WO2002067873A2 - Procede de reduction par suppression de l'elasticite de la peau - Google Patents

Procede de reduction par suppression de l'elasticite de la peau Download PDF

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WO2002067873A2
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decrease
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matrix
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Nobuhiko Ochiai
Shinji Inomata
Keiko Takada
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Shiseido Company, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for suppressing skin aging, which suppresses female hormones associated with ovarian insufficiency, in particular, skin aging associated with the reduction of female hormones due to menopause, particularly sagging. More particularly, the present invention relates to an agent for inhibiting skin aging associated with a decrease in female hormones associated with ovarian dysfunction, which comprises, as an active ingredient, a substance having an excellent inhibitory effect on the activity of matrix meta-oral protease. . Background art
  • the present inventors have proposed changes in skin aging after menopause, With the aim of elucidating the mechanism involved in this, we used ostomyctomy mice, which have been academically recognized, as a menopausal model, and studied the mechanism of the occurrence of skin aging, such as sagging. As a result, the cause of the sagging that occurs after menopause is due to the decrease in female hormones in the skin after menopause, and more specifically, the matrix meta-oral proteases in the skin, and more specifically, the matrix meta-oral proteases. It was found that the expression of gelatinase belonging to the group was increased (see Fig. 1).
  • Matrix meta-oral proteases are zinc-containing proteolytic enzymes that hydrolyze extracellular matrix components such as collagen (Biochemistry Vol. 71 (12) pl 387) _______________________0114 (199 9)), which is known to be the cause of changes associated with skin aging, ie, wrinkles, dullness, disappearance of texture, etc. See No. 122 publication). However, the increased expression was attributed mainly to UV irradiation (Gary J. Fischer et al. Nature, 379 (25), 335 (1996); Gary J. Fischer et al. The New England). Journal of Medicine, 337 (20), 1419 (1997)), and the relationship between decreased female honolemon and increased expression of matrix metaoral proteases has not been elucidated.
  • the inventor of the present application has found that an increase in the amount of this enzyme accompanying a decrease in female hormones after menopause causes an increase in the degradation of extracellular matrices constituting skin cells and an increase in “sag”.
  • topical application of a substance that inhibits matrix meta-oral protease was applied topically to a menopausal model mouse, it was found that the “slack” that increases due to a decrease in female hormones was significantly suppressed (see Fig. 2).
  • a matrix metallobate oralase inhibitor is effective in preventing and improving skin aging phenomena such as “sag”, which increases with a decrease in female hormones, such as after menopause, and completes the present invention. Reached. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a skin aging inhibitor which contains a matrix meta-oral protease inhibitor as an active ingredient and suppresses skin aging associated with a decrease in female hormones associated with ovarian dysfunction.
  • the decrease in female hormones associated with ovarian dysfunction is due to menopause.
  • the skin aging is characterized by sagging skin.
  • the matrix meta-oral protease is a protease belonging to the group of gelatinases.
  • the present invention further relates to a method for inhibiting skin aging, comprising applying the skin aging inhibitor to the skin.
  • the active ingredient of the skin aging inhibitor is not particularly limited as long as it is a substance that inhibits matrix meta-oral protease.
  • N-hydroxy-12 (R) [( 4-Methoxyphenyl) sulfonyl] (3-picolyl) monomethylbutanamide (referred to as active ingredient A) or a salt thereof, for example, the hydrochloride is preferred.
  • the structure of the hydrochloride of active ingredient A is shown by the following formula:
  • compositions that inhibit matrix meta-oral proteases other than the hydroxamic acid derivative include doxycycline having a tetracitalin skeleton, and those that have excellent gelatinase inhibitory activity in natural products.
  • Cumin and plant extracts containing the same e.g., konkon extract
  • plant extracts that have been shown to inhibit matrix meta-oral protease include mangosteen (Garcinia mangostana L.) and Daun Duduk power S. Can be
  • Mangosteen (Garcinia mangostana L.) is a plant belonging to the family uutt if erae (Hypericaceae;) and the genus Garcinia. An evergreen fruit tree cultivated in the tropics. The skin contains tannins and a yellow pigment (mangosteen). Dry bark also becomes a black dye.
  • mangosteen G. mangostana
  • peel or bark it is particularly preferred to use the peel or bark, but other sites can be used.
  • each of the above-mentioned plants can be obtained by a conventional method.
  • each of the above-mentioned plants can be obtained by immersing or heating under reflux with an extraction solvent, followed by filtration and concentration.
  • Any extraction solvent can be used as long as it is a solvent generally used for extraction.
  • water, methanol, ethanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin Alcohols, hydrous alcohols, organic solvents such as black form, dichloronorethane, carbon tetrachloride, acetate, ethyl acetate, hexane, etc. can be used alone or in combination. .
  • the extract obtained by extraction with the above solvents is used as it is, or the concentrated extract is adsorbed by an adsorption method, for example, by removing impurities using ion exchange resin, or by a column of a porous polymer (for example, Amperlite XAD-2) After the reaction, elution with methanol or ethanol and concentration can also be used.
  • a partitioning method for example, an extract extracted with water-Z-ethyl acetate is also used.
  • Matrix meta-oral protease includes, for example, skin matrices. MMP1 that degrades type I and III collagens, which are the main components of the mix; MMP2 that belongs to the group of gelatinases that degrade basement membrane components such as type IV collagen and laminin, and the dermal matrix component elastin. Gelatinase A), MMP9 (gelatinase B); proteoglycin type IV collagen, MMP3, MMP10 belonging to the stramalysin group which degrades laminin and the like.
  • the agent for inhibiting skin aging according to the present invention is effective for preventing and improving skin aging due to a decrease in female hormones associated with ovarian dysfunction, particularly sagging skin.
  • Ovarian insufficiency associated with decreased female hormones includes various ovarian insufficiencies associated with reduced ovarian function, which produces female hormones, such as menopause and ovarian deficiency.
  • the female hormones include estrogen (estrogens), for example, estradiol, estrin, estriol, and luteinizing hormone (progesterone).
  • skin aging associated with a decrease in female hormones associated with ovarian dysfunction refers to changes in the skin caused by an increase in matrix meta-oral protease in the skin, such as skin elasticity It refers to a decrease in sex, specifically, for example, skin wrinkles, disappearance of texture, sagging, etc., particularly sagging.
  • the degree of “sag” in the present invention can be determined mainly by measuring the elasticity of the skin, and can be determined by a method well known to those skilled in the art. For example, this elasticity can be determined by measuring the rate of return of the skin stretched at a given pressure as the recovery rate (%). In this case, it can be determined that the higher the recovery rate is, the higher the elastic force is and the less "slack" is.
  • the measurement of such a recovery rate can be carried out using, for example, a skin viscoelasticity measuring device, Cutometer (manufactured by COURAGE KHAZAKSA).
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between ovarian dysfunction and the amount of matrix metaoral protease.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of the matrix meta-oral protease inhibitor of the present invention on sagging skin.
  • the skin metal aging inhibitor containing a matrix metallobate oralase inhibitor used in the present invention exhibits a skin aging inhibitory effect associated with a decrease in female hormones associated with ovarian dysfunction, for example, a menopausal skin aging inhibitory effect, It has been found for the first time by the present inventors. Further, it has been found that the skin aging inhibitor containing the matrix meta-oral protease inhibitor of the present invention is particularly effective in preventing and improving sagging of menopausal skin.
  • the amount of the matrix metallobate-oralase inhibitor in the skin aging inhibitor of the present invention is preferably 0.0001 to 20.0% by weight, as a dry matter, of the total amount of the skin aging inhibitor. 0 0 0 1 to:. is the L 0 0 weight 0/0.. If the amount is less than 0.001% by weight, the effects of the present invention cannot be sufficiently exerted, and if it exceeds 20.0% by weight, it is not preferable because formulation becomes difficult. Further, even if the content is 10.0% by weight or more, the effect is not so much improved.
  • the matrix meta-oral protease inhibitor-containing skin aging inhibitor of the present invention includes components usually used in external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals, for example, whitening agents, humectants, An antioxidant, an oil component, an ultraviolet absorber, a surfactant, a thickener, an alcohol, a powder component, a coloring agent, an aqueous component, water, various skin nutritional agents, and the like can be appropriately compounded as necessary.
  • sequestering agents such as sodium edetate, sodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metalate, and gluconic acid, caffeine, tannin, Verapamil, tranexamic acid and its derivatives, licorice extract, glabridin, hot water extract of kalin fruit, various crude drugs, drugs such as tocopherol acetate, daricyl ritinic acid and its derivatives or salts thereof, vitamin C, Other whitening agents such as magnesium phosphonolevic acid phosphate, ascorbic acid darcoside, argyptin, kojic acid, sugars such as glucose, fructose, mannose, sucrose, trehalose, retinoic acid, retinol, retinol acetate, Vitamin A, such as retinol panolemitinate, etc. may also be added as appropriate. Can.
  • drugs such as tocopherol acetate, daricyl ritinic acid and its derivatives or salts thereof, vitamin C
  • the matrix meta-oral protease inhibitor-containing skin aging inhibitor of the present invention may be any of those conventionally used for skin external preparations, such as ointments, creams, emulsions, lotions, packs, baths, and the like.
  • the dosage form is not particularly limited.
  • the present invention will be described in more detail by way of examples.
  • the present invention is not limited by this.
  • the compounding amount is% by weight.
  • mice Female hair mice were subjected to bilateral oophorectomy, which was used as a climacteric (ovarian dysfunction) animal model. A mouse that had not undergone such ovariectomy was regarded as a normal animal. Two months after the ovariectomy, the skin was excised from the back of the female hairless mouse, the subcutaneous tissue was removed, and the epidermis and dermis were separated using a water bath at 60 ° C. The dermis was extracted with 0.05 M Tris-HCl buffer, centrifuged (800 g, manufactured by Hitachi, Ltd.), and the amount of gelatinase in the centrifuged supernatant was analyzed by gelatin zymography. .
  • the numerical value of the amount of the ratinase was determined by analyzing the intensity of the pan obtained by gelatin zymography using F10ur-Smu1tii Mager (BIORAD). The amount of gelatinase in the skin of normal animals was also measured according to the same protocol.
  • mice Five-week-old female hairless mice were subjected to bilateral ovariectomy, which was used as a menopause model. 1% inhibitor in 80% ethanol, 15% 1,3-butylene glycol and 5% dynamite glycerin
  • the rate of return of the skin section was measured as the recovery rate, and the average value and standard deviation value of each group were determined. The larger the value, the more elastic and the less “sag”.
  • matrix meta-oral protease inhibitors are superior because they suppress the decrease in skin elasticity due to a decrease in female hormones, and reduce the "sag" after menopause. Suppress menopausal skin aging This indicates that it is a very useful formulation to add a matrix meta-oral protease inhibitor to an external preparation as an active ingredient of a menopausal skin aging inhibitor. ing. Experiment 3. Preparation of plant extract and MMP s activity inhibitory effect test
  • each plant was immersed in methanol at room temperature for one week to obtain an extract. This extract was concentrated to obtain each plant extract (methanol extract).
  • the plant extract was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMS O) to a concentration of 2% by mass to obtain a plant extract-containing solution.
  • DMS O dimethyl sulfoxide
  • the plant extract-containing solution was diluted with assay buffer (0. 4 MN a C l, 1 p H 7. 0. 1 M Application Benefits vinegar 4 containing 0 mM C a C 1 2) The concentration was adjusted as shown in Table 2, and this was used as a sample solution, and the following experiment was performed.
  • MM P-9 activity inhibition rate The activity inhibition rate was measured using MMP-9 as an enzyme belonging to the gelatinase group. The measurement was performed as follows.
  • menopausal model ovariectomized mouse, non-irradiated with ultraviolet light
  • the plant extract-containing sample solution was applied at 100 ⁇ 1, 5 times / week for 12 weeks. As a result, it was clarified that the sample solution containing the plant extract improved skin elasticity of the menopausal model.
  • soap powder and borax to the ion-exchange water, heat and dissolve. Keep (aqueous phase). Mix the other ingredients, heat and melt, and keep at 70 ° C (oil phase). The oil phase is gradually added to the aqueous phase while stirring to carry out the reaction. After the completion of the reaction, homogenize the mixture with a homomixer and cool to 30 ° C while stirring well.
  • phase A Dissolve the carboxybutyl polymer in a small amount of ion-exchanged water (phase A).
  • phase A ion-exchanged water
  • oil phase to water phase pre-emulsify, add phase A, homogenize homogeneously with homomixer, milk After cooling, cool to 30 ° C while stirring well.
  • Carbopol 9400 is uniformly dissolved in ion-exchanged water, while the hydrochloride of active ingredient ⁇ and polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether are dissolved and added to the aqueous phase. Then, after adding other components, neutralize with caustic soda and L-arginine to thicken.
  • phase A and phase C Dissolve phase A and phase C uniformly, and add phase A to phase C for solubilization. Then, after adding phase B, filling is performed.
  • phase A Dissolve phase A, phase B, and phase C uniformly, and add phase B to phase A for solubilization. Next, this is added to the C phase and then filled.
  • Stearic acid 5.0 Stearyl alcohol 4.0 Isopropyl myristate 18.0 Glycerin monostearate 3.0 Propylene glycol 10.0 Mangosteen (bark) 1.0 Caustic acid 0.2 Sodium bisulfite 0. 0 Preservatives
  • phase A Dissolve the carboxyvinyl polymer in a small amount of ion-exchanged water (phase A).
  • phase A Add polyethylene dalicol 1500 and triethanolamine to the remaining ion-exchanged water, dissolve by heating, and maintain at 70 ° C (aqueous phase). Mix with other ingredients, heat and maintain at 70 ° C (oil phase).
  • oil phase to water phase, pre-emulsify, add phase A, homogenize homogeneously with homomixer, cool to 30 ° C while stirring well after emulsification.
  • phase A Dissolve phase A, phase B, and phase C uniformly, and add phase B to phase A for solubilization. Next, this is added to the C phase and then filled.
  • the skin metal aging inhibitor containing a matrix metallobite thease inhibitor of the present invention exerts a skin aging inhibitory effect on skin aging due to a decrease in female hormones associated with ovarian dysfunction such as menopause, and ⁇ sags '' after menopause. It works effectively for prevention and improvement.

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Description

明 細 書 皮膚の弾力性低下を抑制する方法 技術分野
本発明は卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの減少、 特に更年 期による女性ホルモンの減少に伴う皮膚老化、 特にたるみを抑制す るための皮膚老化抑制剤に関わる。 さらに詳しく は、 本発明はマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼの活性に対し優れた阻害作用を有する 物質を有効成分と して含有する卵巣機能不全に関連する女性ホルモ ンの減少に伴う皮膚老化抑制剤に関する。 背景技術
従来よ り、 更年期以降は女性ホルモンが急激に減少し、 これに伴 い、 皮膚老化変化が増悪し、 主に 「たるみ」 の増加が起きることが 報告されている （日本更年期医学会雑誌、 第 8巻、 P33— 40 ( 2000) ) 。 これらの原因の一つと して、 更年期以降の皮膚コラーゲンの減 少が報告されている （Matur i tus 15 pll3 - 119 1992， Br J Ob s t e t Gynec o l 100 pl54- 156 1993) 。 しかしながら、 更年期のコラーゲ ン減少のメ力二ズムは未解明であるため、 その防止手段と して女性 ホルモンを投与すること以外に特に有効な方法は見出されていなか つた。 しかしながら、 女性ホルモンの投与には副作用が伴う ことが 危惧されることから、 その配合には大きな制限が伴い、 現実的では ない。 そこで、 更年期に特異的に顕著化する 「たるみ」 などの老化 現象を効果的に抑制する物質が、 更年期の皮膚老化抑制剤として強 く求められていた。
そこで、 本発明者らは更年期以降の皮膚老化変化、 特に 「たるみ 」 に関わる機序の解明を目指し、 学術的に認められている卵巣摘出 術マウスを更年期モデルと して活用し、 「たるみ」 などの伴う皮膚 老化の発生メカニズムを鋭意検討した。 その結果、 更年期以降に発 生する 「たるみ」 の原因は、 更年期以降の皮膚中の女性ホルモンが 低下することにより皮膚中のマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ、 具 体的にはマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼに属するゼラチナーゼの 発現が高まることにあることを突き止めた （図 1参照） 。
マ ト リ ックスメタ口プロテアーゼはコラーゲンをはじめとする細 胞外マ ト リ ッタスの構成タンパク質を加水分解する亜鉛含有のタン パク分解酵素であり （生化学 第 7 1卷 （ 1 2 ) p l 3 8 7 _ 1 4 0 1 ( 1 9 9 9 ) ) 、 皮膚の老化に伴う変化、 即ちしわ、 くすみ、 きめの消失等の原因であることは知られている （特開 2 0 0 0 - 2 5 6 1 2 2号公報参照） 。 しかしながら、 その発現の増大は主と し て紫外線の照射によるものとされ （Gary J. Fischer et al. Natur e, 379(25) , 335(1996) ; Gary J. Fischer et al. The New Englan d Journal of Medicine, 337(20) , 1419(1997))、 女 '性ホノレモンの 減少とマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼの発現の増大との関係につ いては解明されていなかった。 本願発明者はこの酵素が更年期以降 の女性ホルモンの減少に伴い増加するこ とで、 皮膚細胞外マ ト リ ッ タス構成タンパク質の分解亢進が生じて 「たるみ」 が増加すること を見出した。 そして、 マ ト リ ックスメタ口プロテアーゼを抑制する 物質を更年期モデルマゥスに外用塗布したところ、 女性ホルモンの 低下によ り増加する 「たるみ」 が顕著に抑制されることを突き止め た （図 2参照） 。 従って、 更年期以降など、 女性ホルモンの低下に 伴い増加する 「たるみ」 等の皮膚老化現象の防止、 改善にはマ ト リ ックスメタロブ口テアーゼ抑制剤が効果的であることを見出し、 本 発明を完成するに至った。 発明の開示
すなわち本発明は、 マ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害物質を 有効成分として含有する、 卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの 減少に伴う皮膚老化を抑制するための皮膚老化抑制剤に関する。
一の態様において、 上記卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの 減少は更年期を原因とする。
更なる態様において、 上記皮膚老化は皮膚のたるみを特徴とする 更なる態様において、 上記マ ト リ ックスメタ口プロテア一ゼはゼ ラチナーゼ群に属するプロテアーゼである。
本発明は更に、 皮膚老化を抑制するための方法であって、 上記皮 膚老化抑制剤を皮膚に塗布すること含んで成る方法に関する。
本発明において、 皮膚老化抑制剤の有効成分と してマト リ ックス メタ口プロテアーゼを阻害する物質であれば特に限定されないが、 例えばヒ ドロキサム酸誘導体に属する N—ヒ ドロキシ一 2 ( R ) [ ( 4ーメ トキシフエニル） スルホニル] ( 3 —ピコ リル） 一メチル ブタンアミ ド （活性成分 Aと称する） 又はその塩、 例えば塩酸塩が 好適である。 なお、 活性成分 Aの塩酸塩の構造は次の式で示される
Figure imgf000004_0001
ヒ ドロキサム酸誘導体以外のマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼを 阻害する物質と しては、 テ トラサイタ リ ン骨格を有する ドキシサイ ク リ ン、 天然物では優れたゼラチナーゼ阻害作用が見出されたクル ク ミンおよびそれを含有する植物エキス （ゥコンエキス） 、 さらに はマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害作用が確認された以下のよ うな植物抽出物と してマンゴスチン (Garcinia mangostana L. ) 、 Daun Duduk力 Sあげられる。
マンゴスチン (Garcinia mangostana L. ) は、 ォ卜ギリ ソゥ科 ( uutt if erae (Hyper icaceae；))フクギ属 （Garcinia)に属する植物であ る。 熱帯地域で栽培される常緑果樹で、 果皮部分はタ ンニンと黄色 色素 （マンゴスチン） を含む。 乾燥樹皮も黒色染料となる。
マンゴスチン （G. mangostana) では果皮または樹皮を用いるの が特に好ましいが、 他の部位を用いることもできる。
上記各植物の抽出物は常法によ り得ることができ、 例えば、 上記 各植物を抽出溶媒とともに浸漬または加熱環流した後、 濾過して濃 縮して得ることができる。 抽出溶媒と しては、 通常抽出に用いられ る溶媒であれば任意に用いることができ、 例えば、 水、 メタノール 、 ェタノ一ノレ、 プロ ピレンダリ コーノレ、 1， 3—ブチレングリ コー ル、 グリ セ リ ン等のアルコール類、 含水アルコール類、 ク ロ口ホル ム、 ジク ロノレエタ ン、 四塩化炭素、 アセ ト ン、 酢酸ェチル、 へキサ ン等の有機溶媒等を、 それぞれ単独あるいは組み合わせて用いるこ とができる。 上記溶媒で抽出して得た抽出液をそのまま、 あるいは 濃縮したエキスを吸着法、 例えばィオン交換樹脂を用いて不純物を 除去したものや、 ポーラスポリマー （例えばアンパーライ ト XAD - 2) のカラムにて吸着させた後、 メタノールまたはエタノールで溶出し 、 濃縮したものも使用することができる。 また分配法、 例えば水 Z 酢酸ェチルで抽出した抽出物等も用いられる。
本明細書でいうマ ト リ ックスメタ口プロテア一ゼには多く の種類 が知られている （宮崎香、 生化学第 6卷 12号、 P1791〜1807 (1996) ) 。 マ ト リ ッ クスメタ口プロテア一ゼ （MMP)には、 例えば皮膚マ ト リ ックスの主な構成成分であるタイプ I、 III コラーゲンを分解す る MMP1； 基底膜成分であるタイプ IVコラーゲンやラミニン、 真皮マ ト リ ックス成分のエラスチンなどを分解するゼラチナーゼ群に属す る MMP2 (ゼラチナーゼ A) 、 MMP9 (ゼラチナーゼ B) ； プロテオグ リ力ンゃタイプ IVコラーゲン、 ラミニンなどを分解するス トラムラ ィシン群に属する MMP3、 MMP10などが挙げられる。
本発明に係る皮膚老化抑制剤は卵巣機能不全に関連する女性ホル モンの減少に伴う皮膚老化、 特に皮膚のたるみの予防及び改善に有 効である。 女性ホルモンの減少を伴う卵巣機能不全には、 更年期障 害、 卵巣欠落症状など、 女性ホルモンを産出する卵巣機能の低下を 伴う様々な卵巣機能不全症が挙げられる。 また、 女性ホルモンには 、 卵胞ホルモン （エス ト ロゲン） 、 例えばエス トラジオール、 エス ト リ ン、 エス ト リオールや、 黄体ホルモン （プロゲステロ ン） 、 等 が挙げられる。
本発明でいう 「卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの減少に伴 う皮膚老化」 とは、 皮膚中のマ ト リ ックスメタ口プロテア一ゼの増 大に伴って生じる皮膚の変化、 例えば皮膚の弾力性低下をいい、 具 体的には例えば皮膚のしわ、 きめの消失、 たるみなどを意味し、 特 にたるみを意味する。
本発明でいう 「たるみ」 の程度は主と して皮膚の弾力性を測定す ることによ り判定でき、 当業者周知の方法によ り決定することがで きる。 例えば、 この弾力性は所定圧で伸長した皮膚の戻る割合を回 復率 （％) と して測定することによ り決定することができる。 この 場合、 回復率の高いほど弾性力があり、 「たるみ」 が少ないものと 判定できる。 かかる回復率の測定は、 例えば皮膚粘弾性測定装置、 C u t o m e t e r (C OURAG E KHA Z AK S A社製） を 用いて実施することができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 卵巣機能不全とマ ト リ ッ クスメタ口プロテアーゼの量と の関係を示すグラフである。
図 2は、 本発明に係るマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害物質 の皮膚のたるみに対する効果を示すダラフである。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の構成について詳述する。
本発明に用いられるマ ト リ ックスメタロブ口テアーゼ阻害物質含 有の皮膚老化抑制剤が卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの減少 に伴う皮膚老化抑制効果、 例えば更年期の皮膚老化抑制効果を示す ことは、 本発明者らがはじめて見出したものである。 そして、 本発 明のマト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害物質含有の皮膚老化抑制 剤は更年期の皮膚のたるみの防止、 改善に特に有効であることが見 出された。
本発明の皮膚老化抑制剤中のマ ト リ ックスメタロブ口テアーゼ阻 害物質の配合量は、 皮膚老化抑制剤全量中、 乾燥物と して 0 . 0 0 0 1 〜 2 0 . 0重量％、 好ましくは 0 . 0 0 0 1 〜 ： L 0 . 0重量0 /0 である。 0 . 0 0 0 1重量％未満であると、 本発明でいう効果が十 分に発揮されず、 2 0 . 0重量％を超えると製剤化が難しいので好 ましくない。 また、 1 0 . 0重量％以上配合してもさほど大きな効 果の向上はみられない。
また、 本発明のマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害物質含有皮 膚老化抑制剤には、 上記必須成分以外に、 通常化粧品や医薬品等の 皮膚外用剤に用いられる成分、 例えば、 美白剤、 保湿剤、 酸化防止 剤、 油性成分、 紫外線吸収剤、 界面活性剤、 増粘剤、 アルコール類 、 粉末成分、 色剤、 水性成分、 水、 各種皮膚栄養剤等を必要に応じ て適宜配合することができる。 その他、 ェデト酸ニナト リ ウム、 ェデト酸三ナト リ ウム、 クェン 酸ナト リ ウム、 ポリ リ ン酸ナト リ ウム、 メタリ ン酸ナト リ ウム、 グ ルコン酸等の金属封鎖剤、 カフェイン、 タンニン、 ベラパミル、 ト ラネキサム酸およびその誘導体、 甘草抽出物、 グラブリ ジン、 カ リ ンの果実の熱水抽出物、 各種生薬、 酢酸トコフエロール、 ダリチル リチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、 ビタミ ン c、 ァ スコノレビン酸リ ン酸マグネシウム、 ァスコルビン酸ダルコシド、 ァ ルプチン、 コウジ酸等の他の美白剤、 グルコース、 フルク トース 、 マンノース、 ショ糖、 ト レハロース等の糖類、 レチノイ ン酸、 レチ ノーノレ、 酢酸レチノール、 パノレミチン酸レチノール等のビタ ミ ン A 類なども適宜配合することができる。
本発明のマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害物質含有皮膚老化 抑制剤は、 例えば軟膏、 ク リーム、 乳液、 ローショ ン、 パック、 浴 用剤等、 従来皮膚外用剤に用いるものであればいずれでもよく 、 剤 型は特に問わない。
実施例
次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 本発 明はこれによ り限定されるものではない。 配合量は重量％である。 実験 1 . 卵巣機能不全とマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼの量との 関係
雌へア レスマウスに両側卵巣摘出術を施し、 これを更年期 （卵巣 機能不全） 動物モデルとした。 かかる卵巣摘出術を施していないマ ウスを正常動物とした。 卵巣摘出 2ヶ月後に、 雌へアレスマウスの 背中から皮膚を摘出し、 その皮下組織を取り除き、 6 0 °Cの湯せん で表皮と真皮とに分けた。 真皮を 0 . 0 5 Mの ト リ ス塩酸バッファ 一で抽出し、 遠心分離にかけ （ 8 0 0 0 g、 日立社製） 、 遠心上清 中のゼラチナーゼの量をゼラチンザィモグラフィ一で分析した。 ゼ ラチナーゼ量の数値化は、 F 1 0 u r - S M u 1 t i i M a g e r ( B I O R A D社） を用い、 ゼラチンザィモグラフィ一で得たパン ドの強度を分析することによ り行った。 正常動物の皮膚中のゼラチ ナーゼの量も同様のプロ トコールに従い測定した。
図 1 の結果から明らかなように、 更年期動物モデルは正常動物に 比べ、 皮膚中のゼラチナーゼ A及び Bの量が増加した。 従って、 女 性ホルモンを産出する卵巣を摘出すると、 皮膚中のマ ト リ ッ クスメ タロプロテアーゼに属するゼラチナーゼの量が増大することがわか つた。
実験 2 . 女性ホルモンの低下による皮膚弾力性低下の抑制効果実験
( 1 ) 皮膚弾力性実験
生後 5週の雌ヘアレスマウスに両側卵巣摘出術を施し、 これを更 年期モデルと した。 8 0 %のエタノール、 1 5 %の 1 ， 3—ブチレ ングリ コール及び 5 %のダイナマイ トグリセリ ン中 1 %の阻害物質
(活性成分 Aの塩酸塩） を卵巣摘出直後から 2ヶ月間、 Ι Ο Ο μ Ι を週 5回背部に塗布した。 対照と して阻害物質の溶媒を同様のプロ トコールで塗布した群 （更年期動物 +阻害物質） 、 および卵巣を摘 出しない正常群 （正常動物） を設定した。
卵巣摘出を行ってから 2ヶ月後に、 背部皮膚弾力性の測定を行つ た。 Cutomet er ( COURAGE KHAZAKSA 社） を用いて皮膚切片を一定圧
( 2 0 0 m P a ) で 5秒間伸長した後、 皮膚切片の戻る割合を回復 率と して測定し、 各群の平均値と標準偏差値を求めた。 値の大きい 程、 弾力性があり、 「たるみ」 が少ないと判断した。
( 2 ) 結果
図 3よ り明らかなように、 マ ト リ ッ クスメタ口プロテアーゼ阻害 剤は、 女性ホルモンの低下による皮膚弾力性の.減少を抑制し、 更年 期以降の 「たるみ」 を抑えたことから、 優れた更年期の皮膚老化抑 制効果を有することが認められ、 このことは外用剤にマ ト リ ックス メタ口プロテアーゼ抑制剤を更年期の皮膚老化抑制剤の有効成分と して配合することがきわめて有用な処方であることを示している。 実験 3. 植物抽出物の調製及び MMP s活性阻害効果試験
[試験方法および評価方法]
1. 試料の調製
( 1 ) 植物抽出物
表 1 に示すように、 各植物をそれぞれ室温で 1週間メタノールに 浸漬し、 抽出液を得た。 この抽出液を濃縮して各植物抽出物 （メタ ノール抽出物） を得た。
表 1
Figure imgf000010_0001
( 2 ) 試料溶液
植物抽出物をジメチルスルホキシド （DMS O) に濃度 2質量％ となるよう溶解して、 植物抽出物含有溶液と した。
この植物抽出物含有溶液をそれぞれ、 測定用緩衝液 （ 0. 4 M N a C l 、 1 0 mM C a C 12 を含む p H 7. 4の 0. 1 Mト リ ス） で希釈して、 表 2に示すよ うに濃度を調整し、 これを試料溶液 として用い、 以下の実験を行った。
2. MMP s活性阻害効果試験 （ i n v i t r o )
MM P— 9活性阻害率 ゼラチナーゼ群に属する酵素と して MMP— 9を用いて、 その活 性阻害率を測定した。 測定は以下のよ うに行った。
すなわち、 0. 2質量0 /0ゼラチンを含む S D S—ポリアク リルァ ミ ドゲル （ 1 0 %T) を作製し、 全レーンにヒ ト細胞由来の MM Ρ 一 9溶液を一定量アプライ し、 電気泳動を行った。 泳動後のゲルを 2. 5質量％ 「TritonX - 100」 で洗浄し、 さ らにインキュベーショ ン用緩衝液 （ 0. 0 1 mM Z n S O4 、 5 mM C a C 12 を含 む p H 8. 0の 5 0 mMト リ ス） で十分に S D Sを除いた。 ゲルを 短冊状に切断し、 各切断ゲルを、 MMP _ 9 を所定濃度添加したィ ンキュベーショ ン用緩衝液に浸して、 3 7 °Cでー晚イ ンキュベート した。
ィンキュべ一ン 3 ン後、 ゲルをクマツシーブリ リ アントブルー染 色し、 脱色後に現れるパンドの太さをイメージアナライザー （パイ オラ ド社製 「FlUor- S Multi ImagerJ ) で定量化した。
そして、 植物抽出物を含まない反応系 （コ ン ト ロール。 DMS O ) でのパン ドの値に対する、 植物抽出物を含んだ系 （上記試料溶液 ) でのパン ドの減少値を求め、 MMP— 9活性阻害率 （％) を算出 した。 結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000012_0001
3. i n v i v o効果の検討
植物抽出物含有試料溶液について、 更年期モデル （卵巣摘出マウ ス、 紫外線未照射） の皮膚弹カ性低下に対する抑制効果を検討した
6週齢雌マウスを卵巣摘出した後、 植物抽出物含有試科溶液を 1 0 0 ^ 1 、 5回/週にて、 1 2週間にわたり塗布した。 その結果、 植物抽出物含有試料溶液は更年期モデルの皮膚弾力性を改善するこ とが明らかとなった。
以下に、 種々の剤型の本発明による活性成分 Αの処方例を実施例 と して説明する。
実施例 1 ク リーム
(処方）
ステアリ ン酸 5. 0 重量0 /0 ステアリルアルコール 4. 0
イ ソプロ ピルミ リ ステー ト 1 8. 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 3. 0
プロ ピレングリ コール 1 0. 0
活性成分 Aの塩酸塩 1. 0
苛性力 リ 0. 2
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1 防腐剤
香料
ィォン交換水 残余
(製法）
ィオン交換水にプロピレンダリ コールと活性成分 Aと苛性カ リ を 加え溶解し、 加熱して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合し加 熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を徐々に加え、 全部 加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。 その 後、 ホモミキサーで均一に乳化し、 よくかきまぜながら 3 0 °Cまで 冷却する。
実施例 2 ク リーム
(処方）
ステアリ ン酸 2 0
ステアリ ノレアノレコ ーノレ 7 0
水添ラノ リ ン 2 0
スクヮラン 5 0
2—ォクチル ドデシルアルコール 6 0
ポリ オキシエチレン （25モル）
セチノレアノレコ ーノレエーテノレ 3 0
グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 2 0
プロピ レ ンダリ コ 一ノレ 5 0
活性成分 Aの塩酸塩 0 0 5
L2 亜硫酸水素ナト リ ウム 0 . 0 3 ェチノレパラベン 0 . 3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にプロピレンダリ コールを加え、 加熱して 7 0 °Cに 保つ （水相） 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相 ) 。 水相に油相を加え予備乳化を行い、 ホモミキサーで均一に乳化 した後、 よくかきまぜながら 3 0 °Cまで冷却する。
実施例 3 ク リーム
(処方）
固形パラフィ ン 5 0
ミツロウ 1 0 0
ワセリ ン 1 5 0
流動パラフィ ン 4 1 0
グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 2 0
ポリオキシエチレン （20モル）
ソルビタンモノ ラウ リ ン酸エステル 2 0
石けん粉末 0 1
硼砂 0 2
活性成分 Aの塩酸塩 0 0 1
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0 0 3
ェチノレパラベン 0 3
香料
イオン交換水 残余
(製法）
ィオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、 加熱溶解して 7 0 保つ （水相） 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相 ) 。 水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。 反応終了 後、 ホモミキサ一で均一に乳化し、 乳化後よくかきまぜながら 3 0 °Cまで冷却する。
実施例 4 乳液
(処方）
ステアリ ン酸 2 55 % セチノレアノレコーノレ 1 5
ワセ リ ン 5 0
流動パラフィ ン 1 0 0
ポリオキシエチレン （10モル）
モノォレイン酸エステル 2 0
ポリ エチレングリ コール 1 5 0 0 3 0
ト リ エタ ノールァ ミ ン 0
カルボキシビニルポ リ マー 0 0 5
(商品名 ： カーボポーノレ 941， B.F.Goodrich Chemical company) 活性成分 Aの塩酸塩 0. 0 1
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 1
ェチノレパラベン 0. 3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビュルポリマーを溶解する （A 相） 。 残りのイオン交換水にポリエチレングリ コール 1 5 0 0 と ト リエタノールアミ ンを加え、 加熱溶解して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相 を加え予備乳化を行い、 A相を加えホモミキサーで均一乳化し、 乳 化後よくかきまぜながら 3 0 °Cまで冷却する。
実施例 5 乳液
(処方）
マイ ク ロ ク リ スタ リ ンワ ッ クス 1 0
密ロウ 2 0
ラノ リ ン 2 0 0
流動パラフィ ン 1 0 0
スク ヮラ ン 5 0
ソノレビタ ンセスキォレイ ン酸エステル 4 0
ポ リ オキシエチレン (20モル）
ソルビタ ンモノォレイ ン酸エステル 1 0
プロ ピレングリ コーノレ 7 0
活性成分 Aの塩酸塩 1 0 0
亜硫酸水素ナト リ ウム 0 0 1
ェチノレノ ラベン 0 3
香料
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にプロ ピレンダリ コールを加え、 加熱して 7 0 °Cに 保つ （水相） 。 他の成分を混合し、 加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油 相） 。 油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、 ホモミキサ 一で均一に乳化する。 乳化後よくかきまぜながら 3 0 °Cまで冷却す る。
実施例 6 ゼリー
(処方）
95%エチルアルコール 1 0. 0
ジプロ ピレングリ コール 1 5. 0 ポリ オキシエチレン （50モル）
ォレイ ノレアノレコ ーノレエーテノレ 2. 0
カルボキシビ二ルポリマ一 1 . 0
(商品名 ： カーボポーノレ 940， B.F.Goodrich Chemical company; 苛性ソーダ 0. 1 5
L—アルギニン 0. 1
活性成分 Aの塩酸塩 7. 0
2— ヒ ドロ キシ一 4ーメ ト キシベンゾ
フエノ ンスルホン酸ナ ト リ ウム 0. 0 5
エチレンジアミ ンテ ト ラアセテー ト ·
3ナト リ ウム · 2水 0. 0 5
メ チルパラベン 0. 2
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にカーボポール 9 4 0を均一に溶解し、 一方、 活性 成分 Αの塩酸塩および ポリオキシエチレン （ 5 0モル） ォレイル アルコールエーテルを溶解し、 水相に添加する。 次いで、 その他の 成分を加えたのち苛性ソーダおよび L—アルギニンで中和させ増粘 する。
実施例 7 美容液
(処方）
(A相）
エチルアルコール (95%) 1 0. 0
ポリ オキシエチレン （20モル）
オタチル ドデカ ノール 1 . 0
ノ ン トテニーノレエチノレエ—テノレ 0. 1 活性成分 Aの塩酸塩 1 5
メチノレ/ヽ°ラベ ン 0 5
(B相）
水酸化力リ ウム 0
(C相）
グリ セ リ ン 5 0
ジプロ ピレングリ コ ーノレ 1 0 0
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0 0 3
カノレポキシビニルポリ マー 0 2
商口 ¾名 ： (カーボポーノレ 940， B.F.Goodrich Chemical company) 精製水 残余
(製法）
A相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 C相に A相を加えて可溶化 する。 次いで B相を加えたのち充填を行う。
実施例 8 パック
(処方）
( A相）
ジプロ ピレングリ コール 5. 0
ポリオキシエチレン （60モル） 硬化ヒマシ油 5. 0
(B相）
活性成分 Aの塩酸塩 0. 0 1
ォリーブ油 5. 0
酢酸ト コ フェ ロール 0. 2
ェチルパラベン 0. 2
香料 0. 2
(C相）
亜硫酸水素ナ ト リ ウム 0. 0 3 ポリ ビュルアルコール 1 3 . 0
(ケン化度 9 0、 重合度 2， 0 0 0 )
エタノール 7 . 0
精製水 残余
(製法）
A相、 B相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 A相に B相を加えて 可溶化する。 次いでこれを C相に加えたのち充填を行う。
実施例 9 固形ファンデーショ ン （処方）
タルク 4 3 1
カオリ ン 1 5 0
セリサイ ト 1 0 0
亜鉛華 7 0
二酸化チタン 3 8
黄色酸化鉄 2 9
黒色酸化鉄 0 2
スクヮラン 8 0
ィ ソステアリ ン酸 4 0
モノォレイ ン酸 P O Eソルビタン 3 0
オクタン酸イ ソセチル 2 0
活性成分 Aの塩酸塩 0
防腐剤
香料
(製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をプレンダ一で十分混合し、 これ にスク ヮラン〜オクタン酸ィ ソセチルの油性成分、 活性成分 Aの塩 酸塩、 防腐剤、 香料を加え良く混練した後、 容器に充填、 成型する 実施例 1 0 乳化型ファンデーショ ン （ク リ ームタイプ）
(処方）
(粉体部）
二酸化チタン 1 0 3
セ リサイ ト 5 4
カオリ ン 3 0
黄色酸化鉄 0 8 ベンガラ 0 3
黒色酸化鉄 0 2
(油相）
デカメチ /レシク ロペンタシロキサン 1 1 5
流動パラフィ ン 4 5
ポリ オキシエチレン変性ジメチルポリ シロキサン 4 0
(水相）
精製水 5 0 0
1， 3 —ブチレンダルコール 4 5 活性成分 Aの塩酸塩 1 5 ソ /レビタ ンセスキォレイ ン酸エステノレ 3 0
防腐剤
香料
(製法）
水相を加熱撹拌後、 十分に混合粉碎した粉体部を添加してホモミ キサー処理する。 更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理 した後、 撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
実施例 1 1 ク リーム
(処方）
ステア リ ン酸 5 . 0 ステアリルアルコール 4. 0 イ ソプロ ピルミ リ ステー ト 1 8. 0 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 3. 0 プロ ピレングリ コール 1 0. 0 マンゴスチン （樹皮） 1. 0 苛性力リ 0. 2 亜硫酸水素ナト リ ウム 0. 0 防腐剤
香料
ィォン交換水
(製法）
ィオン交換水にプロ ピレンダリ コールと活性成分 Aと苛性力リ を 加え溶解し、 加熱して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合し加 熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を徐々に加え、 全部 加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。 その 後、 ホモミキサーで均一に乳化し、 よくかきまぜながら 3 0でまで 冷却する。
実施例 1 2 乳液
(処方）
ステアリ ン酸' 2. 5 セチルァノレコーノレ 1 . 5 ワセリ ン 5. 0 流動パラフィ ン 1 0. 0 ポリ オキシエチレン （ 1 0モル）
モノォレイ ン酸エステノレ 2. 0 ポリ エチレングリ コール 1 5 0 0 3. 0 ト リ エタノールァミ ン 1 . 0 カノレボキシビニノレポリ マー 0. 0 5
(商口 ¾名 ： カーボポーノレ 941、 B.F.Goodrich Chemical company) マンゴスチン （果皮） 0. 0 1 亜硫酸水素ナト リ ウム 0. 0 1 ェチノレパラベ ン 0. 3
香料
イオン交換水 残余
(製法）
少量のィオン交換水にカルボキシビ二ルポリマーを溶解する （A 相） 。 残りのィオン交換水にポリエチレンダリ コール 1 5 0 0 と ト リエタノールアミ ンを加え、 加熱溶解して 7 0 °Cに保つ （水相） 。 他の成分を混合し加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相 を加え予備乳化を行い、 A相を加えホモミキサーで均一乳化し、 乳 化後よくかきまぜながら 3 0 °Cまで冷却する。
実施例 1 3 パック
(処方）
(A相）
ジプロ ピレングリ コール 5 0 重量％ ポリオキシエチレン （60モル） 硬化ヒマシ油 5 0
(B相）
D a u n D u d u k 0 0
オリープ油 5 0
酢酸トコフエロール 0 2
ェチノレパラベン 0 2
香料 0 2
( C相）
亜硫酸水素ナト リ ウム' 0. 0 3 ポリ ビニルアルコール 1 3 . 0
(ケン化度 9 0、 重合度 2， 0 0 0 )
エタ ノール 7 . 0
精製水 残余
(製法）
A相、 B相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 A相に B相を加えて 可溶化する。 次いでこれを C相に加えたのち充填を行う。
産業上の利用の可能性
本発明のマ ト リ ックスメタロブ口テアーゼ阻害物質含有皮膚老化 抑制剤は更年期などの卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの減少 に伴う皮膚老化に対し皮膚老化抑制作用を発揮し、 更年期以降の 「 たるみ」 等の予防 · 改善に効果的に働く ものである。

Claims

5冃 求 の 範 囲
1 . マ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害物質を有効成分と して 使用する、 卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの減少に伴う皮膚 の弾力性低下を抑制する方法。
2 . 前記卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの減少する症状が 更年期である、 請求項 1記載の皮膚の弾力性低下を抑制する方法。
3 . 前記皮膚の弾力性低下が皮膚のたるみを特徴とする、 請求項 1または 2記載の皮膚の弾力性低下を抑制する方法。
4 . 前記マ ト リ ックスメタ口プロテアーゼがゼラチナーゼ群に属 するプロテアーゼである、 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の皮膚 の弾力性低下を抑制する方法。
5 . 前記マ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害物質を有効成分と して皮膚に塗布することを特徴とする、 請求項 1 〜 4のいずれか 1 項記載の皮膚の弾力性低下を抑制する方法。
6 . マ ト リ ッ クスメタ口プロテアーゼ阻害物質と してマンゴスチ ン抽出物を使用する、 卵巣機能不全に関連する女性ホルモンの減少 に伴う皮膚の弾力性低下を抑制する方法。
PCT/JP2002/001757 2001-02-26 2002-02-26 Procede de reduction par suppression de l'elasticite de la peau WO2002067873A2 (fr)

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