WO2002098872A1 - Isoindolines and process for preparation thereof - Google Patents

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WO2002098872A1
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compound
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PCT/JP2002/005357
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Naoyuki Harada
Michihisa Yato
Hiroshi Kamaya
Koichi Nagata
Hidenori Iwai
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoindoline compound which has an excellent apolipoprotein B (ApoB) secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action and is useful as a medicament, and a method for producing the same.
  • ApoB apolipoprotein B
  • WO096Z40640 discloses that 4,1-trifluoromethyl-piphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophen-2-ylacetylacetyl) _1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-16-yl] —Amide, 4′-Trifluoromethyl-piphenyl—2-carboxylic acid [2- (pyridine-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-6-yl] —amide
  • WO 98/23593 discloses that 4'-trifluoromethyl-piphenyl-1-carboxylic acid [2- (2- (pyridine-1-yl) ethyl) -1 1,2 It has been suggested that 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-yl] -amide and the like have an inhibitory effect on ApOB secretion and can be used as a serum lipid-lowering agent.
  • amide compounds described therein are compounds having a biphenyl structure in the carboxylic acid portion and a tetrahydroisoquinoline ring in the amine portion, and the nitrogen-containing carboxylic acid portion such as the compound of the present invention.
  • Compounds having an aliphatic heterocyclic monophenyl group No compounds having an isodolin ring in the amine moiety are described.
  • the present invention provides a novel isoindoline compound having excellent apolipoprotein B secretion inhibitory action and serum lipid lowering action. Further, the present invention provides The present invention also provides a method for producing such a novel compound.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula [I]:
  • ring A is an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group
  • Q is —CO— or —CH 2 —
  • R represents a lower alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group
  • the present invention further provides a compound represented by the general formula [3]:
  • ⁇ is a halogen atom
  • Q and R have the same meaning as described above.
  • the present invention also provides a compound represented by the following general formula [5]:
  • the present invention further provides a compound of the general formula [I-a]:
  • the present invention further provides a compound of the general formula [5]:
  • R has the same meaning as described above, and X represents a leaving group.
  • the present invention further provides a compound of the general formula [5]:
  • Examples of the substituent on the ring A in the target compound [I] of the present invention include:
  • a lower alkyl group which may be substituted with an aryl group or a lower alkoxy group, (2) an aryl group optionally substituted with a lower alkyl group or a cyano group,
  • lower alkanol group (10) lower alkanol group; aryl lower alkanol group; aryl carbonyl group; lower alkoxy carbonyl group; aryl lower alkoxy carbonyl group; aryl carbonyl group; aryl sulfonyl group; lower alkyl sulfonyl.
  • R 3 and R 4 may be the same or different and each is a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a pyridyl group, and an aryl group.
  • Equation (12) Wherein n is an integer from 0 to 3,
  • Ring A may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the above substituents.
  • nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group in ring A examples include, for example, one or two And a 3- to 8-membered aliphatic heterocyclic group containing a hydrogen atom.
  • Specific examples include an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group, a azepanyl group, and a diazepanyl group.
  • substituent on the heterocyclic group for R in the target compound [I] of the present invention include, for example,
  • the heterocyclic group for R may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the above substituents.
  • heterocyclic group for R examples include a monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms. Specifically, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, virazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl And the like.
  • Examples of the aryl group in ring A include one to three ring aryl groups, and specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
  • examples of the protecting group for the amino group include a lower alkoxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkoxycarbonyl group, and the like; Specifically, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group , 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, butylyl group and the like.
  • a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, an aryl group and the like can also be mentioned.
  • a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted may be mentioned, and specific examples thereof include a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • the protected amino group also includes, for example, a case where a phthalimide group is formed together with the protected amino group.
  • the protecting group for the hydroxyl group may be an optionally substituted aryl lower alkyl group, an acyl group, or an optionally substituted lower alkoxy group.
  • Common protecting groups such as a carbonyl group and a trialkylsilyl group can be exemplified. Of these, preferred are, for example, unsubstituted aryl aryl lower alkyl groups such as benzyl group and phenethyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acryl group such as acryloyl group and benzoyl group, and methoxycarbonyl.
  • R 1 is (1) a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a pyridyl group and a phenyl group.
  • ⁇ is an integer from 0 to 3
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy lower alkyl group, and is a group represented by
  • R is the formula:
  • n an integer of 1 to 3
  • W represents a pyrazolyl group optionally substituted with a group selected from:
  • ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a hydrogen atom
  • Equation (9) — CONR 3 R 4
  • R 3 and R 4 may be the same or different, and each represents a group selected from an alkyl group and a phenyl group;
  • ⁇ is 1 or 2
  • R is the formula:
  • ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group
  • R 3 and R 4 may be the same or different, and each represents a group selected from an alkyl group;
  • R is the formula:
  • ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group
  • lower alkylsulfonyl group (7) a phenylcarbonyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a phenyl lower alkoxycarbonyl group; a phenyloxycarbonyl group; and an amino group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group;
  • R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a group selected from an alkyl group, a phenyl group, and a phenyl lower alkyl group.
  • n 1 or 2
  • R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group
  • Equation (6) — C ⁇ NR 3 R 4 NN RI
  • R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a group selected from an alkyl group and a phenyl group.
  • R is the formula:
  • particularly preferred compounds include 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- [4-(N-methyl-N-n-butyl- 1-yl] benzoylamino] -iso Indoline, 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -1-5- [2- (4-dimethylcarbamoylbiperidine-1-1-yl) benzoylamino] -isoindolin, or their pharmacologically Acceptable salts are included.
  • the target compound [I] of the present invention may exist as an optical isomer based on the asymmetric atom when the ring A, the substituent on the ring A and / or the group R has an asymmetric atom. And optically isomers and mixtures thereof.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an apolipoprotein B secretion inhibitory action and exhibits an excellent serum lipid lowering action.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably hyperlipidemia, ischemic heart disease, atherosclerosis, coronary atherosclerosis, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia.
  • Familial hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, arteriosclerosis, coronary atherosclerosis, coronary heart disease, ischemic brain disease, stroke, circulatory and microcirculatory disorders, thrombosis, hyperglycemia, diabetes, acute hemorrhagic It can be applied to the prevention and treatment of Tengitis, obesity, steatosis, constipation, etc.
  • the target compound [I] of the present invention has the characteristics of low toxicity and high safety as a medicine.
  • the target compound [I] of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound [I] include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, and the like.
  • Organic salts such as citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate or maleate are listed.
  • a salt with a base for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt
  • the target compound [I] of the present invention or a salt thereof includes any of its inner salts and adducts, solvates and hydrates thereof.
  • the compound of interest [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and tablets, granules, capsules, powders, It can be used as conventional pharmaceutical preparations such as propellants and inhalants.
  • the dose of the compound of interest [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age of the patient, weight and condition. 0.01 to 5 mg / kg, especially about 0.1 to 3 mg / kg, for oral preparation, usually about 0.1 to per day: L 0 Omg / kg, especially about 0.1 to 5 OmgZkg It is preferable to set the degree.
  • the target compound [I] is prepared by the following [Method A] to
  • the isindrin compound represented by the target compound [I] of the present invention has the general formula [1]:
  • This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base group.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, toluene, Examples include benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methyl-1-pyrrolidinone, and the like.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarboimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide * hydrochloride (WSC ⁇ HC 1), diphenylphosphoryl azide (DPPA), Lupernidimidazole (CD I), getylcyanophosphonate (DEPC), diisopropylpyrcalopimide (DIPC I), benzotriazo-1-yl 1-yloxy-1-trispirolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) And the like.
  • DCC dicyclohexylcarboimide
  • WSC ⁇ HC 1 hydrochloride
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • CD I Lupernidimidazole
  • DEPC getylcyanophosphonate
  • DIPC I diisopropylpyrcalopimide
  • PyBOP benzotriazo-1-yl
  • the activator examples include 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HO At). And hydroxyphenylimide (HOPht), penfluorophenol (Pfp-OH) and the like.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicycline [5.4.0] _7-indene (DBU) and the like can be mentioned.
  • the amount of the condensing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2].
  • the amount of the activator to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2].
  • the amount of the base to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2].
  • This reaction can be carried out at 0 to 100 t, preferably 0 to 50. Further, the compound [1] may be once converted to a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride, and then reacted with the compound [2] in the presence of a base.
  • a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride
  • the isoindoline compound represented by the target compound [I] of the present invention has the general formula [3]:
  • Y represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above, and a compound represented by the formula or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [4]:
  • This reaction can be carried out in a solvent, in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of an activator.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate.
  • the activator include copper (I) iodide, copper powder, palladium acetate and the like.
  • the amount of the base to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [3] or [4].
  • the amount of the activator to be used may be 001 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to compound [3] or [4].
  • This reaction can be carried out at 0 to 15 O :, preferably at 0 to 80.
  • This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base group.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • those exemplified as solvents that can be used in the reaction of compound [1] with compound [2] in the above [Method A] may be appropriately used.
  • the activator for example, the activator exemplified in the above [Method A] can be appropriately used.
  • the amount of the condensing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [5] or [6].
  • the amount of the activator used is compound [5] or
  • This reaction can be carried out at a temperature of 0 to 100, preferably 0 to 50.
  • the compound [6] may be once converted into a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride, and then reacted with the compound [5] in the presence of a base.
  • the reduction reaction can be carried out in a solvent in the presence of a suitable reducing agent.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Suitable reducing agents include, for example, sodium borohydride monoethyl borofluoride triethyl ether complex, lithium aluminum hydride, aluminum hydride, lithium borohydride, polan-dimethyl sulfide complex, and poran-tetrahydrofuran complex And the like.
  • the amount of the reducing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [I-a].
  • This reaction can be carried out at -30 to 100, preferably 0 to 50. Law
  • the isoindoline compound represented by the general formula [I-b] includes a compound represented by the general formula [5] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [7]: R-CH 2 -X [7]
  • X represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above, and can also be produced by reacting with a compound represented by the following formula or a salt thereof.
  • This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and includes, for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, ethanol, isopropyl alcohol, and acetonitrile.
  • Bases include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
  • Additives include sodium iodide, copper iodide (1), Examples thereof include tetra (lower) alkyl ammonium halides such as copper (II) iodide, copper powder, potassium iodide, tetrabutylammonium chloride, and tetraethylammonium chloride.
  • tetra (lower) alkyl ammonium halides such as copper (II) iodide, copper powder, potassium iodide, tetrabutylammonium chloride, and tetraethylammonium chloride.
  • the leaving group X includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, a p_toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a hydroxyl group and the like.
  • a Mitsunobu reagent such as triphenylphosphine-diethylazodicarboxylate or triphenylphenyl-diisopropylazodicarboxylate can be used.
  • the amount of the base to be used may be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [5] or [7].
  • the amount of the additive to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [5] or [7].
  • This reaction can be carried out at from ⁇ 30 to 150, preferably from 0 to 80.
  • the isoindoline compound represented by the general formula [I-b] includes a compound represented by the general formula [5] or a salt thereof, and a general formula [8]:
  • the above condensation reaction can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base, and the subsequent reduction reaction can be carried out in the presence of a reducing agent.
  • the solvent used for the condensation reaction or the reduction reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 1,2 —Dichloroethane, water and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine and the like.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium sodium triacetoxyborohydride, palladium hydrogen monocarbon, sodium borohydride monoacetic acid, and the like.
  • the amount of the base to be used may be 1-20 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound [5] or [8].
  • the amount of the reducing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [5] or [8].
  • the reaction of the compounds [5] and [8] can be carried out at a temperature of 0 to 100, preferably 0 to 50, and the reduction reaction of the reaction product is performed at a temperature of 30 to 100T, preferably 0 to 50T.
  • the condensation reaction and the reduction reaction can be continuously performed in the same reaction vessel as a reductive amination reaction.
  • the target compound [I] of the present invention is obtained by further converting the substituent and / or the group R on the ring A of the compound obtained as described above to another desired substituent by a conventional method. Can also be manufactured.
  • the method for converting such a substituent is as follows. What is necessary is just to select suitably according to the kind of objective substituent, For example, it can implement as (method a)-(j method).
  • the corresponding compound [I], which is a substituent, and a lower alkyl halide (eg, methyl iodide, benzyl bromide) which may be substituted with an aryl group are reacted with a base (eg, sodium hydride, potassium carbonate). It can be produced by reacting in the presence.
  • a base eg, sodium hydride, potassium carbonate
  • the target compound [I] in which the substituent on the ring A in the general formula [I] is a substituent having a lower alkylamino group is a corresponding compound in which the substituent on the ring A is a substituent having an amino group. It can be produced by reacting [I] with a lower alkyl halide (eg, methyl iodide, benzyl bromide) in the presence of a base (eg, sodium hydride, potassium carbonate).
  • a lower alkyl halide eg, methyl iodide, benzyl bromide
  • the target compound in which the substituent on ring A in the general formula [I] is a substituent containing an amino group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (for example, a dimethylamino group, a acetylamino group, a benzylamino group) [ I] is the corresponding compound [I] in which the substituent on ring A is a substituent containing an amino group, and a lower alkanal or aryl lower alkanal (for example, formaldehyde, benzaldehyde) and a reducing agent ( For example, it can be produced by reacting in the presence of sodium borohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • the target compound [I] containing an imino group in which ring A is substituted by a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group in the ring is an imino group.
  • the corresponding compound [I] containing a group (one NH—) and a lower alkanal or aryl lower alkanal (eg, formaldehyde, benzaldehyde) are reduced with a reducing agent (eg, sodium borohydride, tria hydride). It can be produced by reacting in the presence of sodium (cetoxyboron).
  • the substituent on ring A in the general formula [I] contains a lower alkoxycarbonylamino group (for example, tert-butoxycarbonylamino group).
  • the target compound [I] as a substituent is prepared by reacting the corresponding compound [I] in which the substituent on ring A is a substituent having a carboxyl group with diphenylphosphoric acid azide in the presence of a base (for example, triethylamine). It can be produced by reacting to an isocyanate and reacting it with a lower alcohol (for example, tert-butyl alcohol).
  • the lower alkoxyl ruponylamino group can be further converted to a free amino group by a conventional deprotection reaction of an amino group.
  • the target compound [I] which is a substituent containing a compound (I), is a compound corresponding to the compound (I) in which the substituent on ring A is a substituent containing an amino group, and a corresponding halide (eg, 2-bromo Pyrimidine) in the presence of a base (eg, triethylamine).
  • a base eg, triethylamine
  • a substituent on ring A in the general formula [I] is a lower alkanoyl group; an aryl lower alkanol group; an aryl carbonyl group; a lower alkoxyl propyl group; an aryl lower alkoxyl propyl group; an aryloxy carbonyl group; Substituted with a group selected from an arylsulfonyl group; and a lower alkylsulfonyl group.
  • the target compound [I], which is a substituent having an amino group, is the same as the corresponding compound [I], wherein the substituent on ring A is a substituent having an amino group, and the corresponding acylating agent and the like (for example, Dimethylcarbamoyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, benzenesulfonyl chloride) in the presence of a base (for example, triethylamine, carbonate carbonate).
  • a base for example, triethylamine, carbonate carbonate
  • R 1G represents a lower alkoxycarbonyl group optionally substituted with a formyl group or an aryl group, a lower alcohol group optionally substituted with an aryl group, an arylsulfonyl group, or a lower alkylsulfonyl group.
  • the ring A has the formula:
  • a compound or a salt thereof which is a group represented by the following formula:
  • X 1 represents a halogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound can be produced by reacting with a compound represented by the following formula in the presence of a base (eg, triethylamine).
  • a base eg, triethylamine
  • the target compound [I] which is a substituent containing a carbamoyl group in which the substituent on ring A may be substituted, is a substituted compound in which the substituent on ring A contains a carboxyl group.
  • the compound can be produced by reacting the corresponding compound [I] which is a group with a corresponding amine compound (eg, dimethylamine, N-methyl-Nn-butylylamine) in the same manner as in the above [Method A].
  • the target compound [I] in which the substituent on the ring A in the general formula [I] is a substituent containing an ester group (for example, benzyl ester) is a substituted compound in which the substituent on the ring A contains a carboxyl group.
  • the compound can be produced by reacting the corresponding compound [I] as a group with a corresponding alcohol compound (for example, benzyl alcohol) in the same manner as in the above [Method A].
  • the target compound [I] of the present invention obtained as described in the above [Method A] to [Method F] or [Method A] to [Method j] may be converted into a pharmacologically acceptable salt, if desired. It can also be converted. Conversion to a pharmaceutically acceptable salt may be performed according to methods known to those skilled in the art.
  • Starting compound [1] can be produced, for example, according to the following method.
  • R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • reaction for producing compound [11] from compound [9] and compound [10] can be carried out in the same manner as in the above [Method B].
  • the reaction to produce compound [1] from compound [11] can be carried out under conventional hydrolysis reaction conditions (for example, sodium hydroxide / hydrogen) or hydrogenolysis reaction conditions (palladium / carbon / hydrogen). can do.
  • hydrolysis reaction conditions for example, sodium hydroxide / hydrogen
  • hydrogenolysis reaction conditions palladium / carbon / hydrogen
  • reaction to produce compound [13] from compound [12] and compound [10] It can be carried out in the same manner as described in [Method B].
  • the reaction for producing the compound [1] from the compound [13] can be carried out under conventional hydrolysis reaction conditions (for example, concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid).
  • the reaction for producing the compound [11] from the compound [13] can be carried out under conventional solvolysis conditions (for example, concentrated sulfuric acid and ethanol).
  • Starting compound [2] ([2-a] and [2-b]) can be produced, for example, according to the following method.
  • the reaction for producing compound [15] from dichloro compound [18] and compound [19] can be carried out in the presence of a base, in the presence or absence of an additive.
  • a base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, and the like.
  • the additive include tetra lower alkyl ammonium halides such as tetrabutylammonium chloride and tetraethylammonium chloride.
  • the reaction for producing compound [16] from compound [15] can be carried out in the presence of a suitable nitrating agent.
  • suitable nitrating agents include, for example, concentrated nitric acid Z concentrated sulfuric acid, potassium nitrate concentrated sulfuric acid, potassium nitrate trifluoroacetic acid and the like.
  • the reaction for producing compound [17] from compound [14] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [16] from compound [15].
  • the reaction for producing compound [16] from compound [17] and carboxylic acid compound [6] can be carried out in the same manner as in the above-mentioned [Method A].
  • the reaction for producing compound [2-a] from compound [16] can be carried out in the presence of a suitable reducing agent.
  • a suitable reducing agent include palladium hydrogen monocarbon, lithium aluminum hydride, zinc-acetic acid, iron (II) chloride monochloride, tin chloride (II) monohydrochloride, iron chloride, iron chloride ammonium, and ammonium formate Z. Palladium monocarbon and the like.
  • the reaction for producing compound [2-b] from compound [2-a] can be carried out in the same manner as in the above [Method D].
  • the compound [2-a] is converted from compound [16] after treatment (N-alkylation) in the same manner as in the above [Method E]. It can be carried out by treating (reducing the nitro group) in the same manner as in the production reaction.
  • Starting compound [3] can be produced, for example, according to the following method.
  • reaction for producing compound [3] from compound [2] and compound [20] can be carried out in the same manner as in the above [Method A].
  • Starting compound [5] can be produced, for example, according to the following method.
  • Boc a tert-butoxycarbonyl group, in which the symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction for producing the compound [21] from the compound [17] in a solvent can be carried out in the presence, in the presence of a base or absence of di tert one Petit dicarbonate (Bo c 2 ⁇ ).
  • a base or absence of di tert one Petit dicarbonate (Bo c 2 ⁇ ).
  • the solvent include tetrahydrofuran, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, dioxane, ethyl acetate and the like.
  • Examples of the base include triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • reaction for producing compound [22] from compound [21] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [2-a] from compound [16].
  • reaction for producing compound [23] from compound [22] and compound [1] is as described above.
  • the reaction for producing the compound [5] from the compound [23] can be carried out in the presence of a deprotecting agent for an amino group protected by a Boc group.
  • a deprotecting agent for example, examples thereof include hydrochloric acid-dioxane, ethyl acetate monohydrochloride, trifluoroacetic acid, and chlorotrimethylsilane.
  • each intermediate compound is not limited to the one shown in the chemical reaction formula, and if it does not participate in the reaction, its salt may be used. Alternatively, a reactive derivative thereof can also be used as appropriate.
  • the salt examples include metal salts such as sodium, potassium, lithium, calcium, and magnesium; salts with organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, Salts with inorganic acids such as phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, malonic acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid And salts with organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine
  • hydrochloric acid sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid
  • Salts with inorganic acids such as phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid,
  • an appropriate protecting group for each functional group may be obtained by a conventional method of synthetic chemistry. And protecting groups may be appropriately removed when unnecessary.
  • examples of the alkyl group include linear or branched ones having 1 to 16 carbon atoms, and particularly those having 1 to 10 carbon atoms.
  • the lower alkyl group or lower alkoxy group includes straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, particularly those having 1 to 4 carbon atoms.
  • a lower alkanoyl group is a straight-chain or branched-chain one having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms
  • a cycloalkyl group is 3 to 20 carbon atoms, especially Those having 3 to 12 carbon atoms are exemplified.
  • the cyclo-lower alkyl group includes those having 3 to 8 carbon atoms, particularly 3 to 6 carbon atoms.
  • the alkenyl group includes a linear or branched chain having 2 to 16 carbon atoms, especially 2 to 10 carbon atoms, and the lower alkenyl group includes 2 to 8 carbon atoms, particularly 2 carbon atoms. ⁇ 4 are listed.
  • the alkylene group includes a linear or branched one having 1 to 16 carbon atoms, particularly 1 to 10 carbon atoms, and a lower alkylene group includes 1 to 8 carbon atoms. Particularly, a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms can be mentioned.
  • the halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • reaction solution was poured into a dilute aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 42 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -1-5- [2- (piperazin-1-yl) benzoylamino] -isoindoline trihydrochloride (compound obtained in Example 37) 20
  • methylene chloride 15 ml
  • a solution of 200 mg of triethylamine and 6 Omg of dimethylcarbamoyl chloride in methylene chloride (5 ml) under ice-cooling.
  • the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate.
  • the reaction solution was poured into a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with a black hole form.
  • the organic layer was washed with water, a 5% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer was washed with water, a 5% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Benzyl 2- (4-ethoxycarbonylbiperidine-11-yl) benzoate (compound obtained in Reference Example 4) 5.37 g and 2.5 g of 5% palladium-carbon were added to ethanol (100 ml). The suspension was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give 4.08 g of 2- (4-ethoxycarboxylbiperidine-11-yl) benzoic acid as a colorless solid.
  • reaction solution was poured into ice water, the precipitated powder was collected by filtration, dried, and recrystallized from a mixed solution of chloroform and methanol to give 5-nitro-12- (1H-pyrazole-11-acetyl) acetyl —5.31 g of isoindoline were obtained as colorless crystals.
  • a novel isindolin compound which has an excellent apolipoprotein B secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action and is useful as a medicament, and a method for producing the same.

Abstract

Isoindolines represented by the general formula [I] or pharmacologically acceptable salts thereof; and a process for preparation of both: [I] wherein A is a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted; Q is -CO- or -CH2-; and R is lower alkyl substituted with an optionally substituted heterocyclic group.

Description

明 細 ン化合物およびその製法 技術分野  Chemical compounds and their production
本発明は優れたアポリポ蛋白 B (Ap oB) 分泌抑制作用および血清脂質低 下作用を有し医薬として有用な新規なイソインドリン化合物およびその製法に 関する。 背景技術  The present invention relates to a novel isoindoline compound which has an excellent apolipoprotein B (ApoB) secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action and is useful as a medicament, and a method for producing the same. Background art
国際公開特許 W096Z40640号には、 4， 一トリフルォロメチルーピ フエ二ルー 2 _カルボン酸 [2— （チォフェン— 2—ィルーァセチル） _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 6—ィル] —アミド、 4' 一トリフ ルォロメチルーピフエニル— 2—カルボン酸 [2— (ピリジン— 2—ィル—ァ セチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 6—ィル] —アミド 等が、 また、 国際公開特許 WO 98/23593号には、 4' 一トリフルォロ メチルーピフエニル一2—カルボン酸 [2— (2— (ピリジン一2—ィル） ェ チル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン— 6—ィル] —アミド等 が、 Ap oB分泌抑制作用を有し、 血清脂質低下剤として用い得ることが示唆 されている。  International Patent Publication No. WO096Z40640 discloses that 4,1-trifluoromethyl-piphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophen-2-ylacetylacetyl) _1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-16-yl] —Amide, 4′-Trifluoromethyl-piphenyl—2-carboxylic acid [2- (pyridine-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-6-yl] —amide In addition, WO 98/23593 discloses that 4'-trifluoromethyl-piphenyl-1-carboxylic acid [2- (2- (pyridine-1-yl) ethyl) -1 1,2 It has been suggested that 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-yl] -amide and the like have an inhibitory effect on ApOB secretion and can be used as a serum lipid-lowering agent.
しかしながら、 これらに記載されたアミド化合物はいずれも、 カルボン酸部 分にはビフエニル構造を、 ァミン部分にはテトラヒドロイソキノリン環を有す る化合物であり、 本願発明の化合物の如きカルボン酸部分に含窒素脂肪族複素 環一フエ二ル基を有する化合物ゃァミン部分にィソィンドリン環を有する化合 物は一切記載されていない。  However, all of the amide compounds described therein are compounds having a biphenyl structure in the carboxylic acid portion and a tetrahydroisoquinoline ring in the amine portion, and the nitrogen-containing carboxylic acid portion such as the compound of the present invention. Compounds having an aliphatic heterocyclic monophenyl group No compounds having an isodolin ring in the amine moiety are described.
本発明は、 優れたアポリポ蛋白 B分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有 する、 新規イソインドリン化合物を提供するものである。 さらに、 本発明は、 このような新規化合物の製法をも提供するものである。 The present invention provides a novel isoindoline compound having excellent apolipoprotein B secretion inhibitory action and serum lipid lowering action. Further, the present invention provides The present invention also provides a method for producing such a novel compound.
課題を解決するために本発明者等は、 鋭意研究の結果、 アポリポ蛋白 B分泌 抑制作用および血清脂質低下作用を有する新規なィソィンドリン化合物を見出 して本発明を完成した。 発明の開示  In order to solve the problem, the present inventors have made intensive studies and have found a novel isindolin compound having an apolipoprotein B secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action, and completed the present invention. Disclosure of the invention
すなわち、 本発明は、 一般式 [I] ：  That is, the present invention provides a compound represented by the general formula [I]:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、 Qは—CO—または— CH2—、 Wherein ring A is an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, Q is —CO— or —CH 2 —,
Rは置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル基を 表す、  R represents a lower alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group,
で示されるイソインドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩、 またはそ れらを有効成分としてなる医薬組成物に関する。 And a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient.
また、 本発明は、 一般式 [1] ：  Further, the present invention provides a compound represented by the following general formula [1]:
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、 一般式 [2]
Figure imgf000004_0003
式中、 記号は前記と同一意味を有する、 And a carboxylic acid compound represented by the general formula [2]
Figure imgf000004_0003
Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるァミン化合物またはその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理 的に許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I ] ： Wherein the product is converted to a pharmaceutically acceptable salt, if desired, by reacting the compound with an amine compound represented by the formula:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるィソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法に関 する。 And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明は、 更に、 一般式 [3] ：  The present invention further provides a compound represented by the general formula [3]:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
式中、 Υはハロゲン原子、 Q及び Rは前記と同一意味を有する.  In the formula, Υ is a halogen atom, and Q and R have the same meaning as described above.
で示される化合物またはその塩と、 一般式 [4] ：
Figure imgf000005_0003
And a salt thereof, and a general formula [4]:
Figure imgf000005_0003
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理的に許 容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I ] ： Reacting with a compound represented by the formula (I) or a salt thereof, if desired, to obtain a pharmacologically acceptable salt of the product, characterized by the general formula [I]:
Ν— 0— R [ I ] 式中、 記号は前記と同一意味を有する、 Ν— 0— R [I] Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるイソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法に関 する。 And a method for producing a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明は、 また、 一般式 [5] ：  The present invention also provides a compound represented by the following general formula [5]:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩と、 一般式 [6] ： Or a salt thereof, and a general formula [6]:
R-COOH [6 ] R-COOH [6]
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるカルボン酸化合物またはその塩とを反応させ、 所望により生成物を 薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I一 a] ： Reacting with a carboxylic acid compound represented by the following formula (I) or a salt thereof, and if necessary, converting the product into a pharmaceutically acceptable salt: General formula [I-a]:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるイソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法に関 する。 And a method for producing a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明は、 更に、 一般式 [I一 a] ：  The present invention further provides a compound of the general formula [I-a]:
[I-a ]
Figure imgf000006_0003
式中、 記号は前記と同一意味を有する、 [Ia]
Figure imgf000006_0003
Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩を還元反応に付し、 所望により生成物を薬理的 に許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I一 b] ： A compound represented by the formula: or a salt thereof, and subjecting the product to a pharmaceutically acceptable salt if desired, characterized by the general formula [I-b]:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるィソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法に関 する。 And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明は、 更に、 一般式 [5] ：  The present invention further provides a compound of the general formula [5]:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩と、 一般式 [7] ： And a compound thereof or a salt thereof, and a general formula [7]:
R-CH2-X [ 7 ] R-CH 2 -X [7]
式中、 Rは前記と同一意味を有し、 Xは脱離基を表す、  In the formula, R has the same meaning as described above, and X represents a leaving group.
で示される化合物またはその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理的に許 容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I—b] ： Reacting with a compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and converting the product into a pharmacologically acceptable salt if desired, characterized by the general formula [I-b]:
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
式中、 記号は前記と同一意味を有する、 で示されるィソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法に関 する。 Wherein the symbols have the same meanings as described above, And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明は、 更に、 一般式 [5] ：  The present invention further provides a compound of the general formula [5]:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩と、 一般式 [8] ： Or a salt thereof, and a general formula [8]:
R-CHO [8 ] R-CHO [8]
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩とを縮合反応させた後、 還元反応に付し、 所望 により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I一 b] ： A condensation reaction with a compound of the formula (I) or a salt thereof, followed by a reduction reaction, if desired, to convert the product into a pharmacologically acceptable salt, characterized by the general formula [I-Ib]:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるイソインドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法に関 する。 発明を実施するための最良の形態 And a method for producing a pharmacologically acceptable salt thereof. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明の目的化合物 [I] における環 A上の置換基としては、 例えば、 Examples of the substituent on the ring A in the target compound [I] of the present invention include:
(1) ァリール基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキ ル基、 (2) 低級アルキル基またはシァノ基で置換されていてもよいァリール基、(1) a lower alkyl group which may be substituted with an aryl group or a lower alkoxy group, (2) an aryl group optionally substituted with a lower alkyl group or a cyano group,
(3) ァリール基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 (3) a lower alkoxy group which may be substituted with an aryl group,
(4) ホルミル基、  (4) formyl group,
(5) カルボキシル基、  (5) carboxyl group,
(6) ァリール基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、 (6) a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted with an aryl group,
(7) ァリール基で置換されていてもよい低級アル力ノィル基、 (7) a lower alkyl group which may be substituted with an aryl group,
(8) ァリールスルホニル基、  (8) arylsulfonyl group,
(9) 低級アルキルスルホニル基、  (9) a lower alkylsulfonyl group,
(10) 低級アルカノィル基；ァリール低級アルカノィル基；ァリ一ルカルポ ニル基；低級アルコキシカルボニル基；ァリ一ル低級アルコキシカルボニル基； ァリールォキシカルボニル基；ァリールスルホニル基；低級アルキルスルホ二 ル基；低級アルキル基； ピリジル基； ビラジニル基； ピリミジニル基；および ピリダジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、  (10) lower alkanol group; aryl lower alkanol group; aryl carbonyl group; lower alkoxy carbonyl group; aryl lower alkoxy carbonyl group; aryl carbonyl group; aryl sulfonyl group; lower alkyl sulfonyl. A lower alkyl group; a pyridyl group; a virazinyl group; a pyrimidinyl group; and an amino group which may be substituted with a group selected from a pyridazinyl group;
(11) 式：— CONR3R4 Formula (11): CONR 3 R 4
式中、 R 3および R 4は同一または異なっていてもよく、 それぞれ、 水素 原子、アルキル基、ァリ一ル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、 ピリジル基およびァリ一ル基から選ばれる基を表す、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different and each is a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a pyridyl group, and an aryl group. Represents
で示される基、 A group represented by
(12) 式：
Figure imgf000009_0001
式中、 nは 0〜3の整数である、 Equation (12):
Figure imgf000009_0001
Wherein n is an integer from 0 to 3,
で示される基等が挙げられる。 And the like.
環 Aは、 上記置換基から選ばれる同一もしくは異なる 1〜 3個の基で置換さ れていてもよい。  Ring A may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the above substituents.
環 Aにおける含窒素脂肪族複素環式基としては、 例えば、 1または 2個の窒 素原子を含有する 3〜 8員脂肪族複素環式基等が挙げられる。 具体的には、 ァ ジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 ピペラジニ ル基、 モルホリノ基、 ァゼパニル基、 ジァゼパニル基等が挙げられる。 Examples of the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group in ring A include, for example, one or two And a 3- to 8-membered aliphatic heterocyclic group containing a hydrogen atom. Specific examples include an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group, a azepanyl group, and a diazepanyl group.
本発明の目的化合物 [I] の Rにおける複素環式基上の置換基としては、 例 えば、  Examples of the substituent on the heterocyclic group for R in the target compound [I] of the present invention include, for example,
(1) 低級アルキル基、  (1) a lower alkyl group,
(2) 低級アルコキシ基、  (2) a lower alkoxy group,
(3) 低級アルコキシカルボ二ル基、  (3) a lower alkoxycarbonyl group,
(4) カルボキシル基、  (4) carboxyl group,
(5) 低級アルカノィル基、  (5) lower alkanoyl group,
(6) シァノ基、 .  (6) a cyano group,.
(7) 保護されていてもよい水酸基、  (7) a hydroxyl group which may be protected,
(8) 保護されていてもよいアミノ基、  (8) an amino group which may be protected,
(9) 二卜口基、  (9) Motoki Nitoguchi,
(10) ハロゲン原子、  (10) a halogen atom,
等が挙げられる。 And the like.
Rにおける複素環式基は、 上記置換基から選ばれる同一もしくは異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい。  The heterocyclic group for R may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the above substituents.
Rにおける複素環式基としては、 例えば、 1〜4個の窒素原子を含有する単 環または 2環の複素環式基等が挙げられる。 具体的には、 ピロリル基、 ピラゾ リル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 インドリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ベンズイミダゾリル基等が挙げ られる。  Examples of the heterocyclic group for R include a monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms. Specifically, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, virazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl And the like.
環 Aにおけるァリール基としては、 例えば、 1〜 3環のァリール基が挙げら れ、 具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 アンスリル基、 フエナンスリル基 等が挙げられる。 上記本発明の目的化合物 [ I ]が保護されたアミノ基を有する場合において、 当該アミノ基の保護基としては、 例えば、 置換されていてもよい低級アルコキ シカルボニル基、 ァシル基等が挙げられ、 具体的には、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメトキシベンジル ォキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメトキシ カルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロロェ チルォキシカルボニル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリ ル基等が挙げられる。 さらに、 ベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 ァリル 基等も挙げられる。 このうち好ましいものとしては、 置換されていてもよい低 級アルコキシカルボニル基が挙げられ、 具体的には、 ベンジルォキシカルボ二 ル基及び t e r t 一ブトキシカルボニル基が挙げられる。 また、 保護されたァ ミノ基としては、 例えば、 保護されるァミノ基とともにフタルイミド基を形成 する場合も含まれる。 Examples of the aryl group in ring A include one to three ring aryl groups, and specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. When the target compound [I] of the present invention has a protected amino group, examples of the protecting group for the amino group include a lower alkoxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkoxycarbonyl group, and the like; Specifically, an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group , 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, butylyl group and the like. Further, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, an aryl group and the like can also be mentioned. Of these, a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted may be mentioned, and specific examples thereof include a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group. The protected amino group also includes, for example, a case where a phthalimide group is formed together with the protected amino group.
また、 本発明の目的化合物 [ I ]が保護された水酸基を有する場合において、 当該水酸基の保護基としては、 置換されていてもよいァリール低級アルキル基、 ァシル基、 置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、 トリアルキル シリル基等の慣用の保護基を挙げることができる。 このうち好ましいものとし ては、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基等の如き非置換ァリール低級アルキ ル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 マロニル基、 ァクリロイル 基、 ベンゾィル基等のァシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル 基等の低級アルコキシカルボニル基、 卜リメチルシリル基、 卜リエチルシリル 基、 t e r t —プチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられ る。 さらに、 トリフエニルメチル基、 2—シァノエチル基等も挙げられる。 本発明の目的化合物 [ I ] のうち、 好ましい化合物としては、 環 Aが、 式：
Figure imgf000012_0001
When the objective compound [I] of the present invention has a protected hydroxyl group, the protecting group for the hydroxyl group may be an optionally substituted aryl lower alkyl group, an acyl group, or an optionally substituted lower alkoxy group. Common protecting groups such as a carbonyl group and a trialkylsilyl group can be exemplified. Of these, preferred are, for example, unsubstituted aryl aryl lower alkyl groups such as benzyl group and phenethyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acryl group such as acryloyl group and benzoyl group, and methoxycarbonyl. And lower alkylcarbonyl groups such as ethoxycarbonyl group, and trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group. Further, a triphenylmethyl group, a 2-cyanoethyl group and the like can be mentioned. Among the target compounds [I] of the present invention, preferred compounds are those wherein ring A has the formula:
Figure imgf000012_0001
式中、 R1は、 （1) 水素原子、 Wherein R 1 is (1) a hydrogen atom,
( 2 ) フエニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、  (2) a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group,
( 3 )低級アルキル基またはシァノ基で置換されていてもよいフエニル 基、  (3) a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a cyano group,
(4) フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、  (4) a lower alkoxy group which may be substituted with a phenyl group,
(5) ホルミル基、  (5) formyl group,
(6) カルボキシル基、  (6) carboxyl group,
(7)フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルポニル基、 (7) a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted with a phenyl group,
(8) フエニル基で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 (8) a lower alkanol group which may be substituted with a phenyl group,
(9) ベンゼンスルホニル基、  (9) benzenesulfonyl group,
(10) 低級アルキルスルホニル基、  (10) a lower alkylsulfonyl group,
(1 1) 低級アルカノィル基；フエニル低級アルカノィル基；フエニル カルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フエニル低級アルコキシ カルボニル基；フエニルォキシカルボニル基；フエニルスルホニル基； 低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；ピリジル基；ピラジニル 基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換され ていてもよいアミノ基、  (1 1) lower alkanol group; phenyl lower alkanol group; phenyl carbonyl group; lower alkoxycarbonyl group; phenyl lower alkoxy carbonyl group; phenyloxycarbonyl group; phenylsulfonyl group; lower alkylsulfonyl group; lower alkyl group; A pyrazinyl group; a pyrimidinyl group; and an amino group optionally substituted with a group selected from a pyridazinyl group;
または、 Or
(12) 式： — CONR3R4 Equation (12): — CONR 3 R 4
式中、 R 3および R 4が同一または異なっていてもよく、それぞれ、 水素原子、 アルキル基、 フエニル低級アルキル基、 ピリジル低級 アルキル基、 ピリジル基およびフエニル基から選ばれる基を表す、 で示される基、 または、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a pyridyl group and a phenyl group. Group, Or
(13) 式：
Figure imgf000013_0001
Equation (13):
Figure imgf000013_0001
式中、 ηは 0〜3の整数である、  Where η is an integer from 0 to 3,
で示される基を表し、  Represents a group represented by
R2は、 水素原子または低級アルコキシ低級アルキル基を表す、 で示される基であり、 R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy lower alkyl group, and is a group represented by
、 —CO—であり、  , —CO— and
Rが、 式：
Figure imgf000013_0002
R is the formula:
Figure imgf000013_0002
式中、 mは 1〜3の整数、 Wは下記から選ばれる基で置換されていても よいピラゾリル基を表す：  In the formula, m represents an integer of 1 to 3, and W represents a pyrazolyl group optionally substituted with a group selected from:
( 1 ) 低級アルキル基、  (1) a lower alkyl group,
(2) 低級アルコキシ基、  (2) a lower alkoxy group,
(3) 低級アルコキシカルボ二ル基、  (3) a lower alkoxycarbonyl group,
(4) カルボキシル基、  (4) carboxyl group,
(5) 低級アルカノィル基、  (5) lower alkanoyl group,
(6) シァノ基、  (6) cyano group,
(7) 保護されていてもよい水酸基  (7) An optionally protected hydroxyl group
(8) 保護されていてもよいアミノ基、  (8) an amino group which may be protected,
(9) ニトロ基、 および、  (9) a nitro group, and
(10) ハロゲン原子、  (10) a halogen atom,
で示される基である化合物が挙げられる。 And a compound represented by the following formula:
本発明の目的化合物 [I] のうち、 より好ましい化合物としては、 環 Aが、 式 Among the target compounds [I] of the present invention, more preferred compounds are those wherein ring A is formula
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する.  In the formula, the symbols have the same meaning as described above.
で示される基であり、 Is a group represented by
Q力 一 CO—であり、 Q-force-CO-
R力 式：
Figure imgf000014_0002
R force formula:
Figure imgf000014_0002
で示される基である化合物が挙げられる。 And a compound represented by the following formula:
本発明の目的化合物 [I] のうち、 他のより好ましい化合物としては、 環 A が、 式：  Among the more preferred compounds [I] of the present invention, ring A has the formula:
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0003
式中、 R1が、 （1) 水素原子、 Wherein R 1 is (1) a hydrogen atom,
(2) フエニル低級アルキル基、  (2) phenyl lower alkyl group,
(3) フエニル基、  (3) phenyl group,
(4) フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 (4) a lower alkoxy group which may be substituted with a phenyl group,
(5) ホルミル基、 (5) formyl group,
(6)フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、 (6) a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted with a phenyl group,
(7) ベンゼンスルホニル基、 (7) benzenesulfonyl group,
(8)低級アルコキシカルボニル基；フエニル低級アルコキシカルボ二 ル基；フエニルォキシカルボニル基；およびピリミジニル基から選ばれ る基で置換されていてもよいアミノ基、 (8) selected from a lower alkoxycarbonyl group; a phenyl lower alkoxycarbonyl group; a phenyloxycarbonyl group; and a pyrimidinyl group. An amino group which may be substituted with a group
(9) 式： — CONR3R4 Equation (9): — CONR 3 R 4
式中、 R 3および R 4は同一または異なっていてもよく、それぞれ、 アルキル基およびフエニル基から選ばれる基を表す、 で示される基、 または、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different, and each represents a group selected from an alkyl group and a phenyl group;
(10) 式：  Equation (10):
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
式中、 ηは 1または 2である、  Where η is 1 or 2,
で示される基を表す、  Represents a group represented by
で示される基であり、 Is a group represented by
Qが、 一 CO—であり、 Q is one CO—
Rが、 式：
Figure imgf000015_0002
R is the formula:
Figure imgf000015_0002
で示される基である化合物が挙げられる。 And a compound represented by the following formula:
本発明の目的化合物 [I ] のうち、 他のより好ましい化合物としては、 環 A が、 式：  Among the more preferred compounds of the object compound [I] of the present invention, ring A has the formula:
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
式中、 R1が、 （1) フエニル低級アルキル基、 Wherein R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group,
(2) フエニル低級アルコキシ基、  (2) phenyl lower alkoxy group,
(3) フエニル低級アルコキシカルボニル基、  (3) phenyl lower alkoxycarbonyl group,
(4) 式： 一CONR3R4 式中、 R 3および R4が同一または異なっていてもよく、それぞれ、 アルキル基から選ばれる基を表す、 (4) Formula: One CONR 3 R 4 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different, and each represents a group selected from an alkyl group;
で示される基、  A group represented by
または、  Or
(5) 式：
Figure imgf000016_0001
Equation (5):
Figure imgf000016_0001
で示される基を表す、  Represents a group represented by
で示される基であり、 Is a group represented by
Q力^ —CO—であり、 Q force ^ —CO—
Rが、 式：
Figure imgf000016_0002
R is the formula:
Figure imgf000016_0002
で示される基である化合物が挙げられる。 And a compound represented by the following formula:
本発明の目的化合物 [I] のうち、 他のより好ましい化合物としては、 環 A が、 式：  Among the more preferred compounds [I] of the present invention, ring A has the formula:
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0003
式中、 R1が、 (1) フエニル低級アルキル基、 Wherein R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group,
(2) 低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル基、 (2) a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group,
(3) フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、(3) a lower alkoxy group which may be substituted with a phenyl group,
(4) フエニル低級アルコキシカルポニル基、 (4) a phenyl lower alkoxycarbonyl group,
(5) ベンゼンスルホニル基、  (5) benzenesulfonyl group,
(6) 低級アルキルスルホニル基、 (7) フエニルカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フエニル 低級アルコキシカルボニル基；フエニルォキシカルボニル基；および低 級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、 (6) lower alkylsulfonyl group, (7) a phenylcarbonyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a phenyl lower alkoxycarbonyl group; a phenyloxycarbonyl group; and an amino group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group;
(8) 式： _CONR3R4 (8) Formula: _CONR 3 R 4
式中、 R3および R4が同一または異なっていてもよく、それぞれ、 アルキル基、 フエニル基、 およびフエニル低級アルキル基から選 ばれる基を表す、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a group selected from an alkyl group, a phenyl group, and a phenyl lower alkyl group.
で示される基、  A group represented by
または、  Or
(9) 式： ノ n (9) Formula: no n
Figure imgf000017_0001
式中、 nが 1または 2を表す、
Figure imgf000017_0001
Wherein n represents 1 or 2,
で示される基を表す、  Represents a group represented by
で示される基であり、 Is a group represented by
Qが、 一 CO—であり、 Q is one CO—
R力^ 式：
Figure imgf000017_0002
R force ^ formula:
Figure imgf000017_0002
で示される基である化合物が挙げられる。 And a compound represented by the following formula:
本発明の目的化合物 [I] のうち、 他のより好ましい化合物としては、 環 A が、 式： またはAmong the target compounds [I] of the present invention, other more preferred compounds include those represented by the formula: Or
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
式中、 R1が、 （1) フエニル低級アルキル基、 Wherein R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group,
(2) フエニル基、  (2) phenyl group,
(3) 低級アルコキシ基、  (3) a lower alkoxy group,
(4) ァリールスルホニル基、  (4) arylsulfonyl group,
(5) 低級アルキルスルホニル基、  (5) lower alkylsulfonyl group,
(6) 式： — C〇NR3R4 N N RI Equation (6): — C〇NR 3 R 4 NN RI
式中、 R3および R4が同一または異なっていてもよく、それぞれ、 アルキル基およびフエニル基から選ばれる基を表す、 で示される基 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a group selected from an alkyl group and a phenyl group.
または、  Or
(7) 式 '.
Figure imgf000018_0002
(7) Expression '.
Figure imgf000018_0002
で示される基を表す、  Represents a group represented by
で示される基であり、 Is a group represented by
Q力 一CO—であり、 Q power is one CO—
Rが、 式：
Figure imgf000018_0003
R is the formula:
Figure imgf000018_0003
で示される基である化合物が挙げられる。 And a compound represented by the following formula:
本発明の目的化合物 [I ] のうち、 特に好ましい化合物としては、 2— [ (1 H—ピラゾールー 1—ィル） ァセチル]— 5— [2— [4 - (N—メチルー N— n—プチルー力ルバモイル） ピペリジン一 1一ィル]ベンゾィルァミノ]—イソ インドリン， 2— [ ( 1 H—ピラゾールー 1—ィル） ァセチル]一 5— [ 2— ( 4 —ジメチルカルバモイルビペリジン一 1一^ Γル） ベンゾィルアミノ]一イソイン ドリン， またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。 Among the target compounds [I] of the present invention, particularly preferred compounds include 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- [4-(N-methyl-N-n-butyl- 1-yl] benzoylamino] -iso Indoline, 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -1-5- [2- (4-dimethylcarbamoylbiperidine-1-1-yl) benzoylamino] -isoindolin, or their pharmacologically Acceptable salts are included.
本発明の目的化合物 [ I ] は、 環 A、 環 A上の置換基及び または基 Rが不 斉原子を有する場合、 当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、 本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。 本発明の目的化合物 [ I ] またはその薬理的に許容しうる塩は、 アポリポ蛋 白 B分泌抑制作用を有し、 優れた血清脂質低下作用を示す。  The target compound [I] of the present invention may exist as an optical isomer based on the asymmetric atom when the ring A, the substituent on the ring A and / or the group R has an asymmetric atom. And optically isomers and mixtures thereof. The target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an apolipoprotein B secretion inhibitory action and exhibits an excellent serum lipid lowering action.
従って、 本発明の目的化合物 [ I ] またはその薬理的に許容しうる塩は、 高 脂血症、 虚血性心疾患、 ァテローム性動脈硬化、 冠動脈硬化、 高コレステロ一 ル血症、 高トリグリセリド血症、 家族性高脂血症、 高リポ蛋白血症、 動脈硬化 症、 冠動脈硬化症、 冠動脈心疾患、 虚血性脳疾患、 卒中、 循環 ·微小循環障害、 血栓症、 高血糖、 糖尿病、 急性出血性滕炎、 肥満症、 脂肪症、 便秘症等の予防 · 治療への適用が考えられる。 さらに、 本発明の目的化合物 [ I ] は低毒性であ り、 医薬として安全性が高いという特長をも有する。  Therefore, the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably hyperlipidemia, ischemic heart disease, atherosclerosis, coronary atherosclerosis, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia. , Familial hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, arteriosclerosis, coronary atherosclerosis, coronary heart disease, ischemic brain disease, stroke, circulatory and microcirculatory disorders, thrombosis, hyperglycemia, diabetes, acute hemorrhagic It can be applied to the prevention and treatment of Tengitis, obesity, steatosis, constipation, etc. Furthermore, the target compound [I] of the present invention has the characteristics of low toxicity and high safety as a medicine.
本発明の目的化合物 [ I ] は、 遊離の形でも、 また、 薬理的に許容しうる塩 の形でも医薬用途に使用することができる。 化合物 [ I ] の薬理的に許容しう る塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無 機酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙 げられる。 また、 カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩 （例 えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩またはカルシウム塩の如き アルカリ土類金属塩） が挙げられる。  The target compound [I] of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use. Pharmaceutically acceptable salts of compound [I] include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, and the like. Organic salts such as citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate or maleate are listed. When it has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt) can be mentioned.
本発明の目的化合物 [ I ] またはその塩は、 その分子内塩や付加物、 それら の溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。  The target compound [I] of the present invention or a salt thereof includes any of its inner salts and adducts, solvates and hydrates thereof.
本発明の目的化合物 [ I ] またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非 経口的にも投与することができ、 また、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注 射剤、 吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。 The compound of interest [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and tablets, granules, capsules, powders, It can be used as conventional pharmaceutical preparations such as propellants and inhalants.
本発明の目的化合物 [I] またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、 投 与方法、 患者の年令、 体重、 状態によっても異なるが、 注射剤とすれば、 通常、 1日当り約 0. 01〜5mg/k g、 とりわけ約 0. l〜3mg/k g程度、 経口剤とすれば、 通常、 1日当り約 0. 1〜： L 0 Omg/k g、 とりわけ約 0. 1〜5 OmgZk g程度とするのが好ましい。  The dose of the compound of interest [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age of the patient, weight and condition. 0.01 to 5 mg / kg, especially about 0.1 to 3 mg / kg, for oral preparation, usually about 0.1 to per day: L 0 Omg / kg, especially about 0.1 to 5 OmgZkg It is preferable to set the degree.
ぐイソインドリン化合物の製法 > Production method of isoindoline compound>
本発明によれば、 目的化合物 [I] は、 慣用の方法に従い、 下記 [A法] 〜 According to the present invention, the target compound [I] is prepared by the following [Method A] to
[F法] により製造することができるが、 これらに限定されるものではない。 It can be produced by [Method F], but is not limited thereto.
[A法]  [Method A]
本発明の目的化合物 [ I ]で示されるィソィンドリン化合物は、一般式 [ 1 ] ：  The isindrin compound represented by the target compound [I] of the present invention has the general formula [1]:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、 一般式 [2]
Figure imgf000020_0002
And a carboxylic acid compound represented by the general formula [2]
Figure imgf000020_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるァミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造すること ができる。 Or a salt thereof.
本反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 活性化剤の存在下または非存在下、 塩 基の存在下または非存在下実施することができる。 溶媒としては、 反応に悪影 響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ メチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ベンゼン、 1， 2—ジクロロェタン、 1—メチル一2—ピロリジノン等が挙げ られる。縮合剤としては、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド*塩酸塩 （W S C · HC 1 ) 、 ジフエニルホスホリルアジド （DPPA) 、 力ルポ二ルジィ ミダゾール （CD I) 、 ジェチルシアノホスホネート （DEPC) 、 ジイソプ 口ピルカルポジイミド （D I PC I) 、 ベンゾトリァゾ一ルー 1—ィルォキシ 一トリスピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフェート （PyBOP) 等が挙げられる。 活性化剤としては、 例えば、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ール （HOB t) 、 ヒドロキシスクシンイミド （HOSu) 、 ジメチルァミノ ピリジン （DMAP) 、 1—ヒドロキシ— 7—ァザべンゾトリアゾ一ル （HO A t) 、 ヒドロキシフ夕ルイミド （HOPh t) 、 ペン夕フルオロフエノ一ル (P f p— OH)等が挙げられる。塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4 _メチルモルホリン、 1， 8 _ジァザビシク 口 [5. 4. 0]_7—ゥンデセン （DBU) 等が挙げられる。 This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base group. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, toluene, Examples include benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methyl-1-pyrrolidinone, and the like. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarboimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide * hydrochloride (WSC · HC 1), diphenylphosphoryl azide (DPPA), Lupernidimidazole (CD I), getylcyanophosphonate (DEPC), diisopropylpyrcalopimide (DIPC I), benzotriazo-1-yl 1-yloxy-1-trispirolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) And the like. Examples of the activator include 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HO At). And hydroxyphenylimide (HOPht), penfluorophenol (Pfp-OH) and the like. As the base, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicycline [5.4.0] _7-indene (DBU) and the like can be mentioned.
縮合剤の使用量は、 化合物 [1] 又は [2] に対して 1〜10当量、 好まし くは 1〜2当量とすることができる。 活性化剤の使用量は、 化合物 [1] 又は [2] に対して 1〜10当量、 好ましくは 1〜2当量とすることができる。 塩 基の使用量は、 化合物 [1] 又は [2] に対して 1〜 10当量、 好ましくは 1 〜 2当量とすることができる。  The amount of the condensing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2]. The amount of the activator to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2]. The amount of the base to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2].
本反応は 0〜 100t：、 好ましくは 0〜 50 で実施することができる。 また、 化合物 [1] は、 いったん酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応 性誘導体に変換した後、 塩基の存在下化合物 〖2] と反応させてもよい。  This reaction can be carried out at 0 to 100 t, preferably 0 to 50. Further, the compound [1] may be once converted to a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride, and then reacted with the compound [2] in the presence of a base.
[B法]  [Method B]
本発明の目的化合物 [I]で示されるイソインドリン化合物は、一般式 [3] ：
Figure imgf000022_0001
The isoindoline compound represented by the target compound [I] of the present invention has the general formula [3]:
Figure imgf000022_0001
式中、 Yはハロゲン原子を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する， で示される化合物またはその塩と、 一般式 [4] ：
Figure imgf000022_0002
In the formula, Y represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above, and a compound represented by the formula or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [4]:
Figure imgf000022_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物とを反応させることにより製造することもできる。 Can also be produced by reacting with a compound represented by the formula:
本反応は、 溶媒中、 塩基の存在下または非存在下、 活性化剤の存在下または 非存在下実施することができる。 溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶 媒であればよく、 例えば、 メタノール、 エタノール、 1, 3—ジメチルー 2— イミダゾリジノン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチル スルホキシド、 1 _メチル _ 2—ピロリジノン等が挙げられる。塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基、 炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。 活性 化剤としては、 例えば、 ヨウ化銅 （I) 、 銅粉、 酢酸パラジウム等が挙げられ る。  This reaction can be carried out in a solvent, in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of an activator. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction. For example, methanol, ethanol, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1-methyl_2 —Pyrrolidinone and the like. Examples of the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate. Examples of the activator include copper (I) iodide, copper powder, palladium acetate and the like.
塩基の使用量は、 化合物 [3] 又は [4] に対して 1〜10当量、 好ましく は 1〜2当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物 [3]又は [4] に対して 001〜0. 5当量、 好ましくは 0. 05〜0. 2当量とするこ とができる。  The amount of the base to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [3] or [4]. The amount of the activator to be used may be 001 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to compound [3] or [4].
本反応は 0〜15 O ：、 好ましくは 0〜 80でで実施することができる。  This reaction can be carried out at 0 to 15 O :, preferably at 0 to 80.
[C法]  [Method C]
本発明の目的化合物のうち、 一般式 [I] において Qが— CO—である化合 物、 すなわち、 一般式 [I— a] ：
Figure imgf000023_0001
Among the target compounds of the present invention, a compound in which Q in the general formula [I] is —CO—, that is, a compound of the general formula [Ia]:
Figure imgf000023_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるイソインドリン化合物は、 一般式 [5] The isoindoline compound represented by the general formula [5]
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩と、 一般式 [6] ： Or a salt thereof, and a general formula [6]:
R-C00H [6 ] R-C00H [6]
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができ る。 Or a salt thereof, or a salt thereof.
本反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 活性化剤の存在下または非存在下、 塩 基の存在下または非存在下実施することができる。 溶媒としては、 反応に悪影 響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば、 前記 [A法] の化合物 [1] と化 合物 [2] の反応で用いうる溶媒として例示したものを、 適宜用いることがで きる。 また、 活性化剤としても、 例えば、 前記 [A法] で例示した活性化剤を、 適宜用いることができる。  This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base group. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction. For example, those exemplified as solvents that can be used in the reaction of compound [1] with compound [2] in the above [Method A] may be appropriately used. Can be used. Further, as the activator, for example, the activator exemplified in the above [Method A] can be appropriately used.
縮合剤の使用量は、 化合物 [5] 又は [6] に対して 1〜 10当量、 好まし くは 1〜2当量とすることができる。 活性化剤の使用量は、 化合物 [5] 又は The amount of the condensing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [5] or [6]. The amount of the activator used is compound [5] or
[6] に対して 1〜10当量、 好ましくは 1〜2当量とすることができる。 塩 基の使用量は、 化合物 [5] 又は [6] に対して 1〜10当量、 好ましくは 1 〜 2当量とすることができる。 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to [6]. The amount of the base to be used is 1-10 equivalents, preferably 1 equivalent, relative to compound [5] or [6]. Can be up to 2 equivalents.
本反応は 0〜100 、 好ましくは 0〜 50でで実施することができる。 また、 化合物 [6] は、 いったん酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応 性誘導体に変換した後、 塩基の存在下化合物 [5] と反応させてもよい。  This reaction can be carried out at a temperature of 0 to 100, preferably 0 to 50. Further, the compound [6] may be once converted into a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride, and then reacted with the compound [5] in the presence of a base.
[D法]  [Method D]
本発明の目的化合物のうち、 一般式 [I] において Qが _CH2—である化合 物、 すなわち、 一般式 [I一 b] ： Among the target compounds of the present invention, a compound of the general formula [I] wherein Q is _CH 2 —, that is, a compound of the general formula [I-b]:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるイソインドリン化合物は、 一般式 [I一 a] で示される化合物また はその塩を還元反応に付すことにより製造することができる。 Can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [I-a] or a salt thereof to a reduction reaction.
還元反応は、 溶媒中、 適当な還元剤の存在下実施することができる。 溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば、 テトラヒドロ フラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等が挙げられる。 適当な還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム一三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル錯体、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化アルミニウム、 水 素化ホウ素リチウム、 ポラン一ジメチルスルフイド錯体、 ポラン—テトラヒド ロフラン錯体等が挙げられる。  The reduction reaction can be carried out in a solvent in the presence of a suitable reducing agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, and dimethoxyethane. Suitable reducing agents include, for example, sodium borohydride monoethyl borofluoride triethyl ether complex, lithium aluminum hydride, aluminum hydride, lithium borohydride, polan-dimethyl sulfide complex, and poran-tetrahydrofuran complex And the like.
還元剤の使用量は、 化合物 [I一 a] に対して 1〜10当量、 好ましくは 1 〜 2当量とすることができる。  The amount of the reducing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [I-a].
本反応は— 30〜 100で、 好ましくは 0〜 50 で実施することができる。 法]  This reaction can be carried out at -30 to 100, preferably 0 to 50. Law]
本発明の目的化合物 [I] のうち、 一般式 [I— b] で示されるイソインド リン化合物は、 一般式 [5] で示される化合物またはその塩と、 一般式 [7] ： R-CH2-X [ 7 ] Among the target compounds [I] of the present invention, the isoindoline compound represented by the general formula [I-b] includes a compound represented by the general formula [5] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [7]: R-CH 2 -X [7]
式中、 Xは脱離基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する、 で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することもでき る。  In the formula, X represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above, and can also be produced by reacting with a compound represented by the following formula or a salt thereof.
本反応は、 溶媒中、 塩基の存在下、 添加剤の存在下または非存在下実施する ことができる。 溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ァセトニトリ ル等が挙げられる。 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 トリェチ ルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム等があげられ、添加剤としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（1 )、 ヨウ化銅 （ I I ) 、 銅粉、 ヨウ化カリウム、 テトラプチルアンモニゥムクロラ ィド、 テトラェチルアンモニゥムクロライド等のテトラ低級アルキルアンモニ ゥムハライド等が挙げられる。  This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and includes, for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, ethanol, isopropyl alcohol, and acetonitrile. Bases include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. Additives include sodium iodide, copper iodide (1), Examples thereof include tetra (lower) alkyl ammonium halides such as copper (II) iodide, copper powder, potassium iodide, tetrabutylammonium chloride, and tetraethylammonium chloride.
なお、 脱離基 Xとしては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子等のハロゲン原子、 p _トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスル ホニルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基、 水酸基等が挙げら れる。  The leaving group X includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, a p_toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a hydroxyl group and the like. No.
また、 脱離基 Xが水酸基の場合は、 トリフエニルホスフィン一ジェチルァゾ ジカルボキシレート、 トリフエニルホスフィン―ジイソプロピルァゾジカルボ キシレート等の光延試薬を用いることもできる。  When the leaving group X is a hydroxyl group, a Mitsunobu reagent such as triphenylphosphine-diethylazodicarboxylate or triphenylphenyl-diisopropylazodicarboxylate can be used.
塩基の使用量は、 化合物 [ 5 ] 又は [ 7 ] に対して 1〜2 0当量、 好ましく ' は 1 ~ 5当量とすることができる。 添加剤の使用量は、 化合物 [ 5 ] 又は [ 7 ] に対して 1〜1 0当量、 好ましくは 1〜 5当量とすることができる。  The amount of the base to be used may be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [5] or [7]. The amount of the additive to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [5] or [7].
本反応は— 3 0〜1 5 0で、 好ましくは 0〜 8 0でで実施することができる。  This reaction can be carried out at from −30 to 150, preferably from 0 to 80.
[ F法] 本発明の目的化合物 [I] のうち、 一般式 [I一 b] で示されるイソインド リン化合物は、 一般式 [5] で示される化合物またはその塩と、 一般式 [8] ： [Law F] Among the target compounds [I] of the present invention, the isoindoline compound represented by the general formula [I-b] includes a compound represented by the general formula [5] or a salt thereof, and a general formula [8]:
R-CH0 [ 8 ] R-CH0 [8]
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される化合物またはその塩とを縮合反応させた後、 還元反応に付すことに より製造することもできる。 Can be produced by subjecting a compound represented by or a salt thereof to a condensation reaction and then subjecting the compound to a reduction reaction.
上記縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができ、 続く還元反応は還元剤の存在下実施することができる。 縮合反応または還元反 応に用いる溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、 例え ば、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 メ 夕ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 1， 2—ジクロロェタン、 水等が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 4 _メチルモルホリン等が挙げられる。 還元剤としては、 例 えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化アル ミニゥムリチウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 水素一パラジゥ ム炭素、 水素化ホウ素ナトリウム一酢酸等が挙げられる。  The above condensation reaction can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base, and the subsequent reduction reaction can be carried out in the presence of a reducing agent. The solvent used for the condensation reaction or the reduction reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 1,2 —Dichloroethane, water and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine and the like. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium sodium triacetoxyborohydride, palladium hydrogen monocarbon, sodium borohydride monoacetic acid, and the like. Can be
塩基の使用量は、 化合物 [5] 又は [8] に対して 1〜20当量、 好ましく は 1〜5当量とすることができる。 還元剤の使用量は、 化合物 [5] 又は [8] に対して 1〜 10当量、 好ましくは 1〜 5当量とすることができる。  The amount of the base to be used may be 1-20 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound [5] or [8]. The amount of the reducing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [5] or [8].
化合物 [5] と [8] との反応は 0〜100で、 好ましくは 0〜50でで実 施することができ、 当該反応生成物の還元反応は一 30〜100T：、 好ましく は 0〜50でで実施することができる。  The reaction of the compounds [5] and [8] can be carried out at a temperature of 0 to 100, preferably 0 to 50, and the reduction reaction of the reaction product is performed at a temperature of 30 to 100T, preferably 0 to 50T. Can be implemented at
なお、 上記縮合反応および還元反応は、 還元的ァミノ化反応として同一反応 容器内で連続的に実施することもできる。  The condensation reaction and the reduction reaction can be continuously performed in the same reaction vessel as a reductive amination reaction.
本発明の目的化合物 [I] は、 上述の如くして得られる化合物の環 A上の置 換基および または基 Rを、 慣用の方法により、 さらに所望の他の置換基へ変 換することによつても製造することができる。 このような置換基の変換方法は、 目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、 例えば（a法） 〜 （ j 法） の如く実施することができる。 The target compound [I] of the present invention is obtained by further converting the substituent and / or the group R on the ring A of the compound obtained as described above to another desired substituent by a conventional method. Can also be manufactured. The method for converting such a substituent is as follows. What is necessary is just to select suitably according to the kind of objective substituent, For example, it can implement as (method a)-(j method).
(a法：水酸基のアルキル化）  (Method a: Alkylation of hydroxyl group)
一般式 [I] における環 A上の置換基がァリール基で置換されていてもよい 低級アルコキシ基を含有する置換基である目的化合物 [I] は、 環 A上の置換 基が水酸基を含有する置換基である対応化合物 [I] と、 ァリール基で置換さ れていてもよい低級アルキルハライド （例えば、 ヨウ化メチル、 臭化ベンジル） とを、 塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム） の存在下反応させる ことにより製造することができる。  The target compound [I], which is a substituent containing a lower alkoxy group in which the substituent on ring A in the general formula [I] may be substituted with an aryl group, has a substituent on ring A containing a hydroxyl group. The corresponding compound [I], which is a substituent, and a lower alkyl halide (eg, methyl iodide, benzyl bromide) which may be substituted with an aryl group are reacted with a base (eg, sodium hydride, potassium carbonate). It can be produced by reacting in the presence.
(b法：ァミノ基のアルキル化）  (Method b: alkylation of an amino group)
一般式 [I] における環 A上の置換基が低級アルキルアミノ基を含有する置 換基である目的化合物 [I] は、 環 A上の置換基がアミノ基を含有する置換基 である対応化合物 [I] と、 低級アルキルハライド （例えば、 ヨウ化メチル、 臭化ベンジル） とを、 塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム） の存 在下反応させることにより製造することができる。  The target compound [I] in which the substituent on the ring A in the general formula [I] is a substituent having a lower alkylamino group is a corresponding compound in which the substituent on the ring A is a substituent having an amino group. It can be produced by reacting [I] with a lower alkyl halide (eg, methyl iodide, benzyl bromide) in the presence of a base (eg, sodium hydride, potassium carbonate).
(c法：ァミノ基のアルキル化 （還元的ァミノ化） ）  (Method c: alkylation of an amino group (reductive amination))
一般式 [I] における環 A上の置換基が低級アルキル基またはァリール低級 アルキル基で置換されたァミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基、 ベンジルァミノ基） を含有する置換基である目的化合物 [I] は、 環 A 上の置換基がアミノ基を含有する置換基である対応化合物 [I] と、 低級アル カナールまたはァリール低級アルカナール （例えば、 ホルムアルデヒド、 ベン ズアルデヒド） とを、 還元剤 （例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化トリ ァセトキシホウ素ナトリウム） の存在下反応させることにより製造することが できる。  The target compound in which the substituent on ring A in the general formula [I] is a substituent containing an amino group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (for example, a dimethylamino group, a acetylamino group, a benzylamino group) [ I] is the corresponding compound [I] in which the substituent on ring A is a substituent containing an amino group, and a lower alkanal or aryl lower alkanal (for example, formaldehyde, benzaldehyde) and a reducing agent ( For example, it can be produced by reacting in the presence of sodium borohydride and sodium triacetoxyborohydride.
(d法：環内ィミノ基のアルキル化）  (Method d: alkylation of the ring imino group)
一般式 [I] における環 Aが低級アルキル基またはァリール低級アルキル基 で置換されたイミノ基を環内に含有する目的化合物 [I] は、 環 A内にイミノ 基 （一 NH—） を含有する対応化合物 [ I ] と、 低級アルカナールまたはァリ —ル低級アルカナール （例えば、 ホルムアルデヒド、 ベンズアルデヒド） とを、 還元剤 （例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナト リゥム） の存在下反応させることにより製造することができる。 In the general formula [I], the target compound [I] containing an imino group in which ring A is substituted by a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group in the ring is an imino group. The corresponding compound [I] containing a group (one NH—) and a lower alkanal or aryl lower alkanal (eg, formaldehyde, benzaldehyde) are reduced with a reducing agent (eg, sodium borohydride, tria hydride). It can be produced by reacting in the presence of sodium (cetoxyboron).
( e法：カルボキシル基の低級アルコキシカルボニルァミノ基への変換） 一般式 [ I ] における環 A上の置換基が低級アルコキシカルボニルァミノ基 (例えば、 t e r t一ブトキシカルボニルァミノ基） を含有する置換基である 目的化合物 [ I ] は、 環 A上の置換基がカルボキシル基を含有する置換基であ る対応化合物 [ I ] とジフエニルリン酸アジドとを、 塩基 （例えば、 トリェチ ルァミン） の存在下反応させてイソシァネートとし、 これに低級アルコール（例 えば、 t e r t一ブチルアルコール） を反応させることにより製造することが できる。  (Method e: Conversion of carboxyl group to lower alkoxycarbonylamino group) The substituent on ring A in the general formula [I] contains a lower alkoxycarbonylamino group (for example, tert-butoxycarbonylamino group). The target compound [I] as a substituent is prepared by reacting the corresponding compound [I] in which the substituent on ring A is a substituent having a carboxyl group with diphenylphosphoric acid azide in the presence of a base (for example, triethylamine). It can be produced by reacting to an isocyanate and reacting it with a lower alcohol (for example, tert-butyl alcohol).
なお、 当該低級アルコキシ力ルポニルァミノ基は、 慣用のァミノ基の脱保護 反応により、 さらに遊離のアミノ基に変換することができる。  In addition, the lower alkoxyl ruponylamino group can be further converted to a free amino group by a conventional deprotection reaction of an amino group.
( f法：ァミノ基への複素環式基の導入）  (Method f: Introduction of a heterocyclic group into an amino group)
一般式 [ I ] における環 A上の置換基が、 ピリジル基； ビラジニル基； ピリ ミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換されたァミノ基 （例 えば、 （ピリミジン— 2 _ィル） アミノ基） を含有する置換基である目的化合 物 [ I ]は、環 A上の置換基がアミノ基を含有する置換基である対応化合物 [ I ] と、 対応するハロゲン化物 （例えば、 2 _ブロモピリミジン） とを、 塩基 （例 えば、 トリェチルァミン） の存在下反応させることにより製造することができ る。  An amino group substituted with a group selected from a pyridyl group; a virazinyl group; a pyrimidinyl group; and a pyridazinyl group in the general formula [I] (for example, (pyrimidine-2-yl) amino The target compound [I], which is a substituent containing a compound (I), is a compound corresponding to the compound (I) in which the substituent on ring A is a substituent containing an amino group, and a corresponding halide (eg, 2-bromo Pyrimidine) in the presence of a base (eg, triethylamine).
( g法：ァミノ基のァシル化）  (g method: acylation of amino group)
一般式 [ I ] における環 A上の置換基が、 低級アルカノィル基；ァリール低 級アルカノィル基；ァリールカルボニル基；低級アルコキシ力ルポニル基；ァ リール低級アルコキシ力ルポニル基；ァリールォキシカルボニル基；ァリール スルホニル基；および低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換された アミノ基を含有する置換基である目的化合物 [I] は、 環 A上の置換基がアミ ノ基を含有する置換基である対応化合物 [I] と、 対応するァシル化剤等 （例 えば、 ジメチルカルバモイルク口リド、 ベンジルォキシカルボニルクロリド、 ベンゼンスルホニルクロリド） とを、 塩基 （例えば、 卜リエチルァミン、 炭酸 力リゥム） の存在下反応させることにより製造することができる。 A substituent on ring A in the general formula [I] is a lower alkanoyl group; an aryl lower alkanol group; an aryl carbonyl group; a lower alkoxyl propyl group; an aryl lower alkoxyl propyl group; an aryloxy carbonyl group; Substituted with a group selected from an arylsulfonyl group; and a lower alkylsulfonyl group. The target compound [I], which is a substituent having an amino group, is the same as the corresponding compound [I], wherein the substituent on ring A is a substituent having an amino group, and the corresponding acylating agent and the like (for example, Dimethylcarbamoyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, benzenesulfonyl chloride) in the presence of a base (for example, triethylamine, carbonate carbonate).
(h法：環内のィミノ基のァシル化）  (Method h: acylation of the imino group in the ring)
一般式 [I] における環 Aが、 式：  Ring A in the general formula [I] is represented by the formula:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
式中、 R1Gはホルミル基、 ァリール基で置換されていてもよい低級アル コキシカルポニル基、ァリール基で置換されていてもよい低級アル力ノ ィル基、 ァリールスルホニル基、 低級アルキルスルホニル基、 式： 一 C〇NR3R4 In the formula, R 1G represents a lower alkoxycarbonyl group optionally substituted with a formyl group or an aryl group, a lower alcohol group optionally substituted with an aryl group, an arylsulfonyl group, or a lower alkylsulfonyl group. Group, formula: one C〇NR 3 R 4
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示される基、  A group represented by
または、 式：  Or the formula:
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する，  Wherein the symbols have the same meanings as above,
. で示される基を表す、  Represents a group represented by.
で示される目的化合物 [I] は、 環 Aが、 式： In the target compound [I] represented by the formula, the ring A has the formula:
Figure imgf000029_0003
で示される基である化合物またはその塩と、 式 [24] ：
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000029_0003
A compound or a salt thereof, which is a group represented by the following formula:
Figure imgf000030_0001
式中、 X1はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、 で示される化合物とを、 塩基 （例えば、 トリェチルァミン） の存在下反応させ ることにより製造することができる。 In the formula, X 1 represents a halogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above. The compound can be produced by reacting with a compound represented by the following formula in the presence of a base (eg, triethylamine).
( i法：カルボキシル基のアミド化）  (Method i: amidation of carboxyl group)
一般式 [I ] における環 A上の置換基が置換されていてもよい力ルバモイル 基を含有する置換基である目的化合物 [I] は、 環 A上の置換基がカルポキシ ル基を含有する置換基である対応化合物 [I] と、 対応するァミン化合物 （例 えば、 ジメチルァミン、 N—メチルー N— n—プチルァミン） とを前記 [A法] と同様に反応させることにより製造することができる。  In the general formula [I], the target compound [I], which is a substituent containing a carbamoyl group in which the substituent on ring A may be substituted, is a substituted compound in which the substituent on ring A contains a carboxyl group. The compound can be produced by reacting the corresponding compound [I] which is a group with a corresponding amine compound (eg, dimethylamine, N-methyl-Nn-butylylamine) in the same manner as in the above [Method A].
( j法：カルボキシル基のエステル化）  (Method j: esterification of carboxyl group)
一般式 [I] における環 A上の置換基がエステル基 （例えば、 ベンジルエス テル） を含有する置換基である目的化合物 [I] は、 環 A上の置換基がカルボ キシル基を含有する置換基である対応化合物 [I] と、 対応するアルコール化 合物 （例えば、 ベンジルアルコール） とを前記 [A法] と同様に反応させるこ とにより製造することができる。  The target compound [I] in which the substituent on the ring A in the general formula [I] is a substituent containing an ester group (for example, benzyl ester) is a substituted compound in which the substituent on the ring A contains a carboxyl group. The compound can be produced by reacting the corresponding compound [I] as a group with a corresponding alcohol compound (for example, benzyl alcohol) in the same manner as in the above [Method A].
上述の [A法] 〜 [F法] 、 あるいは （a法） 〜 （j法） のごとくして得ら れる本発明の目的化合物 [I] は、 所望により、 薬理的に許容しうる塩に変換 することもできる。 薬理的に許容しうる塩への変換は、 当業者に知られている 方法に従って行なえばよい。  The target compound [I] of the present invention obtained as described in the above [Method A] to [Method F] or [Method A] to [Method j] may be converted into a pharmacologically acceptable salt, if desired. It can also be converted. Conversion to a pharmaceutically acceptable salt may be performed according to methods known to those skilled in the art.
<原料化合物の製法 > <Production method of raw material compounds>
原料化合物 [1] は、 例えば、 下記の方法に従って製造することができる。
Figure imgf000031_0001
Starting compound [1] can be produced, for example, according to the following method.
Figure imgf000031_0001
[9 ] [12 ]  [9] [12]
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
[11] [13]  [11] [13]
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0003
[1]  [1]
式中、 R5は低級アルキル基またはベンジル基を表し、 他の記号は前記 と同一意味を有する。 In the formula, R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
化合物 [9] と化合物 [10] から化合物 [1 1] を製造する反応は、 前記 [B法] と同様にして実施することができる。  The reaction for producing compound [11] from compound [9] and compound [10] can be carried out in the same manner as in the above [Method B].
化合物 [1 1] から化合物 [1] を製造する反応は、 慣用の加水分解反応条 件下 （例えば、 水酸化ナトリウム一水） または加水素分解反応条件下 （パラジ ゥム /炭素一水素） 実施することができる。  The reaction to produce compound [1] from compound [11] can be carried out under conventional hydrolysis reaction conditions (for example, sodium hydroxide / hydrogen) or hydrogenolysis reaction conditions (palladium / carbon / hydrogen). can do.
化合物 [12] と化合物 [10] から化合物 [13] を製造する反応は、 前 記 [B法] と同様にして実施することができる。 The reaction to produce compound [13] from compound [12] and compound [10] It can be carried out in the same manner as described in [Method B].
化合物 [1 3] から化合物 [1] を製造する反応は、 慣用の加水分解反応条 件下 （例えば、 濃塩酸、 濃硫酸） 実施することができる。  The reaction for producing the compound [1] from the compound [13] can be carried out under conventional hydrolysis reaction conditions (for example, concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid).
化合物 [1 3] から化合物 [1 1] を製造する反応は、 慣用の加溶媒分解反 応条件下 （例えば、 濃硫酸 エタノール） 実施することができる。  The reaction for producing the compound [11] from the compound [13] can be carried out under conventional solvolysis conditions (for example, concentrated sulfuric acid and ethanol).
原料化合物 [2] ( [2-a] および [2— b] ) は、 例えば、 下記の方法 に従って製造することができる。
Figure imgf000032_0001
Starting compound [2] ([2-a] and [2-b]) can be produced, for example, according to the following method.
Figure imgf000032_0001
[18] 2  [18] 2
Figure imgf000032_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する。 イソインドリン [14] とカルボン酸化合物 [6] から化合物 [15] を製 造する反応は、 前記 [A法] と同様にして実施することができる。
Figure imgf000032_0002
In the formula, the symbols have the same meaning as described above. The reaction for producing compound [15] from isoindoline [14] and carboxylic acid compound [6] can be carried out in the same manner as in the above [Method A].
また、 ジクロロ化合物 [18] と化合物 [19] から化合物 [15] を製造 する反応は、 塩基の存在下、 添加剤の存在下または非存在下実施することがで きる。 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムメトキサイド等が挙げられる。 添加剤 としては、 例えば、 テトラプチルアンモニゥムクロライド、 テトラェチルアン モニゥムクロライド等のテトラ低級アルキルアンモニゥムハライド等が挙げら れる。  The reaction for producing compound [15] from dichloro compound [18] and compound [19] can be carried out in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, and the like. Examples of the additive include tetra lower alkyl ammonium halides such as tetrabutylammonium chloride and tetraethylammonium chloride.
この工程の具体的な一例として、 例えば、 下記に示す反応が挙げられる。
Figure imgf000033_0001
As a specific example of this step, for example, the following reaction may be mentioned.
Figure imgf000033_0001
化合物 [15] から化合物 [16] を製造する反応は、 適当なニトロ化剤の 存在下実施することができる。 適当なニトロ化剤としては、 例えば、 濃硝酸 Z 濃硫酸、 硝酸カリウム 濃硫酸、 硝酸カリウム トリフルォロ酢酸等が挙げら れる。 The reaction for producing compound [16] from compound [15] can be carried out in the presence of a suitable nitrating agent. Suitable nitrating agents include, for example, concentrated nitric acid Z concentrated sulfuric acid, potassium nitrate concentrated sulfuric acid, potassium nitrate trifluoroacetic acid and the like.
化合物 [14] から化合物 [17] を製造する反応は、 上記化合物 [15] から化合物 [16] を製造する反応と同様にして実施することができる。 化合物 [17] とカルボン酸化合物 [6] から化合物 [16] を製造する反 応は、 前記 [A法] と同様にして実施することができる。  The reaction for producing compound [17] from compound [14] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [16] from compound [15]. The reaction for producing compound [16] from compound [17] and carboxylic acid compound [6] can be carried out in the same manner as in the above-mentioned [Method A].
化合物 [16] から化合物 [2— a] を製造する反応は、 適当な還元剤の存 在下実施することができる。 還元剤としては、 例えば、 水素 パラジウム一炭 素、 水素化アルミニウムリチウム、 亜鉛—酢酸、 塩化鉄 （I I) 一塩酸、 塩化 スズ （I I) 一塩酸、 鉄—塩酸、 鉄—塩化アンモニゥム、 ギ酸アンモニゥム Z パラジウム一炭素等が挙げられる。 化合物 [2— a] から化合物 [2— b] を製造する反応は、 前記 [D法] と 同様にして実施することができる。 The reaction for producing compound [2-a] from compound [16] can be carried out in the presence of a suitable reducing agent. Examples of the reducing agent include palladium hydrogen monocarbon, lithium aluminum hydride, zinc-acetic acid, iron (II) chloride monochloride, tin chloride (II) monohydrochloride, iron chloride, iron chloride ammonium, and ammonium formate Z. Palladium monocarbon and the like. The reaction for producing compound [2-b] from compound [2-a] can be carried out in the same manner as in the above [Method D].
化合物 [1 7] から化合物 [2— b] を製造する反応は、 前記 [E法] と同 様に処理 （N—アルキル化） した後、 化合物 [1 6] から化合物 [2— a] を 製造する反応と同様に処理 （ニトロ基の還元） することにより実施することが できる。  In the reaction for producing compound [2-b] from compound [17], the compound [2-a] is converted from compound [16] after treatment (N-alkylation) in the same manner as in the above [Method E]. It can be carried out by treating (reducing the nitro group) in the same manner as in the production reaction.
原料化合物 [3] は、 例えば、 下記の方法に従って製造することができる。  Starting compound [3] can be produced, for example, according to the following method.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する。  In the formula, the symbols have the same meaning as described above.
化合物 [2] と化合物 [20] から化合物 [3] を製造する反応は、 前記 [A 法] と同様にして実施することができる。  The reaction for producing compound [3] from compound [2] and compound [20] can be carried out in the same manner as in the above [Method A].
原料化合物 [5] は、 例えば、 下記の方法に従って製造することができる。 Starting compound [5] can be produced, for example, according to the following method.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
[17 ] [21] [22]  [17] [21] [22]
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
Boc： tert-ブトキシカルボ二ル基を表す 式中、 記号は前記と同一意味を有する。  Boc: a tert-butoxycarbonyl group, in which the symbols have the same meanings as described above.
化合物 [17] から化合物 [21] を製造する反応は、 溶媒中、 ジー t e r t一プチルジカーボネート （Bo c2〇） の存在下、 塩基の存在下または非存在 下実施することができる。 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化 メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジォキサン、 酢酸ェチル等が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 4ージメチルァミノピリ ジン等が挙げられる。 The reaction for producing the compound [21] from the compound [17] in a solvent, can be carried out in the presence, in the presence of a base or absence of di tert one Petit dicarbonate (Bo c 2 〇). Examples of the solvent include tetrahydrofuran, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, dioxane, ethyl acetate and the like. Examples of the base include triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, 4-dimethylaminopyridine and the like.
化合物 [21] から化合物 [22] を製造する反応は、 化合物 [16] から 化合物 [2— a] を製造する反応と同様にして実施することができる。  The reaction for producing compound [22] from compound [21] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [2-a] from compound [16].
化合物 [22] と化合物 [1] から化合物 [23] を製造する反応は、 前記 The reaction for producing compound [23] from compound [22] and compound [1] is as described above.
[A法] と同様にして実施することができる。 It can be carried out in the same manner as in [Method A].
化合物 [23] から化合物 [5] を製造する反応は、 Bo c基で保護された ァミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。 脱保護剤としては、 例え ば、 塩酸—ジォキサン、 塩酸一酢酸ェチル、 トリフルォロ酢酸、 ョ一ドトリメ チルシラン等が挙げられる。 The reaction for producing the compound [5] from the compound [23] can be carried out in the presence of a deprotecting agent for an amino group protected by a Boc group. As a deprotecting agent, for example, Examples thereof include hydrochloric acid-dioxane, ethyl acetate monohydrochloride, trifluoroacetic acid, and chlorotrimethylsilane.
上記目的化合物 [ I ] 、 [ I 一 a ] または [ I—b ] を製造するにあたり、 各中間体化合物は化学反応式に示しているものだけでなく、 反応に関与しなけ れば、 その塩またはその反応性誘導体も、 適宜用いることができる。 該塩とし ては、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム、 カルシウム、 マグネシウム 等の金属塩、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の 有機塩基との塩、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 臭化水素酸、 リン酸等の無機酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 ベンゼンスルホン酸、 安息香酸、 マロン酸、 クェ ン酸、 ギ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホ ン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸との塩が挙げられる。  In producing the target compound [I], [I-a] or [I-b], each intermediate compound is not limited to the one shown in the chemical reaction formula, and if it does not participate in the reaction, its salt may be used. Alternatively, a reactive derivative thereof can also be used as appropriate. Examples of the salt include metal salts such as sodium, potassium, lithium, calcium, and magnesium; salts with organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, Salts with inorganic acids such as phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, malonic acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid And salts with organic acids such as trifluoroacetic acid.
さらに、 本発明の目的化合物および原料化合物の製造に際し、 原料化合物な いし各中間体が官能基を有する場合、 上記で示した以外にも合成化学の常法に より各官能基に適切な保護基を導入し、 また、 必要が無くなればそれらの保護 基を適宜除去してもよい。  Further, in the production of the target compound of the present invention and the starting compound, when the starting compound or each intermediate has a functional group, in addition to the above, an appropriate protecting group for each functional group may be obtained by a conventional method of synthetic chemistry. And protecting groups may be appropriately removed when unnecessary.
なお、 本発明において、 アルキル基としては、 炭素数 1〜1 6の直鎖状また は分岐鎖状のものが挙げられ、 とりわけ炭素数 1〜 1 0のものが挙げられる。 低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状または分 岐鎖状のものが挙げられ、 とりわけ炭素数 1〜4のものが挙げられる。 また、 低級アルカノィル基とは、 炭素数 2〜7、 とりわけ炭素数 2〜5の直鎖状また は分岐鎖状のものが挙げられ、 シクロアルキル基とは、 炭素数 3〜2 0、 とり わけ炭素数 3〜 1 2のものが挙げられる。 シクロ低級アルキル基とは、 炭素数 3〜8、 とりわけ炭素数 3〜6のものが挙げられる。 アルケニル基とは、 炭素 数 2 ~ 1 6、 とりわけ炭素数 2〜 1 0の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げら れ、 低級アルケニル基とは、 炭素数 2〜8、 とりわけ炭素数 2〜4のものが挙 げられる。 アルキレン基とは、 炭素数 1〜 1 6、 とりわけ炭素数 1〜 1 0の直 鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルキレン基とは、炭素数 1〜8、 とりわけ炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。 さらに、 ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素が挙げられる。 実施例 In the present invention, examples of the alkyl group include linear or branched ones having 1 to 16 carbon atoms, and particularly those having 1 to 10 carbon atoms. The lower alkyl group or lower alkoxy group includes straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, particularly those having 1 to 4 carbon atoms. In addition, a lower alkanoyl group is a straight-chain or branched-chain one having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms, and a cycloalkyl group is 3 to 20 carbon atoms, especially Those having 3 to 12 carbon atoms are exemplified. The cyclo-lower alkyl group includes those having 3 to 8 carbon atoms, particularly 3 to 6 carbon atoms. The alkenyl group includes a linear or branched chain having 2 to 16 carbon atoms, especially 2 to 10 carbon atoms, and the lower alkenyl group includes 2 to 8 carbon atoms, particularly 2 carbon atoms. ~ 4 are listed. The alkylene group includes a linear or branched one having 1 to 16 carbon atoms, particularly 1 to 10 carbon atoms, and a lower alkylene group includes 1 to 8 carbon atoms. Particularly, a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms can be mentioned. Further, the halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine or iodine. Example
上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物 [I] の具体例 （実施例） を下記に示すが、 これにより本発明が限定されるものではない。  Specific examples (Examples) of the target compound [I] of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.
実施例 1 Example 1
2- (4一ベンジルォキシピペリジン— 1 _ィル） 安息香酸 （参考例 20で 得られる粗生成物をそのまま用いた） 、 5—ァミノ _2— [ (1H—ピラゾール _ 1—ィル） ァセチル]一イソインドリン 42mg、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル 28 mgおよび 4 _ジメチルァミノピリジン 2 lmgのジメチルホル ムアミド （2m l ) 溶液に、 水冷下、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） —カルポジイミド ·塩酸塩 39mgを加え、 室温で撹拌した。 22 時間後に 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド · 塩酸塩 39mgを追加し、 さらに 24時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 残渣をプレパラティブクロマトグラフィー （展開溶媒； 酢酸ェチル） で精製した後、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテル混合溶媒で 粉末化することにより、 2 _ [ (1 H—ピラゾールー 1—ィル） ァセチル]一 5 - [2 - (4—ベンジルォキシピペリジン _ 1 Tル） ベンゾィルァミノ]一^ Γ ソインドリン 47 mgを無色粉末として得た。  2- (4-benzyloxypiperidine-1-yl) benzoic acid (the crude product obtained in Reference Example 20 was used as it is), 5-amino-2-_2-[(1H-pyrazole_1-yl) acetyl ] To a solution of 42 mg of isoindoline, 28 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 2 lmg of 4-dimethylaminopyridine in dimethylformamide (2 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) under cooling with water. —39 mg of carbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 22 hours, 39 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was further stirred for 24 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by preparative chromatography (developing solvent: ethyl acetate), and then powdered with a mixed solvent of ethyl ethyl diisopropyl ether to obtain 2 _ [(1H-pyrazole-1-yl) 47) mg of [acetyl]] 5- [2- (4-benzyloxypiperidine_1T)] benzoylamino] ^^ indoline was obtained as a colorless powder.
MS (APC I ) m/z ； 536 (M + H) , I R (Nu j o 1 ) cm- 1 ； 1 673, 1601. MS (APC I) m / z; 536 (M + H), IR (Nujo 1) cm- 1 ; 1673, 1601.
実施例 2— 15 Example 2-15
対応原料化合物を実施例 1と同様に処理することにより、 第 1表記載の化合 物を得た。 第 1表 The corresponding starting material was treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compound shown in Table 1. Table 1
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第 1表 （続き）
Figure imgf000038_0001
Table 1 (continued)
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
c： tert-ブトキシカルボ二ル基、 Cbz：ベンジルォキシカルボニル基 第 1表 （続き） c: tert-butoxycarbonyl group, Cbz: benzyloxycarbonyl group Table 1 (continued)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
実施例番号 環 A 物理恒数等 アモルファス状粉末  Example number Ring A Physical constant etc.Amorphous powder
3 MS (APCI)m/z;507 (M+H)  3 MS (APCI) m / z; 507 (M + H)
IR (neat) cm"1 ;1666, 1451 IR (neat) cm "1; 1666, 1451
アモルファス状粉末 Amorphous powder
14 MS (APCI)m/z;521 (M+H)  14 MS (APCI) m / z; 521 (M + H)
IR (neat) cm"1 ;1667 IR (neat) cm "1; 1667
アモルファス状粉末 Amorphous powder
5 MS (APCI)m/z;532 (M+H)  5 MS (APCI) m / z; 532 (M + H)
IR (neat) cm"1 ;2217, 1665IR (neat) cm "1; 2217, 1665
Figure imgf000040_0002
実施例 16
Figure imgf000040_0002
Example 16
(1) 2 - [ (1 H—ピラゾール— 1一ィル） ァセチル ]一 5— [2— (4—エト キシカルポ二ルビペリジン一 1—ィル） ベンゾィルアミノ]一イソィンドリン (1) 2-[(1H-Pyrazole-l-yl) acetyl] -l 5- [2- (4-ethoxycarbonylbiperidine-l-l-yl) benzoylamino] -isoindrin
(実施例 3で得られた化合物） 5. 19 gのメタノール （12 Om 1 ) —テト ラヒドロフラン （120ml) 混合溶液に、 水酸化力リウム 1. 01 gの水 （ 2 Om l ) 溶液を加え、 室温で 23時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に水を 加え、 10 %クェン酸水溶液で液性を酸性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 残渣をメタノ一ルージェチルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、 2— [ (1H—ピラゾールー 1一ィル） ァセチル]一 5— [2— (4—カルボキシ ピぺリジンー 1一ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 4. 78 gを無色 結晶として得た。 (Compound obtained in Example 3) 5. To a mixed solution of 19 g of methanol (12 Om 1) -tetrahydrofuran (120 ml) was added a solution of 1.01 g of potassium hydroxide in water (2 Om 1). Stirred at room temperature for 23 hours. After concentration of the reaction solution, water was added to the residue, the solution was made acidic with a 10% aqueous solution of citric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporate the solvent Then, the residue is crystallized from a mixed solution of methanolic rugetyl ether to give 2-[(1H-pyrazole-11-yl) acetyl] -1-5- (2- (4-carboxypiperidine-11-yl). 4.78 g of [benzoylamino] -isoindoline were obtained as colorless crystals.
M. p. 230 - 232 M. p. 230-232
(2) 上記 （1) で得られた化合物 3. 144 gのトルエン （35m l ) 懸濁 液にジフエニルリン酸アジド 2. 010 g, トリェチルァミン 1. 05mlを 加え 2時間加熱還流した。 反応液に t e r t—ブチルアルコール 35m 1を加 え、 16時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロ口 ホルム：メタノール = 100 : 1) で精製することにより、 2— [ (1 H—ピラ ゾール— 1一^ Γル） ァセチル]一 5— [2— （4 _ t e r t—ブトキシカルボ二 ルアミノビペリジン一 1一ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 3. 02 1 を無色泡状物として得た。  (2) To the suspension of 3.144 g of the compound obtained in (1) above in toluene (35 ml) was added 2.010 g of diphenylphosphoric acid azide and 1.05 ml of triethylamine, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. 35 ml of tert-butyl alcohol was added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 100: 1) to give 2-[(1H-pyrazole-1-1-acetyl) acetyl. ] -1-5- (2- (4-tert-butoxycarbylaminobiperidine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline 3.021 was obtained as a colorless foam.
MS (APC I ) m/z ； 545 (M + H) , I R (N u j ο 1 ) c m- 1 ； 1 706, 1666. MS (APC I) m / z; 545 (M + H), IR (Nujο1) cm- 1 ; 1 706, 1666.
実施例 17 Example 17
2 - [ (1H—ピラゾールー 1—ィル） ァセチル]— 5— [2— (4- t e r t —ブトキシカルボニルアミノビペリジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ]一イソ インドリン （実施例 7または実施例 16 (2) で得られた化合物） 3. 273 gに 4M塩酸—ジォキサン溶液（30m l) を滴下し、室温で 7時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより、 2— [ (1H —ピラゾール _ 1一ィル） ァセチル]— 5— [2— (4—アミノピペリジン— 1 —ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン · 3塩酸塩 3. 176 gを無色固 体として得た。  2-[(1H-Pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-tert-Butoxycarbonylaminobiperidine-1-yl) benzoylamino] -isoindoline (Example 7 or Example 16) (Compound obtained in (2)) To 3273 g, a 4M hydrochloric acid-dioxane solution (30 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. After concentrating the reaction mixture, the residue is washed with getyl ether to give 2-[(1H-pyrazole_1-yl) acetyl] -5- [2- (4-aminopiperidine-1-yl) benzoylamino 3.176 g of isoindoline trihydrochloride was obtained as a colorless solid.
MS (APC I ) m/z ; 445 (M + H) , I R (N u j o 1 ) c m— 1 ; 1 661, 1609. MS (APC I) m / z; 445 (M + H), IR (Nujo 1) cm— 1 ; 1 661, 1609.
実施例 18 Example 18
2 - [ (1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル） ァセチル]— 5— [2— (4—アミノピ ペリジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン · 3塩酸塩 （実施例 17で得られた化合物） 207 mgおよび炭酸カリウム 22 lmgの酢酸ェチ ル （4ml) —塩化メチレン （4m l ) —水 （2ml) の混合溶液に、 塩化べ ンゾィル 56 1を滴下し、室温で 5時間撹拌した。炭酸カリウム 1 13mg、 塩化ベンゾィル 28 n 1を追加し、 さらに室温で 2時間撹拌した。 反応液にク ロロホルムと水を加え分液後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （山善 （株） ウルトラパック TMジオール、 展開溶媒； n—へキサン： クロ口ホルム =34 ： 66→0 ： 100) で精製し、 残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化するこ とにより、 2— [ (1 H—ピラゾール— 1一ィル） ァセチル]— 5— [2— (4— ベンゾィルアミノビペリジン一 1 _ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 149 mgを無色粉末として得た。  2-[(1H-Pyrazol-l-yl) acetyl]-5-[2- (4-aminopiperidin-l-yl) benzoylamino] -isoindoline trihydrochloride (obtained in Example 17) Benzoyl chloride 561 was added dropwise to a mixture of 207 mg of potassium carbonate and 22 lmg of potassium carbonate in a mixture of ethyl acetate (4 ml), methylene chloride (4 ml) and water (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. . 113 mg of potassium carbonate and 28 n1 of benzoyl chloride were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Chloroform and water were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (UltraPak TM diol, Yamazen Co., Ltd., developing solvent; n-hexane: ethylform = 34: 66 → 0: 100), and the residue was triturated with diisopropyl ether. , 2 — [(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] —5— [2- (4-benzoylaminobiperidine-1-yl) benzoylamino] —isoindoline 149 mg as a colorless powder Obtained.
MS (APC I ) m/z ; 549 (M + H) , I R (Nu j o 1 ) cm- 1 ; 1 660, 1603. MS (APC I) m / z; 549 (M + H), IR (Nu jo 1) cm- 1 ; 1660, 1603.
実施例 19 Example 19
対応原料化合物を実施例 18と同様に処理することにより、 第 2表記載の化 合物を得た。 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 18 to obtain the compound shown in Table 2.
第 2表 Table 2
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実施例 20
Figure imgf000043_0001
Example 20
2 - [ (1 H—ピラゾール— 1—ィル） ァセチル]— 5— [2— (4—アミノビ ペリジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン · 3塩酸塩 （実施例 17で得られた化合物） 20 Omgおよび卜リエチルァミン 0. 216m lの 塩化メチレン （10m l) 溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸べンジル 0. 066m 1を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を 5%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =25 ： 1) で精製した後、 酢酸ェチルで再結晶することにより、 2—〖 （1H—ピラゾ —ルー 1一ィル） ァセチル]一 5—〖2— （4 _ベンジルォキシカルボニルアミ ノビペリジン一 1一^ Γル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 117mgを無 色結晶として得た。  2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-aminobiperidin-1-yl) benzoylamino] monoisoindoline trihydrochloride (obtained in Example 17) Compound) To a solution of 20 Omg and 0.216 ml of triethylamine in methylene chloride (10 ml) was added 0.066 ml of benzoyl carbonate under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed with a 5% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 25: 1), and then recrystallized from ethyl acetate to give 2-1 (1H-pyrazo-ru). 1-yl) acetyl] -5- 〖2- (4_benzyloxycarbonylamino-biperidine-111) -benzoylamino] -isoindoline 117 mg was obtained as colorless crystals.
M. p. 147. 5- 149. 5で （分解）  M. p. 147.5-149.5 (disassembled)
実施例 21— 22 対応原料化合物を実施例 20と同様に処理することにより、 第 3表記載の化 合物を得た。 Examples 21-22 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 20, thereby obtaining the compounds shown in Table 3.
第 3表  Table 3
Figure imgf000044_0001
実施例 23
Figure imgf000044_0001
Example 23
2 - [ ( 1 H—ピラゾール一 1—ィル） ァセチル]— 5— [2— (4—アミノビ ペリジン一 1 _ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン · 3塩酸塩 （実施例 17で得られた化合物） 558mgのエタノール （20m l ) 溶液にトリェチ ルァミン 836 1、 2—ブロモピリミジン 482mgを加え、 48時間加熱 還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 100 : 0→90 : 1 0) で精製 した後、 メタノールで再結晶することにより、 2— [ (1H—ピラゾールー 1一 ィル） ァセチル]— 5 _ [2— （4— (ピリミジン一 2—ィルーアミノ） ピペリ ジン一 1一ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 18 lmgを無色結晶と して得た。 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-aminobiperidin-1-yl) benzoylamino] -isoindoline trihydrochloride (obtained in Example 17) Compound) To a solution of 558 mg of ethanol (20 ml) was added 482 mg of triethylamine 8361,2-bromopyrimidine, and the mixture was refluxed for 48 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 100: 0 → 90: 10), and then recrystallized with methanol to give 2- [(1H- Pyrazole Yl) acetyl] -5- [2- (4- (pyrimidine-1-ylamino) piperidin-11-yl) benzoylamino] -isoindoline (18 lmg) was obtained as colorless crystals.
M. p. 149— 1 52 （分解）  M. p. 149—1 52 (decomposition)
実施例 24 Example 24
(1) 2— [ (1H—ピラゾールー 1—ィル） ァセチル] _ 5_ [2— (4- (t e r t—ブトキシカルボニル一メチルーァミノ） ピぺリジン— 1一ィル） ベン ゾィルァミノ]一イソインドリン （実施例 9で得られた化合物） 220mgを、 実施例 17と同様に処理することにより、 2 _ [(1H—ピラゾールー 1—ィル） ァセチル]— 5— [2— （4—メチルアミノピペリジン一 1 _ィル） ベンゾィル ァミノ]一イソインドリン ' 3塩酸塩 22 lmgを灰白色固体として得た。  (1) 2— [(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] _ 5_ [2- (4- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) piperidine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline By treating 220 mg of the compound obtained in Example 9 in the same manner as in Example 17, 2 _ [(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-methylaminopiperidine-1 1 ___________________________ Benzyl Amino] monoisoindoline'3 hydrochloride 22 lmg was obtained as an off-white solid.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 2 18mgおよび炭酸カリウム 3 18mg の塩化メチレン （5m l ) —水 （2. 5m l ) の混合溶液に、 クロ口炭酸ェチ ル 55 1を撹拌しながら滴下し、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液にクロ 口ホルム、 水を加え分液後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；クロ口ホルム：メタノール == 100 ： 0→ 95 ： 5 ) で精製した後、 齚酸ェチルで再結晶することにより、 2_ [ (1H—ピラゾールー 1—ィル） ァ セチル ]—5— [2— (4- (エトキシカルボニル—メチルーアミノ） ピベリジ ン— 1一ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 146mgを淡褐色結晶と して得た。  (2) A mixture of 18 mg of the compound 2 obtained in the above (1) and 18 mg of potassium carbonate in a mixed solution of methylene chloride (5 ml) and water (2.5 ml) was stirred with ethyl methyl carbonate 551. While stirring, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. To the reaction mixture were added chloroform and water, and the mixture was separated. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol == 100: 0 → 95: 5), and recrystallized with ethyl acetate to give 2 _ [(1H-pyrazole-1-y 146 mg of le) a cetyl] -5- [2- (4- (ethoxycarbonyl-methyl-amino) piberidine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline as pale brown crystals.
M. p. 194 _ 198で  M. p. 194 _ 198
実施例 25 Example 25
アルゴン雰囲気下、 2— [(1 H—ピラゾール— 1—ィル）ァセチル] - 5 - [2 ― (4—力ルポキシピペリジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリ ン （実施例 16 (1) で得られた化合物） 500mg、 ジメチルァミン '塩酸 塩 1 29mg、 1 _ェチル一 3_ (3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジ イミド ·塩酸塩 404mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 144mg、 4—ジメチルァミノピリジン （触媒量） およびトリェチルァミン 0. 517m 1の塩化メチレン （40m l) 懸濁液を、 室温で終夜撹拌した。 反応液を希炭 酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒；クロ口ホルム：メタノール =25 : 1) で精製した後、 酢酸ェチルで再 結晶することにより、 2 _ [( 1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチル] - 5- [2In an argon atmosphere, 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-potassyloxypiperidine-1-yl) benzoylamino] -isoindolin (Example 16 (1 )) Compound (500 mg), dimethylamine 'hydrochloride (129 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carposi A suspension of 404 mg of imido hydrochloride, 144 mg of 1-hydroxybenzotriazole, a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine and 0.517 ml of triethylamine in methylene chloride (40 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into a dilute aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 25: 1), and recrystallized from ethyl acetate to give 2 _ [(1H-pyrazole-1 1 Ill) acetil]-5- [2
- (4一ジメチルカルバモイルピペリジン一 1—ィル） ベンゾィルァミノ] r ソインドリン 455mgを無色結晶として得た。 -(4-Dimethylcarbamoylpiperidin-1-yl) benzoylamino] r 455 mg of indoline was obtained as colorless crystals.
Ή-NMR (DMS0d6) ppm ； 1.68-1.90 (4H, m) , 2.73-2.93 (3Η, m) , 2.82 (3H, d, J=l.5Hz), 3.04 (3H, s) , 3.21-3.28 (2H, m) , 4.67 (2H, d, J=12.1Hz), 4.93 (2H, d, J=12.5Hz), 5.18 (2H, d, J=2.9Hz) , 6.28 (1H, t, J=2.2Hz) , 7.22 (1H, t, J=7.1Hz), 7.29-7.38 (2H, m) , 7.45 (1H, d, J=l.6Hz), 7.52 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=2.4Hz), 7.84 (1H, dt, J=7.7, 11.7Hz) , 7.95 (1H, d, J=8.1Hz) , 11.74 (1H, d, J=15.8Hz) . Ή-NMR (DMS0d 6 ) ppm; 1.68-1.90 (4H, m), 2.73-2.93 (3Η, m), 2.82 (3H, d, J = l.5Hz), 3.04 (3H, s), 3.21-3.28 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 12.1Hz), 4.93 (2H, d, J = 12.5Hz), 5.18 (2H, d, J = 2.9Hz), 6.28 (1H, t, J = 2.2Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = l.6Hz), 7.52 (1H, m), 7.61 (1H, m ), 7.70 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.7, 11.7Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.1Hz), 11.74 (1H, d, J = 15.8Hz) ).
MS (APCI) m/z ； 501 (M+H) +. MS (APCI) m / z; 501 (M + H) + .
実施例 26— 34 Example 26—34
対応原料化合物を実施例 25と同様に処理することにより、 第 4表記載の化 合物を得た。 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 25 to obtain the compound shown in Table 4.
第 4表 Table 4
Figure imgf000047_0001
第 4表 （続き）
Figure imgf000047_0001
Table 4 (continued)
Figure imgf000048_0001
実施例 35
Figure imgf000048_0001
Example 35
2— [ (1 H—ピラゾール _ 1 _ィル） ァセチル]— 5— [2— （4—カルポキ シピペリジン一 1—ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン （実施例 16 (1) で得られた化合物） 142mg、 ベンジルアルコール 0. 037mlお よび 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 45 mgのジメチルホルムアミド （2. 5m l) 溶液に、 氷冷下、 1—ェチルー 3_ (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド ·塩酸塩 64m gを加え、 室温で 24時間、 50 で 7時間 撹拌した。 反応液に希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をプレパラティブクロマトグラフィー (展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) で精製後、 酢酸ェチルー イソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、 2— [ (1H—ビラ ゾ一ルー 1 _ィル） ァセチル ]一 5— [2 _ (4—べンジルォキシカルボニルピ ペリジン _ 1一ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 85 mgを無色結晶 として得た。 2-[[(1H-Pyrazole_1-yl) acetyl]]-5- [2- (4-Carboxypiperidin-1-yl) benzoylamino] -isoindoline (Compound obtained in Example 16 (1)) In a solution of 142 mg, 0.037 ml of benzyl alcohol and 45 mg of 1-hydroxybenzotriazole in 2.5 ml of dimethylformamide under ice-cooling, 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride 64 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours and at 50 for 7 hours. Dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1), and recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate-isopropyl ether to give 2- [(1H- 85 mg of virazo 1-yl) acetyl-5- [2- (4-benzyloxycarbonylpiperidine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline were obtained as colorless crystals.
M. p. 180 - 183で  M. p. 180-183
実施例 36 Example 36
2— [ (1H—ピラゾール— 1—ィル） ァセチル] _5_[2— （4—ベンジル ォキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン (実施例 10で得られた化合物） 177mgの臭化水素一酢酸 （3mL) 溶液を 室温で 5時間撹拌した。 反応液にジイソプロピルエーテル （15mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した後、 析出物をろ取、 ジイソプロピルエーテルで洗浄後、 乾燥することにより、 2— [(1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル]一 5— [2 一 （ピペラジン— 1一ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン · 3臭化水素 酸塩 147 mgを無色粉末として得た。  2-[(1H-Pyrazole-1-yl) acetyl] _5_ [2- (4-benzyloxycarborubiperazine-1-yl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 10) 177 mg odor A solution of monohydrogen acetic acid (3 mL) was stirred at room temperature for 5 hours. Diisopropyl ether (15 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with diisopropyl ether, and dried to give 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl ] -1-5- [21- (piperazine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline / 3-hydrobromide 147 mg was obtained as a colorless powder.
M. p. 214 - 215で  M. p. 214-215
実施例 37 Example 37
2 - [ (1H—ピラゾール— 1一ィル） ァセチル]— 5— [2— (4—ホルミル ピぺラジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン （実施例 11で得 られた化合物） 458mgを実施例 17と同様に処理することにより、 2— [(1 H—ピラゾール一 1—ィル） ァセチル]— 5— [2— （ピペラジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン · 3塩酸塩 532 mgを無色粉末として得 た。  2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-formylpirazin-1-yl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 11) 458 mg Was treated in the same manner as in Example 17 to give 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (piperazine-1-yl) benzoylamino] -isoindoline / 3-hydrochloric acid 532 mg of the salt was obtained as a colorless powder.
MS (AP C I ) m/z ; 431 (M + H) , I R (n u j o 1 ) m—1 ； 1 655, 1605. 実施例 38 MS (AP CI) m / z; 431 (M + H), IR (nujo 1) m— 1 ; 1 655, 1605. Example 38
2 - [ (1 H—ピラゾールー 1一ィル） ァセチル]一 5— [2— (4- t e r t - ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリ ン （実施例 12で得られた化合物） 1. 05 gをメタノール （5 Om 1 ) に溶 解し、 約 19 %塩酸-メタノール溶液 （10m l ) を加え、 室温で 20時間撹拌 した。 さらに約 19%塩酸 -メタノール溶液 （1 Om 1 ) を加え、 室温で 20時 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 乾燥することにより、 2— [ (1H—ピラゾ ール— 1—ィル） ァセチル]— 5— [2— （ピペラジン一 1一ィル） ベンゾィル ァミノ]—イソインドリン ' 3塩酸塩 1. 01 gを白色粉末として得た。  2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -1-5- (2- (4-tert-butoxycarbonylbiperazine-1-yl) benzoylamino] -isoindolin (Compound obtained in Example 12) 1.05 g was dissolved in methanol (5 Om 1), about 19% hydrochloric acid-methanol solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Further, about 19% hydrochloric acid-methanol solution (1 Om 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dried to give 2-[(1H-pyrazol-1-yl) acetyl] -5- [2- (piperazine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline 'Trihydrochloride 1.01 g was obtained as a white powder.
実施例 39 Example 39
2 - [ (1 H—ピラゾール _ 1 _ィル） ァセチル]一 5— [2— (ピペラジン一 1 _ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン · 3塩酸塩 （実施例 37で得ら れた化合物） 150mgの塩化メチレン （1ml) 溶液に、 氷冷下、 トリェチ ルァミン （280 1 ) 、 塩化ベンゼンスルホニル （38 1 ) を加え、 同温 で 2時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一 （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルで再結晶することにより、 2— [ (1H—ピラゾールー 1一ィル） ァ セチル ]_5— [2— (4—ベンゼンスルホ二ルビペラジン一 1 _ィル） ベンゾ ィルァミノ]一イソインドリン 83 mgを無色結晶として得た。  2-[(1H-pyrazole_1-yl) acetyl] -1-5- [2- (piperazine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline / 3-hydrochloride (compound obtained in Example 37) Triethylamine (2801) and benzenesulfonyl chloride (381) were added to a 150 mg solution of methylene chloride (1 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with black hole form, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1), and recrystallized from ethyl acetate to give 2-[(1H-pyrazole-1 83 mg of [1- (yl) a-cetyl] _5- [2- (4- (4-benzenesulfonylbiperazine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline were obtained as colorless crystals.
M. p. 233 - 235 M. p. 233-235
実施例 40 Example 40
対応原料化合物を実施例 39と同様に処理することにより、 第 5表記載の化 合物を得た。 第 5表 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 39, to give the compounds shown in Table 5. Table 5
Figure imgf000051_0001
実施例 41
Figure imgf000051_0001
Example 41
2— [ (1 H—ピラゾールー 1一ィル） ァセチル]— 5_ [2— (ピペラジン一 1—ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン · 3塩酸塩 （実施例 37で得ら れた化合物） 1 50mg、 トリェチルァミン （280 1 ) およびべンズアル デヒド （3 1 1 ) の塩化メチレン （3m l) 溶液に、 トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム 19 Omgを加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液をクロ 口ホルムで希釈し、水、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ 口ホルム：メタノール =50 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルで結晶化することに より、 2— [ (1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル） ァセチル]— 5— [2— (4—ベン ジルピペラジン一 1—ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 83mgを無 色結晶として得た。  2 — [(1H—Pyrazole-1-yl) acetyl] —5_ [2— (Piperazin-1-yl) benzoylamino] monoisoindoline trihydrochloride (Compound obtained in Example 37) 150 mg To a solution of triethylamine (2801) and benzaldehyde (311) in methylene chloride (3 ml) was added 19 mg of sodium triacetoxyborohydride, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1), and crystallized from ethyl acetate to give 2-[(1H-pyrazolone). 83 mg of 1-yl) acetyl] -5- [2- (4- (4-benzylpiperazine-1-yl) benzoylamino] -isoindoline were obtained as colorless crystals.
M. p. 237 - 238で  M. p. 237-238
実施例 42 2 - [ (1H—ピラゾール一 1—ィル） ァセチル ]一 5— [2— (ピペラジン一 1—ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン · 3塩酸塩 （実施例 37で得ら れた化合物） 20 Omgの塩化メチレン （15m 1 ) 懸濁液に、 トリェチルァ ミン 200mg、 塩化ジメチルカルバモイル 6 Omgの塩化メチレン （5m l) 溶液を氷冷下滴下した。 反応混合物を室温まで昇温し、 20時間撹拌した。 反 応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム〜クロ口ホルム： メタノール = 50 : 1) で精製することにより、 2 - [ (1H—ピラゾール— 1 Γル） ァセチル]— 5— [2— (4—ジメチルカ ルバモイルピペラジン一 1一ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 170. 6 mgを白色アモルファス状粉末として得た。 Example 42 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -1-5- [2- (piperazin-1-yl) benzoylamino] -isoindoline trihydrochloride (compound obtained in Example 37) 20 To a suspension of Omg in methylene chloride (15 ml) was added dropwise a solution of 200 mg of triethylamine and 6 Omg of dimethylcarbamoyl chloride in methylene chloride (5 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; black form to black form: methanol = 50: 1) to give 2-[(1H-pyrazole-1%) acetyl] —5— [2— (4-Dimethylcarbamoylpiperazine-11-yl) benzoylamino] -isoindoline (10.6 mg) was obtained as a white amorphous powder.
MS (AP C I ) m/z ； 502 (M + H) , I R(Nu j o l) cm- ！^ァ 1 , 1633.  MS (APCI) m / z; 502 (M + H), IR (Nujol) cm-! ^ A 1, 1633.
実施例 43— 44 Example 43-44
対応原料化合物を実施例 42と同様に処理することにより、 第 6表記載の化 合物を得た。 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 42 to obtain the compound shown in Table 6.
第 6表 Table 6
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実施例 45
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Example 45
(1) アルゴン雰囲気下、 5—アミノー 2 _ ( t e r t—ブトキシカルポニル） 一イソインドリン （参考例 37 (3) で得られた化合物） 2. 53 g、 2- (4 一エトキシカルボニルピペリジン一 1一ィル） 安息香酸 （参考例 2 1で得られ た化合物） 2. 80 g、 1一ェチル _ 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一 カルポジイミド ·塩酸塩 2. 86 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1. 35 g、 4—ジメチルァミノピリジン （触媒量） および卜リエチルァミン 2. 09m lの塩化メチレン （80m l ) 溶液を、 室温で終夜撹拌した。 反応液を 希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 5%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 3) で精製する ことにより、 2— ( t e r t—ブトキシカルボニル） —5— [2— (4—ェトキ シカルボニルピペリジン一 1一ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 4. 05 gを無色固体として得た。 (1) Under an argon atmosphere, 5-amino-2_ (tert-butoxycarbonyl) -isoindoline (compound obtained in Reference Example 37 (3)) 2.53 g, 2- (4-ethoxycarbonylpiperidine-1-11) ) Benzoic acid (the compound obtained in Reference Example 21) 2.80 g, 1-ethyl-3--3- (3-dimethylaminopropyl) -carboimide.hydrochloride 2.86 g, 1-hydroxybenzotriazole A solution of 1.35 g, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine 2.09 ml of methylene chloride (80 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with a black hole form. The organic layer was washed with water, a 5% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography. Purification by chromatography (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 2: 3) yields 2- (tert-butoxycarbonyl) -5- [2- (4-ethoxycarbonylpiperidine). ) Benzoylamino] -isoindoline (4.05 g) was obtained as a colorless solid.
MS (AP C I ) m/z ; 494 (M + H) ， I R (n e a t) cm一1 ; 1 7 35， 1695, 1 660. MS (AP CI) m / z; 494 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 1 735, 1695, 1 660.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 4. 03 gのメタノール （50m l ) —テ トラヒドロフラン （50m l ) 混合溶液に、 水酸化カリウム 80 Omgの水 （1 5m l ) 溶液を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に水を加え、 10%クェン酸水溶液で液性を酸性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去すること により、 2— ( t e r t—ブトキシカルポニル） —5— [2— (4—カルボキシ ピぺリジン一 1—ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 3. 80 gを無色 泡状物として得た。  (2) To a solution of 4.03 g of the compound obtained in the above (1) in a mixture of methanol (50 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) was added a solution of 80 Omg of potassium hydroxide in water (15 ml). The mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration of the reaction solution, water was added to the residue, the solution was acidified with a 10% aqueous solution of citric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to give 2- (tert-butoxycarbonyl) -5- [2- (4-carboxypiperidine-1). —Yl) Benzoylamino] -isoindoline (3.80 g) was obtained as a colorless foam.
MS (AP C I ) m/z ; 466 (M + H) , I R (n e a t) cm-1 ； 1 7 30， 1695, 1670. MS (APCI) m / z; 466 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 1730, 1695, 1670.
(3) アルゴン雰囲気下、 上記 （2) で得られた化合物 3. 78 g、 ジメチル ァミン '塩酸塩 993mg、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド ·塩酸塩 3. 10 g、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1. 1 0 g、 4ージメチルァミノピリジン （触媒量） およびトリェチルァミン 3. 96m lの塩化メチレン （80m l ) 溶液を、 室温で 5. 5時間撹拌した。 反 応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を水、 5%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム：メタノール =25 ： 1) で 精製後、 酢酸ェチルで再結晶することにより、 2 _ (t e r t—ブトキシカル ボニル） — 5— [2— （4一ジメチルカルバモイルビペリジン _ 1 _ィル） ベン ゾィルァミノ]一イソインドリン 3. 31 gを無色結晶として得た。 (3) Under an argon atmosphere, 3.78 g of the compound obtained in (2) above, 993 mg of dimethylamine 'hydrochloride, 3.10 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carboimide.hydrochloride, A solution of 1.10 g of 1-hydroxybenzotriazole, 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and 3.96 ml of triethylamine in methylene chloride (80 ml) was stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction solution was poured into a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with a black hole form. The organic layer was washed with water, a 5% aqueous solution of citric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 25: 1), and recrystallized with ethyl acetate to give 2_ (tert-butoxycarbonyl) — 5 — [2— (4-Dimethylcarbamoylbiperidine _ 1 _yl) Ben [Zylamino] -isoindoline (3.31 g) was obtained as colorless crystals.
M. p. 205. 0 - 207. 0で M. p. 205.0-207.0
(4) 上記 （3) で得られた化合物 3. 1 5 gのジォキサン （30m l ) 懸濁 液に 4M塩酸一ジォキサン溶液 （50m l ) を滴下し、 室温で終夜撹拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 析出物をろ取した。 得られる白色粉末を 水に溶かし、 氷冷下、 濃アンモニア水を加えて液性を塩基性とした後、 室温で 2時間攪拌した。 析出物をろ取、 乾燥することにより、 5—〖2— （4一ジメチ ルカルバモイルビペリジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 2. 28 gを淡褐色粉 ¾ζとして得た。  (4) To a suspension of 3.15 g of the compound obtained in the above (3) in dioxane (30 ml) was added dropwise a 4M hydrochloric acid-dioxane solution (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with getyl ether, and the precipitate was collected by filtration. The obtained white powder was dissolved in water, and the solution was made basic by adding concentrated aqueous ammonia under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The precipitate was collected by filtration and dried to give 2.28 g of 5- (2- (4-dimethylcarbamoylbiperidine-1-yl) benzoylamino] -isoindoline as light brown powder.
MS (AP C I ) m/z ; 393 (M + H) , I R (n e a t) cm-1 ； 16 60, 1635. MS (APCI) m / z; 393 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 1660, 1635.
(5) 上記 （4) で得られた化合物 1. 0 g、 （1H—ピラゾールー 1一ィル） 酢酸 （参考例 36 (2) で得られた化合物） 337mgおよび 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール 362mgのジメチルホルムアミド （2. 5ml )溶液に、 氷冷下、 1—ェチル _3_ (3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド ' 塩酸塩 587mgを加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液に希炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン 混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロ口ホルム： メタノール = 50 : 1) で精製後、 酢酸ェチルで再結晶することにより、 2— [ (1H—ピラゾールー 1—ィル） ァセチル] —5— [2 - (4一ジメチルカルバモイルビペリジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ] —イソインドリン （実施例 25で得られた化合 物） 92 lmgを無色結晶として得た。  (5) Dimethyl of 1.0 g of the compound obtained in (4) above, 337 mg of (1H-pyrazole-11-yl) acetic acid (compound obtained in Reference Example 36 (2)) and 362 mg of 1-hydroxybenzotriazole To a formamide (2.5 ml) solution was added 587 mg of 1-ethyl_3_ (3-dimethylaminopropyl) -carposimide 'hydrochloride under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. A diluted sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour, and then extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1) and recrystallized from ethyl acetate to give 2-[(1H-pyrazole-1-y). L) -acetyl] -5- [2- (4-Dimethylcarbamoylbiperidine-1-yl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 25) (92 lmg) was obtained as colorless crystals.
参考例 1 Reference example 1
2—フルォロ安息香酸 58. 29 gおよび炭酸カリウム 57. 42 gのジメ チルホルムアミド懸濁液 （500ml) に、 氷冷下、 臭化べンジル 71. 16 gを滴下した。 室温で 15時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を減圧蒸留することにより、 2—フルォロ安息香酸ベンジ ル 86. 13 gを淡黄色油状物として得た。 2-Difluoroformamide (58.29 g) and potassium carbonate (57.42 g) in dimethylformamide suspension (500 ml) were added under ice-cooling to benzil bromide. 71.16 g was added dropwise. Stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain 86.13 g of benzyl 2-fluorobenzoate as a pale yellow oil.
B. p. (3mmHg) 152 - 155 B. p. (3mmHg) 152-155
参考例 2 Reference example 2
(1) アルゴン雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 1. 3 gのテトラヒドロフラ ン （50ml ) 溶液に、 氷冷下、 1. 6Mn—ブチルリチウム—へキサン溶液 (1) Under an argon atmosphere, a 1.6 Mn-butyllithium-hexane solution was added to a solution of 1.3 g of diisopropylamine in 50 ml of tetrahydrofuran under ice-cooling.
(8ml ) を滴下し、 15分間撹拌した。 反応液を— 78でに冷却し、 N— t e r t一ブトキシカルボ二ルーイソ二ペコチン酸ェチル 3. 0 gのテトラヒドロ フラン溶液 （25ml ) を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液にメトキシメチル クロリド 1. 03 gのテトラヒドロフラン （25m l) 溶液を滴下した。 反応 液を室温まで昇温後、 5時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサ ン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製することにより、 1— t e r t—ブトキシカ ルポ二ルー 4 _エトキシカルボ二ルー 4—メトキシメチルビペリジン 2. 25 gを無色油状物として得た。 (8 ml) was added dropwise and stirred for 15 minutes. The reaction solution was cooled to −78, and a solution of 3.0 g of N-tert-butoxycarbonyl isodipecotinate in ethyl tetrahydrofuran (25 ml) was added dropwise, followed by stirring for 1 hour. To the reaction solution was added dropwise a solution of 1.03 g of methoxymethyl chloride in tetrahydrofuran (25 ml). The reaction solution was heated to room temperature and then stirred for 5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 6: 1) to give 1-tert-butoxycarbonyl 2-ethoxycarbonyl-4. —2.25 g of methoxymethylbiperidine was obtained as a colorless oil.
MS (AP C I ) m/z ; 302 (M + H) , I R (n e a t) cm-1 ; 17 31, 1694. MS (AP CI) m / z; 302 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 17 31, 1694.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 2. 2 gのエタノール （1 1. 7m l ) 溶 液に、 水酸化ナトリウム 1. 46 gの水 （5. 84ml ) 溶液を加え、 12時 間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 濃縮する。 残渣に水を加え、 希塩 酸で液性を酸性とし、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去することにより、 1一 t e r t— ブトキシカルポ二ルー 4一力ルポキシ一 4—メトキシメチルビペリジン 2. 1 gを無色油状物として得た。 MS (ES I) mZz ; 272 (M-H) , I R (n e a t) cm-1 ; 307 6, 1732, 1696, 1651. (2) To a solution of 2.2 g of the compound obtained in (1) above in ethanol (11.7 ml), add a solution of 1.46 g of sodium hydroxide in water (5.84 ml), and add 12 hours. Heated to reflux. The reaction solution is cooled to room temperature and concentrated. Water was added to the residue, the solution was acidified with diluted hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 2.1 g of 1-tert-butoxycarbone-l-41-l-oxyl-4-methoxymethylbiperidine as a colorless oil. MS (ES I) mZz; 272 (MH), IR (neat) cm- 1 ; 307 6, 1732, 1696, 1651.
(3) 上記 （2) で得られた化合物 500mg、 ジフエニルリン酸アジド 0. 434m 1およびトリェチルァミン 0. 28mlのトルエン （5m l) 溶液を 30分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製するこ とにより、 1一 t e r t—ブトキシカルボニル _ 4—イソシアナト— 4—メト キシメチルピペリジン 443 mgを無色油状物として得た。  (3) A toluene (5 ml) solution of 500 mg of the compound obtained in the above (2), 0.434 ml of diphenylphosphoric azide and 0.28 ml of triethylamine was heated under reflux for 30 minutes. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 1-tert-butoxycarbonyl. 443 mg of _ 4-isocyanato-4-methoxymethylpiperidine were obtained as a colorless oil.
MS (AP C I ) mZz ; 271 (M + H) , I R (n e a t) cm- 16 95， 1590. MS (APC I) mZz; 271 (M + H), IR (neat) cm-1695, 1590.
(4) 上記 （3) で得られた化合物 30 Omgおよびべンジルアルコール 0. 126m lのトルエン （3m l ) 溶液を 48時間加熱還流した。 反応液を室温 まで冷却後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより、 1一 t e r t—ブトキシカルポニル— 4—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4—メ トキシメチルビペリジン 335 mgを無色油状物として得た。  (4) A toluene (3 ml) solution of 30 Omg of the compound obtained in (3) and 0.126 ml of benzyl alcohol was heated under reflux for 48 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 1-tert-butoxycarbonyl- 335 mg of 4-benzyloxycarbonylamino-4-methoxymethylbiperidine was obtained as a colorless oil.
MS (AP C I ) m/z ; 379 (M + H) , I R (n e a t) cm"1 ； 18 09， 1723, 1694, 1674. MS (AP CI) m / z; 379 (M + H), IR (neat) cm "1; 1809, 1723, 1694, 1674.
(5)上記 （4) で得られた化合物 9. 4 gおよび 10%パラジウム一炭素 1. 9 gのメタノール （190ml ) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温、 常圧で 2時間 撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を濃縮することにより、 1一 t e r t—ブトキ シカルポニル _ 4ーァミノ一 4—メトキシメチルビペリジン 6. 02 gを無色 油状物として得た。  (5) A suspension of 9.4 g of the compound obtained in the above (4) and 1.9 g of 10% palladium-carbon in methanol (190 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give 6.02 g of 111-tert-butoxycarponyl_-4-amino-14-methoxymethylbiperidine as a colorless oil.
MS (AP C I ) m/z ; 245 (M + H) , I R (n e a t) cm-1 ； 33 67, 3301， 1692. MS (APCI) m / z; 245 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 33 67, 3301, 1692.
(6) 上記 （5) で得られた化合物 9. 4 gのメタノール （45m l) 溶液に 4M塩酸一ジォキサン溶液 （45ml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反 応液を濃縮後、 残渣をジェチルエーテルで粉末とすることにより、 4—ァミノ —4ーメトキシメチルピペリジン · 2塩酸塩 5. 20 gを無色結晶として得た。 M. p. 266 - 268^ (6) To a solution of 9.4 g of the compound obtained in (5) above in methanol (45 ml) A 4M hydrochloric acid-dioxane solution (45 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction solution, the residue was triturated with getyl ether to give 5.20 g of 4-amino-4-methoxymethylpiperidine dihydrochloride as colorless crystals. M. p. 266-268 ^
参考例 3 Reference example 3
2—フルォロ安息香酸メチル 1. 541 g、 4—ヒドロキシピペリジン 1. 519 g, トリェチルァミン 2. 8 Om lの 1， 3 _ジメチルー 2—イミダゾ リジノン（ 1 Om 1 )溶液を 100でで 17時間加熱する。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1→ 1 ： 2 ) で精製することにより、 2 - (4ーヒドロキシピペリジン— 1 Γル） 安息香酸メチル 1. 344 gを 黄色油状物として得た。  Methyl 2-fluorobenzoate 1. 541 g, 4-hydroxypiperidine 1. 519 g, triethylamine 2.8 Oml of 1,3_dimethyl-2-imidazolidinone (1 Om 1) solution is heated at 100 for 17 hours. . The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2) to give 2- (4-hydroxypiperidine-1%). 1.) 1.344 g of methyl benzoate were obtained as a yellow oil.
MS (AP C I ) m/z ; 236 (M + H) , I R (n e a t) cm-1 ; 17 13, 1597. MS (AP CI) m / z; 236 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 17 13, 1597.
参考例 4 Reference example 4
2—フルォロ安息香酸ベンジル 25. 7.5 gおよびイソ二ペコチン酸ェチル 21. 98 gのジメチルホルムアミド （100ml ) 溶液に、 炭酸カリウム 2 3. 18 gを加え、 80°Cで 20時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 10) で精製することにより、 2— （4 一エトキシカルボ二ルビペリジン— 1一ィル） 安息香酸ベンジル 20. 41 g を淡黄色油状物として得た。  To a solution of 25.7.5 g of benzyl 2-fluorobenzoate and 21.98 g of ethyl ethyl isodipecotate in 100 ml of dimethylformamide was added 23.18 g of potassium carbonate, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1:10) to give 2- (4-ethoxyethoxycarbonylbiperidine-11-yl). 20.41 g of benzyl benzoate was obtained as a pale yellow oil.
MS (APC I) m/z ; 368 (M + H) . MS (APC I) m / z; 368 (M + H).
参考例 5— 14 Reference Example 5-14
対応原料化合物を参考例 3または参考例 4と同様に処理することにより、 第 表記載の化合物を得た。 By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 3 or Reference Example 4, The compounds shown in the table were obtained.
第 7表 Table 7
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
Bn：ベンジル基， Cbz：ベンジルォキシカルボニル基 第 7表 （続き） Bn: benzyl group, Cbz: benzyloxycarbonyl group Table 7 (continued)
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Figure imgf000060_0001
Bn：ベンジル基 参考例 15 Bn: benzyl group Reference Example 15
2 - (4—ヒドロキシピペリジン— 1一ィル） 安息香酸メチル （参考例 3で 得られた化合物） 282mg、 臭化べンジル 186 /^ 1のテトラヒドロフラン (2. 4m l)溶液に水素化ナトリウム 63 mgを加え、室温で 3時間撹拌した。 反応液にジメチルスルホキシド 256 /X 1を加え、 さらに 48時間撹拌した。 24時間後に水素化ナトリウム 63mgを追加した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより、 2— (4 —ベンジルォキシピペリジン— 1一ィル） 安息香酸メチル 69 mgを黄色油状 物として得た。  2- (4-Hydroxypiperidine-1yl) methyl benzoate (compound obtained in Reference Example 3) 282 mg, benzyl 186 / ^ 1 in tetrahydrofuran (2.4 ml) solution of sodium hydride 63 mg was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Dimethyl sulfoxide 256 / X1 was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 48 hours. After 24 hours, 63 mg of sodium hydride was added. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 2- (4-benzyloxypiperidine-1-yl) benzoic acid 69 mg of methyl acid was obtained as a yellow oil.
MS (APC I ) m/z ； 326 (M + H) , I R (n e a t) cm- 1 ； 17 24, 1597. MS (APC I) m / z; 326 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 17 24, 1597.
参考例 16 Reference Example 16
対応原料化合物を参考例 15と同様に処理することにより、 第 8表記載の化 合物を得た。  The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 15 to obtain the compounds shown in Table 8.
第 8表  Table 8
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
参考例番号 環 A 一 R 物理恒数等 油状物  Reference example number Ring A-R Physical constant, etc.Oil
16 -C00CH, MS (APCI)m/z;250 (M+H)  16 -C00CH, MS (APCI) m / z; 250 (M + H)
IR (neat) cur1 ;1725, 1597
Figure imgf000061_0002
参考例 1 7 IR (neat) cur 1 ; 1725, 1597
Figure imgf000061_0002
Reference Example 1 7
(1) 2— （4—エトキシカルボニルピペリジン— 1一ィル） 安息香酸ベンジ ル 4. 7 7 g、 1M水酸化ナトリウム水溶液 （1 3m 1 ) のエタノール （2 5 m l ) —テトラヒドロフラン （1 0m l ) 混合溶液を室温で 5時間撹拌した。 反応液に 2モル当量のクェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を炭酸水素ナトリゥム水溶液で抽出し、 得られた水層の p Hをクェン酸で 4一 5に調整した後、 塩化ナトリウムを加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより、 2 _ (4—カルポキシ ピぺリジン一 1一ィル）安息香酸ベンジル 2. 5 9 gを無色油状物として得た。 MS (E S I ) m/ z ； 3 3 8 (M— H) , I R (n e a t) cm"1 ; 1 7 0 4. (1) 2- (4-ethoxycarbonylpiperidine-11yl) benzyl benzoate 4.77 g, 1M aqueous sodium hydroxide solution (13 ml) in ethanol (25 ml)-tetrahydrofuran (10 ml ) The mixed solution was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction solution was added a 2 molar equivalent aqueous solution of citric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was extracted with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The pH of the obtained aqueous layer was adjusted to 415 with citric acid, and sodium chloride was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 2.59 g of benzyl 2_ (4-carboxypiperidine-11-yl) benzoate as a colorless oil. MS (ESI) m / z; 338 (M-H), IR (neat) cm "1; 170 4.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 1. 2 9 5 gのトルエン （1 5m l ) 溶液 にジフエニルリン酸アジド 1. 1 58 g、 卜リエチルァミン 5 8 5 1を加え 2. 5時間加熱還流した。 反応液に t e r t—プチルアルコール （30m l ) を加え、 44時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1→5： 1)で精製することにより、 2— (4 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノビペリジン一 1一ィル） 安息香酸ベン ジル 1. 00 8 gを無色油状物として得た。  (2) To a solution of 1.295 g of the compound obtained in (1) above in toluene (15 ml), add diphenylphosphoric acid azide (1.158 g) and triethylamine (5851), and heat under reflux for 2.5 hours. did. Tert-butyl alcohol (30 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 44 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 5: 1) to give 2- (4-tert-butoxycarbonylaminobiphenyl). Peridin-1-yl) Benzyl benzoate (1.008 g) was obtained as a colorless oil.
MS (APC I ) m/z ; 4 1 1 (M + H) , I R (Nu j o 1 ) crrT1 ; 1 7 1 6， 1 6 7 7. MS (APC I) m / z; 4 1 1 (M + H), IR (Nu jo 1) crrT 1 ; 17 16; 16 7 7.
(3) 上記 （2) で得られた化合物 1. 0 08 gのテトラヒドロフラン （1 5 m l ) 溶液に、 氷冷下で水素化ナトリウム 1 1 7mgを数回に分けて加え、 室 温で 1時間撹拌した。 反応液にヨウ化メチル 1 8 3 1を加え、 室温で 46時 間撹拌した。 1 8. 5時間後にヨウ化メチル 5 50 1を追加する。 反応液を 40でに加熱し、 3時間後にヨウ化メチル 5 50 1を追加し、 3日間撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =90 ： 10→50 : 50) で精製す ることにより、 2 _ [4_ ( t e r t—ブトキシカルボ二ルーメチルーアミノ） ピぺリジン一 1一ィル]安息香酸ベンジルおよび副生成物からなる混合物を得 た。 (3) To a solution of 1.008 g of the compound obtained in (2) above in tetrahydrofuran (15 ml) was added several portions of sodium hydride (117 mg) under ice-cooling, and the mixture was heated at room temperature for 1 hour. Stirred. Methyl iodide 1831 was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 46 hours. 18.5 After 5 hours, add methyl iodide 5501. The reaction was heated to 40 and after 3 hours added methyl iodide 5 501 and stirred for 3 days. Was. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 90: 10 → 50: 50) to obtain 2 _ [4_ (tert-butoxycarbone methyl). A mixture consisting of benzyl- [pi-ylamino] piperidine-11-yl] benzoate and by-products was obtained.
参考例 18 Reference Example 18
2 - (4ーァミノ _4ーメトキシメチルピペリジン— 1一ィル） 安息香酸べ ンジル （参考例 8で得られた化合物） 3 1 2mgおよび卜リエチルァミン 0. 245m 1の塩化メチレン （7m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 塩化ァセチル 0. 09 4m lを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n— へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) で精製することにより、 2— (4—ァセチル アミノー 4—メトキシメチルビペリジン— 1一ィル） 安息香酸ベンジル 3 1 2 m gを淡黄色樹脂状物として得た。  2- (4-amino-4-methoxymethylpiperidine-11-yl) benzyl benzoate (compound obtained in Reference Example 8) A solution of 12 mg of triethylamine and 0.245 ml of triethylamine in a methylene chloride (7 ml) solution was added to Under ice-cooling, 0.04 ml of acetyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with a black hole form. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 4) to give 2- (4-acetylamino-4-methoxymethylbiperidine-1). 1) The benzyl benzoate (312 mg) was obtained as a pale yellow resin.
MS (APC I ) m/z ; 3 97 (M + H) ， I R (n e a t) cm- 1 ; 33 10, 1720, 1655. MS (APC I) m / z; 397 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 33 10, 1720, 1655.
参考例 19 Reference Example 19
(1) 2- (ピペラジン- 1-ィル) -ベンゾニトリル （参考例 1 1で得られた化合 物） 820mgをエタノール （20m l ) に溶解し、 氷冷下撹拌しながら濃硫 酸 2m 1をゆっくり加える。 反応混合物を 4日間加熱撹拌した。 反応混合物を 冷却後飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて塩基性とした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮することにより、 2- (ピペラジン- 1-ィル) -安息香酸ェチル 825mgを 淡黄色油状物として得た。  (1) Dissolve 820 mg of 2- (piperazin-1-yl) -benzonitrile (the compound obtained in Reference Example 11) in ethanol (20 ml), and add 2 ml of concentrated sulfuric acid while stirring under ice-cooling. Add slowly. The reaction mixture was heated and stirred for 4 days. After cooling, the reaction mixture was basified by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 825 mg of ethyl 2- (piperazin-1-yl) -benzoate as a pale yellow oil.
MS (APC I ) m/z ； 2 35 (M + H) , I R (η e a t) cm— 17 1 7， 1259, 1227. MS (APC I) m / z; 235 (M + H), IR (η eat) cm—17 17 1259, 1227.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 80 Omgおよび卜リエチルァミン 500 mgのテトラヒドロフラン （15m l) 溶液に、 ジ— t e r t—プチルジカー ポネート 90 Omgのテトラヒドロフラン （5ml ) 溶液を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 20時間撹拌後、 水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロ口ホルム） で精 製することにより、 2— (4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1- ィル)安息香酸ェチル 1. 078 gを淡黄色油状物として得た。  (2) To a solution of 80 mg of the compound obtained in (1) above and 500 mg of triethylamine in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise a solution of 90 mg of di-tert-butyldicaponate in 5 ml of tetrahydrofuran at room temperature. After stirring the reaction mixture at room temperature for 20 hours, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; black form) to give 2- (4-tert-butoxycarbonylbiperazine-1-yl) ethyl benzoate 1. 078 g was obtained as a pale yellow oil.
MS (AP C I ) m/z ； 335 (M + H) , I R (n e a t) cm-1 ; 1697. 参考例 20 MS (AP CI) m / z; 335 (M + H), IR (neat) cm- 1 ; 1697. Reference Example 20
2 - (4一ベンジルォキシピペリジン— 1—ィル） 安息香酸メチル （参考例 15で得られた化合物） 56mgおよび 1M水酸化ナトリウム水溶液 0. 35 m lのメタノール （1. 7m l) 溶液を、 60でで 21時間撹拌した。 反応液 を濃縮することにより、 2_ (4—ベンジルォキシピペリジン一 1—ィル） 安 息香酸 ·ナトリウム塩を粗生成物として得た。 該化合物は、 精製することなく 次の反応に用いた。  A solution of 56 mg of 2- (4-benzyloxypiperidine-1-yl) methyl benzoate (the compound obtained in Reference Example 15) and 0.35 ml of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution in methanol (1.7 ml) was prepared. Stirred at 60 for 21 hours. The reaction mixture was concentrated to give 2_ (4-benzyloxypiperidine-11-yl) benzoic acid · sodium salt as a crude product. The compound was used for the next reaction without purification.
参考例 21 Reference Example 21
2 - (4一エトキシカルボ二ルビペリジン一 1—ィル）安息香酸ベンジル（参 考例 4で得られた化合物） 5. 37 gおよび 5%パラジウム—炭素 2. 5 gを エタノール （100m l) に懸濁し、 水素雰囲気下、 室温、 常圧で 1時間撹拌 した。 触媒をろ去し、 ろ液を濃縮することにより、 2— (4一エトキシカルボ 二ルビペリジン一 1一ィル） 安息香酸 4. 08 gを無色固体として得た。  Benzyl 2- (4-ethoxycarbonylbiperidine-11-yl) benzoate (compound obtained in Reference Example 4) 5.37 g and 2.5 g of 5% palladium-carbon were added to ethanol (100 ml). The suspension was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give 4.08 g of 2- (4-ethoxycarboxylbiperidine-11-yl) benzoic acid as a colorless solid.
MS (ES I) m/z ； 276 (M-H) , I R (n e a t) cm"1 ; 173 0, 1685. MS (ES I) m / z; 276 (MH), IR (neat) cm "1; 173 0, 1685.
参考例 22— 34 Reference Example 22- 34
対応原料化合物を参考例 20または参考例 21と同様に処理することにより、 記載の化合物を得た。 By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 20 or Reference Example 21, The described compound was obtained.
第 9表
Figure imgf000065_0001
Table 9
Figure imgf000065_0001
Cbz：ベンジルォキシカルボニル基 第 9表 （続き） Cbz: benzyloxycarbonyl group Table 9 (continued)
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
c： tert—ブトキシカルボニル基 第 9表 （続き） c: tert-butoxycarbonyl group Table 9 (continued)
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
Boc： tert—ブトキシカルボニル基 参考例 35  Boc: tert-butoxycarbonyl group Reference Example 35
(1) プロモ醉酸 t e r t _ブチル 5. 00 gのジメチルホルムアミド （20 m l)溶液に、 ピラゾール 2. 09 gおよび炭酸カリウム 7. 07 gを加えた。 室温で 1時間、 50でで 3. 5時間撹拌後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) で精製することにより、 （1H—ピラゾ 一ルー 1一ィル）酢酸 t e r t一ブチル 4. 23 gを無色油状物質として得た。  (1) To a dimethylformamide (20 ml) solution of 5.00 g of tert-butyl bromosuccinate was added 2.09 g of pyrazole and 7.07 g of potassium carbonate. After stirring at room temperature for 1 hour and at 50 for 3.5 hours, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 3) to give (1H-pyrazol-1-yl) ethyl acetate. 4.23 g of butyl were obtained as a colorless oil.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 4. 21 gのジォキサン （10m l) 溶液 に、 4M塩酸一ジォキサン溶液 25mlを加え、 室温で 12時間撹拌した。 反 応液にジェチルエーテルを加え、室温で 1時間撹拌後、析出した粉末をろ取し、 減圧下乾燥することにより、 （ 1 H—ピラゾールー 1一ィル） 酢酸 ·塩酸塩 3. 50 gを無色粉末として得た。 (2) To a solution of 4.21 g of the compound obtained in (1) above in dioxane (10 ml) was added 25 ml of a 4M hydrochloric acid-dioxane solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Anti After adding getyl ether to the reaction solution and stirring at room temperature for 1 hour, the precipitated powder was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 3.50 g of (1H-pyrazole-11-yl) acetic acid · hydrochloride. Obtained as a colorless powder.
参考例 36 Reference Example 36
(1) ピラゾール 170 g、 ブロモ酢酸メチル 26 Om 1および炭酸カリウム 414 gのアセトン懸濁液を、 25時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 不溶 物をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を蒸留することにより、 （1H—ビラ ゾールー 1 Γル） 酢酸メチル 580 gを得た。  (1) A suspension of 170 g of pyrazole, methyl bromoacetate 26 Om1 and 414 g of potassium carbonate in acetone was heated under reflux for 25 hours. After cooling to room temperature, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled to obtain 580 g of methyl (1H-virazol-1%) acetate.
B. p. 105 - 120. 0"C(15mmHg) B. p. 105-120.0 "C (15mmHg)
(2) 上記 （1) で得られた化合物 219 gを 2 M塩酸水溶液 （1. 5L) に 溶解し、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下 50 Om 1まで濃縮し、 氷冷下 炭酸カリウムを加え pHを 0. 5_0. 6とし、 生成する析出物をろ取した後 減圧乾燥した。 テトラヒドロフランで再結晶することにより、 （1H—ピラゾ ール _1一ィル） 酢酸 127. 3 gを得た。  (2) 219 g of the compound obtained in the above (1) was dissolved in a 2 M aqueous hydrochloric acid solution (1.5 L), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to 50 Om1, potassium carbonate was added under ice cooling to adjust the pH to 0.5-0.6, and the resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure. By recrystallization from tetrahydrofuran, 127.3 g of (1H-pyrazol_1-yl) acetic acid was obtained.
M. p. 171— 172で M. p. 171—172
参考例 37 Reference Example 37
(1) イソインドリン 22. 43 gのメタノール （100m l) 溶液をドライ アイス—アセトン浴で冷却し、 これに濃硫酸 20. 47 gを滴下した後、 ジェ チルエーテルを加え、 析出した粉末をろ取した。 減圧乾燥後、 得られる粉末を 濃硫酸 22 Om 1に溶解し、 氷冷下、 濃硝酸 15. 8mlを滴下した。 2. 5 時間攪拌後、 氷水中に注ぎ、 水酸化ナトリウム （固体のまま加える。 ） を加え 塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより、 5—二トロイソィ ンドリン 23. 0 gを粗生成物として得た。  (1) A solution of 22.43 g of isoindoline in methanol (100 ml) was cooled in a dry ice-acetone bath, 20.47 g of concentrated sulfuric acid was added dropwise, and ethyl ether was added. The precipitated powder was collected by filtration. did. After drying under reduced pressure, the resulting powder was dissolved in concentrated sulfuric acid (22 Om1), and 15.8 ml of concentrated nitric acid was added dropwise under ice cooling. 2. After stirring for 5 hours, the mixture was poured into ice water, made basic by adding sodium hydroxide (added as a solid), and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 23.0 g of 5-nitroisoindrin as a crude product.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 2. 62 gのテトラヒドロフラン （4 Om 1) 溶液に、 氷冷下、 ジー t e r t—プチルジカーボネート 3. 86 gのテト ラヒドロフラン （1 Om l) 溶液を滴下し、 1. 5時間撹拌した。 溶媒を留去 し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 n—へキサン—酢酸ェ チルの混合溶液で再結晶することにより、 5—ニトロ一 2— (t e r t—ブト キシカルボニル） —イソインドリン 3. 09 gを得た。 (2) To a solution of 2.62 g of the compound obtained in (1) above in tetrahydrofuran (4 Om 1), under ice cooling, add a solution of 3.86 g of di-tert-butyldicarbonate in tetrahydrofuran (1 Oml). The mixture was added dropwise and stirred for 1.5 hours. Evaporate the solvent Then, ethyl acetate was added to the residue, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1), and recrystallized from a mixed solution of n-hexane-ethyl acetate to give 5-nitro-1-ethyl acetate. — (Tert-butoxycarbonyl) -isoindoline 3.09 g was obtained.
M. p. 159 _ 160 M. p. 159 _ 160
(3) 上記 （2) で得られた化合物 3. 46 gおよび 10 %パラジウム—炭素 340mgのテトラヒドロフラン （50m l)懸濁液を、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 1時間撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精 製することにより、 5—アミノー 2— （ t e r t—ブトキシカルボニル） ーィ ソインドリン 3. 05 gを無色油状物として得た。  (3) A suspension of 3.46 g of the compound obtained in the above (2) and 340 mg of 10% palladium-carbon in tetrahydrofuran (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 5-amino-2- (tert- Butoxycarbonyl) -soindolin (3.05 g) was obtained as a colorless oil.
参考例 38 Reference Example 38
(1) 5—ニトロ _2— (t e r t一ブトキシカルボニル） —イソインドリン (参考例 37 (2) で得られた化合物） 6. 60 gのジォキサン （25m 1 ) 懸濁液に、 4M塩酸一ジォキサン溶液 （40m l ) を加え、 室温で終夜撹拌し た。 ジェチルエーテルを加え析出した沈殿をろ取することにより、 5—ニトロ 一イソインドリン ·塩酸塩 5. 50 gを粗生成物として得た。  (1) 5-Nitro_2- (tert-butoxycarbonyl) -isoindoline (Compound obtained in Reference Example 37 (2)) 6. To a suspension of 60 g of dioxane (25 m 1) was added a 4 M solution of monodioxane hydrochloride. (40 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. Getyl ether was added, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain 5.50 g of 5-nitro-monoisoindoline hydrochloride as a crude product.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 4. 72 g、 （1H—ピラゾールー 1—ィ ル） 酢酸 ·塩酸塩 2. 89 g、 4—ジメチルァミノピリジン 3 Omgおよび卜 リエチルァミン 9m 1のジメチルホルムアミド （70m l ) 溶液に、 1—ェチ ル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド ·塩酸塩 4. 90 gを加え、 室温で終夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、 析出した粉末をろ取、 乾燥し、 クロ口ホルム—メタノールの混合溶液で再結晶することにより、 5— ニトロ一 2— （1H—ピラゾール一 1—ィル） ァセチル—イソインドリン 5. 31 gを無色結晶として得た。  (2) The compound obtained in the above (1) 4.72 g, (1H-pyrazole-1-yl) acetic acid · hydrochloride 2.89 g, 4-dimethylaminopyridine 3 Omg and triethylamine 9m1 dimethyl To a formamide (70 ml) solution was added 4.90 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carboimide.hydrochloride, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into ice water, the precipitated powder was collected by filtration, dried, and recrystallized from a mixed solution of chloroform and methanol to give 5-nitro-12- (1H-pyrazole-11-acetyl) acetyl —5.31 g of isoindoline were obtained as colorless crystals.
M. p. 247 - 248t: (3) 上記 （2) で得られた化合物 1. 005 gおよび 10%パラジウム一炭 素 98mgの酢酸 （15ml ) 懸濁液を、 水素雰囲気下、 常温、 常圧で 1時間 撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を濃縮後、 残渣をクロ口ホルム一メタノールの 混合溶液で再結晶することにより、 5—ァミノ— 2— （1H—ピラゾール— 1 一ィル） ァセチルーイソインドリン 759 mgを無色結晶として得た。 M. p. 247-248t: (3) A suspension of 1.005 g of the compound obtained in the above (2) and 98 mg of 10% palladium-carbon in acetic acid (15 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from a mixed solution of chloroform-methanol to give 5-amino-2- (1H-pyrazole-11-yl) acetyl-isoindoline 759 mg were obtained as colorless crystals.
M. p. 218 - 219t: 産業上の利用可能性 M. p. 218-219t: Industrial Applicability
本発明によれば、 優れたアポリポ蛋白 B分泌抑制作用および血清脂質低下作 用を有し、 医薬として有用な新規なィソィンドリン化合物およびその製法が提 供される。  According to the present invention, there is provided a novel isindolin compound which has an excellent apolipoprotein B secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action and is useful as a medicament, and a method for producing the same.

Claims

1. 一般式 [ I ] ： 1. General formula [I]:
一青Issei
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表し、 Qは—CO—または— CH2—を表し、 In the formula, ring A represents a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted, Q represents —CO— or —CH 2 —,
Rは置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル基を 囲  R represents a lower alkyl group substituted by an optionally substituted heterocyclic group
表す、  Represents,
で示されるィソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. 環 Aが、 下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素 環式基： 2. Ring A is a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a group selected from the following:
(1) ァリール基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキ ル基、  (1) a lower alkyl group which may be substituted with an aryl group or a lower alkoxy group,
(2) 低級アルキル基またはシァノ基で置換されていてもよいァリール基、 (2) an aryl group optionally substituted with a lower alkyl group or a cyano group,
(3) ァリール基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 (3) a lower alkoxy group which may be substituted with an aryl group,
(4) ホルミル基、  (4) formyl group,
(5) 力ルポキシル基、  (5) lipoxyl group,
(6) ァリール基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、 (6) a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted with an aryl group,
(7) ァリ一ル基で置換されていてもよい低級アル力ノィル基、 (7) a lower alkyl group which may be substituted with an aryl group,
(8) ァリールスルホニル基、  (8) arylsulfonyl group,
(9) 低級アルキルスルホニル基、  (9) a lower alkylsulfonyl group,
(1 0) 低級アルカノィル基；ァリール低級アルカノィル基； ァリ一ルカルポ ニル基；低級アルコキシカルボニル基；ァリール低級アルコキシカルボニル基； ァリールォキシカルボニル基；ァリールスルホニル基；低級アルキルスルホ二 ル基；低級アルキル基； ピリジル基； ビラジニル基； ピリミジニル基；および ピリダジニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、 (10) lower alkanoyl group; aryl lower alkanoyl group; aryl carbonyl group; lower alkoxycarbonyl group; aryl lower alkoxycarbonyl group; Aryloxycarbonyl group; arylsulfonyl group; lower alkylsulfonyl group; lower alkyl group; pyridyl group; virazinyl group; pyrimidinyl group; and amino group optionally substituted with a group selected from pyridazinyl group;
(1 1) 式：—CONR3R4 (1 1) Formula: —CONR 3 R 4
式中、 R 3および R 4は同一または異なっていてもよく、 それぞれ、 水素 原子、アルキル基、ァリール低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、 ピリジル基およびァリール基から選ばれる基を表す、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different and each represent a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a pyridyl group and an aryl group.
で示される基、 A group represented by
および、 and,
(12) 式：
Figure imgf000072_0001
式中、 nは 0〜3の整数である、 Equation (12):
Figure imgf000072_0001
Wherein n is an integer from 0 to 3,
で示される基、 A group represented by
であり、 And
Rが、 下記から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基で置換された低 級アルキル基：  R is a lower alkyl group substituted with a heterocyclic group which may be substituted with a group selected from the following:
(1) 低級アルキル基、  (1) a lower alkyl group,
(2) 低級アルコキシ基、  (2) a lower alkoxy group,
(3) 低級アルコキシカルボニル基、  (3) a lower alkoxycarbonyl group,
(4) カルボキシル基、  (4) carboxyl group,
(5) 低級アルカノィル基、  (5) lower alkanoyl group,
(6) シァノ基、  (6) cyano group,
(7) 保護されていてもよい水酸基、  (7) a hydroxyl group which may be protected,
(8) 保護されていてもよいアミノ基、  (8) an amino group which may be protected,
(9) ニトロ基、 および、 (10) ハロゲン原子、 (9) a nitro group, and (10) a halogen atom,
である請求の範囲第 1項記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, which is:
3. 環 Aにおける含窒素脂肪族複素環式基が、 1または 2個の窒素原子を含 有する 3〜 8員脂肪族複素環式基であり、 Rにおける複素環式基が、 1〜4個 の窒素原子を含有する単環または 2環の複素環式基であり、 環 Aにおけるァリ ール基が、 1〜 3環のァリール基である請求の範囲第 2項記載の化合物。  3. The nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group in ring A is a 3- to 8-membered aliphatic heterocyclic group having one or two nitrogen atoms, and the heterocyclic group in R is 1-4. 3. The compound according to claim 2, which is a monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing a nitrogen atom of formula (I), wherein the aryl group in ring A is a 1-3 ring aryl group.
4. 環 Aにおける含窒素脂肪族複素環式基が、 アジリジニル基、 ァゼチジニ ル基、 ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 ピペラジニル基、 モルホリノ基、 ァゼ パニル基、 またはジァゼパニル基であり、 Rにおける複素環式基が、 ピロリル 基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 卜リアゾリル基、 テ卜ラゾリル基、 ォキ サゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピ リダジニル基、 インドリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 またはべンズィ ミダゾリル基であり、 環 Aにおけるァリール基が、 フエニル基、 ナフチル基、 アンスリル基、 またはフエナンスリル基である請求の範囲第 2項記載の化合物。 4. The nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group in ring A is an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group, an azepanyl group, or a diazepanyl group; The group is a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, an indolyl group, a quinolyl group, or an isoquinolyl group 3. The compound according to claim 2, wherein the aryl group in ring A is phenyl, naphthyl, anthryl, or phenanthryl.
5. 環 Aが、 式： 5. Ring A has the formula:
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
式中、 R1は、 (1) 水素原子、 Wherein R 1 is (1) a hydrogen atom,
(2) フエニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、  (2) a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group,
(3)低級アルキル基またはシァノ基で置換されていてもよいフエニル 基、  (3) a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a cyano group,
(4) フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 (4) a lower alkoxy group which may be substituted with a phenyl group,
(5) ホルミル基、 (5) formyl group,
(6) カルボキシル基、  (6) carboxyl group,
(7)フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、 (8) フエニル基で置換されていてもよい低級アルカノィル基、(7) a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted with a phenyl group, (8) a lower alkanol group which may be substituted with a phenyl group,
(9) ベンゼンスルホニル基、 (9) benzenesulfonyl group,
(10) 低級アルキルスルホニル基、  (10) a lower alkylsulfonyl group,
(11) 低級アルカノィル基；フエニル低級アルカノィル基；フエニル カルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フエニル低級アルコキシ カルボニル基；フエニルォキシカルボニル基；フエニルスルホニル基； 低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；ピリジル基；ビラジニル 基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換され ていてもよいアミノ基、  (11) lower alkanoyl group; phenyl lower alkanoyl group; phenyl carbonyl group; lower alkoxy carbonyl group; phenyl lower alkoxy carbonyl group; phenyloxy carbonyl group; phenyl sulfonyl group; lower alkyl sulfonyl group; lower alkyl group; A birazinyl group; a pyrimidinyl group; and an amino group optionally substituted with a group selected from a pyridazinyl group;
(12) 式：一 C〇NR3R4 Formula (12): One C〇NR 3 R 4
式中、 R3および R4は同一または異なっていてもよく、それぞれ、 水素原子、 アルキル基、 フエニル低級アルキル基、 ピリジル低級 アルキル基、 ピリジル基、 およびフエニル基から選ばれる基を表 す、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different, and represent a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a pyridyl group, and a phenyl group, respectively.
で示される基、  A group represented by
または、  Or
(13) 式：
Figure imgf000074_0001
Equation (13):
Figure imgf000074_0001
式中、 ηは 0〜3の整数である、  Where η is an integer from 0 to 3,
で示される基を表し、  Represents a group represented by
R2は、 水素原子または低級アルコキシ低級アルキル基を表す、 で示される基であり、 R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy lower alkyl group, and is a group represented by
Qが、 _ CO—であり、 Q is _ CO—,
Rが、 式： m 式中、 mは 1〜3の整数であり、 Wは下記から選ばれる基で置換されて いてもよいピラゾリル基を表す： R is the formula: m Wherein m is an integer from 1 to 3, and W represents a pyrazolyl group optionally substituted with a group selected from:
(1) 低級アルキル基、  (1) a lower alkyl group,
(2) 低級アルコキシ基、  (2) a lower alkoxy group,
(3) 低級アルコキシカルボニル基、  (3) a lower alkoxycarbonyl group,
(4) 力ルポキシル基、  (4) lipoxyl group,
(5) 低級アルカノィル基、  (5) lower alkanoyl group,
(6) シァノ基、  (6) cyano group,
(7) 保護されていてもよい水酸基  (7) An optionally protected hydroxyl group
(8) 保護されていてもよいアミノ基、  (8) an amino group which may be protected,
(9) ニトロ基、 および、  (9) a nitro group, and
(10) ハロゲン原子、  (10) a halogen atom,
で示される基である請求の範囲第 4項記載の化合物。 5. The compound according to claim 4, which is a group represented by the formula:
6. 環 Aが、 式： 6. Ring A has the formula:
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
式中、 R1は、 (1) 水素原子、 Wherein R 1 is (1) a hydrogen atom,
(2) フエニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、  (2) a lower alkyl group which may be substituted with a phenyl group,
(3)低級アルキル基またはシァノ基で置換されていてもよいフエニル 基、  (3) a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a cyano group,
(4) フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 (4) a lower alkoxy group which may be substituted with a phenyl group,
(5) ホルミル基、 (5) formyl group,
(6) カルボキシル基、  (6) carboxyl group,
( 7 )フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、 ( 8 ) フエニル基で置換されていてもよい低級アル力ノィル基、 (9) ベンゼンスルホニル基、 (7) a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted with a phenyl group, (8) a lower alkenyl group which may be substituted with a phenyl group, (9) benzenesulfonyl group,
(10) 低級アルキルスルホニル基、  (10) a lower alkylsulfonyl group,
(1 1) 低級アルカノィル基；フヱニル低級アルカノィル基；フエニル カルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；フエニル低級アルコキシ カルボニル基；フエニルォキシカルボニル基；ベンゼンスルホニル基； 低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；ピリジル基；ビラジニル 基；ピリミジニル基；およびピリダジニル基から選ばれる基で置換され ていてもよいアミノ基、  (11) lower alkanoyl group; phenyl lower alkanoyl group; phenyl carbonyl group; lower alkoxy carbonyl group; phenyl lower alkoxy carbonyl group; phenyloxy carbonyl group; benzenesulfonyl group; lower alkyl sulfonyl group; A birazinyl group; a pyrimidinyl group; and an amino group which may be substituted with a group selected from a pyridazinyl group;
(12) 式： _C〇NR3R4 (12) Formula: _C〇NR 3 R 4
式中、 R 3および R4は同一または異なっていてもよく、それぞれ、 水素原子、 アルキル基、 フエニル低級アルキル基、 ピリジル低級 アルキル基、 ピリジル基、 およびフエニル基から選ばれる基を表 す、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different, and represent a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a pyridyl group, and a phenyl group, respectively.
で示される基、  A group represented by
または、  Or
(13) 式：
Figure imgf000076_0001
式中、 nは 0〜3の整数である、 Equation (13):
Figure imgf000076_0001
Wherein n is an integer from 0 to 3,
で示される基を表す、  Represents a group represented by
で示される基であり、 Is a group represented by
尺が、 式：
Figure imgf000076_0002
The formula is:
Figure imgf000076_0002
で示される基である請求の範囲第 5項記載の化合物。 6. The compound according to claim 5, which is a group represented by the formula:
7. R1が、 （1) 水素原子、 7. R 1 is (1) a hydrogen atom,
(2) フエニル低級アルキル基、 (3) フエニル基、 (2) phenyl lower alkyl group, (3) phenyl group,
(4) フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、  (4) a lower alkoxy group which may be substituted with a phenyl group,
(5) ホルミル基、  (5) formyl group,
(6) フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ二ル基、 (6) a lower alkoxycarbonyl group optionally substituted with a phenyl group,
(7) ベンゼンスルホニル基、 (7) benzenesulfonyl group,
(8) 低級アルコキシカルボニル基； フエニル低級アルコキシカルポニル基； フエニルォキシカルボニル基；およびピリミジニル基から選ばれる基で置換さ れていてもよいアミノ基、  (8) a lower alkoxycarbonyl group; a phenyl lower alkoxycarbonyl group; a phenyloxycarbonyl group; and an amino group optionally substituted with a group selected from a pyrimidinyl group;
(9) 式： _C〇NR3R4 Equation (9): _C〇NR 3 R 4
式中、 R 3および R4は同一または異なっていてもよく、 それぞれ、 アル キル基およびフエニル基から選ばれる基を表す、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different, and represent a group selected from an alkyl group and a phenyl group, respectively.
で示される基、 または、 A group represented by or
(10) 式：  Equation (10):
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
式中、 ηが 1または 2を表す、  Wherein η represents 1 or 2,
で示される基である請求の範囲第 6項記載の化合物。 7. The compound according to claim 6, which is a group represented by the formula:
8. R1が、 （1) フエニル低級アルキル基、 8. R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group,
(2) フエニル低級アルコキシ基、  (2) phenyl lower alkoxy group,
(3) フエニル低級アルコキシカルボ二ル基、  (3) a phenyl lower alkoxycarbonyl group,
(4) 式： — CONR3R4 Equation (4): — CONR 3 R 4
式中、 R 3および R4は同一または異なっていてもよく、 それぞれ、 アル キル基から選ばれる基を表す， In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a group selected from an alkyl group.
で示される基、 A group represented by
または、 Or
(5) 式：
Figure imgf000078_0001
Equation (5):
Figure imgf000078_0001
で示される基、 A group represented by
である請求の範囲第 6項記載の化合物。 7. The compound according to claim 6, which is:
9. R1が、 （1) フエニル低級アルキル基、 9. R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group,
(2) 低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル基、  (2) a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group,
(3) フエニル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、  (3) a lower alkoxy group which may be substituted with a phenyl group,
(4) フエニル低級アルコキシカルボニル基、  (4) phenyl lower alkoxycarbonyl group,
(5) ベンゼンスルホニル基、  (5) benzenesulfonyl group,
(6) 低級アルキルスルホニル基、  (6) lower alkylsulfonyl group,
(7) フエ二ルカルポニル基；低級アルコキシカルボニル基；フエニル低級ァ ルコキシカルボニル基； フエニルォキシカルボニル基；および低級アルキル基 から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、  (7) a phenylcarbonyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a phenyl lower alkoxycarbonyl group; a phenyloxycarbonyl group; and an amino group which may be substituted with a group selected from the group consisting of:
(8) 式：— CONR3R4 Equation (8): CONR 3 R 4
式中、 R3および R4は同一または異なっていてもよく、 それぞれ、 アル キル基、 フエニル基、 およびフエニル低級アルキル基から選ばれる基を 表す、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a group selected from an alkyl group, a phenyl group, and a phenyl lower alkyl group.
で示される基、 A group represented by
または、 Or
(9) 式：
Figure imgf000078_0002
Equation (9):
Figure imgf000078_0002
式中、 nが 1または 2を表す、  Wherein n represents 1 or 2,
で示される基、 A group represented by
である請求の範囲第 6項記載の化合物。 7. The compound according to claim 6, which is:
10. R1が、 （1) フエニル低級アルキル基、 (2) フエニル基、 10. R 1 is (1) a phenyl lower alkyl group, (2) phenyl group,
(3) 低級アルコキシ基、  (3) a lower alkoxy group,
(4) ベンゼンスルホニル基、  (4) benzenesulfonyl group,
(5) 低級アルキルスルホニル基、  (5) lower alkylsulfonyl group,
(6) 式： — CONR3R4 Equation (6): — CONR3R 4
式中、 R3および R4は同一または異なっていてもよく、 それぞれ、 アル キル基およびフエニル基から選ばれる基を表す、 In the formula, R 3 and R 4 may be the same or different, and represent a group selected from an alkyl group and a phenyl group, respectively.
で示される基、 A group represented by
または、 Or
(7) 式：
Figure imgf000079_0001
Equation (7):
Figure imgf000079_0001
で示される基、 A group represented by
である請求の範囲第 6項記載の化合物。 7. The compound according to claim 6, which is:
1 1. 2 _ [ (1 H—ピラゾール— 1 _ィル） ァセチル]— 5— [2— [4- (N —メチル— N— n —ブチル—力ルバモイル） ピペリジン— 1—ィル]ベンゾィル ァミノ]—イソインドリン，  1 1.2 _ [(1 H-pyrazole— 1 _yl) acetyl] — 5— [2— [4- (N—methyl—N—n—butyl—pyrubamoyl) piperidine—1-yl] benzoyl Amino] —isoindoline,
2 - [ ( 1 H—ピラゾール— 1一ィル） ァセチル]— 5— [2— (4—ジメチル 力ルバモイルビペリジン— 1—ィル） ベンゾィルァミノ]—イソインドリン， またはそれらの薬理的に許容しうる塩。  2-[(1 H-pyrazole- 1 -yl) acetyl]-5-[2-(4-dimethyl powerrubamoylbiperidine-1-yl) benzoylamino]-isoindoline, or their pharmacologically Acceptable salts.
12. 一般式 [ 1 ] ： 12. General formula [1]:
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す、 で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、 一般式 [2]
Figure imgf000080_0001
In the formula, ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, And a carboxylic acid compound represented by the general formula [2]
Figure imgf000080_0001
式中、 Qは— CO—または— CH2—、 Rは置換されていてもよい複素 環式基で置換された低級アルキル基を表す、 In the formula, Q represents —CO— or —CH 2 —, and R represents a lower alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group,
で示されるァミン化合物またはその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理 的に許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I] ： Wherein the product is converted into a pharmaceutically acceptable salt, if desired, by reacting the compound with an amine compound represented by the formula:
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるィソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。 1 3. 一般式 [3] ： Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1 3. General formula [3]:
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0003
式中、 Yはハロゲン原子、 Qは— CO—または— CH2—、 Rは置換さ れていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル基を表す、 で示される化合物またはその塩と、 一般式 [4] ：
Figure imgf000080_0004
In the formula, Y represents a halogen atom, Q represents —CO— or —CH 2 —, and R represents a lower alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group. , General formula [4]:
Figure imgf000080_0004
式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す、 で示される化合物またはその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理的に許 容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I] ：
Figure imgf000081_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、 In the formula, ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, a compound represented by the formula or a salt thereof, and if necessary, the product is converted into a pharmacologically acceptable salt The general formula [I]:
Figure imgf000081_0001
Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるィソインドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
14. 一般式 [5] ： 14. General formula [5]:
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0002
式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す、 で示される化合物またはその塩と、 一般式 [6] ：  In the formula, ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, a compound represented by the formula: or a salt thereof, and a general formula [6]:
R-COOH [6 ] R-COOH [6]
式中、 Rは置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル 基を表す、  In the formula, R represents a lower alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group,
で示されるカルボン酸化合物またはその塩とを反応させ、 所望により生成物を 薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I一 a] ： Reacting with a carboxylic acid compound represented by the following formula (I) or a salt thereof, and if necessary, converting the product into a pharmaceutically acceptable salt: General formula [I-a]:
Figure imgf000081_0003
Figure imgf000081_0003
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるイソインドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。 一般式 [ I — a ] ： Or a pharmacologically acceptable salt thereof. General formula [I — a]:
式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、 Rは置換  Wherein ring A is an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, and R is substituted
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル基を表す、 で示される化合物またはその塩を還元反応に付し、 所望により生成物を薬理的 に許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [ I 一 b ] ：  Or a salt thereof, which represents a lower alkyl group substituted by a heterocyclic group which may be substituted, or subjecting the compound to a reduction reaction, if desired, to convert the product into a pharmacologically acceptable salt. And the general formula [I-Ib]:
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0002
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるィソインドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法 c A method for producing an isoindoline compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof c
1 6 . 一般式 [ 5 ] ： 1 6. General formula [5]:
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000082_0003
式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す、 で示される化合物またはその塩と、 一般式 [ 7 ] ：  Wherein ring A represents a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted, or a compound thereof, or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [7]:
R-CH2-X [ 7 ] R-CH 2 -X [7]
式中、 Rは置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル 基、 Xは脱離基を表す、  In the formula, R represents a lower alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group, X represents a leaving group,
で示される化合物またはその塩とを反応させ、 所望により生成物を薬理的に許 容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I一 b] ： With the compound of the formula (I) or a salt thereof, and if necessary, pharmacologically permitting the product General formula [I-b], characterized in that it is an acceptable salt:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるィソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法 c 17. 一般式 [5] ： Production of isindolin compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof. C 17. General formula [5]:
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0002
式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を表す、 で示される化合物またはその塩と、 一般式 [8] ：  In the formula, ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, a compound represented by the formula: or a salt thereof, and a general formula [8]:
R-CHO [8 ] R-CHO [8]
式中、 Rは置換されていてもよい複素環式基で置換された低級アルキル 基を表す、  In the formula, R represents a lower alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group,
で示される化合物またはその塩とを縮合反応させた後、 還元反応に付し、 所望 により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I一 b] ： A condensation reaction with a compound of the formula (I) or a salt thereof, followed by a reduction reaction, if desired, to convert the product into a pharmacologically acceptable salt, characterized by the general formula [I-Ib]:
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000083_0003
式中、 記号は前記と同一意味を有する、  Wherein the symbols have the same meanings as described above,
で示されるィソィンドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製法。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項のいずれか一項に記載の化合物または その薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。 18. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of claims 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 9 . アポリポ蛋白 B分泌抑制剤である請求の範囲第 1 8項記載の医薬組成 物。  19. The pharmaceutical composition according to claim 18, which is an apolipoprotein B secretion inhibitor.
2 0 . 血清脂質低下剤である請求の範囲第 1 8項記載の医薬組成物。  20. The pharmaceutical composition according to claim 18, which is a serum lipid-lowering agent.
2 1 . 高脂血症、 虚血性心疾患、 ァテローム性動脈硬化、 冠動脈硬化、 高コ レステロール血症、 高トリグリセリド血症、 家族性高脂血症、 高リポ蛋白血症、 動脈硬化症、 冠動脈硬化症、 冠動脈疾患症、 虚血性脳疾患、 脳卒中、 循環 ·微 小循環障害、 血栓症、 高血糖、 糖尿病、 急性出血性膝炎、 肥満症、 脂肪症、 便 秘症等の予防 ·治療剤である請求の範囲第 1 8項乃至第 2 0項のいずれか一項 に記載の医薬組成物。 2 1. Hyperlipidemia, ischemic heart disease, atherosclerosis, coronary atherosclerosis, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, arteriosclerosis, coronary artery Prevention and treatment of sclerosis, coronary artery disease, ischemic brain disease, stroke, circulatory and microcirculatory disorders, thrombosis, hyperglycemia, diabetes, acute hemorrhagic knee inflammation, obesity, steatosis, constipation, etc. The pharmaceutical composition according to any one of claims 18 to 20, which is:
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