen-Relaxivität zeigen und damit bei einer Steigerung der Signalintensität eineShow proton relaxivity and thus an increase in signal intensity

Reduzierung der Dosis erlauben.Allow dose reduction.

Es wurden verschiedene Versuche unternommen, die Eigenschaften der DTPA -Derivate durch Substitution zu verbessern. So wurden die Metallionen komplexierendenVarious attempts have been made to improve the properties of the DTPA derivatives by substitution. So the metal ions were complexing

Carbonsäuren durch Sulfon- oder Phosphonsäuren oder ihre Derivate ersetzt.Carboxylic acids replaced by sulfonic or phosphonic acids or their derivatives.

Einen neuen Typ von phosphorsäurehaltigen DTPA-Derivaten beschreibt Lauffer. In WOLauffer describes a new type of phosphoric acid-containing DTPA derivatives. In WO

96/23526 offenbart er Verbindungen, in denen die Phosphonsäure nicht eine Carbonsäure ersetzt, sondern Bestandteil eines Phosphodiesters ist.96/23526 he discloses compounds in which the phosphonic acid does not replace a carboxylic acid but is part of a phosphodiester.

Es wurde nun gefunden, dass überraschenderweise durch Vergrößerung des Abstandes zwischen zwei Stickstoffatomen die Eigenschaften dieser Phosphodiester deutlich verbessert werden.It has now been found that, surprisingly, the properties of these phosphodiesters are significantly improved by increasing the distance between two nitrogen atoms.

Die neuen Verbindungen zeigen eine geringere akute Toxizität der Gadoliniumkomplexe.The new compounds show a lower acute toxicity of the gadolinium complexes.

Sie zeigen auch eine größere kinetische Stabilität in vivo. Es ist auch erstaunlich, daß durch die Veränderung keine Verringerung der thermodynamischen Stabilität erfolgte.They also show greater kinetic stability in vivo. It is also surprising that the change did not reduce the thermodynamic stability.

Darüber hinaus zeigen die Verbindungen eine erhöhte Relaxivität und gute Wasserlöslichkeit, so dass sie sich als pharmazeutische Mittel insbesondere für die NMR- und Radiodiagnostik sowie Radiotherapie eignen.In addition, the compounds show increased relaxivity and good water solubility, so that they are suitable as pharmaceutical agents, in particular for NMR and radio diagnostics and radiotherapy.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention thus relates to compounds of the general formula I.

worinwherein

Z für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent steht,Z represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent,

A für einen Rest der FormelA for a residue of the formula

steht, worin die mit I gekennzeichneten Positionen α und ß an beliebige der benachbarten Stickstoffatome gebunden sind, R¹ einen an Plasmaproteine bindenden Rest darstellt, der wenigstens einen Phenylring enthält, und B für einen Rest der Formelis in which the positions α and ß marked with I are bound to any of the adjacent nitrogen atoms, R ^{1 represents} a radical binding to plasma proteins which contains at least one phenyl ring, and B for a radical of the formula

steht, worin n 0 oder 1 ist und R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein kann und/oder 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten kann, und einer Aralkylgruppe, deren Arylrest gegebenenfalls mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zwei der Reste R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings sein können, sowie deren Salze, vorzugsweise mit anorganischen oder organischen Basen.

in which n is 0 or 1 and R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ^{9 are} independently selected from a hydrogen atom, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated C _{1 -6-} alkyl group, which may optionally be substituted with 1 or 2 hydroxyl groups and / or may contain 1 or 2 oxygen atoms, and an aralkyl group, the aryl group of which may optionally be substituted with an alkyl or alkoxy group, two of the radicals R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ^{9 can be} part of a 5- or 6-membered ring, and their salts, preferably with inorganic or organic bases.

Die Relaxivität der erfindungsgemäßen Komplexe ist so hoch daß sich die Komplexe, wenn sie ein paramagnetisches Ion enthalten, besonders gut für die NMR-Diagnostik eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden an Proteine. Diese Eigenschaft ermöglicht es ihnen, gebunden an Plamaproteine, länger im Blutstrom zu verweilen und so eine Darstellung des Vasalraumes zu ermöglichen. Darüber hinaus wird auch eine Darstellung von Stellen erhöhter Permeabilität, wie sie beispielsweise in Tumoren zu finden ist, möglich. Diese erhöhte Gefäßpermeabilität ist weiterhin Grundlage der Tumortherapie mit radioaktiven Metallkomplexen. Das Pharmakon verlässt innerhalb des Tumors das Gefäß, bleibt im Gewebe und setzt dieses seiner therapeutisch wirksamen Strahlung aus.The relaxivity of the complexes according to the invention is so high that the complexes, if they contain a paramagnetic ion, are particularly well suited for NMR diagnosis. The compounds according to the invention bind to proteins. This property enables them to stay in the bloodstream for longer, bound to plasma proteins, and thus to display the vasal space. In addition, locations of increased permeability, such as those found in tumors, are also possible. This increased vascular permeability is still the basis of tumor therapy with radioactive metal complexes. The drug leaves the vessel within the tumor, remains in the tissue and exposes it to its therapeutically effective radiation.

Die Plasmaproteinbindung ermöglicht auch eine bildgebende Diagnostik zur Lokalisation von Infarkten oder Nekrosen infolge der Anreicherung der erfindungsgemäßen Substanzen im Infarkt oder der Nekrose .The plasma protein binding also enables imaging diagnostics for the localization of infarcts or necrosis as a result of the accumulation of the substances according to the invention in the infarction or necrosis.

Detektion, Lokalisierung und Überwachung von Nekrosen oder Infarkten ist ein wichtiger Bereich in der Medizin. So resultiert der Myokardinfarkt nicht sofort in einem unwiederbringlich funktionsuntüchtigen Gewebe, sondern leitet einen dynamischen Prozeß ein, der sich über einen längeren Zeitraum (Wochen bis Monate) erstreckt. Die Erkrankung verläuft in etwa drei Phasen, die nicht scharf voneinander getrennt, sondern überlappend sind. Die erste Phase, die Entwicklung des Myokardinfarktes, umfaßt die 24 Stunden nach dem Infarkt, in denen die Zerstörung wie eine Stoßwelle (Wellenfrontphänomen) vom Subendokard zum Myokard fortschreitet. Die zweite Phase, der bereits bestehende Infarkt, umfasst die Stabilisierung des Bereiches, in dem Faserbildung (Fibröse) als Heilprozeß erfolgt. Die dritte Phase, der ausgeheilte Infarkt, beginnt, nachdem alles zerstörte Gewebe durch fibröses Narbengewebe ersetzt ist. Während dieser Periode findet eine umfangreiche Restrukturierung statt. Für die Beurteilung eines Myokardinfarktes ist es von entscheidender Bedeutung, zu wissen, wie groß der Anteil des bei dem Infarkt definitiv verlorenen Gewebes ist und an welcher Stelle der Verlust erfolgte, denn von dieser Kenntnis hängt die Art der Therapie ab. Infarkte erfolgen nicht nur im Myokard, sondern auch in anderen Geweben wie im Hirn oder in der Niere.Detection, localization and monitoring of necrosis or infarcts is an important area in medicine. The myocardial infarction does not immediately result in an irretrievably inoperable tissue, but initiates a dynamic process that extends over a longer period (weeks to months). The disease runs in about three phases, which are not sharply separated, but overlapping. The first phase, the development of myocardial infarction, comprises the 24 hours after the infarction, in which the destruction progresses like a shock wave (wave front phenomenon) from the subendocardium to the myocardium. The second phase, the already existing infarction, involves the stabilization of the area in which fiber formation (fibrosis) takes place as a healing process. The third phase, the healed infarction, begins after all destroyed tissue has been replaced by fibrous scar tissue. Extensive restructuring is taking place during this period. For the assessment of a myocardial infarction, it is of crucial importance to know how much of the tissue that was definitely lost in the infarction and at what point the loss occurred, because the type of therapy depends on this knowledge. Infarctions occur not only in the myocardium, but also in other tissues such as the brain or kidney.

Während der Infarkt in gewissem Umfang heilbar ist, können bei einer Nekrose, dem lokal begrenzten Gewebetod, nur diejschädlichen Folgen für den Restorganismus verhindert oder wenigstens gemildert werden. Nekrosen können auf vielfache Weise entstehen: durch Verletzungen, Chemikalien, Sauerstoffdefizit oder durch Strahlung. Wie beim Infarkt ist die Kenntnis von Umfang und Art einer Nekrose wichtig für das weitere ärztliche Vorgehen.While the infarction is curable to a certain extent, only the harmful effects on the rest of the organism can be prevented or at least alleviated in the case of necrosis, the locally limited tissue death. Necrosis can arise in many ways: from injuries, chemicals, oxygen deficiency or through radiation. As with an infarction, knowledge of the extent and type of necrosis is important for the further medical procedure.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I steht A für einen Rest der FormelIn the compounds of the formula I according to the invention, A represents a radical of the formula

Dieser Rest kann an den mit I gekennzeichneten Positionen α und ß an beliebige der benachbarten Stickstoffatome gebunden sein, d.h. der Hydroxymethylphosphono- estersubstituent dieses Restes kann jedem der beiden Stickstoffatome, an denen der Rest A gebunden ist, benachbart sein. Vorzugsweise ist der Rest A jedoch über die Position α an den (ZOOC-CH₂)₂-N-Rest gebunden, so dass der Hydroxymethylsubstituent diesem Rest benachbart ist. Der Hydroxymethylrest ist Teil eines Phosphodiesters, dessen zweite Alkoholgruppe wenigstens einen aromatischen Ring enthält. Bevorzugt für R¹ sind die Reste 1,1 - Dibenzyl-methyl, 3,3-Diphenyl-propyl, 4,4-Bis(4-methoxyphenyl)-pentyl, 5- Phenyl-pentyl, 10-Phenyl-decyl, 2,2-Diphenyl-ethyl, 4,4-(Diphenyl)-cyclohexyl sowie 2-(p- Diphenyl)-ethyl. Besonders bevorzugt ist der 4,4-(Diphenyl)-cyclohexylrest.This radical can be bonded to any of the adjacent nitrogen atoms at the positions α and β marked with I, ie the hydroxymethylphosphono ester substituent of this radical can be adjacent to either of the two nitrogen atoms to which the radical A is bonded. However, the radical A is preferably bonded via the position α to the (ZOOC-CH ₂ ) ₂ -N radical, so that the hydroxymethyl substituent is adjacent to this radical. The hydroxymethyl radical is part of a phosphodiester, the second alcohol group of which contains at least one aromatic ring. R ¹ is preferably 1,1-dibenzyl-methyl, 3,3-diphenyl-propyl, 4,4-bis (4-methoxyphenyl) -pentyl, 5-phenyl-pentyl, 10-phenyl-decyl, 2, 2-diphenyl-ethyl, 4,4- (diphenyl) -cyclohexyl and 2- (p-diphenyl) -ethyl. The 4,4- (diphenyl) cyclohexyl radical is particularly preferred.

B steht in Formel I für einen Rest der Formel

B in formula I represents a radical of the formula

Hierin kann n entweder 0 oder 1 sein, wobei Verbindungen, in denen n = 0 ist, bevorzugt werden. Die Substituenten R², R³7 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten d-e-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein kann und/oder 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten kann, und einer Aralkylgruppe, deren Arylrest gegebenenfalls mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann.Here, n can be either 0 or 1, with compounds in which n = 0 being preferred. The substituents R ² , R ³ 7 R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are independently selected from a hydrogen atom, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated de-alkyl group, optionally with 1 or 2 hydroxyl groups can be substituted and / or can contain 1 or 2 oxygen atoms, and an aralkyl group, the aryl group of which can optionally be substituted by an alkyl or alkoxy group.

Der oder die Substituenten der Brücke B können eine

sein, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein kann und/oder 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten kann. Vorzugsweise handelt es sich bei der C_1-6-Alkylgruppe um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl- oder tert-Butylgruppe. Gleichzeitig oder alternativ können ein oder mehrere Substituent(en) der Brücke B eine Aralkylgruppe sein, wobei

und insbesondere Benzyl bevorzugt sind. Der Arylrest dieser Aralkylgruppen kann mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe vorzugsweise in para-Stellung substituiert sein. Vorzugsweise handelt es sich bei dieser Alkylgruppe um eine C_1-6-Alkylgruppe, wie insbesondere Methyl oder Ethyl, und bei dieser Alkoxygruppe um eine C^-Alkoxygruppe, wie insbesondere Methoxy oder Ethoxy.The substituent (s) of bridge B can be one

be, which may optionally be substituted with 1 or 2 hydroxyl groups and / or may contain 1 or 2 oxygen atoms. The C _1-6 alkyl group is preferably a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or tert-butyl group. Simultaneously or alternatively, one or more substituent (s) of bridge B can be an aralkyl group, where

and especially benzyl are preferred. The aryl radical of these aralkyl groups can preferably be substituted in the para position by an alkyl or alkoxy group. This alkyl group is preferably a C _1-6 alkyl group, such as in particular methyl or ethyl, and this alkoxy group is a C 1-4 alkoxy group, such as in particular methoxy or ethoxy.

Die Brücke kann unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist , dann kommen vorzugsweise Methyl-, Ethyl - oder Benzylgruppen in Betracht. Synthetisch besonders leicht zugänglich sind solche Verbindungen, in denen R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ so ausgewählt sind, dass B symmetrisch ist.The bridge can be unsubstituted. If it is substituted, then methyl, ethyl or benzyl groups are preferred. Compounds in which R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are selected so that B is symmetrical are particularly easily accessible synthetically.

Zusätzlich oder alternativ können zwei der Reste R5, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings sein. Bei der Anzahl der Ringglieder eines solchen Rings zählen die Kohlenstoffatome, an denen die ringbildenden Reste R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ oder R⁹ gebunden sind, sowie gegebenenfalls dazwischen befindliche Kohlenstoffatome der Propylen- oder Butylenbrücke B mit. Der Ring kann gesättigt oder ungesättigt sein, bevorzugt werden 5- und 6-gliedrige gesättigte Ringe. Bevorzugte Propylen- bzw. Butylenbrücken B sind: -CH₂-CH₂-CH(CH₂-CH₃)-, -CH(CH₂- CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₂-Phenyl)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-,Additionally or alternatively, two of the radicals R5, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ^{9 can be} part of a 5- or 6-membered ring. The number of ring members of such a ring includes the carbon atoms to which the ring-forming radicals R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ or R ^{9 are} bound, as well as any carbon atoms of propylene in between - or butylene bridge B with. The ring can be saturated or unsaturated, 5- and 6-membered saturated rings are preferred. Preferred propylene or butylene bridges B are: -CH ₂ -CH ₂ -CH (CH ₂ -CH ₃ ) -, -CH (CH ₂ - CH ₃ ) -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -C (CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH (CH ₃ ) -CH ₂ -, -CH ₂ -CH (CH ₂ -phenyl) -CH ₂ -, -CH ₂ -CH (CH ₃ ) -CH ( CH ₃ ) -CH ₂ -,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens ein Chiralitätszentrum. Auch wenn in der Beschreibung und den Ansprüchen nicht zwischen den verschiedenen Enantiomeren unterschieden wird, umfassen die genannten Verbindungen immer beide Enantiomeren und bei Vorliegen mehrerer Stereozentren auch alle möglichen Diastereomeren sowie deren MischungenThe compounds according to the invention contain at least one chirality center. Even if no distinction is made between the different enantiomers in the description and the claims, the compounds mentioned always include both enantiomers and, if several stereocenters are present, all possible diastereomers and mixtures thereof

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen FormelThe preparation of the compounds of the general formula according to the invention

erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin Z^' eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppen Z^' abspaltet und die so erhaltenen Säuren in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 46, 47, 49, 58-71, 75, 77, 82 oder 83 umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome mit anorganischen und/oder organischen oder Aminosäuren in physiologisch verträgliche Salze überführt.takes place in a manner known per se in compounds of the general formula 1 in which Z ^'is a carboxyl protecting group, the protective groups Z ^{' are} split off and the acids thus obtained are known in a manner known per se with at least one metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 21- 29, 31, 32, 37-39, 42-44, 46, 47, 49, 58-71, 75, 77, 82 or 83 and then, if desired, acidic hydrogen atoms present with inorganic and / or organic or amino acids in transferred physiologically acceptable salts.

Als Carboxylschutzgruppen Z' kommen niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen infrage, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, Bis(4-nitrophenyl)-methylgruppe sowie Trialkylsilylgruppen. Die Abspaltung der Schutzgruppen Z^' erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse, alkalische Verseifung der Ester, vorzugsweise mit Alkali in wässrig - alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° C bis 50° C oder im Falle von Benzylestern durch katalytische Hydrierung und im Falle von t-Butylestem durch saure Hydrolyse, beispielsweise mit Salz- oder Trifluoressigsäure (Protective Groups in Organic Synthesis, 2^πd Edition, T.W. Greene and P.G. M. Wutz, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).Lower alkyl, aryl and aralkyl groups are suitable as carboxyl protecting groups Z ', for example the methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, bis (4-nitrophenyl) methyl group and trialkylsilyl. The protective groups Z ^' are split off in a manner known per se, for example by hydrolysis, alkaline saponification of the esters, preferably with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures from 0 ° C. to 50 ° C. or in the case of benzyl esters by catalytic hydrogenation and in Case of t-butyl esters by acid hydrolysis, for example with hydrochloric or trifluoroacetic acid (Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ^nd Edition, TW Greene and PGM Wutz, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird im folgenden am Beispiel der ausgewählten Verbindung 2 , in der die Brücke 3 Kohlenstoffatome enthält und Z^' t-Butyl ist, erläutert.The preparation of the compounds of the formula I according to the invention is explained below using the example of the selected compound 2, in which the bridge contains 3 carbon atoms and is Z ^' t-butyl.

Durch Behandeln mit zum Beispiel Trifluoressigsäure kann die Verbindung 2 in die Verbindung 1 mit freien Carbonsäuren überführt werden.By treatment with, for example, trifluoroacetic acid, compound 2 can be converted into compound 1 with free carboxylic acids.

Die Verbindung 2, in der die Carbonsäuren noch als Ester vorliegen, kann durch Ammoniakbehandlung aus den 2-Cyanethoxyverbindungen der Formel 3 erhalten werden.Compound 2, in which the carboxylic acids are still present as esters, can be obtained from the 2-cyanoethoxy compounds of the formula 3 by ammonia treatment.

Die 2-Cyanethoxyverbindung 3 ist aus der Phosphoramidit-Verbindung 4 durch Umsetzen mit dem Alkohol HÖR¹ und anschließender Oxidation, beispielsweise mit t- Butylhydroperoxid, zum Phosphat zugänglich.

The 2-cyanoethoxy compound 3 is accessible from the phosphoramidite compound 4 by reaction with the alcohol HÖR ¹ and subsequent oxidation, for example with t-butyl hydroperoxide, to give the phosphate.

Die Phopsphorverbindung 4 wird aus dem 1-Hydroxymethyl-DTPA-penta-t-butylester 5 , der eine um ein Kohlenstoffatom verlängerte Ethylenbrücke besitzt, durch Umsetzen mit dem 2-Cyano-ethyl-N,N-diisopropyl-chlor-phosphoramidit 6 dargestellt.The phosphorus compound 4 is prepared from the 1-hydroxymethyl-DTPA-penta-t-butyl ester 5, which has an ethylene bridge extended by one carbon atom, by reaction with the 2-cyanoethyl-N, N-diisopropyl-chlorophosphoramidite 6.

Die Darstellung der Verbindungen 2, 3 und 4 kann analog nach den Vorschriften erfolgen, wie sie für die DTPA-Derivate in der WO 96/23526 beschrieben worden sind.Compounds 2, 3 and 4 can be prepared analogously to the instructions as described for the DTPA derivatives in WO 96/23526.

Die Verbindung 6 ist Kaufware (Aldrich).

The connection 6 is a commodity (Aldrich).

7 Der Hydroxymethyl-penta-t-butylester der erweiterten DTPA 5 wird in bekannter Weise beispielsweise nach J. Org. Chem., 58, 1151, (1993) durch Alkylierung des Amins 7 mit einer Verbindung vom Typ7 The hydroxymethyl-penta-t-butyl ester of the extended DTPA 5 is known in a known manner, for example according to J. Org. Chem., 58, 1151, (1993) by alkylation of the amine 7 with a compound of the type

Nu- CH₂-COOZ^' Nu- CH ₂ -COOZ ^'

erhalten, wobei Nu für ein Nucleofug und Z^' für ein Metallionenequivalent, vorzugsweise von einem Alkali- oder Erdalkalimetall wie insbesondere Natrium oder Kalium oder eine Carboxylschutzgruppe steht. Als Nucleofug können vorteilhaft die Resteobtained, where Nu stands for a nucleofug and Z ^' for a metal ion equivalent, preferably of an alkali or alkaline earth metal such as in particular sodium or potassium or a carboxyl protecting group. The residues can advantageously be used as nucleofug

Cl, Br, J, -OTs, -OTf und -OMs dienen.Cl, Br, J, -OTs, -OTf and -OMs serve.

Bevorzugt wird die Alkylierung mit Bromessigsäure-t-butylester vorgenommen.The alkylation is preferably carried out with t-butyl bromoacetate.

Das Triamin 7 ist durch Reduktion des Amids 8 mit Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid, vorzugsweise als BHa/THF-Komplex, und anschließender saurer Hydrolyse zugänglich:The triamine 7 is accessible by reducing the amide 8 with hydrides such as lithium aluminum hydride or borohydride, preferably as a BHa / THF complex, and then acidic hydrolysis:

Die Verbindung 8 kann durch Aminolyse des Boc-geschützten Serinmethylesters 12 mit einem symmetrischen α,ω-Diamin 10 oder durch Amidbildung ausgehend vom Boc- geschützten Serin erhalten werden.

Compound 8 can be obtained by aminolysis of Boc-protected serine methyl ester 12 with a symmetrical α, ω-diamine 10 or by amide formation from Boc-protected serine.

12 1012 10

Die Aktivierung dere Carboxylgruppe kann dabei durch Carbodiimide/Hydroxysuccinimid (J. Am .Chem. Soc.86: 1839, 1964) , beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder durch 2- Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin -EEDQ-[J. Am. Chem. Soc, 90 : 1651 1986) ],_erfolgen.The activation of their carboxyl group can be by carbodiimides / hydroxysuccinimide (J. Am. Chem. Soc. 86: 1839, 1964), for example dicyclohexylcarbodiimide or by 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline -EEDQ- [J. At the. Chem. Soc, 90: 1651 1986)], _.

Wenn das Amin 10 unsymmetrisch ist, dann wird das gewünschte Produkt entweder nach Umsetzung chromatographisch abgetrennt oder das partiell geschützte Derivat 11If the amine 10 is unsymmetrical, then the desired product is either separated off chromatographically after the reaction or the partially protected derivative 11

1111

mit dem N-Boc Serinmethylester 12 zum N-Boc-geschützten Amin 9with the N-Boc serine methyl ester 12 to give the N-Boc-protected amine 9

umgesetzt, das dann analog zu 8 zum Triamin 7 reduziert und hydrolysiert wird.implemented, which is then reduced analogously to 8 to triamine 7 and hydrolyzed.

Das N-Boc-geschützte SerinThe N-Boc protected serine

B

bzw. der Methylester 12 sind Kaufware (Fluka, Bachern).B

and the methyl ester 12 are commodities (Fluka, Bachern).

Die α,ω-Diamine sind Kaufware oder leicht darstellbar: Der Malonsäuredieethylester 13 wird alkyliert und durch Aminolyse zum Diamid 14 umgewandelt. Die Reduktion des Diamids liefert dann das Diamin 15.The α, ω-diamines are commodities or can be easily prepared: the malonic acid diester 13 is alkylated and converted to the diamide 14 by aminolysis. The reduction of the diamide then gives the diamine 15.

1) NaOEt1) NaOEt

.COOEt CONH, BH₃ - THF CH₂NH₂ >-.COOEt CONH, BH ₃ - THF CH ₂ NH ₂ > -

R RR R

< 2) R-Nucleofug<2) R nucleotide

COOEt CONH„ CH₂NH₂ COOEt CONH „CH ₂ NH ₂

3) NH₃-MeOH 13 14 153) NH ₃ -MeOH 13 14 15

Wird die Alkylierung zweistufig durchgeführt, so erhält man ein Dialkylderivat mit gleichen oder verschiedenen Resten, das nach Reduktion die Diamine 16 bzw. 17 liefert.If the alkylation is carried out in two stages, a dialkyl derivative with the same or different radicals is obtained which, after reduction, gives the diamines 16 and 17, respectively.

16 1716 17

α,ω-Diamine, die partiell geschützt sind lassen sich beispielsweise auf folgendem Wege darstellen:α, ω-diamines that are partially protected can be represented in the following way, for example:

Der Hydroxyester 18 wird durch Aminolyse und Reduktion in den entsprechenden Aminoalkohol 19 umgewandelt. Die Aminofunktion wird in Form des Boc-Derivates 20 geschützt. Die Umwandlung ins Mesylat, Substituition mit Natriumazid und anschließende Hydrierung mit Pd/C und Wasserstoff führt zum Amin 21.

The hydroxyester 18 is converted into the corresponding amino alcohol 19 by aminolysis and reduction. The amino function is protected in the form of the Boc derivative 20. The conversion to mesylate, substitution with sodium azide and subsequent hydrogenation with Pd / C and hydrogen leads to amine 21.

Diamine, die Bestandteil eines Ringes sind, sind kommerziell erhältlich oder lassen sich z.B. durch Hydrierung gewinnen. _Diamines that are part of a ring are commercially available or can be e.g. win by hydrogenation. _

So werden die Dinitroverbindungen 22 und 23 in die aliphatischen Diamine 24 bzw. 25 überführt. Dabei entstehen meist Gemische von eis- und frans-konfigurierten Stereoisomeren.Thus, dinitro compounds 22 and 23 are converted to aliphatic diamines 24 and 25, respectively. Mixtures of ice and frans configured stereoisomers usually result.

Eine asymmetrische Hydrierung kann beispielsweise mit phosphorhaltigen Katalysatoren, wie dem bei Strem käuflich erhältlichen (+)-1,2-Bis[(2,S,5S)-2,5-dimethylphospholano]ben- zol - DUPHOS - (J. Am. Chem. Soc, 1995, 117,9375; J Am. Chem. Soc, 118, 5142 oder Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1998,37,1831), vorgenommen werden.Asymmetric hydrogenation can be carried out, for example, with phosphorus-containing catalysts, such as the (+) - 1,2-bis [(2, S, 5S) -2,5-dimethylphospholano] benzene - DUPHOS - (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117.9375; J Am. Chem. Soc. 118, 5142 or Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 1831).

Möglich ist aber auch nur eine partielle Hydrierung, nämlich der Nitrogruppe zurHowever, only partial hydrogenation is also possible, namely the nitro group

Aminogruppe, (vgl. EP 175617; EP 173629 sowie US 5087696).Amino group (see EP 175617; EP 173629 and US 5087696).

Als Aminvorstufe kann auch Tetrahydrophthalsäureanhydrid 26 dienen.

Tetrahydrophthalic anhydride 26 can also serve as the amine precursor.

So wird, wie in der Literatur beschrieben (Tetrahedron, 1465, (1988)), mit Ammoniak- Methanol-Gemisch eine Aminolyse vorgenommen und anschließend mit Platin auf Kohlenstoff und elementarem Wasserstoff zur Carbaminsäure 27 hydriert. Der Abbau nach Hofmann mit Brom und Natronlauge und anschließende Behandlung mit HCI/Ethanol ergibt das Ethyl-amino-carboxylat 28. Hydrazinolyse und folgende Reduktion mit Lithiumalanat führt zum Diamin 29.Thus, as described in the literature (Tetrahedron, 1465, (1988)), an aminolysis is carried out with an ammonia-methanol mixture and then hydrogenated with platinum on carbon and elemental hydrogen to give carbamic acid 27. Degradation according to Hofmann with bromine and sodium hydroxide solution and subsequent treatment with HCl / ethanol gives the ethyl amino carboxylate 28. Hydrazinolysis and subsequent reduction with lithium alanate leads to the diamine 29.

Die Herstellung von Komplexen für die Herstellung von NMR-Diagnostika kann in der Weise erfolgen, wie sie in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist. Dazu wird das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise ein Chlorid, Nitrat, Acetat, Carbonat oder Sulfat) des gewünschten Elements in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) gelöst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des erfindungsgemäßen Komplexbildners umgesetzt.Complexes for the production of NMR diagnostics can be produced in the manner disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-OS 34 01 052. For this purpose, the metal oxide or a metal salt (for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate) of the desired element is dissolved or suspended in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) and with the solution or suspension of the equivalent Amount of complexing agent according to the invention implemented.

Die Neutralisation eventuell noch vorhandener freier Carboxygruppen erfolgt mit Hilfe anorganischer Basen (z.B. Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z.B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N- Methyl- und N-N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z.B. Lysin, Arginin und Omithin oder von Amiden ursprüngliche neutraler oder saurer Aminosäuren.Any free carboxy groups still present are neutralized with the aid of inorganic bases (e.g. hydroxides, carbonates or bicarbonates) from e.g. Sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium and / or organic bases such as primary, secondary and tertiary amines, e.g. Ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl and N-N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids, e.g. Lysine, arginine and omithine or neutral or acidic amino acids originally from amides.

Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise in sauren Komplexsalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen,To prepare the neutral complex compounds, for example in acidic complex salts in aqueous solution or suspension, enough of the desired base can be added to achieve the neutral point. The solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo. It is often advantageous to neutralize the formed salts by adding water-miscible solvents, such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2- Dimethoxyethane and others) to precipitate and to obtain crystals that are easy to isolate and easy to clean. It has proven particularly advantageous to have the desired base already during the Add complex formation to the reaction mixture and thereby save one process step,

Sollen die Komplexbildner zur Herstellung von Radiodiagnostika oder -therapeutikaAre the complexing agents for the production of radio diagnostics or therapeutics

Verwendung finden, kann die Herstellung der Komplexe aus den Komplexbildnern nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Vol I, CRC Press, Boca Raton, Florida (1983) beschriebenen Methoden erfolgen.The complexes can be used from the complexing agents according to the methods described in "Radiotracers for Medical Applications", Vol I, CRC Press, Boca Raton, Florida (1983).

Es kann wünschenswert sein, den Komplex erst kurz vor seiner Verwendung herzustellen, insbesondere, wenn er als Radiopharmakon eingesetzt werden soll. Daher umfasst die Erfindung auch einen Kit zur Herstellung von Radiopharmaka, umfassend eine Verbindung der Formel I.It may be desirable to prepare the complex shortly before use, especially if it is to be used as a radiopharmaceutical. The invention therefore also comprises a kit for the production of radiopharmaceuticals, comprising a compound of the formula I.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel, die mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.The invention further relates to pharmaceutical compositions which contain at least one physiologically tolerable compound of the general formula I, optionally with the additives customary in galenics.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wässrigem Medium suspendiert oder löst, und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z.B. Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie z.B. Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Komplexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie z.B. Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure.The pharmaceutical compositions according to the invention are prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives customary in galenics - in an aqueous medium, and then optionally sterilizing the suspension or solution. Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), additives of complexing agents or weak complexes (such as diethylenetriaminepentaacetic acid or the Ca complexes corresponding to the metal complexes according to the invention) or - if necessary - electrolytes such as e.g. Sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as Ascorbic acid.

Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [z.B. Methylcellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [z.B. Lecithine, Tween^®, Myrj^®] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur [z.B. ätherischen Ölen] gemischt.If suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are mixed with one or more auxiliary agents (eg methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactant (s) used in galenics. [eg lecithins, Tween ^® , Myrj ^® ] and / or flavoring (s) for flavor correction [eg essential oils] mixed.

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.In principle, it is also possible to prepare the pharmaceutical compositions according to the invention without isolating the complex salts. In any case, special care must be taken to carry out the chelation in such a way that the salts and salt solutions according to the invention are practically free of non-complexed toxic metal ions. This can be ensured, for example, with the help of color indicators such as xylenol orange through control titrations during the manufacturing process. The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. The final security is cleaning the isolated complex salt.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 fMol-1 ,3 Mol/I des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt. Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur AnwendungThe pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain 1 mol-1.3 mol / l of the complex salt and are generally metered in amounts of 0.0001-5 mmol / kg. They are intended for enteral and parenteral administration. The complex compounds according to the invention are used

1. für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den paramagnetischen Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(lll)-, Eisen(ll)-, Cobalt(ll), Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)- und Ytterbium(lll)-ion. Wegen ihres starken magnetischen Moments sind für die NMR-Diagnostik besonders bevorzugt das Gadolinium(lll)-, Terbium(lll)-, Dysprosium(lll)-, Holmium(lll)-, Erbium(lll)-, Mangan(ll)- und Eisen(lll)-ion.1. for NMR diagnostics in the form of their complexes with the paramagnetic ions of the elements with atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70. Suitable ions are, for example, chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III) - and ytterbium (III) ion. Because of their strong magnetic moment, gadolinium (III) -, terbium (III) -, dysprosium (III) -, holmium (III) -, erbium (III) -, manganese (II) - and are particularly preferred for NMR diagnosis iron (III) ion.

2. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 26, 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 46, 47, 49, 61, 62, 64, 67, 70, 71, 75, 77, 82 und 83.2. for radio diagnostics and radiotherapy in the form of their complexes with the radioisotopes of the elements with atomic numbers 26, 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 46, 47, 49, 61, 62, 64, 67, 70 , 71, 75, 77, 82 and 83.

Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.The agents according to the invention meet the diverse requirements for their suitability as contrast agents for magnetic resonance imaging. After oral or parenteral application, they are ideally suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of an MRI scanner by increasing the signal intensity. They also show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to maintain the non-invasive character of the examinations.

Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, das heißt NMR-Diagnostika müssen 100- bis 1000fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.The good water solubility and low osmolality of the agents according to the invention make it possible to produce highly concentrated solutions, so that the volume of the circulatory system can be kept within reasonable limits and to compensate for the dilution with the body fluid, i.e. NMR diagnostics must be 100 to 1000 times more water soluble than for them NMR spectroscopy. Furthermore, the agents according to the invention not only have high stability in vitro, but also surprisingly high stability in vivo, so that the release or exchange of the ions which are not covalently bound in the complexes - in themselves toxic - takes place extremely slowly within the time in which the new contrast agents are completely excreted again.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005-0,5 mMol/kg, dosiert. Details der Anwendung werden z.B. in H.-J. Weinmann et al., Am. J. of Roentpenology 142, 619 (1984) diskutiert.In general, the agents according to the invention for use as NMR diagnostics are dosed in amounts of 0.0001-5 mmol / kg, preferably 0.005-0.5 mmol / kg. Details of the application are e.g. in H.-J. Weinmann et al., Am. J. of Roentpenology 142, 619 (1984).

Niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg Körpergewicht) von organspezifischen NMR- Diagnostika sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkt einsetzbar. Besonders niedrige Dosierungen der erfindungsgemäßen Komplexe sind für die Anwendung in der Radiotherapie und Radiodiagnostik geeignet.Low doses (below 1 mg / kg body weight) of organ-specific NMR diagnostics can be used, for example, to detect tumors and heart attacks. Particularly low doses of the complexes according to the invention are suitable for use in radiotherapy and radio diagnostics.

Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszeptibilitäts-Reagenzien und als stw/t-Reagenzien für die in wVo-NMR-Spektroskopie verwendet werden.Furthermore, the complex compounds according to the invention can advantageously be used as susceptibility reagents and as stw / t reagents for those in wVo-NMR spectroscopy.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika und Radiotherapeutika geeignet. Details ihrer Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, 1983, sowie in Eur. J. Nucl. Med. 17 (1990) 346-364 und Chem. Rev. 93 (1993) 1137-1156 beschrieben.Because of their favorable radioactive properties and the good stability of the complex compounds they contain, the agents according to the invention are also suitable as radio-diagnostic and radiotherapeutic agents. Details of their application and dosage are e.g. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, 1983, and in Eur. J. Nucl. Med. 17 (1990) 346-364 and Chem. Rev. 93 (1993) 1137-1156.

Für SPECT geeignet sind die Komplexe mit den Isotopen ¹¹¹ln und ^99mTcThe complexes with the isotopes ¹¹¹ ln and ^99m Tc are suitable for SPECT

Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-Emissions- Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu, ⁸⁶Y und ^94mTc verwendet (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).Another imaging method with radioisotopes is positron emission tomography, which uses positron-emitting isotopes such as ⁴³ Sc, ⁴⁴ Sc, ⁵² Fe, ⁵⁵ Co, ⁶⁸ Ga, ⁶⁴ Cu, ⁸⁶ Y and ^94m Tc (Heiss, WD; Phelps, ME; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise auch zur Differenzierung von malignen und benignen Tumoren in Bereichen ohne Blut-Hirn-Schranke geeignet. Sie zeichnen sich auch dadurch aus, dass sie vollständig aus dem Körper eliminiert werden und somit gut verträglich sind.The compounds according to the invention are surprisingly also suitable for differentiating malignant and benign tumors in areas without a blood-brain barrier. They are also characterized by the fact that they are completely eliminated from the body and are therefore well tolerated.

Da sich die erfindungsgemäßen Substanzen in malignen Tumoren anreichern (keine Diffusion in gesunde Gewebe, aber hohe Durchlässigkeit von Tumorgefäßen), können sie auch die Strahlentherapie von malignen Tumoren unterstützen. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten Isotops. Ziel ist dabei, die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Hierzu werden Wechselwirkungen der in den Komplexen enthaltenen Metalle (wie z.B. Eisen oder Gadolinium) mit ionisierenden Strahlungen (z.B. Röntgenstrahlen) oder mit Neutronenstrahlen ausgenutzt. Durch diesen Effekt wird die lokale Strahlendosis am Ort, wo sich der Metallkomplex befindet (z.B. in Tumoren) signifikant erhöht. Um die gleiche Strahlendosis im malignen Gewebe zu erzeugen, kann bei Anwendung solcher Metallkomplexe die Strahlenbelastung für gesunde Gewebe erheblich reduziert und damit belastende Nebenwirkungen für die Patienten vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Metallkomplex-Konjugate eignen sich deshalb auch als radiosensibilisierende Substanz bei der Strahlentherapie von malignen Tumoren (z.B. Ausnutzen von Mössbauer-Effekten oder bei Neutroneneinfangtherapie). Geeignete ß- emittierende Ionen sind z.B. ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ^Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁰⁹Pd, ¹¹¹Ag, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re, wobei ⁹⁰Y, ¹⁷⁷Lu, ⁷²Ga, ¹⁵³Sm und ⁶⁷Cu bevorzugt werden. Geeignete geringe Halbwertzeiten aufweisende α-emittierende Ionen sind z.B. ²¹¹At, ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³, Bi und ²¹⁴Bi, wobei ²¹²Bi bevorzugt ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronen-emittierendes Ion ist ¹⁵⁸Gd, das aus ¹⁵⁷Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.Since the substances according to the invention accumulate in malignant tumors (no diffusion into healthy tissues, but high permeability of tumor vessels), they can also support the radiation therapy of malignant tumors. This differs from the corresponding diagnostics only in the amount and type of isotope used. The aim is to destroy tumor cells by high-energy short-wave radiation with the shortest possible range. Interactions of the metals contained in the complexes (such as iron or gadolinium) with ionizing radiation (eg X-rays) or with neutron beams are used for this purpose. This effect significantly increases the local radiation dose at the location where the metal complex is located (eg in tumors). In order to generate the same radiation dose in the malignant tissue, the radiation exposure for healthy tissue can be considerably reduced when using such metal complexes, and adverse side effects for the patient can thus be avoided. The metal complex conjugates according to the invention are therefore also suitable as a radio-sensitizing substance in the radiation therapy of malignant tumors (for example using Mössbauer effects or in neutron capture therapy). Suitable β-emitting ions are, for example, ⁴⁶ Sc, ⁴⁷ Sc, ^ Sc, ⁷² Ga, ⁷³ Ga, ⁹⁰ Y, ⁶⁷ Cu, ¹⁰⁹ Pd, ¹¹¹ Ag, ¹⁴⁹ Pm, ¹⁵³ Sm, ¹⁶⁶ Ho, ¹⁷⁷ Lu, ¹⁸⁶ Re and ¹⁸⁸ Re, with ⁹⁰ Y, ¹⁷⁷ Lu, ⁷² Ga, ¹⁵³ Sm and ⁶⁷ Cu being preferred. Suitable α-emitting ions with short half-lives are, for example, ²¹¹ At, ²¹¹ Bi, ²¹² Bi, ²¹³ , Bi and ²¹⁴ Bi, with ²¹² Bi being preferred. A suitable photon and electron emitting ion is ¹⁵⁸ Gd, which can be obtained from ¹⁵⁷ Gd by neutron capture.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R. L. Mills et al. [Nature Vol. 336, (1988), S. 787] vorgeschlagenen Variante der Strahlentherapie bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop wie beispielsweise ⁵⁷Fe oder ¹⁵¹Eu ableiten.Is the agent of the invention for use in the RL Mills et al. [Nature Vol. 336, (1988), p. 787] proposed variant of the radiation therapy, the central ion must be derived from a Mössbauer isotope such as ⁵⁷ Fe or ¹⁵¹ Eu.

Bei der in v/Vo-Applikation der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie z.B. Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie z.B. Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode. Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert.In the in v / vo application of the therapeutic agents according to the invention, these can be administered together with a suitable carrier such as serum or physiological saline and together with another protein such as human serum albumin. The dosage depends on the type of cellular disorder, the metal ion used and the type of imaging method. The therapeutic agents according to the invention are administered parenterally, preferably IV.

Details der Anwendungen von Radiotherapeutika werden z.B. in R. W. Kozak et al. TIBTEC, Oktober 1986, 262, diskutiert (s. a. Bioconjugate Chem. 12 (2001) 7-34).Details of the uses of radiotherapeutics are e.g. in R. W. Kozak et al. TIBTEC, October 1986, 262 (see also Bioconjugate Chem. 12 (2001) 7-34).

Insgesamt ist es gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metallkomplexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen.Overall, it has been possible to synthesize new complexing agents, metal complexes and metal complex salts, which open up new possibilities in diagnostic and therapeutic medicine.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstands: The following examples serve to explain the subject of the invention in more detail:

Beispiel 1 a) [1-(3-Amino-propylcarbamoyl)-2-hydroxy-ethyl]-carbamin säure fert-butyl esterExample 1 a) [1- (3-Amino-propylcarbamoyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid fert-butyl ester

CnH₂₃N₃O (M=261,32)CnH ₂₃ N ₃ O (M = 261.32)

61.56 g (300 mmol) Boc-geschütztes Serin („Bachern") wurden in 22.25 g (0.3 mol) Propylendiamin und 200 ml Djchlormethan gelöst. Es wurden 185.7 g (300 mmol) Dicyclocarbodiimid bei 0° C hinzugegeben. Es wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Es wurde 300 ml Dichlormethan und 150 ml Wasser hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan mehrmals extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO_2> Dichlormethan : Methanol 4:1). Es ergab sich eine Ausbeute von 76 % (59.6 g, 228 mmol).61.56 g (300 mmol) of Boc-protected serine (“Bachern”) were dissolved in 22.25 g (0.3 mol) of propylenediamine and 200 ml of dychlormethane. 185.7 g (300 mmol) of dicyclocarbodiimide were added at 0 ° C. It was for 16 hours The reaction solution was concentrated in vacuo. 300 ml of dichloromethane and 150 ml of water were added. The organic phase was separated. The aqueous phase was extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution. The organic The phase was dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated and purified by column chromatography (SiO _2> dichloromethane: methanol 4: 1), giving a yield of 76% (59.6 g, 228 mmol).

Ber.: C 50.56 H 8.87 N 16.08 O 29.80Calc .: C 50.56 H 8.87 N 16.08 O 29.80

Gef.: C 50.51 H 8.89 N 16.15 O 29.83Found: C 50.51 H 8.89 N 16.15 O 29.83

b) 2-Amino-3-(3-amino-propylamino)-propan-1-ol trihydrochloridb) 2-Amino-3- (3-aminopropylamino) propan-1-ol trihydrochloride

C₆H₁₇N₃O 3HCI (M=256.60)C ₆ H ₁₇ N ₃ O 3HCI (M = 256.60)

50.0 g (191 mmol) 1a wurden in 250 ml abs. THF gelöst. Es wurden bei 0° C 600 ml (600 mmol) Boran-THF-Komplex (1 Molar) innerhalb von 40 min hinzugetropft. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 0° C abgekühlt, mit 400 ml Methanol versetzt, für 2 Stunden gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 250 ml Essigester gelöst und mit 3M (140 ml) Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und in Diethylether aufgenommen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether nachgespült und im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 32.0 g (124.7 mmol) mmol; 65,3%) des gewünschten Produktes.50.0 g (191 mmol) 1a were in 250 ml abs. THF solved. 600 ml (600 mmol) of borane-THF complex (1 molar) were added dropwise at 0 ° C. in the course of 40 min. The solution was warmed to room temperature and refluxed for 5 hours. The solution was cooled to 0 ° C., 400 ml of methanol were added, the mixture was stirred for 2 hours and concentrated. The residue was dissolved in 250 ml of ethyl acetate and 3M (140 ml) of hydrochloric acid was added. The reaction solution was heated under reflux for 4 hours. The mixture was concentrated and taken up in diethyl ether. The solid was filtered off with suction, rinsed with diethyl ether and dried in vacuo. The result was 32.0 g (124.7 mmol) mmol; 65.3%) of the desired product.

Ber.: C 28.08 H 7.86 N 16.38 O 6.23 CI 41.45Calc .: C 28.08 H 7.86 N 16.38 O 6.23 CI 41.45

Gef.: C 28.05 H 7.89 N 16.35 O 6.26 Cl 41.45 ^c) [(2- [3-(Bis-tert-butoxycarbonylmethyl-amino)-propyl]-tert-butoxycarbonylmethyl- amino}-1-hydroxymethyl-ethyl)-tert-butoxycarbonylmethyl-amino]-essigsäure tert- butyl esterFound: C 28.05 H 7.89 N 16.35 O 6.26 Cl 41.45 ^c ) [(2- [3- (Bis-tert-butoxycarbonylmethylamino) propyl] tert -butoxycarbonylmethylamino} -1-hydroxymethylethyl) tert-butoxycarbonylmethylamino] acetic acid tert-butyl ester

(M=717.94)

(M = 717.94)

16,6 g (64.5 mmol) 1b wurden in 600 ml Acetonitril-Wasser-Gemisch (5:1) gelöst mit 106.2 g (768 mmol) Kaliumcarbonat und 74.0 g (383 mmol) Bromessigsäure-t-butylester versetzt. Die Reaktionslösung wurde bei 70°C für 24 Stunden erwärmt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO₂, Hexan - Essigester 1 : 1). Es ergaben sich 35.19 g (49.02 mmol; 76 %) des im Titel genannten Produktes.16.6 g (64.5 mmol) 1b were dissolved in 600 ml acetonitrile-water mixture (5: 1) with 106.2 g (768 mmol) potassium carbonate and 74.0 g (383 mmol) t-butyl bromoacetate. The reaction solution was heated at 70 ° C for 24 hours. The suspension was concentrated on a rotary evaporator. The residue was taken up in 300 ml of water and washed three times with ethyl acetate. The organic phase was dried with sodium sulfate, filtered off and evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue was purified by column chromatography (SiO ₂ , hexane-ethyl acetate 1: 1). 35.19 g (49.02 mmol; 76%) of the product mentioned in the title were obtained.

Ber.: C 60.23 H 9.41 5.85 O 24.51Calc .: C 60.23 H 9.41 5.85 O 24.51

Gef.: C 60.18 H 9.39 N 5.87 O 24.48Found: C 60.18 H 9.39 N 5.87 O 24.48

d) ({2-{[3-(Bis-tert-butoxycarbonylmethyl-aιnino)-propyl]-tert-butoxycarbonylmethyl- amino}-1-[(2-cyano-ethyl)-(N,N-diisopropyl-)-phosphoramidyl-oxymethyl]-ethyl}-tert- butoxycarbonylmethyl-amino)-esigsäure tert-butyl esterd) ({2 - {[3- (bis-tert-butoxycarbonylmethyl-aino) -propyl] -tert-butoxycarbonylmethyl-amino} -1 - [(2-cyano-ethyl) - (N, N-diisopropyl -) - phosphoramidyloxymethyl] ethyl} tert-butoxycarbonylmethylamino) acetic acid tert-butyl ester

(M=902,11) C₄ HsoN₅θι₂P(M = 902.11) C ₄ HsoN ₅ θι ₂ P

Zu einer gerührten Lösung von 17.6 g (24.5 mmol) 1c und 6.31 g (50 mmol) Disopropylethylamin in 150 ml trockenem Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 8.17 g (34.8 mmol) 2-Cyanoethyl N.N-diisopropylchlorophosphoramidit hinzugefügt. Die Lösung wurde für zwei Stunden gerührt, mit 150 ml Dichlormethan verdünnt und mit 10%iger Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO₂, Hexan-Essigester 5:2). Es ergab sich das gewünschte Produkt in 73% Ausbeute (16,1 g, 17.9 mmol). Ber.: C 58.58 H 8.94 N 7.76 O 21.28 P 3.438.17 g (34.8 mmol) of 2-cyanoethyl NN-diisopropylchlorophosphoramidite were added to a stirred solution of 17.6 g (24.5 mmol) of 1c and 6.31 g (50 mmol) of disopropylethylamine in 150 ml of dry dichloromethane at room temperature. The solution was stirred for two hours, diluted with 150 ml dichloromethane and washed with 10% sodium hydrogen carbonate, water and saturated sodium chloride solution. It was dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (SiO ₂ , hexane-ethyl acetate 5: 2). The desired product was obtained in 73% yield (16.1 g, 17.9 mmol). Calc .: C 58.58 H 8.94 N 7.76 O 21.28 P 3.43

Gef.: C 57.61 H 9.02 N 7.63 O 21.39 P 3.39Found: C 57.61 H 9.02 N 7.63 O 21.39 P 3.39

^e) ({2-{[3-(Bis-tert-butoxycarbonylmethyl-amino)-propyl]-tert-butoxycarbonylmethyI- amino}-1-[(2-cyano-ethoxy)-(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-phosphoryloxymethyl]- ethyl}-tert-butoxycarbonylmethyl-amino)-essigsäure tert-butyl ester ^e ) ({2 - {[3- (bis-tert-butoxycarbonylmethylamino) propyl] tert -butoxycarbonylmethylIamino} -1 - [(2-cyanoethoxy) - (4,4-diphenylcyclohexyloxy) -phosphoryloxymethyl] - ethyl} -tert-butoxycarbonylmethyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester

(M=1085.32) C₅ H₈₉N Oι₄P(M = 1085.32) C ₅ H ₈₉ N Oι ₄ P

1,35 g (1,50 mmol) 1d wurden in 50 ml trockenem Acetonitril gelöst und portionsweise mit 832 mg (3,3 mmol) 4,4-Diphenyl-cyclohexanol (hergestellt aus 4,4-Diphenyl-cyclohex-2-en- 1-on (Aldrich) gemäß Synth.Commun.; 28; 20; 1998; 3895-3906) und 203 mg (2,9 mmol) 1 H-Tetrazol versetzt. Es wurden 0,25 ml (90%, 2 mmol) t-Butylhydroperoxid hinzugefügt und 60 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden Essigsäureethylester und Wasser hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten, organische Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Hexan-Essigester 2:1 -» Dichlormethan - Methanol 80:1). Es ergab sich das gewünschte Produkt in 81% Ausbeute (1.32g; 1,21 mmol).1.35 g (1.50 mmol) 1d were dissolved in 50 ml dry acetonitrile and added in portions with 832 mg (3.3 mmol) 4,4-diphenyl-cyclohexanol (prepared from 4,4-diphenyl-cyclohex-2-ene - 1-one (Aldrich) according to Synth.Commun .; 28; 20; 1998; 3895-3906) and 203 mg (2.9 mmol) 1 H-tetrazole were added. 0.25 ml (90%, 2 mmol) of t-butyl hydroperoxide were added and the mixture was stirred for 60 minutes. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator. Ethyl acetate and water were added. The phases were separated. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (hexane-ethyl acetate 2: 1 → dichloromethane - methanol 80: 1). The desired product was obtained in 81% yield (1.32 g; 1.21 mmol).

Ber.: C 63.08 H 8.27 N 5.16 O 20.64 P 2.85Calc .: C 63.08 H 8.27 N 5.16 O 20.64 P 2.85

Gef.: C 63.00 H 8.25 N 5.15 O 20.66 P 2.86Found: C 63.00 H 8.25 N 5.15 O 20.66 P 2.86

f) ..Ammonium [2-(Bis-tert-butoxycarbonylmethyl-amino)-3-{[3-(bis-tertbutoxy- carbonylmethyl-amino)-propyl]-tert-butoxycarbony!methyl-amino-] propyl ester (4,4- diphyenyl)-cyclohexyI ester phosphatf) ..Ammonium [2- (bis-tert-butoxycarbonylmethylamino) -3 - {[3- (bis-tertbutoxycarbonylmethylamino) propyl] tert-butoxycarbony! methylamino] propyl ester (4th , 4-diphyenyl) cyclohexyl ester phosphate

(M=1049.28)(M = 1049.28)

C₅ H₈₆N₃Oι₄PC ₅ H ₈₆ N ₃ Oι ₄ P

Eine Lösung von 1,30 g (1,20 mmol) 1f in 20 ml ammoniakalischer Methanollösung (2M) wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt in 97% Ausbeute (1,22 g; 1,164 mmol). Ber.: C 61.81 H 8.55 N 5.34 0 21.35 P 2.95A solution of 1.30 g (1.20 mmol) of 1f in 20 ml of ammoniacal methanol solution (2M) was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was removed on a rotary evaporator in vacuo. The desired product was obtained in 97% yield (1.22 g; 1.164 mmol). Calc .: C 61.81 H 8.55 N 5.34 0 21.35 P 2.95

Gef.: C 61.92 H 8.52 N 5.30 0 21.42 P 2.99Found: C 61.92 H 8.52 N 5.30 0 21.42 P 2.99

9) ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-propyl]-carboxymethyl-amino}-1-[(4,4-diphenyl- cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)- essigsäure9) ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) propyl] carboxymethylamino} -1 - [(4,4-diphenylcyclohexyloxy) hydroxyphosphoryloxymethyl] ethyl} carboxymethylamino ) - acetic acid

C₃₄H₄₆N₃Oι₄P (M=751.72)C ₃₄ H ₄₆ N ₃ Oι ₄ P (M = 751.72)

1,40 g (1,33 mmol) 1f wurden in 1,5 ml konz. HCI und 1,5 ml Diethylether gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natriumhydroxydlösung auf 1 ,5 eingestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure (pH 1 ,5) und mit Diethylether gewaschen. Der weiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Es ergab sich das gewünschte Produkt in 91% Ausbeute (0.909 g; 1,21 mmol).1.40 g (1.33 mmol) 1f were concentrated in 1.5 ml. HCl and 1.5 ml of diethyl ether dissolved and stirred at room temperature overnight. The pH of the solution was adjusted to 1.5 with sodium hydroxide solution. The solid was filtered off and washed with dilute hydrochloric acid (pH 1.5) and with diethyl ether. The white solid was dried in vacuo. The desired product was obtained in 91% yield (0.909 g; 1.21 mmol).

Ber.: C 54.33 H 6.17 N 5.59 O 29.80 P 4.12Calc .: C 54.33 H 6.17 N 5.59 O 29.80 P 4.12

Gef.: C 54.23 H 6.29 N 5.61 O 29.83 P 4.10Found: C 54.23 H 6.29 N 5.61 O 29.83 P 4.10

Beispiel 2 a) [1-(3-Amino-pentylcarbamoyl)-2-hydroxy-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl esterExample 2 a) [1- (3-Amino-pentylcarbamoyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester

61.56 g (300 mmol) Boc-geschütztes Serin (Bachern) wurden in 30.6 g (0.3 mol) 1,3- Diaminopentan und 200 ml Dichlormethan gelöst. Es wurden 185.7 g (300 mmol) Dicyclocarbodiimid bei 0° C hinzugegeben. Es wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Es wurde 300 ml Dichlormethan und 150 ml Wasser hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan mehrmals extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO₂, Dichlormethan : Methanol 4:1). Es ergab sich eine Ausbeute von 56% (48,6g; 168 mmol). Mit 39% Ausbeute ergab sich das Nebenprodukt [1-(3-Amino-1-ethyl- propylcarbamoyl)-2-hydroxy-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester (33.9 g; 117 mmol).61.56 g (300 mmol) of Boc-protected serine (Bachern) were dissolved in 30.6 g (0.3 mol) of 1,3-diaminopentane and 200 ml of dichloromethane. 185.7 g (300 mmol) of dicyclocarbodiimide were added at 0 ° C. It was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction solution was concentrated in vacuo. 300 ml of dichloromethane and 150 ml of water were added. The organic phase was separated. The aqueous phase was extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated. It was purified by column chromatography (SiO ₂ , dichloromethane: methanol 4: 1). The yield was 56% (48.6 g; 168 mmol). The by-product [1- (3-amino-1-ethylpropylcarbamoyl) -2-hydroxyethyl] carbamic acid tert-butyl ester (33.9 g; 117 mmol) was obtained in 39% yield.

Ber.: C 53.96 H 9.40 N 14.52 O 22.12 Gef.: C 53.89 H 9.38 N 14.59 0 22.14Calc .: C 53.96 H 9.40 N 14.52 O 22.12 Found: C 53.89 H 9.38 N 14.59 0 22.14

b) ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-pentyl]-carboxymethyl-amino}-1-[(4,4-diphenyl- cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)- essigsäureb) ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) pentyl] carboxymethylamino} -1 - [(4,4-diphenylcyclohexyloxy) hydroxyphosphoryloxymethyl] ethyl} carboxymethylamino ) - acetic acid

(M=779.77)

(M = 779.77)

Die Synthese des gewünschten Produktes 2b und dessen Vorstufen wurden analog zu Beispiel 1a - 1g aus 2a vorgenommen.The synthesis of the desired product 2b and its precursors were carried out analogously to Example 1a-1g from 2a.

Ber.: C 55.45 H 6.46 N 5.39 O 28.72 P 3.97Calc .: C 55.45 H 6.46 N 5.39 O 28.72 P 3.97

Gef.: C 55.48 H 6.44 N 5.37 O 28.75 P 3.96Found: C 55.48 H 6.44 N 5.37 O 28.75 P 3.96

Beispiel 3 ({2- [3-(Bis-carboxymethyl-amino)-1-ethyl-propyl]-carboxymethyl-amino}-1-[(4,4- diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl- amino)-essigsäureExample 3 ({2- [3- (bis-carboxymethyl-amino) -1-ethyl-propyl] -carboxymethyl-amino} -1 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] -ethyl} - carboxymethylamino) acetic acid

C₃₆H₅oN₃Oι P (M=779.77)C ₃₆ H ₅ oN ₃ Oι P (M = 779.77)

Die Synthese des gewünschten Produktes 3 und dessen Vorstufen wurden analog zu Beispiel 1a - 1g aus dem beschriebenen Nebenprodukt aus Vorschrift 2a vorgenommen.The synthesis of the desired product 3 and its precursors were carried out analogously to Example 1a-1g from the described by-product from Regulation 2a.

Ber.: C 55.45 H 6.46 N 5.39 O 28.72 P 3.97Calc .: C 55.45 H 6.46 N 5.39 O 28.72 P 3.97

Gef.: C 55.39 H 6.48 N 5.40 O 28.76 P 3.94Found: C 55.39 H 6.48 N 5.40 O 28.76 P 3.94

Beispiel 4 ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-2,2-dimethyl-propyl]-carboxymethyl-amino}-1-[(4,4- diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl- amino)-essigsäureExample 4 ({2 - {[3- (bis-carboxymethyl-amino) -2,2-dimethyl-propyl] -carboxymethyl-amino} -1 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] - ethyl} carboxymethylamino) acetic acid

(M=779.77) Die Synthese des gewünschten Produktes 4 und dessen Vorstufen wurden analog zu Beispiel 1a - 1g aus 2,2.-Dimethyl-1 ,3-diaminopropan (Aldrich) vorgenommen.(M = 779.77) The synthesis of the desired product 4 and its precursors were carried out analogously to Example 1a-1g from 2,2-dimethyl-1,3-diaminopropane (Aldrich).

Ber.: C 55.45 H 6.46 N 5.39 0 28.72 P 3.97Calc .: C 55.45 H 6.46 N 5.39 0 28.72 P 3.97

Gef.: C 55.40 H 6.47 N 5.41 O 28.70 P 3.95Found: C 55.40 H 6.47 N 5.41 O 28.70 P 3.95

Beispiel 5 a) 3-Hydroxy-2-methyl-propionamidExample 5 a) 3-Hydroxy-2-methyl-propionamide

C₄H₉NOC ₄ H ₉ NO

(M=103,12)(M = 103.12)

Analog zu: J.Amer. Chem. Soc; 117; 9; (1995); 2479-2490. Eine Lösung aus 30,0 g (225 mmol) ß-Hydroxy-isobuttersäuremethylester und 750 ml einer 9 M ammoniakalischen Methanol-Lösung wurden in einem luftdichten Glasgefäß für 7 Tage bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem Diethylether (insgesamt 200 ml) gewaschen. Es verblieb ein weißer Feststoff von 15,77 g (153 mmol; 68%).Analogous to: J.Amer. Chem. Soc; 117; 9; (1995); 2479-2490. A solution of 30.0 g (225 mmol) of methyl β-hydroxy-isobutyrate and 750 ml of a 9 M ammoniacal methanol solution were stirred in an airtight glass vessel at 50 ° C. for 7 days. The solution was concentrated in vacuo. The residue was washed with cold diethyl ether (200 ml in total). A white solid of 15.77 g (153 mmol; 68%) remained.

Ber.: C 46.59 H 8.80 N 13.58 O 31.03Calc .: C 46.59 H 8.80 N 13.58 O 31.03

Gef.: C 46.63 H 8.83 N 13.55 O 31.06Found: C 46.63 H 8.83 N 13.55 O 31.06

b) 3-Amino-2-methyl-propan-1-olb) 3-amino-2-methyl-propan-1-ol

C₄HnNO (M=89.14)C ₄ HnNO (M = 89.14)

14.7 g (140 mmol) 5a wurden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0°C mit 400 ml (400 mmol) 1M-Boran-THF-Komplex-Lösung versetzt. Die Lösung wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und bei 0° C mit 70 ml konzentrierter HCI-Lösung versetzt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Zur Lösung wurde bei 0° C verdünnte Natriumhydroxyd-Lösung (140 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser) gegeben. Es wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Wasserstrahlvakuum destilliert (92° C). Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 9.23 g (103.6 mmol; 74%).14.7 g (140 mmol) of 5a were suspended in 50 ml of tetrahydrofuran and 400 ml (400 mmol) of 1M-borane-THF complex solution were added at 0 ° C. The solution was refluxed for 4 hours and 70 ml of concentrated HCl solution was added at 0 ° C. The solution was concentrated on a rotary evaporator. Sodium hydroxide solution diluted at 0 ° C. (140 g of sodium hydroxide in 200 ml of water) was added to the solution. It was extracted four times with 100 ml of chloroform. The combined organic phases were dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated. The backlog was in Water jet vacuum distilled (92 ° C). The desired product was obtained with 9.23 g (103.6 mmol; 74%).

Ber.: C 53.90 H 12.44 N 15.71 O 17.95Calc .: C 53.90 H 12.44 N 15.71 O 17.95

Gef.: C 53.80 H 12.42 N 15.68 O 17.98Found: C 53.80 H 12.42 N 15.68 O 17.98

c) (3-Hydroxy-2-methyl-propyl)-carbaminsäure ferf-butyl esterc) (3-Hydroxy-2-methyl-propyl) carbamic acid ferf-butyl ester

C₉H₁₉NO₃ (M=189.25)C ₉ H ₁₉ NO ₃ (M = 189.25)

63.0 g (333 mmol) 5b wurden in 240 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 72,6 g (329,5 mmol) Di-terf-butyldicarbonat ((Boc)₂O), gelöst in 95 ml THF, dazugetropft. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 400 ml Diethylether aufgenommen und mit 100 ml 0,01 N HCI, 100 ml Wasser und mit 100 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (5%ig) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt.63.0 g (333 mmol) 5b were dissolved in 240 ml tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. 72.6 g (329.5 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate ((Boc) ₂ O), dissolved in 95 ml of THF, were added dropwise at this temperature. The mixture was warmed to room temperature and stirred for one hour. The solution was concentrated on a rotary evaporator. The residue was taken up in 400 ml of diethyl ether and washed with 100 ml of 0.01N HCl, 100 ml of water and with 100 ml of sodium bicarbonate solution (5%). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator.

Ber.: C 57,12 H 10,12 N 7,40 0 25.36Calc .: C 57.12 H 10.12 N 7.40 0 25.36

Gef.: C 57,20 H 10.10 N 7.40 O 25.39Found: C 57.20 H 10.10 N 7.40 O 25.39

d) Methansulfonsäure 3-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propyl esterd) methanesulfonic acid 3-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propyl ester

C₁₀H₂ιNO₅S (M=267,34)C ₁₀ H ₂ ιNO ₅ S (M = 267.34)

Zu 27,0 g (142,7 mmol) 5c in 155 ml Dichlormethan wurden 29,7 ml (214,1 mmol) Triethylamin hinzugegeben. Die Lösung wurde auf - 5° C gekühlt und mit 11,7 ml (149,8 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt, welches zuvor in 155 ml Dichlormethan gelöst worden war. Die Suspension wurde für 2 Stunden gerührt und mit 400 ml Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden zweimal mit 200 ml 0,1 N HCI-Lösung, einmal mit 200 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 0° C kaltem Hexan umkristallisiert. Es ergaben sich 34.7 g (129.9 mmol) gewünschtes Produkt; das entspricht einer Ausbeute von 91 %.29.7 ml (214.1 mmol) of triethylamine were added to 27.0 g (142.7 mmol) of 5c in 155 ml of dichloromethane. The solution was cooled to -5 ° C. and mixed with 11.7 ml (149.8 mmol) of methanesulfonic acid chloride, which had previously been dissolved in 155 ml of dichloromethane. The suspension was stirred for 2 hours and 400 ml of water were added. The phases were separated. The aqueous phase was twice with 150 ml Extracted dichloromethane. The combined organic phases were washed twice with 200 ml of 0.1N HCl solution, once with 200 ml of 5% sodium hydrogen carbonate solution and once with 100 ml of water. The organic phase was dried with sodium sulfate, filtered off and concentrated on a rotary evaporator. The residue was recrystallized from 0 ° C cold hexane. 34.7 g (129.9 mmol) of the desired product were obtained; this corresponds to a yield of 91%.

Ber.: C 44.93 H 7.92 N 5.24 O 29.92 S 11.99Calc .: C 44.93 H 7.92 N 5.24 O 29.92 S 11.99

Gef.: C 44.90 H 7.89 N 5.24 O 29.90 S 12.01Found: C 44.90 H 7.89 N 5.24 O 29.90 S 12.01

e) (3-Azido-2-methyl-propyl)-carbaminsäure tert-butyl estere) (3-Azido-2-methyl-propyl) carbamic acid tert-butyl ester

C₉Hι₈N₄O₂ (M=214,27)C ₉ Hi ₈ N ₄ O ₂ (M = 214.27)

71 ,6 g (268,6 mmol) 5d wurden in 490 ml DMSO gelöst und mit 21,0 g (322,3 mmol) Natriumazid versetzt. Die Reaktionslösung wurde für 24 Stunden bei 40 - 45°C gerührt. Die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt und mit 500 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde fünfmal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde per Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan -» Hexan - Essigester 1:1) gereinigt. Es lagen nach Reinigung 43.7 g (204 mmol) Produkt vor; das entspricht einer Ausbeute von 76 %.71.6 g (268.6 mmol) of 5d were dissolved in 490 ml of DMSO and 21.0 g (322.3 mmol) of sodium azide were added. The reaction solution was stirred at 40-45 ° C for 24 hours. The mixture was cooled to 25 ° C. and 500 ml of water were added. The solution was extracted five times with 250 ml of dichloromethane. The combined organic phases were washed twice with 150 ml of saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate, filtered off and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by column chromatography (SiO ₂ , hexane - »hexane - ethyl acetate 1: 1). After cleaning, 43.7 g (204 mmol) of product were present; this corresponds to a yield of 76%.

Ber.: C 50.45 H 8.47 N 26.15 O 14.93Calc .: C 50.45 H 8.47 N 26.15 O 14.93

Gef.: C 50.51 H 8.46 N 26.12 O 14.95Found: C 50.51 H 8.46 N 26.12 O 14.95

f) (3-Amino-2-methyl-propyl)-carbaminsäure tert-butyl ester (M=188,27)f) (3-Amino-2-methyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (M = 188.27)

30,8 g (143,8 mmol) 5e wurden in 412 ml Essigester gelöst und mit 4,5 g Pd/C (10%ig) vermengt. Die Reaktionslösung wurde bei 25°C unter Wasserstoffatmosphäre für 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO₂, Dichlormethan -=> Dichlormethan : Methanol 1:1). Ausbeute 24.28 g (129,0 mmol, 89,7 %).30.8 g (143.8 mmol) of 5e were dissolved in 412 ml of ethyl acetate and mixed with 4.5 g of Pd / C (10%). The reaction solution was stirred at 25 ° C under a hydrogen atmosphere for 24 hours. The solution was filtered and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by column chromatography (SiO ₂ , dichloromethane - => dichloromethane: methanol 1: 1). Yield 24.28 g (129.0 mmol, 89.7%).

Ber.: C 57.42 H 10.71 N 14.88 O 17.00Calc .: C 57.42 H 10.71 N 14.88 O 17.00

Gef.: C 57.45 H 10.73 N 14.90 O 16.99Found: C 57.45 H 10.73 N 14.90 O 16.99

h) ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-2-methyl-propyl]-carboxymethyl-amino}-1-h) ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) -2-methylpropyl] carboxymethylamino} -1-

[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl- amino)-essigsäure[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] -ethyl} -carboxymethyl-amino) -acetic acid

(M=765.75)

(M = 765.75)

Die Synthese des gewünschten Produktes 5h und dessen Vorstufen wurden analog zu Beispiel 1a - 1g aus 5f vorgenommen.The synthesis of the desired product 5h and its precursors were carried out analogously to Example 1a-1g from 5f.

Ber.: C 54.90 H 6.32 N 5.49 0 29.25 P 4.04Calc .: C 54.90 H 6.32 N 5.49 0 29.25 P 4.04

Gef.: C 54.84 H 6.34 N 5.46 0 29.28 P 4.02Found: C 54.84 H 6.34 N 5.46 0 29.28 P 4.02

Beispiel 6 a) 2-Benzyl-malonsäure diethyl esterExample 6 a) 2-Benzylmalonic acid diethyl ester

Cι H sOCι H sO

(M=250,29)(M = 250.29)

Die Synthese des gewünschten Produktes ist in der Literatur bekannt (Synthesis, 12, 2000, 1749 - 1755). Ber.: C 67.18 H 7.25 O 25.57The synthesis of the desired product is known in the literature (Synthesis, 12, 2000, 1749-1755). Calc .: C 67.18 H 7.25 O 25.57

Gef.: C 67.15 H 7.26 O 25.54Found: C 67.15 H 7.26 O 25.54

b) 2-Benzyl-malonsäureamidb) 2-benzylmalonic acid amide

CιoHι₂N₂O₂ __CιoHι ₂ N ₂ O ₂ __

(M=192,22)(M = 192.22)

Eine Lösung aus 25.0 g (100 mmol) 6a und 500 ml einer 9 M ammoniakalischen Methanol- Lösung wurden in einem luftdichten Glasgefäß für 7 Tage bei 50° C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem Diethylether (insgesamt 200 ml) gewaschen. Es verblieb ein weißer Feststoff von 12.3 g (64 mmol; 64%).A solution of 25.0 g (100 mmol) 6a and 500 ml of a 9 M ammoniacal methanol solution were stirred in an airtight glass vessel for 7 days at 50 ° C. The solution was concentrated in vacuo. The residue was washed with cold diethyl ether (200 ml in total). A white solid of 12.3 g (64 mmol; 64%) remained.

Ber.: C 62.49 H 6.29 O 16.65 N 14.57Calc .: C 62.49 H 6.29 O 16.65 N 14.57

Gef.: C 62.59 H 6.30 O 16.64 N 14.59Found: C 62.59 H 6.30 O 16.64 N 14.59

c) 2-Benzyl-propan-1,3-diaminc) 2-benzyl-propane-1,3-diamine

(M=164,25)(M = 164.25)

12.19 g (63.4 mmol) 6b wurden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden bei 0°C 400 ml (400 mmol) 1 M-Boran-THF-Komplex-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und bei 0° C mit 70 ml konzentrierter HCI-Lösung versetzt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Zur Lösung wurde bei 0° C verdünnte Natriumhydroxyd-Lösung (140 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser) gegeben. Es wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 7,5 g (45.64 mmol; 72 %).12.19 g (63.4 mmol) 6b were suspended in 50 ml of tetrahydrofuran. 400 ml (400 mmol) of 1 M borane-THF complex solution were added at 0 ° C. The solution was refluxed for 4 hours and 70 ml of concentrated HCl solution was added at 0 ° C. The solution was concentrated on a rotary evaporator. Sodium hydroxide solution diluted at 0 ° C. (140 g of sodium hydroxide in 200 ml of water) was added to the solution. It was extracted four times with 100 ml of chloroform. The combined organic phases were dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was distilled in vacuo. The desired product was obtained with 7.5 g (45.64 mmol; 72%).

Ber.: C 73.13 H 9.82 N 17.06Calc .: C 73.13 H 9.82 N 17.06

Gef.: C 73.09 H 9.85 N 17.09 d) ({2-[({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxy]-propyl}-carboxymethyl-amino)-methyI]-3-phenyl-propyl}- carboxymethyl-amino)-essigsäureFound: C 73.09 H 9.85 N 17.09 d) ({2 - [({2- (bis-carboxymethyl-amino) -3 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxy] -propyl} -carboxymethyl-amino) -methyI] -3- phenyl-propyl} - carboxymethyl-amino) -acetic acid

C₄ιH₅₂N₃θι₄P (M=841.84)C ₄ ιH ₅₂ N ₃ θι ₄ P (M = 841.84)

Die Synthese des gewünschten Produktes 6d und dessen Vorstufen wurden analog zu Beispiel 1a - 1g aus 6c vorgenommen.The synthesis of the desired product 6d and its precursors were carried out analogously to Example 1a-1g from 6c.

Ber.: C 58.50 H 6.23 N 4.99 . O 26.61 P 3.68Calc .: C 58.50 H 6.23 N 4.99. O 26.61 P 3.68

Gef.: C 58.43 H 6.25 N 5.00 O 26.65 P 3.71Found: C 58.43 H 6.25 N 5.00 O 26.65 P 3.71

Beispiel 7 ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-propyl]-carboxymethyl-amino}-1-[hydroxy-(4- phenyl-butoxy)-phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 7 ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) propyl] carboxymethylamino} -1- [hydroxy- (4-phenylbutoxy) phosphoryloxymethyl] ethyl} carboxymethylamino) - acetic acid

C₂₆H₄oN₃Oι₄P (M=649.58)C ₂₆ H ₄ oN ₃ Oι ₄ P (M = 649.58)

1,35 g (1,50 mmol) 1d wurde mit 542 mg (3,3 mmol) 5-Phenylpentanol zu 7 und dessen Vorstufen analog zu Synthese von 1e-1g umgesetzt.1.35 g (1.50 mmol) 1d was reacted with 542 mg (3.3 mmol) 5-phenylpentanol to 7 and its precursors analogously to the synthesis of 1e-1g.

Ber.: C 48.07 H 6.21 N 6.47 O 34.48 P 4.77Calc .: C 48.07 H 6.21 N 6.47 O 34.48 P 4.77

Gef.: C 48.00 H 6.23 N 6.45 O 34.51 P 4.80Found: C 48.00 H 6.23 N 6.45 O 34.51 P 4.80

Beispiel 8 [(1-[(2-Biphenyl-4-yl-ethoxy)-hydroxy-phosphoryloxymethyl]-2-{[3-(bis- carboxymethyl-amino)-propyl]-carboxymethyl-amino}-ethyl)-carboxymethyl-amino]- essigsaureExample 8 [(1 - [(2-Biphenyl-4-yl-ethoxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] -2 - {[3- (bis-carboxymethyl-amino) -propyl] -carboxymethyl-amino} -ethyl) -carboxymethyl -amino] - acetic acid

C3oH oNsOι P (M=697,63) 1,35 g (1,50 mmol) 1d wurde mit 654 mg (3,3 mmol) 2-Biphenyl-4-yl-ethanol zu 8 und dessen Vorstufen analog zu Synthese von 1e - 1g umgesetzt.C3oH oNsOι P (M = 697.63) 1.35 g (1.50 mmol) 1d was reacted with 654 mg (3.3 mmol) 2-biphenyl-4-yl-ethanol to 8 and its precursors analogously to the synthesis of 1e - 1g.

Ber.: C 51.65 H 5.78 N 6.02 0 32.11 P 4.44Calc .: C 51.65 H 5.78 N 6.02 0 32.11 P 4.44

Gef.: C 51.61 H 5.77 N 6.05 O 32.13 P 4.45Found: C 51.61 H 5.77 N 6.05 O 32.13 P 4.45

Beispiel 9 ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-propyI]-carboxymethyl-amino}-1-[hydroxy-(10- phenyl-decyloxy)-phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 9 ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) propyI] carboxymethylamino} -1- [hydroxy- (10-phenyl-decyloxy) phosphoryloxymethyl] ethyl} carboxymethylamino) - acetic acid

C₃₂H₅₂N₃Oι₄P (M=733.74)C ₃₂ H ₅₂ N ₃ Oι ₄ P (M = 733.74)

1,35 g (1,50 mmol) 1d wurde mit 1.02 g (3,3 mmol) 10-Phenyldecanol zu 9 und dessen Vorstufen analog zu Synthese von 1e - 1g umgesetzt.1.35 g (1.50 mmol) of 1d was reacted with 1.02 g (3.3 mmol) of 10-phenyldecanol to give 9 and its precursors analogously to the synthesis of 1e - 1g.

Ber.: C 52.38 H 7.14 N 5.73 O 30.53 P 4.22Calc .: C 52.38 H 7.14 N 5.73 O 30.53 P 4.22

Gef.: C 52.44 H 7.16 N 5.73 O 30.57 P 4.21Found: C 52.44 H 7.16 N 5.73 O 30.57 P 4.21

Beispiel 10 [(2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-propyl]-carboxymethyl-amino}-1-{[4,4-bis-(4- methoxy-phenyl)-pentyloxy]-hydroxy-phosphoryloxymethyl}-ethyl)-carboxymethyl- amino]-essigsäureExample 10 [(2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) propyl] carboxymethylamino} -1 - {[4,4-bis (4-methoxyphenyl) pentyloxy] hydroxy phosphoryloxymethyl } -ethyl) -carboxymethyl-amino] -acetic acid

C₃₅H₅oN₃O₁₆P (M=799.76)C ₃₅ H ₅ oN ₃ O ₁₆ P (M = 799.76)

1,35 g (1,50 mmol) 1d wurde mit 901 mg (3,3 mmol) 4,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-pentan-1- ol zu 10 und deren Vorstufen analog zu Synthese von 1e - 1g umgesetzt.1.35 g (1.50 mmol) 1d with 901 mg (3.3 mmol) 4,4-bis- (4-methoxy-phenyl) -pentan-1-ol to 10 and their precursors analogous to synthesis of 1e - 1g implemented.

Ber.: C 52.56 H 6.30 N 5.25 O 32.01 P 3.87Calc .: C 52.56 H 6.30 N 5.25 O 32.01 P 3.87

Gef.: C 52.43 H 6.32 N 5.27 O 32.03 P 3.86 Beispiel 11 a) 2,3-Dimethyl-succinonitrilFound: C 52.43 H 6.32 N 5.27 O 32.03 P 3.86 Example 11 a) 2,3-Dimethyl-succinonitrile

CθHsNa (M=108,14)CθHsNa (M = 108.14)

Die Synthese 2,3-Dimethyl-succinonitril wurde nach einer Prozedur von Whiteley und Marianelli (Synthesis (1978), 392-394) aus 8.7 g (149,8 mmol) Aceton, 16 ml (150.4 mmol) Ethyl cyanoacetat und 10 g (154 mmol) Kaliumcyanid vorgenommen. Das Rohprodukt wurde durch Destillation im Vakuum gereinigt. Ausbeute 7.0 g (64.7 mmol; 61 %).The synthesis of 2,3-dimethyl-succinonitrile was carried out according to a procedure by Whiteley and Marianelli (Synthesis (1978), 392-394) from 8.7 g (149.8 mmol) of acetone, 16 ml (150.4 mmol) of ethyl cyanoacetate and 10 g ( 154 mmol) of potassium cyanide. The crude product was purified by distillation in vacuo. Yield 7.0 g (64.7 mmol; 61%).

Ber.: C 66.64 H 7.46 N 25.90Calc .: C 66.64 H 7.46 N 25.90

Gef.: C 66.60 H 7.44 N 25.92Found: C 66.60 H 7.44 N 25.92

b) 2,3-Dimethyl-butan-1,4-diaminb) 2,3-dimethyl-butane-1,4-diamine

(M=116.21)(M = 116.21)

Die Synthese von 2,3-Dimethyl-butan-1 ,4-diamin wurde nach einer Vorschrift von Aizencang et al. (J. Med. Chem. 38; 21; 1995; 4337-4341) vorgenommen: 10.81 (100 mmol) 2,3-Dimethyl-succinonitril wurden mit gesättigter Diboran-THF-Lösung umgesetzt. Es ergaben sich 8.02 g (69 mmol; 69 %) gewünschtes Produkt als farblose Flüssigkeit.The synthesis of 2,3-dimethyl-butane-1,4-diamine was carried out according to a protocol by Aizencang et al. (J. Med. Chem. 38; 21; 1995; 4337-4341): 10.81 (100 mmol) 2,3-dimethyl-succinonitrile were reacted with saturated diborane-THF solution. 8.02 g (69 mmol; 69%) of the desired product were obtained as a colorless liquid.

C 62.02 H 13.88 N 24.11C 62.02 H 13.88 N 24.11

C 62.19 H 13.90 N 24.12C 62.19 H 13.90 N 24.12

c) {[4-({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxy]-propyl}-carboxymethyl-amino)-2,3-dimethyl-butyl]-carboxymethyl- amino}-essigsäurec) {[4 - ({2- (bis-carboxymethylamino) -3 - [(4,4-diphenylcyclohexyloxy) hydroxyphosphoryloxy] propyl} carboxymethylamino) -2,3-dimethyl- butyl] carboxymethylamino} acetic acid

C₃ H₅₂N₃θι P (M=793,80) Die Synthese des gewünschten Produktes 11c und dessen Vorstufen wurden aus 11b analog zu Beispiel 1a - 1g vorgenommen.C ₃ H ₅₂ N ₃ θι P (M = 793.80) The synthesis of the desired product 11c and its precursors were carried out from 11b analogously to Example 1a-1g.

Ber.: C 55.98 H 6.60 N 5.29 O 28.22 P 3.90Calc .: C 55.98 H 6.60 N 5.29 O 28.22 P 3.90

Gef.: C 56.02 H 6.58 N 5.30 0 27.19 P 3.91Found: C 56.02 H 6.58 N 5.30 0 27.19 P 3.91

_ Beispiel 12 a) Cyclopentan-1,1-dicarbonsäure diethyl ester_ Example 12 a) Cyclopentane-1,1-dicarboxylic acid diethyl ester

CιιHι₈O (M=214,26)CιιHι ₈ O (M = 214.26)

Die Synthese der Substanz wurde aus 1 ,4-Dibrombutan und Malonsöurediester nach einer Vorschrift aus J.Amer. Chem. Soc, 109; 22; 1987; 6825-6836 durchgeführtThe synthesis of the substance was made from 1,4-dibromobutane and malonic acid diester according to a protocol from J.Amer. Chem. Soc, 109; 22; , 1987; 6825-6836

Ber.: C 61.66 H 8.47 O 29.87Calc .: C 61.66 H 8.47 O 29.87

Gef.: C 61.69 H 8.46 O 29.82Found: C 61.69 H 8.46 O 29.82

b) Cyclopentan-1,1-dicarbonsäure diamidb) Cyclopentane-1,1-dicarboxylic acid diamide

C₇H₁₂N₂O₂ (M=156,18)C ₇ H ₁₂ N ₂ O ₂ (M = 156.18)

Eine Lösung aus 21.4 g (100 mmol) 12a und 500 ml einer 9 M ammoniakalischen Methanol-Lösung wurden in einem luftdichten Glasgefäß für 7 Tage bei 50° C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem Diethylether (insgesamt 200 ml) gewaschen. Es verblieb ein weißer Feststoff von 10.0 g (64 mmol; 64%).A solution of 21.4 g (100 mmol) 12a and 500 ml of a 9 M ammoniacal methanol solution were stirred in an airtight glass vessel for 7 days at 50 ° C. The solution was concentrated in vacuo. The residue was washed with cold diethyl ether (200 ml in total). A white solid of 10.0 g (64 mmol; 64%) remained.

Ber.: C 53.83 H 7.74 N 17.97 O 20.49Calc .: C 53.83 H 7.74 N 17.97 O 20.49

Gef.: C 53.80 H 7.71 N 18.00 O 20.52Found: C 53.80 H 7.71 N 18.00 O 20.52

c) C-(1 -Aminomethyl-cyclopentyl)-methylaminc) C- (1-aminomethyl-cyclopentyl) methylamine

(M=128,22) 9.9 g (63.4 mmol) 12b wurden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Es wurden bei 0°C 400 ml (400 mmol) 1 M-Boran-THF-Komplex-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und bei 0° C mit 70 ml konzentrierter HCI-Lösung versetzt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Zur Lösung wurde bei 0° C verdünnte Natriumhydroxyd-Lösung (140 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser) gegeben. Es wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 5.85 g (45.64 mmol; 72 %).(M = 128.22) 9.9 g (63.4 mmol) of 12b were suspended in 50 ml of tetrahydrofuran. 400 ml (400 mmol) of 1 M borane-THF complex solution were added at 0 ° C. The solution was refluxed for 4 hours and 70 ml of concentrated HCl solution was added at 0 ° C. The solution was concentrated on a rotary evaporator. Sodium hydroxide solution diluted at 0 ° C. (140 g of sodium hydroxide in 200 ml of water) was added to the solution. It was extracted four times with 100 ml of chloroform. The combined organic phases were dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was distilled in vacuo. The desired product was obtained with 5.85 g (45.64 mmol; 72%).

Ber.: C 65.57 H 12.58 N 21.85Calc .: C 65.57 H 12.58 N 21.85

Gef.: C 65.49 H 12.59 N 21.87Found: C 65.49 H 12.59 N 21.87

d) ({1-[({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxy]-propyl}-carboxymethyl-amino)-methyl]-cyclopentylmethyl}- carboxymethyl-amino)-essigsäured) ({1 - [({2- (bis-carboxymethyl-amino) -3 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxy] -propyl} -carboxymethyl-amino) -methyl] -cyclopentylmethyl} - carboxymethyl-amino) acetic acid

C₃₈H₅₂N₃Oι PC ₃₈ H ₅₂ N ₃ Oι P

(M=805.81)(M = 805.81)

Die Synthese des gewünschten Produktes 12d und dessen Vorstufen wurden aus 12c analog zu Beispiel 1a - 1g vorgenommen.The synthesis of the desired product 12d and its precursors were carried out from 12c analogously to Example 1a-1g.

Ber.: C 56.64 H 6.50 N 5.21 O 27.80 P 3.84Calc .: C 56.64 H 6.50 N 5.21 O 27.80 P 3.84

Gef.: C 56.60 H 6.48 N 5.20 O 27.88 P 3.85Found: C 56.60 H 6.48 N 5.20 O 27.88 P 3.85

Beispiel 13 frans-{[4-({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxy]-propyl}-carboxymethyl-amino)-cyclohexyl]-carboxymethyl-amino}- essigsäureExample 13 frans - {[4 - ({2- (bis-carboxymethylamino) -3 - [(4,4-diphenylcyclohexyloxy) hydroxy phosphoryloxy] propyl} carboxymethylamino) cyclohexyl] carboxymethyl -amino} - acetic acid

C₃₇HsoN₃θι P (M=791.78)C ₃₇ HsoN ₃ θι P (M = 791.78)

Die Synthese des gewünschten Produktes 13 und dessen Vorstufen wurden aus trans-1,4- Diaminocyclohexan (Aldrich) analog zu Beispiel 1a - 1g vorgenommen. Ber.: C 56.13 H 6.36 N 5.31 O 28.29 P 3.91The desired product 13 and its precursors were synthesized from trans-1,4-diaminocyclohexane (Aldrich) analogously to Example 1a-1g. Calc .: C 56.13 H 6.36 N 5.31 O 28.29 P 3.91

Gef.: C 56.19 H 6.34 N 5.30 O 28.32 P 3.92Found: C 56.19 H 6.34 N 5.30 O 28.32 P 3.92

Beispiel 14 a) cis-2-Aminomethyl-cyclohexyJaminExample 14 a) cis-2-aminomethyl-cyclohexylamine

CeHι N₂ (M=114.19)CeHι N ₂ (M = 114.19)

Die Verbindung ist dargestellt worden wie in der Literatur beschrieben (Tetrahedron; 44; 5; 1988; 1465-1476).The compound has been shown as described in the literature (Tetrahedron; 44; 5; 1988; 1465-1476).

Ber.: C 65.57 H 12.58 N 21.85Calc .: C 65.57 H 12.58 N 21.85

Gef.: C 65.51 H 12.61 N 21.87Found: C 65.51 H 12.61 N 21.87

b) cis-({2-{[2-(Bis-carboxymethyl-amino)-cyclohexylmethyl]-carboxymethyl-amino}-1-b) cis - ({2 - {[2- (bis-carboxymethylamino) cyclohexylmethyl] carboxymethylamino} -1-

[(4,4-diphenyl-cyclohexyIoxy)-hydroxy-phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl- amino)-essigsäure[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] -ethyl} -carboxymethyl-amino) -acetic acid

(M=805.81)(M = 805.81)

Die Synthese des gewünschten Produktes 14b und dessen Vorstufen wurden aus 14a analog zu Beispiel 1a - 1g vorgenommen.The synthesis of the desired product 14b and its precursors were carried out from 14a analogously to Example 1a-1g.

Ber.: C 56.64 H 6.50 N 5.21 O 27.80 P 3.84Calc .: C 56.64 H 6.50 N 5.21 O 27.80 P 3.84

Gef.: C 56.61 H 6.52 N 5.19 O 27.89 P 3.83Found: C 56.61 H 6.52 N 5.19 O 27.89 P 3.83

Beispiel 15 Gadoliniumkomplex von ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-propyl]-carboxymethyl- amino}-1-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxymethyl]-ethyl}- carboxymethyl-amino)-essigsäure GdNa₂C₃₄H₄ιN₃Oι₄ (M=949.91)Example 15 Gadolinium complex of ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) propyl] carboxymethylamino} -1 - [(4,4-diphenylcyclohexyloxy) hydroxy-phosphoryloxymethyl] ethyl} carboxymethyl amino) acetic acid GdNa ₂ C ₃₄ H ₄ ιN ₃ Oι ₄ (M = 949.91)

187,9 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 1g wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 192.2 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril : Wasser : Trifluoressigsäure Gradient (3 : 96,9 : 0,1 - 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 951 (M⁺ +1, 39)187.9 mg (0.25 mmol) of the product from Example 1g were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1M). The water was removed by freeze drying. The desired product with 192.2 mg (0.25 mmol,> 99.5%) resulted. The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5 μm, 150 × 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 - 99.9: 0: 0.1). MS-FAB: 951 (M ⁺ +1, 39)

Beispiel 16 Gadoliniumkomplex von 2b: ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-pentyl]- carboxymethyI-amino}-1-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 16 Gadolinium Complex of 2b: ({2 - {[3- (bis-carboxymethyl-amino) -pentyl] - carboxymethyl-amino} -1 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] -ethyl} -carboxymethyl-amino) acetic acid

GdNa₂C₃₆H₄₇N₃Oι₄P (M=977,96)GdNa ₂ C ₃₆ H ₄₇ N ₃ Oι ₄ P (M = 977.96)

194,9 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 2b wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 244,5 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril : Wasser : Trifluoressigsäure Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 979 (M⁺ +1, 16)194.9 mg (0.25 mmol) of the product from Example 2b were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 244.5 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5 μm, 150 × 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0.1). MS-FAB: 979 (M ⁺ +1, 16)

Beispiel 17 Gadoliniumkomplex von Beispiel 3: ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-1-ethyl- propyl]-carboxymethyl-amino}-1-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäure GdNa₂C₃₆H₄₇N₃Oι₄P (M=977,96)Example 17 Gadolinium Complex of Example 3: ({2 - {[3- (bis-carboxymethyl-amino) -1-ethyl-propyl] -carboxymethyl-amino} -1 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy- phosphoryloxymethyl] -ethyl} -carboxymethyl-amino) -acetic acid GdNa ₂ C ₃₆ H ₄₇ N ₃ Oι ₄ P (M = 977.96)

194,9 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 3 wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetztJDie Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 244,5 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril : Wasser : Trifluoressigsäure Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 979 (M⁺ +1 , 21)194.9 mg (0.25 mmol) of the product from Example 3 were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 244.5 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5 μm, 150 × 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0.1). MS-FAB: 979 (M ⁺ +1, 21)

Beispiel 18 Gadoliniumkomplex von Beispiel 4: ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-2,2-dimethyl- propyl]-carboxymethyl-amino}-1-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 18 Gadolinium Complex of Example 4: ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) -2,2-dimethylpropyl] carboxymethylamino} -1 - [(4,4-diphenylcyclohexyloxy) - hydroxyphosphoryloxymethyl] ethyl} carboxymethylamino) acetic acid

GdNa₂C₃₆H₄₇N₃Oι₄P (M=977,96)GdNa ₂ C ₃₆ H ₄₇ N ₃ Oι ₄ P (M = 977.96)

194,9 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 4 wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 245 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril : Wasser : Trifluoressigsäure Gradient (3 : 96,9 : 0,1 -» 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 979 (M⁺ +1, 45)194.9 mg (0.25 mmol) of the product from Example 4 were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 245 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5 μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 - »99.9: 0: 0.1) , MS-FAB: 979 (M ⁺ +1, 45)

Beispiel 19 Gadoliniumkomplex von Beispiel 5h: ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-2-methyl- propyI]-carboxymethyl-amino}-1-[(4,4-diphenyI-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 19 Gadolinium complex of Example 5h: ({2 - {[3- (bis-carboxymethyl-amino) -2-methyl-propyI] -carboxymethyl-amino} -1 - [(4,4-diphenyI-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] ethyl} -carboxymethyl-amino) acetic acid

(M=963,94) GdNa₂C₃₅H₄₅N₃O₁₄P(M = 963.94) GdNa ₂ C ₃₅ H ₄₅ N ₃ O ₁₄ P

191.4 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 5h wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 240 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril : Wasser : Trifluoressigsäure Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1).191.4 mg (0.25 mmol) of the product from Example 5h were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1M). The water was removed by freeze drying. The desired product with 240 mg (0.25 mmol,> 99.5%) resulted. The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5 μm, 150 × 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0.1).

MS-FAB: 965 (M⁺ +1, 32).MS-FAB: 965 (M ⁺ +1, 32).

Beispiel 20 Gadoliniumkomplex von Beispiel 6d: ({2-[({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4,4- diphenyl-cycIohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxy]-propyl}-carboxymethyl-amino)- methyl]-3-phenyl-propyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 20 Gadolinium Complex of Example 6d: ({2 - [({2- (bis-carboxymethylamino) -3 - [(4,4-diphenylcyclohexyloxy) hydroxyphosphoryloxy] propyl} carboxymethylamino) - methyl] -3-phenyl-propyl} -carboxymethyl-amino) -acetic acid

GdNa₂C₄₁H₄₉N₃Oι₄P (M=1040.03)GdNa ₂ C ₄₁ H ₄₉ N ₃ Oι ₄ P (M = 1040.03)

210.5 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 6d wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 260 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1).210.5 mg (0.25 mmol) of the product from Example 6d were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1M). The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 260 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1).

MS-FAB: 1041(M⁺ +1, 12) Beispiel 21 Gadoliniumkomplex von Beispiel 7: ({2-{|;3-(Bis-carboxymethyI-amino)-propyl]- carboxymethyl-amino}-1-[hydroxy-(4-phenyl-butoxy)-phosphoryloxymethyl]-ethyl}- carboxymethyl-amino)-essigsäureMS-FAB: 1041 (M ⁺ +1, 12) Example 21 Gadolinium complex of Example 7: ({2- {|; 3- (bis-carboxymethyI-amino) propyl] carboxymethylamino} -1- [hydroxy- (4-phenylbutoxy) phosphoryloxymethyl] ethyl} - carboxymethyl-amino) acetic acid

GdNa₂C₂₆H₃₇N₃O₁ P (M=847,77)GdNa ₂ C ₂₆ H ₃₇ N ₃ O ₁ P (M = 847.77)

162,4 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 7 wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 211 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 849 (M⁺ +1, 23).162.4 mg (0.25 mmol) of the product from Example 7 were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1M). The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 211 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 849 (M ⁺ +1, 23).

Beispiel 22 Gadoliniumkomplex von Beispiel 8: [(1-[(2-Biphenyl-4-yl-ethoxy)-hydroxy- phosphoryloxymethyl]-2-{[3-(bis-carboxymethyl-amino)-propyl]-carboxymethyl- amino}-ethyl)-carboxymethyl-amino]-essigsäureExample 22 Gadolinium Complex of Example 8: [(1 - [(2-Biphenyl-4-yl-ethoxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] -2 - {[3- (bis-carboxymethyl-amino) -propyl] -carboxymethyl-amino} ethyl) -carboxymethyl-amino] acetic acid

GdNa₂C₃oH₃₇N₃Oι₄P (M=895,82)GdNa ₂ C ₃ oH ₃₇ N ₃ Oι ₄ P (M = 895.82)

174,4 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 8 wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 224 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 897 (M⁺ +1, 28) Beispiel 23 Gadoliniumkomplex von Beispiel 9: ({2-{[3-(Bis-carboxymethyI-amino)-propyl]- carboxymethyl-amino}-1-[hydroxy-(10-phenyl-decyloxy)-phosphoryloxymethyl]- ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäure174.4 mg (0.25 mmol) of the product from Example 8 were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C. for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product with 224 mg (0.25 mmol,> 99.5%) resulted. The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 897 (M ⁺ +1, 28) Example 23 Gadolinium Complex of Example 9: ({2 - {[3- (bis-carboxymethyl-amino) propyl] - carboxymethyl-amino} -1- [hydroxy- (10-phenyl-decyloxy) -phosphoryloxymethyl] - ethyl} - carboxymethyl-amino) -acetic acid

GdNa₂C₃₂H₄₉N₃Oι₄P _GdNa ₂ C ₃₂ H ₄₉ N ₃ Oι ₄ P _

(M=931.93)(M = 931.93)

183,4 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 9 wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 233 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 - 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 933 (M⁺ +1, 14)183.4 mg (0.25 mmol) of the product from Example 9 were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1M). The water was removed by freeze drying. The desired product with 233 mg (0.25 mmol,> 99.5%) resulted. The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5 μm, 150 × 3.0 mm) with an acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 - 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 933 (M ⁺ +1, 14)

Beispiel 24 Gadoliniumkomplex von Beispiel 10: [(2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-propyl]- carboxymethyl-amino}-1-{[4,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-pentyloxy]-hydroxy- phosphoryloxymethyl}-ethyl)-carboxymethyl-amino]-essigsäureExample 24 Gadolinium complex from Example 10: [(2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) propyl] carboxymethylamino} -1 - {[4,4-bis (4-methoxyphenyl) pentyloxy ] -hydroxy-phosphoryloxymethyl} -ethyl) -carboxymethyl-amino] -acetic acid

GdNa₂C₃₅H₄₇N₃Oι₆P (M=997.95)GdNa ₂ C ₃₅ H ₄₇ N ₃ Oι ₆ P (M = 997.95)

199,9 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 10 wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 249 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 999 (M⁺ +1, 24)199.9 mg (0.25 mmol) of the product from Example 10 were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 249 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 999 (M ⁺ +1, 24)

Beispiel 25 Gadoliniumkomplex von Beispiel 11c: {[4-({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4,4- diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxy]-propyl}-carboxymethyl-amino)-2,3- dimethyl-butyl]-carboxymethyl-amino}-essigsäureExample 25 Gadolinium complex of Example 11c: {[4 - ({2- (bis-carboxymethyl-amino) -3 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxy] propyl} -carboxymethyl-amino) -2 , 3-dimethylbutyl] carboxymethylamino} acetic acid

GdNa₂C₃₇H₄₉N₃O₁₄P (M=991,99)GdNa ₂ C ₃₇ H ₄₉ N ₃ O ₁₄ P (M = 991.99)

198,5 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 11c wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 248 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 993 (M⁺ +1, 34)198.5 mg (0.25 mmol) of the product from Example 11c were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product with 248 mg (0.25 mmol,> 99.5%) resulted. The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 993 (M ⁺ +1, 34)

Beispiel 26 Gadoliniumkomplex von Beispiel 12d: ({1-[({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4,4- diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxy]-propyl}-carboxymethyl-amino)- methyl]-cyclopentylmethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 26 Gadolinium Complex of Example 12d: ({1 - [({2- (bis-carboxymethyl-amino) -3 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxy] -propyl} -carboxymethyl-amino) - methyl] cyclopentylmethyl} -carboxymethyl-amino) -acetic acid

GdNa₂C₃₈H₄₉N₃Oι₄P (M=1004.00)GdNa ₂ C ₃₈ H ₄₉ N ₃ Oι ₄ P (M = 1004.00)

201,5 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 12d wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 251 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 -> 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 1005 (M⁺ +1, 19)201.5 mg (0.25 mmol) of the product from Example 12d were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 251 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was determined by HPLC Purity checked: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 -> 99.9: 0: 0.1). MS-FAB: 1005 (M ⁺ +1, 19)

Beispiel 27 Gadoliniumkomplex von Beispiel 13: frans-{[4-({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4₅4- diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxy]-propyl}-carboxymethyl-amino)- cyclohexyl]-carboxymethyl-amino}-essigsäureExample 27 Gadolinium Complex of Example 13: frans - {[4 - ({2- (bis-carboxymethyl-amino) -3 - [(4 ₅ 4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxy] -propyl} -carboxymethyl-amino) - cyclohexyl] carboxymethylamino} acetic acid

GdNa₂C₃₇H₄₇N₃Oι₄P (M=989.97)GdNa ₂ C ₃₇ H ₄₇ N ₃ Oι ₄ P (M = 989.97)

197,9 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 13 wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 247 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 991 (M⁺ +1, 18)197.9 mg (0.25 mmol) of the product from Example 13 were suspended in 5 ml of distilled water, heated to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 247 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 991 (M ⁺ +1, 18)

Beispiel 28 Gadoliniumkomplex von Beispiel 14b: cis-({2-{[2-(Bis-carboxymethyl-amino)- cyclohexylmethyl]-carboxymethyl-amino}-1-[(4,4«diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 28 Gadolinium Complex of Example 14b: cis - ({2 - {[2- (bis-carboxymethyl-amino) - cyclohexylmethyl] -carboxymethyl-amino} -1 - [(4,4 «diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxymethyl] ethyl} -carboxymethyl-amino) acetic acid

GdNa₂C₃₈H₄₉N₃Oι₄P (M=1004,00)GdNa ₂ C ₃₈ H ₄₉ N ₃ Oι ₄ P (M = 1004.00)

201,5 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 14b wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 45,3 mg (0,125 mmol) Gd₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 251 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 - 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 1005 (M⁺ +1, 14).201.5 mg (0.25 mmol) of the product from Example 14b were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 45.3 mg (0.125 mmol) of Gd ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. It happened desired product with 251 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5 μm, 150 × 3.0 mm) with an acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 - 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 1005 (M ⁺ +1, 14).

Beispiel 29 Dysprosiumkomplex von _ 1g: ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-propyl]- carboxymethyl-amino}-1-[(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy)-hydroxy- phosphoryloxymethyl]-ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 29 Dysprosium complex of _ 1g: ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) propyl] carboxymethylamino} -1 - [(4,4-diphenylcyclohexyloxy) hydroxyphosphoryloxymethyl] ethyl } -carboxymethyl-amino) acetic acid

DyNa₂C₃₄H₄ιN₃Oι₄ (M=955.16)DyNa ₂ C ₃₄ H ₄ ιN ₃ Oι ₄ (M = 955.16)

187,9 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 1g wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 46,6 mg (0,125 mmol) Dy₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 239 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 956 (M⁺ +1, 10).187.9 mg (0.25 mmol) of the product from Example 1g were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 46.6 mg (0.125 mmol) of Dy ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product with 239 mg (0.25 mmol,> 99.5%) resulted. The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 956 (M ⁺ +1, 10).

Beispiel 30 Dysprosiumkomplex von 6d: ({2-[({2-(Bis-carboxymethyl-amino)-3-[(4,4-diphenyl- cycIohexyloxy)-hydroxy-phosphoryloxy]-propyI}-carboxymethyl-amino)-methyl]-3- phenyl-propyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 30 Dysprosium complex of 6d: ({2 - [({2- (bis-carboxymethyl-amino) -3 - [(4,4-diphenyl-cyclohexyloxy) -hydroxy-phosphoryloxy] -propyI} -carboxymethyl-amino) -methyl ] -3-phenyl-propyl} -carboxymethyl-amino) -acetic acid

DyNa₂C₄ιH₄₉N₃Oι₄P (M=1045.28)DyNa ₂ C ₄ ιH ₄₉ N ₃ Oι ₄ P (M = 1045.28)

210,5 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 6d wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 46,6 mg (0,125 mmol) Dy₂O₃ versetzt Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 261,3 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 1046 (M⁺ +1 , 21)210.5 mg (0.25 mmol) of the product from Example 6d were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 46.6 mg (0.125 mmol) of Dy ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C. for one hour. The solution was cooled to room temperature and to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M) set. The water was removed by freeze drying. The desired product was obtained with 261.3 mg (0.25 mmol,> 99.5%). The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 1046 (M ⁺ +1, 21)

Beispiel 31 Europiumkomplex von Beispiel^): ({2-{[3-(Bis-carboxymethyl-amino)-propyl]- carboxymethyl-amino}-1-[hydroxy-(10-phenyl-decyloxy)-phosphoryloxymethyl]- ethyl}-carboxymethyl-amino)-essigsäureExample 31 Europium complex of Example ^): ({2 - {[3- (bis-carboxymethylamino) propyl] carboxymethylamino} -1- [hydroxy- (10-phenyldecyloxy) phosphoryloxymethyl] ethyl} -carboxymethyl-amino) acetic acid

EuNa₂C₃₂H₄₉N₃O₁₄P (M=937.22)EuNa ₂ C ₃₂ H ₄₉ N ₃ O ₁₄ P (M = 937.22)

183,4 mg (0,25 mmol) des Produktes aus Beispiel 9 wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, auf 80° C erwärmt und in Lösung gebracht. Es wurde portionsweise mit 44,0 mg (0,125 mmol) Eu₂O₃ versetzt. Die Suspension wurde bei 80° C für eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natronlauge (0,1 M) auf pH=7 eingestellt. Es wurde das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es ergab sich das gewünschte Produkt mit 232 mg (0,25 mmol, >99,5 %). Die Substanz wurde per HPLC auf Reinheit überprüft: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3,0 mm) mit Acetonitril- : Wasser- : Trifluoressigsäure-Gradient (3 : 96,9 : 0,1 → 99,9 : 0 : 0,1). MS-FAB: 938 (M⁺ +1, 12) 183.4 mg (0.25 mmol) of the product from Example 9 were suspended in 5 ml of distilled water, warmed to 80 ° C. and brought into solution. 44.0 mg (0.125 mmol) of Eu ₂ O _{3 were} added in portions. The suspension was stirred at 80 ° C for one hour. The solution was cooled to room temperature and adjusted to pH = 7 with sodium hydroxide solution (0.1 M). The water was removed by freeze drying. The desired product with 232 mg (0.25 mmol,> 99.5%) resulted. The substance was checked for purity by HPLC: HyPurity C18 (5μm, 150 x 3.0 mm) with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient (3: 96.9: 0.1 → 99.9: 0: 0, 1). MS-FAB: 938 (M ⁺ +1, 12)

Claims

Patentansprüche claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I1. Compounds of the general formula I

worinwherein

Z für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent steht,Z represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent,

A für einen Rest der FormelA for a residue of the formula

steht, worin die mit I gekennzeichneten Positionen a und ß an beliebige der benachbarten Stickstoffatome gebunden sind, R¹ einen an Plasmaproteine bindenden Rest darstellt, der wenigstens einen Phenylring enthält, und B für einen Rest der Formelis, in which the positions a and ß marked with I are bound to any of the adjacent nitrogen atoms, R ^{1 represents} a radical which binds to plasma proteins and contains at least one phenyl ring, and B represents a radical of the formula

steht, worin n 0 oder 1 ist und R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Ci-e-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein kann und/oder 1 oder 2 Sauerstoffatome enthalten kann, und einer Aralkylgruppe, deren Arylrest gegebenenfalls mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zwei der Reste R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings sein können, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.in which n is 0 or 1 and R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ^{9 are} independently selected from a hydrogen atom, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated Ci e-alkyl group, optionally with 1 or 2 Hydroxy groups may be substituted and / or may contain 1 or 2 oxygen atoms, and an aralkyl group, the aryl radical of which may optionally be substituted by an alkyl or alkoxy group, two of the radicals R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ^{9 can be} part of a 5- or 6-membered ring, as well as their salts with inorganic or organic bases.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin der Rest A über die Position α an den (ZOOC-CH₂)₂-N-Rest gebunden ist.2. Compounds according to claim 1, wherein the radical A is bonded via the position α to the (ZOOC-CH ₂ ) ₂ -N radical.

3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche , worin 1 oder 2 der Reste R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, und R⁹ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Benzyl und die anderen Reste Wasserstoffatome sind.3. Compounds according to any one of the preceding claims, wherein 1 or 2 of the radicals R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , and R ^{9 are} selected from the group consisting of hydrogen, methyl, Ethyl and benzyl and the other radicals are hydrogen atoms.

4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Reste R²,R³,R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ so ausgewählt sind, daß B symmetrisch ist.4. Compounds according to any one of the preceding claims, wherein the radicals R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are selected so that B is symmetrical.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-CH₂-CH(CH₂-CH₃)-, CH(CH₂-CH₃)-CH₂-CH₂-, CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-, CH2-CH-(CH₃)-CH₂-, CH₂-CH(CH₂-Phenyl)-CH2-, CH2-CH(CH₃)-CH-CH₃)-CH₂-,5. Compounds according to claim 1, wherein B is selected from the group consisting of -CH ₂ -CH ₂ -CH (CH ₂ -CH ₃ ) -, CH (CH ₂ -CH ₃ ) -CH ₂ -CH ₂ -, CH ₂ -C (CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -, CH2-CH- (CH ₃ ) -CH ₂ -, CH ₂ -CH (CH ₂ -phenyl) -CH2-, CH2-CH (CH ₃ ) -CH- CH ₃ ) -CH ₂ -,

6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n= 0 ist.6. Compounds according to any one of the preceding claims, wherein n = 0.

7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin mindestends zwei der Reste Z für ein Metallionenequivalent eines paramagnetischen Elements der Ordnungszahlen 21 - 29, 42, 44, und 58 - 70 stehen.7. Compounds according to any one of the preceding claims, wherein at least two of the Z radicals represent a metal ion equivalent of a paramagnetic element of atomic numbers 21-29, 42, 44, and 58-70.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 -6, worin mindestens zwei der Reste Z für ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Elements der Ordnungszahlen 26, 27, 29, 31, 32, 37 -39, 43, 46, 47, 49, 61, 62, 64, 67, 70, 71, 75, 77, 82 und 83 stehen. 8. Compounds according to any one of claims 1-6, wherein at least two of the radicals Z represent a metal ion equivalent of a radioactive element of atomic numbers 26, 27, 29, 31, 32, 37 -39, 43, 46, 47, 49, 61, 62 , 64, 67, 70, 71, 75, 77, 82 and 83.

9. Kit zur Herstellung von Radiopharmaka, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 und 8, worin Z Wasserstoff ist , und eine Verbindung eines radioaktiven Elements der Ordnungszahlen 26, 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 46, 49, 61, 62, 64, 67, 70, 71, 75, 77, 82 und 83.9. A kit for producing radiopharmaceuticals, comprising a compound according to any one of claims 1-6 and 8, wherein Z is hydrogen, and a compound of a radioactive element of atomic numbers 26, 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 46, 49, 61, 62, 64, 67, 70, 71, 75, 77, 82 and 83.

10. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach einem der Ansprüche 7 oder 8.10. Pharmaceutical composition containing at least one physiologically compatible compound according to one of claims 7 or 8.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 7 zur Herstellung von Mitteln für die NMR-Diagnostik.11. Use of a compound according to any one of claims 1-7 for the preparation of agents for NMR diagnostics.

12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 6 und 8 zur Herstellung von Mitteln für die Radiodiagnostik oder die Radiotherapie.12. Use of a compound according to any one of claims 1-6 and 8 for the preparation of agents for radio diagnostics or radiotherapy.

13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 12 für die Darstellung des Vasalraumes.13. Use of compounds according to any one of claims 1-12 for the representation of the vasal space.

14. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 -12 für die Darstellung von Infarkten und Nekrosen.14. Use of compounds according to any one of claims 1-12 for the representation of infarcts and necrosis.

15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-12 für die Darstellung von Tumoren.15. Use of compounds according to any one of claims 1-12 for the representation of tumors.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel 116. A process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that in a manner known per se in compounds of the general formula 1

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worin Z' eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppen Z^' abspaltet und die so erhaltenen Säuren in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 37-3942-44, 46, 47, 49, 58- 71, 75, 77, 82 oder 83 umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome mit anorganischen und/oder organischen oder Aminosäuren in physiologisch verträgliche Salze überführt. wherein Z 'represents a carboxyl protecting group, splits off the protecting groups Z ^' and the acids thus obtained with at least one metal oxide or in a manner known per se Metal salt of an element of atomic numbers 21-29, 31, 32, 37-3942-44, 46, 47, 49, 58-71, 75, 77, 82 or 83 and then, if desired, acidic hydrogen atoms present with inorganic and / or converted organic or amino acids into physiologically acceptable salts.