WO2002014277A1

WO2002014277A1 - Biphenylcarboxamidoisoindoline compounds, processes for the preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof

Info

Publication number: WO2002014277A1
Application number: PCT/JP2001/006844
Authority: WO
Inventors: Harutami Yamada; Akira Ando; Hiroyuki Kawanishi; Koichi Nagata; Mikiko Yasuhara
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 2000-08-10
Filing date: 2001-08-09
Publication date: 2002-02-21
Also published as: AU2001277728A1

Abstract

Novel biphenylcarboxamidoisoindoline compounds of the general formula [I] useful as drugs, or pharmacologically acceptable salts thereof; processes for the preparation of the compounds or the salts; and intermediates for the synthesis thereof: [I] wherein A is a substituted or unsubstituted benzene ring; B is a substituted or unsubstituted benzene ring; Q is CO- or CH2-; and R is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or the like.

Description

明細書ビフヱ二ルカルポキサミドイソインドリン化合物、その製法およびその合成中間体技術分野 Description Biphenylcarboxamide isoindoline compound, its production method and its synthetic intermediate Technical field

本発明は優れたアポリポ蛋白 B (A p o B ) 分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し、医薬として有用な新規なビフエ二ルカルボキサミドイソインドリン化合物、その製法およびその合成中間体に関する。背景技術 The present invention relates to a novel biphenylcarboxamide isoindoline compound having an excellent apolipoprotein B (ApoB) secretion inhibitory effect and a serum lipid lowering effect, and being useful as a medicament, a process for producing the same, and a synthetic intermediate thereof. Background art

国際公開特許 WO 9 6 / 4 0 6 4 0号には、 4，一トリフルォロメチルーピフエニル一 2—カルボン酸 [ 2— (チォフェン一 2—ィル一ァセチル）一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 6—ィル] 一アミド、 4，一トリフルォロメチルーピフエ二ルー 2—力ルボン酸 [ 2— (ピリジン一 2—ィル一ァセチル）一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 6—ィル] —アミド等が、また、国際公開特許 W0 9 8 / 2 3 5 9 3号には、 4，一トリフルォロメチル一ビフエ二ルー 2—力ルボン酸 [ 2― ( 2— （ピリジン一 2—ィル）ェチル）一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 6—ィル] —アミド等が、 A p o B分泌抑制作用を有し、血清脂質低下剤として用い得ることが示唆されている。 International Patent Publication No. WO 96/40640 discloses 4,1-trifluoromethyl-piphenyl-l-carboxylic acid [2- (thiophen-l-yl-l-acetyl) l 1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-1-6-yl] one amide, 4,1-trifluoromethyl-pyphene-2-lu-2-carboxylic acid [2- (pyridine-12-yl-1-acetyl) 1-1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinoline-1-6-yl] -amide and the like, and WO Patent Publication No. WO98 / 23953, disclose 4,1-trifluoromethyl-1-biphenyl-2-fluoro-2-carboxylic acid [ 2- (2- (pyridine-1-yl) ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-16-yl] -amide, etc. has ApoB secretion inhibitory activity, It has been suggested that it can be used as a lipid lowering agent.

しかしながら、これらに言己載されたアミドィ匕合物はいずれも、テトラヒドロイソキノリン環を有する化合物であり、本願発明の化合物の如きイソインドリン環を有する化合物は記載されていない。 However, all of the amide conjugates described therein are compounds having a tetrahydroisoquinoline ring, and no compounds having an isoindolin ring like the compounds of the present invention are described.

本発明は、優れたァポリポ蛋白 B分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する、新規ビフエ二ルカルボキサミドイソインドリン化合物を提供するものである。さらに、本発明は、このような新規ィヒ合物の製法およびその合成中間体をも提供するものである。発明の開示 The present invention provides a novel biphenylcarboxamide isoindoline compound having an excellent apolipoprotein B secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action. Further, the present invention also provides a method for producing such a novel compound and a synthetic intermediate thereof. Disclosure of the invention

. 課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、アポリポ蛋白 B分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有する新規なビフエ二ルカルポキサミドィソィンドリン化合物を見出して本発明を完成した。 In order to solve the problems, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found a novel biphenylcarpoxamido soindrin compound having an apolipoprotein B secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action, and completed the present invention.

すなわち、本発明は、一般式 [I] ： That is, the present invention provides a compound represented by general formula [I]:

式中、環 Aは置換または非置換のベンゼン環、環 Bは置換または非置換のベンゼン環、 Qは一CO—または一 CH₂—、 Rは置換または非置換の低級アルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリ一ル基を表す、 In the formula, ring A is a substituted or unsubstituted benzene ring, ring B is a substituted or unsubstituted benzene ring, Q is one CO— or one CH ₂ —, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted Or an unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted radical group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted aryl group;

で示されるビフエ二ルカルボキサミドイソインドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。発明を実施するための最良の形態 And a pharmacologically acceptable salt thereof. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本発明の目的化合物 [I] における環 A上の置換基としては、例えば、 Examples of the substituent on the ring A in the target compound [I] of the present invention include:

(1) トリフルォロメチル基、 (1) trifluoromethyl group,

(2) 非置換低級アルキル基、または水酸基、ォキソ基おょぴヒドロキシイミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された低級アルキル基、 (3) 非置換低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、水酸基および低級アルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換された低級アルコキシ基、 (2) an unsubstituted lower alkyl group, or a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with 1 to 3 same or different groups selected from oxo groups or hydroxyimino groups, (3) an unsubstituted lower alkoxy group, Or a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl group and a lower alkylamino group,

(4) 水酸基、 (4) hydroxyl group,

(5) ニトロ基、 (5) nitro group,

(6) シァノ基、 (7) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、低級アルコキシ低級ァルキル基、ハロゲノ低級アルキル基およびァリ一ル低級ァルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基、 (6) cyano group, (7) an unsubstituted rubamoyl group, or a labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, and an aryl lower alkyl group;

(8) 非置換アミノ基、またはァミノ基の保護基、低級アルキル基および低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されたァミノ基、 (8) an unsubstituted amino group, or an amino group-protecting group, an amino group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a lower alkylsulfonyl group,

(9) 非置換低級アルカノィルォキシ基、またはァリール基で置換された低級アルカノィルォキシ基、 (9) an unsubstituted lower alkanoyloxy group, or a lower alkanoyloxy group substituted with an aryl group,

(10) 低級アルコキシ力ルポ二ル基、 (10) lower alkoxyl radical group,

等が挙げられる。 And the like.

環 Aは、上記（1) 〜（10) から選ばれる同一または異なる 1~ 3個の基で置換されていてもよい。 Ring A may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the above (1) to (10).

本発明の目的化合物 [I] における環 B上の置換基としては、例えば、 Examples of the substituent on ring B in the target compound [I] of the present invention include, for example,

(1) ニトロ基、 (1) nitro group,

(2) 水酸基、 (2) hydroxyl group,

(3) 非置換低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、水酸基、ァリール基、（低級アルキルァミノ）ァリール基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルォキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、低級アルキル力ルバモイル基、シァノ基、ピリジル基、ピ口リジ二ル基、モルホリニル基、ピペラジニル基および低級アルキルピペラジニル基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、 (3) Unsubstituted lower alkoxy group, or lower alkoxy group, hydroxyl group, aryl group, (lower alkylamino) aryl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, carboxyl group, amino group, lower alkylamino group, lower A lower alkoxy group substituted with a group selected from alkyl rubamoyl, cyano, pyridyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl and lower alkylpiperazinyl groups;

(4) 低級アルコキシカルポニル基、 (4) a lower alkoxycarbonyl group,

(5) 非置換アミノ基、または（i) 低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基および低級ァルコキシカルボニル基から選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換された低級アルカノィル基、（i i) ァミノ基の保護基、 (i i i) 非置換低級アルキル基、またはピリジル基、または低級アルキルァミノ基で置換された低級アルキル基、および（i V) ピリジルカルポニル基、から選ばれる基で置換されたァミノ基、 (5) an unsubstituted amino group, or (i) a lower alkanol group substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group and a lower alkoxycarbonyl group A group selected from (ii) an amino-protecting group, (iii) an unsubstituted lower alkyl group, or a pyridyl group, or a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group, and (i V) a pyridylcarbonyl group. Substituted amino group,

(6) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、低級アルコキシ低級ァルキル基および低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基、 (6) Unsubstituted rubamoyl group or lower alkyl group, lower alkoxy lower group Alkyl group substituted with a group selected from a alkyl group and a lower alkylamino lower alkyl group;

( 7 ) モルホリノカルボニル基、 (7) a morpholinocarbonyl group,

( 8 ) シァノ基、 (8) a cyano group,

( 9 ) 低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 (9) a lower alkylamino carboxy group,

等が挙げられる。 And the like.

環 Bは、上記（1 ) 〜（9 ) から選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換されていてもよい。 Ring B may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the above (1) to (9).

本発明の目的化合物 [ I ] における Rが置換または非置換の低級アルキル基である場合、低級アルキル基上の置換基としては、 When R in the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, the substituent on the lower alkyl group is

( i )非置換複素環式基、または低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アル力ノィル基；低級アルコキシ基；ニトロ基；低級アルコキシ力ルボニル基；カルボキシル基；ォキソ基；トリフルォロメチル基；非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基；非置換アミノ基、または低級アルカノィル基、低級アルコキシ低級アルカノィル基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキルアミノアルキリデン基から選ばれる基で置換されたァミノ基；シァノ基；水酸基または保護された水 »；ハロゲン原子；およびホルミル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された複素環式基、 (i) unsubstituted heterocyclic group or lower alkyl group; hydroxy lower alkyl group; lower alkenyl group; lower alkoxy group; nitro group; lower alkoxy carbonyl group; carboxyl group; oxo group; Unsubstituted amino group or lower alkanoyl group, lower alkoxy lower group, unsubstituted amino group or lower alkanoyl group, unsubstituted amino group or lower alkanoyl group, unsubstituted amino group or lower alkanoyl group; An amino group substituted with a group selected from an alkanoyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a lower alkylaminoalkylidene group; a cyano group; a hydroxyl group or protected water »; a halogen atom; Same or different one to three selected from groups In substituted heterocyclic group,

( i i ) 非置換ァリール基または非置換フルォレニル基、または低級アルキル基；非置換ァミノ基、または低級ァルカノィル基、低級ァルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、低級アルキルアミノカルボ二ル基、ハロゲノ低級アルキルアミノカルボル基、低級アルカノィル基、またはハロゲノ低級ァルカノィル基で置換されたアミノ基；低級ァルコキシ基；ァリール低級アルコキシ基；ベンジルォキシ低級アルコキシ基；低級アルキルァミノ低級アルコキシ基；ニトロ基；水酸基または保護された水酸基；低級アルキル力ルバモイル基；ハロゲノ低級アルキル力ルバモイル基；およびモルホリニル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された、ァリール基またはフルォレニル基、 (ii) an unsubstituted aryl or unsubstituted fluorenyl group or a lower alkyl group; an unsubstituted amino group or a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, or a lower alkylaminocarbonyl An amino group substituted with a halogeno lower alkylaminocarboyl group, a lower alkanoyl group, or a halogeno lower alkanoyl group; a lower alkoxy group; an aryl lower alkoxy group; a benzyloxy lower alkoxy group; a lower alkylamino lower alkoxy group; A hydroxyl group or a protected hydroxyl group; a lower alkyl group rubamoyl group; a halogeno lower alkyl group rubamoyl group; An aryl group or a fluorenyl group substituted with 1 to 3 same or different groups selected from

(i i i) 水酸基または保護された水酸基、 (i i i) a hydroxyl group or a protected hydroxyl group,

' ( 1 V) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、およびべンゾチァゾリル基から選ばれる基で置換された力ルバモィル基、 '' (1 V) unsubstituted rubamoyl group or labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a halogeno-lower alkyl group, and a benzothiazolyl group;

(V) 式：人へ (CH₂)_n 式中、 nは 0〜4の整数を表す、 Formula (V): To a person (CH ₂ ) _{n In the} formula, n represents an integer of 0 to 4,

で示される基、 A group represented by

(v i) 低級アルコキシカルボニル基、 (vi) lower alkoxycarbonyl group,

(V i i ) 非置換のアミノ基、またはァミノ基の保護基、低級アルキル基、ピリジル基、またはピリミジニル基で置換されたアミノ基、 (V i i) an amino group substituted with an unsubstituted amino group or an amino-protecting group, a lower alkyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group;

(V i i i ) ハロゲン原子、および、 (V i i i) a halogen atom, and

(i x) ォキソ基、 (ix) an oxo group,

等が挙げられる。 And the like.

Rにおける低級アルキル基は、上記（i) 〜（i X) から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよい。 The lower alkyl group for R may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the above (i) to (iX).

本発明の目的化合物 [I] における Rが置換または非置換の低級アルケニル基である場合、低級アルケニル基上の置換基としては、ァリール基等が挙げられる。 When R in the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, examples of the substituent on the lower alkenyl group include an aryl group.

本発明の目的化合物 [I] における Rが置換または非置換の力ルバモイル基である場合、力ルバモイル基上の置換基としては、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。また、置換または非置換のカルバモイル基としては、式：

式中、 mは 0〜4の整数を表す、 When R in the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted rubamoyl group, examples of the substituent on the rubamoyl group include a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, and a benzothiazolyl group. Also, the substituted or unsubstituted carbamoyl group includes a compound represented by the formula:

In the formula, m represents an integer of 0 to 4,

で示される基等が挙げられる。 And the like.

本発明の目的化合物 [ I ] における Rが置換または非置換の複素環式基である場合、複素環式基上の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基または保護された水酸基、保護されたァミノ基等が挙げられる。 When R in the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted heterocyclic group, examples of the substituent on the heterocyclic group include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, and an amino group. Group, lower alkylamino group, hydroxyl group or protected hydroxyl group, protected amino group and the like.

Rにおける複素環式基は、上記置換基から選ばれる同一または異なる 1〜3 個の基で置換されていてもよい。 The heterocyclic group for R may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the above substituents.

本発明の目的化合物 [ I ] における Rが置換または非置換の複素環式基である場合、該複素環式基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれる少なくとも 1個の異項原子を含有する単環、 2環、または 3環の複素環式基が挙げられる。具体的には、ピリジル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリミジニル基、チェニル基、ベンゾ [ b ] フリル基、ベンゾ [ b ] チェニル基、ピラゾリル基、トリァゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、 5 , 1 1— ジヒドロ一ジベンゾ [ b , e ] [ 1， 4 ] ォキサゼピン一 5—ィル基、ジヒドロビラゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。 When R in the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group includes, for example, at least one heterocyclic group selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. And monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic groups containing a term atom. Specifically, pyridyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, chenyl, benzo [b] furyl, benzo [b] chenyl, pyrazolyl, triazolyl, quinolyl Group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, 5,11-dihydro-dibenzo [b, e] [1,4] oxazepine-15-yl group, dihydrovirazolyl group, tetrazolyl group, etc. Can be

本発明の目的化合物 [ I ] における Rが置換または非置換のァリール基である場合、ァリール基上の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル力ルバモイル基、ハロゲノ低級アルキル力ルバモイル基、モルホリニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基または保護された水、保護されたァミノ基等が挙げられる。 When R in the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted aryl group, examples of the substituent on the aryl group include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lubamoyl group, and a halogeno lower alkyl group. Examples include a rubamoyl group, a morpholinyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a hydroxyl group or protected water, and a protected amino group.

Rにおけるァリール基は、上記置換基から選ばれる同一または異なる 1〜3 個の基で置換されていてもよい。 The aryl group in R may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the above substituents.

本発明の目的化合物 [ I ] における Rが置換または非置換のァリール基である場合、該ァリール基の具体例としては、例えば、フエニル基、ナフチル基、アントラニル基、フエナントリル基等が挙げられる。 When R in the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted aryl group, specific examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, and a phenanthryl group.

上記本発明の目的化合物 [ I ] が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護基としては、例えば、置換または非置換の低級アルコキシカルボ二ル基、低級アルケニルォキシカルポニル基、ァシル基、置換または非置換のァリール基置換低級アルキル基、低級アルケニル基等が挙げられ、具体的には、エトキシカルボ二ル基、メトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基、 2 , 2， 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基等のハロゲン原子で置換された、または非置換の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルポニル基、 4—メトキシベンジルォキシカルボニル基等の低級アルコキシ基で置換された、または非置換のァリール基置換低級アルコキシカルボ二ル基、ァリルォキシカルボ二ル基等の低級アルケニルォキシ力ルポ二ル基、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基等のァシル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、 4—メトキシベンジル基等の低級アルコキシ基で置換された、または非置換のァリール基置換低級アルキル基、ァリル基等の低級アルケニル基、 9一フルォレニルメトキシカルボ二ル基等も挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換または非置換の低級アルコキシカルボ二ル基が挙げられ、具体的には、ベンジルォキシカルボニル基及び t e r t—ブトキシカルボニル基が挙げられる。また、保護されたァミノ基としては、例えば、保護されるァミノ基とともにフタルイミド基を形成する場合も含まれる。また、本発明の目的化合物 [ I ] が保護された水 m¾を有する場合において、当該水酸基の保護基としては、置換または非置換のァリール低級アルキル基、ァシル基、置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基等の'置用の保護基を挙げることができる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フエネチル基等の如き非置換ァリール低級アルキル基、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基.、マロニル基、ァクリロイル基、ベンゾィル基等のァシル基、メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基等の低級アルコキシカルポニル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基等のトリ低級アルキルシリル基が挙げられる。さらに、トリフエニルメチル基、 2—シァノエチル基等も挙げられる。本発明の目的化合物 [ I ] のうち、好ましい化合物としては、環 Aが、式：

When the target compound [I] of the present invention has a protected amino group, Examples of the protective group for the amino group include a substituted or unsubstituted lower alkoxy carbonyl group, a lower alkenyloxycarbonyl group, an acyl group, a substituted or unsubstituted aryl group substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group and the like. Specific examples thereof include those substituted with a halogen atom such as an ethoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, or a non-substituted halogen atom. A substituted or unsubstituted aryloxy-substituted lower alkoxycarbonyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl group such as a substituted lower alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group or a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, and an aryloxycarbo group; Lower alkenyloxy group such as benzyl group, formyl group, acetyl group, professional And an acyl group such as a pionyl group and a petyryl group. Furthermore, a lower alkyl group substituted or unsubstituted with a lower alkoxy group such as a benzyl group or a 4-methoxybenzyl group, a lower alkenyl group such as an aryl group, and a 9-fluorenylmethoxycarboxy group are also exemplified. Can be Among them, preferred are a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, specifically, a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group. The protected amino group also includes, for example, a case where a phthalimid group is formed together with the protected amino group. In the case where the target compound [I] of the present invention has protected water, the protective group for the hydroxyl group may be a substituted or unsubstituted aryl lower alkyl group, an acyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group. And protecting groups such as trialkylsilyl groups. Among them, preferred are, for example, unsubstituted aryl aryl lower alkyl groups such as benzyl group, phenethyl group, etc., formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acryloyl group, benzoyl group, etc., methoxycarbonyl group. Groups, lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl group and the like, and tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group. Further, a triphenylmethyl group, a 2-cyanoethyl group and the like can be mentioned. Among the target compounds [I] of the present invention, preferred compounds are those wherein ring A has the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

R¹は、 R ¹ is

(1) トリフルォロメチル基、 (1) trifluoromethyl group,

(2) 低級アルキル基、 (2) lower alkyl group,

(3) 非置換の力ルバモイル基、または低級アルキル基およびフエニル低級ァルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基、 (3) an unsubstituted sorbamoyl group, or a sorbamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a phenyl-lower alkyl group;

(4) フエニル低級アルカノィルォキシ基、または、 (4) a phenyl lower alkanoyloxy group, or

(5) 低級アルコキシカルボニル基、 (5) a lower alkoxycarbonyl group,

環 Bが、式：

Ring B has the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

R²は、 R ² is

( 1 ) 水素原子、 (1) hydrogen atom,

(2) 水酸基、 (2) hydroxyl group,

(3) 非置換低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、水酸基、フエニル基、（低級アルキルァミノ）フエニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルォキシカルポニル基、カルボキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキル力ルバモイル基、シァノ基、ピリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基および低級アルキルピペラジニル基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、 (3) Unsubstituted lower alkoxy group, or lower alkoxy group, hydroxyl group, phenyl group, (lower alkylamino) phenyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, carboxyl group, lower alkylamino group, lower alkyl group A lower alkoxy group substituted with a group selected from a rubamoyl group, a cyano group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group and a lower alkylpiperazinyl group;

(4) 低級アルコキシカルボニル基、 (4) a lower alkoxycarbonyl group,

( 5 ) 非置換ァミノ基、または低級ァルキル基、ピリジル低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基およびピリジルカルボニル基から選ばれる基で置換されたァミノ基、 (5) an unsubstituted amino group or a group selected from a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group and a pyridylcarbonyl group An amino group substituted with

(6) 低級アルキル力ルバモイル基 (6) Lower alkyl group rubamoyl group

( 7 ) モルホリノ力ルポニル基、 (7) morpholino happonyl group,

(8) 低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、または、 (8) a lower alkylaminocarbonyloxy group, or

(9) シァノ基、 (9) a cyano group,

Rが、式：

R is the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

pは 1または 2、 p is 1 or 2,

環 Cはピリジン環、ピロ一ル環、チアゾール環、ピリミジン環、ピラゾール環、トリアゾール環、またはテトラゾール環、 Ring C is a pyridine, pyrrol, thiazole, pyrimidine, pyrazole, triazole, or tetrazole ring,

R³および R⁴は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカルボ二ル基、カルボキシル基、シァノ基、またはァミノ基から選ばれる基、 R ³ and R ⁴ may be the same or different, and are each selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a cyano group, or an amino group Group,

である化合物が挙げられる。 The compound which is is mentioned.

本発明の目的化合物 [I] のうち、他の好ましい化合物としては、環 Aが、式： Among the target compounds [I] of the present invention, other preferred compounds include those represented by the formula:

で示される環であり、 Is a ring represented by

R¹が、 R ¹ is

(1) トリフルォロメチル基、 (1) trifluoromethyl group,

(2) 低級アルキル基、 (2) lower alkyl group,

(3) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基およびフエニル低級アルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基、 (4) フエ二ル S:級アルカノィルォキシ基、または、 (3) an unsubstituted rubamoyl group or a labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a phenyl lower alkyl group; (4) Phenyl S: higher alkanoyloxy group, or

(5) 低級アルコキシ力ルポ、ニル基、 (5) lower alkoxyl, nil,

環 Bが、式：

Ring B has the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

が、 But,

( 1 ) 水素原子、 (1) hydrogen atom,

(2) 水酸基、 (2) hydroxyl group,

(3) 非置換低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、水酸基、フエニル. 基、（低級アルキルァミノ）フエニル基、低級アルコキシカルポニル基、低級アルケニルォキシカルボ二ル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルパモイル基、シァノ基、ピロリジニル基、モルホリニル基および低級アルキルピぺラジニル基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、 (3) Unsubstituted lower alkoxy group, or lower alkoxy group, hydroxyl group, phenyl. Group, (lower alkylamino) phenyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkylamino group, lower alkylcarbamoyl A lower alkoxy group substituted with a group selected from a group, a cyano group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, and a lower alkylpyrazinyl group;

(5) 非置換アミノ基、または低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基およびピリジルカルポニル基から選ばれる基で置換されたァミノ基、 (5) an unsubstituted amino group, or an amino group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group and a pyridylcarbonyl group;

(6) モルホリノカルボニル基、 (6) a morpholinocarbonyl group,

(7) 低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、. または、 (7) a lower alkylaminocarbonyloxy group, or

(8) シァノ基、 (8) a cyano group,

Qが— C〇―、 Q is-C〇-,

が、式：

But the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

R³および R ⁴が同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、低級ァルキル基、シァノ基、またはァミノ基から選ばれる基、 R ³ and R ⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, A group selected from alkyl, cyano, or amino;

である化合物が挙げられる。 The compound which is is mentioned.

で示される環であり、 Is a ring represented by

が、 But,

(1) トリフルォロメチル基、 (1) trifluoromethyl group,

(2) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基おょぴフヱニル低級アルキル基から選ばれる基で置換された力ルパモィル基、 (2) an unsubstituted rubamoyl group, or a sorbamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a phenyl lower alkyl group;

(3) フエニル低級アルカノィルォキシ基、または、 (3) a phenyl lower alkanoyloxy group, or

(4) 低級アルコキシカルボニル基、. (4) a lower alkoxycarbonyl group,

環 Bが、式：

Ring B has the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

が、 But,

( 1 ) 水素原子、 (1) hydrogen atom,

(2) 水酸基、 (2) hydroxyl group,

(3) 非置換低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、フヱニル基、低級アルコキシ力ルボニル基、低級アルケニルォキシ力ルポニル基およぴシァノ基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、 (3) an unsubstituted lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with a group selected from a lower alkoxy group, a phenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, and a cyano group;

(4) 低級アルコキシカルボ二ル基、または、 (4) a lower alkoxycarbonyl group, or

( 5 ) 低級アルキルアミノカルポ二ルォキシ基、 (6) シァノ基、 (5) a lower alkylaminocarboxy group, (6) cyano group,

Qが— CO—、 Q is —CO—,

Rが、式：

R is the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

R³および R⁴が同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シァノ基、またはァミノ基から選ばれる基、 R ³ and R ⁴ may be the same or different, and each is a group selected from a hydrogen atom, a cyano group, or an amino group;

である化合物が挙げられる。 The compound which is is mentioned.

本発明の目的化合物 [I]のうち、他の好ましい化合物としては、環 Aが式： Among the desired compounds [I] of the present invention, other preferred compounds include those wherein ring A has the formula:

で示される環であり Is a ring represented by

環 Bが式：

Ring B has the formula:

で示される環であり、 Is a ring represented by

R ²が水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、ピリジル低級アルコキシ基、（低級アルキルァミノ）フエニル低級アルコキシ基、ピロリジノ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキル力ルバモイル低級アルコキシ基、低級ァルキルアミノ低級アルカノィルァミノ基、ピリジルカルポニルァミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシカルボニル基、 Rが下記の（1) 〜（3) から選ばれる基で置換された低級アルキル基： (1) 非置換ピラゾリル基、または低級アルキル基おょぴニトロ基から選ばれる基で置換されたピラゾリル基、 R ² is a hydrogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylamino lower alkoxy group, a pyridyl lower alkoxy group, a (lower alkylamino) phenyl lower alkoxy group, a pyrrolidino lower alkoxy group, a hydroxy lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a lower alkyl Rbamoyl lower alkoxy group, lower alkylamino lower alkanoylamino group, pyridylcarbonylamino group, lower alkylamino lower alkylamino group, or lower alkoxycarbonyl group, R is selected from the following (1) to (3) Lower alkyl group substituted with a group: (1) selected from unsubstituted pyrazolyl group or lower alkyl group or nitro group A pyrazolyl group substituted with a group

(2) ピリジル基、および、 (2) a pyridyl group, and

(3) トリァゾリル基、 (3) triazolyl group,

である化合物が挙げられる。 The compound which is is mentioned.

本発明の目的化合物 [I]のうち、他の好ましい化合物としては、環 Aが式 Among the desired compounds [I] of the present invention, other preferred compounds include those wherein ring A has the formula

で示される環であり、 Is a ring represented by

R ¹がトリフルォロメチル基または低級アルカノィル基、 R ¹ is a trifluoromethyl group or a lower alkanoyl group,

環 Bが非置換ベンゼン環、または低級アルコキシ基、（低級アルキルァミノ）低級アルカノィルァミノ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級アルキル力ルバモイル基およぴ抵級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されたベンゼン環、 Ring B is an unsubstituted benzene ring or a group selected from a lower alkoxy group, a (lower alkylamino) lower alkanoylamino group, a lower alkylamino lower alkoxy group, a lower alkyl group, a rubamoyl group and a lower alkoxycarbonyl group; Substituted benzene ring,

Rが下記の（1) 〜（5) から選ばれる基で置換された低級アルキル基： R is a lower alkyl group substituted by a group selected from the following (1) to (5):

(1) 非置換ピラゾリル基、または低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、シァノ基、アミノ基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたビラゾリル基、 (1) an unsubstituted pyrazolyl group or a virazolyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, an amino group and a hydroxy lower alkyl group;

(2) ピリジル基、 (2) a pyridyl group,

(3) トリァゾリル基、 (3) triazolyl group,

(4) テトラゾリル基、および、 (4) a tetrazolyl group, and

(5) 非置換チアゾリル基、またはァミノ基で置換.されたチアゾリル基、である化合物が'挙げられる。 (5) Compounds that are unsubstituted thiazolyl groups or thiazolyl groups substituted with an amino group.

本発明の目的化合物 [I]のうち、他の好ましい化合物としては、環 Aが式： Among the target compounds [I] of the present invention, other preferred compounds include those wherein ring A has the formula:

で示される環であり、

Is a ring represented by

環 Bがベンゼン環、 Ring B is a benzene ring,

Qが— CO—、 Q is —CO—,

Rが非置換ピラゾリルメチル基、または低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、アミノ基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたビラゾリルメチル基である化合物が挙げられる。本発明の目的化合物 [I] のうち、特に好ましい化合物としては、例えば、 2 - (1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチル一 5— [2 - (4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン、 A compound in which R is an unsubstituted pyrazolylmethyl group or a virazolylmethyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, an amino group and a hydroxy lower alkyl group. . Among the target compounds [I] of the present invention, particularly preferred compounds include, for example, 2- (1H-pyrazole-111-yl) acetyl- 15- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline ,

2- [2- (1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル）ェチル] —5— [2— （4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ] 一イソインドリン、 2- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] —5 -— [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isoindoline,

2 - (3—アミノー 4—シァノ一 1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル一 5 — [2— (4 _トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ] —イソイント'リン、 2- (3-amino-4-cyano-1H-pyrazole-1-yl) acetyl-1 5 — [2- (4 _trifluoromethylphenyl) benzoylamino] —isointhrin

2— （1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルー 5— [2 - (4 - (N, N- ジメチルカルバモイル）フエニル）一 3—メトキシベンゾィルァミノ] —イソインドリン、 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4- (N, N-dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-3-methoxybenzoylamino] -isoindoline,

2— （1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチル一 5— [2— （4—フエニルァセトキシフエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン、 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-phenyla-cetoxyphenyl) benzoylamino] -isoindoline,

2 - (1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチル一 5 [2— （4—トリフルォロメチルフエニル）一3— （1一エトキシカルボニル一 1—メチルエトキシ）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン、 2-(1H-pyrazole-1 1-yl) acetyl 1 5 [2- (4-trifluoromethylphenyl) 13- (1 -ethoxycarbonyl-1 1-methylethoxy) benzoylamino] -isoindoline,

2— (1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチル一 5— [2— (4 - (N, N— ジメチルカルバモイル）フエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン、またはこれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。 2- (1H-pyrazole-1-11yl) acetyl-1 5— [2- (4- (N, N-dimethylcarbamoyl) phenyl) benzoylamino] -isoindoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof No.

本発明の目的化合物 [I] は、環 A上の置換基、環 B上の置換基および/または Rが不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。 When the substituent on the ring A, the substituent on the ring B and / or R has an asymmetric atom, the target compound [I] of the present invention can exist as an optical isomer based on the asymmetric atom. However, the present invention includes any of these optical isomers and mixtures thereof. It is.

本癸明の目的化合物 [I] またはその薬理的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白 B分泌抑制作用を有し、優れた血清脂質低下作用を示す。 The target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an inhibitory effect on apolipoprotein B secretion and has an excellent serum lipid lowering effect.

従って、本発明の目的化合物 [I] またはその薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、虚血性心疾患、ァテロ一ム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロ一ル血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、卒中、循環 ·微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性脖炎、肥満症、脂肪症、便秘症等の予防 - 治療への適用が考えられる。さらに、本発明の目的化合物 [I] は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。 Therefore, the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes hyperlipidemia, ischemic heart disease, atherosclerosis, coronary atherosclerosis, hypercholesterolemia, hypertriglyceride. Blood, familial hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, arteriosclerosis, coronary arteriosclerosis, coronary heart disease, ischemic brain disease, stroke, circulatory and microcirculatory disorders, thrombosis, hyperglycemia, diabetes, acute Prevention of hemorrhagic inflammation, obesity, steatosis, constipation, etc.-It can be applied to treatment. Furthermore, the target compound [I] of the present invention has the characteristics of low toxicity and high safety as a medicine.

本発明の目的化合物 [I] は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物 [I] の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭ィ匕水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が拳げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリゥム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）力挙げられる。 The target compound [I] of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use. Pharmaceutically acceptable salts of compound [I] include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or bromide hydrochloride, acetate, fumarate, oxalate Organic salts such as citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylates or maleates may be used. When it has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt) can be mentioned.

本発明の目的化合物 [I] またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。 The target compound [I] of the present invention or a salt thereof includes any of its inner salts and adducts, solvates and hydrates thereof.

本発明の目的化合物 [I] またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。 The target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, etc. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as an agent.

本発明の目的化合物 [I] またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、 1日当り約 0. 01〜5mg/kg、とりわけ約 0. l〜3mgZkg程度、経口剤とすれば、通常、 1日当り約 0. 1〜； L 00mg/kg、とりわけ約 0. 1〜 5 Omg/k g程度とするのが好ましい。本発明によれば、目的化合物 [I] は、下記（A法）〜（H法）により製造することができるが、これらに限定されるものではない。 The dosage of the compound of interest [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age of the patient, weight and condition. 0.01 to 5 mg / kg, especially about 0.1 to 3 mgZkg, for oral preparation, usually about 0.1 to per day; L 00 mg / kg, especially about 0.1 to 5 Omg / kg Is preferred. According to the present invention, the target compound [I] can be produced by the following (Method A) to (Method H), but is not limited thereto.

(A法） (Method A)

本発明の目的化合物 [I] で示されるビフヱ二ルカルポ、キサミドイソインドリン化合物は、一般式 [5] ： ·

The biphenylcarpo and xamidoisoindoline compounds represented by the target compound [I] of the present invention have the general formula [5]:

但し、各記号は前記と同一意味を有する、 However, each symbol has the same meaning as described above,

で示される化合物またはその塩と、一般式 [6] And a salt thereof, and a general formula [6]

[6]

[6]

で示される力ルポン酸化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。 The compound can be produced by reacting a compound represented by the formula (I) or a salt thereof.

本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、 1， 2—ジクロロェタン、 1一メチルピロリジノン等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、 1 - ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド '塩酸塩 (WS C · HC 1 ) , ジフエ二ルホスホリルアジド（DPPA) 、カルボニルジイミダゾ一ル（CDI) 、ジェチルシアノホスホネート（DEPC) 、ジイソプロピルカルポジィミド（D I P C I ) 、ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ一トリスピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフェート（PvBOP) 、 2, 4， 6—トリクロ口べンゾイルクロリド等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOB t) 、ヒドロキシスクシンイミド（HOSu) 、ジメチルァミノピリジン（DMAP) 、 1ーヒド口キシー 7—ァザべンゾトリアゾール（HOAt) 、ヒドロキシフタルイミド (HOP h t) 、ペンタフルオロフヱノール（P f p— OH) 等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4 —メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン (DBU) 等が挙げられる。 This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base group. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane And 1-methylpyrrolidinone. Examples of the condensing agent include dicyclohexyl carpoimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide “hydrochloride (WS C · HC 1), diphenylphosphoryl azide ( DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), getylcyanophosphonate (DEPC), diisopropylcarboimide (DIPCI), benzotriazole-1-yloxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PvBOP) ), 2, 4, 6-triclo-mouth benzoyl chloride. Examples of the activator include 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy xy 7-azabenzotriazole (HOAt), Hydroxyphthalimid (HOPht), pentafluorophenol (Pfp-OH) and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene (DBU) and the like.

縮合剤の使用量は、化合物 [5] または化合物 [6] に対し、' 1〜10当量、好ましくは、 1〜 2当量用いることができる。活性化剤の使用量は、化合物 [ 5 ] または化合物 [6] に対し、 1〜； L 0当量、好ましくは、 1〜2当量用いることができる。本反応は、例えば、 0〜； L 00 °C、好ましくは、 0〜 50 °Cで実施することができる。 The amount of the condensing agent to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [5] or compound [6]. The amount of the activating agent to be used is 1 to; L equivalent, preferably 1 to 2 equivalent, relative to compound [5] or compound [6]. This reaction can be carried out, for example, at 0 to 100 ° C, preferably at 0 to 50 ° C.

また、化合物 [6] を酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物 [5] と反応させることにより化合物 [I] を得ることもできる。 Further, compound [I] can also be obtained by converting compound [6] to a reactive derivative such as acid chloride or mixed acid anhydride and then reacting with compound [5] in the presence of a base.

(B法） ' (Method B) ''

本発明の目的化合物 [I] で示されるビフエ二ルカルボキサミドイソインドリン化合物はまた、一般式 [15] ：

The biphenylcarboxamidoisoindoline compound represented by the target compound [I] of the present invention also has the general formula [15]:

式中、 X¹は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、で示される化合物またはその塩と、一般式 [16] ：

In the formula, X ¹ represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above, or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [16]:

式中、 Mは水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、ァリール基、低級アルキシ基、アルキレンジォキシ基、ァリールォキシ基、ァリーレンジォキシ基およぴァリ一ルチオ基から選ばれる同一又は異なる基で配位されていてもよい金属を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、 In the formula, M is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, A metal which may be coordinated by the same or different group (s) selected from a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an alkylenedioxy group, an aryloxy group, an arylenedioxy group and an arylthio group. And the other symbols have the same meanings as above.

で示される化合物とを反応させることにより製造することもできる。 Can also be produced by reacting with a compound represented by the formula:

本反応は、溶媒中、触媒の存在下/塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、水、 1—メチルピロリジノン、ジメトキシェタン、ジォキサン、ジェチルァミン、トリェチルァミン等が挙げられる。 Mの金属としては、例えば、ホウ素、スズ、ケィ素、亜鉛、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、ニッケル等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、ビストリフエニルホスフィンパラジウムジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビスべンゾニトリルパラジウムジクロライド等が'挙げられる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミンなどが挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフエニルホスフィン、トリー 0—トルィルホスフィン、トリ一 n—ブチルホスフィン、臭化銅 [I] 、ヨウ化銅 [I] 、トリフヱニルアルシン、トリ（2—フリル）ホスフィン、ジフエニルホスフィノフエロセン（dp p f ) 、ジフエニルホスフィノブタン（d p p b) 、 2, 6ージ一 t e r t—プチル一 4一クレゾ一ル等が挙げられる。化合物 [16] の使用量は、化合物 [1 5] に対し、 1〜5当量、好ましくは、 1〜1. 5当量用いることができる。触媒の使用量は、化合物 [1 5] に対し、 0. 001〜0. 5当量、好ましくは、 0. 05〜0. 2当量用いることができる。塩基の使用量は、ィ匕合物 [1 5] に対し、 1〜20当量、好ましくは、 1〜 5当量用いることができる。添加剤の使用量は、化合物 [1 5] に対し、 1〜10当量、好ましくは、 1〜 5当量用いることができる。本反応は、例えば、 0〜 150 °C、好ましくは、 30〜 120 °Cで実施することができる。なお、脱離基 X¹としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等が挙げられ This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a catalyst / in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, toluene, xylene, water, 1-methylpyrrolidinone , Dimethoxyethane, dioxane, getylamine, triethylamine and the like. Examples of the metal of M include boron, tin, silicon, zinc, magnesium, aluminum, lithium, nickel, and the like. Examples of the catalyst include, for example, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphinepalladium dichloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bisbenzonitrile palladium dichloride and the like. Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, triethylamine, diisopropylethylamine and the like. Examples of additives include triphenylphosphine, tri-tolylphosphine, tri-n-butylphosphine, copper [I] bromide, copper iodide [I], triphenylarsine, and tri (2-furyl). ) Phosphine, diphenylphosphinophenocene (dppf), diphenylphosphinobutane (dppb), 2,6-di-tert-butyl-14-cresol, and the like. The amount of compound [16] to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [15]. The amount of the catalyst to be used is 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to compound [15]. The amount of the base to be used is 1-20 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to the compound [15]. The amount of the additive to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [15]. The reaction is For example, it can be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 30 to 120 ° C. Examples of the leaving group X ¹ include a fluorine atom, a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.

(C法） (Method C)

本発明の目的化合物 [I] のうち、一般式 [I] において Qがー CO—である化合物、すなわち、一般式 [I— a] ： Among the target compounds [I] of the present invention, compounds in which Q is -CO- in the general formula [I], that is, the general formula [I-a]:

で示されるビフエ二ルカルボキサミドイソインドリン化合物は、一般式 [1 3] ： The biphenylcarboxamidoisoindoline compound represented by the general formula [13]:

で示される化合物またはその塩と、一般式 [2] ： And a salt thereof, and a general formula [2]:

R-C00H [2] R-C00H [2]

但し、記号は前記と同一意味を有する、 However, the symbols have the same meaning as described above,

で示されるカルボン酸ィ匕合物またはその塩とを反応させることにより製造することもできる。 Can also be produced by reacting with the carboxylic acid conjugate or a salt thereof.

本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性ィヒ剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記（A法）の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基または活性ィヒ剤としても、例えば、前記（A法）の反応で例示したものを、適宜用いることができる。 This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activating agent, in the presence or absence of a base group. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and for example, those exemplified as the solvent that can be used in the reaction of the above (Method A) can be used as appropriate. Base or activity As the agent, for example, those exemplified in the reaction of the above (Method A) can be used as appropriate.

また、ィヒ合物 [2] を酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物 [13] と反応させることにより化合物 [I -a] を得ることもできる。 The compound [I-a] can also be obtained by converting the compound [2] to a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride and then reacting the compound [13] with a compound [13] in the presence of a base. it can.

法） Law)

本発明の目的化合物のうち、一般式 [I] において Qが一 CH₂—である化合物、すなわち、一般式 [I— b] ： Among the target compounds of the present invention, a compound in which Q is one CH ₂ — in general formula [I], that is, a general formula [I—b]:

で示されるビフエ二ルカルボキサミドイソインドリン化合物は、一般式 Cl - al で示される化合物またはその塩を、還元反応に付すことにより製造することが'できる。 The biphenylcarboxamidoisoindoline compound represented by the formula can be produced by subjecting a compound represented by the general formula Cl-al or a salt thereof to a reduction reaction.

還元反応は、溶媒中、適当な還元剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等が挙げられる。適当な還元剤としては、例えば、ホウ素化水素ナトリウム一三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、水素ィ匕アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ホゥ素リチウム、ジボラン一ジメチルスルフィド錯体、ジボランーテトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。 The reduction reaction can be carried out in a solvent in the presence of a suitable reducing agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, and dimethoxetane. Suitable reducing agents include, for example, sodium boroborodiethyl borotriethyl ether complex, lithium aluminum hydride, aluminum hydride, lithium borohydride, diborane-dimethyl sulfide complex, diborane-tetrahydrofuran complex And the like.

還元剤の使用量は、ィ匕合物 [I— a] に対し、 1〜10当量、好ましくは、 1〜2当量用いることができる。本反応は、例えば、一 30〜100°C、好ましくは、 0〜50°Cで実施することができる。 The amount of the reducing agent to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 mol of the compound [Ia]. This reaction can be carried out, for example, at 130 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.

(E法) (Method E)

本発明の目的化合物 [I] のうち、一般式 [I一 b] で示されるビフヱニルカルボキサミドイソインドリン化合物はまた、一般式 [13] で示される化合物またはその塩と、一般式 [17] ： Among the target compounds [I] of the present invention, biphenyls represented by the general formula [I-b] The carboxamide isoindoline compound may also be a compound represented by the general formula [13] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula [17]:

R-CH0 [17] 但し、記号は前記と同一意味を有する、 R-CH0 [17] wherein the symbols have the same meanings as described above.

で示されるアルデヒド化合物またはその塩とを縮合反応させた後、還元反応に付すことによつても製造することができる。 Can also be produced by subjecting a aldehyde compound represented by or a salt thereof to a condensation reaction and then subjecting the compound to a reduction reaction.

上記縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができ、続く還元反応は還元剤の存在下実施することができる。縮合反応または還元反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩ィ匕メチレン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、メ夕ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 1， 2—ジクロロェタン、水等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4—メチルモルホリン等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホゥ素ナトリウム、シァノ水素化ホゥ素ナトリ.ゥム、水素化アルミニゥムリチウム、トリァセ.トキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素一パラジゥム炭素、水素化ホウ素ナトリウムー酢酸等力 ^s挙げられる。 The above condensation reaction can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base, and the subsequent reduction reaction can be carried out in the presence of a reducing agent. The solvent used for the condensation reaction or the reduction reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 1 , 2-dichloroethane, water and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine and the like. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, triacetate, sodium borohydride, sodium palladium carbon and sodium borohydride. include acetate force ^s.

化合物 [17] の使用量は、化合物 [13] に対し、 1〜5当量、好ましくは、 1〜1. 5当量用いることができる。塩基の使用量は、化合物 [13] に対し、 1〜20当量、好ましくは、 1〜 5当量用いることができる。還元剤の使用量は、化合物 [13] に対し、 1〜； L 0当量、好ましくは、 1〜5当量用いることができる。本反応は、例えば、一 30〜100°C、好ましくは、 0〜 The amount of compound [17] to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [13]. The amount of the base to be used is 1-20 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound [13]. The amount of the reducing agent to be used is 1-; 0 equivalent, preferably 1-5 equivalent, relative to compound [13]. The reaction is carried out, for example, at a temperature of from 30 to 100 ° C, preferably from 0 to 100 ° C.

50 °Cで実施することができる。 It can be performed at 50 ° C.

なお、上記縮合反応および還元反応は、還元的ァミノ化反応としてワンポットで実施することもできる。 The above condensation reaction and reduction reaction can also be carried out in one pot as a reductive amination reaction.

(F法） (F method)

本発明の目的化合物 [I] のうち、一般式 [I— b] で示されるビフエ二ルカルボキサミドイソインドリンィ匕合物はまた、一般式 [13] で示される化合物またはその塩と、一般式 [18] ： R— CH₂— X² [1'8] 式中、 X ²は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、で示されるィ匕合物とを、反応させることによつても製造することができる。本反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール、ァセトニトリル等が挙げられる。としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルアミン、ジィソプロピルェチルァミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、添加剤としては、ヨウィ匕ナトリウム、ヨウ化銅 [I] ヨウ化銅（11) 、銅粉、ヨウィ匕カリウム、テトラプチルアンモニゥムクロラィド、テトラエチルアンモニゥムクロライド等のテトラ低級アルキルアンモニゥムハライド等が挙げられる。 Of the target compound [I] of the present invention, the biphenyl carboxamide doisoindolini conjugate represented by the general formula [I-b] is also compounded with the compound represented by the general formula [13] or a salt thereof, General formula [18]: R—CH ₂ —X ² [1′8] In the formula, X ² represents a leaving group, and the other symbols have the same meanings as described above. Can also be manufactured. This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, ethanol, isopropyl alcohol, and acetonitrile. Examples include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. Additives include sodium iodide, copper iodide [I] Examples thereof include copper iodide (11), copper powder, potassium iodide, tetrabutylammonium chloride, and tetra-lower alkylammonium chloride such as tetraethylammonium chloride.

化合物 [18] の使用量は、化合物 [13] に対し、 1〜5当量、好ましくは、 1〜1. 5当量用いることができる。塩基の使用量は、化合物 [13] に対し、 1〜20当量、好ましくは、 1〜 5当量用いることができる。添加剤の使用量は、化合物 [13] に対し、 1〜 10当量、好ましくは、 1〜 5当量用いることができる。本反応は、例えば、一 30〜150°C、好ましくは、 0〜 •80 °Cで実施することができる。 The amount of compound [18] to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [13]. The amount of the base to be used is 1-20 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound [13]. The amount of the additive to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [13]. This reaction can be carried out, for example, at a temperature of from 30 to 150 ° C, preferably from 0 to • 80 ° C.

なお、脱離基 X²としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p 一トルエンスルホニルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、水酸基等が挙げられる。 The leaving group X ² is, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group And trifluoromethansulfonyloxy group, hydroxyl group and the like.

また、脱離基 X ²が水酸基の場合は、トリフエニルホスフィンージェチルァゾジカルボキシレート、トリフエニルホスフィン一ジイソプロピルァゾジ力ルボキシレート等の光延試薬を用いることもできる。 When the leaving group X ² is a hydroxyl group, a Mitsunobu reagent such as triphenylphenylphosphine-diethylazodicarboxylate and triphenylphenylphosphine-diisopropylazodicarboxylate can also be used.

(G法） (G method)

本発明の目的化合物 [I] のうち、一般式 [I— c] ：

Of the target compound [I] of the present invention, a compound represented by the general formula [I-c]:

式中、 Pは水酸基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、 In the formula, P represents a protecting group for a hydroxyl group, and other symbols have the same meanings as described above.

で示されるビフエ二ルカルポキサミドイソインドリン化合物は、一般式 [13] で示される化合物またはその塩と、一般式 [19] ： The biphenylcarpoxamide isoindoline compound represented by the general formula [13] or a salt thereof is represented by the general formula [19]:

^OP [19] ^ OP [19]

で示される化合物とを、反応させることにより製造することができる。 Can be produced by reacting with a compound represented by the following formula:

本反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、ィソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、ァセトニリル等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4一メチルモルホリン等が'挙げられる。添加剤としては、例えば、塩ィヒアンモニゥム、ヨウィ匕スズ（I I) 等が挙げられる。 This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dimethylformamide, and acetoniryl. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine and the like. As the additive, for example, salt ammonium, yowidani tin (II) and the like can be mentioned.

(H法） (H method)

本究明の目的化合物 [I] のうち、一般式 [I一 d] ： Of the target compound [I] of the present investigation, the general formula [I-d]:

式中、： ⁵は置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、 In the formula, ⁵ represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aryl group, and other symbols have the same meanings as described above.

で示されるビフエ二ルカルボキサミドイソインドリン化合物は、一般式 [13] で示されるィ匕合物またはその塩と、一般式 [20] ：The biphenylcarboxamidoisoindoline compound represented by the general formula [13] And a salt thereof, or a salt thereof, and a general formula [20]:

^R⁵ [20] ^ R ⁵ [20]

本反応は、溶媒中、塩基または酸の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロィピルアミン等が挙げられる。酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸などが挙げられる。 This reaction can be carried out in a solvent, in the presence or absence of a base or acid. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples include methanol, ethanol, and propanol. Examples of the base include triethylamine, diisopropylamine and the like. Examples of the acid include acetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.

本発明の目的化合物 [I] は、上述の如くして得られる化合物の環 A上の置換基、環 B上の置換基および/または基 Rを、さらに目的とする他の置換基へ変換することによつても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（a法）〜（k法）の如く実施することができる。 The target compound [I] of the present invention is obtained by converting the substituent on the ring A, the substituent on the ring B and / or the group R of the compound obtained as described above to another desired substituent. Can also be manufactured. Such a method for converting a substituent may be appropriately selected according to the type of the desired substituent, and may be carried out, for example, as in (method a) to (method k).

(a法：ァミノ基のアルキル化（還元的ァミノ化反応）） (Method a: alkylation of an amino group (reductive amination reaction))

一般式 [I] における基 Rが非置換低級アルキルアミノ基または置換された低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ基）を含有する置換基である目的化合物 [I] は、基 Rが保護されていない 1級または 2級アミノ基を含有する置換基である対応化合物 [I] と対応するアルデヒド化合物（例えば、ホルムアルデヒド）から、前記（E法）と同様に処理することにより製造することが'できる。 In the general formula [I], the group R is a substituent containing an unsubstituted lower alkylamino group or a substituted lower alkylamino group (for example, a dimethylamino group). It can be produced from the corresponding compound [I], which is a substituent containing a primary or secondary amino group, and the corresponding aldehyde compound (for example, formaldehyde) by treating in the same manner as in the above (Method E). 'it can.

(b法：カルボニル基のォキシム化） (Method b: oximation of carbonyl group)

一般式 [I] における環 A上の置換基がォキシムを含有する置換基である目的化合物 [I] は、環 A上の置換基がカルボ二ル基を含有する置換基である対応化合物 [I] とヒドロキシルァミンとを反応させることにより製造することか'できる。 The target compound [I] in which the substituent on the ring A in the general formula [I] is an oxime-containing substituent is a corresponding compound in which the substituent on the ring A is a carboxy-containing substituent. It can be produced by reacting [I] with hydroxylamine.

( c法：アミド化） (Method c: amidation)

一般式 [I] における環 A上の置換基、環 B上の置換基、および Zまたは基 Rが置換または非置換の力ルバモィル基を含有する置換基である目的化合物 [I] は、環 A上の置換基、環 B上の置換基、および/または基 Rがカルボキシル基を含有する置換基である対応化合物 [I] と対応する 1級または 2級ァミン化合物とを、前記（A法）と同様に処理することにより製造することができる。 A substituent on ring A, a substituent on ring B, and Z or a group in general formula [I] The target compound [I], wherein R is a substituent containing a substituted or unsubstituted carbamoyl group, the substituent on ring A, the substituent on ring B, and / or the group R contains a carboxyl group It can be produced by treating the corresponding compound [I] which is a substituent and the corresponding primary or secondary amine compound in the same manner as in the above (Method A).

(d法： N—ァシル化） (Method d: N-acylation)

一般式 [I] における環 A上の置換基、'環 B上の置換基、および/または基 Rがァシルアミノ基を含有する置換基である目的化合物 [I] は、環 A上の置換基、環 B上の置換基、および/または基 Rがアミノ基を含有する置換基である対応化合物 [I] と対応するァシル化剤（例えば、ピコリン酸、ジメチルァミノグリシン）とを、前記（A法）と同様に処理することにより製造することができる。 In the general formula [I], the target compound [I] in which the substituent on the ring A, the substituent on the ring B, and / or the group R is a substituent containing an acylamino group is a substituent on the ring A The corresponding compound [I], wherein the substituent on ring B and / or the group R is a substituent containing an amino group, and a corresponding acylating agent (for example, picolinic acid, dimethylaminoglycine), It can be manufactured by treating in the same manner as in

(e法：ハロゲン化アルキルの置換反応） (Method e: substitution reaction of alkyl halide)

一般式 [I] における基 Rが置換または非置換の含窒素複素環式基置換低級アルキル基（例えば、 1—ピラゾリルメチル基）または低級アルキルアミノ低級アルキル基（例えば、ジメチルァミノメチル基）である化合物 [I] は、基 Rがノヽロゲン原子で置換された低級アルキル基（例えば、クロロメチル基）である対応化合物 [I] と、対応する置換または非置換の含窒素複素環（例えば、ピラゾール）または 1級もしくは 2級の低級アルキルアミン（例えば、ジメチルァミン）とを、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナドリウム、水酸ィ匕カリウム、フツイ匕セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。 In the general formula [I], the group R is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group (eg, 1-pyrazolylmethyl group) or lower alkylamino lower alkyl group (eg, dimethylaminomethyl group) Is a corresponding compound [I] in which the group R is a lower alkyl group (for example, a chloromethyl group) substituted with a nitrogen atom, and a corresponding substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle (for example, , Pyrazole) or a primary or secondary lower alkylamine (eg, dimethylamine) in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, sodium borohydride, and the like. Is mentioned.

(f法：ニトロ基の還元反応） (Method f: Reduction of nitro group)

一般式 [I] における環 A上の置換基、環 B上の置換基、および/または基 Rがアミノ基を含有する置換基である目的化合物 [I] は、環 A上の置換基、環 B上の置換基および/または基 Rが二ト口基を含有する置換基である対応化合物 [I] を、還元剤（例えば、水素パラジウム一炭素）の存在下、反応させることにより製造することができる。 In the general formula [I], the target compound [I] in which the substituent on the ring A, the substituent on the ring B, and / or the group R is a substituent containing an amino group is a compound on the ring A, Substituents and / or groups on B Correspondence wherein R is a substituent containing a two-terminal group Compound [I] can be produced by reacting in the presence of a reducing agent (for example, palladium hydrogen-carbon).

( g法：パラジウム力ップリングぉよび加水分解） (g method: palladium force coupling and hydrolysis)

一般式 [I] における基 Rがァセチル基を含有する置換基である目的化合物 [I] は、基 Rがノヽロゲン原子を含有する置換基である対応化合物 [I] とトリ低級アルキル（1—低級アルコキシビニル）スズとを、触媒（例えば、ビストリフエニルホスフィンノ、。ラジウムジクロライド、酢酸パラジウム等）の存在下に反応させた後、カロ水分解することにより製造することができる。 The target compound [I], in which the group R in the general formula [I] is a substituent containing an acetyl group, is the same as the corresponding compound [I] in which the group R is a substituent containing a nodogen atom, and a tri-lower alkyl (1 —Lower alkoxyvinyl) It can be produced by reacting tin with a catalyst (for example, bis triphenylphosphine, radium dichloride, palladium acetate, etc.) and then decomposing it with caro water.

( h法：カルボニル基の還元） (Method h: reduction of carbonyl group)

一般式 [I] における環 A上の置換基および/または基 Rが水酸基を含有する置換基である目的ィ匕合物 [I] は、環 A上の置換基および/または基 Rが力ルポ二ル基を含有する置換基である対応化合物 [I] を、慣用の還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素ィヒアルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム等）で処理することにより製造することができる。 The objective conjugate [I] in which the substituent and / or the group R on the ring A in the general formula [I] is a hydroxyl group-containing substituent, is characterized in that the substituent on the ring A and / or the group R Manufactured by treating the corresponding compound [I], which is a substituent containing a rupolyl group, with a conventional reducing agent (eg, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, etc.) can do.

( i法：ァジド化およぴ、還元反応） (Method i: azidation and reduction reaction)

一般式 [I] における基 Rがァミノ低級アルキル基（例えば、アミノメチル基）を含有する置換基である化合物 [I] は、基 Rがハロゲン原子で置換された低級アルキル基（例えば、クロロメチル基）を含有する置換基である対応化合物 [I] を、アジド化剤と反応させ、その後、還元反応に付すことにより製造することができる。アジド化剤としては、例えば、アジィヒナトリウム、アジィヒトリメチルシラン、ァジ化トリプチルスズ等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素 Zパラジウム一炭素、トリフエニルホスフィン一水、亜鉛一酢酸、ヒドロサルファイトナトリゥム等が挙げられる。 The compound [I] in which the group R in the general formula [I] is a substituent containing an amino lower alkyl group (eg, an aminomethyl group) is a lower alkyl group in which the group R is substituted with a halogen atom (eg, chloromethyl The corresponding compound [I], which is a substituent containing the group (I), is reacted with an azidating agent, and then subjected to a reduction reaction to produce the compound (I). Examples of the azidating agent include sodium azig, sodium thimethyltrimethylsilane, triptyltin azide and the like. Examples of the reducing agent include hydrogen Z palladium monocarbon, triphenylphosphine monohydrate, zinc monoacetic acid, and hydrosulfite sodium.

(j法： 0—ァシル化または〇一アルキル化反応） (Method j: 0-acylation or monoalkylation reaction)

—般式 [I] における環 A上の置換基、および Zまたは環 B上の置換基が、ァシルォキシ基または置換または非置換の低級アルコキシ基を含有する置換基である目的化合物 [I] は、環 A上の置換基、および Zまたは環 B上の置換基が水酸基を含有する置換基である対応化合物 [I] とァシル化剤（例えば、フェニルァセチルクロリド）または置換または非置換の低級アルキルハラィド（例えば、 2—メトキシェチルクロリド）とを、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下、反応させることにより製造することができる。 —In the general formula [I], the target compound [I] in which the substituent on ring A and the substituent on Z or ring B are a substituent containing an acyloxy group or a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, The corresponding compound [I], wherein the substituent on ring A and the substituent on Z or ring B are a substituent containing a hydroxyl group, and an acylating agent (for example, Phenyl acetyl chloride) or a substituted or unsubstituted lower alkyl halide (eg, 2-methoxethyl chloride) in the presence of a base (eg, potassium carbonate, cesium carbonate). can do.

(k法：アミドの還元反応） (Method k: amide reduction reaction)

一般式 [ I ] における環 A上の置換基、およびンまたは環 B上の置換基が、置換または非置換の低級アルキルアミノ基を含有する置換基である目的化合物 The target compound, wherein the substituent on ring A and the substituent on ring A or ring B in the general formula [I] are a substituent containing a substituted or unsubstituted lower alkylamino group

[I] は、環 A上の置換基、および/または環 B上の置換基が置換または非置換の低級アルカノィルァミノ基を含有する置換基である対応ィ匕合物 [I] を、還元剤（例えば、ボラン ' ジメチルスルフィド錯体）の存在下反応させることにより製造することができる。 [I] is a corresponding conjugate [I] wherein the substituent on ring A and / or the substituent on ring B is a substituent containing a substituted or unsubstituted lower alkanoylamino group. Can be produced by reacting in the presence of a reducing agent (for example, borane-dimethylsulfide complex).

上述の（A法）〜（H法）、あるいは（a法）〜（k法）のごとくして得られる本発明の目的化合物 [I] は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている方法に従つて行なえばよい。 The desired compound [I] of the present invention obtained as described in the above (Method A) to (Method H) or (Method a) to (Method k) may be converted into a pharmaceutically acceptable salt, if desired. It can also be converted. Conversion to a pharmaceutically acceptable salt may be performed according to methods known to those skilled in the art.

次いで、上記方法に用いる原料ィ匕合物の調整方法について、以下に説明する。原料化合物 [5] ( [5-a] および [5— b] ) は、例えば、下記の方法に従つて製造することができる。 Next, a method for adjusting the raw material mixture used in the above method will be described below. The starting compound [5] ([5-a] and [5-b]) can be produced, for example, according to the following method.

[7] 2 [7] 2

[⁵-b] 〜'― [5-a] [ ⁵ -b] ~ '― [5-a]

但し、記号は前記と同一意味を有する。 However, the symbols have the same meaning as described above.

イソインドリン [1] とカルボン酸化合物 [2] から化合物 [3] を製造する反応は前記（A法）と同様にして実施することができる。 The reaction for producing compound [3] from isoindoline [1] and carboxylic acid compound [2] can be carried out in the same manner as in the above (Method A).

また、ジクロロ化合物 [7] と化合物 [8] から化合物 [3] を製造する反応は、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリゥム、水酸化力リウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド等が挙げられる。添加剤としては、例えば、テトラプチルアンモニゥムクロライド、テトラェチルアンモニゥムクロライド等のテトラ低級アルキルアンモニゥムハライド等が挙げられる。この工程の一例として、例えば、 The reaction for producing compound [3] from dichloro compound [7] and compound [8] can be carried out in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, and the like. Examples of the additive include tetrabutylammonium chloride and tetraethylammonium chloride. And tetra-lower alkyl ammonium halides such as muchloride. As an example of this process, for example,

化合物 [3] から化合物 [4] を製造する反応は、適当なニトロ化剤の存在下実施することができる。適当なニトロ化剤としては、例えば、濃硝酸/濃硫酸、硝酸カリウムノ濃硫酸、硝酸カリウム Zトリフルォロ酢酸等が挙げられる。化合物 [1] から化合物 [9] を製造する反応は、上記化合物 [3] から化合物 [4] を製造する反応と同様にして実施することができる。 The reaction for producing compound [4] from compound [3] can be carried out in the presence of a suitable nitrating agent. Suitable nitrating agents include, for example, concentrated nitric acid / concentrated sulfuric acid, potassium nitrate / concentrated sulfuric acid, potassium nitrate Z-trifluoroacetic acid and the like. The reaction for producing compound [9] from compound [1] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [4] from compound [3].

ィ匕合物 [9] とカルボン酸化合物 [2] から化合物 [4] を製造する反応は、前記（A法）と同様にして実施することができる。 The reaction for producing the compound [4] from the compound (9) and the carboxylic acid compound [2] can be carried out in the same manner as in the above (Method A).

化合物 [4] から化合物 [5— a] を製造する反応は、適当な還元剤の存在下実施することができる。還元剤としては、例えば、水素/パラジウム一炭素、水素化アルミニウムリチウム、亜鉛一酢酸、塩化鉄（I I) —塩酸、塩化スズ (I I) —塩酸、鉄一塩酸、鉄一塩化アンモニゥム、ギ酸アンモニゥム /パラジゥム一炭素等が挙げられる。 The reaction for producing compound [5-a] from compound [4] can be carried out in the presence of a suitable reducing agent. Examples of the reducing agent include hydrogen / palladium monocarbon, lithium aluminum hydride, zinc monoacetic acid, iron (II) chloride—hydrochloric acid, tin (II) chloride—hydrochloric acid, iron monohydrochloride, iron monochloride ammonium, ammonium formate / Palladium-single carbon and the like.

化合物 [5— a] から化合物 [5— b] を製造する反応は、前記（D法）と同様にして実施することができる。 The reaction for producing compound [5-b] from compound [5-a] can be carried out in the same manner as in the above (Method D).

化合物 [9] から化合物 [5— b] を製造する反応は、前記（F法）と同様に処理（N—アルキル化）した後、化合物 [4] から化合物 [5-a] を製造する反応と同様に処理（ニトロ基の還元）することにより実施することができなお、 Rがノヽロゲン原子を有する低級アルキル基である場合、塩基の存在下もしくは非存在下、各種求核剤を反応させることにより、アルキル基上に置換基を導入することもできる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。求核剤としては、例えば、イミダゾール、ビラゾール、ピロール、インドール、トリアゾール等の含窒素複素環式基、またはジメチルァミン、ジェチルァミン、ェチルァミン、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジン等の 1級もしくは 2級の低級アルキルアミノ基等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシゥム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、フッ化セシウム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力リウム等が挙げられる。 The reaction for producing compound [5-b] from compound [9] is the same as the reaction (N-alkylation) in the same manner as in the above (Method F), followed by the reaction for producing compound [5-a] from compound [4]. In the case where R is a lower alkyl group having a nitrogen atom, various nucleophiles are reacted in the presence or absence of a base. As a result, a substituent can be introduced on the alkyl group. Examples of the halogen atom include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of nucleophiles include Imida Examples include a nitrogen-containing heterocyclic group such as sol, virazole, pyrrole, indole, and triazole, and a primary or secondary lower alkylamino group such as dimethylamine, getylamine, ethylamine, morpholine, piperidine, and pyrrolidine. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, cesium fluoride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

この工程の一例として、例えば、

が挙げられる。 As an example of this process, for example,

Is mentioned.

原料化合物 [ 6 ] は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。 Starting compound [6] can be produced, for example, according to the following method.

[28] [6] [28] [6]

式中、 X。は水素原子、ハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 Yは低級アルコキシカルボニル基または（モノーもしくはジ一）低級アルキルアミノ基、 X³は脱離基、 X⁴は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 Where X. Represents a hydrogen atom, a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, Y represents a lower alkoxycarbonyl group or a (mono- or di-) lower alkylamino group, X ³ represents a leaving group, X ⁴ represents a leaving group, Other symbols have the same meaning as described above.

化合物 [23] から化合物 [24] を製造する反応は、次のようにして実施することができる。 The reaction for producing compound [24] from compound [23] can be carried out as follows.

X^Qが水素原子またはハロゲン原子の場合、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下、式： M— X³または M—Mで示される化合物を反応させ、必要であれば、酸で処理することにより実施することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェテル、ジメトキシェタン等が挙げられる。塩基としては、例えば、 n—ブチルリチウム、 s e c一プチルリチウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、テトラメチルエチレンジァミン、へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、塩ィヒアンモニゥム等が挙げられる。 When X ^Q is a hydrogen atom or a halogen atom, a compound represented by the formula: M—X ³ or M—M is reacted in a solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. And, if necessary, treatment with an acid. Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, dimethoxetane and the like. Examples of the base include n-butyllithium, sec-butyllithium and the like. Examples of the additive include tetramethylethylenediamine, hexamethylphosphoric triamide, and the like. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium chloride and the like.

X ⁰がハロゲン原子またはトリフル.ォロメタンスルホニルォキシ基の場合、溶媒中、触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下、式： M— X ³または M— Mで示される化合物を反応させ、必要であれば、酸で処理することにより.実施することができる。溶媒としては、例えば、ジメトキシェタン、水、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ジォキサン、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。触媒としては、例えば、酷酸パラジウム、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、ビス (ジフエニルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム等が挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフエニルホスフィン、トリー 0—トルィルホスフィン、トリー n—ブチルホスフィン、ジフエニルホスフイノフエ口セン（d p p i ) 、ジフエ二ルホスフイノブタン（d p p b ) 、 2 , 6—ジー t e r t一プチルー 4ークレゾール等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、塩化アンモニゥム等が挙げられる。 When X ⁰ is a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, in a solvent, in the presence of a catalyst, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, the formula: M—X ³ Alternatively, the reaction can be carried out by reacting a compound represented by MM and, if necessary, treating with an acid. Examples of the solvent include dimethoxetane, water, ethanol, toluene, dimethylformamide, acetonitrile, dioxane, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof. Examples of the catalyst include palladium severe acid, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (diphenylphosphinophene phenyl) dichloropalladium, and the like. Examples of the base include potassium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. As additives, for example, triphenylphosphine, tree 0-tolylphosphine, tree n-butylphosphine, diphenylphosphineophene benzene (dppi), diphenylphosphineobutane (dppb), 2,6-ditert Monobutyl 4-cresol and the like. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and ammonium chloride.

化合物 [ 2 4 ] と化合物 [ 2 5 ] から化合物 [ 2 8 ] を製造する反応は、溶媒中、触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、例えば、ジメトキシェタン、水、エタノール、トルエン、ジメチルホルムァ.ミド、ァセトニトリル、ジォキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビストリフエニルホスフィンパラジウムジクロライド、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、ビストリフエニルホスフインパラジウムジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビスべンゾニトリルパラジウムジクロライド等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリゥム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ一 n—ブチルホスフィン、トリ一 0—トルィルホスフィン、ジフエニルホスフイノフエ口セン（d p p f ) 、ジフエニルホスフイノブタン（d p p b) 、 2， 6—ジー t e r t— ブチルー 4—タレゾル等力 S挙げられる。 The reaction to produce compound [28] from compound [24] and compound [25] is performed in a solvent, in the presence of a catalyst, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive. Can be implemented. Examples of the solvent include dimethoxetane, water, ethanol, toluene, dimethylformamide, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof. Examples of the catalyst include palladium acetate, bistriphenylphosphine palladium dichloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, and bistriphenylphosphine. Examples include impalladium dichloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, and bisbenzonitrile palladium dichloride. Examples of the base include lium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate and the like. The additives include, for example, triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-10-tolylphosphine, diphenylphosphinophenephenic acid (dppf), diphenylphosphinobutane (dppb), 2,6 —Gee tert—Butyl-4-taresol, etc. S

脱離基 X³の具体例としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、低級アルコキシ基、シァノ基、トリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基等が挙げられる。 Specific examples of the leaving group X ^3, e.g., chlorine, bromine, halogen atom such as iodine, lower alkoxy group, Shiano group, triflate Ruo b methanesulfonyl two Ruokishi group, and the like.

式： M— X ³で示される化合物の具体例としては、トリ一 n—プチルスズク口ライド、トリ一 η—ブチルスズトリフルォロメタンスルホネート、トリ低級アルコキシボラン等が挙げられる。 Specific examples of the compound represented by the formula: M—X ³ include tri-n-butyltin sulfide, tri-η-butyltin trifluoromethanesulfonate, and tri-lower alkoxyborane.

式： Μ— Μ示される化合物のの具体例としては、ビスピナコレートジボロン、ビスカテコラートジボロン、ピストリ η—プチルスズ等が挙げられる。 Specific examples of the compound represented by the formula: Μ—Μ include bispinacolato diboron, biscatecholate diboron, pistria η-butyltin, and the like.

化合物 [25] または化合物 [27] における脱離基 X⁴の具体例としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基等が挙げられる。 Specific examples of the leaving group X ⁴ in the compound [25] or compound [27], for example, chlorine, bromine, halogen atom such as iodine, triflate Ruo b methanesulfonyl two Ruokishi group, and the like.

化合物 [26] から化合物 [16] を製造する反応は、上記化合物 [23] から化合物 [24] を製造する反応と同様に実施することができる。 The reaction for producing compound [16] from compound [26] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [24] from compound [23].

' 化合物 [1 6] と化合物 [27] から化合物 [28] を製造する反応は、上記化合物 [24] から化合物 [28] を製造する反応と同様に実施することができる。 'The reaction for producing compound [28] from compound [16] and compound [27] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [28] from compound [24] described above.

化合物 [28] から化合物 [6] を製造する反応は、酸あるいは m¾で処理することにより実施することができる。酸としては、例えば、濃塩酸、硫酸等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム一過酸化水素等が挙げられる。 The reaction for producing the compound [6] from the compound [28] can be carried out by treating the compound with an acid or m¾. Examples of the acid include concentrated hydrochloric acid and sulfuric acid. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide and hydrogen peroxide.

原料化合物 [13] は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。

Starting compound [13] can be produced, for example, according to the following method.

但し、 Bocは tert-ブトキシカルボ二ル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 Here, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group, and other symbols have the same meanings as described above.

化合物 [9] から化合物 [10] を製造する反応は、溶媒中、ジ—t e r t —プチルジカーボネート（Bo c₂0) の存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩ィ匕メチレン、 1, 2—ジクロロエタン、ジォキサン、酢酸ェチル等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジィソプロピルェチルァミン、炭酸水素ナトリウム、 4—ジメチルァミノピリジン等が挙げられる。 The reaction for producing the compound [10] from the compound [9] in a solvent, di-tert. - presence Petit dicarbonate (Bo c ₂ 0), can be carried out in the presence or absence of a base. Examples of the solvent include tetrahydrofuran, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, dioxane, ethyl acetate and the like. Examples of the base include triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, 4-dimethylaminopyridine and the like.

化合物 [10] から化合物 [11] を製造する反応は、化合物 [4] から化合物 [5-a] を製造する反応と同様にして実施することができる。 The reaction for producing compound [11] from compound [10] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [5-a] from compound [4].

化合物 [11] と化合物 [6] から化合物 [12] を製造する反応は、前記 (A法）と同様にして実施することができる。 The reaction for producing compound [12] from compound [11] and compound [6] can be carried out in the same manner as in the above (Method A).

化合物 [12] から化合物 [13] を製造する反応は、 Bo c基の脱保護剤の存在下実施することができる。 B 0 c基の脱保護剤としては、例えば、塩酸 —ジォキサン、塩酸一酢酸ェチル、トリフルォロ酢酸、ョドトリメチルシラン等が挙げられる。 The reaction for producing compound [13] from compound [12] can be carried out in the presence of a Boc group deprotecting agent. Examples of the deprotecting agent for the B 0 c group include hydrochloric acid-dioxane, ethyl acetate monohydrochloride, trifluoroacetic acid, and odotrimethylsila. And the like.

原料化合物は [15] は、例えば、下記の方法に従って製造することができる The starting compound [15] can be produced, for example, according to the following method

但し、各記号は前記と同一意味を有する。 However, each symbol has the same meaning as described above.

化合物 [5] と化合物 [14] から化合物 [15] を製造する反応は、前記 (Α法）と同様にして実施することができる。 The reaction for producing the compound [15] from the compound [5] and the compound [14] can be carried out in the same manner as in the above (method).

上記化合物 [I] 、 [I一 a] 、 [I一 b] 、 [I一 c] 、または [I一 d] を製造するにあたり、各中間体化合物は前記化学反応式に示しているものだけでなく、反応に悪影響を及ぼさなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜用いることができる。該塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機;^ ¾との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シユウ酸、クェン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、クェン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、 p一トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機との塩が挙げられる。 In producing the compounds [I], [I-a], [I-b], [I-c], or [I-d], each intermediate compound is only the one shown in the above chemical reaction formula. Alternatively, a salt or a reactive derivative thereof can be appropriately used as long as the reaction is not adversely affected. Examples of the salt include metal salts such as sodium, potassium, lithium, calcium, and magnesium; organic compounds such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine; salts with ^ ¾, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and bromide water. Salts with inorganic acids such as basic acid and phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, malonic acid, cunic acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluene Examples thereof include salts with organic substances such as sulfonic acid and trifluoroacetic acid.

さらに、本発明の目的化合物および原料ィ匕合物の製造に際し、原匕合物ないし各中間体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。 Further, when the target compound of the present invention and the starting material conjugate are produced, when the amide compound or each intermediate has a functional group, each functional group may be prepared by a conventional method of synthetic chemistry in addition to the above. In addition, an appropriate protecting group may be introduced into the compound, and the protecting group may be appropriately removed when unnecessary.

なお、本発明において、アルキルとしては、炭素数 1〜16の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数.1〜8のものが挙げられる。低級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数 1〜 4のものが挙げられる。また、低級アルカノィルとは、炭素数 2〜 7、とりわけ炭素数 2〜 5の直鎖状または分岐鎖状のものが '挙げられ、シクロアルキルとは、炭素数 3〜20、とりわけ炭素数 3 〜 12のものが挙げられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数 3〜8、とりわけ炭素数 3〜 6のものが挙げられる。アルケニルとは、炭素数 2〜16、とりわけ炭素数 2〜1 0の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルとは、炭素数 2〜 8、とりわけ炭素数 2〜 4のものが挙げられる。アルキレンとは、炭素数 1〜 16、とりわけ炭素数 1〜 1 0の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルキレンとは、炭素数 1〜8、とりわけ炭素数 1〜6 の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。複素環式基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれる少なくとも 1個の異項原子を含有する単環、 2環、または 3環の複素環式基が挙げられる。具体的には、ピリジル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリミジニル基、チェニル基、ベンゾ [b] フリル基、ベンゾ [b] チェニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリ二ル基、キノキサリニル基、 5， 1 1—ジヒドロージべンゾ [b， e] [1， 4] ォキサゼピン一 5—ィル基、ジヒドロビラゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。ァリール基としては、例えば、フエニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基等が挙げられる。実施例 In the present invention, examples of the alkyl include a linear or branched alkyl having 1 to 16 carbon atoms, and in particular, an alkyl having 0.1 to 8 carbon atoms. Lower alkyl or lower alkoxy is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. And especially those having 1 to 4 carbon atoms. The lower alkanoyl includes linear or branched ones having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms, and cycloalkyl means 3 to 20 carbon atoms, especially 3 carbon atoms. ~ 12. Cyclo-lower alkyl includes those having 3 to 8 carbon atoms, especially 3 to 6 carbon atoms. Alkenyl includes linear or branched ones having 2 to 16 carbon atoms, especially 2 to 10 carbon atoms, and lower alkenyl means 2 to 8 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms. One. Alkylene includes linear or branched ones having 1 to 16 carbon atoms, especially 1 to 10 carbon atoms, and lower alkylene includes 1 to 8 carbon atoms, particularly 1 to 6 carbon atoms. Linear or branched ones are mentioned. Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine or iodine. Examples of the heterocyclic group include a monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic group containing at least one heteroatom atom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Specifically, pyridyl group, indolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrrolyl group, pyrimidinyl group, chenyl group, benzo [b] furyl group, benzo [b] chenyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, quinolyl group, Isoquinolyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, 5,11-dihydrodibenzo [b, e] [1,4] oxazepine-1-5-yl group, dihydrovirazolyl group, tetrazolyl And the like. Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, and a phenanthryl group. Example

上記例示の各方法で合成される本癸明の目的化合物 [I] の具体例（実施例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。 Specific examples (Examples) of the target compound [I] of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.

実施例 1 Example 1

(1) アルゴン雰囲気下、 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 1. 8 g、 2—ピリジル酢酸'塩酸塩 896 mg、 1—ェチルー 3— (3 —ジメチルァミノプロピル）一カルポジイミド .塩酸塩 1. 07 g、 4—ジメチルァミノピリジン 630 m gおよぴトリェチルアミン 478 m の塩ィ匕メチレン（36 m I ) 溶液を、室温で終夜撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール =40 : 1) で精製することにより、 2— （2—ピリジル）ァセチル一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ] 一イソインドリン 2. 12 gを泡状物として得た。 (1) Under an argon atmosphere, 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (compound obtained in Reference Example 40 (5)) 1.8 g , 2-pyridylacetic acid 'hydrochloride 896 mg, 1-ethyl 3- (3 —Dimethylaminopropyl) monocarpoimidide.Hydrochloride 1.07 g, 630 mg of 4-dimethylaminopyridine and 478 m of triethylamine were stirred at room temperature overnight at room temperature. did. The reaction solution was poured into a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with a black hole form. The organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and a saturated food, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 40: 1) to give 2- (2-pyridyl) acetyl-5- [2- (4-trifluoro). 2.12 g of romethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline were obtained as a foam.

(2) 上記（1) で得られた化合物を.メタノール 40m 1 溶解し、氷冷下 1 0%塩酸一メタノール溶液 4m 1を加えた。溶媒を留去し、残渣をアセトン一ジェチルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— ( 2—ピリジル）ァセチルー 5— [2— (4 _トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルアミノ] 一イソインドリン '塩酸塩 1. 91 gを無色針状晶として得た。 (2) The compound obtained in the above (1) was dissolved in 40 ml of methanol, and 4 ml of a 10% hydrochloric acid-methanol solution was added under ice cooling. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of acetone and dimethyl ether to give 2- (2-pyridyl) acetyl-5- [2- (4_ (trifluoromethyl) phenyl) benzoylamino] iso 1.91 g of indoline 'hydrochloride was obtained as colorless needles.

M. p . 2 1 1. 0-212. 0 °C M.p. 2 1 1.0-212.0 ° C

実施例 2-31 Example 2-31

対応原料化合物を実施例 1 (1) 、または実施例 1 (1) (2) と同様に処理することにより、第 1表記載の化合物を得た。（表中における MSまたは I R の測定値の単位はそれぞれ「mZz」または「cm— である。以下同様。 ) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 1 (1) or Example 1 (1) (2) to give the compounds shown in Table 1. (The unit of the measured value of MS or IR in the table is “mZz” or “cm—, respectively. The same applies hereinafter.)

第 1表（その 1 ) Table 1 (Part 1)

*： 1塩酸塩麵 Ο寸Λ： ίβ τ *: Monohydrochloride Ο ΟDimensions: ίβ τ

第 1表（その 3) Table 1 (Part 3)

第 1表（その 4)

Table 1 (Part 4)

第 1表（その 5)

Table 1 (Part 5)

実施例 32

Example 32

5— [2— （4—トリフルォロメチルフエニル）一べンゾィルァミノ] 一イソィンドリン '塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 10 Omgの塩ィ匕メチレン（5m l) —飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1. 5 ml) の混合溶液に、 2—テノイルクロリド 36. 5 m gをカロえ、室温で 2時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n- へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製した後、残渣をジェチルエーテル一酢酸ェチルで洗诤することにより、 2— (2—テノィル）ー5— [2- (4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン 96 mgを無色結晶として得た。 5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) 1-benzoylamino] 1-isoindrin 'hydrochloride (Compound obtained in Reference Example 40 (5)) 10 Omg of methylene chloride (5 ml) — 36.5 mg of 2-thenoyl chloride was added to a mixed solution of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with a black hole form, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1), and the residue is washed with dimethyl ether-ethyl acetate to obtain a residue. — (2-Tenol) -5— [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 96 mg was obtained as colorless crystals.

M. p . 1 8 - 1 51 °C M. p. 18-1 51 ° C

実施例 33 Example 33

2 - (2—ニトロフエニル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 9で得られた化合物） 422mgおよび 1 0 %パラジウム一炭素 42mgをメタノール（8. 4m l ) —テトラヒドロフラン（4. 2m l) の混合溶液に懸濁し水素雰囲気下、室温、常圧で 4時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1—3 0 : 1) で精製した後、メタノール—ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— (2—ァミノフエ二ル）ァセチルー 5— [2— (4 —トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルアミノ]ーィソィンドリン 380 m gを無色プリズム晶として得た。 2- (2-nitrophenyl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 9) 422 mg and 42 mg of 10% palladium-carbon were suspended in a mixed solution of methanol (8.4 ml) -tetrahydrofuran (4.2 ml), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 4 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1 to 30: 1), followed by a methanol-diisopropyl ether mixed solution. By recrystallization from, 380 mg of 2- (2-aminophenyl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isosindrin was obtained as colorless prism crystals.

M. p. 235. 0 - 237. 0 °C M.p. 235.0-237.0 ° C

実施例 34 Example 34

アルゴン雰囲気下、 2— (2—アミノフヱニル）ァセチル— 5— [2— (4— トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ] f ソインドリン（実施例 33で得られた化合物） 1 50 m gおよび 36 %ホルムアルデヒド水溶液（ 0. 5m l) のテトラヒドロフラン（9m l) 溶液に、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 136 m gを加え、室温で 24時間撹拌した。さらにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 1 73mgをカロえ、室温で 48時間撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食：^ 7 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1) にて精製した。粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷下 1 0 % 塩酸一メタノール溶液を加えた。溶媒を留去し、残渣をアセトン—ジェチルェ一テルの混合溶液で再結晶することにより、 2— (2—ジメチルァミノフエ二ル）ァセチル一 5—[2— （4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩 12 Omgを無色針状晶として得た。 Under an argon atmosphere, 2- (2-aminophenyl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] f soindolin (compound obtained in Example 33) 1 50 mg and 36% formaldehyde aqueous solution To a solution of (0.5 ml) in tetrahydrofuran (9 ml) was added 136 mg of sodium triacetoxyborohydride, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Further, 173 mg of sodium triacetoxyborohydride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution was poured into a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with a black hole form. The organic layer was washed with water and a saturated diet: ^ 7, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; pore form: methanol = 20: 1). The crude product was dissolved in methanol, and 10% hydrochloric acid-methanol solution was added under ice-cooling. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of acetone and diethyl ether to give 2- (2-dimethylaminophenyl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl). [Dinyl) benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (12 Omg) was obtained as colorless needles.

M. p. 1 79. 0-181. 0°C M. p. 1 79. 0-181. 0 ° C

実施例 35 Example 35

アルゴン雰囲気下、 2— (2—ァミノフエ二ル）ァセチル— 5— [2— (4 - トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 33で得られた化合物） 1 50mg、 2— （クロロメチル）ピリジン -塩酸塩 57 m g、炭 MTR素ナトリウム 98 m gおよびヨウ化ナトリウム 48 m gのべキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA) (3m l) 溶液を 80°Cで 8 時間加熱撹拌—した。室温まで冷却後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =1； 10) にて精製した。粗精製物をメタノールに溶解し、 ' 氷冷下 10%塩酸一メタノール溶液を加えた。溶媒を留去し、残渣をアセトンージェチルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— [2— (2—ピリジルメチルァミノ）フエニル]ァセチルー 5—[2— （4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン ·塩酸塩 1 28mgを無色針状晶として得た。 Under an argon atmosphere, 2- (2-aminophenyl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (Example) 1) 50 mg, 2- (chloromethyl) pyridine-hydrochloride 57 mg, charcoal sodium MTR 98 mg and sodium iodide 48 mg, benzomethylphosphoric triamide (HMPA) (3 ml) ) The solution was heated and stirred at 80 ° C for 8 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1; 10). The crude product was dissolved in methanol, and 10% hydrochloric acid-methanol solution was added under ice cooling. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of acetone-ethyl ether to give 2- [2- (2-pyridylmethylamino) phenyl] acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl). ) Benzoylamino] -isoindoline hydrochloride (128 mg) was obtained as colorless needles.

M. p. 182. 0- 184. 0 °C M.p. 182.0-184.0 ° C

実施例 36 Example 36

2— （2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—フエ二ルァセチル）一5— [2― (4一トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 12で得られたィ匕合物） 676 mgおよび 10%パラジウム一炭素 67mgのエタノール（6m i) —テトラヒドロフラン（6m l) 混合懸濁液を水素雰囲気下、室温、常圧で 18時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^" (展開溶媒；クロロホルム：メタノール =20 ： 1- 9 ： 1) で精製した。粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷下 1 096塩酸一メタノール溶液を加えた。溶媒を留去し、残渣をエタノールージェチルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— （2—ァミノ一 2—フエ二ルァセチル）一 5— [2— （4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン ·塩酸塩 459 mgを無色針状晶として得た。 2- (2-benzyloxycarbonylamino-2-phenylacetyl) 15- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isoindolin (The anilide obtained in Example 12) Compound) A suspension of a mixture of 676 mg of 10% palladium-carbon in 67 mg of ethanol (6 mi) -tetrahydrofuran (6 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 18 hours. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate, the residue was purified by silica gel column chromatography ^ "(developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1-9: 1). The crude product was dissolved in methanol and cooled with ice. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of ethanol and lugetyl ether to give 2- (2-amino-12-phenylacetyl) -15- [ 459 mg of 2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline hydrochloride was obtained as colorless needles.

M. p. 21 5. 0-21 7. 0 °C M. p. 21 5.0-21 7.0 ° C

実施例 37 2 - (2—クロ口一 2—フエ二ルァセチル）一 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ].—イソインドリン（実施例 13で得られた化合物） 1 50 m g、 50 %ジメチルアミン水溶液（1m l ) およびヨウ化ナトリウム 46mgのエタノール（6m l) 溶液を 50でで 3時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣に希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 ¾渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 90 : 7) で精製した。粗生- 成物をメタノールに溶解し、氷冷下 1 0 %塩酸一メタノール溶液を加えた。溶媒を留去し、残渣をァセトン一ジェチルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— (2—ジメチルァミノ一 2—フエ二ルァセチル）一5— [2— (4 一トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルアミノ]—イソインドリン ·塩酸塩 145 m gを無色針状晶として得た。 Example 37 2- (2-chloro-1--2-phenylacetyl) -1-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] .- isoindoline (compound obtained in Example 13) 1 50 mg, 50% dimethylamine An aqueous solution (1 ml) and a solution of 46 mg of sodium iodide in ethanol (6 ml) were heated and stirred at 50 for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated. Dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent: chloroform: methanol = 90: 7). The crude product was dissolved in methanol, and a 10% hydrochloric acid-methanol solution was added under ice-cooling. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of acetone-detyl ether to give 2- (2-dimethylamino-12-phenylacetyl) 15- [2- (4-trifluoromethyl 145 mg of phenyl) benzoylamino] -isoindoline hydrochloride were obtained as colorless needles.

M. p. 21 2. 5— 21 5. 0 °C M. p. 212.5-215.0 ° C

実施例 38 Example 38

2— [4一 [2 - ( t e r t—ブトキシカルボニル) ァミノ] チアゾリル]ァセチル一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]—ィソインドリン（実施例 16で得られた化合物） 1 57mgのジォキサン（2m 1) 溶液に 4 M塩酸一ジォキサン溶液（0. 63m l) を滴下し、室温で 2日間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、濃アンモニア水を加えて液性を塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム一メタノール = 50 ： 1) で精製し、ジェチルエーテルで粉末とすることにより、 2— [4— (2—ァミノ）チアゾリル] ァセチル一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ] 一イソインドリン 1 07m gを淡褐色粉末として得た。 2- [4-I- [2- (tert-butoxycarbonyl) amino] thiazolyl] acetyl-1-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (obtained in Example 16) (Compound) A 4 M hydrochloric acid-dioxane solution (0.63 ml) was added dropwise to a solution of 157 mg of dioxane (2 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After concentrating the reaction solution, water was added, and concentrated ammonia water was added to make the solution basic, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform-methanol = 50: 1), and powdered with ethyl ether to give 2- [4- (2-amino) thiazolyl]. Acetyl-1-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (107 mg) was obtained as a light brown powder.

M. p. 146。C (分解） M. p. 146. C (decomposition)

実施例 39 2— [2— (4—べンジルォキシフエニル）ァセチル]— 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 1 8 で得られた化合物） 1. 3 6 gのエタノール（5m l) 溶液に 5 %パラジゥム一炭素 30 Omgを力 Πえ、水素雰囲気下、室温で 1日間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣にジェチルエーテル一 n—へキサン混合溶液を加えて析出した粉末をろ取することにより、 2— [2— （4ーヒドロキシフエニル）ァセチル]— 5— [2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン 1. 02 gを無色粉末として得た。 Example 39 2- [2- (4-benzyloxyphenyl) acetyl] -5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 18) To a solution of 1.36 g of ethanol (5 ml) was added 5% palladium / carbon 30 Omg, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 day. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate, a mixed solution of getyl ether and n-hexane was added to the residue, and the precipitated powder was collected by filtration to obtain 2- [2- (4-hydroxyphenyl) acetyl. ] — 5— [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (1.02 g) was obtained as a colorless powder.

M. p. 1 55 - 1 60 °C M. p. 1 55-1 60 ° C

実施例 40 Example 40

2— [2— (4—ヒドロキシフエニル）ァセチル ]一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 39で得られた化合物） 1 80 m gのジメチルホルムァミド（ 1 m 1 ) 溶液に、 2 - (ジメチルァミノ) ェチルクロリド ·塩酸塩 57 m gおよび炭酸力リウム 70 m g を加え、 50°Cで 1 2時間加熱撹拌した。炭酸カリウムをさらに 7 Omg加え、 60°Cで 24時間加熱撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗诤後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）で精製した後、粗精製物の酢酸ェチル溶液に 4 M塩酸一ジォキサン溶液を加え析出物をろ取することにより、 2— [4— [ (2—ジメチルアミノエチル）ォキシ]フヱニル]ァセチル — 5—[2— （4一トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソィンドリン ·塩酸塩 44mgを無色粉末として得た。 2- [2- (4-Hydroxyphenyl) acetyl] -1- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isoindoline (compound obtained in Example 39) 1 80 mg of dimethyl To a formamide (1 m 1) solution were added 57 mg of 2- (dimethylamino) ethyl chloride hydrochloride and 70 mg of potassium lium carbonate, and the mixture was heated with stirring at 50 ° C. for 12 hours. 7 Omg of potassium carbonate was further added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C for 24 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate). A 4M hydrochloric acid-dioxane solution was added to the crude ethyl acetate solution, and the precipitate was collected by filtration. 44 mg of (2-dimethylaminoethyl) oxy] phenyl] acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindrin hydrochloride was obtained as a colorless powder.

M. p. 1 30 - 1 60 °C (分解） M. p. 1 30-1 60 ° C (decomposition)

実施例 4 1 Example 4 1

2 - (3—二トロピリジン一 2—ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン (実施例 23で得られた化合物）を実施例 33と同樺に処理することにより、 2— （3—ァミノピリジン一 2—ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエ二ル）ベンゾィルァミノ]ーィソィンドリンを得た。 2- (3-Ditropyridine-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (the compound obtained in Example 23) was prepared in the same manner as in Example 33. By treating the birch, 2- (3-aminopyridin-1-yl) acetyl-5— [2— (4-trifluoromethylphene) Le) Benzoylamino] isindolin.

M. p. 223. 5 - 225 °C M. p. 223.5-225 ° C

実施例 42 Example 42

2 - (3—アミノビリジン一 2—ィル）ァセチル一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 41で得られた化合物） 1 0 Omgおよびトリェチルアミン 39 mgの塩ィ匕メチレン（5 m l) 溶液に、氷冷下、塩化メトキシァセチル 23 mgの塩化メチレン（2 m 1) 溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラテイブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 1 2 ： 1) にて精製した。粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷下 10 %塩酸一メタノル溶液を加えた。溶媒を留まし、残渣をアセトンージェチルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2― (3—メトキシァセチルァミノピリジン一 2—ィル) ァセチルー, 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]— イソインドリン ·塩酸塩 1 1 mgを無色針状晶として得た。 2- (3-Aminobiridin-2-yl) acetyl-5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (Compound obtained in Example 41) 10 Omg and triethylamine A solution of 23 mg of methoxyacetyl chloride in methylene chloride (2 ml) was added to a solution of 39 mg of methylene chloride (5 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 1: 2: 1). The crude product was dissolved in methanol, and a 10% hydrochloric acid-methanol solution was added under ice-cooling. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of acetone and getyl ether to give 2- (3-methoxyacetylaminopyridin-1-yl) acetyl, 5- [2- (4 —Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] — 11 mg of isoindoline hydrochloride was obtained as colorless needles.

M. p. 21 6. 0-2 1 9. 0 °C (分解） M. p. 21 6.0-2 19.0 ° C (decomposition)

実施例 43 Example 43

2— (3—ァミノピリジン一 2—ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 41で得られた化合物） 1 08 m g、塩ィ匕メタンスルホニル 24 m gおよび炭酸力リゥム 40 m gのジメチルホルムァミド懸濁液（2m l) を室温で終夜撹拌した。反応液を水水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗诤後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラテイブクロマトグラフィー (展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 1 5 ： 1) で精製した。得られた粉末をメタノールに溶解し、氷冷下 10%塩酸一メタノール溶液を加えた。溶媒を留去し、残渣をメタノール —ジェチルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— ( 3—ジメチルアミノメチリデンァミノピリジン一 2—ィル）ァセチルー 5—[2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン ' 2塩酸塩2- (3-aminopyridin-2-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 41) 108 mg; A dimethylformamide suspension (2 ml) of methanesulfonyl (24 mg) and carbonated carbonate (40 mg) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 15: 1). The obtained powder was dissolved in methanol, and a 10% hydrochloric acid-methanol solution was added under ice-cooling. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of methanol and getyl ether to give 2- (3-dimethyl Aminomethylideneaminopyridine-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'dihydrochloride

43mgを無色針状晶として得た。 43 mg were obtained as colorless needles.

M. p. 187. 0 - 189. 0 °C M. p. 187.0-189.0 ° C

実施例 44 Example 44

アルゴン雰囲気下、 2— [ (5—プロモーチォフェン一 2—ィル）ァセチル]— 5— [2— (4一トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 25で得られた化合物） 148 m g、トリブチル（ 1—ェトキシビニル）スズ 1 91 m gおよぴビストリフエニルホスフィンパラジウムジク口ライド 18 m gのジォキサン（ 2. 5m l) 懸濁液を 8時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、更に 10 %フッ化カリウム水溶液を加え、室温で 1時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液の有機層を分離して、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ製）（展開溶媒；クロ口ホルム）で精製、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム一メタノール = 97 : 3) で精製した後、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルで粉末とすることにより、 2 -[ (5—ァセチルーチオフヱン一 2—ィル）ァセチル] —5— [2— (4—トリフルォロメチルフエ二ル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 21 m gを淡褐色粉末として得た。 M. p . 1 61〜 1 65 °C (分解） Under an argon atmosphere, 2-[(5-promotiophene-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindrin (obtained in Example 25) Compound) A suspension of 148 mg, tributyl (1-ethoxyvinyl) tin 191 mg and bistriphenylphosphine palladium dichloride 18 mg in dioxane (2.5 ml) was heated under reflux for 8 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, a 10% aqueous potassium fluoride solution was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, and the organic layer of the filtrate was separated, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (manufactured by Fuji Silicia) (developing solvent; chloroform-form), and then silica gel column chromatography (developing solvent; chroma-form-methanol = 97: 3). And then pulverized with ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[(5-acetyl-thiophene-2-yl) acetyl] —5 -— [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino 21 mg of isoindoline were obtained as a light brown powder. M.p. 161-165 ° C (decomposition)

実施例 45 Example 45

5一 [2― (4—トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルアミノ]ーィソィンドリン ·塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物）を実施例 32と同様に処理することにより、 2—フエ二ルァセチル一 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソィンドリンを無色結晶として得た。 M. p. 1 5 - 147 °C 51 [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isindolin hydrochloride (the compound obtained in Reference Example 40 (5)) was treated in the same manner as in Example 32 to give 2-phenylene. Nylacetyl-1-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindrin was obtained as colorless crystals. M. p. 15-147 ° C

実施例 46 Example 46

(1) 5— [2— （4一トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]ーィソインドリン ·塩酸塩（参考例 4 0 (5) で得られた化合物） 4. 1 9 gおよぴ炭酸力リウム 4. 1 9 gの酢酸ェチル 4 0 m 1 —水 4 0 m 1の混合溶液に、塩ィ匕 2—クロロアセチル 1. 2m 1のテトラヒドロフラン（2m l ) 溶液を撹拌しながら滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を分液後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 1) で精製し、酢酸ェチルに溶解後、活性炭処理することにより、 2— クロロアセチル一 5— [2— (4 _トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 4. 5 0 gを無定形粉末として得た。 (1) 5— [2— (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] Soindoline hydrochloride (compound obtained in Reference Example 40 (5)) 4.19 g and lithium carbonate 4.19 g of ethyl acetate 40 m 1 —water 40 m 1 mixed solution To the mixture was added dropwise a solution of 1.2 ml of Shiridani 2-chloroacetyl in 2 ml of tetrahydrofuran with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After separating the reaction solution, the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 100: 1), dissolved in ethyl acetate, and treated with activated carbon to give 2-chloroacetyl 5- [2- 4.50 g of (4_trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline was obtained as an amorphous powder.

MS (AP C I) /z ； 4 5 9 (M+H) ， I R (Nu j o 1 ) cm- ¹ ： 1 6 5 2, 1 6 03. MS (AP CI) / z; 45 9 (M + H), IR (Nu jo 1) cm- ¹ : 16 5 2, 1 6 03.

(2) 上記 (1) で得られた化合物 1 83 mgのジメチルホルムアミド（2 m (2) The compound obtained in the above (1) 183 mg of dimethylformamide (2 m

1 )溶液に、ピラゾール 6 8 m gおよび炭酸力リウム 1 3 8 m gを加え、 5 4 °C で 8時間加熱撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食で洗诤後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより、 2— (1 Η—ピラゾール一 1 _ィル）ァセチル一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリンを得た。 1) 68 mg of pyrazole and 138 mg of potassium carbonate were added to the solution, and the mixture was heated and stirred at 54 ° C for 8 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated diet, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to give 2- (11-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl). ) Benzoylamino] -isoindoline was obtained.

(3) 上記 (2) で得られた化合物に、 4 Μ塩酸一ジォキサン溶液を加え減圧下溶媒を留ますることにより、 2— (1 Η—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル (3) To the compound obtained in (2) above, add 4-dioxane hydrochloride solution and evaporate the solvent under reduced pressure to give 2- (1-pyrazole-1-yl) acetyl

- 5 -[2 - (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソィンドリン ·塩酸塩 1 2 3 m gを無色粉末として得た。 -5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindrin.hydrochloride (123 mg) was obtained as a colorless powder.

M. p. 1 3 0 - 1 3 3 °C (分解） M. p. 13 0-13 3 ° C (decomposition)

実施例 4 7— 6 6 Example 4 7— 6 6

対応原料化合物を実施例 4 6 (1) (2) と同様に処理することにより、第 2 表記載の化合物を得た。第 2表（その 1 ) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 46 (1) (2) to give the compounds shown in Table 2. Table 2 (Part 1)

第 2表（その 2)

Table 2 (Part 2)

第 2表（その 3)

Table 2 (Part 3)

第 2表（その 4)

Table 2 (Part 4)

なお、実施例 53および実施例 54は、対応原料化合物を実施例 46 (2) と同様に処理した後、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより得た。

Examples 53 and 54 were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Example 46 (2), and then separating the resulting mixture by silica gel column chromatography.

実施例 67 Example 67

(1) 2 - (4—エトキシカルボ二ルー 1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチルー 5— [2— (4一トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]—イソィンドリン（実施例 51で得られた化合物） 690 m g、 1 M水酸化ナトリウム水溶液（3. 6m l) のメタノール（14m l) —テトラヒドロフラン（7 m l) 混合溶液を室温で 2日間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、 5%塩酸水で液性を酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルの混合溶液で粉末ィ匕することにより、 2— (4— ヒドロキシカルボニル一 1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルー 5—[2— (4 -トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]ーィソインドリン 5 18mgを無色粉末として得た。 (1) 2- (4-ethoxycarbinyl 1 H-pyrazole-11-yl) acetyl 5- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindrin (obtained in Example 51) A mixed solution of 690 mg of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (3.6 ml) in methanol (14 ml) -tetrahydrofuran (7 ml) was stirred at room temperature for 2 days. After concentration of the reaction solution, water was added to the residue, the solution was acidified with 5% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was powdered with a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- (4-hydroxycarbonyl-1H-pyrazole-11-yl) acetyl-5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isindoline 5 18 mg were obtained as a colorless powder.

MS (ES I) m/z ； 533 (M— H) , I R (Nu j o 1 ) cm- ¹ : 16 77， 1645. MS (ES I) m / z; 533 (M-H), IR (Nu jo 1) cm- ¹ : 1677, 1645.

(2) 上記（1) で得られた化合物 140mg、 2, 2, 2—トリフルォロェチルアミン 78mg、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール 42 mgおよび 1一ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一カルポジイミド '塩酸塩 65 mgのジメチルホルムアミド（2. 8m l) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食 ¾7 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー (展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 1 5 ： 1) にて精製した後、メタノール一ジィソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— [4 一（2， 2， 2—トリフルォロェチルァミノ力ルポニル）一 1 H—ピラゾール — 1—ィル]ァセチルー 5—[2— （4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 93 mgを無色針状晶として得た。 (2) 140 mg of the compound obtained in the above (1), 78 mg of 2,2,2-trifluoroethylamine, 42 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) monocarpoimide A solution of the hydrochloride (65 mg) in dimethylformamide (2.8 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 15: 1), and then recrystallized from a mixed solution of methanol and diisopropyl ether. , 2- [4-I- (2,2,2-Trifluoroethylaminopropyl) 1 1H-Pyrazole — 1-yl] acetyl-5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) Benzoylamino] -isoindoline (93 mg) was obtained as colorless needles.

M. p. 231. 0-232. 5 °C M.p. 231. 0-232.5 ° C

実施例 68 Example 68

アルゴン雰囲気下、 2— (4ーヒドロキシカルボニル一 1 H—ピラゾール一 1 一ィル）ァセチル一 5—[2— （4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 67 (1) で得られた化合物） 140m gおよびジェチルァミン 57 m gのジメチルホルムアミド（ 2. 8 m 1 ) 溶液に、室温下ジェチルシアノホスホネート 47mgを加え、同温で終夜撹拌した。反応液を希炭素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を、飽禾 Π炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）で精製した後、酢酸ェチル—ジイソプ口ピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— [ 4—ジェチルアミノカルポニル一 1 H—ピラゾールー 1—ィル]ァセチルー 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 86 mgを無色針状晶として得た。 Under an argon atmosphere, 2- (4-hydroxycarbonyl-lH-pyrazole-l-yl) acetyl-l 5- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (Example 67) To a solution of 140 mg of the compound obtained in (1) and 57 mg of getylamine in dimethylformamide (2.8 m 1) was added 47 mg of getylcyanophosphonate at room temperature, followed by stirring at the same temperature overnight. The reaction solution was poured into a dilute sodium carbonate aqueous solution, and extracted with black hole form. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was purified by NH silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate), and then recrystallized with a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- [4-ethylaminocarbonyl). One 1 H—pyrazole-1—yl] acetyl—5— [2— (4—tri 86 mg of fluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline were obtained as colorless needles.

M. p. 251. 0 - 253. 0 °C M. p. 251.0-253.0 ° C

実施例 69 Example 69

2— (4—ニトロ一 1 H—ピラゾール一 1 _ィル）ァセチルー 5— [2— (4 —トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 50で得られた化合物） 17 Omgの酢酸（2m l) 溶液に、亜鉛末 680 mgを加え、 100°Cで 3時間加熱撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液から減圧下溶媒を留去した。クロ口ホルムおよび飽和炭素ナトリゥム水溶液を加え室温で撹拌した。有機層を分離して、水、飽和食塩水で洗浄後、無氷硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒；クロロホルム：メタノール =20 : 1) で精製した後、 n—へキサン一酢酸ェチルの混合溶液で再結晶することにより、 2— （4ーァセチルァミノ一 1 H—ピラゾ^"ルー 1—ィル）ァセチル一 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルアミノ]—イソインドリン 3 Omgを無色結晶として得た。 2- (4-nitro-1H-pyrazole-11-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 50) 17 Omg To a solution of acetic acid (2 ml) was added 680 mg of zinc dust, and the mixture was heated with stirring at 100 ° C for 3 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The solution was added with black hole form and saturated sodium carbonate aqueous solution, and stirred at room temperature. The organic layer was separated, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) and recrystallized from a mixed solution of n-hexane monoethyl acetate to give 2- (4-cetylamino 1 3 Omg of H-pyrazo ^ "l-l-yl) acetyl-l 5- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline was obtained as colorless crystals.

M. p. 250-252 °C M. p. 250-252 ° C

実施例 70 Example 70

対応原料化合物（実施例 58で得られた化合物）を実施例 69と同様に処理することにより、第 3表記載の化合物を得た。 ' The corresponding starting compound (the compound obtained in Example 58) was treated in the same manner as in Example 69 to give the compounds shown in Table 3. '

表 table

実施例 71 .

Example 71.

(1) 2—クロロアセチル一5— [2— （4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン (実施例 46 (1) で得られた化合物) 686mgのジメチルホルムアミド（1 5m l) 溶液に、 3—ジメトキシメチル一 1 H—ピラゾール 424mgおよび炭酸カリゥム 412mgを加え、 5 0°Cで 1 9時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =200 : 1 ) で粗精製することにより、 2— (3—ジメトキシメチル一 1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチル一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]一イソインドリンおよび 2— (5—ジメトキシメチルー 1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチルー 5— [2— （4— トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 474τη gを混合物として得た。 (1) 2-chloroacetyl-15- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 46 (1)) 686 mg of dimethylformamide (15 m l) To the solution, 424 mg of 3-dimethoxymethyl-1H-pyrazole and 412 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was heated with stirring at 50 ° C. for 19 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is roughly purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 200: 1) to give 2- (3-dimethoxymethyl-1H-pyrazole-11yl). Acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline and 2- (5-dimethoxymethyl-1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) Enyl) benzoylamino] -isoindoline 474τη g was obtained as a mixture.

(2) 上記 (1) で得られた混合物 441 mgのテトラヒドロフラン（8m l) 溶液に 2 M塩酸 0. 43m lをカロえ、室温で 1日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 2— （3—ホルミル一 1 H—ピラゾールー 1 —ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリンおよび 2— （5—ホルミル）一 1 Ήーピラゾールー 1一ィル）ァセチルー 5— [2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソィンドリンの混合物を得た。 (2) 0.43 ml of 2 M hydrochloric acid was added to a solution of 441 mg of the mixture obtained in (1) above in tetrahydrofuran (8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Add water to the reaction solution, Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and 2— (3-formyl-1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5— [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline and 2- ( A mixture of 5-formyl) -11-pyrazole-11-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindrin was obtained.

(3)上記（2) で得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール =200 ： 1) で分離精製することにより、 2— (3—ホルミル一 1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチルー 5— [2— (4 一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 200 m_gを無色粉末として得た。 (3) The mixture obtained in (2) above was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 200: 1) to give 2- (3-formyl-1H-pyrazole-1- Yl) acetyl-5- [2-((4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 200 _mg was obtained as a colorless powder.

MS (APC I) m/z ; 519 (M + H) , I R (nu j ο 1) cm-¹ ； 1 694, 1 660, 1602. MS (APC I) m / z; 519 (M + H), IR (nu jο1) cm- ¹ ; 1 694, 1 660, 1602.

実施例 72 Example 72

(1) 実施例 71 (2) で得られた混合物 1 52 mgのメタノール（3m 1) 溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 18mgを少量ずつ加え、同温で 1 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ^"ル = 50 ： 1 ) で精製することにより、 2— (3—ヒドロキシメチル一 1 H—ピラゾール一 1 一ィル）ァセチル一 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 80 m g (72 (a) ) および 2— ( 5—ヒドロキシメチルー 1 H—ビラゾルー 1一ィル）ァセチル一 5— [2— （4—ドリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（72 (b) ) 6 Omgをそれぞれ無色粉末として得た。さらに、化合物 72 (a) の無色粉末を酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、 4 Omgの無色針状晶を得た。 (1) To a solution of 152 mg of the mixture obtained in Example 71 (2) in methanol (3 ml), 18 mg of sodium borohydride was added little by little under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1) to give 2- (3-hydroxymethyl-lH-pyrazole-l-yl). Acetyl-1-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 80 mg (72 (a)) and 2- (5-hydroxymethyl-1H-virazol-1-yl) 6-mg of acetyl-5- [2- (4-drifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (72 (b)) was obtained as a colorless powder, and a colorless powder of compound 72 (a). The powder was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 4 Omg of colorless needles.

M. p. 1 80〜1 85。C (72 (a) ) MS (AP C I) m/z ; 521 (M + H) ， I R (N u j o 1 ) c m ： 1 652, 1 601. (72 (b) ) M. p. 180-185. C (72 (a)) MS (AP CI) m / z; 521 (M + H), IR (Nujo 1) cm: 1 652, 1 601. (72 (b))

' 実施例 73 '' Example 73

(1) アルゴン雰囲気下、 5— [2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン '塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 300 m gおよびトリェチルァミン 182 m gの塩化メチレン（6m l) 溶液に、臭化 2—プロモプロピオニル 170 m gを氷冷下加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 5%塩酸、水、飽和炭酸水素ナト.リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー (展開溶媒；クロロホルム：メタノール == 1· 5 ： 1) で精製することにより、 2— (2—ブロモ一 1—ォキソプロピル）一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 349mgを無色粉末として得た。 (1) Under an argon atmosphere, 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (Compound obtained in Reference Example 40 (5)) 300 mg and triethylamine To a solution of 182 mg of methylene chloride (6 ml) was added 170 mg of 2-bromopropionyl bromide under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol == 1.5: 1) to give 2- (2-bromo-1-1-oxopropyl) -1-5- [2- 349 mg of (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline was obtained as a colorless powder.

MS (AP C I) m/z ; 518 (M+H) ， I R (Nu j o 1) cm- 1 647, 1 618, 1603. MS (AP C I) m / z; 518 (M + H), I R (Nujo 1) cm-1647, 1618, 1603.

(2) アルゴン雰囲気下、上記（1) で得られた化合物 325 mg、ピラゾール 86 m gおよぴ炭酸力リウム 1 74 m gのジメチルァセトアミド（ 6. 4 m 1) 懸濁液を 60°Cで 2時間加熱撹捭した。室温まで冷却後、反応液を氷水に注ぎ、析出する沈殿をろ去、水洗後、乾燥した。得られた粗生成物を、プレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 90 ： 7 ) にて精製した後、酢酸ェチルージィソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— [2— (1 H—ピラゾールー 1—ィル）一 1一ォキソプロピル]— 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ] —イソインドリン 235 m gを無色針状晶として得た。 (2) In an argon atmosphere, a suspension of 325 mg of the compound obtained in (1) above, 86 mg of pyrazole and 174 mg of potassium carbonate in dimethylacetamide (6.4 ml) was added to 60 ml of a suspension. The mixture was heated and stirred at ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into ice water, and the deposited precipitate was removed by filtration, washed with water, and dried. The obtained crude product was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 90: 7), and then recrystallized with a mixed solution of ethyl ethyl diisopropyl acetate to obtain a crude product. — [2 -— (1H-Pyrazol-1-yl) -11-oxopropyl] — 5 -— [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] —235 mg of isoindoline as colorless needles Was.

M. p. 132. 5 - 133. 5 M. p. 132. 5-133.5

実施例 74 Example 74

対応原料化合物を実施例 73と同様に処理することにより、第 4表記載の化合物を得た第 4表 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 73 to give the compound shown in Table 4. Got Table 4

実施例 75

Example 75

(1) アルゴン雰囲気下、 4—ニトロピラゾル 2. 5 g、 2—ブロモプロピオン酸メチル 3. 88 gおよび炭酸カリウム 4. 59 gのジメチルホルムアミド懸濁液（20ml) を、室温で 2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸ェチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：酢酸ェチル = 30： 1 ) で精製することにより、 2— (4—二トロー 1 H—ピラゾール一 1—ィル）プロピォン酸メチル 3. 90 gを無色油状物として得た。 (1) Under an argon atmosphere, a suspension of 2.5 g of 4-nitropyrazole, 3.88 g of methyl 2-bromopropionate and 4.59 g of potassium carbonate in dimethylformamide (20 ml) was added at room temperature for 2 hours. Stirred. After concentrating the reaction solution, ethyl acetate was added to the residue, and the insoluble matter was removed by filtration. After concentrating the filtrate, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: ethyl acetate = 30: 1) to give 2- (4-nitro-1H-pyrazole-1-yl) propyl. 3.90 g of methyl sulfonic acid was obtained as a colorless oil.

MS (APC I) m/z ; 200 (M + H) ， I R (Nu j o 1 ) cm"¹ ： 1 749. MS (APC I) m / z; 200 (M + H), IR (Nujo 1) cm " ¹ : 1749.

(2) アルゴン雰囲気下、上記（ 1 ) で得られた化合物 505mgおよびヨウ化メチル 540 m gのテトラヒドロフラン（5ml) 溶液に、氷冷下、 60 % 水素化ナトリウム l l lmgを n—ペンタンで洗浄したものをカロえ、室温で 2 時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にクロ口ホルムを加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮後、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：酢酸ェチル = 20 : 1) にて精製することにより、 2—メチルー (4一二トロー 1 H—ピラゾールー 1—ィル）プロピオン酸メチル 27 Omg を無色油状物として得た。 (2) A solution of 505 mg of the compound obtained in the above (1) and 540 mg of methyl iodide in a tetrahydrofuran (5 ml) solution under an argon atmosphere was washed with n-pentane using n-pentane under ice cooling with 60% sodium hydride And stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture was concentrated, chloroform was added to the residue, and the insoluble matter was removed by filtration. After concentrating the filtrate, the residue is purified by preparative chromatography (developing solvent; Purification with loroform: ethyl acetate = 20: 1) yielded 27 Omg of methyl 2-methyl- (412-tlow 1H-pyrazol-1-yl) propionate as a colorless oil.

MS (APC I) m/z ; 214 (M + H) ， I R (Nu j o 1 ) cm ： 1 746. MS (APC I) m / z; 214 (M + H), IR (Nujo1) cm: 1746.

(3) 上記（2) で得られた化合物 117mgおよび 1M水酸化ナトリウム水溶液（0. 55m 1 ) のメタノール（5m 1 ) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をアセトンより粉末ィ匕することにより、 2—メチル一（4 一二トロー 1 H—ピラゾール一 1一ィル）プロピオン酸 'ナトリゥム塩 120 mgを無色粉末として得た。 (3) A solution of 117 mg of the compound obtained in the above (2) and a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.55 ml) in methanol (5 ml) was stirred at room temperature overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was powdered from acetone to give 120 mg of sodium 2-methyl-1- (412-thru 1H-pyrazole-11-yl) propionate as a colorless powder. .

MS (ES I) m/z ； 198 (M— Na) ， I R (Nu j o 1 ) cm'¹ ： 1 612. MS (ES I) m / z; 198 (M—Na), IR (Nu jo 1) cm ′ ¹ : 1612.

(4)上記 (3)で得られた化合物 114mgおよびジメチルホルムアミド（1 滴）の塩化メチレン（ 3 m 1 ) 懸濁液に、室温で塩化チォニル 184 m gを滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソィンドリン ·塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 216mgおよぴトリエチルァミン 164 mgの塩化メチレン（6ml) 溶液に加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =90 : 7) で精製した後、酢酸ェチルージィソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— [2—メチルー 2— (4—ニトロ一 1 H—ピラゾールー 1—ィル）一1—ォキソプロピル]— 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 203 m gを無色針状晶として得た。 (4) To a suspension of 114 mg of the compound obtained in (3) above and dimethylformamide (1 drop) in methylene chloride (3 ml) was added 184 mg of thionyl chloride dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stirred. The reaction mixture was concentrated, and the residue was treated with 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -monoisoindrin hydrochloride (the compound obtained in Reference Example 40 (5)), 216 mg and triethyl The solution was added to a solution of 164 mg of amine in methylene chloride (6 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with a black hole form. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 90: 7), and then recrystallized with a mixed solution of ethyl ethyl isopropyl ether to give 2- [ 2-Methyl-2- (4-nitro-1-H-pyrazole-1-yl) -11-oxopropyl] -5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindrin 203 mg as a colorless needle Obtained as crystalline crystals.

M. p. 164. 5 - 166. 5 °C M. p. 164.5-166.5 ° C

実施例 76 (1) 2—ピリジルァセトニトリル 6. 03 gおよび 1， 4一ジブロモブタン 13. 22 gのジメチルスルホキシド（1 50m l) 溶液に、ナトリウムアミド 4. 29 gを水冷下加え、室温で 5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で j頃次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒；クロ口ホルム）で精製することにより、 1— (2—ピリジル）一1—シクロペンタン力ルポ二トリル 5. 79 gを黄色液体として得た。 MS (A PC I) m/z ； 173 (M + H) ， I R (Ne a t) cm"¹： 22Example 76 (1) To a solution of 6.03 g of 2-pyridylacetonitrile and 13.22 g of 1,4-dibromobutane in 13.2 g of dimethyl sulfoxide (150 ml) was added 4.29 g of sodium amide under cooling with water. Stirred for hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with dimethyl ether. The organic layer was washed next with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chromate form) to give 5.79 g of 1- (2-pyridyl) -11-cyclopentane-potanol. Obtained as a yellow liquid. MS (A PC I) m / z; 173 (M + H), IR (Ne at) cm " ¹ : 22

35. 35.

(2) 上記（1) で得られた化合物 2. 08 gの 47%臭化水素酸（10m 1 ) 溶液を、 .3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、再度濃縮した。残渣をアセトンで結晶化することにより、 1 - (2—ピリジル）一 1—シクロペンタンカルボン酸 '臭化水素酸塩 2. 8 O gを無色針状晶として得た。 (2) A solution of 2.08 g of the compound obtained in (1) above in 47% hydrobromic acid (10 ml) was heated under reflux for 0.3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again. The residue was crystallized from acetone to give 2.8 O g of 1- (2-pyridyl) -11-cyclopentanecarboxylic acid 'hydrobromide as colorless needles.

M. p. 227. 0-229. 0°C M.p.227.0-229.0 ° C

(3) 上記 (2) で得られた化合物 195mgを、実施例 75 (4) と同様に処理し、得られた粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷下 10 %塩酸一メタール溶液を加えた。溶媒を留去後、残渣をアセトン一ジェチルェ—テルの混合溶液で再結晶することにより、 2— [ (2—ピリジル）シクロペンチル]カルボニル一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—ィソィンドリン ·塩酸塩 1 74mgを無色針状晶として得た。 (3) 195 mg of the compound obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Example 75 (4), and the obtained crude product was dissolved in methanol, and 10% hydrochloric acid-methanol solution under ice-cooling Was added. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from a mixed solution of acetone-ethyl ether to give 2-[(2-pyridyl) cyclopentyl] carbonyl-1-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl). ) Benzylamino] -sindrin hydrochloride (174 mg) was obtained as colorless needles.

M. p. 185. 0-187. 0°C M.p.185.0-187.0 ° C

実施例 77 Example 77

3—ベンジルォキシ一 2， 2—ジメチルプロピオン酸 21 Omgの塩ィ匕メチレン（ 2 m 1 ) 溶液に、塩ィヒオギザリル 105 1を加え室温で 2時間撹拌した。この溶液を、氷冷下、 5— [2— （4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン .塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） To a solution of 21 Omg of 3-benzyloxy-1,2,2-dimethylpropionic acid in salted methylene (2 ml) was added ligiogizaril 1051, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. This solution is cooled under ice-cooling to give 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline.hydrochloride (compound obtained in Reference Example 40 (5))

432 m gおよびトリェチルァミン 7m lの塩化メチレン（4m l) 溶液に滴下した。同温で 4時間撹拌した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製した後、 _n一へキサン—酢酸ェチルの混合溶液で粉末化することにより、 2— (3—ベンジルォキシー2， 2—ジメチルプロパノィル）一 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—ィソインドリン ₃99 mgを無色粉末として得た。 432 mg and 7 ml of triethylamine in methylene chloride (4 ml) Was dropped. After stirring at the same temperature for 4 hours, the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1), and then powdered with a mixed solution of _n- hexane-ethyl acetate to obtain 2- (3- Baie Njiruokishi 2, 2-dimethyl-prop Noi le) one 5- [2- (4-triflic O b methyl phenylalanine) Benzoiruamino] - the Isoindorin ₃ 99 mg as a colorless powder.

M. p . 124— 126。C M. p. 124-126. C

実施例 78 Example 78

実施例 77で得られた化合物を実施例 39と同様に処理することにより、 2— (3—ヒドロキシ一 2， 2—ジメチルプロパノィル）一 5—[2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリンを無色結晶として得た。 The compound obtained in Example 77 was treated in the same manner as in Example 39 to give 2- (3-hydroxy-12,2-dimethylpropanol) -1- [2- (4-trifluoromethyl). Phenyl) benzoylamino] -isoindoline was obtained as colorless crystals.

M. p. l 80— 183 C M. p.l 80—183 C

実施例 79 Example 79

5 - [2 - (4一トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物）と塩ィ匕シンナモイルを、実施例 32と同様に処理することにより、 2—シンナモイルー 5— [2— (4 —トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルアミノ]ーィソインドリン 432 mgを無色結晶として得た。 5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindrin 'hydrochloride (compound obtained in Reference Example 40 (5)) and cinnamoyl salt were treated in the same manner as in Example 32. As a result, 432 mg of 2-cinnamoyl 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindolin was obtained as colorless crystals.

M. p. 184— 1 95 °C (分解） M. p. 184—1 95 ° C (decomposition)

実施例 80 Example 80

2—シンナモイルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 79で得られた化合物） 147mgのテトラヒドロフラン（ 10 m I ) —メタノール（10m l) の混合溶液に 5 %パラジウム—炭素 5 Omgを加え、水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を n—へキサン一酢酸ェチルの混合溶液で再結晶することにより、 2— （3—フエニルプロパノィル）一5—「2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルアミノ]—イソインドリン 102 mgを無色結晶として得た。 2-cinnamoyl 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 79) 147 mg of tetrahydrofuran (10 ml) -methanol (10 ml) ) Was added to 5% palladium-carbon 5 Omg, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from a mixed solution of n-hexane / ethyl acetate to give 2- (3-phenylpropanoyl) -1- (2- (4 —Trif (Fluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (102 mg) was obtained as colorless crystals.

M. p. 188— 1 90 M. p. 188—1 90

実施例 81 Example 81

5—アミノー 2— [ズ 1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチル]—イソインドリン（参考例 44 (3) で得られた化合物） 438 mg、 2 - (4一トリフルォロメチルフエニル）一3—二トロ安息香酸（参考例 6 (2) で得られた化合物） 675mgおよび 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール 245 mgのジメチルホルムアミド（12m l) 溶液に、氷冷下、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一力ルポジィミド ·塩酸塩 414 m gを加え、 50。Cで 2時間撹拌した。反応液に希アンモニア水を加え、 1時間撹拌した後、析出した結晶をろ取、乾燥後、酢酸ェチルで再結晶することにより、 2— [ (1H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチル]一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル） —3—二トロべンゾィルァミノ]一イソインドリン 688m gを淡黄色結晶として得た。 5-Amino-2-[[1H-pyrazole-11-yl) acetyl] -isoindolin (compound obtained in Reference Example 44 (3)) 438 mg, 2- (4-trifluoromethylphenyl) 13-2 Toluobenzoic acid (compound obtained in Reference Example 6 (2)) was added to a solution of 675 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 245 mg of 1-hydroxybenzotriazole in 12 ml of dimethylformamide under ice-cooling to give 1-ethyl-3- (3-dimethyla). Minopropyl) Add 414 mg of one-strength luposimid hydrochloride and add 50. The mixture was stirred at C for 2 hours. Dilute ammonia water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, dried, and recrystallized with ethyl acetate to give 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl. 688 mg of 1-5- [2- (4- (trifluoromethylphenyl) -3--3-nitrobenzoylamino] -isoindoline were obtained as pale yellow crystals.

M. p. 225. 5 - 22.7. 0 °C M.p. 225.5-22.7.0 ° C

実施例 82-1 12 Example 82-1 12

対応原ネ (匕合物を実施例 81と同様に処理することにより、第 5表記載の化合物を得た。 The compound shown in Table 5 was obtained by treating the corresponding raw material (danied product) in the same manner as in Example 81.

第 5表（その 1 ) Table 5 (Part 1)

第 5表（その 2)

Table 5 (Part 2)

第 5表（その 3)

Table 5 (Part 3)

第 5表（その 5) Table 5 (Part 5)

第 5表（その 6)

Table 5 (Part 6)

実施例 113

Example 113

2— [ (1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチル]— 5— [2— (4—メトキシメトキシフエニル）一べンゾィルァミノ] —イソインドリン（実施例 82で得られた化合物) 1. 54 gのジォキサン（40ml) 溶液に、 4M塩酸—ジォキサン溶液 (40ml) を加え、室温で 12時間撹拌した。反応液に'ジェチルエーテルを注ぎ、析出した粉末をろ取し、乾燥した。粉末を水に溶解し、アンモニァ水を加え、室温で 1時間撹拌した。酢酸を加えた後（pH3〜4とする）析出物をろ取、乾燥した。得られた粉末をエタノールで再結晶することにより、 2— [ (1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル]— 5 [2 - (4ーヒドロキシフエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン 1 26 gを淡赤色結晶とし传た₀ 2 — [(1H—Pyrazole-1-yl) acetyl] —5— [2— (4-Methoxymethoxyphenyl) -benzoylamino] —isoindoline (compound obtained in Example 82) 1.54 g To a solution of this in dioxane (40 ml) was added a 4M hydrochloric acid-dioxane solution (40 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. 'Getyl ether was poured into the reaction solution, and the precipitated powder was collected by filtration and dried. The powder was dissolved in water, ammonia water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding acetic acid (pH 3-4), the precipitate was collected by filtration and dried. By recrystallizing the obtained powder with ethanol, 2-[(1 H- Pirazoru 1- I le) Asechiru] - 5 [2 - (4 Hidoroki Shifueniru) Benzoiruamino] - isoindoline 1 was 26 g as light red crystals ₀ was传

M. p. 229. 0 - 230. 5 °C M. p. 229.0-230.5 ° C

実施例 1 14 Example 1 14

2-[ (1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル]一 5— [2— （4—ヒドロキシフエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン（実施例 1 13で得られた化合物） 12 Omgのジメチルホルムアミド（3m l) 溶液に、炭酸カリウム 69mg、ヨウ化メチル 0. 024m lを加え、室温で 3. 5時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、析出した粉末をろ取し、乾燥した。粉末をエタノールに加熱溶解し、活 '性炭処理後、エタノールで再結晶することにより、 2— [ (1 H ーピラゾールー 1一ィル）ァセチル ]ー5— [2— (4—メトキシフエニル）一ベンゾィルァミノ] —イソインドリン 46 mgを無色結晶として得た。 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -1-5- [2- (4-hydroxyphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 113) 12 Omg of dimethylformamide (3 ml) To the solution were added 69 mg of potassium carbonate and 0.024 ml of methyl iodide, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water was poured into the reaction solution, and the precipitated powder was collected by filtration and dried. The powder is heated and dissolved in ethanol, treated with activated charcoal, and recrystallized with ethanol to give 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-methoxyphenyl) [1-Benzoylamino] -isoindoline (46 mg) was obtained as colorless crystals.

M. p. 143〜145。C M. p. 143-145. C

実施例 1 1 5 Example 1 1 5

対応原料化合物を実施例 1 14と同様に処理することにより、第 6表記載の化合物を得た。 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 114 to obtain the compound shown in Table 6.

¾ D 33¾ ¾ D 33¾

実施例 1 1 6

Example 1 1 6

2— [ (1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル]— 5— [2— （4ーヒドロキシフエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン（実施例 1 13で得られた化合物） 1 37 mgのジメチルホルムアミド（3m l) 溶液に、炭酸カリウム 86 mg、 2—プロモェチルテトラヒドロビラニルエーテル 98mgを加え、室温で 13時間、 50°Cで 10時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を注ぎ、析出した粉末をろ取、乾燥した。粉末をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) で精製し、得られた泡状物質をメタノール（3m l) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸'一水和物 5 m gを加え、室温で 2. 5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。残渣を、プレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ一ル= 20 : 1 ) で精製し、酢酸ェチルで再結晶することにより、 2— [ (1 H—ピラゾール— 1 —ィル）ァセチル]一 5—[2— (4— (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル） —ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 46 m gを無色結晶として得た。 2 — [(1H-Pyrazole-1-yl) acetyl] —5— [2- (4-hydroxyphenyl) benzoylamino] —isoindoline (compound obtained in Example 113) 1 37 mg of dimethylformamide To the (3 ml) solution, 86 mg of potassium carbonate and 98 mg of 2-bromoethyltetrahydroviranyl ether were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours and at 50 ° C for 10 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was poured, and the precipitated powder was collected by filtration and dried. The powder was purified by preparative chromatography (developing solvent; chromate form: methanol = 20: 1), and the obtained foam was dissolved in methanol (3 ml). 5 mg of the hydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) and recrystallized from ethyl acetate to give 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl]. 46 mg of 5- (2- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) -benzoylamino] -isoindoline was obtained as colorless crystals.

M. p. 〜； L 13 M. p. ~; L 13

実施例 1 1 7 Example 1 1 7

2 - (1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチル一 5— [2— (4—ヒドロキシフエニル）一べンゾィルァミノ]—イソィンドリン（実施例 1 13で得られた化合物） 4. 84 gおよびトリェチルァミン 4. 9 lm lの塩ィ匕メチレン（1 00m l) 懸濁液に、氷冷下、塩ィ匕フヱニルァセチル 4. 1 gの塩ィ匕メチレン (50m l) 溶液を滴下し、室温で 18時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ク口口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗诤後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール二 25 ： 1) で精製後、酢酸ェチルで再結晶することにより、 2— （1 H—ピラゾール — 1一ィル）ァセチル一 5— [2— (4—フエ二ルァセトキシフエ二ル）一べンゾィルァミノ]—イソインドリン 4 · 34 gを無色結晶として得た。 2- (1H-Pyrazol-1-yl) acetyl-5- [2- (4-hydroxyphenyl) -benzoylamino] -isoindrin (compound obtained in Example 113) 4. 84 g and triethylamine 4. A solution of 4.1 g of Shiridani phenylacetyl was added dropwise to 9 ml of a suspension of Shiridani methylene (100 ml) under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 18 hours. . The reaction solution was poured into water, and extracted with a porcelain-mouthed form. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol 2 25: 1) and recrystallized with ethyl acetate to give 2- (1H-pyrazole). 4- (4-yl) acetyl-5- [2- (4- (4-phenylacetoxyphenyl) -benzoylamino] -isoindoline (4.34 g) was obtained as colorless crystals.

M. p. 1 69. 5-171. 5 °C M. p. 1 69.5-171.5 ° C

実施例 1 18 Example 1 18

2 -[ (1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチル]— 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一3—二トロべンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 81で得られた化合物） 600 m gおよび 1 0 %パラジウム—炭素 300 mgの酢酸（30m l). 懸濁液を、水素雰囲気下、室温、常圧で 8時間撹拌した,。触媒をろまし、ろ液を濃縮後、残渣をジメチルホルムアミドに溶解した。希アンモニア水をカロえ、析出した粉末をろ取し、クロ口ホルム一エタノールの混合溶媒に加熱溶解し、活性炭処理した。続いて、クロ口ホルム一エタノールの混合溶媒で再結晶することにより、 2— [ (1 H—ピラゾール— 1 _ィル）ァセチル]— 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル) — 3—アミノベンゾィルァミノ] —イソインドリン 427 m gを無色結晶として得た。 2-[(1H-Pyrazole-l-yl) acetyl]-5-[2- (4-Trifluoromethylphenyl) 1-3-2-trobenzoylylamino] -isoindoline (obtained in Example 81) The suspension was stirred for 8 hours at room temperature and normal pressure under a hydrogen atmosphere under the atmosphere of 600 mg of acetic acid (30 mg) and 300 mg of 10% palladium-carbon. After the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated, the residue was dissolved in dimethylformamide. Dilute aqueous ammonia was added to the solution, and the precipitated powder was collected by filtration, dissolved in a mixed solvent of black form-ethanol and heated, and treated with activated carbon. Then, recrystallization with a mixed solvent of black form-ethanol yields 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-trifluoromethylphenyl). —3-aminobenzoylamino] —isoindoline (427 mg) was obtained as colorless crystals.

M. p. 238. 0-240. 0°C M. p. 238. 0-240. 0 ° C

実施例 1 19 Example 1 19

2 -[ ( 1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチル]— 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル） — 3—ァミノべンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 1 18で得られた化合物） 1 70mg、 N， N—ジメチルグリシン '塩酸塩 58mg、 1—1 ^ドロキシベンゾトリアゾール 45mgおよび 4ージメチルアミノビリジン 5 m gのジメチルホルムァミド（ 5 m 1 ) 溶液に、 1一ェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） ―力ルポジィミド ·塩酸塩 78 m gを加え室温で 30時間、 50°Cで 8時間撹拌した。希アンモニア水を注ぎ、析出する粉末を、ろ取、乾燥した。得られた粉末をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 20 ： 1) で精製後、クロロホルム一エタノールの混合溶液から再結晶することにより、 2— [ (1 H—ビラゾールー 1一ィル）ァセチル]一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル) —3— (ジメチルアミノアセチルアミノ）一べンゾィルァミノ]一イソインドリン 92 m gを無色結晶として得た。 2-[(1 H—Pyrazol-1-yl) acetyl] — 5— [2— (4-trifluoromethylphenyl) —3-aminoaminobenzoylamino] —isoindoline (obtained in Example 118) 1) 70 mg, N, N-dimethylglycine 'hydrochloride 58 mg, 1-1 ^ droxybenzotriazole 45 mg and 4-dimethylaminoviridine 5 mg in dimethylformamide (5 ml) solution 78 mg of ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) -caprolidamide hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours and at 50 ° C for 8 hours. Dilute aqueous ammonia was poured, and the precipitated powder was collected by filtration and dried. The resulting powder was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1), and recrystallized from a mixed solution of chloroform and ethanol to give 2-[(1H-virosol- 1-yl) acetyl] -1-5-—2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (dimethylaminoacetylamino) benzoylamino] isoindone 92 mg of phosphorus were obtained as colorless crystals.

M. p. 2 63-265 °C M. p. 2 63-265 ° C

実施例 1 2 0- 1 21 Example 1 2 0- 1 21

対応原料化合物を実施例 1 19と同様に処理することにより、.第 7表記載の化合物を得た。 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 119 to obtain the compounds shown in Table 7.

第 7表 Table 7

実施例 1 2 2

Example 1 2 2

(1) アルゴン雰囲気下、 2— (1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチルー 5 — [3—メトキシカルボニル一 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン (実施例 90で得られた化合物) 1 3 7mg および 1 M水酸化ナトリウム水溶液 1. 25 m 1のメタノール（6m l ) 溶液を 1 0時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣に水を加え、 1 0%クェン酸水溶液で液性を酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食: ^jで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルージィソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— （ 1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチルー 5—[3—ヒドロキシカルボニルー 2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]ーィソインドリン 82 m gを無色針状晶として得た。 (1) Under an argon atmosphere, 2- (1H-pyrazole-11-yl) acetyl-5- [3-methoxycarbonyl-1 2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline The compound obtained in Example 90 (137 mg) and a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (1.25 ml) in methanol (6 ml) were heated under reflux for 10 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated. Water was added to the residue, the solution was made acidic with a 10% aqueous solution of citric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated diet: ^ j, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from a mixed solution of ethyl ethyl diisopropyl ether. 2- (1H-pyrazole-11-yl) acetyl-5- [3-hydroxycarbonyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino]-soindoline 82 mg was obtained as colorless needles. Was.

M. p. 1 78. 0— 182. 0 °C M. p. 1 78. 0— 182.0 ° C

( 2 ) 上記（ 1 ) で得られた化合物 80 m g、ジメチルァミン .塩酸塩 25m g、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 24 mg、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一力ルボジィミド ·塩酸塩 36mgおよび 4一ジメチルァミノピリジン 3 m gのジメチルホルムアミド（6m l) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =12 ： 1) で精製した後、酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2 ― ( 1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチル一 5— [3—ジメチルァミノカルボニル— 2— (4—トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 84 m gを無色針状晶として得た。 (2) 80 mg of the compound obtained in (1) above, 25 mg of dimethylamine.hydrochloride, 24 mg of 1-hydroxybenzotriazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride hydrochloride A solution of 36 mg and 3 mg of 4-dimethylaminopyridine in 3 mg of dimethylformamide (6 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into a dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed, and the residue is purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 12: 1), and then recrystallized with a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-( 1 H-Pyrazole-1 1-yl) acetyl-5- [3-Dimethylaminocarbonyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 84 mg was obtained as colorless needles. .

M. p. 1 72. 0 -1 74. 0。C M. p. 1 72. 0-1 74. 0. C

実施例 123 Example 123

実施例 122 (1) で得られた化合物とモルホリンを実施例 1 22 (2) と同様に処理することにより、第 8表記載の化合物を得た。 The compound obtained in Example 122 (1) and morpholine were treated in the same manner as in Example 122 (2) to give the compounds described in Table 8.

第 8表 Table 8

実施例 12

Example 12

2— (1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—ベンジルォキシベンゾィルアミノ]—イソインドリン（実施例 1 05で得られた化合物） 243 mgのメタノール（8m l) —酢酸ェチル（4m l) 溶液に、 1 0%パラジウム一炭素 82 mgを懸濁し、水素雰囲気下、室温、常圧で 3日間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルージィソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、 2— (1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—ヒドロキシベンゾィルァミノ]—ィソィンドリン 1 92mgを無色針状晶として得た。 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) -13-benzyloxybenzoylamino] -isoindolin (compound obtained in Example 105) 82% of 10% palladium-carbon was suspended in a solution of 243 mg of methanol (8 ml) -ethyl acetate (4 ml), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 3 days. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized with a mixed solvent of ethyl ethyl diisopropyl ether to give 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- 4-Trifluoromethylphenyl) -3-hydroxybenzoylamino] isindolin (192 mg) was obtained as colorless needles.

M. p. 1 91. 0-1 92. 5 °C M. p. 1 91. 0-1 92.5 ° C

実施例 125 Example 125

実施例 106で得られた化合物を実施例 124と同様に処理することにより、第 9表記載の化合物を得た。第 9表 The compound obtained in Example 106 was treated in the same manner as in Example 124 to give the compounds described in Table 9. Table 9

実施例 126

Example 126

アルゴン雰囲気下、 2— (1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチル— 5— [2 - (4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—ヒドロキシベンゾィルァミノ] —イソインドリン（実施例 124で得られた化合物） 80m gのジメチルホルムアミド（2m l) 溶液に、炭酸カリウム 66mg、塩化ジメチルカルバモイル 19 m gを加え、 50でで 30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、 2Under an argon atmosphere, 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-hydroxybenzoylamino] -isoindoline (Example 124) (Compound obtained in Step 2) 66 mg of potassium carbonate and 19 mg of dimethylcarbamoyl chloride were added to a solution of 80 mg of dimethylformamide (2 ml), and the mixture was stirred at 50 for 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give 2

― ( 1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—ジメチルカルバモイルォキシベンゾィルァミノ]ーィソインドリン 84 m gを無色針状晶として得た。 -(1H-Pyrazole-11-yl) acetyl-5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) -13-dimethylcarbamoyloxybenzoylamino]-soindoline (84 mg) was obtained as colorless needles.

M. p. 232. 0 - 233. 0。C M. p. 232. 0-233.0. C

実施例 127 Example 127

アルゴン雰囲気下、 2— （1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル— 5— [2 ― (4一トリフルォロメチルフエニル）一 3—ヒドロキシベンゾィルァミノ] —イソインドリン（実施例 124で得られた化合物） 1. 27 gのジメチルァセトアミド（10m l) 溶液に、炭酸カリウム 1. 38 g、 2—プロモイソブチル酸ェチル 1. 95 gを加え、 60°Cで 6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル == 1.: 1) で精製し、 n 一へキサン一酢酸ェチルの混合溶媒で再結晶することにより、 2— （1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエ二ル）一 3— （ 1—エトキシカルボ二ルー 1一メチルエトキシ）ベンゾィルアミノ]]—イソインドリン 839m gを無色針状晶として得た。 Under an argon atmosphere, 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) -13-hydroxybenzoylamino] -isoindoline (Example 124) Compound obtained) 1.27 g of dimethyla 1.38 g of potassium carbonate and 1.95 g of 2-ethyl bromoisobutylate were added to the solution of cetamide (10 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; black form: ethyl acetate == 1 .: 1), and recrystallized from a mixed solvent of n-hexane-ethyl acetate. , 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) 13- (1-ethoxycarbone-1-methylethoxy) benzoylamino]] — 839 mg of isoindoline was obtained as colorless needles.

M. p. 1 79. 0-181. 0°C M. p. 1 79. 0-181. 0 ° C

実施例 128-133 Example 128-133

対応原匕合物を実施例 127と同様に処理することにより、第 10表記載の化合物を得た。 The compounds shown in Table 10 were obtained by treating the corresponding original conjugate in the same manner as in Example 127.

第 1 0表 Table 10

実施例 134

Example 134

2 - (1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチル一 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ー3— （1ーメトキシカルポ二ルー 1一メチルエトキシ）ベンゾィルァミノ]]—イソ.インドリン（実施例 128で得られた化合物） 31 mgのエタノール（0. 5ml) —テトラヒドロフラン（1ml) の混合溶液に、室温で、 1M水酸化ナトリウム水溶液（55 1) を加え、同温で 3日間攪拌した。 10%塩酸で pH2とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善（株）ウルトラパック TMジオール、展開溶媒；クロロホルム：メタノール =95 : 5) で精製し、残渣を t e r t—プチルアルコールで凍結乾燥することにより、 2— （1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）一3— (1—力ルポキシ一 1—メチルエトキシ）ベンゾィルァミノ]]一イソインドリン 27mgを無色粉末として得た。 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (1-methoxycarbone-1-methylethoxy) Benzoylamino]]-iso.indoline (compound obtained in Example 128) To a mixed solution of 31 mg of ethanol (0.5 ml) -tetrahydrofuran (1 ml) was added a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (551) at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 3 days. The mixture was adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by column chromatography (Ultrapack ™ diol, Yamazen Co., Ltd., developing solvent; chloroform: methanol = 95: 5), and the residue is lyophilized with tert-butyl alcohol. 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) 1-3- (1-hydroxypropyl 1-methylethoxy) benzoylamino]] One isoindoline (27 mg) was obtained as a colorless powder.

MS (ES I) m/z ； 591 (M-H) ， I R (Nu j o 1 ) cm- 17 29. MS (ES I) m / z; 591 (M-H), IR (Nujo1) cm-17 29.

実施例 135-136 Examples 135-136

実施例 134で得られた化合物と対応原料化合物を実施例 122と同様に処理することにより、第 11表記載の化合物を得た。 The compound obtained in Example 134 and the corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 122, to give compounds as shown in Table 11.

第 1 1表 Table 11

実施例 137

Example 137

5—アミノー 2— ( 1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチルーイソインドリン (参考例 44 (3) で得られた化合物） 242mg、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）安息香酸 293 mg、トリエチルアミン 1 67 1およぴジェチルシアノホスホネート 195 mgのジメチルホルムアミド（10m l) 溶液を、室温で 23時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1) で精製することにより、 2—5-Amino-2- (1H-pyrazole-11-yl) acetyl-isoindoline (compound obtained in Reference Example 44 (3)) 242 mg, 2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid 293 mg, triethylamine 1 67 A solution of 195 mg of dimethyl cyanophosphonate and dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; black form: methanol = 100: 1) to give 2-

(1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 46 (2) で得られた化合物） 412m gを得た。 412 mg of (1H-pyrazol-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (the compound obtained in Example 46 (2)) were obtained.

実施例 138-141 Example 138-141

対応原料化合物を実施例 1 37と同様に処理することにより、第 12表記載の化合物を得 λ By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Example 137, Obtain compound λ

第 1 2表 Table 12

実施例 142

Example 142

(1) 2 - (4—トリフルォロメチルフヱニル）安息香酸 1.59 gの塩化メチレン（30m l) 溶液に、ォキザリルクロライド 1. 05mしジメチルホルムアミド 4滴をカロえ、室温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にトルェンを加え不溶物をデカンテーシヨンにより除いた後、濃縮する操作を 2回繰り返す。 2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）安息香酸クロライド 1.7 3 gを淡黄色油状物質として得た。 (2) 5—ァミノ一 2— （1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルーイソインドリン（参考例 44 (3) で得られた化合物） 1.21 gの塩化メチレン（4 Om l) 懸濁液に、トリェチルァミン 1. 05m lを加え、さらに水冷下、上記（1) で得られた 2— （4—トリフルォロメチルフエニル）安息香酸クロライド 1.73 gの塩化メチレン（10m l) 溶液を滴下した。反応液を室温で 1. '5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： =1 00 : 1) で精製し、酢酸ェチルで再結晶することにより、 2— (1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチル一 5— [2— (4 一トリフルォロメチルフエニル) ベンジルァミノ] —イソインドリン（実施例 46 (2) で得られた化合物） 2.30 gを得た。 (1) To a solution of 1.59 g of 2-(4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid in methylene chloride (30 ml), add oxalyl chloride 1.05 m, add 4 drops of dimethylformamide, and allow to cool at room temperature. Stir for 1 hour. Concentrate the reaction mixture, add toluene to the residue, remove insolubles by decantation, and repeat the operation of concentration twice. 1.73 g of 2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid chloride was obtained as a pale yellow oily substance. (2) 5-amino-1- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-isoindrin (compound obtained in Reference Example 44 (3)) 1.21 g of methylene chloride (4 Oml) To the suspension, 1.05 ml of triethylamine was added, and under water cooling, 1.73 g of 2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid chloride obtained in the above (1) 1.73 g of methylene chloride (10 ml) The solution was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 1.5 'hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution to dilute it, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; black form: methanol: = 100: 1) and recrystallized from ethyl acetate to give 2- (1H-pyrazole-1). 1.30 g of acetyl-1-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzylamino] -isoindoline (the compound obtained in Example 46 (2)) was obtained.

M. p. 207-209 °C M. p. 207-209 ° C

実施例 143 Example 143

(1) 2 - ( 1 H—ピラゾールー 1—ィル) ァセチル一 5— [2— (4—二ト口フエニル）ベンゾィルァミノ]—イソィンドリン (実施例 138で得られた化合物） 263mg、 1 0%パラジウム一炭素 136mgの酢酸（5m 1 ) ― テトラヒドロフラン（5m l) 懸濁液を水素雰囲気下、常温、常圧で 2時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、有機層を炭酸力リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗诤し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去することにより、 2— (1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチルー 5— [2— (4—ァミノフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 2 29m を得た。 (1) 2- (1H-pyrazol-1-yl) acetyl-1-5- [2- (4-nitrophenyl) benzoylamino] -isoindrin (compound obtained in Example 138) 263 mg, 10% palladium A suspension of acetic acid (5 ml) -tetrahydrofuran (5 ml) containing 136 mg of carbon was stirred under a hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure for 2 hours. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with an aqueous solution of potassium carbonate, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 229m of 2- (1H-pyrazole-11-yl) acetyl 5- [2- (4-aminophenyl) benzoylamino] -isoindoline.

M. p. 135でより徐々に分解 Decomposes more gradually with M. p. 135

(2) 上記 (1) で得られた化合物 89mg、無水酢酸 23 1、トリエチル' ァミン 34 1の塩化メチレン（4m l) 溶液を、室温で 6. 5時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ一ル= 2 0 ：：！〜 1 0 ： 1 ) で精製した後、酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、 2— ( 1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルー 5—[ 2— (4—ァセチルァミノフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 6 Omgを得た。 M. p. 1 8 2°Cより徐々に分解 (2) A solution of 89 mg of the compound obtained in the above (1), acetic anhydride 231 and triethylamine 341 in methylene chloride (4 ml) was stirred at room temperature for 6.5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and a saturated food, and dried over anhydrous sodium sulfate. Preparative residue After purification by chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20 ::! To 10: 1), the residue is washed with ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- (1H-pyrazole-11). —Yl) acetyl-5- [2- (4-acetylaminophenyl) benzoylamino] isoindoline 6 Omg was obtained. Decomposes gradually from M.p. 18 2 ° C

実施例 1 44 Example 1 44

2― (1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル) ァセチルー 5— [2— （4ーァミノフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 1 4 3 (1) で得られた化合物） 8 9mg、塩化メタンスルホニル 1 9 μ 1およびピリジン 8 2 μ \の塩ィヒメチレン（4m l ) 溶液を、室温で 7時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をプレパラティブクロマトグラフィ一（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) で精製した後、酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、 2— ( 1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルー 5— [2— (4—メタンスルホニルアミノフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 5 8mgを得た。 2- (1H-pyrazol-1-yl) acetyl-5- [2- (4-aminophenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 144 (1)) 89 mg, methane chloride A solution of 19 μl of sulfonyl and 82 μm of pyridine in dimethyl chloride (4 ml) was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was diluted with a filter, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue is purified by preparative chromatography (developing solvent: chloroform: methanol = 10: 1) and washed with ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- (1H-pyrazole-1). 5) acetyl-5- [2- (4-methanesulfonylaminophenyl) benzoylamino] -isoindoline 58 mg was obtained.

M. p. 1 3 0°Cより徐々に分解 Decomposes gradually from M.p.130 ° C

実施例 1 4 5 Example 1 4 5

2 - ( 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル）ァセチル _ 5— [2— (4—プロピオ二ルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 1 3 9で得られた化合物） 1 2 2mgおよびヒドロキシルアミン ·塩酸塩 9 Omgのエタノール (5m l ) —水（0. 2 5m l ) 混合物を 2 3時間加熱還流した。溶媒を留まし、残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 1 5 ： 1 ) で精製した後、メタノ一ルで再結晶することにより、 2— （1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル一 5— 12 2- (1H-pyrazol-1-yl) acetyl _5— [2- (4-propionylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 1339) 122 mg and hydroxyl A mixture of amine · hydrochloride 9 Omg of ethanol (5 ml)-water (0.25 ml) was heated to reflux for 23 hours. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue is purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 15: 1) and recrystallized from methanol to give 2- (1H-pyrazole-1-yl). One acetil 5—12

- [4 - (1—ヒドロキシィミノプロピル）フエニル] ベンゾィルァミノ i 一ィソ,ィンドリン 74 m gを得た。 M. p. 225-228 °C -[4-(1-Hydroxyiminopropyl) phenyl] benzoylamino i-iso, indrin 74 mg was obtained. M. p. 225-228 ° C

実施例 146 Example 146

2 - (1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチルー 5— [2— (4—プロピオ二ルフエ二ル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン（実施例 139で得られた化合物） 129 mgのエタノール（5ml) —テトラヒドロフラン（5ml) 溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム 18 m gをカロえ、氷冷下で 1時間、室温で 5. 5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =15 ： 1) で精製した後、メタノールで再結晶することにより、 2— (1H—ピラゾ一ルー 1一ィル）ァセチルー 5— |2 - [4一（1—ヒドロキシプロピル）フェニル] ベンゾィルアミノ} 一イソインドリン 74mgを得た。 2- (1H-pyrazole-111) acetyl-5- [2- (4-propionylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (compound obtained in Example 139) 129 mg of ethanol (5 ml) —18 mg of sodium borohydride was added to a solution of tetrahydrofuran (5 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and for 5.5 hours at room temperature. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed, and the residue is purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 15: 1), and then recrystallized from methanol to give 2- (1H-pyrazol-1-yl). Acetyl- 5-—2- [4- (1-hydroxypropyl) phenyl] benzoylamino} -isoindoline 74 mg was obtained.

M. p. 179 - 182 °C M. p. 179-182 ° C

実施例 147 Example 147

(1) 2—クロロアセチル一5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—ィソィンドリン（実施例 46 ( 1 ) で得 ¾れた化合物) l O O Omgの 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン（5ml) 溶液に、アジ化ナトリウム（284mg) を氷冷下加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、テトラヒドロフラン 2 Om 1—エタノール 20mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 30 Omgを力 flえ、水素雰囲気化、常圧で、 1時間接触還元した。パラジウム一炭素をろ去し、濾液を濃縮して得られた残渣を塩酸塩とすることにより、 2—アミノアセチルー 5— [2— (4 —トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—ィソインドリン ·塩酸塩 812 m gを無色結晶として得た。 (1) 2-chloroacetyl-15- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isindolin (compound obtained in Example 46 (1)) lOOOmg 1,3-dimethyl Sodium azide (284 mg) was added to a solution of 2-imidazolidinone (5 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran 2 Om 1-ethanol, and 30% of 10% palladium-carbon was subjected to catalytic reduction under hydrogen atmosphere and normal pressure for 1 hour. The residue obtained by concentrating the filtrate by filtering off palladium-carbon is converted to 2-aminoacetyl-5- [2- (4- (trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline. 812 mg of hydrochloric acid salt was obtained as colorless crystals.

M. p. 188 - 190 °C M. p. 188-190 ° C

( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物 176 m gの 10 %炭酸力リゥム水溶液（ 1 Oml) —酢酸ェチル（1 Oml) の混合溶液に、氷冷下、塩化ァセチル（2 0 0 ^ 1 ) を加え、同温で 3 0分間撹拌した。有機層を分離して、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留ました。残渣を、酢酸ェチル一n—へキサン混合溶液で結晶化することにより、 2—ァセチルァミノァセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ] 一イソインドリン 1 1 8 m gを無色結晶として得た。 (2) A mixture of 176 mg of the compound obtained in (1) above and a 10% aqueous solution of carbonic acid in water (1 Oml) -ethyl acetate (1 Oml) was added under ice-cooling to acetyl chloride (2 0 ^ 1) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized with a mixed solution of ethyl acetate and n-hexane to give 2-acetylacetylaminoacetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isoindolin 118 mg as colorless crystals As obtained.

M. p. 2 0 8— 2 1 0で M. p. 2 0 8—2 1 0

実施例 1 4 8 Example 1 4 8

2—ァミノァセチルー 5— [2— (4一トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]一イソインドリン '塩酸塩（実施例 1 4 7 (1) で得られた化合物） 1 5 1 m gの 1 0 %炭酸力リゥム水溶液（1 0m l ) —酢酸ェチル（ 1 0 m l ) の混合溶液に、氷冷下クロ口炭酸メチル 4 0 μ 1を加え、同温で 3 0分間撹拌した。有機層を分離して、水、飽和食:^ 7jで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルで結晶化することにより、 2—メトキシカルボニルアミノアセチルー 5— [2 一（4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 9 8mgを無色結晶として得た。 2-Aminoacetyl-5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (Compound obtained in Example 144 (1)) 15 1 mg 10 To a mixed solution of a 10% aqueous solution of carbonated water (10 ml) and ethyl acetate (10 ml) was added 40 μl of methyl carbonate methyl carbonate under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The organic layer was separated, washed with water and a saturated diet: ^ 7j, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from ethyl diisopropyl acetate to give 98 mg of 2-methoxycarbonylaminoacetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline as colorless crystals. Was.

M. p. 2 2 1 - 2 2 2 °C M. p. 2 2 1-22 2 ° C

実施例 1 4 9 Example 1 4 9

2—アミノアセチル一 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン '塩酸塩（実施例 1 4 7 (1) で得られた化合物） 2 0 5 mg、 2—ブロモ.ピリミジン 2 0 5 m gおよぴトリエチルアミン（4 0 Omg) のエタノール（3m l ) 溶液を 1 8時間加熱還流した。反応液を濃縮後、水をカロえ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム一メタノール = 1 0 0 ： 1〜50 ： 1 ) で精製した後、酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— （ピリミジン一 2—ィル）アミノアセチルー 5— [2— (4 —トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルアミノ]ーィソインドリン 9 5 m gを無色結晶として得た。 2-aminoacetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] monoisoindoline 'hydrochloride (the compound obtained in Example 144 (1)) 205 mg, A solution of 205 mg of 2-bromopyrimidine and 205 mg of triethylamine (40 mg) in ethanol (3 ml) was heated to reflux for 18 hours. After concentrating the reaction solution, the water was extracted and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated diet and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform-methanol = 100: 1 to 50: 1), and then recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether. It is possible to obtain 2- (pyrimidine-1-yl) aminoacetyl-5- [2- (4—trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindolin 95 m g were obtained as colorless crystals.

M. p. 1 96 - 1 98 °C M. p. 1 96-1 98 ° C

実施例 1 50 Example 1 50

(1) 2—アミノアセチルー 5— [2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩（実施例 147 (1) で得られた化合物） 205 mg、 2、 5—ジブロモピリジン 306 mgおよびジイソプ口ピルェチルァミン 400mgのエタノール（3m l) 溶液を 150でで 5時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム一メタノール = 1 00 ： 1〜50 ： 1) で精製した後、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、. 2 - (5—プロモピリジン一 2—ィル）アミノアセチル一5— [2— （4—トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 60 m gを無色結晶として得た。 (1) 2-aminoacetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (Compound obtained in Example 147 (1)) 205 mg, 2, A solution of 306 mg of 5-dibromopyridine and 400 mg of diisoprop-pyruethylamine in ethanol (3 ml) was heated at 150 for 5 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform-methanol = 100: 1 to 50: 1), and then recrystallized from a mixed solution of ethyl diisopropyl ether acetate. As a result, 60 mg of 2- (5-bromopyridine-1-yl) aminoacetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -1-isoindoline was obtained as colorless crystals.

( 2 ) 上記（ 1 ) で得られた化合物 60 m gをテトラヒドロフラン 3 m 1—ェタノール 3 m lに溶解し、 10%パラジウム一炭素 20mg、トリェチルアミン 0. 1m lをカロえ、水素雰囲気化、常圧で 4時間、接触還元した。パラジゥム一炭素を、ろ去し、ろ液を 10 %炭酸力リゥム水溶液で、アル力リ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 ¾ で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルージイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— （ピリジン一 2—ィル）アミノアセチルー 5— [2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 31 m gを無色結晶として得た。 (2) Dissolve 60 mg of the compound obtained in the above (1) in 3 ml of tetrahydrofuran (3 ml) and ethanol (3 ml), and caloricize 10 mg of palladium-carbon (20 mg) and triethylamine (0.1 ml). Catalytic reduction for 4 hours under pressure. Palladium monocarbon was removed by filtration, the filtrate was made alkaline with a 10% aqueous carbonated lime solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated diet and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized with a mixed solution of ethyl ethyl diisopropyl ether to give 2- (pyridine-1-yl) aminoacetyl 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) [Benzoylamino] -isoindoline 31 mg was obtained as colorless crystals.

M. p. 201 -204 °C M. p. 201 -204 ° C

実施例 1 5 1 Example 1 5 1

5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 209 mgをクロロホルムに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗诤後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留ました。残渣をエタノール（5m 1) に溶解し、酢酸 3 Omgおよび 2—ビニルピリジン 105mgを加え 1日間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 20: 1) で精製した後、酢酸ェチルで再結晶することにより、 2—[2— (2 一ピリジル）ェチル ]—5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 132 mgを無色結晶として得た。 5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindolin 'hydrochloride (Compound obtained in Reference Example 40 (5)) 209 mg was suspended in chloroform, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was used. After washing with water, the organic layer is separated After drying over sodium hydrogen sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (5 ml), 3 Omg of acetic acid and 105 mg of 2-vinylpyridine were added, and the mixture was heated under reflux for 1 day. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1) and recrystallized from ethyl acetate to give 2- [2- (2-pyridyl) ethyl] -5- 132 mg of [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline were obtained as colorless crystals.

M. p. 195 - 200 °C M. p. 195-200 ° C

実施例 1 52 Example 1 52

アルゴン雰囲気下、 5 -[2 - (4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン ·塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 20 Omg, 臭ィ匕 2—フエニルェチル 106 mgおよび、炭酸カリウム 1 65m gのジメチルホルムアミド懸濁液（2m l) を 60°Cで 5時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食 ¾Rで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 50 : 1) で精製した後、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— (2—フエニルェチル）一 5— [2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 123mg を無色針状晶として得た。 Under an argon atmosphere, 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline hydrochloride (compound obtained in Reference Example 40 (5)) 20 Omg, amide 2 -phenylenyl A suspension (2 ml) of 106 mg and 165 mg of potassium carbonate in dimethylformamide was heated and stirred at 60 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated diet, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed, the residue is purified by silica gel gel chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1), and then recrystallized with a mixed solution of ethyl diisopropyl acetate to obtain 2- (2 — (Phenylethyl) -1-5 -— [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 123 mg was obtained as colorless needles.

M. p. 231. 5 - 232. 5。C M. p. 231.5-232.5. C

実施例 1 53- 168 Example 1 53-168

対応原料化合物を実施例: I 52、または実施例 1 52および実施例 2 (2) と同様に処理することにより、第 13表記載のィ匕合物を得た。第 1 3表（その 1 ) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example: I52, or Example 152 and Example 2 (2) to obtain a compound shown in Table 13. Table 13 (Part 1)

第 1 3表（その 2)

Table 13 (Part 2)

*： 1塩酸塩， **: 2塩酸塩第 1 3表（その 3) *: Monohydrochloride, **: dihydrochloride Table 13 (Part 3)

実施例 169 Example 169

アルゴン雰囲気下、 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 1 99 m g、 3—クロロメチルピリジン 126 m gおよびトリェチルァミン 23m lのエタノール懸濁液 (4ml) を 50°Cで 1 9時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し残渣をクロ口ホルムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) で精製した後、メタノール一ジィソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— [ (ピリジン一 3—ィル）メチル ]— 5—[2— (4—トリフルォロメチルフエニル) ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 91 m gを無色針状晶として得た。 Under an argon atmosphere, 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (compound obtained in Reference Example 40 (5)) 1 99 mg, 3-chloromethylpyridine An ethanol suspension (4 ml) of 126 mg and 23 ml of triethylamine was heated and stirred at 50 ° C. for 19 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is silica gel. After purification by column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 40: 1), recrystallization from a mixed solution of methanol and di-isopropyl ether yields 2-[(pyridine-3-yl) methyl. ] — 5 -— [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (91 mg) was obtained as colorless needles.

M. p. 212. 5 - 214 °C M. p. 212.5-214 ° C

実施例 170 Example 170

アルゴン雰囲気下、 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエ二ル） .ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 200mg、 2—チアゾールカルポキシアルデヒド 59mgおよびトリェチルァミン 51 mgの塩ィヒメチレン（4m l) 溶液に、室温でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 212mgを力 Πえ、室温で 1時間撹拌した。反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =90 ： 7) で精製した。粗精製物をメタノールに溶解し、水冷下 10%塩酸一メタノール溶液を加える。溶媒を留去し、残渣をエタノール一ジェチルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— (チアゾ一ルー 2—ィル）メチル一5— [2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン ·塩酸塩 232 m gを無色針状晶として得た。 Under an argon atmosphere, 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) .benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (compound obtained in Reference Example 40 (5)) 200 mg, 2-thiazolecarboxy 212 mg of sodium triacetoxyborohydride was added to a solution of 59 mg of aldehyde and 51 mg of triethylamine in dimethylene chloride (4 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into a dilute aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 90: 7). Dissolve the crude product in methanol, and add 10% hydrochloric acid-methanol solution under water cooling. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of ethanol and 1-ethyl ether to give 2- (thiazo-l- 2-yl) methyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl). Enyl) benzoylamino] -isoindolin hydrochloride (232 mg) was obtained as colorless needles.

M. p. 182. 0 - 185. 0 °C M. p. 182.0-185.0 ° C

実施例 171 - 174 Examples 171-174

対応原料化合物を実施例 170と同様に処理することにより、第 14表記載の化合物を得た。第 1 4表 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 170 to give the compound shown in Table 14. Table 14

*： 1塩酸塩， **： 2塩酸塩実施例 1 75 *: 1 hydrochloride, **: 2 hydrochloride Example 1 75

アルゴン雰囲気下、 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン '塩酸塩（参考例 40 (5) で得られた化合物） 20 Omgおよびトリェチルァミン 53 mgのエタノール（5m l) 溶液に、ベンジルグリシジルエーテル 1 1 7 m gを室温下加え、 50 °Cで 8時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣に希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗诤後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =90 : 7) で精製した。粗精製物をメタノールに溶解し、氷冷下 1 0%塩酸一メタノール溶液を加える。溶媒を留去し、残渣をァセトン—ジェチルェ一テルの混合溶液で再結晶することにより、 2— (3—ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシプロピル）一5— [2 ― (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルアミノ]—イソインドリン · 塩酸塩 16 lmgを無色針状晶として得た。 Under an argon atmosphere, 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (compound obtained in Reference Example 40 (5)) 20 Omg and 53 mg of triethylamine in ethanol ( To the solution (5 ml) was added benzyl glycidyl ether (117 mg) at room temperature, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C for 8 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated. Dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with black hole form. After washing the organic layer with water and saturated saline, Dried over sodium hydrogen sulfate. The solvent was removed, and the residue was purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 90: 7). Dissolve the crude product in methanol and add 10% hydrochloric acid-methanol solution under ice-cooling. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of acetone-jetilether to give 2- (3-benzyloxy-1-hydroxypropyl) -1- [4- (4-trifluoromethylphenyl). Enyl) benzoylamino] -isoindoline hydrochloride (16 lmg) was obtained as colorless needles.

M. p. 182. 0-186. 0°C M.p.182.0-186.0 ° C

実施例 1 76 Example 1 76

2 - (3—ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシプロピル）一5— [2— （4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩（実施例 175で得られた化合物） 1 1 1 m gおよび 1 096パラジゥム—炭素 50 mgのメタノール（4m l) 懸濁液を、水素雰囲気下、室温、常圧で 7時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をエタノールージェチルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） - 5 -[2 - (4一トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソィンドリン ·塩酸塩 92mgを無色針状晶として得た。 2- (3-benzyloxy-1-hydroxypropyl) 15- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'hydrochloride (compound obtained in Example 175) 1 1 A suspension of 1 mg and 50 mg of 1096 palladium-carbon in methanol (4 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 7 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized with a mixed solution of ethanol-ethyl ether to give 2- (2,3-dihydroxypropyl) -5- [2- (4-trifluoro Methylphenyl) benzoylamino] -isoindrin.hydrochloride (92 mg) was obtained as colorless needles.

M. p. 2 1 5. 0-2 18. 0 M. p. 2 1 5. 0-2 18.0

実施例 1 77 ' Example 1 77 '

(1) アルゴン雰囲気下、 2— [ (1 H—ピラゾール— 1—ィル）ァセチル]一 5— [2—ブロモベンゾィルァミノ]—イソインドリン（参考例 44 (4) で得られた化合物） 65 Omgおよび 4—カルボキシフエニルボロン酸 266 mg のジメトキシェタン（60ml) 懸濁液に、酢酸パラジウム 9mg、トリフエニルホスフィン 40mgおよび炭酸力リウム 740mgの水 (20m l) 溶液を加え、反応液を 2時間加熱還流した。析出物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣に水を加え、 10%クェン酸水溶液で液性を酸性とし室温で 1時間攪拌した。攪拌中に析出した粉末をろ取し、乾燥することにより、 2— [ (1H—ピラゾ一ルー 1—ィル）ァセチル ]ー 5— [2— (4—力ルポキシフエニル）ベン.ゾィルァミノ]—イソインドリンを粉末として得た。 (1) Under argon atmosphere, 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -1-5- [2-bromobenzoylamino] -isoindoline (Compound obtained in Reference Example 44 (4) To a suspension of 65 Omg and 266 mg of 4-carboxyphenylboronic acid in dimethoxyethane (60 ml), add a solution of 9 mg of palladium acetate, 40 mg of triphenylphosphine and 740 mg of potassium carbonate in water (20 ml). Was heated to reflux for 2 hours. The precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. Water was added to the residue, the solution was made acidic with a 10% aqueous solution of citric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The powder precipitated during the stirring is collected by filtration and dried to give 2-[(1H-pyrazol-1-yl) acetyl] -5- [2- (4-potassyloxyphenyl) benzo. Lumino] -isoindoline was obtained as a powder.

(2) 上記（1) で得られた化合物のジメチルホルムアミド（1 0m l) 懸濁液に、氷冷下、炭酸カリウム 285 mgおよびヨウ化工チル 0. 165m 1を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に、水を加え、室温で 1時間攪拌後、析出した粉末をろ取し、乾燥した。該粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =25 : 1) で精製することにより、 2— [ (1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチル]— 5— [2— （4一エトキシカルボニルフエニル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン 66mgを無色粉末として得た。 (2) To a suspension of the compound obtained in (1) above in dimethylformamide (10 ml) was added 285 mg of potassium carbonate and 0.165 ml of potassium iodide under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stirred. Water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated powder was collected by filtration and dried. The powder was purified by silica gel column chromatography-one (developing solvent; chloroform: methanol = 25: 1) to give 2-[(1H-pyrazole-1-yl) acetyl] -5- [2- 4-Iethoxycarbonylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 66 mg was obtained as a colorless powder.

MS (A PC I) m/z ； 495 (M + H) , I R (Nu j o 1 ) cm—¹ ； 1 71 0， 1 660. MS (A PC I) m / z; 495 (M + H), IR (Nu jo 1) cm— ¹ ; 171 0, 1660.

実施例 1 78 Example 1 78

2 - (4—トリフルォロメチルフエニル）安息香酸および 5 _アミノー 2 - (1 H—ピラゾール一 1—ィル）ェチル一イソインドリン（参考例 51で得られた化合物）を実施例 67 (2) と同様に処理することにより、 2— [2— (1 H —ピラゾール一1—ィル）ェチル ]—5— [2— (4—トリフルォロメチルフエ二ル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン（実施例 168記載の化合物）を無色針状晶として得た。 2-67- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid and 5-amino-2- (1H-pyrazole-1-yl) ethyl-isoindoline (compound obtained in Reference Example 51) were prepared in Example 67 ( By treating in the same manner as in 2), 2- [2- (1H-pyrazole-1-yl) ethyl] -5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (Compound described in Example 168) was obtained as colorless needles.

実施例 1 79 Example 1 79

5—アミノー 2— (1 H—ピラゾールー 1一ィル）ェチル一イソインドリン（参考例 51で得られた化合物) および 2— (4一トリフルォロメチルフエニル) 安息香酸クロライド（実施例 142 (1) で得られた化合物）を実施例 1 2 (2) と同様に処理することにより、 2— [2— （1 H—ピラゾール一 1—ィル）ェチル ]ー ₅— [2— (4 _トリフルォロメチルフヱニル）ベンゾィルアミノ]—イソインドリン（実施例 168記載の化合物）を無色針状晶として得た。参考例 1 5-Amino-2- (1H-pyrazole-11-yl) ethyl-isoindoline (compound obtained in Reference Example 51) and 2- (4-I-trifluoromethylphenyl) benzoic acid chloride (Example) 142 was treated in the same manner as obtained compound) example 1 2 (2) (1), 2- [2- (1 H- pyrazol-one 1-I le) Echiru] _-5 - [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline (the compound described in Example 168) was obtained as colorless needles. Reference example 1

(1) アルゴン雰囲気下、 2—ョード安息香酸メチル 1. 01 g、 4ーメトキシメトキシフエ二ルトリプチルスズ 2. 00 gのジメチルホルムアミド（1 0 m 1 ) 溶液に、ビストリフエニルホスフィンパラジゥムジクロライド 138 m gを加え、 10 Ot:で 3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸ェチルで希釈し、 10 %フッ化力リウム水溶液を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液から有機層を分取した。有機層を水、飽和食»で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 30〜 1 : 10) で精製し、 2— (4—メトキシメトキシフエ二ル）安息香酸メチル 776 mgを黄色油状物として得た。 (1) Under argon atmosphere, 1.01 g of methyl 2-benzoate, 2.00 g of dimethylformamide (100 g) m 1) To the solution was added 138 mg of bistriphenylphosphine palladium dichloride, and the mixture was stirred at 10 Ot: for 3 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was diluted with ethyl acetate, 10% aqueous solution of fluorinated lithium was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After filtering the reaction solution through celite, an organic layer was separated from the filtrate. The organic layer was washed with water and a saturated food and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1:30 to 1:10), and 2- (4-methoxymethoxyphenyl) methyl benzoate 776 mg were obtained as a yellow oil.

(2) 上記（ 1 ) で得られた化合物 757 m gのメタノール（15ml) 溶液に、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 3. 3 m 1を加え、 50 °Cで 12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層を氷浴で冷却し、 2 M塩酸を滴下し中和後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗诤後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、 2— （4—メトキシメトキシフエ二ル）安息香酸 644mgを無色粉末として得た。 (2) To a solution of 757 mg of the compound obtained in (1) above in methanol (15 ml) was added 3.3 ml of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at 50 ° C for 12 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water and washed with ether. The aqueous layer was cooled in an ice bath, 2 M hydrochloric acid was added dropwise to neutralize the mixture, and the mixture was extracted with a black hole form. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 644 mg of 2- (4-methoxymethoxyphenyl) benzoic acid as a colorless powder.

MS (ES I) m/z ； 257 (M - H) ， I R (Nu j o 1 ) cm -¹ : 16 95, 1610. MS (ES I) m / z; 257 (M-H), IR (Nu jo 1) cm- ¹ : 1695, 1610.

参考例 2— 7 Reference Example 2-7

(1) 対応原料化合物を、それぞれ参考例 1 (1) と同様に処理することにより、下記の化合物を得た。 (1) The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example 1 (1).

参考例 2 (1) ： 2- (4—トリフルォロメチルフエニル）一5—メトキシ安息香酸メチル（無色油状物） Reference Example 2 (1): 2- (4-trifluoromethylphenyl) methyl 5-methoxybenzoate (colorless oil)

MS (EI) m/z； 310 (M) ， IR ( e a t) cm- ¹： 1730, 1MS (EI) m / z; 310 (M), IR (eat) cm- ¹ : 1730, 1

615, 1605. 615, 1605.

参考例 3 (1) ： 2- (4一トリフルォロメチルフヱニル）一4， 5—ジメトキシ安息香酸メチル（無色固体） Reference Example 3 (1): 2- (4-Trifluoromethylphenyl) methyl 1,4,5-dimethoxybenzoate (colorless solid)

MS (APC I) m/z ； 341 (M+H) ， I R (Nu j o 1) cm- ¹ ： 1MS (APC I) m / z; 341 (M + H), IR (Nujo 1) cm- ¹ : 1

700. 参考例 4 (i ) : 2— （4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—メトキシ安息香酸メチル（無色固体） 700. Reference Example 4 (i): 2- (4-trifluoromethylphenyl) -13-methoxymethyl benzoate (colorless solid)

MS (AP C I) m/z ； 3 1 1 (M+H) , I R (Nu j o 1 ) cm-¹ ： 1 7 3 0, 1 6 8 0. MS (AP CI) m / z; 311 (M + H), IR (Nujo1) cm- ¹ : 1730, 1680.

参考例 5 (1) ： 2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）一 3—メトキシカルポニル安息香酸メチル（無色固体） Reference Example 5 (1): Methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoate (colorless solid)

MS (E I) m/z ; 3 3 8 (M)， I R (N u j o 1 > c m- ¹ : 1 7 3 6， 1 7 2 6. MS (EI) m / z; 338 (M), IR (Nujo 1> cm- ¹ : 1 736, 1 726.

参考例 6 (1) : 2— （4—トリフルォロメチルフエニル）一3—二トロ安息香酸メチル Reference Example 6 (1): 2- (4-trifluoromethylphenyl) methyl 1,3-nitrobenzoate

MS (E I) m/z ； 3 2 5 (M) ， I R (N e a t) c m^-1 : 1 7 2 5. 参考例 7 ( 1 ) ： 2 - ( 4—イソプロピルフエニル）安息香酸メチル（無色油状物） MS (EI) m / z; 3 25 (M), IR (N eat) cm ^-1 : 1 7 2 5. Reference Example 7 (1): 2- (4-isopropylphenyl) methyl benzoate (colorless Oily matter)

MS (AP C I) m/z ； 2 5 5 (M + H), I R (N e a t ) cm"¹： 1 7 2 3. ' MS (AP CI) m / z; 25 5 (M + H), IR (N eat) cm " ¹ : 1 7 2 3. '

(2) 上記（1) で得られた化合物を、それぞれ参考例 1 (2) と同様に処理することにより、第 1 5表記載の化合物を得た。 (2) The compounds obtained in the above (1) were treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to obtain the compounds shown in Table 15.

第 1 5表 Table 15

参考例 8

Reference Example 8

アルゴン雰囲気下、 2—ョードー 3—メトキシ安息香酸メチル 4. 1 g、 4 - トリフルォロメチルフエニルホウ酸 3. 74 g、のジメトキシェタン（50m 1 ) 溶液に、酢酸パラジウム 79mg、トリフエニルホスフィン 369mgおよび炭酸カリウム 4. 86 gの水溶液（1 7. 5m l) を加え、 4時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、不溶物を熱時セライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =40 ： 1) で精製することにより、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—メトキシ安息香酸メチル (参考例 4 (1) 記載の化合物） 4. 26 gを無色固体として得た。 Under an argon atmosphere, a solution of 4.1 g of methyl 2-methoxybenzoate, 3.74 g of 4-trifluoromethylphenylboronic acid, 50 mg of dimethoxetane (50 m 1), 79 mg of palladium acetate and triphenylphenylphosphine An aqueous solution (17.5 ml) of 369 mg and 4.86 g of potassium carbonate was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the insolubles were filtered through celite while hot. The filtrate was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and a saturated diet, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 40: 1) to give 2- (4-trifluoromethylphenyl). Methyl 1-3-methoxybenzoate (the compound described in Reference Example 4 (1)) (4.26 g) was obtained as a colorless solid.

参考例 9 Reference Example 9

対応原料化合物を参考例 8と同様に処理することにより、 2— （4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—メトキシカルボ'ニル安息香酸メチル（参考例 5 (1) 記載の化合物）を無色固体として得た。 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 8 to give methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -1,3-methoxycarb'enylbenzoate (the compound described in Reference Example 5 (1)) colorless. Obtained as a solid.

参考例 1 0 Reference example 10

(1) アルゴン雰囲気下、 3—メトキシ一 2— (4一トリフルォロメチルフエニル）安息香酸メチル（参考例 4 (1) で得られた化合物） 554 mgおよピリジン .塩酸塩 8. 26 gの混合物を、 1 90 で 2時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液に 1 0%塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0%塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジィソプロピルエーテル一 n—へキサンの混合溶液で再結晶することにより、 3—ヒドロキシー 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）安息香酸 499 m gを無色針状晶として得た。 (1) Under an argon atmosphere, 554 mg of 3-methoxy-1- (4-trifluoromethylphenyl) methyl benzoate (compound obtained in Reference Example 4 (1)) and pyridine.hydrochloride 8 26 g of the mixture was heated and stirred at 190 for 2 hours. After cooling to room temperature, 10% hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% hydrochloric acid and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a mixed solution of diisopropylethyl ether and n-hexane to give 499 mg of 3-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid as a colorless needle. Obtained as crystalline crystals.

M. p. 169. 0-170. 0°C M.p.169.0-170.0 ° C

(2) ± (1) で得られた化合物 100mg、 2— (ジメチルァミノ）ェチルクロライド '塩酸塩 1 12 m gおよび炭酸力リウム 245mgの 2—ブタノン（5m l) —ジメチルホルムアミド（2m l) 混合懸濁液を、 80 °Cで 2時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、 3— (2—ジメチルアミノエチル）ォキシ一 2—（4一トリフルォロメチルフエニル）安息香酸（2 ージメチルァミノ）ェチル 150 m gを淡黄色油状物として得た。 (2) 100 mg of the compound obtained in ± (1), 2- (dimethylamino) ethyl chloride 'hydrochloride 112 mg and potassium carbonate 245 mg of 2-butanone (5 ml)-dimethylformamide (2 ml) Mix suspension at 80 ° C for 2 hours The mixture was stirred while heating. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 150 mg of (2-dimethylamino) ethyl 3- (2-dimethylaminoethyl) oxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoate as a pale yellow oil.

MS (AP C I) m/z ； 425 (M) , I R (Ne a t) cm— ¹： 1723， 1617. MS (AP CI) m / z; 425 (M), IR (Ne at) cm— ¹ : 1723, 1617.

(3) 上記 (2) で得られた化合物 328mgおよび 1M水酸ィヒナトリウム水溶液（0. 77m 1) のメタノール（3. 8ml) 溶液を 2時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残渣をジェチルエーテルで粉末化することにより、 3— （2—ジメチルアミノエチル）ォキシ一2— (4—トリフルォロメチルフエニル）安息香酸 'ナトリウム塩 175mgを淡黄色粉末として得た。 MS (ES I) m/z ； 352 (M - N a) , I R (Nu j o 1 ) cm- ¹ : 1 600. (3) A solution of 328 mg of the compound obtained in the above (2) and a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide aqueous solution (0.77 ml) in methanol (3.8 ml) was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated, and the residue was triturated with getyl ether to give 175 mg of sodium salt of 3- (2-dimethylaminoethyl) oxy-1- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid. Obtained as a yellow powder. MS (ES I) m / z; 352 (M-Na), IR (Nu jo 1) cm- ¹ : 1 600.

参考例 11-21 Reference Example 11-21

対応原料化合物を参考例 10 (2) (3) と同様に処理することにより、第 1 6表記載の化合物を得た。 The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 10 (2) (3) to give the compounds shown in Table 16.

第 1 6表（その 1 ) Table 16 (Part 1)

第 1 6表（その 2)

Table 16 (Part 2)

参考例 22

Reference Example 22

(1) 2 - (4一トリフルォロメチルフヱニル）一 3—メトキシカルポニル安息香酸（参考例 5 (2) で得られた化合物） 50 Omgの塩ィ匕チォニル（2m (1) 2- (4-Trifluoromethylphenyl) -1,3-methoxycarbonylbenzoic acid (Compound obtained in Reference Example 5 (2))

1) 溶液を 1時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣を塩化メチレン（5m l) に溶解し、氷冷下、濃アンモニア水（2m l) を 5分間かけて滴下し、室温で 30分間撹拌した。有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗净後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留ました。残渣をジィソプロピルエーテル— n—へキサンの混合溶液で再結晶することにより、 2— （4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—カルバモィル安息香酸メチル 478mgを無色針状晶として得た。 1) The solution was heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride (5 ml), and concentrated aqueous ammonia (2 ml) was added under ice-cooling for 5 minutes. The mixture was added dropwise over a period of time, and stirred at room temperature for 30 minutes. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from a mixed solution of diisopropyl ether-n-hexane to give 478 mg of methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -13-carbamoylbenzoate as colorless needles. Obtained.

M. p. 174. 0— 175. 5 °C M. p. 174.0-175.5 ° C

(2) 上記 (1) で得られた化合物 30 Omgのォキシ塩ィヒリン（lmi) 溶液を 100°Cで 2時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣をクロ口ホルムに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去することにより、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—シァノ安息香酸メチル 279mg を無色油状物として得た。 (2) A solution of 30 Omg of the compound obtained in (1) above and a solution of oxysalt ichryline (lmi) was heated and stirred at 100 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in black-mouthed form, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 279 mg of methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -13-cyanobenzoate as a colorless oil.

MS (E I) m/z ； 305 (M) , 274 (M-OCH₃, B) , I R (n e a t) cm-¹； 2232, 1733, 1620. MS (EI) m / z; 305 (M), 274 (M-OCH 3, B), IR (neat) cm- 1; 2232, 1733, 1620.

(3) 上記（1) で得られた化合物 928 mgのジォキサン（10ml) —ピリジン（ 0. 58ml) の混合溶液に、氷冷下、無水トリフルォロ酢酸（ 0. (3) To a mixed solution of 928 mg of the compound obtained in (1) above and dioxane (10 ml) -pyridine (0.58 ml) was added trifluoroacetic anhydride (0.5 ml) under ice-cooling.

60ml) を 5分間かけて滴下し、室温で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 5%塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食^]で順次洗诤後、水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、 2 一（4一トリフルォロメチルフエニル）一 3 _シァノ安息香酸メチル（上記（2) 記載の化合物） 867 m gを無色油状物として得た。 60 ml) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with 5% hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated food, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 867 mg of methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -13-cyanobenzoate (the compound described in the above (2)) as a colorless oil.

(3) 上記（2) で得られた化合物を参考例 1 (2) と同様に処理することにより、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一 3—シァノ安息香酸を得た。 M. p. 165. 0 - 167. 0 °C (3) The compound obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to give 2- (4-trifluoromethylphenyl) -13-cyanobenzoic acid. M. p. 165.0-167.0 ° C

参考例 23 Reference Example 23

(1) 2 - (4—トリフルォロメチルフエ二ル）一 3—二トロ安息香酸メチル (参考例 6 (1) で得られた化合物） 2. O gのテトラヒドロフラン（50m 1) 溶液に、 10%パラジウム一炭素 70 Omgを懸濁し、水素雰囲気下、室温、常圧で 1. 5時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：クロ口ホルム = 4 : 1) で精製することにより、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル） - 3—ァミノ安息香酸メチル 1. 46 gを無色固体として得た。 (1) 2- (4-trifluoromethylphenyl) methyl 3--3-nitrobenzoate (compound obtained in Reference Example 6 (1)) 2. Og in a solution of tetrahydrofuran (50m1) 10% palladium-carbon 70 Omg suspended in a hydrogen atmosphere room The mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 1.5 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: chloroform = 4: 1) to give 2- (4-trifluoroethylene). 1.46 g of methyl (3-methylphenyl) -3-aminobenzoate was obtained as a colorless solid.

MS (APC I) m/z ； 29 6 (M+H) ， I R (Nu j o 1 ) cm -¹ : 3 48 5, 33 75, 1 705, 1 61 5. MS (APC I) m / z; 296 (M + H), IR (Nu jo 1) cm- ¹ : 3 485 5, 33 75, 1 705, 1 61 5.

(2) アルゴン雰囲気下、上記（1) で得られた化合物 3 00mg、 N、 N— ジメチルグリシン ·塩酸塩 2 1 4mg、 4ージメチルアミノピリジン 1 25m g、およびトリェチルァミン 464mgのテトラヒドロフラン（20m l) 懸濁液に、氷冷下、塩化 2, 4, 6—トリクロ口べンゾィルのテトラヒドロフラン（5m l) 溶液を 5分間かけて滴下し、同温で 3時間撹拌した。反応液を氷冷した希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭素ナトリウム水溶液、水、飽和食 »で洗诤後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→3 ： 2) で精製することにより、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル) - 3 - (2—ジメチルアミノアセチル）ァミノ安息香酸メチル 38 5 m gを無色粉末として得た。 (2) Under an argon atmosphere, tetrahydrofuran (200 ml) containing 300 mg of the compound obtained in (1) above, 214 mg of N, N-dimethylglycine · hydrochloride, 125 mg of 4-dimethylaminopyridine, and 464 mg of triethylamine was used. ) To the suspension was added dropwise a solution of benzoyl chloride in tetrahydrofuran (5 ml) over 5 minutes under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into an ice-cooled diluted sodium hydrogen carbonate aqueous solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate, water, and a saturated diet, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel gel chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 3: 2) to give 2- (4-trifluoromethyl). Methylphenyl) -3- (2-dimethylaminoacetyl) methyl benzoate (385 mg) was obtained as a colorless powder.

MS (APC I) ra/z ； 38 1 (M + H) ， I R (N u j o 1 ) cm"¹ ： 1 729, 1 6 1 9. MS (APC I) ra / z; 381 (M + H), IR (Nujo 1) cm " ¹ : 1729, 1619.

( 3 ) アルゴン雰囲気下、上記（ 2 ) で得られた化合物 3 78mgのテトラヒドロフラン（1 0m l) 溶液に、水冷下、水素化ホウ素ナトリウム 1 1 3mg および三フッ化ホウ素 'ジェチルエーテル錯塩 564m gをカロえ、室温で 5時間攪拌した。反応液を再び、氷冷し、 1 0%塩酸をカロぇ、 1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で液性を塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノル = 1 0 0 ： 1→50 ： 1) で精製することにより、 2— （4—トリフルォロメチルフ工ル）一3— (2—ジメチルアミノエチル）ァミノ安息香酸メチル 304m gを無色油状物として得た。 (3) In an argon atmosphere, a solution of 78 mg of the compound obtained in (2) above in 78 mg of tetrahydrofuran (10 ml) was added under water cooling to 113 mg of sodium borohydride and 564 m of boron trifluoride ジェ ethyl ether complex salt. g, and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was ice-cooled again, heated to reflux with 10% hydrochloric acid for 1 hour. The reaction was cooled to room temperature, basified with saturated aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed, and the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 1100: 1 → 50: 1) to give 2- (4-trifluoromethylfuran). (Process) 304 mg of methyl 1-3- (2-dimethylaminoethyl) amino benzoate was obtained as a colorless oil.

MS (APC I) m/z ； 367 (M+H) ， I R (Ne a t) cm ： 33 MS (APC I) m / z; 367 (M + H), IR (Ne at t) cm: 33

57, 1729, 1616. 57, 1729, 1616.

(4) 上記（3) で得られた化合物を参考例 10 (3) と同様に処理することにより、 2_ (4—トリフルォロメチルフエニル）一3— （2—ジメチルアミノエチル）ァミノ安息香酸 'ナトリウム塩を得た。 (4) The compound obtained in the above (3) was treated in the same manner as in Reference Example 10 (3) to give 2_ (4-trifluoromethylphenyl) -3- (2-dimethylaminoethyl) aminobenzoic acid 'I got the sodium salt.

MS (ES I) m,z ； 351 (M— Na) ， I R (Nu j o 1 ) cm- ¹ ; 1MS (ES I) m, z; 351 (M—Na), IR (Nu jo 1) cm- ¹ ; 1

620. 620.

参考例 24 Reference Example 24

(1) 2— (4—トリフルォロメチルフヱニル）一 3—ァミノ安息香酸メチル (参考例 23 (1) で得られた化合物）とピコリン酸を参考例 23 (2) と同様に処理することにより、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一3— (2 ―ピリジルカルボニルァミノ）安息香酸メチルを無色固体として得た。 (1) 2- (4-Trifluoromethylphenyl) methyl 3-aminobenzoate (compound obtained in Reference Example 23 (1)) and picolinic acid were prepared in the same manner as in Reference Example 23 (2). By treatment, methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -1- (2-pyridylcarbonylamino) benzoate was obtained as a colorless solid.

MS (APC I) mZz ; 401 (M+H) ， I R (Nu j o 1 ) cm- ¹ : 1MS (APC I) mZz; 401 (M + H), IR (Nu jo 1) cm- ¹ : 1

730, 1690. 730, 1690.

(2) アルゴン雰囲気下、上記（ 1 ) で得られた化合物 382mgのテトラヒドロフラン（10m l) 溶液をドライアイス一アセトン浴で冷却し、これに 2 M—ボラン ·ジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（ 2. 86ml) を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液をドライアイス—アセトン浴で再び冷却し、シユウ酸 2 gのメタノール（10ml) 溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製することにより、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）一3— （2—ピリジルメチルァミノ）安息香酸メチル 163mgを無色泡状物として得た。 (2) Under an argon atmosphere, a solution of 382 mg of the compound obtained in the above (1) in tetrahydrofuran (10 ml) was cooled in a dry ice-acetone bath, and a 2 M-borane-dimethylsulfide complex tetrahydrofuran solution ( 2.86 ml) and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was cooled again in a dry ice-acetone bath, a solution of oxalic acid (2 g) in methanol (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (2 —Pyridylmethylamino) 163 mg of methyl benzoate was obtained as a colorless foam.

MS (APC I) m/z ； 387 (M + H) ， I R (Nu j o 1 ) cm— ¹ : 1 725. MS (APC I) m / z; 387 (M + H), IR (Nu jo 1) cm— ¹ : 1 725.

(3) 上記（2) で得られた化合物を参考例 1 (2) と同様に処理することにより、 2— （4—トリフルォロメチルフエニル）一3— (2—ピリジルメチルァミノ）安息香酸を無色泡状物として得た。 (3) The compound obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to give 2- (4-trifluoromethylphenyl) -13- (2-pyridylmethylamino) Benzoic acid was obtained as a colorless foam.

MS (ES I) m/z ； 371 (M— H) , I R (Nu j o 1 ) cm- 34 35, 1700. MS (ES I) m / z; 371 (M-H), IR (Nujo1) cm-34 35, 1700.

' 参考例 25 '' Reference Example 25

(1) アルゴン雰囲気下、 4—ブロモプロピオフエノン 426mg、 2—メトキシカルボユルフェニルトリプチルスズ 1024mg、臭ィヒ銅（I) 57 mg、トリフエニルホスフィン 106mg、 2， 6—ジー t e r t—ブチル一 p—クレゾール 1粒およぴビストリフエニルホスフィンパラジウムジク口ライド 141mg のジォキサン (10mU 溶液を、 2. 5時間加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸ェチル、 10%フッ化カリウム水溶液を加え撹拌した。不溶物をセライトろ過し、有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =20 : 1) で精製し、 ' 2 - (4一プロピオニルフエニル）安息香酸メチル 46 lmgを無色油状物質として得た。 (1) Under an argon atmosphere, 4-bromopropiophenone 426mg, 2-methoxycarboyphenylphenyltriptyltin 1024mg, copper bromine (I) 57mg, triphenylphosphine 106mg, 2,6-di-tert-butyl (1) One p-cresol and 141 mg of bistriphenylphosphine palladium dichloride dioxane (10 mU solution was heated under reflux for 2.5 hours. The reaction solution was cooled, and ethyl acetate and 10% aqueous potassium fluoride solution were cooled. The insoluble material was filtered through celite, the organic layer was separated, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography ( Purification with a developing solvent: n-hexane: ethyl acetate = 20: 1) gave 46 lmg of methyl '2- (4-propionylphenyl) benzoate as a colorless oil.

MS (APC I) m/z ； 269 (M+H) ， I R ( e a t) cm- ¹ ： 17 28, 1685, 1606. MS (APC I) m / z; 269 (M + H), IR (eat) cm- ¹ : 1728, 1685, 1606.

(2) 上記（1) で得られた化合物 44 lmgを参考例 1 (2) と同様に処理することにより、 2— （4一プロピオユルフェニル）安息香酸 40 lmgを得た。 ·' (2) By treating 44 lmg of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 40 lmg of 2- (4-propioylphenyl) benzoic acid was obtained. · '

MS (ES I) m/z ； 253 (M - H) ， I R (Nu j o 1) cm- ¹ : 16 75, 1604. MS (ES I) m / z; 253 (M-H), IR (Nu jo 1) cm- ¹ : 16 75, 1604.

参考例 26-30 Reference Example 26-30

( 1 ) 対応原粉匕合物を、それぞれ参考例 25 ( 1 ) と同様に処理することにより、下記のィ匕合物を得た。参考例 2 6 (1) ： 2— (4—トリフルォロメチル一 2—二トロフエニル）安息香酸メチル (1) The corresponding raw powder ligated products were each treated in the same manner as in Reference Example 25 (1) to obtain the following ligated products. Reference Example 26 (1): 2- (4-trifluoromethyl-1-2-trophenyl) methyl benzoate

1 R (Nu j 0 1 ) cm"¹ : 1 7 1 5. 1 R (Nu j 0 1) cm " ¹ : 1 7 1 5.

参考例 2 7 ( 1) ： 2— [4—トリフルォロメチルー 2— （2—メトキシェチルァミノ力ルポニル）フヱニル] 安息香酸メチル Reference Example 2 7 (1): 2- [4-trifluoromethyl-2- (2-methoxyethylaminopropyl) phenyl] methyl benzoate

MS (AP C I) m/z ; 3 8 2 (M+H) ， I R (N e a t) cm -¹ ： 1 7MS (AP CI) m / z; 38 2 (M + H), IR (N eat) cm- ¹ : 17

2 0， 1 6 6 5. 20, 1 6 6 5.

(なお、原料化合物である N— (2—メトキシェチル）一2—クロ口一 5— (トリフルォロメチル）安息香酸アミドは、以下のようにして製造することができる。 2—クロ口一 5— (トリフルォロメチル）ベンゾイルクロリド 1. 2 5 g のジクロロメタン（1 5m l ) 溶液を氷浴で冷却し、 2—メトキシェチルアミン 9 3 9 m gのジクロロメタン（5m l) 溶液を滴下し、 2時間撹拌した。反応液を室温にし、クロ口ホルムで希釈した後、水、希塩酸、飽和炭酉 J素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留ますることにより、 N— (2—メトキシェチル）一 2—クロ口 - 5 - (トリフルォロメチル）安息香酸ァミド 1 · 5 0 gを無色固体として得た。 MS (AP C I) m/z ； 2 8 2 (M+H) ， I R (N u j o 1 ) c m— ¹ ： 1 6 5 5. ) (The starting compound N- (2-methoxyethyl) -12-chloro-5- (trifluoromethyl) benzoic acid amide can be produced as follows. — (Trifluoromethyl) benzoyl chloride 1. A solution of 25 g of dichloromethane (15 ml) was cooled in an ice bath, and a solution of 9-39 mg of 2-methoxyethylamine in dichloromethane (5 ml) was added dropwise. The reaction solution was brought to room temperature, diluted with chloroform, and washed with water, dilute hydrochloric acid, saturated aqueous solution of sodium carbonate and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.50 g of N- (2-methoxyethyl) -12-chloro-5- (trifluoromethyl) benzoic acid amide as a colorless solid. MS (AP CI) m / z; 28 2 (M + H), IR (N ujo 1) cm— ¹ : 1 65 5 )

参考例 2 8 (1) ： 2 - (4一ホルミルフエニル) 安息香酸メチル Reference Example 28 (1): Methyl 2- (4-formylphenyl) benzoate

MS (E I) /z ； 2 4 0 (M) . MS (EI) / z; 240 (M).

参考例 2 9 (1) ： 2 - (4—シァノフエニル）安息香酸メチル Reference Example 29 (1): 2- (4-cyanophenyl) methyl benzoate

MS (E I) m/z ； 3 1 0 (M) , I R (Ne a t) cm- ¹ : 1 73 0, 1MS (EI) m / z; 310 (M), IR (Ne at) cm- ¹ : 1 73 0, 1

6 1 5, 1 6 0 5. 6 1 5, 1 6 0 5.

参考例 3 0 (1) ： 2 - (4—ニトロフエニル）安息香酸メチル Reference Example 30 (1): Methyl 2- (4-nitrophenyl) benzoate

MS (E I) m/z ； 2 3 7 (M) ， I R (Ne a t) cm'¹ ： 2 2 2 8, 1MS (EI) m / z; 237 (M), IR (Ne at) cm ' ¹ : 2 2 2,8,1

7 2 7, 1 6 09. 7 2 7, 1 6 09.

(2) 上記（1) で得られる化合物を、それぞれ参考例 1 (2) と同様に処理することにより、第 1 7表記載の化合物を得た。第 1 7表 (2) The compounds obtained in the above (1) were treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to give the compounds shown in Table 17. Table 17

参考例 3 1

Reference example 3 1

( 1 ) 2— （ 4—ホルミルフヱニル）安息香酸メチル（参考例 28 ( 1 ) で得られた化合物） 35 Omgのアセトン（1 5m l) 溶液に、過マンガン酸カリゥム 345mgの水（10m l) 溶液を滴下した。室温で 2時間撹拌後、反応液をセライトろ過した。ろ液からアセトンを留去し、得られた水層に 1 0%塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、 4一（2—メトキシカルポニルフエ二ル）安息香酸 3 0 1 m gを無色粉末として得た。 (1) Methyl 2- (4-formylphenyl) benzoate (Compound obtained in Reference Example 28 (1)) To a solution of 35 Omg of acetone (15 ml) was added 345 mg of potassium permanganate in water (10 ml). ) The solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, react The solution was filtered through celite. Acetone was distilled off from the filtrate, and 10% hydrochloric acid was added to the obtained aqueous layer, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 301 mg of 4- (2-methoxycarbonylphenyl) benzoic acid as a colorless powder. .

MS (E S I) m/z ； 2 5 5 (M - H) , I R (N e a t) c m—¹ ： 1 7 3 0, 1 6 8 5. MS (ESI) m / z; 25 5 (M-H), IR (N eat) cm— ¹ : 1730, 1685.

(2) 上記（1) で得られた化合物 2 9 0mg、ジメチルァミン '塩酸塩 1 3 8mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 5 6mgおよび 4—ジメチルァミノピリジン 5 m gのジメチルホルムアミド（5 m l ) 溶液に、トリェチルァミン 4m 1、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一カルボジィミド ·塩酸塩 4 3 lmgを加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 %塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =4 0 ： 1) で精製することにより、 2— (4—ジメチルカルバモィルフエニル）安息香酸メチル 2 8 Omgを淡黄色カラメル状物質として得た。 MS (A PC I) /z ； 2 8 4 (M + H) ， I R (N e a t ) cm- 1 7 2 5， 1 6 1 5， 1 63 5. (2) Dimethylformamide (5 ml) of the compound obtained in the above (1) (290 mg), dimethylamine 'hydrochloride (138 mg), 1-hydroxybenzotriazole (156 mg) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg) 4) Triethylamine 4 ml, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride 43 lmg was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1% hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform: methanol = 40: 1) to give 28 Omg of methyl 2- (4-dimethylcarbamoylphenyl) benzoate. Obtained as a yellow caramel material. MS (A PC I) / z; 28 4 (M + H), IR (Neat) cm- 17 25, 16 15, 163 5.

(3) 上記（2) で得られた化合物 2 7 Omgのメタノール（1 0m l ) 溶液に、 1 M水酸ィヒナトリウム水溶液 2. 9m 1を加え、室温で 3 6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた水層をジェチルエーテルで洗浄した。水層を水浴で冷却し、 1 0%塩酸を滴下後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、 2— (4—ジメチルカルバモイルフエ二ル）安息香酸 2 4 Omgを無色無定形粉末として得た。 (3) To a solution of 27 Omg of the compound obtained in (2) above in methanol (10 ml) was added 2.9 ml of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained aqueous layer was washed with getyl ether. The aqueous layer was cooled in a water bath, 10% hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was extracted with a black hole form. The organic layer was washed with water and a saturated diet, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 24 Omg of 2- (4-dimethylcarbamoylphenyl) benzoic acid as a colorless amorphous powder. Obtained.

MS (E S I) m/z ； 2 6 8 (M— H) ， I R (Nu j o 1 ) cm- ¹： 1 7 0 0. MS (ESI) m / z; 268 (M—H), IR (Nujo 1) cm- ¹ : 1700.

参考例 3 2— 3 4 4 - (2—メトキシカルボニルフエニル）安息香酸（参考例 3 1 (1) で得られた化合物）および対応原料ィ匕合物とを、参考例 3 1 (2) (3) と同,様に処理することにより、第 1 8表記載の化合物を得た。 Reference example 3 2— 3 4 4-(2-Methoxycarbonylphenyl) benzoic acid (the compound obtained in Reference Example 31 (1)) and the corresponding starting material were combined with Reference Example 31 (2) (3), By the same treatment, the compounds shown in Table 18 were obtained.

第 1 8表 Table 18

参考例 3 5

Reference Example 3 5

( 1 ) アルゴン雰囲気下、 2 -フエニル安息香酸メチル 1. 50 g、無水酢酸 1. 44 gの塩ィ匕メチレン（5 0m 1 ) 溶液に、塩ィ匕アルミニウム 3. 77 g を力 Πえ、 3日間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル： _n—へキサン = 1 ： ) で精製することにより、 2— (4—ァセチルフエニル) '安息香酸メチル 444 mgを無色カラメル状物質として得た。 (1) Under an argon atmosphere, a solution of 1.50 g of methyl 2-phenylbenzoate and 1.44 g of acetic anhydride in 3.50 g of a methylene chloride (50 ml) solution was treated with 3.77 g of aluminum chloride. Heated to reflux for 3 days. The reaction solution was poured into ice water, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: _n- hexane = 1:). As a result, 444 mg of methyl 2- (4-acetylphenyl) ′ benzoate was obtained as a colorless caramel-like substance.

MS (APC I) m/z ； 255 (M+H) ， I R (Ne a t) cm- ¹ : 17 25， 1685, 1605. MS (APC I) m / z; 255 (M + H), IR (Ne at) cm- ¹ : 17 25, 1685, 1605.

(2) 上記（1) で得られた化合物を、参考例 1 (2) と同様に処理することにより、 2— (4—ァセチルフエニル）安息香酸を無色粉末として得た。 (2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to give 2- (4-acetylphenyl) benzoic acid as a colorless powder.

MS (ES I) m/z ； 239 (M— H) ， I R (N e a t) cm- ¹ : 169 5, 1675. MS (ES I) m / z; 239 (M-H), IR (N eat) cm- ¹ : 169 5, 1675.

参考例 36 Reference Example 36

(1) アルゴン雰囲気下、 N， N—ジメチルー 4一ブロモ安息香酸アミド 11 44mg、ビス（ピナコラート）ジボロン 1430mg、酢酸カリウム 148 0mg、 [1, 1 '—ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン]ジクロロパラジゥム塩化メチレン錯体 123 mgのジメチルホルムアミド 30ml混合物を、 80°Cで 2. 5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル、水を加え、セライトを用いて不溶物をろ去した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製することにより、 N, N—ジメチル一 [4一（4， 4， 5, 5—テトラメチル（1, 3， 2 —ジォキサボロラン一 2—ィル））フエニル] 'カルポキサミド 98 Omgを得た。 (1) Under an argon atmosphere, N, N-dimethyl-4-monobromobenzoic acid amide 1144 mg, bis (pinacolato) diboron 1430 mg, potassium acetate 148 0 mg, [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenacene ] A mixture of 123 mg of dichloropalladium methylene chloride complex and 30 ml of dimethylformamide was stirred at 80 ° C for 2.5 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and insolubles were removed by filtration using Celite. The organic layer was separated, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give N, N-dimethyl-1- [4,4,5,5-tetra- Methyl (1,3,2-dioxaborolan-1-yl)) phenyl) 'carpoxamide 98 Omg was obtained.

MS (APC I) m/z ； 276 (M+H), I R (n e a t) cm—¹； 16 38. MS (APC I) m / z; 276 (M + H), IR (neat) cm— ¹ ; 16 38.

(2) アルゴン雰囲気下、 2—ョードー 3—メトキシ一安息香酸ベンジルエステル 266 mg、 N， N—ジメチル一 [4一（4， 4， 5, 5—テトラメチル (1， 3， 2—ジォキサボロランー2—ィル） ) フエニル] カルボキサミド 3 03mg、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 2. 5m 1、 [1， 1 '—ビス（ジフエ二ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム塩ィ匕メチレン錯体 24. 2m gのジメチルホルムアミド 5m 1混合物を 80°Cで 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製することにより 2— (4 -N, N— ジメチルカルバモイルフエニル）一3—メトキシ一安息香酸ベンジルエステル 2 76mgを得た。 (2) Under an argon atmosphere, 266 mg of 2-hydroxy-3-benzyl methoxyester monoester, N, N-dimethyl- [4- (4,4,5,5-tetramethyl (1,3,2- Dioxaborolan-2-yl)) phenyl] carboxamide 303 mg, 2 M aqueous sodium carbonate solution 2.5 m1, [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenyl] dichloropalladium salt A mixture of 24.2 mg of methylene complex and 5 ml of dimethylformamide was stirred at 80 ° C for 3 hours. Reaction solution The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2- (4-N, N-dimethylcarbamoylphenyl) -1-benzylbenzyl-1-methoxybenzoate 76 mg of ester 2 were obtained.

MS (A P C I) m/z ； 3 9 0 (M+H), I R (n e a t) c m-¹ ; 1 7MS (APCI) m / z; 390 (M + H), IR (neat) cm- ¹ ; 17

2 3, 1 6 3 3. 2 3, 1 6 3 3.

(3) 上記（2) で得られた化合物 2 6 3111 ぉょび1 09 パラジウム—炭素 8 4. 4mgのテトラヒドロフラン（7m 1 ) —水（0. 7 m 1 ) 混合懸濁液を、水素雰囲気下、室温、常圧で 2時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮することにより、 2— (4 -N, N—ジメチルカルバモイルフエ二ル）一 3— メトキシ一安息香酸 1 9 1 m gを得た。 (3) The compound suspension obtained in the above (2) 2 6 3111 Pd-109 Palladium-carbon 84.4 mg Tetrahydrofuran (7m 1) -water (0.7 m 1) The mixture was stirred at room temperature under normal pressure for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain 191 mg of 2- (4-N, N-dimethylcarbamoylphenyl) -13-methoxymonobenzoic acid.

MS (AP C I) m/z ； 3 0 0 (M+H) ， I R (n e a t) cm-¹ ； 1 7 0 3, 1 6 1 3. MS (AP CI) m / z; 300 (M + H), IR (neat) cm- ¹ ; 170, 3, 16 1 3.

参考例 3 7 Reference Example 3 7

アルゴン雰囲気下、 N， N—ジメチルー 4一ブロモ安息香酸アミド 2 2 7mg、ビス（ピナコラート）ジポロン 2 8 6 mg、酢酸カリウム 2 9 7mg、 [1 , 1 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム塩ィ匕メチレン錯体 2 4. 3 mgのジメチルホルムアミド 5 m 1混合物を、 8 0°Cで 2. 5時間撹拌した。反応液に 2—ョ一ド一 3—メトキシ一安息香酸べンジルエステル 2 24mg、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 2. 0 5m l、 [1， 1 '—ビス（ジフエニルホスフィノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体 2 0. 5mgを加え、さらに 2. 5時間加熱した。反応液に酢酸ェチル、水を加えセライトを用いて不溶物をろ去した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留ました。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製することにより、 2— (4 -N, N—ジメチルカルバモイルフヱニル）一Under an argon atmosphere, N, N-dimethyl-4-monobromobenzoic acid amide 227 mg, bis (pinacolato) dipolone 286 mg, potassium acetate 297 mg, [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenol [Sen] dichloropalladium chloride methylene complex 24.3 mg of a dimethylformamide 5 ml mixture was stirred at 80 ° C for 2.5 hours. To the reaction mixture was added 2-benzyl-1-methoxybenzoic acid benzyl ester 24 mg, 2 M aqueous sodium carbonate solution 2.05 ml, [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenoctene] 20.5 mg of dichloropalladium methylene chloride complex was added, and the mixture was further heated for 2.5 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and insoluble materials were removed by filtration using Celite. The organic layer was separated, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1) to give 2- (4-N, N-dimethylcarbamoylphenyl) one.

3—メトキシ一安息香酸べンジルエステル（参考例 3 6 (2) で得られた化合物） 148 m gを得た。 Benzyl 3-methoxymonobenzoate (Compound obtained in Reference Example 36 (2) 148 mg was obtained.

参考例 38 Reference Example 38

(1) N， N—ジメチル— 4—ブロモ安息香酸アミドおよび 2—ョードー 3— メトキシ一安息香酸メチルエステルを参考例 37と同様に処理することにより、 2— (4 -N, N—ジメチルカルバモイルフエニル）一3—メトキシ一安息香酸メチルエステルを黄色固体として得た。 (1) By treating N, N-dimethyl-4-bromobenzoic acid amide and 2-odo-3-methyl benzoic acid methyl ester in the same manner as in Reference Example 37, 2- (4-N, N— (Dimethylcarbamoylphenyl) 13-methoxymonobenzoic acid methyl ester was obtained as a yellow solid.

MS (AP C I) mXz ; 314 (M+H)， I R (N u j o 1 ) c m一¹ ; 1 715, 1635. MS (AP CI) mXz; 314 (M + H), IR (N ujo 1) cm ¹ ; 1 715, 1635.

(2) 上記（1) で得られた化合物を参考例 1 (2) と同様に処理することにより、 2— (4 -N, N—ジメチルカルバモィルフエニル) 一 3—メトキシー安息香酸（参考例 36 (3) で得られた化合物）を淡黄色固体として得た。 MS (ES I) m/z ； 298 (M— H)， I R (N u j o 1 ) cm- ¹ ; 17 15. (2) The compound obtained in (1) above was treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to give 2- (4-N, N-dimethylcarbamoylphenyl) -13-methoxybenzoic acid (Compound obtained in Reference Example 36 (3)) was obtained as a pale yellow solid. MS (ES I) m / z; 298 (M-H), IR (Nujo 1) cm- ¹ ; 17 15.

参考例 39 Reference example 39

(1) N, N—ジメチルー 4—ブロモ安息香酸アミドおよび 2—ョド—3— ベンジルォキシ一安息香酸メチルエステルを参考例 37と同様に処理することにより、 2— (4 -N, N—ジメチルカルバモイルフエニル）一3—ベンジルォキシ一安息香酸メチルエステルを得た。 (1) By treating N, N-dimethyl-4-bromobenzoic acid amide and 2-odo-3-benzylbenzyloxybenzoic acid methyl ester in the same manner as in Reference Example 37, 2- (4-N, N— Dimethylcarbamoylphenyl) 1-benzyloxymonobenzoic acid methyl ester was obtained.

M. p. 1 15. 0-117. 5°C M. p. 1 15.0-117.5 ° C

(2) 上記（1) で得られた化合物を参考例 1 (2) と同様に処理することにより、 2— (4— N， N—ジメチルカルバモイルフエニル）一3—ベンジルォキシ—安息香酸を得た。 (2) The compound obtained in (1) above was treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to give 2- (4-N, N-dimethylcarbamoylphenyl) -13-benzyloxy-benzoic acid I got

M. p. 222. 5 - 223. 5°C M. p. 222.5-223.5 ° C

参考例 40 Reference example 40

( 1 ) イソインドリン 22. 43 gのメタノール（100ml) 溶液をドライアイス一ァセトン浴で冷却し、これに濃硫酸 20. 47 gを滴下した後、ジェチルェ一テルを加え、析出した粉末をろ取した。減圧乾燥後、得られた粉末を濃硫酸 220mlに溶解し、氷冷下、濃硝酸 15. 8mlを滴下した。 2. 5 時間攪拌後、氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム（固体のまま加える。）を加え塩基性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、 5—ニトロイソィンドリン 23. 0 gを粗生成物として得た。 (1) A solution of 22.43 g of isoindoline in methanol (100 ml) was cooled in a dry ice-aceton bath, 20.47 g of concentrated sulfuric acid was added dropwise, and getyl ether was added. I took it. After drying under reduced pressure, the obtained powder was dissolved in 220 ml of concentrated sulfuric acid, and 15.8 ml of concentrated nitric acid was added dropwise under ice cooling. twenty five After stirring for an hour, the mixture was poured into ice water, made basic by adding sodium hydroxide (added as a solid), and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 53.0-nitroisoindrin as a crude product.

(2) 上記（1) で得られた化合物 2. 62 gのテトラヒドロフラン（4 Om 1 ) 溶液に、氷冷下、ジ— t e r t—ブチルジカルボネート 3. 86 gのテトラヒドロフラン（10m l) 溶液を滴下し、 1. 5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 n—へキサン一酢酸ェチルの混合溶液で再結晶することにより、 5—ニトロ一 2— (t e r t—ブトキシカルボニル）一イソインドリン 3. 09 gを得た。 (2) To a solution of 2.62 g of the compound obtained in (1) above in tetrahydrofuran (4 Om 1), under ice-cooling, add a solution of 3.86 g of di-tert-butyl dicarbonate in tetrahydrofuran (10 ml). The mixture was added dropwise and stirred for 1.5 hours. The solvent was distilled off. Ethyl acetate was added to the residue, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1), and recrystallized from a mixed solution of n-hexane / ethyl acetate to give 5-nitro-1-ethyl. (tert-butoxycarbonyl) monoisoindoline (3.09 g) was obtained.

M. p. 1 59 - 160 °C M. p. 1 59-160 ° C

(3) 上記（2) で得られた化合物 3. 46 gおよび 10%パラジウム一炭素 340mgのテトラヒドロフラン（50m l) 懸濁液を、水素雰囲気下、常圧、室温で 1時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製することにより、 5—アミノー 2— （ t e r t—ブトキシカルボニル）一ィソインドリン 3. 05 gを無色油状物として得た。 (3) A suspension of 3.46 g of the compound obtained in the above (2) and 340 mg of 10% palladium-carbon in tetrahydrofuran (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 5-amino-2- (tert- Butoxycarbonyl) isoindolin (3.05 g) was obtained as a colorless oil.

(4) 上記（3) で得られた化合物 7. 59 g、 2 - (4—トリフルォロメチルフエニル）安息香酸 8. 99 gおよび 4ージメチルァミノピリジン 4. 21 gの塩化メチレン（100m l) 溶液に、 1—ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル）一力ルボジィミド ·塩酸塩 7. 1 9 gをカロえ、室温で一晚撹拌した。反応液に 5%クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルに加熱溶解し、活性炭で処理した後、 n—へキサン一酢酸ェチルの混合溶液で再結晶することにより、 2 ― (t e r t一ブトキシカルボニル）一 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ]一イソインドリン 10. 8 gを無色結晶として得た。(4) A solution of 7.59 g of the compound obtained in (3) above, 8.99 g of 2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid and 4.21 g of 4-dimethylaminopyridine in methylene chloride (100 ml) Then, 7.19 g of 1-ethyl-13- (3-dimethylaminopropyl) force rubodiimide hydrochloride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. A 5% aqueous solution of cunic acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black form. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved by heating in ethyl acetate, treated with activated carbon, and then recrystallized from a mixed solution of n-hexane monoethyl acetate to give 2- (tert-butoxycarbonyl) 1-5— [2— (4— Trifluoromethyl [Phenyl) benzoylamino] -isoindoline (10.8 g) was obtained as colorless crystals.

. p. 183 - 185 °C p. 183-185 ° C

(5) 上記（4) で得られた化合物 1 0. 8 gのジォキサン溶液（100m l) に 4M塩酸一ジォキサン溶液（50m l) を加え、室温で 1晚撹拌した。ジェチルエーテルを加え室温で攪拌し、 30分後析出した沈殿をろ取し、ジェチルエーテルで洗诤することにより、 5— [2— (4—トリフルォロメチルフエ二ル）ベンゾィルァミノ]—イソインドリン '塩酸塩 9. 37 gを粗生成物として"！ァこ。 (5) To a dioxane solution (100 ml) of the compound (10.8 g) obtained in (4) above was added a 4M hydrochloric acid-dioxane solution (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 minute. After adding dimethyl ether and stirring at room temperature, the precipitate deposited after 30 minutes is collected by filtration and washed with dimethyl ether to give 5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -isoindoline 'Hydrochloride 9.37 g as crude product "!

参考例 41 -43 Reference example 41 -43

対応原^ K匕合物を参考例 40 (4) (5) と同様に処理することにより、第 1 9表記載の化合物を得た。 The corresponding raw material K was processed in the same manner as in Reference Example 40 (4) (5) to give compounds shown in Table 19.

第 1 9表 Table 19

*： 1塩酸塩但し、参考例 43における脱 t e r t—ブトキシカルボニル反応（参考例 40 (5) の反応）は、 4 M塩酸一ジォキサンの代わりにトリフルォロ酢酸を用い参考例 44 *: Monohydrochloride However, the detert-butoxycarbonyl reaction (reaction of Reference Example 40 (5)) in Reference Example 43 was carried out using trifluoroacetic acid in place of 4 M mono-dioxane hydrochloride.

(1) 5—二トロー 2— ( t e r t—ブトキシカルボニル）一イソインドリン (参考例 40 (2) で得られた化合物） 6. 60 gのジォキサン（25m l) 懸濁液に、 4M塩酸一ジォキサン溶液（40m l) を加え、室温で終夜撹拌した。ジェチルエーテルを加え析出した沈殿をろ取することにより、 5—ニトロ一イソインドリン · 1塩酸塩 5. 50 gを粗生成物として得た。 (2) 上記 (1) で得られた化合物 4. 72 g、（1 H—ピラゾールー 1—ィル）酢酸'塩酸塩 2. 89 g、 4—ジメチルァミノピリジン 3 Omgおよぴトリエチルァミン 9m 1のジメチルホルムアミド（70m l) 溶液に、 1ーェチルー 3— (3ージメチルァミノプロピル）一カルボジィミド ·塩酸塩 4. 90 gを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した粉末をろ取、乾燥し、クロ口ホルム一メタノールの混合溶液で再結晶することにより、 5— ニトロ一 2— （ 1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル一ィソィンドリン 5. 3 1 gを無色結晶として得た。 (1) 5-Ditro-2- (tert-butoxycarbonyl) monoisoindoline (Compound obtained in Reference Example 40 (2)) 6. To a suspension of 60 g of dioxane (25 ml) was added 4M monodioxane hydrochloride. A solution (40 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Getyl ether was added, and the resulting precipitate was collected by filtration to give 5.50 g of 5-nitro-monoisoindoline monohydrochloride as a crude product. (2) The compound obtained in the above (1) 4.72 g, (1H-pyrazole-1-yl) acetic acid'hydrochloride 2.89 g, 4-dimethylaminopyridine 3 Omg and triethylamine 9m To a solution of 1 in dimethylformamide (70 ml) was added 4.90 g of 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into ice water, the precipitated powder was collected by filtration, dried, and recrystallized from a mixed solution of chloroform-methanol to give 5-nitro-12- (1H-pyrazol-1-yl) acetyl. One isindrin (5.31 g) was obtained as colorless crystals.

M. p. 247-248 °C M. p. 247-248 ° C

( 3 ) 上記（ 2 ) で得られた化合物 1. 005 gおよび 1 0 %パラジウム一炭素 98 m gの酢酸 (1 5m l) 懸濁液を、水素雰囲気下、常温、常圧で 1時間撹拌した。触媒をろまし、ろ液を濃縮後、残渣をクロ口ホルム一メタノールの混合溶液で再結晶することにより、 5—アミノー 2— （ 1 H—ピラゾール一 1 -ィル）ァセチル一ィソインドリン 759 m gを無色結晶として得た。 (3) A suspension of 1.005 g of the compound obtained in (2) above and 98 mg of 10% palladium-carbon in 98 mg of acetic acid (15 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and pressure for 1 hour. did. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from a mixed solution of chloroform-methanol to give 759 mg of 5-amino-2- (1H-pyrazole-11-yl) acetylisoindolin. Obtained as colorless crystals.

M. p. 218 - 219 °C ' M. p. 218-219 ° C ''

(4) 上記（3) で得られた化合物と 2—プロモ安息香酸を参考例 31 (2) と同様に処理することにより、 2— [ (1 H—ピラゾールー 1一ィル）ァセチル]— 5—[2—ブロモベンゾィルァミノ]—イソインドリンを無色結晶として得た。 (4) The compound obtained in (3) above and 2-bromobenzoic acid were treated in the same manner as in Reference Example 31 (2) to give 2-[(1H-pyrazole-11-yl) acetyl] — 5- [2-Bromobenzoylamino] -isoindoline was obtained as colorless crystals.

M. p. 192. 5 - 1 94. 0 °C M.p. 192.5-1 94.0 ° C

参考例 45 Reference example 45

プロモ酢酸 t e r t—プチル 5. 00 gのジメチルホルムアミド（20m l) 溶液に、ピラゾール 2. 09 gおよび炭酸カリウム 7. 07 gを加える。室温で 1時間、 50°Cで 3. 5時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留まし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) で精製することにより、（1H—ピラゾ —ルー 1一ィル）酢酸 t e r t—プチル 4. 23 gを無色油状物質として得た。 (2) 上記 (1) で得られた化合物 4. 21 gのジォキサン（1 Oml) 溶液に、 4 M塩酸—ジォキサン溶液 25mlを力 Πえ、室温で 12時間撹拌した。反応液にジェチルエーテルを加え、室温で 1時間撹拌後、析出した粉末をろ取し、減圧下乾燥することにより、（1H—ピラゾールー 1一ィル）酢酸 '塩酸塩 3. 50 gを無色粉末として得た。 To a solution of tert-butyl bromoacetate (5.00 g) in dimethylformamide (20 ml) is added 2.09 g of pyrazole and 7.07 g of potassium carbonate. After stirring at room temperature for 1 hour and at 50 ° C for 3.5 hours, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated diet and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 3) to give (1H-pyrazo-l-yl) tert-butyl acetate. 4.23 g were obtained as a colorless oil. (2) To a solution of 4.21 g of the compound obtained in (1) above in dioxane (1 Oml) was added 25 ml of a 4 M hydrochloric acid-dioxane solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After adding getyl ether to the reaction solution and stirring at room temperature for 1 hour, the precipitated powder was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 3.50 g of (1H-pyrazole-11-yl) acetic acid'hydrochloride. Obtained as a colorless powder.

参考例 46 Reference Example 46

( 1 ) ピラゾール 170 g、ブロモ酢酸メチル 260 m 1およぴ炭酸力リウム 41 gのアセトン懸濁液を、 25時間加熱還流した。室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を蒸留することにより、（1H—ビラゾール— 1一 fル）酢酸メチル 580 gを得た。 (1) An acetone suspension of 170 g of pyrazole, 260 ml of methyl bromoacetate and 41 g of lithium carbonate was heated to reflux for 25 hours. After cooling to room temperature, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled to obtain 580 g of methyl (1H-virazole-11 f) acetate.

B. p. 105- 120. 0°C( 15mmHg) B. p. 105-120.0 ° C (15mmHg)

(2) 上記 (1) で得られた化合物 219 gを 2M塩酸水溶液（1. 5 L) に溶解し、 2時間加熱還流した。反応液を減圧下 50 Omlまで濃縮し、氷冷下炭酸カリウムを加え pHを 0. 5— 0. 6とし、生成する析出物をろ取した後減圧乾燥した。テトラヒドロフラン 2 Lで再結晶することにより、（1H—ピラゾール— 1一ィル）酢酸 127. 3 gを得た。 (2) 219 g of the compound obtained in the above (1) was dissolved in a 2M aqueous hydrochloric acid solution (1.5 L), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated to 50 Oml under reduced pressure, potassium carbonate was added thereto under ice cooling to adjust the pH to 0.5-0.6, and the resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure. By recrystallizing with 2 L of tetrahydrofuran, 127.3 g of (1H-pyrazole-11-yl) acetic acid was obtained.

M. p. 171 - 172。C M. p. 171-172. C

参考例 47 Reference Example 47

(1) 4一二トロピラゾール 1. 0 gおよび炭酸カリウム 1. 82 gのジメチルホルムアミド（1 Om 1 ) 溶液に、ブロム酢酸 t e r t—ブチル 1. 81 g を氷冷下加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食»で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留まし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより、（4一二トロ一 1 H—ピラゾールー 1—ィル）酢酸 t e r t—プチル 1. 88 gを淡黄色固体として得た。 (1) To a solution of 1.0 g of 4,2-tropyrazole and 1.82 g of potassium carbonate in dimethylformamide (1 Om 1) was added 1.81 g of tert-butyl bromoacetate under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stirred. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and a saturated food, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give (4-122- 1H-pyrazole-1-yl) acetic acid tert —Ptyl 1.88 g was obtained as a pale yellow solid.

MS (A PC I) m/z ； 228 (M+H) ， I R (N u j o 1 ) cm- 1 749, 1705. (2) 上記（1) で得られた化合物 1. 87 gを 4M塩酸一ジォキサン（20 m l) 溶液に溶解し、室温で 3日間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、再度濃縮した。残渣をジェチルエーテル— n—へキサンの混合溶液で再結晶することにより、（ 4一二トロー 1 H—ピラゾールー 1一ィル）酢酸 1. 40 gを無色プリズム晶として得た。 MS (A PC I) m / z; 228 (M + H), IR (Nujo 1) cm-1 749, 1705. (2) 1.87 g of the compound obtained in the above (1) was dissolved in a 4M solution of monodioxane hydrochloride (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again. The residue was recrystallized with a mixed solution of getyl ether-n-hexane to obtain 1.40 g of (412-trough 1H-pyrazole-11-yl) acetic acid as colorless prism crystals.

M. p. 156. 5 -1 57. 0 °C M.p.156.5 -15.7.0 ° C

参考例 48 Reference Example 48

対応原料化合物を参考例 47 (1) (2) と同様に処理することにより、（3— アミノー 4—シァノ一 1 H—ピラゾール一 1一ィル）酢酸 '塩酸塩を得た。 MS (E S I) m/z ； 165 (M-H) , I R (Nu j o 1 ) cm- ¹ ； 22 41, 1749. The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 47 (1) (2) to give (3-amino-4-cyano-1H-pyrazole-11-yl) acetic acid'hydrochloride. MS (ESI) m / z; 165 (MH), IR (Nu jo 1) cm- ¹ ; 22 41, 1749.

参考例 49 Reference 49

ピラゾール 6. 8 gのジメチルホルムアミド（1 0m l) 溶液に、 60 %水素化ナトリウム 4 gを氷冷下加え、室温で 1時間撹拌した。 1， 2—ジブロモェタン 93. 5 gを氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応液にジェチルエ^ "テルを加え、不溶物をろ別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより、 1一（2—ブロモェチル）ピラゾール 2. 0 gを無色油状物として得た。 To a solution of pyrazole (6.8 g) in dimethylformamide (10 ml) was added 4 g of 60% sodium hydride under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 93.5 g of 1,2-dibromoethane was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added getyl ether, the insolubles were removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain 1- (2-bromoethyl). 2.0 g of pyrazole were obtained as a colorless oil.

MS (APC I) m/z ; 177， 1 75 (M+H) . MS (APC I) m / z; 177, 175 (M + H).

参考例 50 Reference example 50

(1) ピラゾール 102 gおよびクロロアセタミド 168 gのジメチルホルムアミド（1 L) 溶液をドライアイス一アセトン浴で冷却した。水酸ィ匕ナトリウム 72 gを数回に分けて加え、室温下 1. 5時間攪拌した。 0—ジクロロキシレン 262 gのジメチルホルムアミド（500m l) 溶液を加えた後、ドライアイス一アセトン浴で冷却し、水酸ィ匕ナトリウム 132 gを数回に分けて加える。室温下 2時間攪拌した後、反応液を氷水（氷 2 L、水 4 L) に注ぎ、 1 0% 塩酸水を加え pHを 6〜7とし、析出物を濾取した。析出物をジイソプロピルエーテルで洗诤した後、乾燥した。テトラヒドロフラン一メタノール（1 ： 1) 混合溶媒で再結晶することにより、 2— (1 H—ピラゾール一 1一ィル）ァセチルイソインドリン 179 gを無色結晶として得た。 (1) A solution of 102 g of pyrazole and 168 g of chloroacetamide in dimethylformamide (1 L) was cooled in a dry ice-acetone bath. 72 g of sodium hydroxide was added in several portions, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After adding a solution of 262 g of 0-dichloroxylene in dimethylformamide (500 ml), cool in a dry ice-acetone bath, and add 132 g of sodium hydroxide in several portions. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water (2 L of ice, 4 L of water), the pH was adjusted to 6 to 7 by adding 10% aqueous hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed with diisopropyl ether and dried. Tetrahydrofuran-methanol (1: 1) By recrystallization from a mixed solvent, 179 g of 2- (1H-pyrazole-11-yl) acetylisoindoline was obtained as colorless crystals.

M. p. 21 - 215 °C M. p. 21-215 ° C

(2) イソインドリン 699 m g、（ 1 H—ピラゾールー 1—ィル）酢酸 ·塩酸塩（参考例 45 (2) で得られた化合物) 900mg、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール 785mgおよびトリェチルアミン 0. 81m lのジメチルホルムアミド（30m l) 溶液に、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）一カルボジィミド ·塩酸塩 1 · 10 gを加え、室温で 6時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した粉末をろ取し、乾燥した。得られた粉末をメタノールで再結晶することにより、 2— （1 H—ピラゾールー； I一ィル）ァセチルーイソインドリン（上記（1) で得られた化合物） 1. 00 gを無色結晶として得た。 (2) 699 mg of isoindoline, (1H-pyrazole-1-yl) acetic acid / hydrochloride (compound obtained in Reference Example 45 (2)) 900 mg, 785 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 0.81 ml of triethylamine 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (1/10 g) was added to a solution of the above in dimethylformamide (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated powder was collected by filtration and dried. The obtained powder was recrystallized from methanol to give 1.00 g of 2- (1H-pyrazole; I-yl) acetyl-isoindoline (compound obtained in (1) above) as colorless crystals. As obtained.

(3) 2 - (1 H—ピラゾールー 1 _ィル）ァセチルーイソインドリン（上記 (1) または（2) で得られた化合物） 1 1. 87 gの濃硫酸（60m 1) 溶液に、氷冷下、濃硝酸（3. 6m l) を滴下し、同温で 1時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した沈殿をろ別、水洗後、乾燥した。得られた粗生成物を、酢酸一水の混合溶媒で再結晶することにより、 5—ニトロ一 2— (1 H ーピラゾール一1—ィル）ァセチルーイソインドリン 10. 62 gを無色結晶として得た。 (3) 2- (1H-pyrazole-1_yl) acetyl-isoindoline (compound obtained in (1) or (2) above) 1 1.87 g of concentrated sulfuric acid (60m1) solution Under ice-cooling, concentrated nitric acid (3.6 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water, and the deposited precipitate was separated by filtration, washed with water, and dried. The resulting crude product was recrystallized from a mixed solvent of acetic acid and water to give 10.62 g of 5-nitro-12- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-isoindoline as colorless crystals. Obtained.

M. p. 247 - 248 °C M. p. 247-248 ° C

参考例 51 Reference Example 51

アルゴン雰囲気下、 5—アミノー 2— (1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチルーイソインドリン（参考例 44 (3) で得られたィ匕合物） 800 m gの無水テトラヒドロフラン（80m l) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム 625mg を加える。この混合物に、氷冷下、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 3. 04 gをカロえ、徐々に昇温しながら 1時間加熱還流した。室温まで冷却し、 1 0%塩酉» (10m l) を滴下し、 1時間加熱還流した。室温まで冷却し、炭酸カリウム（固体のままカロえる）を加えて反応混合物の液性を塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製した後、酢酸ェチルージィソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、 5—アミノー 2— （1 H—ピラゾールー 1一ィル）ェチルーイソインドリン 3 9 5 m gを無色針状晶として得た。産業上の利用可能性 Under an argon atmosphere, 5-amino-2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-luisoindoline (the compound obtained in Reference Example 44 (3)) was added to a solution of 800 mg of anhydrous tetrahydrofuran (80 ml). Add 625 mg of sodium borohydride. To this mixture was added 3.04 g of boron trifluoride getyl ether complex under ice-cooling, and the mixture was refluxed for 1 hour while gradually increasing the temperature. After cooling to room temperature, 10% salt roast (10 ml) was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. Cool the reaction mixture to room temperature, add potassium carbonate (a solid calorie) to make the reaction mixture basic, and add vinegar. Extracted with acid ethyl. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue is purified by preparative chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1), and recrystallized with a mixed solvent of ethylethyldiisopropyl acetate to give 5-amino-2- (1H- Pyrazole-11-yl) ethyl-isoindoline (395 mg) was obtained as colorless needles. Industrial applicability

本発明によれば、優れたアポリポ蛋白 B (A p o B ) 分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有し、医薬として有用な新規なビフエ二ルカルボキサミドィソインドリン化合物、その製法およびその合成中間体が提供される。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a novel biphenylcarboxamido soindolin compound having an excellent apolipoprotein B (ApoB) secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action, and useful as a medicament, a method for producing the same, and a synthetic intermediate thereof Is provided.

Claims

1. —般式 [ I ] 1. —General formula [I]

請

Contract

式中、環 Aは置換または非置換のベンゼン環、環 Bは置換または非置換のベンゼン環、 Qは一 C〇一または一CH₂—、 Rは置換または非置換の低級アルキル基、置換または非率置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換また囲は非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリール基を表す、 In the formula, ring A is a substituted or unsubstituted benzene ring, ring B is a substituted or unsubstituted benzene ring, Q is one C〇 or one CH ₂ —, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Represents a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted radical group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted aryl group;

で示されるビフヱ二ルカルポキサミドイソインドリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

2. 環 Aが非置換ベンゼン環、または下記の（1) 〜（10) から選ばれる同 —または異なる 1〜 3個の基で置換されたベンゼン環： 2. Ring A is an unsubstituted benzene ring, or a benzene ring substituted with 1 to 3 different groups selected from the following (1) to (10):

(1) トリフルォロメチル基、 (1) trifluoromethyl group,

(2) 非置換低級アルキル基、または水酸基、ォキソ基おょぴヒドロキシイミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された低級アルキル基、 (2) an unsubstituted lower alkyl group, or a lower alkyl group substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a hydroxyl group, an oxo group and a hydroxyimino group,

(3) 非置換低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、水酸基および低級アルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換された低級アルコキシ基、 (3) an unsubstituted lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 same or different groups selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl group and a lower alkylamino group,

(4) 水酸基、 (4) hydroxyl group,

(5) ニトロ基、 (5) nitro group,

(6) シァノ基、 (6) cyano group,

(7) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、低級アルコキシ低級ァルキル基、ハ口ゲノ低級アルキル基およびァリ一ル低級ァルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基、 (7) an unsubstituted rubamoyl group or a labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a haguchigeno lower alkyl group and an aryl lower alkenyl group;

(8) 非置換アミノ基、またはァミノ基の保護基、低級アルキル基および低級アルキルスルホ二ル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、 (8) an unsubstituted amino group, or a protecting group for an amino group, an amino group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a lower alkylsulfonyl group,

(9) 非置換低級アルカノィルォキシ基、またはァリール基で置換された低級アルカノィルォキシ基、および、 . (9) an unsubstituted lower alkanoyloxy group or a lower alkanoyloxy group substituted with an aryl group; and

(10) 低級アルコキシカルボ二ル基、 (10) a lower alkoxycarbonyl group,

環 Bが非置換ベンゼン環、または下記の（1) 〜（9) から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されたベンゼン環： Ring B is an unsubstituted benzene ring or a benzene ring substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the following (1) to (9):

(1) ニトロ基、 (1) nitro group,

(2) 水酸基、 (2) hydroxyl group,

(3) 非置換の低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、水酸基、ァリール基、（低級アルキルァミノ）ァリール基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルォキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキル力ルバモイル基、シァノ基、ピリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基および、低級アルキルピペラジニル基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、 (3) Unsubstituted lower alkoxy group, or lower alkoxy group, hydroxyl group, aryl group, (lower alkylamino) aryl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, carboxyl group, amino group, lower alkylamino A lower alkoxy group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a rubamoyl group, a cyano group, a pyridyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, and a lower alkylpiperazinyl group;

(5) 非置換アミノ基、または（i) 低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基およぴ低級アルコキシカルボニル基から選ばれる同一または異なる 1〜3個の基で置換された低級アルカノィル基、（i i) ァミノ基の保護基、 (i i i) 非置換低級アルキル基、またはピリジル基もしくは低級アルキルァミノ基で置換された低級アルキル基、および（i V) ピリジルカルポニル基、から選ばれる基で置換されたァミノ基、 (5) an unsubstituted amino group, or (i) a lower alkanol group substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group and a lower alkoxycarbonyl group , (Ii) a protecting group for an amino group, (iii) an unsubstituted lower alkyl group, or a lower alkyl group substituted with a pyridyl group or a lower alkylamino group, and (i V) a pyridylcarbonyl group. Amino group,

(6) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、低級アルコキシ低級ァルキル基および低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基、 (6) an unsubstituted rubamoyl group, or a labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group and a lower alkylamino lower alkyl group;

(7) モルホリノカルポニル基、 (7) a morpholinocarbonyl group,

(8) シァノ基、および、 (8) a cyano group, and

(9) 低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 Rが、 (9) a lower alkylaminocarbonyloxy group, R is

( 1 ) 非置換低級アルキル基、または下記の（ i ) 〜（ i x ) から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された低級アルキル基： (1) an unsubstituted lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the following (i) to (ix):

( i )非置換複素環式基、または低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルカノィル基；低級アルコキシ基；ニトロ基；低級アルコキシ力ルポ二ル基；カルボキシル基；ォキソ基；トリフルォロメチル基；非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基おょぴヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基；非置換アミノ基、または低級アルカノィル基、低級アルコキシ低級アルカノィル基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキルアミノアルキリデン基から選ばれる基で置換されたアミノ基；シァノ基；水酸基または保護された水酸基；ハロゲン原子；およびホルミル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された複素環式基、 (i) an unsubstituted heterocyclic group or a lower alkyl group; a hydroxy lower alkyl group; a lower alkanoyl group; a lower alkoxy group; a nitro group; a lower alkoxyl propyl group; a carboxyl group; an oxo group; An unsubstituted rubamoyl group or a lower alkyl group, a halogeno-lower alkyl group or a hydroxy-lower alkyl group-substituted rubamoyl group; an unsubstituted amino group or a lower alkanoyl group or a lower alkoxy group An amino group substituted with a group selected from a lower alkanoyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a lower alkylaminoalkylidene group; a cyano group; a hydroxyl group or a protected hydroxyl group; a halogen atom; Same or different 1 to 3 selected from groups Substituted heterocyclic group group,

( i i ) 非置換ァリール基または非置換フルォレニル基、または低級アルキル基；非置換アミノ基、または低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、低級アルキルアミノカルボ二ル基、ハロゲノ低級アルキルアミノカルボ二ル基、低級アルカノィル基、またはハロゲノ低級アルカノィル基で置換されたアミノ基；低級アルコキシ基；ァリール低級アルコキシ基；ベンジルォキシ低級アルコキシ基；低級アルキルァミノ低級アルコキシ基；ニトロ基；水酸基または保護された水酸基；低級アルキル力ルバモイル基；ハロゲノ低級アルキル力ルバモイル基；およびモルホリニル基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された、ァリール基またはフルォレニル基、 (ii) an unsubstituted aryl or unsubstituted fluorenyl group, or a lower alkyl group; an unsubstituted amino group, or a lower alkanol group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, An amino group substituted with a halogeno lower alkylaminocarboxyl group, a lower alkanoyl group, or a halogeno lower alkanoyl group; a lower alkoxy group; an aryl lower alkoxy group; a benzyloxy lower alkoxy group; a lower alkylamino lower alkoxy group; a nitro group A hydroxyl group or a protected hydroxyl group; a lower alkyl group rubamoyl group; a halogeno lower alkyl group rubamoyl group; and a aryl group or a fluorenyl group substituted with 1 to 3 same or different groups selected from a morpholinyl group.

( i i i ) 水酸基または保護された水 «、 (iiii) hydroxyl or protected water «,

( i v ) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基およびべンゾチァゾリル基から選ばれる基で置換された力ルバモィル基、 (iv) an unsubstituted rubamoyl group or a labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group and a benzothiazolyl group;

( v ) 式：

(v) expression:

式中、 nは 0〜4の整数を表す、 In the formula, n represents an integer of 0 to 4,

で示される基、 A group represented by

(v i ) 低級アルコキシカルボニル基、 (vi) a lower alkoxycarbonyl group,

(V i i) 非置換のアミノ基、またはァミノ基の保護基、低級アルキル基、ピリジル基、またはピリミジニル基で置換されたアミノ基、 (Viii) an amino group substituted with an unsubstituted amino group or an amino group-protecting group, a lower alkyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group;

(v i i i ) ハロゲン原子、および、 (v i i i) a halogen atom, and

( i x) ォキソ基、 (ix) an oxo group,

(2) 非置換低級アルケニル基、またはァリール基で置換された低級アルケニル基、 (2) an unsubstituted lower alkenyl group or a lower alkenyl group substituted with an aryl group,

(3) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基およびべンゾチアゾリル基から選ばれる基で置換された力ルバモイル基、 (3) an unsubstituted rubamoyl group, or a labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group and a benzothiazolyl group;

(4) 式：人 1へ (CH₂)_ra 式中、 mは 0〜4の整数を表す、 (4): in humans 1 (CH ₂₎ _ra formula, m represents an integer of 0 to 4,

で示される基、 A group represented by

(5) 非置換複素環式基、または低級アルキル基、，低級アルコキシ基、低級ァルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい水酸基および保護されていてもよいアミノ¾から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換された複素環式基、または、 (5) Unsubstituted heterocyclic group, or lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, amino group, lower alkylamino group, optionally protected hydroxyl group and optionally protected amino group A heterocyclic group substituted with 1 to 3 same or different groups selected from ¾, or

(6) 非置換ァリール基、または低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ァルキルカルバモイル基、ノヽロゲノ低級アルキル力ルバモイル基、モルホリニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい水酸基および保護されていてもよいアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されたァリール基、である請求の範囲第 1項記載の化合物。 (6) unsubstituted aryl group, or lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylcarbamoyl group, nodogeno lower alkyl group rubamoyl group, morpholinyl group, amino group, lower alkylamino group, hydroxyl group which may be protected and An aryl group substituted by 1 to 3 identical or different groups selected from amino groups which may be protected, 2. The compound according to claim 1, which is:

3. 複素環式基が、窒素、酸素、硫黄から選ばれる少なくとも 1個の異項原子を含有する単環、 2環、または 3環の複素環式基である請求の範囲第 2項記載の化合物。 3. The heterocyclic group according to claim 2, wherein the heterocyclic group is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic group containing at least one heteroatom atom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Compound.

4. 複素環式基が、ピリジル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリミジニル基、チェニル基、ベンゾ [b] フリル基、ベンゾ [ b ] チェニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、 5, 1 1—ジヒドロ一ジベンゾ [b， e] [1, 4] ォキサゼピン一 5—ィル基、ジヒドロピラゾリル基またはテトラゾリル基、 4. When the heterocyclic group is a pyridyl group, an indolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a phenyl group, a benzo [b] furyl group, a benzo [b] chenyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, Quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, 5,11-dihydro-dibenzo [b, e] [1,4] oxazepine-15-yl group, dihydropyrazolyl group or tetrazolyl group,

環 A上の置換基、環 B上の置換基または Rにおけるァリール基が、フエニル基、ナフチル基、アントラニル基、またはフエナントリル基である請求の範囲第 2 項記載の化合物。 3. The compound according to claim 2, wherein the substituent on ring A, the substituent on ring B or the aryl group in R is phenyl, naphthyl, anthranyl, or phenanthryl.

5. 環 Aが、式： 5. Ring A has the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

R¹は、 R ¹ is

(1) トリフルォロメチル基、 - (1) trifluoromethyl group,-

(2) 低級アルキル基、 (2) lower alkyl group,

( 3 ) 非置換の力ルバモィル基、または低級アルキル基およびフェニル低級ァルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモィル基、 (3) an unsubstituted carbamoyl group, or a labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a phenyl-lower alkyl group;

環 Bが、式：

Ring B has the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

R²は、 R ² is

(1) 水素原子、 (1) hydrogen atom,

(2) 水酸基、 (2) hydroxyl group,

(3) 非置換低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、水酸基、フエニル基、（低級アルキルァミノ）フエニル基、低級アルコキシカルボ二ル基、低級アルケニルォキシカルポニル基、カルボキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキル力ルバモイル基、シァノ基、ピリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基および低級アルキルピペラジニル基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、 (3) Unsubstituted lower alkoxy group, or lower alkoxy group, hydroxyl group, phenyl group, (lower alkylamino) phenyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, carboxyl group, lower alkylamino group, lower A lower alkoxy group substituted with a group selected from alkyl rubamoyl, cyano, pyridyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and lower alkylpiperazinyl groups;

(4) 低級アルコキシカルボ二ル基、 (4) a lower alkoxycarbonyl group,

(5) 非置換アミノ基、または低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、低級アルキルァミノ低級アルキル基おょぴピリジルカルボニル基から選ばれる基で置換されたァミノ基、 (5) an unsubstituted amino group, or an amino group substituted with a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group or a group selected from a pyridylcarbonyl group,

(6) 低級アルキル力ルバモイル基、 (6) lower alkyl group rubamoyl group,

(7) モルホリノ力ルボニル基、' (7) morpholino carbonyl group, '

(9) シァノ基、 (9) a cyano group,

が、式：

But the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

pは 1または 2、 p is 1 or 2,

環 Cはピリジン環、ピロール環、チアゾール環、ピリミジン環、ピラゾール環、トリァゾール環、またはテトラゾル環、 R ³および R ⁴は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、シァノ基、またはァミノ基から選ばれる基、 Ring C is a pyridine, pyrrole, thiazole, pyrimidine, pyrazole, triazole, or tetrazole ring, R ³ and R ⁴ may be the same or different and each is a group selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a cyano group, and an amino group ,

である請求の範囲第 4項記載の化合物。 5. The compound according to claim 4, which is:

6. 環 Aが、式： 6. Ring A has the formula:

で示される環であり、 Is a ring represented by

が、 But,

(1) トリフルォロメチル基、 (1) trifluoromethyl group,

(2) 低級アルキル基、 (2) lower alkyl group,

(3) 非置換力ルバモイル基、または低級アルキル基およびフエニル低級アルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモィル基、 (3) an unsubstituted rubamoyl group, or a labamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a phenyl lower alkyl group;

(4) フエニル 1氏級アルカノィルォキシ基、または、 (4) phenyl first-class alkanoyloxy group, or

環 Bが、式：

Ring B has the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

が、 But,

( 1 ) 水素原子、 (1) hydrogen atom,

(2) 水酸基、 (2) hydroxyl group,

(3) 非置換の低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、水酸基、フエ二ル基、（低級アルキルァミノ）フエ二ル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルォキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルバモイル基、シァノ基、ピロリジニル基、モルホリニル基および低級アルキルピぺラジニル基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、 (3) Unsubstituted lower alkoxy group, or lower alkoxy group, hydroxyl group, phenyl group, (lower alkylamino) phenyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkylamino group, lower Alkyl cal A lower alkoxy group substituted with a group selected from a bamoyl group, a cyano group, a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group and a lower alkylpirazinyl group,

(5) 非置換アミノ基、または低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基およびピリジルカルボニル基から選ばれる基で置換されたァミノ基、 (5) an unsubstituted amino group, or an amino group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group and a pyridylcarbonyl group;

(6) モルホリノカルボニル基、 (6) a morpholinocarbonyl group,

(7) 低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、または、 (7) a lower alkylaminocarbonyloxy group, or

(8) シァノ基、 (8) a cyano group,

Qがー CO—、 Q-CO-,

尺が、式：

The formula is:

で示される基であり、 Is a group represented by

R³および R⁴が同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、低級ァルキル基、シァノ基、またはァミノ基から選ばれる基、 R ³ and R ⁴ may be the same or different, and each is a group selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, or an amino group;

である請求の範囲第 5項記載の化合物。 6. The compound according to claim 5, which is:

7. が、 7 is,

(1) トリフルォロメチル基、 (1) trifluoromethyl group,

(2) 非置換カルパモイル基、または低級アルキル基およびフエニル低級アルキル基から選ばれる基で置換された力ルバモィル基、 (2) an unsubstituted carpamoyl group, or a carbamoyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a phenyl lower alkyl group;

R²が、 R ² is

(1) 水素原子、 (1) hydrogen atom,

(2) 水酸基、 (2) hydroxyl group,

(3) 非置換低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基、フヱニル基、低級アルコキシカルボニル基、級ァルケニルォキシカルポ二ル基およぴシァノ基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基、 (3) Unsubstituted lower alkoxy group, or lower alkoxy group, phenyl group, lower A lower alkoxy group substituted with a group selected from an alkoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group,

( 4 ) 低級アルコキシカルボニル基、 (4) a lower alkoxycarbonyl group,

( 5 ) 低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、または、 (5) a lower alkylaminocarbonyloxy group, or

( 6 ) シァノ基、 ' (6) cyano group, '

が、式：

But the formula:

で示される基であり、 Is a group represented by

R ³および R ⁴が同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、低級ァルキル基、シァノ基、またはァミノ基から選ばれる基、 R ³ and R ⁴ may be the same or different, and each is a group selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, or an amino group;

である請求の範囲第 6項記載の化合物。 7. The compound according to claim 6, which is:

8 . 環 Aが式： 8. Ring A has the formula:

で示される環であり Is a ring represented by

環 Bが式：

Ring B has the formula:

で示される環であり、 Is a ring represented by

R ²が水素原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、ピリジル低級アルコキシ基、（低級アルキルァミノ）フエニル低級アルコキシ基、ピロリジノ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキル力ルバモイル低級アルコキシ基、低級ァルキルアミノ低級アルカノィルァミノ基、ピリジルカルボニルァミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシカルボニル基、 Rが下記の（1) 〜（3) 力、ら選ばれる基で置換された低級アルキル基：R ² is a hydrogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylamino lower alkoxy group, a pyridyl lower alkoxy group, a (lower alkylamino) phenyl lower alkoxy group, a pyrrolidino lower alkoxy group, a hydroxy lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a lower alkyl Lower alkoxy group, lower alkylamino lower alkanoylamino group, pyridylcarbonylamino group, lower An alkylamino lower alkylamino group or a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group in which R is substituted by a group selected from the following (1) to (3):

(1) 非置換ピラゾリル基、または低級アルキル基およびニトロ基から選ばれる基で置換されたピラゾリル基、 (1) an unsubstituted pyrazolyl group or a pyrazolyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group and a nitro group;

(2) ピリジル基、および、 (2) a pyridyl group, and

(3) トリァゾリル基、 (3) triazolyl group,

9. 環 Aが式： 9. Ring A has the formula:

で示される環であり、 Is a ring represented by

R¹がトリフルォロメチル基または低級アルカノィル基、 R ¹ is a trifluoromethyl group or a lower alkanoyl group,

環 Bが非置換ベンゼン環、または低級アルコキシ基、（低級アルキルァミノ）低級アルカノィルァミノ基、抵級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級アルキル力ルバモイル基およぴ低級アルコキシカルボ二ル基から選ばれる基で置換されたベンゼン環、' Ring B is selected from an unsubstituted benzene ring, or a lower alkoxy group, a (lower alkylamino) lower alkanoylamino group, a lower alkylamino lower alkoxy group, a lower alkyl group, a rubamoyl group and a lower alkoxycarbonyl group Group substituted benzene ring, '

Rが下記の（1) 〜（5) から選ばれる基で置換された低級アルキル基： ( 1 ) 非置換ピラゾリル基、または低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、シァノ基、アミノ基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたビラゾリル基、 R is a lower alkyl group substituted with a group selected from the following (1) to (5): (1) an unsubstituted pyrazolyl group, or a lower alkyl group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, an amino group And a bisazolyl group substituted with a group selected from hydroxy lower alkyl groups,

(2) ピリジル基、 (2) a pyridyl group,

(3) トリァゾリル基、 (3) triazolyl group,

(4) テトラゾリル基、および、 (4) a tetrazolyl group, and

( 5 ) 非置換チァゾリル基、またはァミノ基で置換されたチアゾリル基、である請求の範囲第 4項記載の化合物。 (5) The compound according to claim 4, which is an unsubstituted thiazolyl group or a thiazolyl group substituted with an amino group.

1 0. 環 Aが式：

1 0. Ring A has the formula:

で示される環であり、 Is a ring represented by

環 Bがベンゼン環、 Ring B is a benzene ring,

Qがー CO—、 Q-CO-,

Rが非置換ピラゾリルメチル基、または低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、アミノ基およぴヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたビラゾリルメチル基である請求の範囲第 4項記載の化合物。 R is an unsubstituted pyrazolylmethyl group or a virazolylmethyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a nitro group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, an amino group and a hydroxy lower alkyl group. 5. The compound according to range 4, wherein

1 1. 2 - (1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチルー 5— [2 - (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ] 一イソインドリン、 1 1.2- (1H-Pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-Trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isoindoline,

2- [2- (1 H—ピラゾール— 1—ィル）ェチル] —5— [2 - (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルアミノ] 一イソインドリン、 2- [2- (1H-pyrazole-1-yl) ethyl] —5 -— [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] monoisoindoline,

2 - (3—ァミノ一 4—シァノー 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル）ァセチルー 5 - [2- (4—トリフルォロメチルフエニル）ベンゾィルァミノ] 一イソインドリン、 2- (3-amino-1 4-cyano 1 H-pyrazol-1-yl) acetyl-5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] isoindrin,

2— （1 H—ピラゾールー：！一ィル）ァセチル一 5— [2— (4— (N， N- ジメチルカルバモイル）フエニル）一 3—メトキシベンゾィルァミノ] 一イソインドリン、 2- (1H-pyrazole:! Yl) acetyl 5- [2- (4- (N, N-dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-3-methoxybenzoylamino] isoindoline,

2— (1 H—ピラゾール一 1—ィル）ァセチルー 5— [2 - (4一フエニルァセトキシフエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン、 2- (1H-pyrazole-1-yl) acetyl-5- [2- (4-phenyla-cetoxyphenyl) benzoylamino] -isoindoline,

2— （ 1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル一 5— [2 - (4一トリフルォロメチルフエニル）一3— (1—エトキシカルボ二ルー 1一 2- (1 H-pyrazole-1-yl) acetyl 1 5— [2- (4-trifluoromethylphenyl) 13- (1—ethoxycarbone 11

ベンゾィルァミノ] —イソインドリン、 Benzoylamino] —isoindoline,

2— (1 H—ピラゾールー 1—ィル）ァセチル一 5— [2— (4 - (N, N— ジメチルカルバモイル）フエニル）ベンゾィルァミノ] —イソインドリン、またはこれらの薬理的に許容しうる塩から選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物。 2- (1H-pyrazol-1-yl) acetyl-1- [2- (4- (N, N-dimethylcarbamoyl) phenyl) benzoylamino] -isoindoline, Or the compound according to claim 1 selected from pharmaceutically acceptable salts thereof.

12 -般式 [5] ：

12-General formula [5]:

式中、 Qは一 CO—または一CH₂—、 Rは置換または非置換の低級ァルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリ一ル基を表す、 In the formula, Q is one CO— or one CH ₂ —, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group Represents a cyclic group or a substituted or unsubstituted aryl group;

で示されるィ匕合物またはその塩と、一般式 ' [6] ： And a salt thereof and a general formula '[6]:

式中、環 Aは置換または非置換のベンゼン環、環 Bは置換または非置換のベンゼン環を表す、 In the formula, ring A represents a substituted or unsubstituted benzene ring, ring B represents a substituted or unsubstituted benzene ring,

で示されるカルボン酸ィ匕合物またはその塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般式 [I] ： Reacting with a carboxylic acid conjugate represented by the formula (I) or a salt thereof, and converting the product into a pharmacologically acceptable salt, if desired, characterized by the general formula [I]:

で示されるビフヱ二ルカルポキサミドイソインドリン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 A process for producing a biphenylcarpoxamidoisoindoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:

13. 一般式 [15] ：

13. General formula [15]:

式中、環 Bは置換または非置換のベンゼン環、 Qは一 CO—または一 CH₂—、 Rは置換または非置換の低級アルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリール基、 X¹は脱離基を表す、 In the formula, ring B is a substituted or unsubstituted benzene ring, Q is one CO— or one CH ₂ —, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted X ¹ represents a leaving group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted aryl group;

で示される化合物またはその塩と、一般式 [16] :

And a salt thereof, and a general formula [16]:

式中、環 Aは置換または非置換のベンゼン環、 Mは水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、ァリール基、低級アルコキシ基、アルキレンジォキシ基、ァリールォキシ基、ァリーレンジォキシ基およびァリールチオ基から選ばれる同一又は異なる基で配位されていてもよい金属を表す、 In the formula, ring A is a substituted or unsubstituted benzene ring, M is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an alkylenedioxy group, an aryloxy group, or an arylenedioxy group. And a metal which may be coordinated by the same or different groups selected from and arylthio groups,

で示される化合物とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般式 [I] ： Reacting with a compound represented by the general formula [I], wherein the product is converted into a pharmaceutically acceptable salt if desired.

で示されるビフヱ二ルカルポキサミドイソインドリンィ匕合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 A method for producing a biphenylcarpoxamide isoindoline conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:

14. 一般式 [13] ：

14. General formula [13]:

R-COOH [2] R-COOH [2]

• 式中、 Rは置換または非置換の低級アルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリ一ル基を表す、で示されるカルボン酸化合物またはその塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般式 [I— a] ： • In the formula, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted radical group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group. A carboxylic acid compound represented by the formula or a salt thereof, which represents a lilyl group, and if necessary, a product is converted into a pharmacologically acceptable salt. A general formula [Ia]:

で示されるビフエ二ルカルポキサミドィソインドリン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 A method for producing a biphenylcarpoxyamidoisoindoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:

15. —般式 [ I— a ] 15. —General formula [I— a]

式中、環 Aは置換または非置換のベンゼン環、環 Bは置換または非置換のベンゼン環、 Rは置換または非置換の低級アルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリール基を表す、 In the formula, Ring A is a substituted or unsubstituted benzene ring, Ring B is a substituted or unsubstituted benzene ring, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Represents an unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted radical group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted aryl group;

で示される化合物またはその塩を還元反応に付し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般式 [I一 b] ： A compound represented by the formula: or a salt thereof, and subjecting the product to a pharmaceutically acceptable salt if desired, characterized by the general formula [I-b]:

で示されるビフエ二ルカルボキサミドイソインドリンィ匕合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 A method for producing a biphenylcarboxamide isoindoline conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:

16. 一般式 [13] ： 16. General formula [13]:

で示される化合物またはその塩と、一般式 [17] ： Or a salt thereof, and a general formula [17]:

R-CHO [17] 式中、 Rは置換または非置換の低級アルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリ一ル基を表す、で示されるアルデヒド化合物またはその塩とを縮合反応させた後、還元反応に付し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般式 [I一 b] ：

R-CHO [17] wherein R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted radical group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted Or a condensation reaction with an aldehyde compound or a salt thereof, which represents an unsubstituted aryl group, and then subjected to a reduction reaction to convert the product into a pharmaceutically acceptable salt, if desired. Characteristic, general formula [I-b]:

で示されるビフエ二ルカルボキサミドイソインドリン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 A method for producing a biphenylcarboxamide isoindoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:

17. 一般式 [13] ： 17. General formula [13]:

式中、環 Aは置換または非置換のベンゼン環、 I1Bは置換または非置換のベンゼン環を表す、 In the formula, ring A represents a substituted or unsubstituted benzene ring, I1B represents a substituted or unsubstituted benzene ring,

で示される化合物またはその塩と、一般式 [18] ： And a salt thereof, and a general formula [18]:

R - CH₂— X² [18] 式中、： Rは置換または非置換の低級アルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリール基、 X²は脱離基を表す、 R-CH ₂ — X ² [18] wherein: R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted radical group, a substituted or unsubstituted heterocyclic ring A formula group, or a substituted or unsubstituted aryl group, X ² represents a leaving group,

で示される化合物またはその塩とを反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般式 [I一 b] ： Reacting with a compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and converting the product into a pharmacologically acceptable salt, if desired.

但し、各記号は前記と同一意味を有する、で示されるビフエ二ルカルポキサミドイソインドリン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 However, each symbol has the same meaning as described above, A method for producing a biphenylcarpoxamidoisoindoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:

18. 一般式 [13] ： 18. General formula [13]:

で示される化合物またはその塩。 Or a salt thereof.

19. 一般式 [ 5 ] ：

19. General formula [5]:

式中、 Qは一 CO—または一 CH₂—、 Rは置換または非置換の低級ァルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換または非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリ一ル基を表す、 In the formula, Q is one CO— or one CH ₂ —, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group Represents a cyclic group or a substituted or unsubstituted aryl group;

で示される化合物またはその塩。 Or a salt thereof.

20. 一般式 [1 5] ： 20. General formula [1 5]:

式中、環 Bは置換または非置換のベンゼン環、 Qは一 CO—または一 CH₂—、 Rは置換または非置換の低級アルキル基、置換または非置換の低級アルケニル基、置換また.は非置換の力ルバモイル基、置換または非置換の複素環式基、または置換または非置換のァリール基、 X¹は脱離基を表す、 In the formula, ring B is a substituted or unsubstituted benzene ring, Q is one CO— or one CH ₂ —, R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, substituted or unsubstituted. A substituted rubamoyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted aryl group; X ¹ represents a leaving group;

で示される化合物またはその塩。 Or a salt thereof.