WO2002083930A2 - Tauchsensor zur messung der konzentration eines analyten mit hilfe einer oxidase - Google Patents

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WO2002083930A2
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oxygen
sensor
diffusion
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Peter Abel
Rudolf Ehwald
Uwe Beyer
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Disetronic Licensing Ag
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/005—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
    • C12Q1/006—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes for glucose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/002—Electrode membranes

Definitions

  • Immersion sensor for measuring the concentration of an analyte using an oxidase
  • the invention relates to the measurement of the concentration of at least one analyte with the aid of an oxidase of a diving sensor which is located in a liquid or liquid-containing matrix.
  • the matrix is preferably organic tissue, particularly preferably human or animal tissue.
  • the immersion sensor is implanted in the tissue.
  • Subcutaneously implantable microsensors based on glucose oxidase as a preferred example of an oxidase represent particularly preferred application examples for the diagnosis and intensive therapy of diabetes. Further preferred applications of the immersion sensor are the measurement of oxidase substrates in liquids with a low oxygen content.
  • Amperometric enzyme sensors for the analysis of individual samples based on analyte-specific oxidases can be considered to be technically mature.
  • immersion sensors based on an oxidase reaction that are introduced or implanted in an analyte-containing liquid or matrix are still in the technical development stage. If the concentration of dissolved oxygen is below the analyte concentration, the necessary oxygen saturation of the oxidase can only be achieved by selective diffusion hindrance for the analyte. The problem of oxygen saturation is exacerbated in hypoxic media.
  • Subcutaneously implantable amperometric microsensors based on glucose oxidase have a potential field of application for the diagnosis and intensive therapy of diabetes mellitus [Bindra, DD, Zhang, Y., Wilson, G., Sternberg, R., Thevenot, DR, Moatti, D. , Reach, G .: Anal Chem 63, 17, 1692-1696, 1991, DCCT Research Group, N Engl. J. Med. 329, 977-986, 1993, Fischer, U., Rebrin, K., v. Woedtke , T., Abel, P .: Horm. Metab. Res.
  • the enzyme-containing layer is covered by a membrane whose permeability to oxygen is about a thousand times higher than for Is glucose. This is achieved by using permselective membranes [Schneider, H.
  • An object of the invention is to provide a immersion sensor and a method which ensures the oxygen saturation of the oxidase of the immersion sensor at relatively low oxygen concentrations of a liquid or matrix or an unfavorable concentration ratio between the oxygen and the analyte.
  • the effect of any deposits on the diffusion resistance for the analyte should preferably be reduced.
  • the effect of any deposits on the diffusion resistance for the analyte is reduced according to the invention in that the diffusion of the analyte from the matrix into the enzyme region, which is preferably an enzyme layer, takes place in at least one water-containing channel.
  • the channel is preferably the only way of transporting the analyte to the enzyme.
  • the diffusion resistance for the analyte is determined by the ratio of length and cross section of the diffusion path.
  • the length of the water channel is limited by the requirements for the response time of the sensor associated with the respective application.
  • the channel length is preferably 0.1 to 1 mm.
  • an enlarged effective cross section of the diffusion channel or the plurality of diffusion channels on the sensor surface leads to a flattening of external concentration gradients and thus reduces the effect of external deposits on the diffusion flow.
  • the same effect is achieved in a second preferred embodiment in that the channel or the plurality of channels at or near the surface of the sensor merges into a hydrophilic, porous and protein-excluding layer which borders on the matrix.
  • the diffusion channel leads through a material that is impermeable to water and is coated on the surface of the sensor with a defined hydrophilic porous substance, e.g. regenerated cellulose, filled with a low molecular size exclusion limit and high permeability for low molecular weight substances.
  • a defined hydrophilic porous substance e.g. regenerated cellulose
  • the exclusion limit of this substance prevents a change in the diffusion resistance due to the penetration of proteins or other colloids.
  • One embodiment consists, for example, in that the entire length of the channel is filled with such a substance.
  • the enzyme-containing i.e.
  • the oxidase-containing layer can, for example, be covered on the matrix side by a thin membrane that is impermeable to the analyte and permeable to oxygen without an analyte window, while the diffusion of the analyte from the matrix into the enzyme layer takes place in at least one water-containing diffusion channel.
  • the length of the channel or each channel in the case of several channels exceeds the thickness of the membrane, preferably the channel length exceeds the membrane thickness many times over.
  • Oxygen saturation in the event of insufficient oxygen content in the liquid or matrix to be examined or in the case of a wide concentration ratio between the analyte and the dissolved oxygen is achieved according to the invention in that the enzyme-containing layer borders from the inside on an inner gas space of the sensor, for example a gas-containing channel.
  • the gas phase in this channel is with an oxygen reservoir or the atmosphere and enables the diffusive or convective supply of the used oxygen.
  • the oxygen diffuses from the inside into the enzyme layer.
  • the diffusion path of the analyte causing the drop in concentration preferably runs through membrane pores or diffusion channels from the outside to the enzyme layer.
  • a thin, oxygen-permeable membrane can be located between the enzyme layer and the gas-containing space.
  • the water-containing enzyme layer can be directly adjacent to the gas phase of the channel.
  • a favorable possibility for realizing the method according to the invention and the immersion sensor according to the invention is to bind the enzyme layer to or in the swollen porous hydrophilic wall of a hollow fiber with a gas-filled lumen.
  • the penetration of liquid into the lumen of the hollow fiber can be prevented by applying slight excess pressure or by partially filling the lumen with finely dispersed hydrophobic fibers or particles. Due to their surface properties, the latter form wetting barriers for water or aqueous solutions. Since the gas-filled room communicates with the atmosphere or an oxygen reservoir, the oxygen consumed in the reaction of the oxidase with the analyte is supplied with a low mass transfer resistance. As a result, high conversion rates that are dependent on the analyte concentration can be achieved, regardless of the oxygen content of the matrix.
  • the use of a gas-containing hollow fiber enables the enzyme conversion to be measured in addition to the amperometric principle.
  • the gas-containing duct is connected to a pressure sensor for barometric recording of oxygen consumption.
  • the resulting small pressure measuring chamber can be temporarily closed off from the atmosphere by a micro valve. Then the oxygen consumption produces a decrease in the gas pressure, the speed of which depends on the concentration of the analyte.
  • the valve is closed, the oxygen partial pressure in the pressure measuring room drops to a value of almost zero, after which the analyte consumption is greatly slowed down.
  • the pressure measuring chamber is enriched with oxygen again.
  • Continuous barometric detection can be achieved by introducing a gas diffusion resistance between the pressure measuring chamber and the atmosphere that is matched to the reaction rate. If the lumen of the pressure measuring chamber is covered by one or more fine pores or Capillary (s) connected to the atmosphere, the pressure difference to the atmosphere is proportional to the analyte conversion in steady state. If the lumen of the pressure measuring room is sufficiently small, the decrease in pressure reacts to changes in the analyte conversion with a short transition time.
  • microdialysis probes with oxidase immobilized in the hollow fiber membrane can be used to ensure a continuous gas flow through the gas-containing channel in the immersion sensor and the downstream outer gas analysis room. Because of the low convection resistance of slowly flowing gases, very narrow capillaries can be used and the gas analysis room can be installed at a certain distance from the actual immersion sensor or implantable sensor.
  • electrochemical or optical measuring devices can be used for analysis of gas conversion, e.g. the decrease in the oxygen content or the formation of volatile reaction products such as hydrogen peroxide.
  • a segment is inserted into special 1.8 cm long stainless steel cannulas with a suitable diameter, for example an inner diameter of approximately 0.25 mm and an outer diameter of approximately 0.35 mm.
  • the cannulas have pores in the apical, about 1.3 cm long section, the size and spacing of which are calculated in such a way that a defined diffusion resistance for glucose (glucose concentration / glucose consumption) in the range from 50 to 100 s ⁇ i "1 is achieved. If the enzyme reaction is achieved by limits this resistance, a concentration of 5 mmol 1 " results in a glucose consumption of 3 to 6 nmol / min, which would produce a reaction current in the microampere range with amperometric detection.
  • the glucose consumption set in this way which corresponds approximately to the glucose withdrawal during microdialysis with a flow rate of 5 ⁇ l per hour, does not yet cause a reduction in the glucose concentration in the vicinity of the hollow fiber.
  • the hollow fiber is sealed with self-curing polyacrylate adhesive at the tip of the cannula and at the base up to the slots and the lumen is closed at the tip; it remains open at the base.
  • the hollow fiber lumen is filled with fine hydrophobic fibers.
  • the cannula is connected with the open base to the measuring chamber of a micro pressure sensor (measuring range 200 mbar).
  • the measuring chamber of the pressure sensor has a volume of approx.
  • the gas-filled lumen of the hollow fiber has a volume of approx. 0.5 ⁇ l.
  • the measuring chamber of the pressure sensor and the atmosphere are connected by a fine cannula or a fine channel filled with porous material, which generate a gas diffusion resistance (oxygen concentration / oxygen consumption) of approx. 20 s ⁇ l "1.
  • the sensor is placed in a glucose-containing solution with glucose concentrations introduced between 1 and 30 mM, the external glucose diffusion resistance limits the concentration-dependent glucose consumption to 0.6 to 36 nmol min " or the oxygen consumption to 15 to 600 nl min 1 .
  • the gas diffusion resistance causes a drop in oxygen concentration and a corresponding drop in pressure to the atmosphere.
  • this decrease in pressure is 20 to 30 mbar and can therefore be detected precisely. Since the oxygen content of the measuring room is very low (approx. 10 nmol), changes in the conversion rate become apparent of a delay of less than 3 minutes
  • the sensitivity of the sensor can be increased by moving the pressure sensor and the measuring room over the Gas diffusion resistance is connected to an oxygen reservoir of preferably about 10 to 20 ml, which is filled with pure oxygen. A slight overpressure in this oxygen reservoir of preferably approximately 300 mbar compared to atmospheric pressure prevents water from penetrating into the hollow fiber lumen, as a result of which the introduction of fibers or particles is unnecessary.
  • a diving sensor according to the second embodiment is shown in the figure.
  • the base body 7 of the sensor is rod-shaped and consists of insulating plastic with parallel noble metal electrodes 5, which end in two recesses, which lie on opposite sides of the body 7 and contain enzyme layers 1.
  • a space 6 between the electrodes 5 and the enzyme layers 1 can be made gas-containing and gas-conducting by covering it with a porous, hydrophobic material, e.g. Polypropylene foam, is filled, or it is filled with the plastic material of the base body 7.
  • the enzyme layers 1 are each covered with a thin membrane 2 impermeable to the analyte and salts. In the event that the space 6 between the enzyme layers is filled with plastic, the surface membrane 2 is permeable to oxygen.
  • narrow water-containing diffusion channels 3 lead from the enzyme layer 1 to the sensor surface at a defined distance. They end in a porous layer 4 of regenerated cellulose lying outside the membrane area 1, 2, which has a molecular size exclusion limit for proteins in the range from 5 to 10 kDa.
  • the ratio (Q) of the diffusion resistances for the analyte (R a ) and the oxygen (R 0 ) results in membrane-controlled oxygen diffusion from a geometry factor (G) and the ratio between the diffusion coefficients of oxygen in the membrane (D 0 ) and the diffusion coefficient of the analyte in the diffusion channels (D a ).
  • D a differs little from the diffusion coefficient of the analyte in water.
  • the geometry factor G is calculated from the fold (A m ) and the thickness (d m ) of the oxygen-permeable membrane 2 and the sum of the length (d) and the sum of the cross-sectional areas (A k ) of the diffusion channels 3 for the analyte.
  • the concentration gradient of the analyte outside the sensor surface is greatly flattened and the entire diffusion resistance for the analyte is insensitive to material accumulation on the sensor surface.

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Abstract

Die Erfindung betriff die Messung der Konzentration von Analyten mit Hilfe einer Oxidase in einem Tauchsensor, der sich in einer Flüssigkeit oder flüssigkeitshaltigen Matrix befindet. Sauerstoff diffundiert in die Enzymschicht von innen aus einem gasgefüllten Raum, der mit der Atmosphäre bzw. einem Sauerstoffreservoir in Verbindung steht. Dies ermöglicht Sauerstoffsättigung der Oxidase in einem sauerstoffarmen oder sauerstofffreien Medium bzw. bei hoher Analytkonzentration. Die Diffusion der Analyten in die Enzymschicht erfolgt in einem diffusionslimitierenden wasserhaltigen Kanal oder mehreren solcher Kanäle, wobei der Kanal / die Kanäle an der Sensoroberfläche mit einer für Proteine undurchlässigen hydrophilen Matrix gefüllt ist / sind. Durch Vergrösserung des Kanalquerschnittes an der Sensoroberfläche und / oder durch Verbindung des Kanals / der Kanäle mit einer für Proteine undurchlässigen porösen hydrophilen Schicht an der Sensoroberfläche wird die Wirkung äusserer Ablagerungen auf den Diffusionswiderstand für den Analyten reduziert.

Description

Tauchsensor zur Messung der Konzentration eines Analyten mit Hilfe einer Oxidase
Die Erfindung betrifft die Messung der Konzentration von wenigstens einem Analyten mit Hilfe einer Oxidase eines Tauchsensors, der sich in einer Flüssigkeit oder flüssigkeitshaltigen Matrix befindet. Bei der Matrix handelt es sich vorzugsweise um organisches Gewebe, besonders bevorzugt um menschliches oder tierisches Gewebe. Der Tauchsensor wird in bevorzugten Anwendungen in das Gewebe implantiert. Subkutan implantierbare Mikrosensoren auf der Basis der Glucoseoxidase als bevorzugtes Beispiel einer Oxidase stellen besonders bevorzugte Anwendungsbeispiele für die Diagnostik und intensive Therapie des Diabetes dar. Weitere bevorzugte Anwendungen des Tauchsensors bestehen in der Messung von Oxidase-Substraten in Flüssigkeiten mit geringem Sauerstoffgehalt.
Amperometrische Enzymsensoren für die Analyse von Einzelproben auf der Basis analytspezifischer Oxidasen können als technisch ausgereift angesehen werden. Dagegen befinden sich Tauchsensoren auf der Basis einer Oxidasereaktion, die in eine analythaltige Flüssigkeit bzw. Matrix eingeführt oder implantiert werden, noch in der technischen Entwicklung. Wenn die Konzentration des gelösten Sauerstoffs unter der Analytkonzentration liegt, kann die notwendige Sauerstoffsattigung der Oxidase nur durch selektive Diffusionsbehinderung für den Analyten erreicht werden. In hypoxischen Medien verschärft sich das Problem der Sauerstoffsattigung. Subcutan implantierbare amperometrische Mikrosensoren auf der Basis der Glucoseoxidase besitzen ein potentielles Anwendungsgebiet für die Diagnostik und intensive Therapie des Diabetes mellitus [Bindra, D.D., Zhang, Y., Wilson, G., Sternberg, R., Thevenot, D.R., Moatti, D., Reach, G.: Anal Chem 63 , 17, 1692 - 1696, 1991, DCCT Research Group, N Engl. J. Med. 329, 977-986, 1993, Fischer, U., Rebrin, K., v.Woedtke, T., Abel, P.: Horm. Metab. Res. 26, 515 - 522, 1994; Zick, R., Schiewitz, J.: Diabetes aktuell 4, 38 - 40,2000]. Da die Konzentration des gelösten Sauerstoffs im Gewebe nur einige Hundertstel der Glucoseconzentration beträgt, wird die enzymhaltige Schicht von einer Membran bedeckt, deren Permeabilität für Sauerstoff etwa tausendfach höher als für Glucose ist. Dies erreicht man durch Verwendung permselektiver Membranen [Schneider, H. Streicher, S.: Artif Organs 9 (2), 180 - 183, 1985; Ward RS, W.K.: US - patent 5, 428,123], sogenannter Analytfenster, d.h. unselektiver Poren bzw. Durchbrüche in einer sauerstoffdurchlässigen, für den Analyten undurchlässigen Membran [Abel, P., Kautek, W., v.Woedtke, T., Krüger, J. : DE 19547923.8 (1999)] oder durch Verwendung eines Sensors mit unterschiedlichen Membranen auf je einer Seite der Enzymschicht, wobei eine der Membranen für den Analyten mit geringer Permeabilität durchlässig, die andere nur für Sauerstoff permeabel ist [Gough et al., Anal. Chem. 57, 2351-2357, 1985. Gegenwärtig erfordern implantierbare amperometrische Glucose-Sensoren eine Rekalibrierung in bestimmten Zeitabständen, weil die Empfindlichkeit sich mit der Zeit verringert. Als eine der möglichen Ursachen hierfür wird eine Zunahme des Diffusionswiderstandes für die Glucose durch permeationshemmende Auflagerungen auf die Membran oder das Analytfenster angesehen [Rigby et al., Anal. Chim. Acta 385, 23-32, 1999, Thome-Duret,V., Gangerau, M.N., Zhang, Y., Wilson, G. S., Reach, G.: Diabetes Metab 22 (3), 174 - 178].
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Tauchsensors und eines Verfahrens, der bzw. das Sauerstoffsattigung der Oxidase des Tauchsensors bei relativ niedrigen Sauerstoffkonzentrationen einer Flüssigkeit oder Matrix oder einem ungünstigen Konzentrationsverhältnis zwischen dem Sauerstoff und dem Analyten gewährleistet. Vorzugsweise soll die Auswirkung etwaiger Auflagerungen auf den Diffusionswiderstand für den Analyten reduziert werden.
Die Aufgabe wird durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche gelöst. Besonders vorteilhafte Ausgestaltungen werden durch die abhängigen Ansprüche beschrieben.
Die Wirkung etwaiger Auflagerungen auf den Diffusionswiderstand für den Analyten wird erfindungsgemäß dadurch reduziert, dass die Diffusion des Analyten aus der Matrix in den Enzymbereich, der vorzugsweise eine Enzymschicht ist, in mindestens einem wasserhaltigen Kanal stattfindet. Vorzugsweise bildet der Kanal die einzige Möglichkeit des Analyttransports zu dem Enzym. Der Diffusionswiderstand für den Analyten wird durch das Verhältnis von Länge und Querschnitt des Diffusionsweges bestimmt. Die Länge des wasserhaltigen Kanals wird durch die mit der jeweiligen Anwendung verbundenen Anforderungen an die Ansprechzeit des Sensors begrenzt. Vorzugsweise beträgt die Kanallänge 0.1 bis 1 mm.
Ein vergrößerter wirksamer Querschnitt des Diffusionskanals oder der mehreren Diffusionskanäle an der Sensoroberfläche führt in einer ersten bevorzugten Ausführungsform zu einer Abflachung äußerer Konzentrationsgradienten und reduziert so die Wirkung äußerer Auflagerungen auf den Diffusionsfluss. Der gleiche Effekt wird in einer zweiten bevorzugten Ausführungsform erreicht, indem der Kanal oder die mehreren Kanäle an oder nahe der Oberfläche des Sensors in eine hydrophile, poröse und Proteine ausschließende Schicht, die an die Matrix grenzt, übergeht bzw. übergehen.
Der Diffusionskanal führt durch ein für Wasser unpermeables Material und ist an der Oberfläche des Sensors mit einem definierten hydrophilen porösen Stoff, z.B. regenerierter Zellulose, mit niedriger Molekülgrößenausschlussgrenze und hoher Permeabilität für niedermolekulare Stoffe gefüllt. Die Ausschlussgrenze dieses Stoffes verhindert eine Veränderung des Diffusionswiderstandes durch Eindringen von Proteinen oder anderen Kolloiden. Eine Ausführungsform besteht beispielsweise darin, dass der Kanal auf seiner Gesamtlänge mit einem derartigen Stoff ausgefüllt ist.
Die enzymhaltige, d.h. oxidasehaltige Schicht kann beispielsweise matrixseitig von einer für den Analyten undurchlässigen dünnen, für Sauerstoff permeablen Membran ohne Analytfenster bedeckt sein, während die Diffusion des Analyten aus der Matrix in die Enzymschicht in mindestens einem wasserhaltigen Diffusionskanal stattfindet. Im flußbegrenzenden Teil übersteigt die Länge des Kanals oder jedes Kanals im Falle mehrerer Kanäle die Dicke der Membran, vorzugsweise übersteigt die Kanallänge die Membrandicke um ein Vielfaches.
Die Sauerstoffsattigung bei unzureichendem Sauerstoffgehalt der zu untersuchenden Flüssigkeit oder Matrix oder bei einem weiten Konzentrationsverhältnis zwischen dem Analyten und dem gelösten Sauerstoff wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, dass die enzymhaltige Schicht von innen an einen inneren Gasraum des Sensors, beispielsweise einen gashaltigen Kanal, grenzt. Die Gasphase in diesem Kanal steht mit einem Sauerstoffreservoir oder der Atmosphäre in Verbindung und ermöglicht die diffusive oder konvektive Nachlieferung des verbrauchten Sauerstoffs. Der Sauerstoff diffundiert von innen in die Enzymschicht. Der den Konzentrationsabfall bewirkende Diffusionsweg des Analyten verläuft vorzugsweise durch Membranporen oder Diffusionskanäle von aussen zur Enzymschicht. Zwischen der Enzymschicht und dem gashaltigen Raum kann sich eine dünne sauerstoffdurchlässige Membran befinden. Alternativ kann die wasserhaltige Enzymschicht direkt an die Gasphase des Kanals grenzen. Eine günstige Möglichkeit, das erfmdungsgemäße Verfahren und den erfindungsgemäßen Tauchsensor zur realisieren, besteht darin, die Enzymschicht an bzw. in die gequollene poröse hydrophile Wand einer Hohlfaser mit gasgefülltem Lumen zu binden. Das Eindringen von Flüssigkeit in das Lumen der Hohlfaser kann durch Anwendung leichten Überdrucks oder durch eine partielle Füllung des Lumens mit feindispersen hydrophoben Fasern oder Partikeln verhindert werden. Letztere bilden auf Grund ihrer Oberflächeneigenschaften Benetzungsbarrieren für Wasser oder wäßrige Lösungen. Da der gasgefüllte Raum mit der Atmosphäre oder einem Sauerstoffreservoir kommuniziert, wird der bei der Reaktion der Oxidase mit dem Analyten verbrauchte Sauerstoff mit geringem Stoffübergangswiderstand nachgeliefert. Hierdurch können, unabhängig vom Sauerstoffgehalt der Matrix hohe und von der Analytkonzentration abhängige Umsatzraten erreicht werden.
Die Verwendung einer gashaltigen Hohlfaser ermöglicht außer der Anwendung des amperometrischen Messprinzips weitere Möglichkeiten der Messung des Enzymumsatzes. Für eine barometrische Erfassung des Sauerstoffverbrauches wird der gashaltige Kanal mit einem Drucksensor verbunden. Der hierdurch gegebene kleine Druckmeßraum läßt sich durch ein Mikroventil zeitweise von der Atmosphäre abschließen. Danach erzeugt der SauerstoffVerbrauch eine Abnahme des Gasdruckes, dessen Geschwindigkeit von der Konzentration des Analyten abhängt. Bei geschlossenem Ventil sinkt der Sauerstoffpartialdruck im Druckmeßraum auf einen Wert von nahe Null, danach ist der Analytverbrauch stark verlangsamt. Durch Öffnen des Mikroventils vor dem nächsten Messzyklus wird der Druckmessraum wieder mit Sauerstoff angereichert. Eine kontinuierliche barometrische Detektion läßt sich durch Einführung eines auf die Reaktionsgeschwindigkeit abgestimmten Gasdiffusionswiderstandes zwischen dem Druckmessraum und der Atmosphäre erreichen. Wird das Lumen des Druckmessraumes durch eine oder mehrere feine Pore(n) oder Kapillare(n) mit der Atmosphäre verbunden, ist die Druckdifferenz zur Atmosphäre dem Analytumsatz im steady State proportional. Ist das Lumen des Druckmessraumes ausreichend klein, reagiert die Druckabnahme mit geringer Übergangszeit auf Änderungen des Analytumsatzes.
Es bestehen prinzipiell weitere Möglichkeiten zur Messung des Umsatzes der Oxidase in einem eingetauchten oder implantierten Sensor, beispielsweise durch Erfassung der Sauerstoffkonzentration in einem externen Gasanalyseraum. Zur Gewährleistung einer kontinuierlichen Gasströmung durch den gashaltigen Kanal im Tauchsensor und den nachgeschalteten äußeren Gasanalyseraum können Mikrodialysesonden mit in der Hohlfasermembran immobilisierter Oxidase eingesetzt werden. Wegen des geringen Konvektionswiderstandes langsam strömender Gase können sehr enge Kapillaren verwendet und der Gasanalyseraum in einer gewissen Entfernung vom eigentlichen Tauchsensor oder implantierbaren Sensor angebracht werden. Zur Analyse des Gasumsatzes, z.B. der Abnahme des Sauerstoffgehaltes oder der Bildung flüchtiger Reaktionsprodukte wie des Wasserstoffperoxids, können elektrochemische oder optische Meßvorrichtungen eingesetzt werden.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Anwendungsbeispielen erläutert. An den Ausführungsbeispielen offenbar werdende Merkmale bilden je einzeln und in jeder Merkmalskombination, d.h. einer Kombination von einem oder mehreren Merkmalen eines Ausführungsbeispiels, die Gegenstände der Ansprüche in bevorzugte Richtungen weiter.
Beispiel 1:
Durch 20 cm lange Segmente einer Hohlfaser aus regenerierter Zellulose (G-O-P GmbH Pirna, Deutschland) mit einem Innendurchmesser von 190 μm und einem Außendurchmesser von etwa 210 μm wird eine Lösung aus Glucoseoxidase und Katalase (je 0.3 %), Serumalbumin (2 %) und Natriumalginat (2 %) in Ammoniumhydrogencarbonatlösung (pH 7,8) hindurchgesaugt. Die auf der Innenseite des Lumens haftende Enzymschicht wird anschließend in einer mit Wasserdampf und Glutaraldehyd gesättigten Atmosphäre vernetzt. Die Hohlfaser wird in glycinhaltigem und später in glycerolhaltigem Wasser gewaschen und in der Kälte an der Luft getrocknet. Anschließend werden die Hohlfasern in 1,5 cm lange Segmente zerteilt. Für die Herstellung eines Sensors wird ein derartiges Segment in spezielle 1.8 cm lange Edelstahlkanülen mit passendem Durchmesser, beispielsweise einem Innendurchmesser ca. 0,25 mm und einem Außendurchmesser ca. 0,35 mm, eingeführt. Die Kanülen besitzen im apikalen etwa 1,3 cm langen Abschnitt Poren, deren Größe und Abstand so berechnet ist, daß ein definierter Diffusionswiderstand für Glucose (Glucosekonzentration/Glucoseverbrauch) im Bereich von 50 bis 100 s μi"1 erzielt wird. Wird die Enzymreaktion durch diesen Widerstand begrenzt, ergibt sich bei einer Konzentration von 5 mmol 1" ein Glucoseverbrauch von 3 bis 6 nmol/min, der bei amperometrischer Detektion einen Reaktionsstrom im Mikroampere-Bereich erzeugen würde. Der so eingestellte Glucose- Verbrauch, der etwa dem Glucose-Entzug bei der Mikrodialyse mit einer Flußrate von 5 μl pro Stunde entspricht, verursacht noch keine Herabsetzung der Glucosekonzentration in der Umgebung der Hohlfaser. An der Kanülenspitze und an der Basis bis zu den Schlitzen wird die Hohlfaser mit selbsthärtendem Polyacrylatklebstoff dichtend befestigt und das Lumen an der Spitze verschlossen; es bleibt an der Basis offen. Um das Eindringen von Flüssigkeit in das Lumen der Hohlfaser zu verhindern, wird das Hohlfaserlumen mit feinen hydrophoben Fasern gefüllt. Die Kanüle wird mit der offenen Basis an den Meßraum eines Mikrodrucksensors (Meßbereich 200 mbar) angeschlossen. Der Meßraum des Drucksensors besitzt ein Volumen von ca. 1 μl, das gasgefüllte Lumen der Hohlfaser ein Volumen von ca. 0.5 μl. Der Messraum des Drucksensors und die Atmosphäre sind durch eine feine Kanüle oder einen feinen, mit porösem Material gefüllten Kanal verbunden, die einen Gasdiffusionswiderstand (Sauerstoffkonzentration/SauerstoffVerbrauch) von ca. 20 s μl"1 erzeugen. Wird der Sensor in eine glucosehaltige Lösung mit Glucosekonzentrationen zwischen 1 und 30 mM eingeführt, bewirkt der äussere Glucose-Diffusionswiderstand eine Limitation des konzentrationsabhängigen Glucoseverbrauchs auf 0.6 bis 36 nmol min" bzw. des Sauerstoffverbrauches auf 15 bis 600 nl min 1 . Der Gasdiffusionswiderstand bewirkt einen Sauerstoffkonzentrationsabfall und einen entsprechenden Druckabfall gegenüber der Atmosphäre. Bei einer Glucosekonzentration von 5 mM bzw. einem Sauerstoffverbrauch von etwa 100 nl min"1 beträgt diese Druckabnahme 20 bis 30 mbar und ist damit genau erfaßbar. Da der Sauerstoffgehalt des Meßraumes sehr gering ist (ca. 10 nmol) werden Veränderungen in der Umsatzrate mit einer Verzögerung unter 3 min registriert. Die Empfindlichkeit des Sensors kann dadurch gesteigert werden, dass der Drucksensor und der Meßraum über den Gasdiffusionswiderstand mit einem Sauerstoffreservoir von vorzugsweise etwa 10 bis 20 ml verbunden wird, welches mit reinem Sauerstoff gefüllt ist. Ein leichter Überdruck in diesem Sauerstoffreservoir von vorzugsweise ca. 300 mbar gegenüber dem Atmosphärendruck verhindert das Eindringen von Wasser in das Hohlfaserlumen, wodurch die Einführung von Fasern oder Partikeln unnötig wird.
Beispiel 2:
Ein Tauchsensor nach dem zweiten Ausführungsbeispiel ist in der Figur dargestellt.
Der Grundkörper 7 des Sensors ist stabförmig und besteht aus isolierendem Kunststoff mit parallel liegenden Edelmetallelektroden 5, die in zwei Vertiefungen enden, welche auf gegenüberliegenden Seiten des Körpers 7 liegen und Enzymschichten 1 enthalten. Ein Raum 6 zwischen den Elektroden 5 und den Enzymschichten 1 kann gashaltig und gasleitend gestaltet werden, indem er mit einem porösen, hydrophoben Material, z.B. Polypropylenschaum, gefüllt ist, oder er ist mit dem Kunststoffmaterial des Grundkörpers 7 ausgefüllt. Die Enzymschichten 1 sind je mit einer dünnen für den Analyten und Salze undurchlässigen Membran 2 bedeckt. Für den Fall, dass der Raum 6 zwischen den Enzymschichten mit Kunststoff ausgefüllt ist, ist die oberflächliche Membran 2 sauerstoffdurchlässig. Von der Seite führen in definiertem Abstand enge wasserhaltige Diffusionskanäle 3 von der Enzymschicht 1 zur Sensoroberfläche. Sie enden in einer außerhalb des Membranbereiches 1, 2 liegenden porösen Schicht 4 aus regenerierter Zellulose, welche eine Molekülgrößenausschlussgrenze für Proteine im Bereich von 5 bis 10 kDa besitzt.
Das Verhältnis (Q) der Diffusionwiderstände für den Analyten (Ra) und den Sauerstoff (R0) ergibt sich bei membrankontrollierter Sauerstoffdiffusion aus einem Geometriefaktor (G) und dem Verhältnis zwischen den Diffusionskoeffizienten des Sauerstoffs in der Membran (D0) und dem Diffusionskoeffizienten des Analyten in den Diffusionskanälen (Da). Da unterscheidet sich wenig von dem Diffusionskoeffizienten des Analyten in Wasser.
Q = Ra/Ro = G x D0/Da. Der Geometriefaktor G berechnet sich aus der Fache (Am) und der Stärke (dm) der sauerstoffdurchlässigen Membran 2 sowie der Summe der Länge (d ) und der Summe der Querschnittsflächen (Ak) der Diffusionskanäle 3 für den Analyten.
G =
Ak » dm
Es ergeben sich mehrere Freiheitsgrade, insbesondere: Anzahl der Kanäle 3, Längen und Querschnitte der Kanäle 3, Dicke der sauerstoffdurchlässigen Membran 2 und Diffusionskoeffizient des Membranmaterials für Sauerstoff, um das Verhältnis Q an die Messaufgabe anzupassen. Es ist zu berücksichtigen, dass bei einer Kanallänge von mehr als 0,3 mm der Zeitbedarf für die Einstellung des steady state der Analytdiffusion den Minutenbereich erreicht und bei einer Kanallänge von 0.5 mm bereits 4-5 min beträgt. Dieser Zeitbedarf (t) läßt sich nach Crank, "The mathematics of diffusion", Clarendon Press, Oxford, 1956, aus dem Diffusionskoeffizienten (D) für Glucose und der Länge des Diffusionsweges L mit Hilfe der Gleichung
t = 1/6 * 1
berechnen. Da die Kanalquerschnittsfläche klein gegenüber der Fläche der äußeren Schicht aus regenerierter Zellulose ist, wird der Konzentrationsgradient des Analyten ausserhalb der Sensoroberfläche stark abgeflacht und der gesamte Diffusionswiderstand für den Analyten unempfindlich gegenüber Materialauflagerung an der Sensoroberfläche.
In der Figur bezeichnen die Bezugszeichen:
1 : eine Enzymschicht,
2: eine für den Analyten undurchlässige, gegebenenfalls sauerstoffdurchlässige
Membran,
3 : einen Diffusionskanal für den Analyten,
4: einen oberflächennahen Teil des Diffusionskanals für den Analyten,
5: Elektroden,
6: einen Teil des Sensors, in dem ein gashaltiger Kanal liegt.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Messung der Konzentration wenigstens eines Analyten mit Hilfe einer in oder an einem Tauchsensor immobilisierten analytspezifischen Oxidase, wobei der Analyt durch mindestens einen diffusionslimitierenden, wasserhaltigen Kanal (3) von einer Oberfläche des Sensors in den Enzymbereich (1) diffundiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Analyt über eine im Vergleich zu dem Querschnitt einer Kontaktfläche zur Enzymschicht und dem diffusionslimitierenden Kanal vergrößerte wirksame Fläche aus der umgebenden Matrix in den Diffusionskanal strömt.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Diffusionkanal an der Oberfläche des Sensors oder vollständig mit einem hydrophilen Stoff mit niedriger Molekülgrößenausschlussgrenze und hoher Permeabilität für den Analyten gefüllt ist.
4. Verfahren zur Messung der Konzentration wenigstens eines Analyten mit Hilfe einer in oder an einem Tauchsensor immobilisierten analytspezifischen Oxidase, wobei der für die Oxidation des Analyten benötigte Sauerstoff aus einem gasgefüllten Raum (6) von innen direkt oder über eine sauerstoffdurchlässige Membran von innen in die Enzymbereich (1) diffundiert.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit Anspruch 4.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, bei dem Sauerstoff aus der Atmosphäre oder einem Sauerstoffreservoir in den gasgefüllten Raum (6) geführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, bei welchem der mit der Enzymreaktion verbundene SauerstoffVerbrauch durch Druckmessung in der Gasphase detektiert wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei welchem Wasserstoffperoxid, ein flüchtiges Reaktionsprodukt des Wasserstoffperoxids oder Sauerstoff in einem mit dem gasgefüllten Raum (6) konvektiv oder diffusiv verbundenem externen Gasanalyseraum detektiert wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem die Enzymreaktion amperometrisch in der Enzymschicht (1) gemessen wird.
10. Tauchsensor zur Messung der Konzentration wenigstens eines Analyten mit Hilfe einer Oxidase, wobei in dem Tauchsensor mindestens ein Raum (6) für gasförmigen Sauerstoff gebildet ist, welcher von innen direkt oder über ein sauerstoffdurchlässiges Material an den vorzugsweise wasserhaltigen Enzymbereich (1) grenzt.
11. Tauchsensor nach dem vorhergehenden Anspruch, bei dem der Raum (6) für den Sauerstoff mit der Atmosphäre oder einem sauerstoffhaltigen Gasreservoir verbunden ist.
12. Tauchsensor nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei das Gasreservoir und der gashaltige Raum einen Überdruck gegenüber dem Atmosphärendruck aufweisen.
13. Tauchsensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Raum für den Sauerstoff hydrophobe Festoffoberflächen, die eine Benetzungsbarriere für wässrige Lösungen und Wasser erzeugen, enthält.
14. Tauchsensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Raum für den Sauerstoff durch eine poröse Folie aus Polypropylen ausgefüllt ist.
15. Tauchsensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Enzymbereich (1) sich an oder in der Wand einer Hohlfaser befindet.
16. Tauchsensor zur Messung der Konzentration wenigstens eines Analyten mit Hilfe einer Oxidase, wobei der Tauchsensor die Oxidase in einem Enzymbereich (1) aufweist, der von einem für den Analyten undurchlässigen Material bedeckt ist und über mindestens einen wasserhaltigen, für den Analyten durchlässigen, aber auf Grund seiner Geometrie diffusionslimitierenden Kanal (3) mit der Sensoroberfläche verbunden ist.
17. Tauchsensor nach dem vorhergehenden Anspruch in Kombination mit wenigstens einem der Ansprüche 10 bis 15.
18. Tauchsensor nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei mindestens ein diffusionslimitierender Kanal (3) durch unpermeables Material des Tauchsensors führt.
19. Tauchsensor nach einem der drei vorhergehenden Ansprüche, wobei der mindestens eine diffusionslimitierende Kanal (3) an oder nahe bei der Oberfläche des Sensors mit einem porösen, für Proteine undurchlässigen Stoff gefüllt ist.
20. Tauchsensor nach einem der vier vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kanal (3) an der Sensoroberfläche in eine für Proteine undurchlässige hydrophile Schicht übergeht und/oder der Kanalquerschnitt an der Oberfläche des Sensors größer als im diffusionslimitierenden Teil ist.
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