WO2002062792A9

WO2002062792A9 - Jnk inhibitor

Info

Publication number: WO2002062792A9
Application number: PCT/JP2002/000828
Authority: WO
Inventors: Shigenori Ohkawa; Kenichi Naruo; Seiji Miwatashi; Hiroyuki Kimura; Tomohiro Kawamoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd; Shigenori Ohkawa; Kenichi Naruo; Seiji Miwatashi; Hiroyuki Kimura; Tomohiro Kawamoto
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2002-12-12
Also published as: US7199124B2; EP1364949A4; WO2002062792A1; CA2437248A1; US20040063946A1; EP1364949A1

Abstract

A c-Jun N-terminal kinase inhibitor which contains an azole compound (I) substituted by a substituted nitrogenous aromatic group (provided that the compound (I) is not any of the compounds represented by the general formula), (A) a salt thereof, or a prodrug thereof.

Description

JNK阻害剤 JNK inhibitor

技術分野 Technical field

本発明は、優れた c一 J un N末端キナーゼ（N— Te rmi nal ki nase、以下 JNKと略言 3する）阻害作用を有する化合物などに関する。詳細には、 JNK阻害作用に基づくサイトカイン産生阻害作用などによるサイトカイン媒介疾患予防 ·治療作用を有する置換ァゾール系化合物に関する。 The present invention relates to a compound having an excellent c-Jun N-terminal kinase (N-Terminal kinase, hereinafter abbreviated as JNK) inhibitory action. More specifically, the present invention relates to a substituted azole compound having a prophylactic / therapeutic action on a cytokine-mediated disease by inhibiting a cytokine production based on a JNK inhibitory action.

背景技術 Background art

J NKは、外界からの刺激を核内に伝達する情報伝達系に介在する mi t o g en Act ivated P r o t a i nキナーゼ（MAP K) の一員である o JNKは、 AP— 1の転写調節因子である c— J unの N末端をリン酸化することにより、その転写活性を増大させることが知られている（S. Gupta, T. Bar rett， A. J. Whitmarsh, J. Cavanagh, H. K. Sluss, B. Derijard, and R. J. Davis，ェンボジャーナル（EMBO J. )，15,2760- 2770(1996)、A. Minden, and M. K arin，ノ、 'ィオケミカエツトノィオフイジ力ァクタ (Biochemica et Biophys ica Acta), 1333, F85(1997))₀ つまり、 J NKの阻害剤は AP— 1に依存した炎症および免疫性の因子の発現を抑制すると考えられ、慢性関節リゥマチなどの炎症性疾患や神経変性疾患の治療薬となる可能性がある（J. L, Swantek, M. H. Cobb, and T. D. Geppert, モレキュラーセルバイオロジー (Mol. Cell. M ol.) 1997, 17, 6274、 A. C. Maroney, M. A.. Glicksman, A. N. Basma, K. M. Walton, E. Knight Jr， C. A. Murphy, B. A. Bartlett, J. P. Fi皿， T. Angel es, Y. Matsuda, N. T. Neff， and C. A. Dionne, ジャーナルォブニューロサイエンス（J. Neurosci.), 1998, 18， 104)。 JNK is a member of the mitogen Act ivated P rotain kinase (MAPK) that mediates the signal transduction system that transmits external stimuli into the nucleus. O JNK is a transcriptional regulator of AP-1 c — It is known that phosphorylation of the N-terminus of Jun increases its transcriptional activity (S. Gupta, T. Bar rett, AJ Whitmarsh, J. Cavanagh, HK Sluss, B. Derijard, and RJ Davis, EMBO J., 15,2760-2770 (1996), A. Minden, and M. Karin, No., Biochemica et Biophys ica Acta, 1333, F85. (1997)) _{0 In other} words, JNK inhibitors are considered to suppress the expression of AP-1-dependent inflammation and immune factors, and can be used as a therapeutic agent for inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and neurodegenerative diseases (J. L, Swantek, MH Cobb, and TD Geppert, Molecular Cell Biology (Mol. Cell. Mol.) 1997, 17, 6274 AC Maroney, MA. Glicksman, AN Basma, KM Walton, E. Knight Jr., CA Murphy, BA Bartlett, JP Fi Dish, T. Angeles, Y. Matsuda, NT Neff, and CA Dionne, Journal of Neuroscience ( J. Neurosci.), 1998, 18, 104).

また、虚血/再灌流時の心筋細胞のアポトーシスに c— J u nが関与していることが示唆されており、 J N Kが心筋梗塞や心不全などの循環器疾患治療薬になる可能性が示唆されている（T.- L. Yue, X.-L. Ma, X. Wang, A. M. Romanic, G Liu, C. Louden, J.-L. Gu, S. Kumar, G. Poste, R. R. Ruffolo Jr， and G. Z. Feuerstein, Circ. Res., 82， 166(1998))。かかる J NKの阻害作用を有するとして、ォキシインド一ル誘導体が WOO 0 /64872に、ゥラシル誘導体が WO 00/75118にそれぞれ記載されている。 In addition, it has been suggested that c-Jun is involved in cardiomyocyte apoptosis during ischemia / reperfusion, suggesting that JNK may be a therapeutic drug for cardiovascular diseases such as myocardial infarction and heart failure. (T.-L. Yue, X.-L. Ma, X. Wang, AM Romanic, G Liu, C. Louden, J.-L. Gu, S. Kumar, G. Poste, RR Ruffolo Jr And GZ Feuerstein, Circ. Res., 82, 166 (1998)). Oxindole derivatives are described in WO 00/64872 and peracyl derivatives are described in WO 00/75118 as having such JNK inhibitory action.

一方、ピリジルーァゾ一ル系化合物およびピリミジニル一ァゾ一ル系化合物としては以下に示す化合物が知られている。 On the other hand, the following compounds are known as pyridylazole-based compounds and pyrimidinyl-1-azole-based compounds.

イミダゾ一ル系化合物としては、特表平 7— 50317号公報 (W093/1 4081) に、サイトカイン阻害作用を有する化合物が記載されている。ォキサゾ一ル誘導体としては、特表平 9— 505055号公報 (WO 95/1306 7) にサイト力イン阻害作用を有する化合物が記載されている。ピロ一ル誘導体としては、特表平 11— 510511号公報 (WO 97/05878) にサイトカイン阻害作用およびグルカゴン拮抗作用を有する化合物が記載されている。 . また、チアゾール系化合物としては、以下の化合物などが知られている。 As an imidazole compound, a compound having a cytokine inhibitory action is described in JP-T-7-50317 (W093 / 1 4081). As the oxazole derivative, a compound having a site force-in inhibitory action is described in Japanese Patent Publication No. 9-505055 (WO 95/13067). As a pyrrole derivative, a compound having a cytokine inhibitory action and a glucagon antagonistic action is described in JP-T-11-510511 (WO 97/05878). The following compounds are known as thiazole compounds.

1)鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサン A ₂ (TXA₂)合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式 1) It has an analgesic, antipyretic, anti-inflammatory, anti-ulcer, thromboxane A ₂ (TXA ₂ ) synthase inhibitor, platelet aggregation inhibitory action,

〔式中、 R¹はシクロアルキル基、環状アミノ基、置換基として低級アルキル、フエニル、ァセチルあるいは低級アルコキシカルボ二ルァセチルを 1または 2個有していてもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル、カルボキシルあるいは低級アルコキシカルボニルを有していてもよいアルキル基または置換基として力ルボキシル、 2—カルボキシェテニルあるいは 2—カルボキシ— 1一プロぺニルを有していてもよいフエニル基を、 R ²は置換基として低級アルキルを有してい . てもよいピリジル基を、 R ³は置換基として低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンまたはメチレンジォキシを有していてもよいフエ二ル基を示す。〕で表される 1， 3—チアゾール誘導体またはその塩（特開昭 60-58 981号公報)。 2)鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、 TXA₂合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式 (In the formula, R ¹ is a cycloalkyl group, a cyclic amino group, an amino group optionally having one or two lower alkyl, phenyl, acetyl or lower alkoxycarbonyl acetyl, a hydroxyl, a carboxyl as a substituent Alternatively force carboxyl as an alkyl group or a substituted group may have a lower alkoxycarbonyl, 2-carboxyanhydride shell butenyl or 2-carboxy - 1 one-propenyl which may have a phenyl group, R ² is substituted R ³ represents a pyridyl group optionally having lower alkyl as a group, and R ³ represents a phenyl group optionally having lower alkoxy, lower alkyl, hydroxyl, halogen or methylenedioxy as a substituent. A 1,3-thiazole derivative or a salt thereof (JP-A-60-58981). 2) Formulation with analgesic, antipyretic, anti-inflammatory, anti-ulcer, TXA ₂ synthase inhibitor, platelet aggregation inhibitory action

〔式中、 R¹は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基またはアミノ基を、 R ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R ³は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す。〕で表される 1, 3—チアゾ一ル誘導体またはその塩（特開昭 61— 10580号公報)。 Wherein, R ¹ represents an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group, Ariru group, Ararukiru group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group or an amino group to a bond carbons, R ² Represents a pyridyl group which may be substituted with an alkyl group, and R ³ represents a phenyl group which may have a substituent. And a salt thereof (JP-A-61-10580).

3)鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、 TXA₂合成酵素阻害；血小板凝集抑制作用を有する、式 3) analgesic, antipyretic, anti-inflammatory, anti-ulcer, TXA ₂ synthase inhibitor;

〔式中、 R¹は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基またはアミノ基を、 R ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R ³は置換基を有していてもよいァリール基を示す。〕で表される 1, 3_チアゾ一ル誘導体またはその塩（USP 4,612,321)。 Wherein, R ¹ represents an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group, Ariru group, Ararukiru group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group or an amino group to a bond carbons, R ² Represents a pyridyl group which may be substituted with an alkyl group, and R ³ represents an aryl group which may have a substituent. 1,3_thiazol derivative or salt thereof (USP 4,612,321).

4) 胃酸分泌阻害作用を有する、式 4) Formula having gastric acid secretion inhibitory action

〔式中、 R¹は置換されていてもよいフエニル、 R²はアルキルまたは（C H₂)nAr、 nは 0〜2、 Arは置換されていてもよいフエニル、 R³は水素または C — ₄アルキル、 R⁴は水素、 C^— ₄アルキルなど、 R⁵は水素または C^— ₄ アルキル、 R⁶は水素、 — ₄アルキルなどを示す。〕で表されるィ匕合物またはその塩（特表平 7— 503023号公報、 WO 93/15071)。

Wherein R ¹ is phenyl which may be substituted, R ² is alkyl or (CH ₂ ) nAr, n is 0-2, Ar is phenyl which may be substituted, R ³ is hydrogen or C - ₄ alkyl, R ⁴ is hydrogen, C ^ - such as ₄ alkyl, R ⁵ is hydrogen or C ^ - ₄ alkyl, R ⁶ is hydrogen, - shows ₄ alkyl and the like. ] Or a salt thereof (Japanese Patent Publication No. 7-503023, WO 93/15071).

5)抗炎症剤、抗アレルギー剤である式 5) Formulas that are anti-inflammatory and anti-allergic

〔式中、 R¹はピリジルなど、 R²はフエニルなど、 R³及び R⁴は水素またはメチル、 R ⁵はメチルなど、 R⁶は水素、メチルなどを示す。〕で表される化合物またはその塩（DE— A— 3601411)。 [Wherein R ¹ represents pyridyl or the like, R ² represents phenyl or the like, R ³ and R ⁴ represent hydrogen or methyl, R ⁵ represents methyl or the like, R ⁶ represents hydrogen or methyl or the like. Or a salt thereof (DE-A-3601411).

6)抗炎症、解熱、鎮痛、抗アレルギ一作用を有する、式

6) has anti-inflammatory, antipyretic, analgesic, anti-allergic action, formula

〔式中、 R¹はハロゲンで置換された低級アルキル、 R²はピリジルなど、 R³はフエニルなどを示す。〕で表される化合物またはその塩（特開平 5— 70446 号公報)。 [Wherein R ¹ represents lower alkyl substituted with halogen, R ² represents pyridyl or the like, and R ³ represents phenyl or the like. Or a salt thereof (JP-A-5-70446).

7) TNF—ひの選択的産生阻害作用及び/または I FN—ァの産生阻害作用を有する、式 7) a formula having an inhibitory action on TNF-selective production and / or an inhibitory action on IFN-

〔式中、 Rは低級アルキル基；低級ハロアルキル基；低級ヒドロキシアルキル基；低級アルコキシ低級アルキル基；ァラルキルォキシ低級アルキル基などであり、 R！は低級アルキル基などで置換されていてもよいシクロアルキル基であり、 R ₂は置換基されていてもよいァリール基などを示す。〕で表されるチアゾ一ルイ匕合物またはその医薬上許容しうる塩（特開平 1 1— 4 9 7 6 2号公報)。

[Wherein R is a lower alkyl group; a lower haloalkyl group; a lower hydroxyalkyl group; a lower alkoxy lower alkyl group; an aralkyloxy lower alkyl group, and the like; Is a cycloalkyl group which may be substituted with a lower alkyl group or the like, and R ₂ represents an aryl group which may be substituted. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof (JP-A-11-49762).

8 ) アデノシン A ₃受容体拮抗作用、 p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用、 T N F— ひ産生阻害作用を有する化合物として、 N—ォキシド化されていてもよい式 8) As a compound having an adenosine A ₃ receptor antagonistic action, a p38 MAP kinase inhibitory action, a TNF-producing inhibition action, a compound which may be N-oxidized

〔式中、 R¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 . R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ³は水素原子；置換基を有していてもよぃピリジル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Yは結合手、酸素原子、酸ィ匕されていてもよい硫黄原子または式 N R⁴ (式中、 R⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル基を示す）で表される基を、及ぴ Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物またはその塩（WO O 0 / 6 4 8 9 4 )。 [In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. R ² represents an optionally substituted aromatic group; R ³ represents a hydrogen atom; optionally substituted pyridyl group or optionally substituted aromatic group; A hydrocarbon group, is an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom, Y is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or a formula NR ⁴ (where R ⁴ is a hydrogen atom Represents a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent), and Z represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent Is shown. ] The compound represented by these, or its salt (WO0 / 64894).

(A) [式中、

(A) [Where,

は、一 F、 -CI, _Br、一〇H、一 SH、一 NH₂または一 CH₃であり Is one F, -CI, _Br, one hundred H, one SH, one NH ₂ or one CH ₃

R₂は、 — F、 _C1、一 Br、一 OH、一 SH、一 NH₂または一 CH₃であり、 R ₂ is, - F, _C1, one Br, one OH, one SH, is an NH ₂ or a CH _3,

R₃は、 — H、 — F、 — Cl、 — Br、一 OH、 — S H、 — NH₂、一 CH₃、一 OCH₃または一 CH₂CH₃であり、 R ₃ is —H, —F, —Cl, —Br, —OH, —SH, —NH ₂ , —CH ₃ , —OCH ₃ or —CH ₂ CH ₃ ;

R₄は、一 C ₃— 7シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシルなど）で置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチルおよび t e r t—プチルなど）であり（具体的には、プロピル、シクロプロピルメチルなどが挙げられる）、 R ₄ is one C ₃ - 7 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, cyclo hexyl, etc.) optionally substituted with alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, sec -Butyl and tert-butyl) (specifically, propyl, cyclopropylmethyl, etc.),

R₅は、 —( アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、' ブチル、 s e c一ブチルおよび t e r t—ブチルなど) または一 C₃_₇シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなど）であり（具体的 {こは、ェチル、シクロプロピル、シクロへキシルなどが挙げられる）、該— — 4アルキルはフエニルで置換されていてもよく、 R ₅ is - (alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, 'butyl, sec one-butyl and tert- butyl, etc.) or a C ₃ _ ₇ Shikuroa alkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene (Specific examples include ethyl, cyclopropyl, cyclohexyl, etc.), and the —-4 alkyl may be substituted with phenyl,

Dは、結合手または 1〜 3個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、 D is a bond or an alkyl chain having 1-3 carbon atoms,

Eは、一 NH—または— NH₂ +—であり、 E is one NH— or —NH ₂ + —,

HE TCyは、少なくとも 1個の N原子を含み、 1〜 2個の追加の N原子および 0〜1個の 0または S原子を含んでいてもよく、一（^_₄アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 s e c—ブチルおよび t e r t—プチルなど）または一 C (0) — 0— CH₂フエニルで置換されていてもよい 4〜10員非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニルおよびピペリジニル基などが挙げられ、特に好ましくは、 4—ピペリジニル基である）である（具体的にほ、 4—ピペリジニル基、 N—メチルー 4ーピペリジニル基、 N—べンジルォキシカルボ二ルー 4—ピペリジニル基が挙げられる）] で示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩（WO 01/91749)。上記の文献は、いずれも、本明細書中に参考として援用される。 HE TCy includes at least one N atom, it may contain from 1 to 2 additional N atoms and 0-1 0 or S atom, one (^ _ ₄ alkyl (e.g., methylation , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.) or a 4-10 membered non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 C (0) —0—CH ₂ phenyl (eg, , Pyrrolidinyl and piperidinyl groups, and particularly preferably a 4-piperidinyl group (specifically, 4-piperidinyl group, N-methyl-4-piperidinyl group, N-benzyloxycarbonyl). —Piperidinyl group)]] or a pharmaceutically acceptable salt thereof (WO 01/91749). All of the above documents are incorporated herein by reference.

上記の通り、 J N Kは c— J u nのリン酸化によって種々の生理作用を示すが、 c一 Junの過剰な活性化に基づく種々の疾患（例えば、慢性関節リウマチや心虚血、脳虚血など）の予防薬および治療薬として、作用効果、持続性、安全性などの点でより満足のいく J NK阻害剤の開発が切望されている。 As described above, JNK exhibits various physiological actions by phosphorylation of c-Jun, but various diseases based on excessive activation of c-Jun (eg, rheumatoid arthritis, cardiac ischemia, cerebral ischemia, etc.) There is an urgent need to develop JNK inhibitors that are more satisfactory in terms of their efficacy, sustainability, and safety as prophylactic and therapeutic agents.

発明の開示 Disclosure of the invention

本発明の目的は、 c一 Junの過剰な活性ィ匕に基づく種々の疾患（例えば、慢性関節リウマチゃ心虚血、脳虚血など）の予防薬および治療薬として、作用効果、持続性、安全性などの点でより満足のいく JNK阻害剤の提供である。 An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for various diseases (eg, chronic rheumatoid arthritis, cardiac ischemia, cerebral ischemia, etc.) based on excessive activity of c-Jun. It is to provide a more satisfactory JNK inhibitor in terms of safety and the like.

本発明者らは、種々検討した結果、ァゾ一ル骨格の特定の位置が、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されていることに化学構造上の特異性を有するァゾ一ル化合物（但し、上記の文献 (WO01/91749) に記載の化合物は除く） As a result of various studies, the present inventors have found that an azole having a chemical structure specificity in that a specific position of the azo skeleton is substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent. Compounds (however, excluding the compounds described in the above document (WO01 / 91749))

(以下、ィ匕合物 (I) と略記する場合がある）は、その特異的な化学構造に基づいて予想外にも優れた J N K阻害作用などを有し、かつこれを含有する剤が安定性などの医薬品としての性質においても優れており、医薬として'十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の〔1：]〜〔41〕に関する。 . ' 〔1〕置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物 (I) ( 但し、一般式： (Hereinafter may be abbreviated as “I-Danied Compound (I)”) has an unexpectedly excellent JNK inhibitory activity based on its specific chemical structure, and an agent containing it has an unexpected effect. For the first time, they have found that they are excellent in drug properties such as stability, and that they are sufficiently satisfactory as drugs, and based on these findings, completed the present invention. That is, the present invention relates to the following [1] to [41]. '[1] Azol compound (I) substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent (provided that the general formula:

(A)

[式中、 [Where,

は、一 F、 — Cl、 -Br, _OH、一SH、一 NH₂または一 CH₃であり R₂は、一 F、 -CI, -Br, -OH, — S H、一 NH₂または一 CH₃であり Is one F, — Cl, -Br, _OH, one SH, one NH ₂ or one CH ₃ R ₂ is one F, -CI, -Br, -OH, — SH, one NH ₂ or one CH ₃

R₃は、 _H、 — F、 -CI, -Br, -OH, 一 S H、 —NH₂、 — CH₃、一 OCH₃または一 CH₂CH₃であり、 R ₃ is _H, —F, -CI, -Br, -OH, one SH, —NH ₂ , —CH ₃ , one OCH ₃ or one CH ₂ CH ₃ ,

R ₄は、 _ C ₃ _ ₇シクロアルキルで置換されていてもよい— C — ₄アルキルであり R ₄ may be substituted by _ C ₃ _ ₇ cycloalkyl - C - is ₄ alkyl

R₅は、 — Ci— ₄アルキルまたは一 C₃— ₇シクロアルキルであり、該 ^(^— 4アルキルはフェニルで置換されていてもよく、 R ₅ is, - CI- ₄ alkyl or a C ₃ - ₇ cycloalkyl, said ^ (^ - 4 Al kill may be substituted by phenyl,

Eは、一 NH—または—NH₂ +—であり、 E is one NH— or —NH ₂ + —,

HETCyは、少なくとも 1個の N原子を含み、 1〜 2個の追加の N原子および 0〜1個の 0または S原子を含んでいてもよく、一アルキルまたば一 C ( 0) _0_CH₂フエニルで置換されていてもよい 4〜Γ0貫非芳香族複素環基' である] で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する c— Jun N末端キナーゼ阻害剤。 HETCy includes at least one N atom, 1 may contain two additional N atoms and 0-1 0 or S atom, primary alkyl Furthermore, one C (0) _0_CH ₂ phenyl Or a salt thereof or a prodrug thereof. C-Jun N-terminal kinase inhibitor comprising a compound represented by the formula:

〔2〕含窒素芳香族基が 4—ピリジル基または 4—ピリミジニル基である上記〔 1〕記載の剤。. .■ . ' . [2] The agent of the above-mentioned [1], wherein the nitrogen-containing aromatic group is a 4-pyridyl group or a 4-pyrimidinyl group. ...

〔3〕ァゾ一ル化合物 (I) が、 N—才キシド化されていてもよい式 ' [3] The azole compound (I) is a compound of the formula

(1，） (1,)

〔式中、 Ν¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 [In the formula, Ν ¹ represents a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

X¹は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

X²は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 X ² is (1) a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, (2) an oxygen atom, and (3) A sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、 X ³ represents a ①carbon atom or ②nitrogen atom,

(1) X¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもょ、炭素原子でかつ X ³は炭素原子で、 N ¹は窒素原子を、 (1) When X ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, X ² may have a substituent or a hydrogen atom, is a carbon atom and X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom,

(2) X¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を (2) When X ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, and N ¹ is a nitrogen atom.

(3) X¹および X ³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 (3) When X ¹ and X ³ are nitrogen atoms, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, N ¹ is a nitrogen atom,

(4) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X²が酸素原子または硫黄原子の場合、 X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 (4) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ² is an oxygen atom or a sulfur atom, X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom,

- (5) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 N¹または X²のどちらか一方は窒素原子、 '他方は置換基またほ水素原子を有する窒素原子を、 -(5) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, ^one of N ^{1 and} X ² is a nitrogen atom, and the other is a substituent or A nitrogen atom having a hydrogen atom,

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 - ( 7 ) X ¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が窒素原子の場合、： N¹は窒素原子を示し、 ' (6) When X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, N ¹ represents a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom,-(7 ) When X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a nitrogen atom, N ¹ represents a nitrogen atom;

A環はさらに置換基を有していてもよく、 Ring A may further have a substituent,

B環は芳香環を、 Ring B is an aromatic ring,

Yは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を Y represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom.

Zは結合手、 -NR⁴- (R⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z is a bond, -NR ⁴ - a (R ⁴ represents a hydrogen atom or an optionally substituted Sumyi匕hydrogen group), an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,

Wは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R ²は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ² is an aromatic group which may have a substituent,

R ³は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔1〕記載の剤。〔4〕ィ匕合物 ( Ι ') が、 Ν—才キシド化されていてもよい式 R ³ represents a hydrogen atom which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The agent according to the above [1], which is a compound represented by the formula: [4] The formula in which the compound ((') may be oxidized

〔式中、 X^aは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 [Wherein X ^a represents (1) an oxygen atom, (2) a sulfur atom or (3) a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

A^a環はさらに置換基を有していてもよく、 A ^a ring may have a substituent,

Y ^aは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^a represents ^a carbon atom or a nitrogen atom which may have ^a基 substituent or a hydrogen atom,

• Z ^aは結合手、一 N R^{4 a}— （R'^{4 a}は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 · • Z ^a is a bond, NR ^{4 a} — (R ′ ^{4 a} is a hydrogen atom or ^a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized, ·

W^aは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 W ^a is ^a divalent carbon dihydrogen group which may have ^a bond or a substituent,

R ^{l a}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基まだ.はァシル基を、 R ^la represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent.

R ^{2 a}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2a is an aromatic group which may have ^a substituent,

R ^{3 a}は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 R ^{3 a} represents a heterocyclic group which may have a good Sumyi匕水containing groups may have a substituent or substituents. ] The agent according to the above [3], which is a compound represented by the formula:

〔5〕化合物 ( I ⁵) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [5] a compound represented by the formula (I) wherein compound (I ⁵ ) may be N-oxidized:

〔式中、 x^a'は①酸素原子または②硫黄原子を、 Y^a'は炭素原子または窒素原子を、 [In the formula, x ^a 'represents a ①oxygen atom or a ②sulfur atom, Y ^a 'represents a carbon atom or a nitrogen atom,

Z^a'は結合手、 -NR^4a' (R^4a'は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、Z ^a ′ is a bond, —NR ^4a ′ (R ^4a ′ represents a hydrogen atom or a hydrogen atom which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized To

W^a'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 W ^a 'represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^la'は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、R ^la ′ represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. ,

R^2a'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2a ′ is an aromatic group which may have a substituent,

R^3a'は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 R ^3a ′ represents a hydrogen atom that may have a substituent or a heterocyclic group that may have a substituent. ] The agent according to the above [3], which is a compound represented by the formula:

〔6〕化合物 (1') が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [6] a compound wherein compound (1 ′) may be N-oxidized

〔式中、 (In the formula,

Z^a"は結合手、 -NR^4a" - (R^4a "は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 W^a"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 Z ^a "is a ^{^{bond, -NR 4a" - (R 4a}} " denotes a good Sumyi匕水containing groups have a hydrogen atom or a substituent), optionally sulfur be oxygen atom or Sani匕An atom, W ^a "represents ^a divalent hydrocarbon group which may have a bond or a substituent,

は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシノレ基を、 R^2a"は置換基を有していてもよい芳香族基を、 Is a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acinole group which may have a substituent, R ^2a "Represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^3a"は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^{3a '} ' represents a hydrogen atom optionally having a substituent or a heterocyclic group optionally having a substituent,

R^6a"は、水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤〔7〕化合物 (I⁵) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 R ^6a ″ represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.] Agents described [7] a compound of the formula (I ⁵ ), which may be N-oxidized

〔式中、

(In the formula,

Z^a"'は結合手、一 NR^4a"'― (R ^a'"は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を '"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 Z ^a "" is a bond, NR ^4a ""-(R ^a '"represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized Is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^la"'は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、R ^la "'represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent not containing a non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent A amino group or an acyl group,

2^a'"は置換基を有していてもよい芳香族基を、 ^2a '"represents an aromatic group which may have a substituent,

R^3a"'は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^3a ′ ′ represents a hydrogen atom optionally having a substituent or a heterocyclic group optionally having a substituent,

R^5a '"は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤 R ^5a ′ ″ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.) Agent

〔8〕化合物 .（1，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [8] a compound of the formula (1), which may be N-oxidized

〔式中、 A^b環はさらに置換基を有していてもよく、

(In the formula, the ^Ab ring may further have a substituent,

Y ^bは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^b represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

Z^bは結合手、一 NR^4b— (R^4bは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ^b represents a bond, NR ^4b — (R ^4b represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

W^bは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ^b represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^lbは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lb represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{2 b}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 b} is an aromatic group which may have a substituent,

R^3bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R ^3b may be a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R ^5bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基をヽ . ' ' . R ^5b represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.

R^6bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシル基を示し、 'R ^6b represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^lbと R^6bは互いに結合して環を形成してもよい。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 ·. R ^lb and R ^6b may combine with each other to form a ring. ] The agent according to [3] above. ·.

〔9〕化合物 (1，) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [9] a compound of the formula (1), wherein the compound (1) may be N-oxidized

〔式中、 A。環はさらに置換基を有していてもよく、 [In the formula, A. The ring may further have a substituent,

X。は①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 X. Represents (1) an oxygen atom, (2) a sulfur atom or (3) a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

Y^cは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^c is a carbon atom or a nitrogen atom which may have a 基 substituent or a hydrogen atom To

Z^cは結合手、 -NR⁴⁰- (R⁴。は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ^c represents a bond, -NR ^40- (R ⁴ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

W。は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W. Represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R ^{2 c}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 c} is an aromatic group which may have a substituent,

R^3eは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R ^3e is a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R⁶°は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 R ⁶ ° represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. ] The agent according to the above [3], which is a compound represented by the formula:

〔10〕化合物 (1，) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [10] a compound of the formula (1), in which the compound (1) may be N-oxidized

〔式中、 A^d環はさらに置換基を有していてもよく、 (In the formula, the ^Ad ring may further have a substituent,

Y ^dは①置換基または水素原子を有していてもよヽ炭素原子または②窒素原子を、 Y ^d may have a または substituent or a hydrogen atom ヽ a carbon atom or ② a nitrogen atom,

Z^dは結合手、 -NR^4d- (H^4dは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ^d represents a bond, -NR ^4d- (H ^4d represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

W^dは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ^d represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

Ridは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 Rid represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2dは置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2d is an aromatic group which may have a substituent,

R^3dは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 CI 1〕化合物 (Ι') が、 Ν—ォキシド化されていてもよい式 R ^3d represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The agent according to the above [3], which is a compound represented by the formula: CI 1] a compound in which the compound (Ι ') is optionally oxidized

、3. ,W、 ,，⁴ , 3.,, W, ,, ⁴

、 ,

N 八、丫 r₂ハ N N eight, 丫 r ₂ c N

( ，）〔式中、 N¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 (Wherein, N ¹ represents a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

X²は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 X ² represents (1) a carbon atom optionally having a substituent or a hydrogen atom, (2) an oxygen atom, (3) a sulfur atom or (2) a nitrogen atom optionally having a substituent or a hydrogen atom,

X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、' X ³ represents a ①carbon atom or a ②nitrogen atom;

(1) X¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、' ： (1) When X ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom, and ':

( 2 ) X ¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X³が炭素原子の場-合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、' N¹は窒素原子を、 (2) When X ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, and 'N ¹ is A nitrogen atom,

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X ²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 (3) When X ¹ and X ³ are nitrogen atoms, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, N ¹ is a nitrogen atom,

(4) X¹が置換基またほ氷素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X²が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 (4) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a chromium atom and X ² is an oxygen atom or a sulfur atom, X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom,

( 5 ) X ¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N¹または X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 (5) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, ^one of N ^{1 and} X ² is a nitrogen atom, and the other is a substituent or a hydrogen atom A nitrogen atom having

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N ¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 (7) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が窒素原子の場合、 N ¹は窒素原子を示し、 (6) When X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, and X ³ is a carbon atom, N ¹ represents a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom; X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom; and When X ³ is a nitrogen atom, N ¹ represents a nitrogen atom,

B環は芳香環を、 Ring B is an aromatic ring,

R ³は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい R ³ may have a substituent or may have a substituent

R ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 R ⁴ represents a hydrogen atom or a hydrogen atom which may have a substituent. ] The agent according to the above [3], which is a compound represented by the formula:

〔1 2〕ィ匕合物（1 ") が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [1 2] The formula wherein the compound (1 ") may be N-oxidized

〔式中、 A^e環はさらに置換基を有していてもよく、 [In the formula, the A ^e ring may further have a substituent,

X ^eは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子、 X ^e is (1) an oxygen atom, (2) a sulfur atom or (3) a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

Y ^eは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^e represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a または substituent or a hydrogen atom,

W^eは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 The W ^e is a bond or substituted or divalent be Sumyi匕水containing group,

R ^{l e}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^le represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{2 e}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 e} represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 e}は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい R^4eは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤。 R ^{3 e} may have a substituent or may have a substituent R ^4e represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The agent according to the above [11], which is a compound represented by the formula:

〔13〕ィ匕合物 (1")が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [13] A formula wherein the compound (1 ") may be N-oxidized

(Ie，)

(Ie,)

〔式中、 X^e'は①酸素原子または②硫黄原子、 . Y^e'は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子あるいは窒素原子を [In the formula, ^Xe 'represents a ①oxygen atom or a ②sulfur atom, and ^.Ye ' represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom.

W ^e 'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ^e ′ represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^le'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 - R ^{2 e}'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 ' R ^{3 e}'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^le ′ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent, R ^{2 e} 'represents an aromatic group which may have a substituent, and' R ^{3 e} 'represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent. Group

R^4e'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔 11〕記載の剤。 R ^4e ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The agent according to the above [11], which is a compound represented by the formula:

〔14〕化合物 CI")が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [14] A compound represented by the formula (I) wherein compound CI ") may be N-oxidized

〔式中、

(In the formula,

W^e"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ^e "represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^le"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいァミノ基またはァシル基を、 R ^le "represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2e"は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2e "represents an aromatic group which may have a substituent,

R^3e"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^{3e '} ' represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^4e"は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R ^4e represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent,

R^5e"は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕.記載の剤 R ^{5e '} ' represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.) Agents described

〔15〕化合物（1，，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [15] a compound of the formula (1) in which the compound (1,1,) may be N-oxidized

(I e，，，）

(I e ,,,)

〔式中、 (In the formula,

W^e"'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、W ^e ″ is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

l^e'"は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、 l ^e '"represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent not containing a non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent A amino group or an acyl group,

R^2e"'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2e “′ represents an aromatic group which may have a substituent,

R^3e"'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^3e ″ is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^4e'"は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を、 R^5e"'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤 R ^4e ′ ″ represents a hydrogen atom or a hydrogen atom that may have a substituent, R ^5e ″ ′ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.] Agent

〔16〕ィ匕合物 (1") が、 N—才キシド化されていてもよい式 [16] The formula in which the compound (1 ") may be N-oxidized

〔式中、 A^f環はさらに置換基を有していてもよく、 (In the formula, the ^Af ring may further have a substituent,

Y ^fは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^f represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 . . ' R^lfは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 W ^f is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent;.. 'R ^lf is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent An optionally substituted hetero group, an optionally substituted amino group or an acyl group,

R^2fは置換基を有していてもよい芳香族基を、ノ . . R ^2f represents an aromatic group which may have a substituent;

R ^{3 f}は置換基を有していてもよ、炭化水素基または置換基を有していてもよい R ^{3 f} may have a substituent, may have a hydrocarbon group or a substituent

R^4fは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤。 R ^4f represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The agent according to the above [11], which is a compound represented by the formula:

〔17〕ィ匕合物 (1") が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [17] A formula wherein the compound (1 ") may be N-oxidized

〔式中、 A^g環はさらに置換基を有していてもよく、

(In the formula, the ^Ag ring may further have a substituent,

Y^gは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^g represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

R^lgは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lg represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{2 g}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 g} represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 g}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R ^{3 g} is a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R^4gは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤。 R ^4g represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The agent according to the above [11], which is a compound represented by the formula:

〔18〕化合物 (1") が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [18] a compound wherein compound (1 ") may be N-oxidized

〔式中、 A^h璟はざらに置換基を有していてもよく、 ' [In the formula, A ^h璟 may have a substituent.

Y ^hは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 ,. Y ^h represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

R ^{1 h}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 .置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 'R ^{1 h} represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent, '

R^2hは置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2h is an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 h}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R ^{3 h} is a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R^4hは水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。〕で表される化合物である上記〔11〕記載の剤。 R ^4h represents a hydrogen atom or a hydrogen atom which may have a substituent. ] The agent according to the above [11], which is a compound represented by the formula:

〔19〕化物 (I⁵) が、 N—才キシド化されていてもよい式

[19] A compound represented by the formula (I ⁵ ), wherein the compound (I ⁵ ) may be

〔式中、 X¹は酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 [In the formula, X ¹ represents an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

Z¹は結合手、 -NR⁴¹- (R⁴ⁱは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ¹ is a bond, -NR ⁴¹ - and (R ⁴ⁱ is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group), an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,

W¹は結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基を、 R¹¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 W ¹ is a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent; R ¹¹ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group or an acyl group,

R²ⁱは、置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有しでいてもよい芳香族炭化水素基を、 ' . R ²ⁱ represents a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent;

R ³¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 R ³¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The agent according to the above [3], which is a compound represented by the formula:

〔20〕ィ匕合物 (1') が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [20] The formula wherein the compound (1 ′) may be N-oxidized

〔式中、 W^jは結合手、置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 [In the formula, W ^j represents a bond, a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^1J 'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^1J ′ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{2 j}は水素原子または置換基を、 R ^{3 j}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 R ^{2 j} represents a hydrogen atom or a substituent, R ^3j represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The agent according to the above [3], which is a compound represented by the formula:

〔21〕ィ匕合物 (1') が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [21] A formula wherein the compound (1 ′) may be N-oxidized

〔式中、 R^lktt水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、，置換基を有していてもよい複素環基、置換基,を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 . [ ^Wherein , R ^lktt hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent or Sacyl group,.

R ^{2 k}は水素原子または置換基を、：： . R ^{2 k} represents a hydrogen atom or a substituent.

R^3kは置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 .R ^3k represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The agent according to the above [3], which is a compound represented by the formula: .

〔22〕化合物 (I⁵) が、 N—ォキシド化されていてもよい式.. . (22) A compound of the formula (I) in which the compound (I ⁵ ) may be N-oxidized.

〔式中、 R は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^{2 L}は水素原子または置換基を、 R^3Lは水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物である上記〔3〕記載の剤。 [In the formula, R represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. the R ^{2 L} represents a hydrogen atom or a substituent, R ^3L is a hydrogen atom or a substituent. ] The agent according to the above [3], which is a compound to be prepared.

〔23〕 c-Ju n関連疾患の予防 ·治療剤である上記〔 1〕記載の剤。〔24〕 c-Jun N末端キチ一ゼ関連疾患の予防 ·治療剤である上記〔 [23] The agent of the above-mentioned [1], which is a preventive or therapeutic agent for a c-Jun related disease. (24) c-Jun N-terminal kitase-related disease

1〕記載の剤。 1] The agent described in [1].

〔25〕急性滕炎、慢性滕炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチン卜ン病、脳卒中における虚血■再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポト一シス関連疾患の予防 ·治療剤である上記〔1〕記載の剤。 (25) Acute tengitis, chronic tengitis, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, deep lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia Disease, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, positron sarcoma, wasting disease, Huntington's disease, ischemia in stroke におけるReperfusion-related diseases, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular growth, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, cell aging or apoptosis-related diseases The agent according to the above [1], which is a prophylactic / therapeutic agent.

〔26〕 N—ォキシド化されていてもよい式 [26] A formula which may be N-oxidized

〔式中、 C環は置換基を有していてもよい 4一ピリミジニル基を、 ' [In the formula, the ring C is an optionally substituted 4-pyrimidinyl group;

R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lm represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2mは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表される化合物またはその塩。 R ^2m represents an aromatic group which may have a substituent. ] Or a salt thereof.

〔27〕化合物 (Im) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 (27) a compound of the formula (Im), which may be N-oxidized

〔式中、 Zⁿは結合手、 -NR⁴ⁿ- (R⁴ⁿは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、

Wherein, Z ⁿ is a bond, -NR ^⁴ⁿ - (R ⁴ⁿ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom,

Wⁿは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ⁿ represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R_^lnは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R_ ^ln may be a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, an amino group which may have a substituent or Ashiru group,

R²ⁿは置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ²ⁿ represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 n}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される上記〔26〕記載の化合物。 R ³ⁿ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The compound of the above-mentioned [26], which is represented by the formula:

〔28〕 Wⁿおよび Zⁿがともに結合手である上記〔27〕記載の化合物。〔29〕化合物（Im) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 [28] W ⁿ and Z ⁿ are the compounds of the above-mentioned [27], wherein both bonds. [29] a compound of the formula (Im) which may be N-oxidized

〔式中、 W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 .(In the formula, W ^f represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent.

R^lfは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lf represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2fは置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2f represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 f}は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい R ^{3 f} may have a substituent or may have a substituent

Ι1^4ΐは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記〔26〕記載の化合物。 ^{14} represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The compound of the above-mentioned [26], which is represented by the formula:

〔30〕ィ匕合物 (If) が、 N—才キシド化されていてもよい式

[30] A formula wherein the compound (If) is an N-type oxidizable compound

〔式中、 R^lgは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2gは置換基を有していてもよい芳香族基を、 [In the formula, R ^lg represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent or R ^2g represents an aromatic group which may have a substituent,

R^3Sは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R ^3S is a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R^4sは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記〔29〕記載の化合物。 R ^4s represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The compound according to the above [29], which is represented by the formula:

〔31〕化合物（I f，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 . [31] A compound represented by the formula (I) wherein the compound (If,) may be N-oxidized:

(Ih，）

(Ih,)

〔式中、 R^lhは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、[In the formula, R ^lh represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a hetero group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. To

R ^{2 h}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 h} is an aromatic group which may have a substituent,

R^3hは置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 . R ^3h represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent;

R^4hは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記'〔29〕記載の化合物。 R ^4h represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The compound according to [29] above.

〔32〕式

(32) Expression

〔式中、 C環は、置換基を有していてもよい 4—ピリミジニル基を、 [In the formula, the ring C is a 4-pyrimidinyl group which may have a substituent,

Halはハロゲンを、 Hal is halogen,

R^2mは置換基を有していてもよい芳香族基を示す〕で表される化合物またはその塩と、式 R^lmCSNH₂ 〔式中、： R^ln¾水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいァミノ基またはァシル基を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 ' R ^2m represents an aromatic group which may have a substituent] or a salt thereof, and a compound represented by the formula R ^lm CSNH ₂ [wherein: R ^ln ¾ a hydrogen atom; A hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted amino group or an acyl group) or a salt thereof. ''

N—ォキシド化されていてもよい式： Formulas which may be N-oxidized:

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法 [The symbols in the formula are as defined above. The method for producing a compound represented by the formula or a salt thereof

〔33〕上記〔 26〕に記載の化合物のプロドラヅグ。 [33] A prodrug of the compound of the above-mentioned [26].

〔34〕上記〔26〕に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してな [34] The compound of the above [26] or a prodrug thereof is not contained.

〔35〕哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラヅグを有効量投与することを特徴とする c—Jun N末端キナーゼ阻害方法。 [35] c-Jun characterized by administering to a mammal an effective amount of an azole compound (I) substituted with a substituted nitrogen-containing aromatic group, or a salt thereof, or a prodrug thereof. N-terminal kinase inhibition method.

〔36〕哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラヅグを有効量投与することを特徴とする急性滕炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防 ·治療方法。 [36] acute acute inflammation characterized by administering to a mammal an effective amount of an azole compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof substituted with a substituted nitrogen-containing aromatic group having a substituent. , Chronic inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, deep erythematous lupus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia Disease, thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, lipopositive sarcoma, wasting disease, Huntington's disease, ischemia in stroke Prevention of diseases associated with reperfusion, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular growth, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, cell aging or apoptosis-related diseases Method of treatment.

〔3 7〕 c - J u n N末端キナ一ゼ阻害剤を製造するための置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。 [37] An azole compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent for producing a c-Jun N-terminal kinase inhibitor Use of.

〔3 8〕急性滕炎、慢性滕炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレ一ブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防 ·治療剤を製造するための置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。 ' ' ■ . (38) Acute tengitis, chronic tengitis, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, deep erythematous lupus, chronic thyroiditis, Grebe's disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia , Thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, lipopositive sarcoma, wasting disease, Huntington's disease, ischemia in stroke Prevention of diseases associated with reperfusion, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular growth, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, cell aging or apoptosis-related diseases · Use of an azole compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent for producing a therapeutic agent. '' ■.

〔3 9〕置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ルイヒ合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラヅグと、 ①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬、 ⑥ p 3 8 MAPキナ一ゼ阻害薬および⑦ T N F—ひ産生阻害薬から選ばれる 1種ま · たは 2種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬。 [39] An azoylich compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent, (1) a nonsteroidal anti-inflammatory drug, (2) a disease-modifying antirheumatic drug, ③ anti-cytokine drug, ④ immunomodulator, ⑤ steroid drug, ⑥ p38 MAP kinase inhibitor and ⑦ TNF-one or more drugs selected from sperm production inhibitor Medicine.

〔4 0〕急性脬炎、慢性塍炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレ一ブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 '再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老ィ匕またはアポト一シス関連疾患の予防 ·治療剤である上記〔3 9〕の医薬。〔4 1〕哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換された有効量のァゾ一ル化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグと、 ①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬、 ⑥ p 3 8 MAPキナーゼ阻害薬および⑦ T N F—ひ産生阻害薬から選ばれる 1種または 2種以上の有効量の薬物とを併用して投与することを特徴とする急性滕炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、'急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、.心肥大、異常免疫応答、発熱：、細胞老ィ匕またはアポ'ト一シス関連疾患の予防 ·治療方法。 (40) Acute inflammation, chronic inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Grebe's disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia , Thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, positron sarcoma, wasting disease, Huntington's disease, ischemia in stroke '' Diseases associated with reperfusion, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular proliferation, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, fine The medicament of the above-mentioned [39], which is an agent for preventing and / or treating a scleroderma or an apoptosis-related disease. [41] An effective amount of an azole compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent for a mammal; One or two selected from inflammatory drugs, ② disease-modifying antirheumatic drugs, ③ anti-cytokine drugs, ④ immunomodulators, ⑤ steroids, ⑥ p38 MAP kinase inhibitors and ⑦ TNF—hypertension inhibitors Acute tengitis, chronic inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, characterized by being administered in combination with an effective amount of the above drug Autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, 'acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, Sarcoma positive, wasting disease, Huntington's disease, stroke Diseases associated with ischemia and reperfusion, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular growth, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever: Prevention and treatment of dagger or apoptosis-related diseases.

本発明において、「A環」、：「A^a環」、「A^b環」、「A^C環」、「A^d環」、「A^e環」、「A^f璟」、「A^g環」および「A^h環」がさらに有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、 — ₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよいIn the present invention, "A ring": "A ^a ring", "A ^b ring", "A ^C ring", "A ^d ring", "A ^e ring", "A ^f璟", "A ^g Ring "and" is an optionally have a ^h ring "further" substituent ", for example, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), - ₃ Al Kirenjiokishi (eg, Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi etc.), nitro, Xia Bruno, optionally halogenated C i _ ₆ alkyl, may be halogenated

C ₂— ₆ァルケニル、カルボキシ C ₂ _ ₆アルケニル (例、 2一カルボキシェテニル、 2—カルボキシ一 2—メチルェテニル等)、ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆ アルキニル、ハロゲン化されていてもよい c ₃_₈シクロアルキル、 c ₆_ _{1 4}ァリ一ル（例、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフェニリル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等)、ハロゲン化されていてもよい — 8アルコキシ、 ₆アルコキシ—カルボ二ルー — 6アルコキシ（例、ェトキシカルボニルメチルォキシ等)、ヒドロキシ、 C ₆_ _{1 4}ァリールォキシ (例、フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2一ナフチルォキシ等)、 C ₇一 _{1 6}ァラルキルォキシ (例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等）、メルカプト、ノ、ロゲン化されていてもよい C i— ₆アルキルチオ、 C ₆一 _{1 4}ァリールチオ (例、フエ二ルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等)、 C ₇— _{1 6}ァラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオ等)、ァミノ、モノ—（ ₆アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ等)、モノ一 C ₆_ _{1 4}ァリールァミノ（例、フエニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等)、ジ一 — 6アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ等）、 C ₃— ₈シクロアルキルアミノ (例、シクロペンチルァミノ、シクロへキシルアミノ等)、ジ— c ₆ _ _{i 4}ァリ一ルァミノ（例、ジフエニルァミノ等)、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ— C i-eアルキル（例、カルボキシメチル、カルボキシェチル等)、（ ₆アルキル—カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル等)、 C ₃ _₈シクロアルキル—カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シク口ペンチルカルボニル、シクロへキシルカルポニル等）、 — ₆アルコキシ一カルボニル（例、メ十キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等)、 < ₆_ _{1 4}ァリール—カルボニル (例、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等)、 C ₇_ _{1 6}ァラルキル一カルボニル (例、フエ二ルァセチル、 3—フェニルプロピオニル等）、 C ₆_ _{1 4}ァリールォキシ一力ルボニル（例、フエノキシカルボニル等)、 ₆ァラルキルォキシ—カルボュル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル等)、 5又は 6員複素環一カルボニル（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、テノィル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺラジン一 1 一ィルカルボニル、ピロリジン— 1—ィルカルボニル等)、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノ— C^ -eアルキル一力ルバモイル (例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等)、ジ— アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、モノー又はジ一 C ₆— _{1 4}ァリール—力ルバモイル (例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチル力ルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等)、モノー又はジー 5又は 6員複素環力ルバモイル (例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2一チェ二ルカルバモイル、 3一チェ二ルカルバモィル等）、 C !— ₆アルキルスルホ二ノレ (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等)、 — 6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィ二ル等)、 C ₆— _{1 4}ァリ一ルスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等)、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2一ナフチルスルフィニル等 )、ホルミルアミノ、 C i— _eアルキル一カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ビバロイルァミノ等）、 C ₃— ₈シクロアルキル一カルボニルァミノ（例、シクロペンチルカルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルアミノ等)、 c ₆_ _{1 4}ァリ一ルーカルボニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等)、アルコキシ—カルボニルァミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルボニルァミノ等）、 C^-eアルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ェチルスルホニルァミノ等),、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルホニルァミノ（例、フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノ等)、（ ₆アルキル一カルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロピオ二ルォキシ等)、 C ₆— _{1 4}ァリール—カルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォキシ等)、 — 6アルコキシ一カルボニルォキシ (例、メトキシカルボ二ルォキシ、'エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等）、モノ一 C アルキル一力ルバモイルォキシ ( 例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等)、ジ— アルキル一力ルバモイルォキシ (例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等)、モノ—またはジー C ₆_ _{1 4}ァリ一ルー力ルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）、ニコチノィルォキシ、イソニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェ二ル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2一キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—ィソキノリル、 5—ィソキノリル、 1ーィンドリル、 2—ィンドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニルヽ 3— ベンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3 _ベンゾ [ b ] フラニル等)、スルホ、スルファモイル、スルフイナモイル、スルフエナモイルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜3個）が結合した基などが挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよい C i -eアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素等）を有していてもよい — 6アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec -プチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—プロモェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル、ィソプロピル、ブチル、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチル、ィソプチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、 5， 5 , 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6， 6 , 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。 C ₂ - ₆ Arukeniru, carboxy C ₂ _ ₆ alkenyl (e.g., 2 one carboxyanhydride shell butenyl, 2-carboxy-one 2-Mechirueteniru etc.), optionally halogenated C ₂ - ₆ alkynyl, optionally halogenated good c ₃ _ ₈ cycloalkyl, c ₆ _ _{1 4} § Li one Le (e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Biff Eniriru, 4 Bifue two Lil, anthryl Etc.), halogenated — 8 alkoxy, ₆ alkoxy—carbonyl — 6 alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy, etc.), hydroxy, C ₆ _ ₁₄ aryloxy (eg, phenyloxy, 1 one Nafuchiruokishi, 2 one Nafuchiruokishi etc.), C ₇ one _{1 6} Araru Kiruokishi (e.g., Benjiruokishi, Fuenechiruokishi etc.), mercapto, Bruno, be halogenated There C _i-6 alkylthio, C ₆ one _{1 4} Ariruchio (e.g., Hue Two Lucio, naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C ₇ - _{1 6} Ararukiruchio (e.g., benzylthio, Fuenechiruchio etc.), Amino, mono - ₍₆ alkylamino Bruno (eg, Mechiruamino, Echiruamino etc.), mono one C ₆ _ _{1 4} Ariruamino (eg, Fueniruamino, 1 one Nafuchiruamino, 2 Nafuchiruamino etc.), di one - 6 Al Kiruamino (eg, Jimechiruamino, Jechiruamino, E chill methyl § amino, etc.), C ₃ - ₈ cycloalkylamino (e.g., cyclopentyl Amino, Kishiruami cyclohexylene Bruno, etc.), di - c ₆ _ _{i 4} § Li one Ruamino (eg, Jifueniruamino etc.), formyl, Cal Bokishi, carboxy - C ie alkyl (e.g., carboxymethyl, Karubokishechi Le etc.), ( ₆ alkyl - carbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, pivaloyl, etc.) C ₃ _ ₈ cycloalkyl - carbonyl (e.g., cyclopropylcarbonyl, consequent opening pentylcarbonyl, Kishirukaruponiru cyclohexane, etc.), - ₆ alkoxy one local Boniru (eg, main ten alkoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert- butoxy Carbonyl, etc.), < ₆ _ ₁₄ aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C ₇ _ ₁₆ aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, etc.), C ₆ _ ₁₄ aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl), _6- aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic monocarbonyl (eg, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Tenoyl, Froyl, Morpholi Nocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazine-11-ylcarbonyl, pyrrolidine-1-ylcarbonyl, etc.), rubamoyl, thiocarbamoyl, mono-C ^ -e alkyl monorubumoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.) , di - alkyl Ichiriki Rubamoiru (e.g., dimethyl Cal Bamoiru, Jefferies Ji carbamoyl, E chill methylcarbamoyl etc.), mono- or di-one C ₆ - _{1 4} Ariru - power Rubamoiru (e.g., Hue carbamoylmethyl, 1-naphthyl force Rubamoiru , 2-naphthylcarbamoyl, etc.), Mono or di- or 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-chlorocarbamoyl, 3-chlorocarbamoyl) etc.), C -! ₆ alkyl sulfonyl Roh (Eg, methylsulfonyl, Echirusuruhoniru Etc.), - 6 alkylsulfinyl (e.g., methylsulfinyl, Echirusurufi two Le etc.), C ₆ - _{1 4} § Li one Rusuruhoniru (eg, phenylalanine sulfonyl, 1 one Nafuchirusu Ruhoniru, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C ₆ _ _{1 4} § Li one Rusurufiniru (eg, full e Nils sulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2 one naphthylsulfinyl etc.), formylamino, C _i-e-alkyl one carbonyl § amino (e.g., Asechiruamino, propionyl Rua amino, Bibaroiruamino etc. ), C ₃ - ₈ cycloalkyl one carbonyl amino (e.g., cyclopentylcarbonyl § amino, cyclohexyl carbonyl amino etc. cyclohexane), c ₆ _ _{1 4} § Li one Roux carbonyl § amino (e.g., Benzoiruamino, Nafutoi Ruamino etc.), Alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonyl § mino, propoxycarbonyl § amino, etc. Butokishikaru Boniruamino), C ^ -e alkylsulfonyl § amino (e.g., methylsulfonyl amino, E chill sulfonyl § amino, etc.) ,, C ₆ _ _{1 4} § Li one Rusuruhoniru amino (e.g., Hue sulfonyl sulfonyl § amino, 2-naphthylsulfonyl § amino, such as 1 one Nafuchirusuruhoni Ruamino), ₍₆ alkyl one carbonyl O carboxymethyl (eg, Asetokishi, propionitrile two Ruokishi etc.), C ₆ - _{1 4} Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), 6-alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, 'ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.) ), Mono-C-alkyl, rubamoyloxy (eg, methyl Bamoyloxy, ethyl carbamoyloxy, etc.), di-alkyl rubamoyloxy (eg, dimethyl carbamoyloxy, getyl carbamoyloxy, etc.), mono- or G-C ₆ _ ₁₄ ary rubamoyloxy (eg, Feni) Rucarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy, isonicotinoyloxy, optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg , 2-Chenyl, 3-Chenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Quinolyl, 3-Quinolyl, 4-Quinolyl, 5-Quinolyl, 8-Quinolyl, 1-1-Quinolyl, 3-Isoquinol Noryl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indryl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl , 2-benzo [b] chenyl ヽ 3— Benzo [b] chenyl, 2-benzo [b] furanyl, 3_benzo [b] furanyl, etc.), sulfo, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfenamoyl, or two or more of these substituents (eg, 2-3 ) Is bonded. Examples of the “optionally halogenated C i -ealkyl” include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). -Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pendufluorethyl, propyl, 3,3,3- Trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6, 6, 6-trifluohexyl and the like.

前記「ハロゲン化されていてもよい〇_έ _ ₆アルケニル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル（例、ビニル、プロぺニル、ィソプロぺニル、 2—プテン— 1—ィル、 4—ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン — 1—ィル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、プロぺニル、 3 , 3 ， 3—トリフルォロプロぺニル、 2ーブテン— 1一ィル、 4 , 4， 4—トリフルオロー 2—ブテン一 1—ィル、 4—ペンテン一 1一ィル、 5—へキセン一； I—ィル等が挙げられる。 As the aforementioned "halogenated 〇 may _έ _ ₆ alkenyl", for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a good C ₂ even - ₆ alkenyl (e.g., vinyl, propenyl, I Sopuro Bae sulfonyl, 2-heptene - 1-I le, 4-pentenoic one 1-I le, hexene 5 - 1-I le like ) And the like. Specific examples include vinyl, propyl, 3,3,3-trifluorophenyl, 2-butene-1-yl, 4,4,4-trifluorotrifluoro 2-butene-1-yl, 4-pentene-1-yl 1-yl, 5-hexene; I-yl and the like.

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂_₆アルキニル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂_₆アルキニル（例、 2—ブチン— 1一ィル、 4—ペンチン一 1—ィル、 5—へキシン一 1ーィル等) 等が挙げられる。具体例としては、プロパルギル、 2—ブチン— 1—ィル、 4 , 4， 4一トリフルオロー 2—ブチン一 1—ィル、 4一ペンチン— 1一ィル、 5 , 5， 5—トリフルオロー 4 _ペンチン— 1一ィル、 5—へキシン一 1—ィル等が挙げられる。 As the "optionally halogenated C ₂ _ ₆ alkynyl be" example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms Available (eg, Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine) and good C ₂ _ ₆ alkynyl also be (e.g., 2-butyne - 1 one I le, 4-pentyne one 1-I le, relaxin one 1 Iru etc. to 5), and the like. Specific examples include propargyl, 2-butyne-1-yl, 4,4,4-trifluoro-2-butyne-11-yl, 4-pentyne-11-yl, 5,5,5-trifluoro- 4_pentin-11-yl, 5-hexyne-11-yl and the like.

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₃_₈シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい〇₃_₈シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、 4， 4 - ジクロロシクロへキシル、 2 , 2 , 3 , 3ーテトラフルォロシクロペンチル、 4 一クロロシクロへキシル等が挙げられる。 As the aforementioned "optionally halogenated C ₃ _ ₈ also be cycloalkyl", for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine) and may 〇 ₃ _ ₈ also be cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikuroo corruptible, etc.) and the like. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl And the like.

前記「ハロゲン化されていてもよい ( ト ₈アルコキシ」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等) 等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 . 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、プロ.ポキシ、イソプロポキシ、プトキシ、 4 , 4 , 4—トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。 ' · As the aforementioned "optionally halogenated (g ₈ alkoxy", for example 1 a stone 5, preferably have 1 to 3 halogen atoms (e.g., Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine) (E.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy , Trifluoromethoxy, ethoxy, .2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexoxy, etc. '·

前記「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素.、塩素、臭素 Examples of the “optionally halogenated alkylthio” include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine)

、ヨウ素等）を有していてもよい C i— eアルキルチオ (例、メチルチオ、エデルチォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert - プチルチオ等) 等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチォ、プチルチオ、 4， 4， 4一トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等が挙げられる。 , Iodine, etc.) and C i-e alkylthio (eg, methylthio, edelthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ」の「5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテ口原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ等が挙げられ、具体例としては、ピロリジン一 1—ィル、ピペリジノ、ピぺラジン _ 1 _ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン— 1—ィル等が挙げられる。 As the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino”, for example, in addition to one nitrogen atom and carbon atom, nitrogen One or two selected from an elementary atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and a 5- to 7-membered saturated cyclic amino which may contain 1 to 4 heteroatoms, and a specific example is pyrrolidine. Examples include 1-yl, piperidino, piperazine_1-yl, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepine-1-yl and the like.

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ」の「置換基 j としては、例えばアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert -プチル、ペンチル、へキシル等）、〇₆ _ _{1 4}ァリール（例、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエニリル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等)、〇 ₆アルキル —カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル等)、 5ないし 1 0員芳香族複素璟基（例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 f ソキノリル、 4 f ソキノリル、 5 f ソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3ーィンドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ' [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等)、ォキソ等が挙げられる。該「5ないし 7員飽和環状アミノ j は、これらの置換基で 1ないし 3個置換されていることが好ましい。 - 本発明において、「置換 ¾を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ァリ一ルヽァラルキル等) 等が挙げられる。このうち、炭素数 1ないし 1 6個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。 Examples of the “substituent j” in the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl) -Butyl, pentyl, hexyl, etc., 、 ₆ _ ₁₄ aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenyl, 4-biphenyl, 2-anthryl, etc.) ) 〇 ₆ alkyl - carbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, pivaloyl, etc.), 5 to 1 0-membered aromatic heterocyclic璟基(e.g., 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyrid-le, 4 one Pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3 f soquinolyl, 4 f soquinolyl, 5 f soquinolyl, 1-indolyl, 2 —Indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] chenyl, 3-benzo [b] chenyl, 2-benzo '[b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc., oxo, etc. The “5- to 7-membered saturated cyclic amino j is preferably substituted with 1 to 3 of these substituents.” In the present invention, the “hydrocarbon optionally substituted” Examples of the “hydrocarbon group” of the “group” include a linear or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, arylalkyl, etc.) and the like. Among them, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.

「アルキル」としては、例えばアルキル (例えば、メチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等) 等が好ましい。 As the “alkyl”, for example, alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like are preferable.

「ァルケニル」としては、例えば C ₂— ₆アルケニル (例えば、ビニル、ァリル、イソプロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 1—メチル一 2—プロぺニル、 2—メチル— 1—プロぺニル等 ) 等が好ましい。 The "Arukeniru", for example, C ₂ - ₆ alkenyl (e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl one 2- Propenyl, 2-methyl-1-propenyl, etc. ) And the like are preferred.

「アルキニル」としては、例えば C ₂— ₆アルキニル（例えば、ェチニル、プロパルギル、 1—プチニル、 2—プチニル、 3—プチニル、 1—へキシニル等）等が好ましい。 As the "alkynyl", for example, C ₂ - ₆ alkynyl (e.g., Echiniru, pro Parugiru, 1-heptynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, hexynyl and the like to 1) and the like are preferable.

「シクロアルキル」としては、例えば C₃— ₈シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）等が好ましい。 "Cycloalkyl", for example, C ₃ - ₈ cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru etc.) and the like are preferable.

「ァリール」としては、例えば C₆— ₁₄ァリ一ル（例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、.4ービフエ二リル、 2—アントリル等）等が好ましい。 The "Ariru", for example, C ₆ - ₁₄ § Li Ichiru (e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, .4 Bifue two Lil, anthryl Etc.) are preferred.

「ァラルキル」としては、例えば C₇_₁₆ァラルキル.（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフエニルメチル、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2 —ジフエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル等）等が好ましい。 ' The "Ararukiru", for example, C ₇ _ ₁₆ Ararukiru (e.g., benzyl, Fe Nechiru, Jifuenirumechiru, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2, 2 -. Jifueniruechiru, 3-phenylpropyl, 4 one-phenylbutyl, 5 —Phenylpentyl and the like). '

「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばオキ^ ソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、 C^— ₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等)、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルケニル、カルボキシ C₂— ₆アルケニル (例、 2—カルボキシェテニル、 2一カルボキシ一 2ーメチルェテニル等)、ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルキニル、ハロゲン化されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル、 C₆— ₁₄ァリ一ル (例、フェニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2一アントリル等)、ハロゲン化されていてもよい〇卜₈アルコキシ、 ( ぃ ₆アルコキシ—カルボニル— C アルコキシ (例、ェトキシカルポニルメチルォキシ等)、ヒドロキシ、 C₆— ₁₄ァリールォキシ (例、フエニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等)、〇₇_₁₆ァラルキルォキシ (例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等)、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ、 C₆— ₁₄ァリ一ルチオ (例、フエ二ルチオ、 1一ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等)、 C ₇— _{1 6}ァラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオ等)、ァミノ、モノ一アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ等)、モノー C ₆_ _{1 4}ァリ一ルァミノ（例、フエニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等)、ジ一アルキルアミノ (例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ等)、 C ₃_ ₈シクロアルキルアミノ（例、シクロペンチルァミノ、シクロへキシルァミノ等)、ジ一 C ₆— _{1 4}ァリ一ルァミノ（例、ジフエニルァミノ等)、ホルミル、カルボキシ、力ルポキシーアルキル（例、カルボキシメチル、カルボキシェチル等)、 C ₁ 一 ₆アルキル—カルボニル (例、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル等）、 C ₃一 ₈シクロアルキル一カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等）、アルコキシ一カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert- ブトキシカルボニル等）、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルーカルボニル（例、ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2一ナフトイル等)、 C ₇— _{1 6}ァラルキル—カルボニル (例、フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニル等）、 C ₆」_{1 4}ァリールォキシ一カルボ二ル (例、フエノキシカルボニル等)、 C ₇ _ _{1 6}ァラルキルォキシ一力ルポニル (例、ベンジルォキシカルポニル、フエネチルォキシカルボニル等）、 5又は 6員複素環一カルボニル (例、ニコチノィル、イソニコチノィル、テノィル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺラジン一 1—ィルカルボニル、ピロリジン一 1—ィルカルボニル等）、力ルバモイル、チォカルバモィル、モノ一 C卜 ₆アルキル一力ルパモイル (例、メチルカルバモイル、ェチル力ルバモイル等)、ジーアルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等)、モノー又はジ一 C ₆ - 1 4ァリール—力ルバモイル (例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等)、モノ一又はジ— 5又は 6員複素環カルバモイル (例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルパモイル等 )、 Cぃ₆アルキルスルホニル (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 C — ₆アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等）、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等)、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルフィニル（例、フエニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィニル等）、ホルミルァミノ、アルキル一カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ビバロイルァミノ等)、 C ₃_₈シクロアルキル一カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルァミノ等 )、 C ₆一 _{1 4}ァリ一ルーカルボニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等)、 C i-eアルコキシ一カルボニルァミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルボ二ルァミノ等)、 C i— eアルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等）、 ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルホニルァミノ（例、フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノ等)、 C i _₆アルキル—カルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等)、 C ₆— _{1 4}ァリ一ルーカルボニルォキシ (例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォキシ等)、 C i -eアルコキシ—カルボニルォキシ ' (例、メトキシカルボニルォキシ、ェ小キシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブ卜キシカルボニルォキシ等）、モノ一 C i— eアルキル力ルバモイルォキシ (例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）、ジー C レ ₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等)、モノ—またはジー C ₆— _{1 4}ァリール一力ルバモイルォキシ（例、フェニルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）、ニコチノィルォキシ、イソニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2一キノリル、 3—キノリル、 4 —キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 1一インドリル、 2 f ンドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [b ] フラニル等）、スルホ、スルファモイル、スルフイナモイル、スルフヱナモイルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜3個）が結合した基などが挙げられる。 Examples of the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” include oxo, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C ^ _-3 alkylenedioxy (eg, , Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi etc.), nitro, Shiano, halogen of which may be alkyl, halogenated which may be C ₂ _ ₆ an alkenyl, carboxy C ₂ - ₆ alkenyl (e.g., 2-carboxyanhydride shell butenyl, 2 one local Bokishi one 2 Mechirueteniru etc.), optionally halogenated C ₂ _ ₆ alkynyl, optionally halogenated C ₃ - ₈ cycloalkyl, C ₆ - ₁₄ § Li Ichiru (eg, full Eniru , 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two Lil, 2 one anthryl), may be halogenated 〇 Bok ₈ alkoxy, (I ₆ Alkoxy - carbonyl - C alkoxy (e.g., Etokishikaru Poni methyl O carboxymethyl, etc.), hydroxy, C ₆ - ₁₄ Ariruokishi (eg, Fueniruo carboxymethyl, 1-Nafuchiruokishi, 2 Nafuchiruokishi etc.), 〇 ₇ _ ₁₆ Ararukiruokishi (e.g., Benjiruokishi , Fuenechiruokishi etc.), mercapto, alkylthio which may be halogenated, C ₆ - ₁₄ § Li one thio (e.g., phenylene Lucio, 1 one-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C ₇ - _{1 6} Ararukiruchio (e.g., base Njiruchio, Fuenechiruchio etc.), Amino, mono primary alkyl amino (e.g., main Chiruamino, Echiruamino etc.), mono- C ₆ _ _{1 4} § Li one Ruamino (eg, Fuenirua amino, 1 one Nafuchiruamino, 2 Nafuchiruamino etc.), di-primary alkyl amino (e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino, E chill methyl § amino, etc.), C ₃ _ ₈ cycloalkylamino (e.g., cyclopentyl Rua Mino , Kishiruamino cyclohexylene, etc.), di-one C ₆ - _{1 4} § Li one Ruamino (eg, Jifueniruamino etc.), formyl, carboxy, force Rupokishi alkyl (e.g., carboxymethyl, Karubokishechiru etc.), C ₁ one ₆ alkyl - carbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, pivaloyl, etc.), C ₃ one _C8cycloalkyl One carbonyl (e.g., cyclopropylcarbonyl, cyclopentyl ylcarbonyl, cyclohexyl carbonyl cyclohexane, etc.), alkoxy one carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl etc.), C ₆ _ _{1 4} § Li one Lou carbonyl (e.g., Benzoiru, 1 one naphthoyl, 2 one naphthoyl, etc.), C ₇ - _{1 6} Ararukiru - carbonyl (e.g., phenylene Ruasechiru, 3-phenylpropyl propionyl, etc.), C ₆ _{'1 4} Ariruokishi one carbonylation Le (eg, phenoxyethanol carbonyl, etc.), C ₇ _ _{1 6} Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru (e.g., benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le, Hue phenethyl Ruo alkoxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered multiple ring one carbonyl (e.g., Nikochinoiru, Isonikochinoiru , Tenoyle, Floryl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, piperazine-11-ylcarbonyl, pyrrolidine-11-ylcarbonyl, etc.), carbamoyl, thiocarbamoyl, mono-C- _6- alkyl mono-lupamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethyl carbamoyl, etc.) alkyl Ichiriki Rubamoiru (eg, dimethyl carbamoylthiopheno Le, Jefferies Ji carbamoyl, E chill methylcarbamoyl etc.), mono- or di-one C ₆ - 1 4 Ariru - power Rubamoiru (e.g., Hue carbamoylmethyl, 1-Nafuchirukaruba moil, 2 —Naphthylcarbamoyl, etc.), mono- or di-5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-cherylcarbamoyl, 3-cherylcarbamoyl, etc.) ), C I ₆ alkylsulfonyl (e.g., Mechirusuruhoni , Echirusuruhoniru, etc.), C - ₆ alkylsulfinyl (e.g., methylsulfinyl, E chill-sulfinyl, etc.), C ₆ _ _{1 4} § Li one Rusuruhoniru (eg, phenylalanine sulfonyl, 1 one Nafuchirusuruhoni Le, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C ₆ _ _{1 4} § Li one Rusurufiniru (e.g., phenyl sulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), e Rumiruamino, alkyl one carbonyl § amino (e.g., Asechiruamino, pro Pioniruamino, Bibaroiruamino etc.), C ₃ _ ₈ cycloalkyl one carbonyl amino (e.g., cyclopentylcarbonyl § amino, cyclohexyl carbonyl § amino etc. cyclohexylene), C ₆ one _{1 4} § Li one Roux carbonyl § amino (e.g., Benzoiruamino, Nafutoirua amino, etc.), C ie alkoxy one carbonyl Amino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxy) Carbonyl § Mino, propoxycarbonyl § Mino, butoxycarbonyl two Ruamino etc.), C i-e alkylsulfonyl § amino (e.g., methylsulfonyl § Mino, E chill sulfonyl § amino, etc.), ₆ _ _{1 4} § Li one Rusuruhonirua Mino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.), C i _ ₆ alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C ₆ — ₁₄ Arylcarbonyloxy (e.g., benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), Ci-ealkoxy-carbonyloxy '(e.g., methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butyrate) Monocarbonyl C i—e alkyl carbamoyloxy (eg, methylcarboxy) Iruokishi, E Ji carbamoyl O carboxymethyl, etc.), di-C Les ₆ alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi (eg, dimethylcarbamoyl O carboxymethyl, Jefferies chill carbamoylthiopheno Ruokishi etc.), mono - or di C ₆ - _{1 4} Ariru Ichiriki Rubamoiruokishi (e.g., Phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy, isonicotinoyloxy, optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (Eg, 2-Chenyl, 3-Chenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Quinolyl, 3-Quinolyl, 4-Quinolyl, 5-Quinolyl, 8-Quinolyl, 1-Isoquinolyl, 3-Isoquinolyl 1, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2f-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazoly , 2-benzo [b] thienyl, 3-Ben Zo [b] chenyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc.), sulfo, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfinamoyl, or two or more of these substituents (eg, 2-3) And the like, and the like.

該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。 The `` hydrocarbon group '' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of the substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.

前記「ハロゲン化されていてもよいアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、 .ョゥ素等）を有していてもよい C i- eアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2·—プロモェチル • 、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチリレ、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロピル、ィソプロピル、ブチル、 4 , 4 , 4 _トリフルォロブチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、ペンチル、ィゾペンチル、ネオペンチル、 5 , 5 , 5 _トリフルォロペンチル、へキシル、 6 , 6 , 6—ト Examples of the “optionally halogenated alkyl” include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine). C-e alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-promoethyl •, 2,2,2-trifluoroethylyl, pennofluorethyl, propyl, 3,3 , 3-Trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4_trifluorobutyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, 5,5,5_trifluoropentyl, hexyl , 6, 6, 6—

' リフルォ口へキシル等が挙げられる。 'Rifluo hexyl and the like.

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂_₆アルケニル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル（例、ビル、プロぺニル、ィソプロぺニル、 2—プテン一 1—ィル、 4—ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン一 1—ィル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、プロぺニル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロぺニル、 2—ブテン一 1一ィル、 4 , 4 , 4—トリフルォロ一 2—プテン一 1一ィル、 4—ペンテン一 1一ィル、 5—へキセン一 1ーィル等が挙げられる。 As the aforementioned "optionally halogenated C ₂ _ ₆ alkenyl optionally" means, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a which may be C ₂ - ₆ alkenyl (e.g., buildings, propenyl, I Sopuro Bae sulfonyl, 2- heptene one 1-I le, 4-pentenoic one 1-I le, hexene one 1-I le to 5- Etc.). Specific examples include vinyl, propyl, 3,3,3-trifluorophenyl, 2-butene-11-yl, 4,4,4-trifluorotrifluoro-2-butene-11-yl, 4 —Pentene-11-yl, 5-hexene-11-yl and the like.

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆アルキニル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル（例、 2—ブチン一 1—ィル、 4—ペンチン一 1—ィル、 5—へキシン一 1ーィル等）等が挙げられる。具体例としては、プロパルギル、 2—ブチン一 1一ィル、 4 , 4 , 4一トリフルオロー 2—プチン— 1一ィル、 4一ペンチン一 1一^ fル、 5， 5， 5—トリフルオロー 4一ペンチン— 1—ィル、 5—へキシン一 1—ィル等が挙げられる。 The "optionally halogenated optionally C ₂ - ₆ alkynyl" includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a C ₂ — ₆ alkynyl (eg, 2-butyn-1-yl, 4-pentin-11-yl, 5-hexyne-11-yl, etc.). Specific examples are propargyl, 2-butyne-111, 4,4,4-trifluoro-2-putin-11-yl, 4-pentin-111, and 5,5,5-trifluoro Rho 4-pentin-1-yl, 5-hexin-1-yl and the like.

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₃_₈シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₃_₈シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチノレ、シクロォクチル、 4， 4― ジクロロシクロへキシル、 2， 2， 3 , 3—テトラフルォロシクロペンチル、 . 4 一クロロシクロへキシル等が挙げられる。 As the aforementioned "optionally halogenated C ₃ _ ₈ also be cycloalkyl", for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine) and good C ₃ _ ₈ cycloalkyl are (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikuroo corruptible, etc.) and the like. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptinole, cyclooctyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, and 0.4 monochlorocyclo. Xyl and the like.

• 前言己「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ」としては、例えば' 1:ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい — 8アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具ィ本例としては、例えばメトキシ、ジフルォロメ'トキシ、トリフルォロメトキシ、ェ卜キシ、 2， 2， 2—卜リフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4， 4 , 4—トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。 • The above-mentioned “optionally halogenated alkoxy” includes, for example, '1: 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). —Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and the like. Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy , Sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.

前記「ハロゲン化されていてもよい C i— ₆アルキルチオ」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい〇 ₆アルキルチオ (例、メチルチオ、ェチルチォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert- プチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチォ、プチルチオ、 4 , 4， 4—トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキジルチオ等が挙げられる。 The “optionally halogenated Ci- ₆ alkylthio” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). ₆ alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.) and the like. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorofluorothio, pentylthio, and hexadithiol. Luthio and the like.

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが挙げられ、具体例としては、ピロリジン一 1一^ Tル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン— 1—ィル等が挙げられる。 Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include, for example, a nitrogen atom and a sulfur atom in addition to one nitrogen atom and a carbon atom. One or two selected from an atom and an oxygen atom, and a 5- to 7-membered saturated cyclic amino which may contain 1 to 4 hetero atoms, and specific examples thereof include pyrrolidine-111-T Piperidino, piperazine-11-yl, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepine-1-yl and the like.

該「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」としては、例えば ( ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-プチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシル等）、 C ₆— _{1 4}ァリール（例、フエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等)、 C^— ₆アルキル一カルボニル（例、ァセチル、プピオニル、ビバロイル等)、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェ二ル、. 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、' 5— ィソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリノレ、 3 _インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等)、ォキソ等が 1ないし 3個挙げられる。 Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include ( ₆₎ alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl). heptyl, tert- heptyl, pentyl, hexyl, etc.), C ₆ - _{1 4} Ariru (e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2 _ naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two drill, 2-anthryl, etc.), C ^ - ₆ alkyl one carbonyl (eg, Asechiru, flop Pioniru, pivaloyl, etc.), 5 to 1 0 InKaoru aromatic Hajime Tamaki (e.g., 2-thienyl, 3-Choi nil. 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, '5-isoquinolyl, 1 —In Ryl, 2-indolinole, 3_indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] chenyl, 3-benzo [b] chenyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc. ), 1 to 3 oxo, etc.

本発明において、「置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基」の'「2価の炭化水素基」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」の「炭化水素基」から誘導される 2価の基を示し、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルカンから誘導される 2価の基、シクロアルケンから誘導される 2価の基、芳香族炭化水素環から誘導される 2価の基などが挙げられる。 In the present invention, the “divalent hydrocarbon group” of the “divalent hydrocarbon group optionally having substituent (s)” refers to the “divalent hydrocarbon group optionally having substituent (s)” A divalent group derived from a `` hydrocarbon group '' of the group, for example, a divalent group derived from an alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkane, a divalent group derived from a cycloalkene, And a divalent group derived from an aromatic hydrocarbon ring.

「アルキレン」としては、例えばアルキレン基 (例えばメチレン、ェチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプ夕メチレン、ォクタメチレン等、好ましくは C ^eアルキレン等) 等が挙げられる。 Examples of the "alkylene" include an alkylene group (e.g., methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptynemethylene, octamethylene, and the like, preferably C ^ ealkylene). You.

「ァルケ二レン」としては、例えば C ₂— _{1 6}ァルケ二レン基（例えばビニレン、プロぺニレン、 1—プテニレン、 2—ブテニレン、 1 一ペンテ二レン、 2—ペンテニレン、 3—ペンテ二レン等）等が挙げられる。 The "Aruke two Ren", for example C ₂ - _{1 6} Aruke two alkylene groups (e.g. vinylene, propenylene, 1-Puteniren, 2-butenylene, 1 one pent two alkylene, 2-pen Teniren, 3-pent two Len Etc.).

「アルキニレン」としては、例えば C ₂— i ₆アルキニレン基（ェチ二レン、プロピニレン、 1—ブチニレン、 2—ブチニレン、 1—ペンチ二レン、 2—ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン等) が挙げられる。 “Alkynylene” includes, for example, C ₂ —i ₆ alkynylene group (ethynylene, propynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 1-pentynylene, 2-pentynylene, 3-pentynylene, etc.) Is mentioned.

「シクロアルカン」としては、例えばシクロプロパン、シクロブ夕ン、シクロペン夕ン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの C ₃— ₇シクロアルカン等が挙げられる。 The "cycloalkane", for example cyclopropane, Shikurobu Yun, cyclopentanol Yun, cyclohexane, cycloheptane, C _3, such as cyclooctane - ₇ consequent Roarukan the like.

「シクロアルケン」としては、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シク.口ヘプテン、シクロォクテンなどの C ₃_₈シクロアルケンなどが挙げられる。 ' . · ： . The "cycloalkene", for example a cyclopropene, cyclobutene, cyclopentane pentene, cyclohexene, consequent. Mouth heptene, etc. C ₃ _ ₈ consequent Roaruken such Shikurookuten the like. '. ·:

「芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン環、ナフタレン璟などの炭素数 6ないし 1 4員の炭化水素環などが挙げられる。 ■ · Examples of the "aromatic hydrocarbon ring" include a hydrocarbon ring having 6 to 14 members such as a benzene ring and naphthalene. ■ ·

「シクロアルカン」、「シクロアルケン」または「芳香族炭化水素環」から誘導される 2価の基としては、「シクロアルカン」、「シクロアルケン」または「芳香族炭化水素環」の 1個の炭素原子から 2個の水素原子を、または異なる 2個の炭素原子からそれぞれ 1個の水素原子を取り除いた 2価の基などを意味する。具体的には、例えば、 The divalent group derived from “cycloalkane”, “cycloalkene” or “aromatic hydrocarbon ring” includes one carbon atom of “cycloalkane”, “cycloalkene” or “aromatic hydrocarbon ring”. It means a divalent group in which two hydrogen atoms are removed from an atom or one hydrogen atom is removed from two different carbon atoms. Specifically, for example,

などが用いられ、好ましくは、

Etc. are preferably used.

などが、より好ましくは

Etc., more preferably

などが繁用される。 . ， Are often used. .,

「2価の炭化水素基」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。 Examples of the “substituent” of the “divalent hydrocarbon group” include the same as the “substituent” of the above-mentioned “hydrocarbon group which may have a substituent”.

「2価の炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 4 個、好ましくは 1ないし 3個'有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。 The “divalent hydrocarbon group” may have, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3 ′ of the above substituent at a substitutable position, and when the number of substituents is 2 or more, The substituents may be the same or different.

置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基としては、ォキソ基で置換されていてもよい C i - アルキレン基などが好ましく。特にォキソ基で置換されていてもよい C 丄 ₆アルキレンなどが好ましい。 As the divalent hydrocarbon group which may have a substituent, a C i -alkylene group which may be substituted with an oxo group is preferable. In particular such a C丄₆ alkylene optionally substituted with Okiso group.

本発明において、「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1 又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員（単環、 2環又は 3 環式）複素環、好ましくは（i) 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）芳香族複素環、 (ii) 5ないし 1 0員非芳香族複素環又は（iii) 7ないし 1 0員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の基等が挙げられる。上記「5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の芳香族複素環」としては、例えば、チォフェン、ベンゾ [ b ] チォフェン、ベンゾ [ b ] フラン、ベンズイミダゾ一ル、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト [ 2， 3 - b ] チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ビラゾ一ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド一ル、 1 H—インダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フ夕ラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、力ルバゾ一ル、 ?—カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チァゾ'一ル、イソチアゾ一ル、フエノチアジン、イソォキサ V—ル、フラザン、フエノキサジン等の芳香族複素璟、又はこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1又は 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。 In the present invention, the "heterocyclic group" of the "heterocyclic group optionally having substituent (s)" includes, for example, one or two selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms, preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic A heterocyclic ring, (ii) a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic ring, or (iii) a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a 7- to 10-membered bridged heterocyclic ring. As the above “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” For example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazol, benzothiazol, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrol , Imidazole, villazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, furazine, naphthyridine, quinoxaline, Aromatic complexes such as quinazoline, cinnoline, potassium rubazole,? -Carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazolyl, isothiazol, phenothiazine, isoxaxyl, furazan, and phenoxazine. Or one of these rings (preferably a single ring) Aromatic ring (e.g., benzene ring, etc.) a plurality (preferably 1 or 2) and fused rings or the like formed by the like and.

上記「5ないし 1 0員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジォキサゾ一ル、ォキサジァゾリン、チアジアゾリン、卜リァゾリン、チアジアゾ一ル、ジチアゾ一ル等が挙げられる。 ■ 上記「7ないし 1 0員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、 'τ—Ύ ザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ夕ン等が挙げられる。：該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の（単環又は 2環式）複素環基である。具体的には、例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2一キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5一イソキノリル、ビラジニル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3 _ピリダジニル、 3 —イソチアゾリル、 3一イソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3ーィンドリル、 2一べンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル等の芳香族複素環基、例えば 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4—イミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2—ピペリジル、 3—ピペリジル、 4ーピペリジル、 1—ピペラジニル、 2—ピペラジニル、モルホリノ、チォモルホリノ等の非芳香族複素環基等である。 Examples of the above "5- to 10-membered non-aromatic heterocycle" include pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxazolyl, oxaziazoline, thiadiazolin, trilia. Zoline, thiadiazol, dithiazol and the like. (2) Examples of the “7- to 10-membered bridged heterocyclic ring” include quinuclidine, 'τ-Ύzabicyclo [2.2.1] heptane, and the like. Preferably, the “heterocyclic group” is a 5- to 14-membered group containing one or two, preferably 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. (Preferably 5 to 10 members) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group. Specifically, for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl , 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, virazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3- Isoxazolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2 Benzothiazolyl, 2-Benzo [b] Chenyl, 3-Benzo [b] Chenyl, 2-Benzo [b] furanyl, 3-Benzo [b ] Such as furanyl Aromatic heterocyclic groups such as 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 2-virazolidinyl, 3-villazolidinyl, 4-villazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidinyl And non-aromatic heterocyclic groups such as 4-piperidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, morpholino, and thiomorpholino.

このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環基等が更に好ましい。具体的には、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—フリル、 3—フリル、ピラジニル、 2—ピリミジニル、 3—ピロリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、. 4ーィミダゾリニル、 2 ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2 ピベリジル、 3—ピペリジル、 4—ピベリジル、 1—ピペラジニル、 2—ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。 Among them, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable. Specifically, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, .4-midazolinyl, 2-virazolidinyl, 3-virazolidinyl, 4-virazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl , 4-pibelidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.

「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。 As the “substituent” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)”, the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” can be mentioned.

「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、 .好ま ' しくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。 The “heterocyclic group” may have, for example, 1 to 5, or preferably 1 to 3 of the above-mentioned substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent The groups can be the same or different.

本発明において、「ァシル基」としては、例えば式.：—（C = 0 )— R ⁷、 —（C = 0 )— O R ⁷、一（C = 0 )— N R ⁷ R ⁸、一（C = S )— N H R ⁷ 又は一 S〇₂— R ⁹ (式'中、 R ⁷は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、！？^は水素原子又はァルキル基、 R ⁹は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。 ) で表されるァシル基等が挙げられる。 In the present invention, the “acyl group” is, for example, a compound represented by the formula: — (C = 0) —R ⁷ , — (C = 0) —OR ⁷ , 1 (C = 0) —NR ⁷ R ⁸ , 1 (C = S) — NHR ⁷ or 1 S〇 ₂ — R ⁹ (wherein, R ⁷ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. ,!? ^ Represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R ⁹ represents a hydrogen atom which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. And the like.

「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記と同様のものが用いられる。 As the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group”, the same as those described above are used.

「（^— 6アルキル基」としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等が挙げられる。 "(^ -6 alkyl group)" includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.

本発明において、「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、（1 ) 置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基及び（2 ) 置換基を有していてもよい環状アミノ基が挙げられる。 In the present invention, the “amino group optionally having substituent (s)” includes (1) an amino group optionally having one or two substituents and (2) an amino group optionally having substituent (s). A good example is a cyclic amino group.

上記 ( 1 ) の「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、ァシル基、置換基を有していてもよいアルキリデン基等が挙げられる。これら「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」および「ァシル基」としては、それそれ前記と同様のものが挙げられる。 Examples of the “substituent” of the “amino group optionally having one or two substituents” in the above (1) include, for example, a carbon disulfide hydrogen group which may have a substituent, and a substituent. Examples include an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and an optionally substituted alkylidene group. Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, “heterocyclic group optionally having substituent (s)” and “acyl group” are the same as those described above.

「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「アルキリデン基」としては The “alkylidene group” of the “alkylidene group optionally having substituent (s)”

、例えばアルキリデン（例えば、メチリデン、ヱチリデン、プロピリデン等）等が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキリデン基」.の「置換基」としては、前記'「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該「アルキリデン基」は、これらの置換基で 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個置換され得る。：■ For example, alkylidene (eg, methylidene, methylidene, propylidene, etc.) and the like can be mentioned. As the "substituent" of the "alkylidene group optionally having substituent (s)", the same as the "substituent" of the above-mentioned "" substituted hydrogen group optionally having substituent (s) "can be mentioned. No. The “alkylidene group” can be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, of these substituents. : ■

上記「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」の「置換基」が 2個の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。 When the “amino group optionally having one or two substituents” has two “substituents”, the respective substituents may be the same or different.

上記（2 ) の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員非芳香族環状アミノ基が挙げられ、具体例としては、ピロリジン一 1ーィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン一 1—ィル、イミダゾリジン一 1—ィル、 2， 3—ジヒドロー 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル、テトラヒドロー 1 ( 2 H) —ピリミジニル、 3， 6—ジヒドロ一 1 ( 2 H) —ピリミジニル、 3 , 4—ジヒドロ一 1 ( 2 H) —ピリミジニル等が挙げられる。「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」の「置換基」として詳述した「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、該「環状アミノ基」は、これれらの置換基で 1ないし 3個置換されていることが好ましい。 The “cyclic amino group” of the “optionally substituted cyclic amino group” in the above (2) is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and a carbon atom One or two or five to seven-membered non-aromatic cyclic amino groups which may contain one to four heteroatoms are mentioned, and specific examples thereof include pyrrolidine-11-yl, piperidino, pyridine Lazine-1-yl, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepine-11-yl, imidazolidin-11-yl, 2,3-dihydro-1H-imidazoyl-11-yl, tetrahydro-1 (2 H) -pyrimidinyl, 3,6-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 3,4-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl and the like. Examples of the “substituent” of the “optionally substituted cyclic amino group” include, for example, those described in detail as the “substituent” of the above-mentioned “optionally substituted substituent”. The same as the “substituent” of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having a substituent” and the like can be mentioned, and the “cyclic amino group” is one of these substituents. It is preferable that 3 to 3 substituents are substituted.

. 1個のォキソを有する 5ないし 7員非芳香族環状アミノ基の具体例としては、 2—ォキソイミダゾ、リジン一 1一ィル、 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H— イミダゾ一ル一1一ィル、 2—ォキソテトラヒドロ一 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソ一 3， 6—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソ一3 , 4—ジヒドロ一 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソピロリジン一 1ーィル、 2—ォキソピペリジノ、 2ーォキソピペラジン一 1—ィル、 3—ォキソピペラジン一1—ィル、 2—ォキソ一 2 , 3, 4, 5, 6, 7_へキサヒドロアゼピン一 1— ィル等が挙げられる。 ·' ' ' Specific examples of the 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amino group having one oxo include 2-oxoimidazo, lysine-11-yl, 2-oxo-1,2,3-dihydro-1H-imidazole-1 1-yl, 2-oxotetrahydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-1,3,6-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-13,4-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl To 2-oxopyrrolidine-1-yl, 2-oxopiperidino, 2-oxopiperazine-1-yl, 3-oxopiperazine-1-yl, 2-oxopi 2,3,4,5,6,7_ Xahydroazepine-11-yl and the like. · '' '

本発明において、「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」どしては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。 · 該「芳香族炭化水素基」 .としては、例えば炭素数 6'ないし 14個の単環式又は縮合多環式（2又は 3環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフエ二ル、. 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等の〇₆—₁₄ァリール等、好ましくは C₆_₁₀ァリール等（例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等、好ましくはフエニル等）が挙げられる。 In the present invention, examples of the “aromatic group” of the “aromatic group which may have a substituent” include, for example, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group and the like. Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include a monocyclic or condensed polycyclic (bi- or tricyclic) aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. As its specific examples, for example Hue, cycloalkenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3-bi-phenylene Lil, 4 Bifue two Lil, 〇 ₆ 2-anthryl -. ₁₄ Ariru etc. , preferably rather the C ₆ _ ₁₀ Ariru like (e.g. phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like, preferable properly is phenyl and the like), and the.

該「芳香族複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）芳香族複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。 The “aromatic heterocyclic group” includes a 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) group containing one to two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms. Member) A monovalent group capable of removing any one hydrogen atom from an aromatic heterocycle.

該「5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）の芳香族複素環」としては、例えば、チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] フラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト [2, 3— b]チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ピラゾール、ピリジン、ビラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドExamples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazol, Benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrol, imidazole, pyrazo , Pyridine, virazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindo

—ル、 1 H—インダゾ、一ル、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾ一ル、 ?—カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾ一ル、イソチアゾ一ル、フエノチアジン、イソォキサゾ一ル、フラザン、フエノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1又は 2個). の芳香璟（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。 —H, 1H—Indazo, Ill, Purine, 4H—Quinolidine, Isoquinoline, Quinoline, Phthalazine, Naphthyridine, Quinoxaline, Quinazoline, Cinnoline, Carbazolyl,? —Carboline, Fenanthridine, Acridine, Fenazine One or more (preferably one or two) aromatic heterocycles such as thiazole, isothiazole, phenothiazine, isoxazole, furazane, and phenoxazine; ). And a ring condensed with an aromatic compound (eg, a benzene ring).

該「芳香族複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を、好ましくは 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の（単環又は 2環式）.芳香族複素環基等、具体的には、例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2 —フリル、 3 —フリル、 2 -ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3 —キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 Tソキノリル、 3 ^ イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、ピラジニル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 3ーピ口リル、 2— ^ f ミダゾリル、 3 —ピリダジニル、 3—ィソチアゾリノレ、 '3—ィソォ^サゾリル、 1—イドリル、 2—インドリル、 3 —インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ペンゾ [ b ] チェニル、 3 —ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル等の芳香族複素環基が挙げられる。 . The "aromatic heterocyclic group" is preferably a 5- to 14-membered group containing preferably 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, and containing 1 to 4 ( (Preferably 5 to 10 members) (monocyclic or bicyclic). Aromatic heterocyclic group and the like, specifically, for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl , 3-pyridyl, 4-monopyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolinyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1T-soquinolyl, 3 ^ isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, pyrazinyl, 2- Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 3-Pipalil, 2- ^ f Midazolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolinole, '3-Iso ^ sazolyl, 1-Idolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2 —Benzo Azolyl, 2- Penzo [b] thienyl, 3 - benzo [b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, and aromatic heterocyclic groups such as a 3-base emission zone [b] furanyl Le. .

「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。 Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aromatic group” include the same as the above “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group”. To 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.

本発明において、「置換基を有していてもよい窒素原子」の「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、ァシル基などが挙げられる。 In the present invention, the “substituent” of the “nitrogen atom optionally having substituent (s)” may be a hydrocarbon group optionally having substituent (s), a heterocyclic group optionally having substituent (s) And an acyl group.

該「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」および「ァシル基」としては、それそれ前記と同様のものが用いられる。本発明において、「置換基を有していてもよい炭素原子」の「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基、ァシル基、ハロゲン原子（例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、（ ₃アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、ェチレンジォキシ等)、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい ( ぃ ₈アルコキシ、 C i— ₆アルコキシ一カルボニル— アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルォキシ等)、ヒドロキシ、 c ₆— _{1 4}ァリールォキシ（例、フエ二ルォキシ、 1 一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等)、（ ₇_ _{1 6}ァラルキルォキシ（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等)、メルカプト、ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキルチオ、 C ₆— _{1 4}ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、 1 —ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等)、 C ₇— _{1 6}ァラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオ等)、カルボキシ、 C i- eアルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 d— ₆アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等)、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルスルホニル（例、フェニルスルホニル、 1—ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等）、 C ₆ As the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, “heterocyclic group optionally having substituent (s)” and “acyl group”, those similar to those described above are used. In the present invention, as the “substituent” of the “optionally substituted carbon atom”, an optionally substituted carbon hydride group, an optionally substituted heterocyclic group璟 group, amino group which may have a substituent, acyl group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), ( ₃ alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) , nitro, Shiano, optionally halogenated (I ₈ alkoxy, C _i-6 alkoxy one carbonyl - alkoxy (e.g., ethoxycarbonyl Nirumechiruokishi etc.), hydroxy, c ₆ - _{1 4} Ariruokishi (eg, phenylene Ruoki Shi, 1 one Nafuchiruokishi, 2 Nafuchiruokishi etc.), ₍₇ _ _{1 6} Ararukiruokishi (e.g., Benjiruokishi, Fuenechiruokishi etc.), mercapto, optionally halogenated Optionally have C ₆ alkylthio, C ₆ - _{1 4} Ariruchio (eg, phenylene thioether, 1 - naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C ₇ - _{1 6} Ararukiruchio (e.g., Ben Jiruchio, Fuenechiruchio etc.), carboxy, C i - e alkylsulfonyl (e.g., main Chirusuruhoniru, Echirusuruhoniru etc.), _d-6 alkylsulfinyl (e.g., methylcarbamoyl Rusurufiniru, e chill-sulfinyl, etc.), C ₆ _ _{1 4} § Li one Rusuruhoniru (eg, full Eniru Sulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C ₆

- 1 4ァリ—ルスルフィニル (例、フエニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィニル等)、アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等）、 C ₆— _{1 4}ァリ一ルスルホニルァミノ (例、フエニルスルホニルァミノ、 2 一ナフチルスルホニルァミノ、 1 —ナフチルスルホニルァミノ等)、 C！— ₆アルキル一力ルボニルォキシ (例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等)、 C _e— i ₄ァリ一ル一カルボニルォキシ (例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルポニルォキシ等)、 C アルコキシ一カルボニルォキシ (例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等）、モノ一 C i— ₆アルキル一力ルバモイルォキシ (例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等)、ジ— 0 ₆アルキル一力ルバモイルォキシ (例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等)、 C ₆_ _{1 4}ァリ一ルー力ルバモイルォキシ ( 例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等)、ニコチノィルォキシ、スルホ、スルファモイル、スルフイナモイル、スルフエナモイルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜3個）が結合した基などが挙げられる ο -14 arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C ₆ - _{1 4} § Li one Rusuruhoni Ruamino (eg, phenylalanine sulfonyl § Mino, 2 one naphthylsulfonyl § amino, 1 - naphthylsulfonyl § amino, etc.), C! — _6- alkyl monocarbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C _e — i _4- aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcaronyloxy, etc.), C-alkoxy-carbonyloxy (E.g., methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C i- ₆ alkyl allyl rubamoyloxy (e.g., methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.) ), di - 0 ₆ alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi (eg, dimethylcarbamoyl O key sheet, Jefferies Chi carbamoyl O carboxymethyl, etc.), C ₆ _ _{1 4} § Li one Roux force Rubamoiruokishi (eg, phenylene carbamoyl O carboxymethyl, naphthylcarbamoyl O Kiss, etc.), Nicotino Yloxy, sulfo, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfenamoyl, or a group in which two or more of these substituents are bonded (eg, two to three).

上記「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「ァシル基」、「ハロゲン化されていてもよい — 8アルコキシ」および「ハロゲン化されていてもよい 0^— 67 ルキルチオ」としては、それぞれ前記と同様のものが用いられる。 The above-mentioned “optionally substituted hydrogen group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted amino group”, “acyl” As the "group", "optionally halogenated-8 alkoxy" and "optionally halogenated 0 ^ -67alkylthio", the same as those described above are used.

本発明において、「置換基を有していてもよいピリジル基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基丄の「置換基」と同様のものが挙げられる。 In the present invention, the "substituent" of the "pyridyl group optionally having substituent (s)" includes the "substituent" of the above-mentioned "substituted hydrogen group optionally having substituent (s)". Similar ones can be mentioned.

該「ピリジル基」は、上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好まし' くは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。また、該「ピリジル基」の環内窒素原子は、 N—ォキシド化されていてよい。 The “pyridyl group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of the substituents is 2 or more, each substituent May be the same or different. Further, the nitrogen atom in the ring of the “pyridyl group” may be N-oxidized.

本発明において、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数 6ないし 1 4個の単環式又は縮合多環式 ( 2又は 3環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例して、例えばフェニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3 —ビフエ二リル、 4 —ビフエ二リル、 2 —アントリル等の C ₆— _{1 4}ァリール等、好ましくは C ₆_ _{1 0} ァリ一ル等 (例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等、好ましくはフエニル等) が挙げられる。 In the present invention, the "aromatic hydrocarbon group" of the "aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)" includes, for example, a monocyclic or condensed polycyclic (6 to 14 carbon atoms) Or tricyclic) aromatic hydrocarbon group and the like. And specific examples, for example off Eniru, 1-naphthyl, 2 _ naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 - Bifue two Lil, 4 - Bifue two Lil, 2 - C ₆ anthryl etc. - _{1 4} Ariru like, preferably the C ₆ _ _{1 0} § Li Ichiru like (e.g. phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, preferably Hue sulfonyl, etc.).

「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該「芳香族炭化水素基」は、これらの置換基によって 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個置換され得る。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。 As the “substituent” of the “aromatic hydrocarbon group optionally having a substituent”, the same as the “substituent” of the above-mentioned “optionally substituted carbohydrate group” Things. The "aromatic hydrocarbon group" can be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, these substituents. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.

本発明において、「置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基」の「2 価の鎖状炭化水素基」としては、例えば ( _{1 5}アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン等、好ましくは (^_₆アルキレン等)、 c ₂_₁₆ アルケニレン基（例えばビニレン、プロぺニレン、 1一ブテニレン、 2—ブテニレン、 1一ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン等）、 C ₂_ _{1 6}ァルキニレン基（ェチ二レン、プロピニレン、 1—ブチニレン、 .2—プチ二レン、 1一ペンチ二レン、 2—ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン等）等が挙げられ、好ましくは C i- アルキレン基、特に好ましくは〇ト₆アルキレン基等である。 In the present invention, examples of the “divalent chain hydrocarbon group” of the “divalent chain hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include ( ₁₅₎ alkylene group (eg, methylene, ethylene, trimethylene , Tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, Heptamethylene, Okutamechiren etc., preferably (^ _ ₆ alkylene, etc.), c ₂ _ ₁₆ alkenylene group (e.g. vinylene, propenylene, 1 one butenylene, 2-Buteni Ren, 1 one pent two alkylene, 2-pent two Len , 3-pentenylene, etc.), C ₂ _ ₁₆ alkynylene group (ethynylene, propynylene, 1-butynylene, .2-pentynylene, 1-pentynylene, 2-pentynylene, 3- Pentylene, etc.), preferably a C i-alkylene group, particularly preferably a penta- ₆ alkylene group.

「2価の鎖状炭化水素基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該「2価の鎖状炭化水素基」は、これらの置換基によって 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個置換され得る。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なつていてもよい。， Examples of the “substituent” of the “divalent chain hydrocarbon group” include the same as the “substituent” of the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group”. The “divalent chain hydrocarbon group” may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, of these substituents. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different. ,

本発明において、「置換基を有していてもよい環状炭ィ匕水素基」の「環状炭化水素基」として,は、.シクロアルキル基、，芳香族炭化水素基等が挙げられる。 In the present invention, examples of the “cyclic hydrocarbon group” in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” include a cycloalkyl group and an aromatic hydrocarbon group.

「シクロアルキル」としては、例えば C ₃— ₈シクロルキル（例えば、 .シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等）等が好ま,しい,。 . ."Cycloalkyl", for example, C ₃ - ₈ cycloalkyl alkyl (. E.g., cyclopropyl, Shikuropuchiru, cyclopentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, Shikurookuchiru etc. cyclohexylene) or the like is preferred, correct. .

「芳香族炭化水素基」としては、炭素数 6ないし 1 '4個の単環式又は縮合多環式（2又は 3環式）芳香族炭ィ匕水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アントリル等の ( ₆ _ _{1 4}ァリール等、好ましくは C ₆ Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include monocyclic or condensed polycyclic (bicyclic or tricyclic) aromatic hydrocarbon groups having 6 to 1′4 carbon atoms. Specific examples thereof include phenyl For example, 1 one-naphthyl, 2 _ naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Li Le, 4 Bifue two Lil, 2-anthryl, etc. ₍₆ _ _{1 4} Ariru like, preferably Is C ₆

― _{1 0}ァリール等（例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等、好ましくはフエニル等）が挙げられる。 - _{1 0} Ariru like (e.g. phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like, preferably phenyl and the like), and the.

「環状炭化水素基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該「環状炭化水素基」は、これらの置換基によって 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個置換され得る。置換基の個数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい本発明において、「酸化されていてもよい硫黄原子」とは、 S、 S O、 S〇₂を示す。化合物 ( I ) において、「ァゾ一ル化合物」の基本骨格として、例えば、 1 As the “substituent” of the “cyclic hydrocarbon group”, the same as the “substituent” of the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” can be mentioned. The “cyclic hydrocarbon group” may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, of these substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent in the present invention may be the same or different, and "optionally oxidized sulfur atom" denotes S, SO, and S_〇 _2. In the compound (I), the basic skeleton of the “azo compound” is, for example, 1

/ /ノ /ノ / / ノ / ノ

などが挙げられ、なかでも

And so on.

/ノ /ノ /ノ/ ノ / ノ / ノ

などが好ましく、特に Etc. are preferred, especially

/ノ / No

が好適である。 Is preferred.

ァゾ一ル骨格に「置換基を有する含窒素芳香族基」が置換する位置は、特に限定されないが、例えば、

のように→で示された位置が好ましい。 The position at which the azo skeleton is substituted by the “nitrogen-containing aromatic group having a substituent” is not particularly limited.

The position indicated by → is preferred.

Β璟で示される「芳香環」は、 Ν X ¹、 Χ X³と炭素原子で構成され、具体的にはァゾ一ル骨格を形成する。このようなァゾール骨格としては、前記した「ァゾ―ル化合物」の基本骨格と同様のものが用いられる。 The “aromatic ring” represented by Β 璟 is composed of Ν X ¹ and Χ X ³ and carbon atoms, and specifically forms an azo skeleton. As such an azole skeleton, those similar to the basic skeleton of the “azole compound” described above are used.

「置 ί奐基を有する含窒素芳香族基」の「含窒素芳香族基」としては、例えば 1 個の窒素原子と、炭素原子、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、好ましくは 1ないし 4個の原子を含む 5ないし 1 4員 '(好ましくは 5ないし 1 0員）の（単環又は 2環式）含窒素芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3— イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、ビラジニル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3'―ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル等が挙げられ、なかでも 4 -ピリジル基または 4 ピリミジニル基などが好ましい。これらの含窒素芳香族基の窒素原子は、 Ν—ォキシド化されていてもよい。 As the “nitrogen-containing aromatic group” of the “nitrogen-containing aromatic group having a tannin group”, for example, one nitrogen atom and one or two selected from a carbon atom, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom Species, preferably a 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) nitrogen-containing aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms, and the like. Specifically, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl , 5-isoquinolyl, virazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3'-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl Among them, a 4-pyridyl group or a 4-pyrimidinyl group is preferable. The nitrogen atom of these nitrogen-containing aromatic groups may be oxidized.

「含窒素芳香族基」の「置換基」としては、例えば、式一 Z— W— R ³ [式中、 Ζは結合手、 —N R ⁴— (式中、 R ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 Wは置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基または結合手を、 ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す] で表される基の他、前記 A環の置換基として例示したハロゲン原子、 Ci-sアルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、メルカプト、ァミノ、ホルミル、カルボキシ、 C₆— ₁₄ァリールォキシ一カルボニル、 C₇— ₁₆ァラルキルォキシ一カルボニル、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノー Cい ₆アルキル—力ルバモイル、ジー Ci-eアルキル—力ルバモイル、モノ—又はジ一 C₆— ₁₄ァリール— 力ルバモイル、モノー又はジ— 5又は 6員複素環力ルバモイル、 Ci— ₆アルキルスルホニル、 d— 6アルキルスルフィニル、 C₆— ₁₄ァリ一ルスルホニル、 C₆—丄 ₄ァリ一ルスルフィニル、ホルミルァミノ、 Ci-eアルコキシ一カルボニルァミノAs the “substituent” of the “nitrogen-containing aromatic group”, for example, a group represented by the following formula: Z—W—R ³ [wherein, Ζ is a bond, —NR ⁴ — (wherein, R ⁴ is a hydrogen atom or a substituent W represents an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized, A divalent hydrocarbon group or a bond which may have a substituent, ³ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent; other groups represented by shown], wherein a exemplified halogen atoms as substituents on the ring, Ci-s alkyl Renjiokishi, nitro, Shiano, hydroxy, mercapto, Amino, formyl, carboxy, C ₆ - ₁₄ Ariruokishi one carbonyl, C ₇ - ₁₆ Ararukiruokishi one carbonyl, force Rubamoiru, Chiokarubamoiru, mono- C physician ₆ alkyl - power resolver moil, di- Ci-e-alkyl - force Rubamoiru, mono- - or di one C ₆ - ₁₄ Ariru - force Rubamoiru, mono- or di - 5 or 6-membered heterocyclic ring force Rubamoiru, CI- ₆ alkyl sulfonyl, d-6 alkylsulfinyl, C ₆ - ₁₄ § Li one Rusuruhoniru, C ₆ -丄₄ § Li one Rusuru Iniru, Horumiruamino, Ci-e alkoxy one carbonyl § Mino

、 Ci— eアルキルスルホニルァミノ、 C₆— ₁₄ァリ一ルスルホニルァミノ、アルコキシ—カルボニルォキシ、モノ— — 6アルキル一力ルバモイルォキシ、ジ一 Ci-eアルキル一力ルバモイルォキシ、モノまたはジ一 C₆— ₁₄ァリール一力ルバモイルォキシ、ニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7 員飽和環状ァミノ、スルホ、スルファモイル、.スルフイナモイル、スルフエナモィルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜 3個）が結合した基等が挙げられ、特に式— Z—W—R³で表される基が好ましい。 ' , CI- e alkylsulfonyl § amino, C ₆ - ₁₄ § Li one Le sulfonyl § amino, alkoxy - carbonyl O carboxy, mono - - 6 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi, di one Ci-e alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi, mono- or di one C ₆ — ₁₄ aryl rubamoyloxy, nicotinyloxy, optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, sulfo, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfenamoyl or two or more of these substituents (Eg, 2 to 3), and a group represented by the formula —Z—W—R ³ is particularly preferable. '

特に、式— Z— W— R³で表される置換基は、含窒素芳香族基（特に、 4—ピリジル基または 4一ピリミジニル基）の窒素原子の隣りに置換している場合が好ましい。 ' In particular, the substituent represented by the formula —Z—W—R ³ is preferably substituted next to the nitrogen atom of a nitrogen-containing aromatic group (particularly, a 4-pyridyl group or a 4-pyrimidinyl group). Good. '

上記「含窒素芳香族基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。 The "nitrogen-containing aromatic group" may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable position, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent The groups can be the same or different.

ァゾ一ル化合物 (I) は、「置換基を有する含窒素芳香族基」の他に、さらに「置換基」を有していてもよく、「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「ァシル基丄「置換基を有していてもよいァミノ基」の他、前記 A環の置換基として例示したハロゲン原子、アルキレンジォキシ、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい（^_₈アルコキシ、 ( ₆アルコキシ—カルボ二ルー（ ₆アルコキシ、ヒドロキシ、 c₆— ₁₄ァリ一ルォキシ、 c₇— ₁₆ァラルキルォキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよい Ci— _eアルキルチオ、 c₆— ₁₄ァリ一ルチオ、 c₇— ₁₆ァラルキルチオ、ホルミルThe azo compound (I) may further have a “substituent” in addition to the “nitrogen-containing aromatic group having a substituent”, and may further include a “carbon atom that may have a substituent”. Examples of the substituents for the ring A include, in addition to a “hydrogen group”, a “heterocyclic group optionally having a substituent”, an “acyl group” and an “amino group optionally having a substituent”. the halogen atoms, alkylene Njiokishi, nitro, Shiano, optionally halogenated (^ _ ₈ alkoxy, ₍₆ alkoxy - carbonylation Lou ₍₆ alkoxy, hydroxy, c ₆ - ₁₄ § Li one Ruokishi, c ₇ - ₁₆ Ararukiruokishi, mercapto, may be halogenated CI- _e alkylthio, c ₆ - ₁₄ § Li one Lucio , c ₇ - ₁₆ Ararukiruchio, formyl

、カルボキシ、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノ— C卜 ₆アルキル一カルバモイル、ジ一Ci-eアルキル—力ルバモイル、モノー又はジ— C₆_₁₄ァリール一力ルバモイル、モノ—又はジ 5又は 6員複素環力ルバモイル、アルキルーカルボニルォキシ、 C₆— ₁₄ァリール一カルボニルォキシ、（ ₆アルコキシ一カルボニルォキシ、モノ— d— 6アルキル一力ルバモイルォキシ、ジー（^ー₆ アルキル一力ルノ、'モイルォキシ、モノまたはジー C₆— ₁₄ァリ一ル一力ルノ、'モイルォキシ、ニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、スルホ等、スルファモイル、スルフイナモイル、スルフエナモイルまたはこれらの置換基が 2個以上（例、 2〜3個）が結合した基が挙げられる ₀ 置換基の数は 1ないし' 3個、好ましくは 1ないし 2個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。 , Carboxy, force Rubamoiru, Chiokarubamoiru, mono - C Bok ₆ alkyl one local Bamoiru, di one Ci-e alkyl - force Rubamoiru, mono- or di - C ₆ _ ₁₄ Ariru Ichiriki Rubamoiru, mono- - or di 5- or 6-membered heterocyclic force Rubamoiru, alkyl Lou carbonyl O carboxymethyl, C ₆ - ₁₄ Ariru one carbonyl O carboxymethyl, ₍₆ alkoxy one carbonyl O carboxy, mono - d-6 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi, di- (^ _-6 alkyl Ichiriki Renault, ' Moiruokishi, mono- or di-C ₆ - ₁₄ § Li Ichiru Ichiriki Renault, 'moil Okishi, nicotinyl Noi Ruo carboxymethyl, 5 which may have a substituent to 7-membered saturated cyclic Amino, sulfo, etc., sulfamoyl, Surufuinamoiru, Sulfenamoyl or a group in which two or more of these substituents are bonded (eg, 2 to 3); ₀ The number of substituents is 1 to ' It may have three, preferably one or two. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.

化合物 ( I ) (但し、上記の文献（W〇 0 1 9 1749 ) に記載の化合物は除く）としては、具体的には、例えば以下の化合物（I')、（I")、（l a) 〜 (I L) などが用いられる。各式中の各記号は前記と同意義を示す.。 Specific examples of the compound (I) (however, excluding the compound described in the above-mentioned literature (W〇0191749)) include, for example, the following compounds (I ′), (I ″), and (la) To (IL), etc. Each symbol in each formula is as defined above.

ィ匕合物（1，）の具体例として、ィ匕合物 (I a) [ (I a')、'（I a，，）および (l a"⁵) を含む]、 (l b), (I c)、（I d)ヽ（I i)、（I j)、（I k) および（I L) および（I，，）が挙げられる。 Specific examples of the yidani (1) are as follows: (ia) [including (Ia '),' (Ia ,,) and (la " ⁵ )], (lb), (lb) Ic), (Id) ヽ (Ii), (Ij), (Ik) and (IL) and (I ,,).

化合物（1 ") の好ましい化合物としては、化合物 (I e) [ (I e 、 (I e ，，）および（I e'，，）を含む]、 (I f) [ ( I f ⁵) を含む]、 (I g) [ (I g' ) を含む]、 (I h) [ (I h⁵) を含む] が挙げられる。 Preferred compounds of compound (1 '), Compound (I e) [(I e , (I e ,,) and including (I e' ,,)], the (I f) [(I f 5) Including), (I g) [including (I g ′)], and (I h) [including (I h ⁵ )].

化合物 ( I) としては、特に化合物（I j)、 (I k), (I L) が好ましい。〔1〕化合物（1，） As compound (I), compounds (Ij), (Ik) and (IL) are particularly preferred. [1] Compound (1,)

N—ォキシド化されていてもよい式

Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 N¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 Wherein N ¹ represents a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

( 1 ) X ¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ²は置換基または氷素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、一' (1) When X ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a chromium atom, and X ³ is a carbon atom, and N ¹ is a nitrogen atom.

( 2 ) X ¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X'³が炭素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を (2) when X ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom and X ′ ³ is a carbon atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, and N ¹ is a nitrogen atom To

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有.していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 '(3) When X ¹ and X ³ are nitrogen atoms, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom; N ¹ is a nitrogen atom;

(5) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N¹または X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 (5) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, ^one of N ^{1 and} X ² is a nitrogen atom, and the other is a substituent or a hydrogen atom A nitrogen atom having

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N ¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、(6) When X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom,

(7) X ¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が窒素原子の場合、 N¹は窒素原子を示し、 (7) When X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a nitrogen atom, N ¹ represents a nitrogen atom,

A環はさらに置換基を有していてもよく、 B環は芳香環を、 Ring A may further have a substituent, Ring B is an aromatic ring,

Zは結合手、 -NR⁴- (H⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 Z is a bond, -NR ⁴ - a (H ⁴ denotes a good Sumyi匕hydrogen group which may have a hydrogen atom or a substituent), an oxygen atom or Sani匕which may be a sulfur atom,

R ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物（但し、上記の文献 (WOO 1/9174 9) に記載の化合物は除く）。 R ³ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. (However, the compounds described in the above-mentioned literature (WOO 1/91749) are excluded).

〔2〕ィ匕合物（la) [2] I-Daizo (la)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

Y ^aは①置換基または水素原子を有していてもょレヽ炭素原子または②窒素原子を、 Y ^a represents ^a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

Z^aは結合手、一 NR^4a— （R^4aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ^a is a bond, NR ^4a — (R ^4a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

R^laは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^la represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2aは置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{3 a}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物（但し、上記の文献（WO01/9174 9) に記載の化合物は除く）。 R ^2a is an aromatic group which may have a substituent, R ^3a represents ^a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. (However, the compound described in the above-mentioned literature (WO01 / 91749) is excluded).

〔3〕化合物 (1') (3) Compound (1 ')

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 X^a'は①酸素原子または②硫黄原子を、 [In the formula, X ^a 'represents a ①oxygen atom or a ②sulfur atom,

Y^a 'は炭素原子または窒素原子を、 Y ^a 'represents a carbon atom or a nitrogen atom,

Z^a，は結合手、一 NR^4a，一（R^4a 'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 W^a'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 . R^la'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2a'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 Z ^a is a bond, one NR ^4a , one (R ^4a ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized. W ^a ′ represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent; R ^la ′ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent A heterocyclic group which may be substituted, an amino group or an acyl group which may have a substituent, R ^2a ′ represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 a}'は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 R ^{3 a} 'denotes a heterocyclic group but it may also have a well good Sumyi匕水containing group or a substituent substituted. ] The compound represented by these.

〔4〕化合物（1，） [4] Compound (1,)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、

(In the formula,

Z^a "は結合手、 -NR^4a" - (R^4a "は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 "は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、. Z ^a "represents a bond, -NR ^4a "-(R ^4a "represents a hydrogen atom or a hydrogen atom which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized. , "Is a divalent hydrogen group which may have a bond or a substituent.

R^la "は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^la "represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2a"は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2a "represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^3a"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^{3a '} ' represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^5a"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を示す。〕で表される化合物。 ^R5a "represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.]

〔5〕化合物 (I³) (5) Compound (I ³ )

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 (In the formula,

Z^a"'は結合手、 -NR^4a"' - ^{4 a}" 'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を Z ^a "'is a ^{^{bond, -NR 4a"' - 4 a}} "' is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group), optionally sulfur be oxygen atom or Sani匕Atom

W^a'"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、W ^a '"represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^la"'は水素原子、非芳香族複素璟基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、 R ^{2 a}"'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^la "'represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent not containing a non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. A amino group or an acyl group, R ^2a "'represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 a}"'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^3a "'represents ^a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R ^{5 a}"'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 R ^5a ″ ′ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.].

上記「非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基」は、置換基が「非芳香族複素環基」を含まないことを除いて、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同義である。 The above-mentioned "hydrocarbon group which may have a substituent not containing a non-aromatic heterocyclic group" is the same as the above-mentioned "substituent except that the substituent does not contain a" non-aromatic heterocyclic group ". Synonymous with "hydrocarbon group which may be possessed".

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」とし ' ては、前述の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として挙げられた 5ないし 1 4員の芳香族環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の基等が挙げられる。 As the “aromatic heterocyclic group” of the “aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)”, the “heterocyclic group” of the above-mentioned “heterocyclic group optionally having substituent (s)” can be used. Examples of the group include a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from the 5- to 14-membered aromatic ring mentioned above.

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の「置換基」としては、'前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の具体例としては、例えば、チォフェン、ペンゾ [b] チォフェン、ベンゾ、 [b] フラン、ベンズイミダゾ —ル、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾール、ナフト [ 2， 3— b] チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、ピリジン、ビラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド一ル、 1 H—ィンダゾ一ル、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、力ルバゾ一ル、 ?一カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾ一ル、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザン、フエノキサジン等が挙げられる。 As the “substituent” of the above “optionally substituted aromatic heterocyclic group”, those similar to the substituents of the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” can be used. No. Specific examples of the “aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)” include, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo, [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, Benzothiazol, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazol, pyridine, virazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole , Purine, 4H-quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, kylvazol, carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazole, isothiazol, phenothiazine , Furazan, fenoxazi Etc. The.

〔6〕化合物（l b ) [6] Compound (Ib)

N—才キシド化されていてもよい式

N—A formula that may be oxidized

〔式中、 A^b璟はさらに置換基を有していてもよく、 [In the formula, A ^b璟 may further have a substituent,

Y^bは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^b represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

Z^bは結合手、一 NR^4b— （R^4bは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ^b is a bond, NR ^4b — (R ^4b is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

R^lbは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lb represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a hetero group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2bは置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2b is an aromatic group which may have a substituent,

R ^3bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R ^3b may be a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R ^5bは水素原子、置換を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^5b represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^6bは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示し、'R ^6b represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. , '

R^lbと R^6bは互いに結合して環を形成してもよい。〕で表される化合物。 R ^lb and R ^6b may combine with each other to form a ring. ] The compound represented by these.

式中、 R^lbと R^6bが互いに結合して形成する環としては、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 9員（好ましくは、 5または 6員）'の環などが用いられる。具体的には、例えば

In the formula, the ring formed by bonding R ^lb and R ^6b to each other may include one to three hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like in addition to the carbon atom. Or a 9-member (preferably 5- or 6-member) ring. Specifically, for example,

〔式中、 pは 1ないし 5の整数を示す〕で表される環などが用いられる。 pとしては 1または 2が好ましい。 [Wherein, p represents an integer of 1 to 5]. p is preferably 1 or 2.

〔7〕化合物（I c) [7] Compound (Ic)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 A^c環はさらに置換基を有していてもよく、 ' Wherein, A ^c ring may have a substituent, '

X。は①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 , X. Represents (1) an oxygen atom, (2) a sulfur atom or (3) a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

Y cは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 ' . Y c represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a ① substituent or a hydrogen atom;

Z。は結合手、 -NR^4c- (R⁴。は水素原子または置換基を有していてもよい. 炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z. Is a bond, -NR ^4c- (R ⁴ is a hydrogen atom or may have a substituent. It represents a hydrocarbon group), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

W。は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 W. Is a divalent carbon dihydrogen group which may have a bond or a substituent,

R ²。は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2. Represents an aromatic group which may have a substituent,

R ³。は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい R ^3. May have a substituent or may have a substituent

R⁶。は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示す。〕で表される化合物。〔8〕化合物 (Id) R ^6. Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. ] The compound represented by these. (8) Compound (Id)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

Y^dは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^d represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

Z^dは結合手、 — NR^4d— (R^4dは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ^d represents a bond, — NR ^4d — (R ^4d represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

R^ldは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシノレ基を、 R ^ld represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acinole group which may have a substituent,

R^2dは置換基を有していてもよい芳香族基を、 . . '' · R^3dは置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 R ^2d represents an aromatic group which may have a substituent,.. '' · R ^3d represents a hydrogen group which may have a substituent or a hetero group which may have a substituent Shows a ring group. ] The compound represented by these.

〔9〕化合物（1，，） [9] Compound (1 ,,)

N—才キシド化されていてもよい式 N—A formula that may be oxidized

〔式中、 N¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 X¹は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 Wherein N ¹ represents a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom, X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

(1) X¹が酸素原芋または硫黄原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 (1) When X ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom,

( 2 ) X ¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を (2) When X ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, and N ¹ is a nitrogen atom.

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 (3) When X ¹ and X ³ are nitrogen atoms, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, N ¹ is a nitrogen atom,

(4) X¹が置換基またば水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X²が酸素原子または硫黄原子の場合、. X³'は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、. (4) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ² is an oxygen atom or a sulfur atom, X ³ ′ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom, .

( 5 ) X ¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³が炭素原子の場合、' N¹または X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 · - ■ (5) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, ^{one of} N ¹ or X ² is a nitrogen atom, and the other is a substituent or a hydrogen atom. A nitrogen atom having an atom

(7) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が窒素原子の場合、 N¹は窒素原子を示し、 (7) When X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a nitrogen atom, N ¹ represents a nitrogen atom,

B環は芳香環を、 Ring B is an aromatic ring,

R³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物（但し、上記の文献（WOO 1/91749) に記載の化合物は除く） R ³ may have a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent R ⁴ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. (However, the compounds described in the above document (WOO 1/91749) are excluded)

〔10〕ィ匕合物（I e) [10] Idani (Ie)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

(Ie)

X ^eは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子、 . X ^e is (1) an oxygen atom, (2) a sulfur atom or (3) a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,.

Y^eは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^e represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a または substituent or a hydrogen atom,

W^eは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 . ·. R^leは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 W ^e is the Sumyi匕水original divalent may have a bond or a substituent,. ·. R ^le is a hydrogen atom may be an optionally substituted hydrocarbon group, a substituent An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group or an acyl group,

R^2eは置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2e represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 e}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもょ、 R ^{3 e} may have a hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent,

R^4eは水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。〕で表される化合物（但し、上記の文献（WOO 1/91749) に記載の化合物は除く )。 R ^4e represents a hydrogen atom or a hydrogen atom which may have a substituent. (However, compounds described in the above-mentioned literature (WOO 1/91749) are excluded).

〔11〕ィ匕合物（I e，） [11] I-Dai (Ie,)

N—ォキシド化されていてもよい式

(Ie，） Formulas which may be N-oxidized

(Ie,)

〔式中、 X^e'は①酸素原子または②硫黄原子、 [In the formula, ^Xe 'is a ①oxygen atom or a ②sulfur atom,

Y^e'は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子あるいは窒素原子を 'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 Y ^e ′ is a substituent or a carbon atom or a nitrogen atom which may have a hydrogen atom, and ′ is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^le'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、' R^2e'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 . R ^le 'represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent, R ^2e ′ is an aromatic group which may have a substituent,

R ^3e'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^3e ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^4e'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物。 R ^4e ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The compound represented by these.

〔12〕化合物 (I Θ ") ' ' [12] Compound (I Θ ") ''

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 (In the formula,

W^e"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 W ^e "represents a divalent carbon dihydrogen group which may have a bond or a substituent,

R^le"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、R ^le "is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group or an acyl group,

R ^{3 e}"は置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^{3 e '} ' represents an optionally substituted hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group,

R ^{4 e} "は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R ^{4 e} "is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent,

R^5e"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 R ^5e "represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.]

〔13〕ィ匕合物（I e，"） [13] Idani (Ie, ")

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

(Ie，，，）

(Ie ,,,)

〔式中、 (In the formula,

W^e"'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ^e ″ is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^le'"は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、 R ^le ′ ″ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent not containing a non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent A amino group or an acyl group,

R^2e'"は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2e ′ ″ represents an aromatic group which may have a substituent,

R^4e"'は水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を、 R ^4e ′ ′ is a hydrogen atom or a hydrogen atom that may have a substituent,

R^5e"'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 R ^5e ″ ′ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), or a heterocyclic group optionally having substituent (s).

上記「非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」は、置換基が「非芳香族複素環基」を含まないことを除いて、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基 J と同義である。 The above “substituted hydrogen group which may have a substituent not containing a non-aromatic heterocyclic group” is the same as the above “substituted except that the substituent does not contain a“ non-aromatic heterocyclic group ”. Having a group Has the same meaning as the optionally substituted hydrocarbon group J.

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、前述の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として挙げられた 5ないし 1 4員の芳香族環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の基等が挙げられる。 As the “aromatic heterocyclic group” of the “aromatic heterocyclic group optionally having a substituent”, the “heterocyclic group” of the above “heterocyclic group optionally having a substituent” And monovalent groups formed by removing any one hydrogen atom from the 5- to 14-membered aromatic ring mentioned above.

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。 Examples of the “substituent” in the above “optionally substituted aromatic heterocyclic group” include the same as the above “substituent” in the above “optionally substituted heterocyclic group”. Are mentioned.

上記「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の具体例としては、例えば、チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ' [b] フラン、ベンズイミダゾ —ル、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト Specific examples of the above “aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)” include, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo '[b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazo , Benzisothiazole, naphtho

[ 2 , 3— b] チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、 1 H—ィンダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、力ルバゾ一ル、 ?一カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾル、イソチアゾ一ル、フヱノチアジン、イソォキサゾ一ル、フラザン、フエノキサジン等が挙げられる。 [2,3-b] Thiophene, furan, pyrrol, imidazole, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline , Quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazol, isothiazol, phenothiazine, isoxazole, flazan, phenoxazine, etc. No.

〔1 4〕ィ匕合物 ( I f ) [1 4] I-Dai (I f)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

Y ^fは①置換基または水素原子を有していてもよヽ炭素原子または②窒素原子を、 Y ^f may have a substituent or a hydrogen atom, a carbon atom or a nitrogen atom To

W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 W ^f is a bond or a divalent carbon dihydrogen group which may have a substituent,

R ^{2 f}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 f} is an aromatic group which may have a substituent,

R ^3ΐは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいは水素原子または置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基を示す。〕で表される化合物。 R ^{3 ′} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a hydrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom which may have a substituent. ] The compound represented by these.

C15〕ィ匕合物 ( I g) C15) i-Daizo (I g)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 A^g環はさらに置換基を有していてもよく、

(In the formula, the ^Ag ring may further have a substituent,

R^lgは水素原子、置基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lg represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R is a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R^4gは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物。 R ^4g represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The compound represented by these.

〔16〕化合物（111) N—ォキシド化されていてもよい式 [16] Compound (111) Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 A^h環はさらに置換基を有していてもよく、 [In the formula, the A ^h ring may further have a substituent,

Y^hは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^h represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

R^lhは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lh represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2hは置換基を有していてもよい芳香族基を、 · ■ ' R ^2h represents an aromatic group which may have a substituent,

R^3hは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R ^3h is a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R ^4htt水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物。 R ^4h tt represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ] The compound represented by these.

〔17〕化合物（1 :1) [17] Compound (1: 1)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、は酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、

[In the formula, represents an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

Ziは結合手、一 NR⁴ⁱ— (R⁴ⁱは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Wiは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基を、 Zi represents a bond, NR ⁴ⁱ — (R ⁴ⁱ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized, Wi represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent,

R¹¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ¹¹ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ²¹は置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有していてもよい芳香族炭ィヒ水素基を、 R ²¹ represents a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,

R^3Iは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 R ^3I represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The compound represented by these.

式（I i) 中、 R¹¹としては、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよぃァリール基及び置換基を有していてもよいアルキル基等が好ましい。 In the formula (Ii), R ¹¹ represents a hydrogen atom, an amino group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent and an alkyl which may have a substituent Groups and the like are preferred.

該「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ましくは、式：一（C. = 0)— R.⁷、一（C = 0)— OR⁷ヽ一（C = 0) - NR⁷R⁸、 -(G-S)-NHRMore preferably as the "optionally substituted amino group", the formula: A ^{(C. = 0) - R. 7} , one (C = 0) - OR ⁷ヽone (C = 0) - NR ⁷ R ⁸ ,-(GS) -NHR

⁷ 又は一 SO₂—R⁹ (式中、各記号は前記と同意義を示す yで表ざれるァシルを ⁷ or 1 SO ₂ —R ⁹ (wherein each symbol is the same as defined above, and represents an acyl group represented by y

1又は 2個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：—（C = 0) -R⁷ 又は一（C = 0)— NR⁷R⁸ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又ほ 2個有していてもよいアミノ基である。 It is an amino group which may have one or two. Particularly preferably, the formula :-( C = 0) -R ⁷ or one ^{(C = 0) - NR 7} R 8 ( wherein each symbol is as defined above) 1 The a Ashiru are tables in Ho It is an amino group which may have two.

該「置換基を有していてもよいァリール基」として好ましくは、例えば Ci— e アルキルチオ、 C₆_₁₄ァリ一ルチオ、 C !__βアルキルスルフィニル、 C₆— ₁₄ァリールスルフィニル、 C — ₆アルキルスルホニル、 ( ₆-₁₄ァリールスルホニル及びカルボキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい. C ₆ - i ₄ァリPreferably as the "optionally substituted Ariru group", for example, CI- e alkylthio, C ₆ _ ₁₄ § Li one thio, C _ _beta alkylsulfinyl, C ₆ -! ₁₄ § reel sulfinyl, C - ₆ alkylsulfonyl, ₍₆ - _14, 1 to substituents selected from § reel sulfonyl及beauty carboxy, etc. may have five C ₆ -. i ₄ § Li

—ル基（好ましくはフエニル等）等である。 —Yl group (preferably phenyl or the like).

該「置換基を有していてもよいアルキル基」として好ましくは、例えばハロゲン原子、 C卜 ₆アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び C卜₆アルコキシ一力ルポニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいァルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチルAs the “alkyl group optionally having substituent (s)”, preferably, for example, 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, C ₆ alkoxy, hydroxy, carboxy and C ₆ alkoxy monopropionyl An alkyl group which may be substituted with (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl)

、 sec-プチル、 tert-プチルなど）が好ましく、特にメチル、ェチルなどのアルキル基が好ましい。 , Sec-butyl, tert-butyl and the like), and particularly preferably an alkyl group such as methyl and ethyl.

なかでも、 R¹¹としては、（i) ( 卜 ₆アルキル基（例、メチル、ェチル、プ口ピル、プチルなどの C ₄アルキル基など)、 (ii) C ₆アルキルチオ（例、メチルチオなど)、 C^— ₆アルキルスルホニル（例、メチルスルホニルなど）およびハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など）から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基（例、フエニル基など）または（iii)式一（C =0)-R⁷¹ 〔式中、 R⁷ⁱは① ( ₆アルキル基（例、メチルなどの C^— ₃アルキル基など)、 ② C₆_₁₄ァリール基（例、フエニル基など）または③炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないじ 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基など）を示す〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよぃァミノ基などが好ましい。 R⁷ⁱとしては、置換基を有していてもよいフ ..ェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基が好適である。 'Among these, as R ^11, (i) (Bok ₆ alkyl group (e.g., methyl, Echiru, flop Mouth pills, such as C ₄ alkyl group such as heptyl), (ii) C ₆ alkylthio (e.g., methylthio, etc.), C ^ - ₆ alkylsulfonyl (e.g., such as methylsulfonyl) and halogen atom (e.g., chlorine atom, A C ₆ _ ₁₄ aryl group (eg, phenyl group, etc.) which may be substituted with a substituent selected from a fluorine atom or the like; or (iii) Formula 1 (C = 0) -R ⁷¹ [wherein, R ⁷ⁱ the ① ₍₆ alkyl group (e.g., C ^ such as methyl - like ₃ alkyl Le group), ② C ₆ _ ₁₄ Ariru group (e.g., a phenyl group) or ③ a nitrogen atom in addition to carbon atoms, a sulfur atom and an oxygen atom A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 or 4 heteroatoms selected from 1 to 2 (e.g., one not selected from nitrogen, sulfur and oxygen other than carbon such as pyridyl) 5 to 6-membered heterocyclic group containing 2 heteroatoms) Such Yoi Amino group which may have one or two Ashiru represented by the shown] is preferred. Examples of R ^7i, have a good full .. Eniru group or a substituted group which may have a substituent A pyridyl group which may be substituted is preferred.

' 式（I i) 中、 : R²ⁱとしては、'（1)置換基を有していてもよい C₆一 ₁₄ァリ一 - ル基または（2) 置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基が好ましく、なかでも（1) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、一 ,₆アルキル（例、メチル、ェチルなど）もしぐは _₆アルコキシ（例、メトキシなど）で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリ一ル基 (例、フエニル基、ナフチル基など)、 (2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基（例、ピリジル基、チェニル基などの炭素原子以外に窒 • 素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5 ないし 6員の芳香族複素環基など）などが好ましく、特に置換基を有していてもよいフエニル基、置換基を有していてもよぃピリジル基などが好適である。 'Wherein (I i),: The R ^2i,' (1) which may have a substituent C ₆ one ₁₄ § Li one - may have a group or (2) substituents A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms is preferred. Among them, (1) halogen atom ( examples, EnsoHara child, fluorine atom), one, ₆ alkyl (eg, methyl, Echiru etc.) Moshigu _ ₆ alkoxy (example optionally substituted with methoxy, etc.) C ₆ - ₁₄ § Li Ichiru (E.g., phenyl, naphthyl, etc.), (2) 5- to 14-membered fragrance containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms Group heterocyclic groups (eg, a nitrogen atom, a sulfur atom, and an acid other than carbon atoms such as a pyridyl group and a chenyl group) And a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from atoms, etc.), and the like. Particularly, a phenyl group which may have a substituent, Of these, pyridyl groups and the like are preferred.

式（I i) 中、 R³ⁱとしては、置換基を有していてもよい C₆— ₁₄ァリール基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基が好ましく、なかでも 1 または 2個の C ₆アルキル (例、メチル、ェチルなど) または ( ぃ ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリ一ル基ぁるいは 1~5個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、'臭素原子、ヨウ素原子など)、アルキル（例、メチル、ェチルなど）で置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基などが好ましく、特に 1もしくは 2個のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフエニル基（例、 3—メトキシフエニル、 2—メチルフエニル、 2, 4—ジメチルフエニルなど）あるいは 1〜 3個のハロゲン原子、アルキルで置換されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなど）などが好適である。 Wherein (I i), as the R ^3i, optionally C ₆ optionally having a substituent - preferably ₁₄ Ariru good C ₃ _ ₈ cycloalkyl group group or is substituted, Naka But one or two C ₆ alkyl (e.g., methyl, Echiru) or (I ₆ an alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, etc.) optionally substituted with C ₆ - ₁₄ § Li Ichiru group § Rui 1 to 5 halogen atoms (e.g., fluorine atom, chlorine atom, 'a bromine atom, etc. iodine atom), alkyl (e.g., methyl, etc. Echiru) optionally substituted C ₃ _ ₈ cycloalkyl group And the like. Particularly, a phenyl group optionally substituted with 1 or 2 alkyl or alkoxy (eg, 3-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, etc.) or 1 to 3 halogens atoms, alkyl optionally substituted with C ₃ - ₆ a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.) and the like are good suitable.

式（I i) 中、 X¹として好ましくは、酸化されていてもよい硫黄原子である。更に好ましくは硫黄原子（S) である。 In the formula (Ii), X ¹ is preferably an optionally oxidized sulfur atom. More preferably, it is a sulfur atom (S).

式（I i) 中、 Z¹としては、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式 -NR⁴¹- (式中、. R⁴ⁱは前記と同意義を示す）で表される基などが好ましく、なかでも酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式— NR⁴ⁱ^— （R⁴ⁱ 'は水素原子またはアルキル基）で表される基などが好ましく、さらには酸素原子、 S、 S0₂、 NH、 N (CH₃) などが好ましぐ特に 0または NHが好適で. ある。 · Wherein (I i), as the Z ^1, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, the formula -NR ⁴¹ - (. Wherein, R ⁴ⁱ is as defined above) and a group represented by Of these, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, and a group represented by the formula —NR ⁴ⁱ ^ — (R ⁴ⁱ ′ is a hydrogen atom or an alkyl group) are preferable, and furthermore, an oxygen atom, S, _{S0 2, NH, N (CH} 3) , etc. are preferred instrument particularly 0 or NH is suitable. there. ·

式（I i) 中、としては、結合手、または、 — 3アルキル（例、メチルなど)、ォキソなどの置換基を有していてもよい低級アルキレン基（例、メチレン In the formula (Ii), represents a bond or a lower alkylene group which may have a substituent such as —3 alkyl (eg, methyl), oxo, etc. (eg, methylene

、エチレン、トリメチレンなどの — 6アルキレン基、特に Ci— gアルキレン基など）が好ましく、なかでも結合手、または、ォキソを有していてもよい — 6 アルキレン基 (例、メチレン、エチレン、トリメチレンなどのアルキレン基、特にメチレンなど）が好適である。 , Ethylene, trimethylene, etc., —6 alkylene groups, especially Ci—g alkylene groups, etc.) are preferred, and among them, may have a bond or oxo — 6 alkylene groups (eg, methylene, ethylene, trimethylene, etc.) Alkylene groups, especially methylene, etc.) are preferred.

より具体的には、 W¹としては、結合手、一 CH₂—、一 (CH₂) ₂—、一 (CMore specifically, W ¹ is a bond, one CH ₂ —, one (CH ₂ ) ₂ —, one (C

H₂) ₃—、一 CO—、一 CH₂C〇一、 ― (CH₂) ₂CO—、 -CH (CH₃) —などが用いられ、特に、結合手、一 CH₂—、一CO—、一 CH₂CO—などが好適である。 H ₂ ) ₃ —, one CO—, one CH ₂ C〇, — (CH ₂ ) ₂ CO—, —CH (CH ₃ ) —, etc., are used, in particular, a bond, one CH ₂ —, one CO — And one CH ₂ CO— are suitable.

化合物 (I i) 中の窒素原子は N—才キシド化されていてもよい。例えば式

The nitrogen atom in the compound (Ii) may be N-oxidized. For example, the expression

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される環の 5位に置換している 4一ピリジル基の構成原子としての窒素原子は N—ォキシド化されていてもよく、化合物（I i) としては、例えば式 [The symbols in the formula are as defined above. The nitrogen atom as a constituent atom of the 4-pyridyl group substituted at the 5-position of the ring represented by the formula (Ii) may be, for example, a compound represented by the formula

((

〔式中、 nはひ又は 1を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩等が好ましい。 [In the formula, n represents hi or 1, and the other symbols have the same meanings as described above. Or a salt thereof, and the like.

化合物 (I i) としては、例えば、次の（A) 〜（E) に示す化合物などが好ましく用いられる。 · ' ' As the compound (Ii), for example, the following compounds (A) to (E) are preferably used. · ''

. (A) R"が置換基を有していてもよいアミノ碁、' R²ⁱが置換基を有レていてもよい C₆— ₁₄ァリール基、 R³ⁱが置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリー-ル基、または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、 X¹が硫黄原子、 Z¹ が酸素原子又は式一 NR⁴ⁱ— (式中、 R⁴ⁱは前記と同意義を示す).で表される基又は（及び）が置換基を有していてもよい低級アルキレン基または結合手である化合物 (I i)₀ . (A) R "is an amino go be substituted, 'R ²ⁱ is optionally Yure substituent C ₆ - ₁₄ Ariru group, even R ³ⁱ is substituted good C ₆ _ ₁₄ Ari - group or an optionally substituted C ₃ _ ₈ cycloalkyl group, X ¹ is a sulfur atom, Z ¹ is an oxygen atom or the formula one NR ^4i, - (wherein, R ⁴ⁱ is as defined above). or a group represented by by (and) is a good lower alkylene group or a bond may have a substituent compound (I i) ₀

(B) R^uが（i) — 6アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、ブチルなどの C丄— ₄ァノレキル基など)、 (B) R ^u is (i) —a 6 alkyl group (eg, C— ₄ anoalkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.),

(ii) C ^6アルキルチオ (例、メチルチオなど)、アルキルスルホニル ( 例、メチルスルホニルなど）およびハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など）から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリ一ル基（例、フエ二ル基など）または (ii) C which may be substituted with a substituent selected from C ^ 6alkylthio (eg, methylthio, etc.), alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, etc.) and halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom, etc.) ₆ _ ₁₄ aryl group (eg, phenyl group) or

(iii) 式一（C = 0)— R⁵ⁱ'〔式中、 R⁵ⁱ'は① — ₆アルキル基（例、メチルなどのアルキル基など)、 ② C₆_₁₄ァリール基（例、フエニル基など）または③炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素瑋基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個の 5 ヘテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基など）を示す〕で表されるァシルを 1 又は 2個有していてもよいアミノ基； (iii) Formula 1 (C = 0) —R ⁵ⁱ '(where R ⁵ⁱ ' is a ①- ₆ alkyl group (eg, methyl Which alkyl group, etc.) ② C ₆ _ ₁₄ aryl group (eg, phenyl group) or ③ In addition to carbon atom, one or four heteroatoms of one or two types selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom 5- to 14-membered heterocyclic group (e.g., a 5- or 6-membered heterocyclic group containing one or two 5-hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms such as pyridyl groups, etc.) An amino group optionally having one or two acyl groups represented by:

R²ⁱが 1または 2個のハロゲン原子（例、フヅ素原子、塩素原子など)、アルキル（例、メチルなど）またはアルコキシ（例、メトキシなど）で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリ一ル基（特に、フエニル基）； R ²ⁱ may be ^replaced by one or two halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, etc.), alkyl (eg, methyl, etc.) or alkoxy (eg, methoxy, etc.) C ₆ — ₁₄ Aryl groups (especially phenyl groups);

10 R³ⁱがハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、（^_₆アルキル（例、メチル、ェチルなど）もしくは ( ト ₆アルコキシ（例、メトキシなど）で置換されていてもよい C ₆— ₁₄ァリール基（例、フエニル基、ナフチル基など)、炭素原10 R ³ⁱ is a halogen atom (e.g., chlorine atom, fluorine atom), (^ _ ₆ alkyl (e.g., methyl, Echiru etc.) or (G ₆ alkoxy (e.g., optionally substituted with methoxy, etc.) C ₆ - ₁₄ Ariru group (e.g., phenyl group, naphthyl group), TansoHara

' ' . 子以外に窒素原子、硫黉原子及ぴ酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテ Γί原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基（例、ピリジル基、チェ二''. A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to a child (eg, pyridyl group, Cheni

15 ル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテ口原子を含む 5ないし 6員の芳香族複素環基など）または C; ₃ _'₈シクロアルキル基； Nitrogen atom in addition to carbon atoms such as 15 group, such as 5 to 6 membered aromatic heterocyclic group containing 1 to terrorist atoms two of the selected sulfur atom and an oxygen atom) or C; ₃ _ ' ₈ cycloalkyl groups;

X¹が硫黄原子； X ¹ is a sulfur atom;

Z¹が酸素原子、酸ィ匕されていてもよい硫黄原子または式 NR⁴ⁱ (R⁴ⁱは水 20 素原子またはアルキル基）で表される基（特に、酸素原子、 S、 S0₂、 N H、 N (CH₃) など）； Z ¹ is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or a group represented by the formula NR ⁴ⁱ (R ⁴ⁱ is a hydrogen atom or an alkyl group) (particularly, an oxygen atom, S, SO ₂ , NH, N (CH ₃ ) etc.);

がォキソまたは C i _ ₆アルキノレ (例、メチルなどの（^_₃アルキルなど）を有していてもよい Ci-eアルキレン基（特に、 Ci— ₃アルキレン基）または結合手である化合物（I i)。 There Okiso or C i _ ₆ Arukinore (e.g., methyl, etc. of (^ _ ₃ alkyl, etc.) optionally Ci-e alkylene group optionally having a (particularly, CI- ₃ alkylene group) or a bond, compound (I i).

25 (C) R"が式—（C = 0)— R⁵ⁱ" 〔式中、 R⁵ⁱ "は① C₆一 ₁₄ァリール基（例、フエニル基など）または②炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基 (例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基など）を示す〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基； 25 (C) R "has the formula - (C = 0) - R 5i" wherein, R ⁵ⁱ "is ① C ₆ one ₁₄ Ariru group (e.g., a phenyl group) or ② a nitrogen atom in addition to carbon atoms, sulfur A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an atom and an oxygen atom (e.g., a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom such as a pyridyl group) A 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms, etc.) which may have one or two amino groups;

R²ⁱが 1または 2個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子など)、 _1→ アルキル（例、メチルなど）または ₆アルコキシ（例、メトキシなど）で置換されていてもよい C_{6 14}ァリール基（特に、フエニル基），' R ²ⁱ may be ^replaced by 1 or 2 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, etc.), _{1 →} alkyl (eg, methyl, etc.) or ₆ alkoxy (eg, methoxy, etc.) C ₆₁₄ Aryl group (especially phenyl group), '

11³¹が〇₆— ₁₄ァリール基（例、フエニル基など)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の芳香族複素環基など）または C_{3 8}シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、.シクロペンチル基、シクロへキシル基など）； 11 ³¹ is _{6 to} ₁₄ aryl group (eg, phenyl group, etc.), 5 to 14 members containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms (E.g., a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom such as a pyridyl group) ., etc.), or C _{3 8} cycloalkyl group (e.g., Shikuropuro propyl group, a cyclopentyl group, cyclohexylene etc. cyclohexyl group);

X¹が硫黄原子； X ¹ is a sulfur atom;

2¹が0、 NHまたは S； ' ' ■2 ¹ is 0, NH or S; '' ■

W¹が結合手またはォキソを有していてもよい — 6アルキレン基（特に、ォキソを有していてもよいメチレン、エチレンなどの Ci_₃アルキレン基）である化合物（I i)。 ' ' Compounds in which W ¹ may have a bond or oxo — a 6-alkylene group (particularly a Ci_ ₃ alkylene group such as methylene or ethylene optionally having oxo) (I i) . ''

(D) WOO 0 64894の実施例 1~79で製造される化合物。. (D) Compounds produced in Examples 1 to 79 of WO 064894. .

(E) WOO 0/64894で製造される以下の実施例化合物。 (E) The following example compounds produced in WOO 0/64894.

[4- (3,5-ジメチルフエニル) -5- (2-フエニルメチルォキシ- 4-ピリジル） -1,3-チァゾ一ル- 2-ィル]ァミン（実施例化合物 1)、 [4- (3,5-dimethylphenyl) -5- (2-phenylmethyloxy-4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine (Example compound 1 ),

N- [4- [2-ベンゾィルァミノ- 4- (4-メトキシフヱニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル ] -2-ピリジル]ベンズァミド（実施例化合物 2 )、 N- [4- [2-benzoylamino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example compound 2),

N- [4- (4-メトキシフヱニル） -5- [2- [ (3-ピリジルカルボニルァミノ） ]-4-ピリジル] -1,3-チアゾール -2-ィル] ニコチンアミド（実施例化合物 3)、 N- [4- (4-Methoxyphenyl) -5- [2-[(3-pyridylcarbonylamino)]-4-pyridyl] -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide (Example compound 3),

N- [4- [2-ァミノ- 4- (4-メトキシフエニル） -1,3 -チアゾール -5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 4)、 N- [4- [2-amino-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example compound 4),

N- [4- [2-ァミノ- 4- (3,5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピリジル] ベンズアミド (実施例化合物 5)、 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンジルァミン（実施例化合物 6 )、 N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example compound 5), N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzylamine (Example compound 6),

N- [4- [2-ァミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） - 1，3 -チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド塩酸塩（実施例ィ匕合物 7 )、 N- [4- [2-Amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide hydrochloride (Example Thing 7),

N- [4- [2-ァミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピリジル] ベンジルァミン二塩酸塩（実施例化合物 8 )。 N- [4- [2-Amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzylamine dihydrochloride (Example compound 8 ).

( F ) N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1,3- チアゾ一ル -2-ィル] ァセトアミド（実施例化合物 9 )、 (F) N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide (Example compound 9) ,

N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] ァセトアミド（実施例化合物 1 0 )、 N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide (Example compound 10),

N- [4- [4- (4-メトキシフエ二ル） -2-メチル -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド例化合物 1 3 )、 N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide Example compound 13),

N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾル -5-ィル ] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド（実施例化合物 1 4 )、 - N- [4- [2-ェチル -4- . (3-メ'チルフヱニル） -1,3-チアゾール -5 ィル] -2-ピリジル] フェニルァセトアミド（実施例化合物 1 5— 2 )、 N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example compound 14 4), -N- [4- [2-ethyl-4-. (3-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example compound 1 5— 2),

• N - [4- [4- (3-メチルラヱニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル -5-.ィル] - 2- 'ピリジル] フェニルァセトアミド（実施例化合物 1 5— 3 )、 • N- [4- [4- (3-methylradinyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-.yl] -2-'pyridyl] phenylacetamide (Example compound 15— 3),

N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ'一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フェニルァセトアミド（実施例化合物 1 5— 4 )、 N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazo'-yl-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example compound 15-5-4 ),

N- [4- [4- (3 -メチルフヱニル) -2- (4-メチルチオフヱニル） - 1，3-チアゾール -5-ィル〕 -2-ピリジル] フエニルァセトアミド（実施例化合物 1 5 - 6 )、 N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenidyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide (Example) Compounds 15-6),

N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 1 6— 1 )、 N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example compound 16-1),

N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - 3- フェニルプロピオンアミド（実施例ィ匕合物 1 6— 2 )ヽ N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example 1 6— 2) ヽ

N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -i，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3- (4-メトキシフエ二ル）プロピオンアミド（実施例化合物 1 6— 3 )、 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -4 - フエニルプチルアミド（実施例化合物 16-5), N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -i, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- (4-methoxyphenyl) propionamide ( Example compound 16-3), N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -4-phenylphenylamide (Example compound 16-5),

N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1，3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 16— 7)、 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example compound 16-7),

N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - 3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物 16-8), N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example compound 16-8),

N- [4- [2-プチル -4- (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズァミド（実施例化合物 16— 9)、 N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example compound 16-9),

N- [4- [2-プチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3 - フェニルプロピオンアミド（実施例化合物 16— 10)、 N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-pyhenylpropionamide (Example compound 16-10),

N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾール -5-ィル ] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 16- 1 1)、 N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example compound 16-11),

N- [4- [2- (4-フルオロフヱ二ル） - 4- (3-メチルフヱニル） ' -1,3-チアゾ一ル -5-ィル ] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド（実施例化合物 16— 12)、 N- [4- [2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) '-1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example compounds 16-12),

N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1， 3-チアゾ一ル -5-ィル ] -2-ピリジル] ベンズアミド（実施例化合物 16— 15)、 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] benzamide (Example compound 16-15 ),

N- [4- [4- (3-メチルフエ二ル). -2- (4-メチルチオフエニル） - 3-チアゾ—ル- 5-ィル ] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド（実施例化合物 16— 16)、 N- [4- [4- (3-Methylphenyl) .- 2- (4-methylthiophenyl) -3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example compounds 16-16),

N -べンジル -N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン（実施例化合物 19— 2)、 N-benzyl-N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example compound 19-2) ),

N- [4- [2 -ェチル -4 - (3-メチルフエニル） - 1,3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル] -N- N- [4- [2-Ethyl-4-(3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N-

(2 -フエニルェチル）ァミン（実施例化合物 19— 3 )、 (2-phenylenyl) amine (Example compound 19-3),

N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (3-フエニルプロピル）ァミン（実施例化合物 19— 4)、 N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine (Example) Compound 19-4),

N -ベンジル- N- [4- [4 - (3-メチルフエニル) -2 -プロピル- 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2- ピリジル] ァミン（実施例化合物 19— 5)、 N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example compound 19-5),

N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) - 2-プロピル- 1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル）ァミン（実施例化合物 19-6), N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル）ァミン（実施例化合物 19— 7)、 N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example compound 19) -6), N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine (Example) Compound 19-7),

N -ペンジル -N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]ァミン（実施例化合物 19— 8)、 N-Penzyl-N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example compound 19-8) ,

N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フヱニルェチル）ァミン（実施例化合物 19— 9)、 N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example compound 19-9) ),

N- [4- [2 -ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル]N- [4- [2-Butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl]

(3-フェニルプロピル）ァミン（実施例化合物 19— 10)、 (3-phenylpropyl) amine (Example compound 19-10),

N -べンジル -N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） - 1，3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン（実施例化合物：！ 9— 17)、 N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine ( Example compound: 9-17),

N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル ] -2-ピリジル] - N- (2-フェニルェチル）ァミン（実施例化合物 19— 18)、 N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) Amine (Example compounds 19-18),

N- [4- [4- (3-メチルフェニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル ] - 2-ピリジル] - N- (3 -フェニルプロピル）ァミン（実施例化合物 19— 19)、 N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ペンズアミド（実施例化合物 20)、 ' ' N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenidyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3- Phenylpropyl) amine (Example compound 19-19), N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl ] -2-pyridyl] penzamide (Example compound 20), ''

N - [4- [4-. (3，メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフエ.ニル） -1,3-チアゾ一ル-. 5-ィル] -2-ピリジル] フェニルァセトテミド（実施例化合物 2 1— 1)、 ' N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物 21— 2)、 N- [4- [4-. (3, methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazolyl-.5-yl] -2-pyridyl] phenylacetotamide (Example compound 21-1), 'N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl]- 2-pyridyl] -3-phenylpropionamide (Example compound 21-2),

N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン（実施例化合物 21— 5)、 N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine ( Example compound 21-5),

N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フェニルプロピル）ァミン（実施例化合物 21— 6)、 N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フエニルェチル) ァミン（実施例化合物 25- 1), N- (4-フルォロベンジル） -N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン (実施例化合物 25-2) 〔18〕ィ匕合物 (I j) N- [4- [4- (3-Methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropy ) Amine (Example compound 21-6), N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl]- 2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine (Example compound 25-1), N- (4-fluorobenzyl) -N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methyl Sulfonylphenyl) -1,3-thiazole-5-yl] -2-pyridyl] amine (Example compound 25-2) (18) I-Dai (I j)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 W^jは、結合手、置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、[Wherein, W ^j represents a bond, a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^uは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 .. R^2jは水素原子または置換基を、 R ^u may be a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, an amino group which may have a substituent or Ashiru group .. R ^2j represents a hydrogen atom or a substituent,

R ^{3 J}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 R ^{3 J} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The compound represented by these.

R^2jで示される置換華としては、前記した「置換されていてもよい芳香族基」の「置換基」と同様のものが用いられる。 As the substituent represented by R ^2j , those similar to the “substituent” of the “optionally substituted aromatic group” described above are used.

R^ljとしては、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基及び置換基を有していてもよい複素環基等が好ましい。 As R ^lj , an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, and a heterocyclic group which may have a substituent are preferable.

該「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ましくは、式：一（C =0) - R⁷、一（C = 0) -〇R⁷、一（C = 0) - NR⁷R⁸ヽ -(C = S)-NHR ⁷ 又は— S0₂— R⁹ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：一（C = 0) -R⁷ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。 More preferably, the “amino group optionally having substituent (s)” has the formula: one (C = 0) -R ⁷ , one (C = 0) -〇R ⁷ , one (C = 0) -NR ⁷ R ⁸ヽ- (C = S) -NHR ⁷ or - S0 ₂ - R ⁹ (wherein each symbol is as defined above) may have one or two Ashiru represented by It is an amino group. Particularly preferred is an amino group optionally having one or two acyl groups represented by the formula: 1 (C = 0) -R ⁷ (wherein each symbol has the same meaning as described above).

該「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び — 6アルコキシ一カルボニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ₆アルキル基 (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチルなど）等が好ましく、特にメチル、ェチル、プロピルなどの C^ ₃アルキル基が好ましい。 Examples of the “optionally substituted alkyl group” include a halogen atom, an alkoxy, a hydroxy, a carboxy and a -6alkoxycarbonyl. And a C ₆ alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) and the like are preferable. Particularly, C ^ ₃ alkyl groups such as methyl, ethyl and propyl are preferred.

該「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えばアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、ブチルなどの C！ _₄アルキル等) などの置換基を有していてもよい 5ないし 1 0員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリル、ビラゾリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリル、チオモルホリル、ジォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ 'リル、ジチアゾリル等、好ましくはピペリジニル（例、 4―ピぺリジニル等）などの 5ないし 6員非芳香族含窒素複素環基が好ましい。なかでも、 R^{l j}としては、（i ) アミノ基、 (ii) 式一（C = 0 )— R ^{7 j} 〔式中、 R ^{7 j}はハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基等）を示す〕で表されるァシルを 1又は.2個有するアミノ基、 (iii) C i— eアルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの — 3アルキノレ基)、 (iv) (^ _₆アルキル (好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C i ₃アルキル）などで置換されていてもよい 5ないし 1 0員非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル（例、 4ーピペリジニル等）などの 5ないし 6員非芳香族含窒素複素環基）などが好ましい。 As the "an optionally substituted heterocyclic group" is, for example, alkyl which may have a substituent such as (e.g., methyl, Echiru, propyl, C! _ ₄ alkyl or the like, such as butyl) 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (e.g., pyrrolidinyl, imidazolyl, birazolidyl, pyrazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholyl, thiomorpholyl, dioxazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, dithiazolyl, etc. Preferred is a 5- to 6-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group such as piperidinyl (eg, 4-piperidinyl, etc.) Among them, R ^lj is (i) an amino group, or (ii) a formula (C = 0) - in R ^{7 j} [wherein, R ^{7 j} is a halogen atom (preferably, a nitrogen in addition to carbon atoms which may be substituted by chlorine atoms) 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 of 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and oxygen atoms (eg, nitrogen atom, sulfur atom other than carbon atom such as pyridyl group) And a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen atoms, etc.); and an amino group having 1 or 0.2 acyl, (iii) Ci— e alkyl group (preferably, methyl, Echiru which a propyl - 3 Arukinore group), (iv) (^ _ ₆ alkyl (preferably methyl, Echiru, have been C i ₃ alkyl) substituted with like such as propyl A 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group such as piperidinyl (eg, 4-piperidinyl)) is preferable.

R^2jとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子等)、 d— 6アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどのアルキル基)、 C i ₆ァルコキシ（例、メトキシ等）などが好ましく、特にハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子等)、 d ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C ₃アルキル基）が好ましい。 R ^2j includes a halogen atom (eg, a chlorine atom, a fluorine atom, etc.), a d-6 alkyl group (preferably, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc.), a Ci ₆ alkoxy (eg, methoxy, etc.) ) it is preferable, and in particular a halogen atom (e.g., chlorine atom, full Uz atom, etc.), d ₆ alkyl group (preferably, methyl, Echiru, propyl, C ₃ alkyl group such as isopropyl) is preferable.

'としては、（i ) C i ₆アルキル基、（ii) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、 C — ₆アルキル (例、メチル、ェチルなど)、 C^-eアルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよい c₃—₈シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシルなど）、 (iii)ハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子など)、アルキル（例、メチル、ェチルなど)、 C!_ ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよい (：₆_₁₄ァリ一ル基（例、フヱニル基など)、 (iv)ハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子など)、 Cい ₆アルキル（例、メチル、ェチルなど）、 C卜 ₆アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 6員の複素環基（例、チェニル基など）などが好ましく、なかでも（i) Ci ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの Ci ₃アルキ. ル基）、 (ii) C₃_₈シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシルなど)、 (iii) C₆— ₁₄アリ^ "ル基（例、フヱニル基など)、（iv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 6員の複素環基'（例、チェニル基など).などが好ましい。 'Includes (i) a C i ₆ alkyl group, (ii) a halogen atom (eg, a chlorine atom, And fluorine atom), C - ₆ alkyl (e.g., methyl, etc. Echiru), C ^ -e an alkoxy (e.g., methoxy, which may c be the _{3-substituted} ethoxy, etc.) - ₈ cycloalkyl Le group (e.g., cyclopentyl and cyclohexyl), optionally substituted with (iii) a halogen atom (e.g., chlorine atom, etc. off Uz atom), alkyl (e.g., methyl, etc. Echiru), C! _ ₆ alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, etc.) which may be (: ₆ _ ₁₄ § Li Ichiru group (eg, a Fuweniru group), (iv) a halogen atom (e.g., chlorine atom, full Uz MotoHara child, etc.), C physician ₆ alkyl (e.g., methyl , Ethyl, etc.), and one or two types of heteroatoms selected from nitrogen, sulfur, and oxygen in addition to carbon atoms which may be substituted with C ₆ alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.). 5 or 6 members including 4 or 4 Ring group (e.g., a thienyl group) are preferred, such as, inter alia (i) Ci ₆ alkyl group (preferably, methyl, Echiru, Ci ₃ alkyl. Le groups such as propyl), (ii) C ₃ _ ₈ cycloalkyl group (e.g., cyclopentyl, etc. cyclohexyl), (iii) C ₆ - to ₁₄ ant ^ "Le group (eg, a Fuweniru group), (iv) nitrogen atom besides carbon atom, a sulfur atom and an oxygen atom Preferred is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 selected 1 or 2 hetero atoms (eg, a phenyl group).

■ W^jとしては、結合手またはォキソで置換されていてもよいアルキレンが好ましく、なかでも結合手、一 (CH₂) n— （n= 1.〜3の整数を,示す)、 ― ( CH₂) nCO- (n=0〜3の整数を示す）などが好ましく、特に結合手、一 CO—、一 CH₂CO—、 -CH (CH₃) 一などが好適である。 ■ W ^j is preferably a bond or an alkylene which may be substituted with oxo. Among them, a bond, one (CH ₂ ) n— (n = 1 to 3 represents an integer), — (CH ₂ ) nCO- (n is an integer of 0 to 3) is preferred, and particularly a bond, one CO—, one CH ₂ CO—, —CH (CH ₃ ) one and the like are preferred.

特に、表 1および表 2に示す参考例化合物 32〜 45および 62— 74が好適である。 In particular, reference examples 32 to 45 and 62 to 74 shown in Tables 1 and 2 are preferable.

〔19〕ィ匕合物（Ik) [19] I-Daizo (Ik)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 R^lkは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^{2 k}は水素原子または置換基を、

[In the formula, R ^lk represents a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent or R ^{2 k} represents a hydrogen atom or a substituent,

R ^3kは置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 · R ^3k represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. ] The compound represented by these. ·

R^2kで示される置換基としては、前記した「置換されていてもよい芳香.族基丄の「置換基」と同様のものが用いられる。 , · . As the substituent represented by R ^2k , the same substituents as those described above for the “optionally substituted aromatic group” can be used. ,.

R^lkとしては、置換基を有していてもよいアミノ基及ぴ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基等が好ましい。 ^Rlk is preferably an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and the like.

該「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ましくは、式：一（C = 0)-R — (C = 0)— OR⁷、一（C = 0)— NR⁷R⁸、 -(C = S)-NHR 7 又は— S0₂— R⁹ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：一（C = 0) — R⁷ (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。 - 該「置換基を有していてもよいアルキル基」として好ましくは、例えばハロゲン原子、 C ₆アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び Cい ₆アルコキシ—力ルボニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいァルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec -プチル、 tert-ブチルなど）が好ましく、特にメチル、ェチル、プロピルなどの — 3アルキル基が好ましい。 More preferably, the “amino group optionally having substituent (s)” has the formula: one (C = 0) -R— (C = 0) —OR ⁷ , one (C = 0) —NR ⁷ R ⁸ , - (C = S) -NHR 7 or - S0 ₂ - R ⁹ (wherein each symbol is as defined above) to Ashiru represented 1 or 2 having amino group which may be is there. Particularly preferred is an amino group which may have one or two acyls represented by the formula: 1 (C = 0) —R ⁷ (wherein each symbol has the same meaning as described above). - The preferred as the "alkyl group which may have a substituent", for example, halogen atom, C ₆ alkoxy, hydroxy, carboxy and C physician ₆ alkoxy - 1 selected from force carbonyl like to three substituents An alkyl group which may be substituted with (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) is preferable, and especially a —3 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc. is preferable. preferable.

なかでも、 R^lkとしては、（i) アミノ基、 (ii) 式一（C = 0)— R^7k 〔式中、 R^7kはハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基など）を示す〕で表されるァシルを 1又は 2個有するァミノ基または（iii) Ci ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C ₃アルキル基）などが好ましい。 Among them, R ^lk is (i) an amino group, (ii) a formula (C = 0) —R ^7k [wherein, R ^7k includes 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may be substituted with a halogen atom (preferably a chlorine atom). A 14-membered heterocyclic group (eg, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms such as a pyridyl group); Or an amino group having one or two acyl groups represented by the following formulas, or (iii) a Ci ₆ alkyl group (preferably a C ₃ alkyl group such as methyl, ethyl and propyl).

R^2kとしては、'ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素など)、 C_x — ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C^ ₃アルキル基 )、（^_₆アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましく、特にハロゲン原子（好ましくは、フヅ素原子、塩素原子） Ci-eアルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどのアルキル基）が好ましい。 The R ^2k, 'halogen atom (e.g., chlorine atom, fluorine atom, iodine), C _x - ₆ alkyl group (preferably, methyl, Echiru, C ^ ₃ alkyl groups such as propyl), (^ _ ₆ alkoxy (Eg, methoxy, etc.), and particularly preferably a halogen atom (preferably, a fluorine atom or a chlorine atom) Ci-e alkyl group (preferably, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc.).

R^3kとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、 Ci-eアルキル（例、メチル、ェチルなど)、 Ci-eアルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど )で置換されていてもよい C₃_₈シクロアルキル基（例、シクロペンチル、 'シク口へキシルなど）または〇₆」₁₄ァリール基（例、フエニル基など）などが好ましく、無置換の C _{3 8}シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシルなど）などが好ましい。 R ^3k may be substituted with a halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom, etc.), Ci-e alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), or Ci-e alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.) good C ₃ _ ₈ cycloalkyl group (e.g., cyclopentyl, 'the consequent opening hexyl, etc.) or 〇 ₆ _"14 Ariru group (e.g., a phenyl group), etc. rather preferable, unsubstituted C _{3 8} cycloalkyl group ( For example, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) are preferable.

特に、表 1および表 2に示す参考例化合物 32— 1、 32— 2、 33、 42、 43、 62〜69— 3、 74が好適である。 In particular, reference example compounds 32-1, 32-2, 33, 42, 43, 62 to 69-3, 74 shown in Tables 1 and 2 are preferable.

〔20〕化合物 (IL) (20) Compound (IL)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、； ^{l x}iま水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^{2 L}は水素原子または置換基を、 11 は水素原子または置換基を示す。〕 'で表される化合物。 Wherein, in the formula, ^lx i is a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent Or R ^{2 L} represents a hydrogen atom or a substituent; and 11 represents a hydrogen atom or a substituent. ] The compound represented by '.

R ^{2 L}で示される置換基としては、前記した「置換されていてもよい芳香族基」の「置換基」と同様のものが用いられる。 ' ： As the substituent represented by R ^{2 L} , those similar to the “substituent” in the aforementioned “optionally substituted aromatic group” can be used. ':

R ^{3 L}で示される置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが用いられる。 · ■ ' 'As the substituent represented by R ^{3 L} , those similar to the “substituent” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” can be used. · ■ ''

R^1Lとしては、置換基を有していてもよいアルキル基等が好ましく、例えばハロゲン原子、 C ₆アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び C — ₆アルコキシ一カルボニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい - ₆アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチルなど) が好ましく、特にメチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの — ₃アルキル基が好ましい。 R ^1L is preferably an alkyl group which may have a substituent, for example, 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, C ₆ alkoxy, hydroxy, carboxy and C- ₆ alkoxy monocarbonyl. in optionally substituted - ₆ alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutanol chill, sec- heptyl, tert- butyl, etc.) are preferred, especially methyl, Echiru, propyl, such as isopropyl — ₃ alkyl groups are preferred.

R^2Lとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子、フヅ素原子など)、 C — ₆アルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C^— ₃アルキル基)、 C ! _ ₆ アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましく、特にハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、 C i - eアルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、プロピルなどの C i— ₃アルキル基）が好ましい。 The R ^2L, a halogen atom (e.g., chlorine atom, etc. off Uz atom), C - ₆ alkyl Le group (preferably, C ^ such as methyl, Echiru, propyl - ₃ alkyl group)!, C _ ₆ alkoxy (Eg, methoxy, etc.), and particularly preferably a halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom, etc.) or a C i -e alkyl group (preferably, a C i- ₃ alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc.). preferable.

R^3Lとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子など)、（^ _ ₆アルキル (例、メチル、ェチルなど)、 ( ₆アルコキシ (例、メトキシ、エトキシなど ) で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基（例、フエニル基など）などが好ましく、特に、無置換の C₆— ₁₄ァリール基（例、フエニル基など）などが好ましい ο The R ^3L, halogen atom (e.g., chlorine atom, fluorine atom), (^ _ ₆ alkyl Le (e.g., methyl, etc. Echiru), ₍₆ alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, etc. Is optionally C ₆ _ ₁₄ Ariru group (eg substituted with), etc. is laid preferred such phenyl group), especially unsubstituted C ₆ - ₁₄ Ariru group (e.g., a phenyl group), etc. are preferable ο

特に、表 1および表 2に示す参考例化合物 35、 37— 1、 37— 2、 37— 3、 37— 4、 37— 5、 40- 1, 40— 2、 68— 1 ~ 68— 10が好適でめる。 In particular, the reference compounds 35, 37—1, 37—2, 37—3, 37—4, 37—5, 40-1, 40—2, and 68—1 to 68—10 shown in Tables 1 and 2 Suitable.

〔21〕化合物 (Im) (21) Compound (Im)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 C環は置換基を有していてもよい 4一ピリミジニル基を、 (In the formula, the C ring may have a 4-pyrimidinyl group which may have a substituent,

R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 ' R ^lm represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^2mは置換基を有しでいてもよい芳香族基を示す。〕で表されるィ匕合物。 · 〔22〕化合物（In) R ^2m represents an aromatic group which may have a substituent. ]. · [22] Compound (In)

N—ォキシド化されていてもよい式 Formulas which may be N-oxidized

〔式中、 Zⁿは結合手、 -NR⁴ⁿ- (R⁴ⁿは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を、 Wherein, Z ⁿ is a bond, -NR ^⁴ⁿ - (R ⁴ⁿ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or Sani匕which may be a sulfur atom To

Wⁿは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭ィ匕水素基を、 W ⁿ is a divalent hydrogen group which may have a bond or a substituent,

R^lnは水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシノレ基を、R ^ln is a hydrogen atom, a hydrogen atom which may have a substituent, a hydrogen atom which has a substituent, A heterocyclic group, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

： R ^{2 n}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 n} represents an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 n}は水素原子、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物。 R ^{3 n} is a hydrogen atom, which may have an optionally substituted Sumyi匕水containing group or optionally substituted heterocyclic group. ] The compound represented by these.

上記化合物（I f )ヽ（I g )、 ( I h ) のうち、 Yが窒素原子である化合物 ( I f ' ( I g，）、 ( I h ⁵ ) は新規な化合物である。 The above compound (I f)ヽ(I g), of (I h), compound Y is a nitrogen atom (I f '(I g, ), (I h 5) are novel compounds.

化合物 ( I ) の塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリゥム塩等のアル力リ土類金属塩；ァルミ二ゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としでは、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2 , 6—ルチジン、ェタノ一ルァミン、ジエタノールァミン、トリエ夕ノールァミン、シグロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N，一ジベンジルエチレンジァミン等との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩などが挙げられる。有機酸との塩の好適な例と' しては、例えばギ酸、酢酸、.. トリフルォロ酢酸、フタル酸、. フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩などが挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チン等との塩などが挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩などが挙げられる。 Examples of the salt of compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt. . Suitable examples of salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolylamine, diethanolamine, trienoamine, siglohexylamine, dicyclohexylamine, And salts with N, N, 1-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, .. trifluoroacetic acid, phthalic acid,. Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methane Salts with sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin, and the like. Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, asparaginic acid, glutamic acid, and the like. And the like.

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アル力リ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、ノリウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フ夕ル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。 Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, norium salt, etc.) When the compound has a basic functional group in the compound, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, or acetic acid or fluoric acid , Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfo Acid and salts with organic acids such as P-toluenesulfonic acid.

以下に、本発明の化合物 (I) またはその塩の製造法を説明する。 The method for producing the compound (I) of the present invention or a salt thereof will be described below.

化合物（I) とは（I，）、（1，，）、 (la) [ (Ia')、 (la⁵⁵)および（I a，，，）を含む]、（lb)ヽ (I c)ヽ (Id), (Ie)、 (If) [ (If) を含む] 、（Ig) [ (Ig，）を含む]、 (Ih) [ (Ih⁵) を含む]、（I i)、（I j)、 ( Ik)、（IL)、（Im)、 (In) を含む化合物を示す（但し、上記の文献（WO 01/91749) に記載の化合物は除く：)。 The compound (I) (I,), (1 ,,), (la) [(Ia '), (la 55) and including (I a ,,,)], ( lb)ヽ(I c)ヽ(Id), (Ie), (If) [(If) including], (Ig) [(Ig ,) including], (Ih) [including ^{(Ih 5)], (I} i), ( Compounds containing Ij), (Ik), (IL), (Im), and (In) are shown (excluding the compounds described in the above document (WO 01/91749) :).

本発明の化合物 (I) は、例えば、 B環がイミダゾ一ル環である化合物は W〇 98/56788 WO 99/1130、 WO 99/1131、 WO 99/61 437、 WOO 0/26209、 WOO 0/63204などに記載の方法またはそれに準じた方法等により得られる。また、 B環がォキサゾ一ル環である化合物は WO 00/63204など、また B環がチアゾ一ル環である化合物は特開昭 6 0-58981号公報、特開昭 61— 10580号公報、特開平 5— 70446' 号公報、特表平 7— 503023号公報、 DE-A- 3601411、 WO 93 /15071、 WO00ノ64894などに記載の方法またはそれに準じた方法等により得られる。さらに、 B環がピラゾール環である化合物は WO 98ノ 52 940、 WO 00/310 β 3、 WO 99/39116などに言 3載の方法を、また B環がイソォキサゾ一ル環である化合物は特開 2000-86657号公報、 B環がピロ一ル環である化合物は WO 97/5877、 WO 99/43680に記載の方法またはそれに準じた方法等により得られる。 The compound (I) of the present invention may be, for example, a compound in which the ring B is an imidazole ring is a compound represented by WO 98/56788 WO 99/1130, WO 99/1131, WO 99/61 437, WO 0/26209, WOO 0 / 63204 or the like, or a method analogous thereto. Compounds in which the ring B is an oxazole ring include WO 00/63204, and compounds in which the ring B is a thiazole ring are described in JP-A-60-58981, JP-A-61-10580, It can be obtained by the method described in JP-A-5-70446 ', JP-T-7-503023, DE-A-3601411, WO 93/15071, WO 00/64894, or a method analogous thereto. Further, compounds in which ring B is a pyrazole ring are described in WO 98/52 940, WO 00/310 β3, WO 99/39116, etc., and compounds in which ring B is an isoxazole ring are described. JP-A-2000-86657, a compound in which the ring B is a pyrrole ring can be obtained by the method described in WO 97/5877, WO 99/43680 or a method analogous thereto.

また、本発明の新規化合物 (Im) ( (In), (If，）、（I g，）、（Ih，）、さらに以下の化合物（Io)、 (Ip) を含む）またはその塩の製造法を以下に説明する。 Production of the novel compound (Im) ((In), (If,), (Ig,), (Ih,), and the following compounds (Io) and (Ip)) of the present invention or a salt thereof The law is described below.

化合物 (Im) は、上記化合物（I) の合成に用いられる方法またはそれに準じた方法などにより得られるほか、下記の反応式 1、 2および 3で示される方法又はそれに準じた方法等により得られる。ここで、化合物 (Im) の製造法を手短に記載する。 Compound (Im) can be obtained by the method used in the synthesis of compound (I) or a method analogous thereto, or by a method represented by the following reaction formulas 1, 2 and 3, or a method analogous thereto. Can be Here, a method for producing the compound (Im) will be described briefly.

化合物 (Im) またはその塩は、 Compound (Im) or a salt thereof is

式

formula

〔式中、 C環は置換基を有していてもよい 4—ピリミジニル基を、 [In the formula, the ring C is a 4-pyrimidinyl group which may have a substituent,

Halはハロゲンを、 Hal is halogen,

R^2mは置換基を有していてもよい芳香族基を示す〕で表される化合物またはその塩と、式 R^lmCSNH₂ 〔式中、 R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいァミノ基またはァシル基を示す〕〔化合物 R^lmCSNH₂について、本明細書中以下、ィヒ合物 (VI I) を参照のこと〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする方法にょゥて製造することができる（詳細には、以下の反応式 1、 2、 3および 4を参照のこと）。 ' R ^2m represents an aromatic group which may have a substituent) or a salt thereof, and a compound represented by the formula R ^lm CSNH ₂ (where R ^lm represents a hydrogen atom and has a substituent A hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent] [Compound R ^lm CSNH ₂ in the present specification; The compound represented by the following formula (VI I)] or a salt thereof is reacted (for details, see the following reaction See equations 1, 2, 3 and 4). '

反応式 1、 2、· 3および 4中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、'例えばィ匕合物 ( I ) の塩と同様のもの等が挙げられる。また、化合物（11)、 (111)、 (IV)ヽ. (X)、 (X 1)、 (XV)ヽ (XVI)、'（XVIII)及び (XIX)は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。 Each symbol of the compounds in Reaction Formulas 1, 2, 3, and 4 has the same meaning as described above. The compound in the reaction formula includes a case in which a salt is formed, and examples of the salt include those similar to the salt of the compound (I). Compounds (11), (111), (IV) ヽ. (X), (X1), (XV) ヽ (XVI), '(XVIII) and (XIX) A commercially available product can be used as it is, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.

反応式 1 Reaction formula 1

Bu：プチル Bu: Petil

L¹， L²：脱離基 L ¹ , L ² : leaving group

Hal ：ハロゲン以下、 ΙΛ L²および L³ (反応式 2) は、脱離基を示す。 ΙΛ L²およびで示される「脱離基」としては、例え

アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）、 (2)ジー（卜 ₆アルキルアミノ (例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等)、（3)N— C₆— ₁₀ァリール一 N— — 6アルキルアミノ '(例、 N—フエ二ルー N—メチルァミノ等)、（4)C₆— ₁₀ァリール及び（又は）（^_₆アルキルで置換されていてもよい 3ないし 7員環状アミノ（例、ピロリジノ、モルホリノ、メチルアジリジン一 1—ィル等)、 (5)N— Ci— ₆アルキル一 N— Ci— eアルコキシアミノ（N—メトキシ一 N—メチルァミノ等）等、 (6)ヒドロキシ、 (7)ハロゲン原子 (例、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、（8)ハロゲン化されていてもよい C^— ₅ アルキルスルホニルォキシ (例、メタンスルホニルォキシ、ェ夕ンスルホニルォキシ、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ等）、（9)置換基を有していてもよい C₆— ₁₀ァリ一ルスルホニルォキシ、（10)ハロゲン化されていてもよい — 5アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、ェ夕ンスルホニル、トリフルォロメ夕ンスルホニル等)、（11)置換基を有していてもよい c₆_₁₀ァリ一ルスルホニル等が挙げられる。 Hal: halogen In the following, L ² and L ³ (reaction formula 2) each represent a leaving group. 「Examples of the“ leaving group ”represented by L ² and

Alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy carboxylate and the like), (2) G (Bok ₆ alkylamino (e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino etc.), (3) N-C ₆ - ₁₀ Ariru one N-- 6 alkylamino '(e.g., N- phenylene Lou N- Mechiruamino etc.), (4) C ₆ - ₁₀ Ariru and (or) (^ _ 3- optionally substituted with _alkyl to 7-membered cyclic amino (e.g., pyrrolidino, morpholino, methyl (6) hydroxy, (7) halogen atom (such as aziridine-11-yl), (5) N-Ci- ₆ alkyl-1 N-Ci-e alkoxyamino (N-methoxy-1 N-methylamino) examples, Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine), (8) optionally halogenated C ^ - ₅ alkylsulfonyl O carboxymethyl (for example, methanesulfonyl O carboxymethyl, E evening Nsuruhoniruo alkoxy, Torifuruorome evening Nsuruhoniruo (9) Substituent Optionally having C ₆ - ₁₀ § Li one Le sulfonyl O carboxymethyl may be (10) halogenated - 5 Al Alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, E evening Nsuruhoniru, Torifuruorome evening Nsuruhoniru etc.), (11) may have a substituent group c ₆ _ ₁₀ § Li one Rusuruhoniru the like.

「置換基を有していてもよい C 6^ 0ァリ一ルスルホニルォキシ」としては、例えば C^eアルキル、 Ci-eアルコキシ及びニトロから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C₆_₁₀ァリ一ルスルホニルォキシ（例、フエニルスルホニルォキシ、ナフチルスルホニルォキシ等) 等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルォキシ、 m—二トロベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等が挙げられる。 “C 6 ^ arylsulfonyloxy optionally having substituent (s)” includes, for example, 1 to 3 substituents selected from C ^ e alkyl, Ci-e alkoxy and nitro. good C ₆ _ ₁₀ § Li one Le sulfonyl O carboxymethyl also be (e.g., Fuenirusuruho Niruokishi, naphthylsulfonyl O carboxymethyl, etc.) and the like, and specific examples, base down Zen sulfonyl O carboxymethyl, m- two Toro benzenesulfonyl And p-toluenesulfonyloxy.

「置換基を有していてもよい C₆-₁₀ァリ一ルスルホニル」としては、例えば C"Optionally substituted C ₆ - ₁₀ § Li one Rusuruhoniru" includes, for example C

！一 ₆アルキル、 C丄— ₆アルコキシ及び二ト口から選ばれる置換基を 1ないし 3個- 有していてもよい C₆_₁₀ァリールスルホニル (例、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニル、 m—二トロベンゼンスルホニル、 ρ—トルエンスルホニル等が挙げられる。 ! One ₆ alkyl, C丄- ₆ alkoxy and 3, 1 to substituents selected from the two preparative opening - good C ₆ _ ₁₀ § reel alkylsulfonyl optionally having (e.g., phenylalanine sulfonyl, naphth Rusuruhoniru etc.), etc. Specific examples include benzenesulfonyl, m-nitrobenzenesulfonyl, ρ-toluenesulfonyl, and the like.

ィ匕合物（ III)はィ匕合物（ 11 )を二炭酸ジ一 t—プチルにより保護して得られる。二炭酸ジ-" t-プチルの使用量は、化合物 (II) 1モルに対し、約 0. 8ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 1. 5モルである。 . . 一 The compound (III) is obtained by protecting the compound (11) with di-t-butyl dicarbonate. The amount of di- "t-butyl dicarbonate to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 1.5 mol, per 1 mol of compound (II).

,本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 . This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, esters, and a mixture of two or more of these. .

反応温度は、通常約 0ないし約 100 °C、好ましくは約 0ないし約 60 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 48時間、好ましくは約 1時間ないし約 2 4時間である。 The reaction temperature is usually about 0 to about 100 ° C, preferably about 0 to about 60 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified.

化合物 (V) は、化合物 (III) を塩基で処理した後、ィ匕合物 (IV) を縮合することによって得られる。 Compound (V) can be obtained by treating compound (III) with a base and then condensing compound (IV).

塩基の使用量は、化合物 (III) 1モルに対し、約 0. 8ないし約 5モル、好ましくは約 2ないし約 2 . 5モルである。 The amount of the base to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably 1 mol, of compound (III). It is preferably about 2 to about 2.5 mol.

該「塩基」としては、例えば n _プチルリチウム等のアルキルリチウム類ゃナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。 Examples of the “base” include alkyllithiums such as n-butyllithium, and metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, aliphatic hydrocarbons

、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約一 7 8ないし約 6 0 °C、好ましくは約一 7 8ないし約 2 0Aromatic hydrocarbons, ethers or a mixture of two or more of these are used. The reaction temperature is usually about 178 to about 60 ° C, preferably about 178 to about 20 ° C.

°Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3時間である。 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 hours to about 3 hours.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 . The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified. .

化合物 (VI) は、化合物 (V) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。該「ハロゲン類」としては、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。 Compound (VI) can be obtained by treating compound (V) with a halogen or a metal halide. This reaction is performed, if desired, in the presence of a base or a basic salt. Examples of the “halogens” include chlorine, bromine, iodine and the like.

該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（11)、塩化銅（Π) 等のハロゲンィ匕銅が挙げられる。ノ Examples of the "metal halide" include halogenated copper such as copper bromide (11) and copper chloride (II). No

従って、ィ匕合物 (VI) 中、 Halは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示す。ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物 (V) 1モルに対し、約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。 Accordingly, in the compound (VI), Hal represents a halogen such as chlorine, bromine or iodine. The amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (V).

塩基の使用量は、化合物 (V) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 3モルである。 The amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (V).

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸ィ匕リチゥム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 4一ジメチルアミノピリジン、 N，N—ジメチルァ二リン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 Examples of the "base" include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, and basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate and the like. Aromatic amines such as salts, pyridine, lutidine, etc., triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N And tertiary amines such as —methylpyrrolidine and N-methylmorpholine. This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, and sulfoxides. , Organic acids, aromatic amines or a mixture of two or more of these.

反応温度は、約ー2 0なぃし約1 5 0 °€!、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。 . ' The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. '

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段に.より容易に精製することができる。 . 化合物 (VIII ) は、化合物 (VI) と化合物 (VII ) とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。 · The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and is used for separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be easily purified. Compound (VIII) can be obtained by condensing compound (VI) with compound (VII). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired. ·

化合物 (VII) は、市販されてい.る場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下の反応式 4で示される方法等により得られる。 When the compound (VII) is commercially available, a commercially available product may be used as it is, or a method known per se or a method analogous thereto, and a method represented by the following reaction formula 4, etc. Is obtained by

化合物 (VII ) の使用量は、化合物 (VI) 1モルに対し、 .約 0 . 5ないし約 3 モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。 The amount of compound (VII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (VI).

塩基の使用量は、化合物 (VI) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。 The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (VI).

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級アミン類等が挙げられる。 Examples of the "base" include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and sodium acetate; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine; tripropylamine; tributylamine; Tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν-methylbiperidine, Ν-methylpyrrolidine, and Ν-methylmorpholine.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ一ル類、二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、約一 5ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, or A mixture of two or more of these is used. The reaction temperature is about 15 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.

ィ匕合物 (IX) は、化合物 (VIII) を酸又は塩基を用いて脱保護することにより得られる。 The compound (IX) can be obtained by deprotecting the compound (VIII) using an acid or a base.

酸及び塩基の使用量は、化合物 (VIII) 1モルに対し、それぞれ約 0 . 1ないし約 5 0モル、好ましくは約 1ないし約 2 0モルである。 The amount of the acid and the base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (VIII), respectively.

該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素 Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, and boron trichloride.

、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフイド類との併用、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリゥム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等の塩基性塩類、ナ卜リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリェチルァミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。 And Lewis acids such as boron tribromide, combined use of Lewis acids with thiols or sulfides, and organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid. Examples of the "base" include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide; basic salts such as sodium carbonate and carbonated lime; sodium methoxide; and sodium ethoxide. Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, and organic salts such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ェ This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols,

—テル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭ィ匕水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 —Tels, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated carbons, sulfoxides, water or a mixture of two or more of these are used.

反応時間は、通常約 1 0分ないし約 5 0時間、好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。反応温度は、通常約 0ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 2 0ないし約 1 2 0 °Cである。 The reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.

化合物 (Io) は、化合物 ( IX) と化合物 (X) とを所望により塩基の存在下縮合することによって得られる。 Compound (Io) can be obtained by condensing compound (IX) and compound (X) in the presence of a base, if desired.

化合物 (XVIII)の使用量は、化合物 (XVII ) 1モルに対し、約 0 . .8ないし約 The amount of compound (XVIII) to be used is about 0.8 to about 0.8 per 1 mol of compound (XVII).

5モル、好ましくは約 1ないし約 3モルである。 It is 5 moles, preferably about 1 to about 3 moles.

塩基の使用量は、化合物 (XVII) 1モルに対し、約 0 . 1ないし約 5モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2 . 5モルである。 The amount of the base to be used is about 0.1 to about 5 mol, preferably 1 mol, for 1 mol of compound (XVII). Preferably, it is about 0.8 to about 2.5 mol.

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等の金属水酸化物類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプ口ピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4一ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。.. Examples of the "base" include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate; metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylated sodium; and aromatic amines such as pyridine and lutidine. Tertiary amines such as, triethylamine, trippyramine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν-methylbiperidine, Ν-methylpyrrolidine, Ν-methylmorpholine Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, etc., metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide Metal Al Kishido, and the like can be mentioned. ..

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類又はこれら二種以上の混合物等が用. いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, or a mixture of two or more thereof are used.

反応温度は、通常約一 7 8ないし約 1 0 0 °C、好ましぐは約— 7 8ないし約 7 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 2 0時間である。 The reaction temperature is usually about 178 to about 100 ° C, preferably about -78 to about 70 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 20 hours.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。.この後、所望により、アルキル化、 +ァシル化等を行うことにより R ⁴が、水素原子以外の化合物を合成することもできる。 The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. It can be purified. Thereafter, if desired, a compound in which R ⁴ is other than a hydrogen atom can be synthesized by performing alkylation, + acylation, or the like.

反 J心式 2 1 ) 塩基 Anti-J heart 2 1) Base

3 Three

^{N CH}3 2) R^ZC0L¹(IV) ハ v 、R ^{N CH} 3 2) R ^Z C0L ¹ (IV) C v, R

(XI) (XII) (XI) (XII)

：ハロゲン : Halogen

脱離基

Leaving group

(ip) 化合物（XII ) は、化合物 (XI) を塩基で処理した後、化合物 (IV) を縮合することによって得られる。， (ip) Compound (XII) can be obtained by treating compound (XI) with a base and then condensing compound (IV). ,

塩基の使用量は、化合物 (XI) 1モルに対し、約 0 . 8ないじ約 3モル、好ま . しくは約 1ないし約 1 . 2モルである。 The amount of the base to be used is about 0.8 to about 3 mol, preferably about 1 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (XI).

該「塩基」としては、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。 Examples of the “base” include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide.

、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約— 7 8ないし約 6 0 °C、好ましくは約— 7 8ないし約 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3時間である。 Aromatic hydrocarbons, ethers or a mixture of two or more of these are used. The reaction temperature is usually about -78 to about 60 ° C, preferably about -78 to about 20 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマト The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.

-等の分離手段により容易に精製することができる。化合物 (XIII ) は、化合物 (XII) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行-It can be easily purified by such separation means. Compound (XIII) can be obtained by treating compound (XII) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.

-う。 -Uh.

該「ハロゲン類」としては、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。 Examples of the “halogens” include chlorine, bromine, iodine and the like.

該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（11)、塩化銅（II) 等のハロゲンィ匕銅が挙げられる。 Examples of the "metal halide" include copper halides such as copper bromide (11) and copper (II) chloride.

従って、化合物 (XIII) 中、 Hal は、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示すノヽロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化物 (XIII ) 1モルに対し、約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。 Therefore, in the compound (XIII), Hal represents a halogen such as chlorine, bromine or iodine, and the amount of the used halogen or metal halide is about 1 to about 5 mol per mol of the compound (XIII). Preferably about 1 to about 2 moles.

塩基の使用量は、化合物 (XII ) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 3モルである。 The amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XII).

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチゥム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、…炭酸セシゥム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、. N , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν— メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。 Examples of the “base” include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate. Basic salts such as pyridine, aromatic amines such as lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, .N, N-dimethylaniline, Ν Tertiary amines such as —methylbiperidine, Ν-methylpyrrolidine, and Ν-methylmorpholine;

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行す.る限り特に限定されないが、例えば、ェ一テル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, and nitrile. , Sulfoxides, organic acids, aromatic amines or a mixture of two or more of these.

反応温度は、約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。 The reaction temperature is about 120 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。化合物 (XIV) は、化合物 (XIII) と化合物 (VII) とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。 The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. It can be purified. Compound (XIV) can be obtained by condensing compound (XIII) with compound (VII). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired.

化合物 (VII) の使用量は、化合物（XIII ) 1モルに対し、約 0 . 5ないし約 3モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。 The amount of compound (VII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XIII).

塩基の使用量は、化合物 (XIII) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。 The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XIII).

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリゥム、酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。 Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate and the like, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine and cyclohexane. Tertiary amines such as xyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν-methylbiperidine, Ν-methylpyrrolidine, Ν-methylmorpholine and the like.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、.例えば、ハ.ロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ一ル類、二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, A tolyl or a mixture of two or more thereof is used.

反応温度は、約一 5ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。 The reaction temperature is from about 15 to about 200 ° C, preferably from about 5 to about 150 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 30 hours.

化合物 (Ip) は、化合物 (XIV) と化合物 (XV)を縮合することにより得られる ο Compound (Ip) is obtained by condensing compound (XIV) with compound (XV).

本反応は所望により塩基の存在下で行う。 ' 化合物 (XV)の使用量は、化合物 (XIV) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0 0モル、好ましくは約 1ないし約 3 0モルである。 This reaction is carried out in the presence of a base, if desired. 'The amount of compound (XV) to be used is about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 30 mol, per 1 mol of compound (XIV).

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、力リゥム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、スルホキシド類、ァルコ一ル類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる反応温度は、約一 5ないし約 2 0 0 °C；、好ましくは約 5ないし約 1 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。 . .. Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium acetate; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine; tripropylamine; triptylamine; Tertiary amines such as cyclohexyl dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν-methylbiperidine, Ν-methylpyrrolidine, Ν-methylmorpholine, sodium hydride, potassium hydride, etc. Alkali metal hydrides, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide. Can be This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, sulfoxides, alcohols, and nitriles. The reaction temperature at which ketones or a mixture of two or more thereof is used is about 15 to about 200 ° C; preferably about 5 to about 120 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 30 hours. . ..

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 „. The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified. „.

反/心式 v5 · ' .Anti / heart v5

,1 、 0 RiCSNH (VII) , 1,0 RiCSNH (VII)

zW zW

、3 i _R3 、_r 、 , 3 i _R 3, _r ,

IT 丫 Ύ IT 丫 Ύ

Hal Hal

(XXII) 化合物 (XXI) は、化合物 (XX) を塩基で処理した後、化合物 (IV) を縮合することによって得られる。 (XXII) Compound (XXI) can be obtained by treating compound (XX) with a base and then condensing compound (IV).

塩基の使用量は、化合物 (XX) 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 3モル、好ましくは約 1ないし約 1 . 2モルである。 The amount of the base to be used is about 0.8 to about 3 mol, preferably about 1 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (XX).

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ェ一テル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約一 7 8ないし約 6 0 °C、好ましくは約一 7 8ないし約 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3時間である。 ' This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, or a mixture of two or more thereof are used. The reaction temperature is usually about 178 to about 60 ° C, preferably about 178 to about 20 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours. '

化合物（XXII) は、化合物 (XXI) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行。 Compound (XXII) can be obtained by treating compound (XXI) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.

該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（11)、.塩化銅（II) 等のハロゲン化銅が挙げられる。 Examples of the "metal halide" include copper halides such as copper bromide (11) and copper (II) chloride.

従って、化合物 (XXII) 中、 Hal は、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示すハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物 (XXI) 1モルに対し、約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。 Accordingly, in the compound (XXII), Hal represents a halogen such as chlorine, bromine, iodine or the like, and the amount of the halogen or metal halide used is about 1 to about 5 mol, preferably 1 mol to 1 mol of the compound (XXI). About 1 to about 2 moles.

塩基の使用量は、化合物 (XXI) 1モルに対し、約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 3モルである The amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXI)

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチゥム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N ，N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N— メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。 Examples of the "base" include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, and the like. Basic salts of pyridine, Aromatic amines such as lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N — Tertiary amines such as methylmorpholine.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, and sulfoxides. And organic acids, aromatic amines, or a mixture of two or more of these.

反応温度は、約— 2 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、.好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。 . ' The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours. '

生成物は反応液のまま、.あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる：が、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 The product can be used as is in the reaction solution or as a crude product in the following reaction: However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be easily purified.

化合物 (Iq) は、化合物 (XXII) と化合物（VII) とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。. ノ . 化合物 (VII) の使用量は、化合物（XXII) 1モルに対し；約 0 . 5ないし約 3モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。 Compound (Iq) can be obtained by condensing compound (XXII) with compound (VII). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired. No. The amount of compound (VII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXII).

塩基の使用量は、化合物 (XXII) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。 The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXII).

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルピペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。 Examples of the "base" include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, etc .; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine, tripropylamine, tributylamine. And tertiary amines such as amine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν-methylpiperidine, Ν-methylpyrrolidine, Ν-methylmorpholine and the like.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ一ル類、二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols And nitriles or a mixture of two or more of these.

反応温度は、約ー5なぃし約2 0 0 °〇、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。 The reaction temperature is about -5 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 30 hours.

反応式 4

Reaction formula 4

(XVI) (XVII) (XVI) (XVII)

H₂S or H ₂ S or

R¹-CN (EtO)₂PSSH R ¹ -CN (EtO) ₂ PSSH

(XVIII) (XVIII)

R'-C0NH₂ R¹CSNH₂ R'-C0NH ₂ R ¹ CSNH ₂

Lawesson試薬 Lawesson reagent

〔R ^{1 Q}は置換塞を有していてもよいアミノ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕 [R ^{1 Q} represents an amino group which may have a substituent, and other symbols are as defined above. ]

ィ匕合物 (XVII) は、ィ匕合物 (XVI) と式 R^lt5 Hで表されるアミン類（例えば、 1 一プロピルァミン、 1ーブチルァミン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 4ーメチルビペラジン、 4一フエ二ルビペリジン等、好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 4—メチルビペラジン等）とを縮合することにより得られる。 The compound (XVII) is obtained by combining the compound (XVI) with an amine represented by the formula R ^lt5 H (eg, 1-propylamine, 1-butylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, 4-methyl It is obtained by condensing with biperazine, 4-phenylbiperidine and the like, preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine and 4-methylbiperazine.

ィ匕合物 (XVII) 中、 R⁹は、芳香族炭化水素基またはアルコキシを示す。該「芳香族炭化水素基」としては、置換基を有していても良いフェニル基等が挙げられる。該「アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィソプロボキシ、ブトキシ等の（^—₆アルコキシ等が挙げられる。 In the compound (XVII), R ⁹ represents an aromatic hydrocarbon group or alkoxy. Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include a phenyl group which may have a substituent. Examples of the “alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, Sopurobokishi, butoxy, etc. (^ - ₆ alkoxy, and the like.

該「ァミン類」の使用量は、化合物 (XVI) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。 The amount of the “amines” to be used is about 1.0 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XVI).

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ一ル類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, Ketones or a mixture of two or more thereof are used.

反応温度は、約一 5ないし約 2 0 0。好ましくは約 5ないし約 1 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。 The reaction temperature is about 15 to about 200. Preferably it is about 5 to about 120 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマ卜グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. Can be purified.

化合物 (VII) は、化合物（XVII) を酸又は塩基を用いて加水分解することにより得られる。 Compound (VII) can be obtained by hydrolyzing compound (XVII) using an acid or a base.

酸及び塩基の使用量は、化合物 (XVII) 1モルに対し、それそれ約 0 . 1ないし約 5 0モル、好ましくは約 1ないし約 2 0モルである。 . . . ' 該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、 ≡塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフイド類との併用、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリゥム等の金属水酸化物類、'炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリェチルァミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。 The amount of the acid and the base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (XVII). 'As the "acid", for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., Lewis acids such as boron trichloride, boron tribromide, etc., and the combined use of Lewis acid with thiols or sulfides And organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid. Examples of the “base” include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, Metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, and organic bases such as triethylamine, imidazole and formamidine are used.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ェ —テル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, sulfonate Foxides, water or a mixture of two or more thereof are used.

化合物 (VII) は、ィ匕合物 (XVIII) を塩基の存在下、硫化水素で処理することによっても得られる。 Compound (VII) can also be obtained by treating compound (XVIII) with hydrogen sulfide in the presence of a base.

硫ィ匕水素の使用量は、化合物 (XVII I ) 1モルに対し、約 1ないし約 3 0モルである。 The amount of hydrogen sulfate to be used is about 1 to about 30 mol per 1 mol of compound (XVIII).

塩基の使用量は、化合物 (XVIII) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。 The amount of the base to be used is about 1.0 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XVIII).

該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルピぺリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。 Examples of the “base” include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Ν, Ν-dimethylaniline And tertiary amines such as, Ν-methylpiperidine, Ν-methylpyrrolidine, Ν-methylmorpholine and the like.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, aromatic amines, and a mixture of two or more of these. Is used.

本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応温度は、通常約— 2 0ないし約 8 0 °C；、好ましくは約一 1 0ないし約 3 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。 This reaction is carried out at normal pressure or under pressure. The reaction temperature is usually about −20 to about 80 ° C .; preferably about 110 to about 30 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.

また、化合物 (VII) は、化合物（XVI II) を酸の存在下、ジチォリン酸- 0 , 0 -ジェチルで処理することによつても得られる。 Compound (VII) can also be obtained by treating compound (XVI II) with -0,0-diethyl dithiophosphate in the presence of an acid.

ジチォリン酸- 0 , 0-ジェチルの使用量は、化合物 (XVIII) 1モルに対し、約 0 . 9ないし約 2モルである。 The amount of dithiophosphoric acid-0,0-getyl used is about 1 mol of compound (XVIII). 0.9 to about 2 moles.

酸の使用量は、化合物 (XVIII ) 1モルに対し、約 3 . 0ないし約 3 0モル、好ましくは約 3 . 0ないし約 1 0モルである。 The amount of the acid to be used is about 3.0 to about 30 mol, preferably about 3.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XVIII).

該「酸」としては、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸等が挙げられる。 Examples of the “acid” include hydrogen halides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide, and mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、アミド類、エーテル類、エステル類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, halogenated hydrocarbons, alcohols, amides, ethers, esters, water, or a mixture of two or more of these are used.

反応温度は、通常約 0ないし約 8 0 °C、好ましくは約 0ないし約 3 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 3 0時間である。 The reaction temperature is usually about 0 to about 80 ° C, preferably about 0 to about 30 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 30 hours.

ィ匕合物 (VII) は、化合物 (XIX) を五硫化リン又は口一ソン（Lawesson) 試薬で処理することによっても'得られる。 . - ■ ' The compound (VII) can also be obtained by treating the compound (XIX) with phosphorus pentasulfide or a Lawesson reagent. .-■ '

五硫化リン又は口一ソン試薬の使用量は、化合物 (XIX) 1モルに対して、約 0 . 5ないし約 1◦モル、好ましくは約 0 . 5ないし約 3モルである。 The amount of the phosphorus pentasulfide or the mouth reagent to be used is about 0.5 to about 1 mol, preferably about 0.5 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XIX).

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and a mixture of two or more of these.

反応時間は、通常 1 0分ないし約 5 0時間、好ましくは約 3 0分ないし約 1 2 時間である。反応温度は、通常約 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 2 0ないし約 1 2 0 °Cである。 The reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.

生成物（VI I) は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 The product (VI I) can be used as is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture by a conventional method, and can be recrystallized, distilled, It can be easily purified by a separation means such as chromatography.

化合物 ( I m) がァシルァミノ体である場合は、対応するアミン体を自体公知のァシル化反応に付して目的物を得ることもできる。 When the compound (Im) is an acylamino compound, the target compound can be obtained by subjecting the corresponding amine compound to a known acylation reaction.

例えば、化合物 ( I m) 中、 R ¹が置換基を有していてもよいァシルァミノである化合物は、対応する 2—チアゾ一ルァミンとァシル化剤とを、所望により塩基又は酸の存在下、反応させることにより得られる。 For example, in the compound (Im), the compound wherein R ¹ is an optionally substituted acylamino is obtained by reacting the corresponding 2-thiazolylamine with an acylating agent in the presence of a base or an acid, if desired. It is obtained by reacting.

ァシル化剤の使用量は、対応する 2—チアゾ一ルァミン 1モルに対し、約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。 The amount of the acylating agent to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the corresponding 2-thiazolylamine.

該「ァシル化剤」としては、例えば、目的物のァシル基に対応するカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。 Examples of the “acylating agent” include a carboxylic acid corresponding to the desired acyl group or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, ester, etc.).

塩基又は酸の使用量は、対応する 2—チアゾ一ルァミン 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルである。 , 該「塩基」としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルアミノビリジン等が挙げられる。 The amount of the base or acid to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the corresponding 2-thiazolylamine. Examples of the “base” include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine and the like.

該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。 Examples of the “acid” include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like.

本反は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 . 該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる ο This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, and aromatics. Or a mixture of two or more of these. Ο

反応温度は約— 2 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。 The reaction temperature is about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.

化合物 ( I m) が N—才キシド体である場合には対応するピリミジン体を有機過酸で処理することにより得られる。有機過酸の使用量は、対応するピリミジン体 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。 When the compound (Im) is an N-year-old oxide, it can be obtained by treating the corresponding pyrimidine with an organic peracid. The amount of the organic peracid to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of the corresponding pyrimidine compound.

該「有機過酸」としては、例えば過酢酸、過トリフルォロ酢酸、メタクロ口過安息香酸等が挙げられる。 Examples of the “organic peracid” include peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, and metabenzo-perbenzoic acid.

本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、二トリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, alcohols, Nitriles, ketones, or a mixture of two or more thereof are used.

反応温度は、約ー2 0 °Cないし約 1 3 0 °C；、好ましくは約 0 °Cないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5時間ないし約 1 2時間である。 The reaction temperature is about −20 ° C. to about 130 ° C .; preferably about 0 ° C. to about 100 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 12 hours.

また、 N—ォキシド体は、対応するピリミジン体を過酸化水素又はアルキルヒ ·' ドロペルォキシドで、所望により塩基、酸又は金属酸ィ匕物の存在下で処理することによっても得られる。 The N-oxide can also be obtained by treating the corresponding pyrimidine with hydrogen peroxide or alkylhydroperoxide, if desired, in the presence of a base, an acid or a metal oxide.

過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドの使用量は、対応するピリミジン体 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。 The amount of hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide used is about 0.8 to about 10 moles, preferably about 1.0 to about 3.0 moles, per mole of the corresponding pyrimidine compound.

該「アルキルヒドロペルォキシド」としては、例えば tert-ブチルヒドロペルォキシド、クメンヒドロペルォキシド等が挙げられる。 Examples of the “alkyl hydroperoxide” include tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide and the like.

塩基、酸又は金属酸ィ匕物の使用量は、対応するピリミジン体 1モルに対し約 0 . 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 5モルである。 The amount of the base, acid or metal oxide used is about 0.1 to about 30 mol, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of the corresponding pyrimidine compound.

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。 Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate.

該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フヅ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。 Examples of the "acid" include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride and titanium tetrachloride, and organic acids such as formic acid and acetic acid.

該「金属酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（例、 V ₂ 0₅等)、四酸ィ匕オスミウム（Os0₄)、酸化タングステン（例、 W0₃等)、酸化モリブデン（例、 Mo0₃等)、二酸化セレン（Se0₂)、酸化クロム（例、 Cr0₃等）等が挙げられる。 As the "metal oxide", for example, vanadium oxide (e.g., V ₂ 0 _5, etc.), Yonsani匕 Osmium (OS0 _4), tungsten oxide (e.g., W0 _3, etc.), molybdenum oxide (eg, MO0 _3, etc.), selenium dioxide (Se0 _2), chromium oxide (e.g., Cr0 _3, etc.) Hitoshigakyo is down.

反応温度は、約一 20°Cないし約 130°C；、好ましくは約 0°Cないし約 100 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 72時間、好ましくは約 0. 5時間ないし約 12時間である。 The reaction temperature is about 120 ° C to about 130 ° C; preferably about 0 ° C to about 100 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 12 hours.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be.

化合物 (Im) が S—ォキシド体である場合には対応するスルフィド体を過酸化物で処理することにより得られる。 ' When the compound (Im) is an S-oxide, it can be obtained by treating the corresponding sulfide with a peroxide. '

過酸化物の使用量は、対応するスルフィド体 1モルに対し、約 Q..8ないし約 10モル、好ましくは約 1. 0ないし約 3. 0モルである。 The amount of the peroxide used is about Q..8 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of the corresponding sulfide.

該「過酸化物」としては、例えば過酢酸、過トリフルォロ酢酸、メタクロ口過安息香酸、過硫酸カリウム、メタ過ヨウ素酸等が挙げられる。 Examples of the "peroxide" include peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, metabenzo-perbenzoic acid, potassium persulfate, and metaperiodic acid.

反応温度は、約一 20°Cないし約 130°C、好ましくは約 0°Cないし約 100 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 72時間、好ましくは約 0. 5時間ないし約 12時間である。また、 s—ォキシド体は、対応するスルフィド体を過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドで、所望により塩基、酸および/又は金属酸化物の存在下、処理することによつても得られる。 The reaction temperature is about 120 ° C to about 130 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 12 hours. The s-oxide can also be obtained by treating the corresponding sulfide with hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide, if desired, in the presence of a base, acid and / or metal oxide.

過酸ィ匕水素又はアルキルヒドロペルォキシドの使用量は、対応するスルフィド体 1モルに対し、約 0 . 8ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . The amount of hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide used is about 0.8 to about 10 moles, preferably about 1.0 to about 3.0 moles, per mole of the corresponding sulfide.

0モルである。 0 mole.

該「アルキルヒドロペルォキシド j としては、例えば tert-ブチルヒドロペルォキシド、クメンヒドロペルォキシド等が挙げられる。 Examples of the “alkyl hydroperoxide j” include tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide and the like.

該「塩基、酸又は金属酸化物」の使用量は、対応するスルフィド体 1モルに対し約 0 . 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 5モルである。 The amount of the “base, acid or metal oxide” to be used is about 0.1 to about 30 mol, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of the corresponding sulfide.

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。 Examples of the “base” include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate.

該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。 . Examples of the "acid" include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride and titanium tetrachloride, and organic acids such as formic acid and acetic acid. .

該「金属酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（例、 V ₂ 0₅等)、四酸化オスミウム（O s 0₄)、酸化タングステン（例、 W0₃等)、酸化モ.リブデン（例、 M o 0₃等）、二酸化セレン（S e 0₂ )、酸化クロム（例、 C r 0₃等）等が挙げられる。 As the "metal oxide", for example, vanadium oxide (e.g., V ₂ 0 _5, etc.), osmium tetraoxide (O s 0 _4), tungsten oxide (e.g., W0 _3, etc.), oxide mode. Ribuden (eg, M o 0 _3, etc.), ₂ selenium dioxide (S e 0), chromium oxide (e.g., C r 0 _3, etc.) Hitoshigakyo is down.

反応温度は、約一 2 0 °Cないし約 1 3 0 ° 好ましくは約 0 °Cないし約 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 1 2時間である。 The reaction temperature is from about 120 ° C to about 130 ° C, preferably from about 0 ° C to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。 The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. However, it can be isolated according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography.

前記各反応において、原料化合物が置換基としてァミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、これらの基にぺプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In each of the above-mentioned reactions, when the starting compound has amino, carboxy, or hydroxy as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. After the reaction, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.

ァミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよい C i— ₆アルキル—カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオニル等)、フエ二ルカルボニル、 C i— ₆アルコキシ一カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フエニルォキシカルボニル、 C ₇一 _{1 0}ァラルキルォキシ一カルボニル（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、トリチル、フ夕ロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、 C i— ₆アルキル—カルボニル（例えば、ァセチル、プロピォニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個である' カルボキシの保護基としては、例えばそれそれ置換基を有していてもよい C _ ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、.プチル、 tert - ブチル等)、フエニル、 'トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フヅ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ホルミル、 _ ₆アルキル一カルボニル (例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、 d— ₆アルキル (例えば、メチル、ェチル、 tert -ブチル等）、 C ₆ - _{ί 0}ァリール（例えば、フエニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は 1 ないし 3個である。 Examples of the amino-protecting group include formyl, and optionally substituted Ci- ₆ alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, Ci- ₆ alkoxy-carbonyl (eg, , methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenylalanine O alkoxycarbonyl, C ₇ one _{1 0} Ararukiruokishi one carbonyl (e.g., benzyl O alkoxycarbonyl, etc.), trityl, full evening Royle like are used. As these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Ci- ₆ alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used. Examples of protective groups for the number of substituents is 1 to 3 'carboxy, for example, it it may have a substituent group C _ ₆ alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl,. heptyl, tert -Butyl, etc.), phenyl, 'trityl, silyl, etc. are used. Is in these substituents, a halogen atom (e.g., Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine), formyl, _ ₆ alkyl one carbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro, _d-6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, tert - butyl, _etc.), C ₆ - ί ₀ Ariru (e.g., phenyl, naphthyl and the like) and the like are used, and the number of the substituents is 1 to 3.

ヒドロキシの保護基としては、例えばそれそれ置換基を有していてもよい ― As the protecting group for hydroxy, for example, each may have a substituent-

₆アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 tert- ブチル等)、フエニル、 C^- uァラルキル (例えば、ベンジル等)、ホルミル、 C 丄 _₆アルキル—カルボニル (例えば、ァセチル、プロピオニル等）、フエ二ルォキシカルボニル、 C ₇— ^ァラルキルォキシ一力ルポニル (例えば、ベンジルォキシカルボニル等)、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、 C^— ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、 tert-ブチル等)、 C ₇一ァラルキル（例えば、ベンジル等)、 C ₆— _{1 0}ァリ一ル（例えば、フエニル、ナフチル等)、ニトロ等が用いられ、置換基の数は 1ないし 4個である。 ₆ alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- butyl, etc.), phenyl, C ^ - u Ararukiru (e.g., benzyl etc.), formyl, C丄_ ₆ alkyl - carbonyl (e.g., Asechiru, propionyl etc.), phenylene Ruoki aryloxycarbonyl, C ₇ - ^ Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru (e.g., Benjiruokishi carbonyl, etc.), tetrahydronaphthalene Vila sulfonyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are needed use. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, odor Iodine, iodine, etc.), C ^ - ₆ alkyl (e.g., methyl, Echiru, tert- butyl, etc.), C ₇ one Ararukiru (e.g., benzyl etc.), C ₆ - _{1 0} § Li Ichiru (e.g., phenyl, naphthyl Etc.), nitro, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 4.

また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジゥム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。 As a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, and acetic acid. A method of treating with palladium or the like or a reduction reaction is used.

いずれの場合にも、更に所望により、公知の脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物 ( I ) を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座 1 4、 1 5卷、 1 9 7 7年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。 In any case, if desired, a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, and substituent exchange reaction may be used alone or in combination. Compound (I) can be synthesized by performing a combination of two or more. For these reactions, for example, the methods described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Vol. 15, 1979 (Maruzen Publishing) and the like are employed.

前記「アルコール類」.としては、例えば、メタノール、ェ夕ノール、プロパノ —ル、イソプロパノール、 tert-プ、夕ノール等が挙げられる。 . - 前記「ェ一テル類」としては、例えば、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルェ —テル、ジフエ二レ.エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等が挙げられる。.. Examples of the above-mentioned "alcohols" include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butyl, and ethanol. -Examples of the "ethers" include getyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane and the like. ..

前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素等が挙げられる。 Examples of the “halogenated hydrocarbons” include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like.

前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、へキサン、ペンタン、シクロへキサン等が挙げられる。 Examples of the “aliphatic hydrocarbons” include hexane, pentane, cyclohexane and the like.

前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等が挙げられる。 Examples of the “aromatic hydrocarbons” include benzene, toluene, xylene, and benzene.

前記「芳香族ァミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。 Examples of the “aromatic amines” include pyridine, lutidine, quinoline and the like.

前記「アミド類」としては、例えば、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν , Ν— ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルェチルケトン等が挙げられる。 Examples of the “amides” include Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like. Examples of the “ketones” include acetone, methylethyl ketone, and the like.

前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 Examples of the “sulfoxides” include dimethyl sulfoxide and the like. It is.

前記「二トリル類」としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等が挙げられる。 Examples of the “nitrile” include acetonitrile, propionitrile and the like.

前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられる。 Examples of the “organic acids” include acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like.

前記「エステル類」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸アミル、プロピオン酸メチル等が挙げられる。 Examples of the “esters” include methyl acetate, ethyl acetate, amyl acetate, methyl propionate and the like.

上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合にば、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる本発明の化合物 (I) は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィ一等により反応溶液から単離、精製することができる。 When the desired product is obtained in a free state by the above reaction, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. Can also. The compound (I) of the present invention thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by a known means, for example, phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography, etc. Can be.

本発明の化合物 (I) が、コンフィギユレ一ショナルアイソマ一（立体配置異性体)、ジァステレオマ一、コンフォーマ一（配座異性体）等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれそれを単離することができる。また、本発明の化合物 (I) がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により S体及び R体に分離することができる。 . ' . 本発明の化合物（I) に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。 When the compound (I) of the present invention exists as a constitutive isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer (conformational isomer) or the like, the above separation and purification means may be used, if desired. Can be isolated from it. When the compound (I) of the present invention is in a racemic form, it can be separated into an S-isomer and an R-isomer by a usual optical resolution means. '' When the compound (I) of the present invention has a stereoisomer, the case where the isomer alone and the case where the isomer is a mixture thereof are also included in the present invention.

また、本発明の化合物 (I) は、水和物又は非水和物であってもよい。 Compound (I) of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate.

本発明の化合物 (I) は同位元素（例、 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S等）等で標識されていてもよい。 The compound (I) of the present invention may be labeled with an isotope (eg, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, etc.).

本発明の化合物 (I) のプロドラヅグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 (I) に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (I) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (I) に変ィ匕する化合物をいう。化合物 (I)のプロドラヅグとしては、化合物 (I) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物 (例、化合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、 (5—メチル一2—ォキソ一 1， 3一ジォキソレン一 4一ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチルィ匕、ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等）；化合物 ( I ) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸ィ匕された化合物（例、化合物 ( I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイフレ化、スクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボ二ル化された化合物等）；化合物 ( I ) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、ィ匕合物 ( I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、フエ二ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステルイ匕、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル _ 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレンー 4一^ rル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は .. 自体公知の方法によって化合物（I ) から製造することができる。 The prodrug of the compound (I) of the present invention is a compound which is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, a compound which is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound which is converted to (I), or a compound which is hydrolyzed by gastric acid or the like to be converted to compound (I). The prodrug of compound (I) may be a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (e.g., the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylyl Minocarbonylation, (5-methyl-1-oxo-1,1,3-dioxolen-1 41-yl) Methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethyl iridyl, bivaloyloxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated Oxidized, borated compounds (eg, when the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, propionylated, vivaloy fluorinated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethyl carbonyl) A compound in which the carboxyl group of compound (I) is esterified or amidated (eg, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified) , Dimethylaminomethyl esterification, bivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyshethyl Sterification, phthalidyl esterification, (5-methyl_2-oxo1-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl ester, methylamidation Compounds and the like); These compounds can be produced from the compound (I) by a method known per se.

,また、ィ匕合物 ( I ) のプロドラヅグは、広川書店 1.9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で化合物.（I ) に変化するもので ¾つてもよい。 . 本発明の化合物.（I ) ,またはそのプロドラヅグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、優れた c一 J u n N末端キナーゼ（J N K) 阻害作用を有し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、例えば J N KP且害剤として有用である。 In addition, the prodrug of the i-danigo (I) was prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1.90, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. The compound may be changed to (I). The compound of the present invention (I) or a prodrug thereof (hereinafter may be abbreviated as the compound of the present invention) has an excellent c-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitory activity and is toxic. Since it is low and has few side effects, it is useful as a safe drug, for example, JNKP.

本発明の化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラヅト、ハムス夕一、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒヅジ、サル、ヒト等）に対して、優れた J N K阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、《7 ^ 1 閧連疾患ゃ(3— «1 11 11関連疾患、例えば急性滕炎、慢性膝炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 '再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化、アポト一シス関連疾患などの予防■治療剤として用いることができる。 The medicament of the present invention containing the compound of the present invention can be used for mammals (for example, mice, rats, hamus yuichi, rabbits, cats, dogs, dogs, puppies, sheep, monkeys, humans, etc.) It has excellent JNK inhibitory activity and excellent (oral) absorbability, (metabolism) stability, etc., so it can be used for 《7 ^ 1 enzymatic diseases ゃ (3— «11 1111-related diseases, such as acute tengitis, chronic) Knee inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, myasthenia gravis, Multiple myeloma, Acute myeloblastic leukemia, Chronic sarcoma, Chronic myelogenous leukemia, Metastatic melanoma, Power-positive sarcoma, Consumable disease, Huntington's disease, Ischemia associated with stroke, Disease associated with reperfusion, Myocardial ischemia , Ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, childhood Hemangiomas, blood It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for duct proliferation, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, cell aging, apoptosis-related diseases, etc.

さらに、本発明の化合物の中でも、 JNK阻害作用の他に、 P38MAPキナ —ゼ阻害作用または（および）炎症性サイトカイン阻害作用〔例えば、 TNF— ひ阻害作用（例、 TNF—ひ産生阻害作用、 TNF— 作用阻害作用など)、ィン夕一ロイキンー1 (IL一 1)阻害作用、イン夕一ロイキン一 6 (I L- 6) 阻害作用など〕などを併有している化合物が好ましい。 Furthermore, among the compounds of the present invention, in addition to the JNK inhibitory activity, a P38 MAP kinase inhibitory activity or / and an inflammatory cytokine inhibitory activity [eg, a TNF inhibitory activity (eg, a TNF inhibitory activity, a TNF inhibitory activity, — Action inhibitory action), Inhibi-1 leukin-1 (IL-11) inhibitory action, Inhibi-1 leukin-16 (IL-6) inhibitory action, etc.).

このように、 JNK阻害作用の他に、 p38MAPキナーゼ阻害作用または（および）炎症性サイトカイン阻害作用〔例えば、 TNF—ひ阻害作用など〕を併有している本発明の化合物は、毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、例えば JNK阻害剤、 p38MAPキナーゼ阻害剤、炎症性サイトカイン産生阻害剤、 TNF—ひ阻害剤（例、 TNF—ひ産生阻害剤、 TNF—ひ作用 β且害剤など)、 11^ー1阻害剤、 IL— 6 β且害剤などとして有用である。 Thus, the compound of the present invention having p38 MAP kinase inhibitory activity or (and) inflammatory cytokine inhibitory activity (for example, TNF-e inhibitory activity) in addition to JNK inhibitory activity has low toxicity, Since it has few side effects, it is a safe drug, such as a JNK inhibitor, a p38 MAP kinase inhibitor, an inflammatory cytokine inhibitor, a TNF inhibitor (eg, a TNF inhibitor, TNF inhibitor) Useful as 11 ^ -1 inhibitor, IL-6β and the like.

本発明で用いられるィ匕合物 (I) の ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害桀または（および） T N F—ひ阻害薬は、優れた ρ 38 MAPキナ一ゼ阻害作用、 . T N F— α阻害作用（TNF—ひ産生阻害作用、 TNF—ひ作用阻害作用）、イン夕一 ΰィキン一 1 (IL— 1)阻害作用、インターロイキン一 6 ズ IL— 6) 阻害作用、ホ- スホジエステラーゼ IV (PDE IV) 阻害作用等を有し、また毒 f生が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、 p 38MAPキナーゼ阻害剤、 TN F— 産生阻害剤、 IL—1P旦害剤、 IL— 6阻害剤、 PDE IV阻害剤等として有用である。 The ρ38ΜΑΡ kinase inhibitory Jie or (and) TNF-H inhibitor of the compound (I) used in the present invention has excellent ρ38 MAP kinase inhibitory action, .TNF-α inhibitory action (TNF —Inhibition of sperm production, TNF—Inhibition of sperm action), inhibitory effect of inkin-dikin-1 (IL-1), inhibitor of interleukin-16 IL-6), inhibitory action of phosphodiesterase IV ( PDE IV) It has an inhibitory effect, low toxicity and few side effects, so it is a safe drug, p38 MAP kinase inhibitor, TNF-production inhibitor, IL-1P inhibitor, IL- It is useful as a 6 inhibitor, PDE IV inhibitor and the like.

本発明で用いられる化合物 (I) の p38 MAPキナーゼ阻害薬または（および） TNF— α阻害薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラヅト、ハムス夕一、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒヅジ、サル、ヒト等）に対して、優れた ρ 38ΜΑ Ρキナーゼ阻害作用、 TNF—ひ阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、 ρ38 MAPキナ一ゼ関連疾患や TNF—ひ産生関連疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD)、アレルギー疾患（例、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、アトピー性皮膚炎、炎症、炎症性眼疾患、アジ '病（Addison's disease), 自己免疫性溶血性貧血、全身性エリスマト一デス、クローン病（Crohn's disease), 乾せん、リウマチ、中枢神経障害（例えば、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等)、神経変性疾患（例えば、アルヅハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS)、エイズ脳症)、髄膜炎、糖尿病、関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リゥマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎)、骨粗鬆症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシヅクショック症候群)、炎症性腸疾患（例、クロ一ン病、潰瘍性大腸炎)、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコィドーシス、肺結核)、あるいは悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質）、動脈硬化症、クロィヅフェルト一ヤコブ病、ウィルス感染（例、サイトメガロウィルス、ィンフルェンザウィルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染)、狭心症、心筋梗塞'、うつ血性心不全、慢性心不全、急性心筋梗塞、'心筋梗塞予後、高血圧、急性心不全、肝炎、腎不全、腎炎、悪性腫瘍、移植に伴う免疫拒絶、透析低血圧、汎発性血管内凝固症候群等、特に慢性関節リウマチ、変形性関節症等の予防'治療剤と'して用いることができる。 · また、本発明で用いられる化合物（I) の p38MAPキナ一ゼ阻害薬または (および） TNF—ひ阻害薬は、 PDE IV阻害作用を有し、炎症に起因する疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患 (C0PD)、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、糖尿病、移植片対宿主疾患、多発性硬化症、敗血症、乾癬、骨粗鬆症、うつ病、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、肥満、心不全等の予防 ·治療剤として用いることができる。 The p38 MAP kinase inhibitor and / or TNF-α inhibitor of compound (I) used in the present invention may be selected from mammals (for example, mouse, rat, hamus yuichi, magpie, cat, dog, Ρ38MAP kinase because of its excellent inhibitory effect on ρ38ΜΑ kinase and TNF-H to humans (eg, humans, monkeys, monkeys, humans, etc.), as well as (oral) absorption and (metabolism) stability. Ise-related diseases and TNF-producing diseases, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), allergic diseases (eg, allergic dermatitis, allergic rhinitis), atopic dermatitis, inflammation, inflammatory eye disease , Horse mackerel 'Disease (Addison's disease), autoimmune hemolytic anemia, systemic erythematosus, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, central nervous system disorders (eg cerebrovascular disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, head Trauma, spinal cord injury, brain edema, multiple sclerosis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), AIDS encephalopathy), meningitis, diabetes, arthritis ( Eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, synovitis), osteoporosis, toxicemia (eg, sepsis, septic shock, endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxicosis) Shock shock syndrome), inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis), inflammatory lung disease (eg, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis), or cachexia Eg, cachexia due to infection, cancer cachexia, cachexia due to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), arteriosclerosis, Croyfeld-Jakob disease, viral infection (eg, cytomegalovirus, influenza virus, hell Virus infection), angina pectoris, myocardial infarction ', depressive heart failure, chronic heart failure, acute myocardial infarction,' cardiac infarction prognosis, hypertension, acute heart failure, hepatitis, renal failure, nephritis, malignant tumor, It can be used as a prophylactic 'therapeutic' for immune rejection associated with transplantation, dialysis hypotension, generalized intravascular coagulation, etc., especially rheumatoid arthritis and osteoarthritis. · Also, the p38 MAP kinase inhibitor or (and) TNF-hi inhibitor of compound (I) used in the present invention has a PDE IV inhibitory effect, and is a disease caused by inflammation, for example, bronchial asthma, chronic Obstructive pulmonary disease (C0PD), rheumatoid arthritis, autoimmune disease, diabetes, graft-versus-host disease, multiple sclerosis, sepsis, psoriasis, osteoporosis, depression, central dysfunction after cerebrovascular obstruction, cerebrovascular It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for dementia, Alzheimer's dementia, obesity, heart failure and the like.

従って、 JNK阻害作用の他に、 p38MAPキナーゼ阻害作用または（およぴ）炎症性サイトカイン阻害作用〔例えば、 TNF— α:阻害作用など〕を併有している本発明の化合物を含有してなる本発明の医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラヅト、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒヅジ、サル、ヒト等）に対して、優れた JNK阻害作用、 p38MAPキナーゼ阻害作用、炎症性サイト力イン阻害作用、 TNF—ひ阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、例えば炎症性疾患（例えば急性腺炎、慢性勝炎、肝炎、喘息、成人呼吸困難症候群、髄膜炎、関節炎（例、痛風性関節炎、滑膜炎など )、脊椎炎（例、リウマチ様脊椎炎など)、炎症性骨疾患、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコィドーシス、肺結核など)、気管支炎など)、自己免疫性疾患（例えば腎炎、アジソン病（Addison's disease), 慢性関節リウマチ、全身性エリテマト一デス、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレープス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、ァトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬など)、破壊性骨疾患（例えば、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫など)、増殖性疾患（例えば、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫など)、消耗 [性]疾患、神経変性疾患（例えば、アルヅハイマー病、パ一キンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロィヅフェルト:一ヤコブ病、外傷性神経変性疾患、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患など)、中枢神経障害（例えば、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症など)、心臓病 (例えば、心筋虚血症、虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、うつ血性心不全、慢性心不全、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性心不全、心肥大など)、高血圧、腎虚血、透析低血圧、血管新生関連疾患（例えば、固形腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫など)、血管増殖、動脈硬化症、汎発性血管内凝固症候群、異常免疫応答、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群など)、肺梗塞、移植片対宿主反応、発熱、感染症 (例えばウィルス感染 (例、サイトメガロウィルス、インフルエンザゥィルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染等)、細菌感染症など)、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質等)、皮膚炎、放射線皮膚炎、骨吸収、細胞老化、アポト一シス関連疾患などの予防 ·治療剤として用いることができる。 Therefore, in addition to the JNK inhibitory activity, the compound of the present invention has a p38 MAP kinase inhibitory activity or (and) an inflammatory cytokine inhibitory activity (eg, TNF-α: inhibitory activity, etc.). The pharmaceutical composition of the present invention has excellent JNK inhibitory activity and p38 MAP kinase inhibitory effect on mammals (for example, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, rabbits, sheep, monkeys, humans, etc.). Action, inflammatory site force-inhibiting action, TNF-hi inhibitory action, (oral) absorbability, (metabolism) Excellent stability, such as inflammatory diseases (eg, acute adenitis, chronic prostatitis, hepatitis, asthma, adult respiratory distress syndrome, meningitis, arthritis (eg, gouty arthritis, synovitis, etc.), spine Inflammation (eg, rheumatoid spondylitis), inflammatory bone disease, inflammatory eye disease, inflammatory lung disease (eg, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, etc.), autoimmune disease, etc. (Eg nephritis, Addison's disease), rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, deep erythematous lupus, chronic thyroiditis, Grapes disease, autoimmune gastritis, diabetes, autoimmune hemolysis Anemia, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, atopic dermatitis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, psoriasis), destructive Diseases (e.g., osteoarthritis, osteoporosis, multiple myeloma, etc.), proliferative diseases (e.g., acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, lipopositive sarcoma, etc.), wasting [Sexual] diseases, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Croyfeld: Jacobs disease, traumatic neurodegenerative disease, ischemia and relapse in stroke) Perfusion), central nervous system disorders (for example, cerebrovascular disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, ischemia / reperfusion-related diseases in stroke, cerebral ischemia, head trauma, spinal cord injury, cerebral edema, multiple occurrences) Sclerosis, etc.), heart disease (e.g., myocardial ischemia, ischemic heart disease, myocardial infarction, angina, depressive heart failure, chronic heart failure, acute myocardial infarction, myocardial infarction prognosis, acute heart failure, cardiac hypertrophy) ), Hypertension, renal ischemia, dialysis hypotension, angiogenesis-related diseases (e.g., solid tumors, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, etc.), vascular growth, arteriosclerosis, generalized intravascular coagulation, abnormal immunity Epidemiological response, toxicemia (eg, sepsis, septic shock, endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, etc.), pulmonary infarction, graft-versus-host reaction, fever, infectious disease (eg, viral infection (eg, , Cytomegalovirus, influenza virus, herpes virus, etc., bacterial infection, etc.), cachexia (eg, cachexia due to infection, cancer cachexia, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) ), Dermatitis, radiation dermatitis, bone resorption, cell aging, apoptosis-related diseases, etc.

また、本発明の新規化合物 ( I m) 〔 ( I n), ( I f ' )ヽ（I g，）、（I h，）、 ( I o )、 ( I p) を含む〕は、上記の p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用、炎症性サイトカイン阻害作用または（および） J N KP且害作用を有し、上記の関連疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。 In addition, the novel compound (Im) [(In), (If ') ヽ (Ig,), (Ih,), (Ih) Io) and (Ip)] have the above-mentioned p38 MAP kinase inhibitory action, inflammatory cytokine inhibitory action or (and) JNKP harmful action, and prevent the above-mentioned related diseases. · Can be used as a therapeutic agent.

本発明の化合物を含有してなる本発明製剤は、毒性が低く、かつ、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フイルムコ一ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的又は非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約 0 . 0 1ないし約 1 0 0重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、 p 3 8 MA Pキナーゼ関連疾患予防 ·治療剤として、例えば関節炎の患者（体重約 6. 0： k g) に対し、 1日当たり、有効成分〔本発明の化合物〕 'として約 0 . 0 1ないし約 3 Omg/kg体重、好ましくは約 0 . 1ないし約 2 Omg/kg体重を、更に好ましくは約 1ないし約 2 Omg/kg体重を 1日 1ないし数回に分けて経口投与すればよい。 The preparation of the present invention containing the compound of the present invention has low toxicity, and the compound of the present invention can be used as it is or in pharmacology according to a method known per se which is generally used in the production of pharmaceutical preparations. Tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release tablets, etc. It can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.). The content of the compound of the present invention in the preparation of the present invention is from about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, symptom, etc., but as a prophylactic or therapeutic agent for p38 MAP kinase-related disease, for example, for arthritis patients (body weight: about 6.0: kg), 1 About 0.01 to about 3 Omg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 2 Omg / kg body weight, more preferably about 1 to about 2 Omg / kg body weight as the active ingredient [compound of the present invention] per day. 2 Omg / kg body weight may be orally administered once or several times a day.

本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 Pharmaceutically acceptable carriers that may be used in the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials, such as excipients and solid lubricants in solid preparations. , A binder and a disintegrant, or a solvent, a dissolution aid, a suspending agent, an isotonic agent, a buffer, a soothing agent and the like in a liquid preparation. Further, if necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニ十一ル、デンプン、コ一ンス夕一チ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。 Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリ力等が挙げられる。 As the lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silicic acid and the like can be mentioned.

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。 Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Examples include polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium and the like.

崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。 Disintegrators include, for example, starch, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose and the like.

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリ一ブ油等が挙げられる。 Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プ άピレングリコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロ一ル、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。 . Examples of solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. . .

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリェ夕ノ一ルァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルァミノプロピオン酸、レシチン、塩ィ匕ベンザルコニゥム、 '塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルビ πリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ェチルヒドロキシセル口 —ス、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 - 等張化剤としては、例えばブドゥ糖、 D—ソルビト一ル、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニ卜—ル等が挙げられる。 Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyl toluene luminamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, salizin benzalkonium, 'benzentonium chloride, and glycerin monostearate; Examples include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl π-lidone, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, ethylhydroxycellulose, and hydroxypropylcellulose. -Examples of the tonicity agent include butudose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.

緩衝剤としては、例えば.リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。 . — Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. . —

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。 Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.

防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。 Examples of preservatives include parahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ひ一トコフエロール等が挙げられる。 Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, sodium tocopherol and the like.

着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素、水不溶性レーキ色素、天然色素（例、 /3—力ロチン、クロロフィル、ベンガラ等）等が挙げられる。 Colorants include, for example, water-soluble edible tar dyes, water-insoluble lake dyes, and natural Dyes (eg, / 3-force rotin, chlorophyll, redwood, etc.).

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム Sweeteners include, for example, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate

、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。 , Aspartame, stevia and the like.

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物以外の薬物と併用して使用することができる。 Further, the compound of the present invention can be used in combination with a drug other than the compound of the present invention.

本発明の化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、以下のものが挙げられる。 Examples of the drug that can be used in combination with the compound of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as concomitant drug) include the following.

(1)非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs) (1) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

① Class i cal NSAIDs ① Class i cal NSAIDs

アルコフエナク、ァセクロフエナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フエノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフエナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、ァセトァミノフェン、フエナセチン、ェテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メブェナム酸、フルフエナム酸、ジクロフヱナヅクナトリウム、ロキソプロフェンナトリゥム、フエ二ルプ夕ゾン、インドメ夕シン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ォキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロク夕フェニン、ピロキシカム、ェピリゾル、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガべキサ一ト、メシル酸力モス夕ヅト、ゥリナス夕チン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンビラゾン、ベンズプロマロン、ァロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アト口ピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルフアイノール、ォキシモルフォンまたはその塩など。 Alcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetin, etodolac, phenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumeton, acetoaminophen, phenacetin, ethenzamide, sulpirinmeline, sulpirinmeline, sulpirinmeline , Diclofenad sodium, loxoprofen sodium, fenilupezone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, planoprofen, flokfenenin, piroxicam, epirizol, Tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, moss mesylate, Linus evening tin, colchicine, probenedide, sulfinvirazone, benzpromarone, aloprinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atotopin, scopolamine, morphine, pethidine, levorfei Knol, oxymorphone or a salt thereof.

②シクロォキシゲナーゼ抑制薬（COX— 1選択的阻害薬、 COX— 2選択的阻害薬など） ②Cyclooxygenase inhibitors (COX-1 selective inhibitors, COX-2 selective inhibitors, etc.)

サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、口フエコキシブ、アスピリンなど)、 M K- 663、バルデコキシブ、 SC- 57666、チラコキシプ、 S- 2474、ジクロフエナック、インドメ夕シン、ロキソプロフェンなど。 Salicylic acid derivatives (eg, celecoxib, oral fuecoxib, aspirin, etc.), MK-663, valdecoxib, SC-57666, thylakoxip, S-2474, diclofenac, indomethacin, loxoprofen.

③ C 0 XP且害と 5—リポキシゲナーゼ阻害を併せ持つ薬物 ML- 3000、 p54(C0X阻害 & 5-リポキシゲナ一ゼ阻害)など。 ③ Drugs that combine C 0 XP and harm with 5-lipoxygenase inhibition ML-3000, p54 (C0X inhibition & 5-lipoxygenase inhibition), etc.

④ Nit ric oxide遊離型 NSAIDs ④ Nitric oxide free NSAIDs

(2)疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs) (2) Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)

①金製剤 ① Gold preparation

Auranof inなど。 Auranof in etc.

②ぺニシラミン ② ぺ Nisiramine

D—ぺニシラミン D—Penicillamine

③スルフアサラジン ③ Sulfa salazine

④抗マラリア薬 ④Anti-malarial drugs

クロ口キンなど。 Black mouth kin etc.

⑤ピリミジン合成阻害薬 ⑤ pyrimidine synthesis inhibitor

レフルノマイドなど。 ■ . Leflunomide and the like. ■.

⑥プログラフ · ⑥Prograf ·

(3)抗サイトカイン薬 (3) Anti-cytokine drug

(I) タンパク質製剤 (I) Protein preparation

(i) TNF阻害薬 (i) TNF inhibitor

エタナ―セプト、インフリキシマブ、 D2E7、 CDP-571、 PASSTNF -ひ、可溶性 TN F-ひ受容体、 TNF-ひ結合蛋白、抗 TNF -ひ抗体など。 ' Etanacept, infliximab, D2E7, CDP-571, PASSTNF-H, soluble TNF-H receptor, TNF-H binding protein, Anti-TNF-H antibody, etc. '

(ii) イン夕一ロイキンー1阻害薬 (ii) In-Yuichi Leukin-1 inhibitor

アナキンラ（イン夕一ロイキン- 1受容体括抗薬)、.可溶性イン夕一ロイキン - 1 受容体など。 Anakinra (In Yuichi Leukin-1 receptor blocker), soluble in Yuichi Leukin-1 receptor and so on.

(iii) イン夕一ロイキン一 6阻害薬 (iii) In-Yuichi Leukin-6 inhibitor

MRA (抗インタ一ロイキン- 6受容体抗体)、抗イン夕一ロイキン- 6抗体など。 MRA (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-inleukin-6 antibody and the like.

(iv) イン夕一ロイキン一 10薬 (iv) In-Yuichi Leukin-1 10 medicines

インターロイキン- 10など。 Interleukin-10 and others.

(V) イン夕一ロイキン一 12阻害薬 (V) In-Yuichi Leukin 12 inhibitor

抗イン夕一ロイキン- 12抗体など。 Anti-in-Yuichi Leukin-12 antibody and the like.

(vi ) イン夕一フエロン— αおよび一 y阻害、および TNF— α阻害を併せ持つ薬物（ポリクロ一ナル抗体） (vi) Inhibition of both feron-α and y-inhibition and TNF-α inhibition Drug (polyclonal antibody)

AGT- 1 AGT-1

(II) 非タンパク質製剤 (II) Non-protein preparation

(i) MAPキナ一ゼ阻害薬 (i) MAP kinase inhibitor

PD- 98059など。 PD-98059 etc.

(ii) 遺伝子調節薬 (ii) Gene modulator

SP-100030, M-f , NF- cB₅ IKK-1, IKK-2, AP - 1などシグナル伝達に関係する分子の阻害薬など。 ,SP-100030, Mf, NF- cB 5 IKK-1, IKK-2, AP - 1 inhibitor molecules involved in signal transduction and so on. ,

(iii) サイトカイン産生抑制薬 (iii) cytokine production inhibitor

T-614、 SR-31747, ソナチモドなど。 T-614, SR-31747, Sonachimod etc.

(iv) TNF—ひ変換酵素阻害薬 (iv) TNF-sperm converting enzyme inhibitor

(V) イン夕一ロイキン- 1 ?変換酵素阻害薬 (V) In Yuichi Leukin-1? Converting enzyme inhibitor

腿 3480/VX-740など。 ' ' . Thigh 3480 / VX-740 etc. ''.

(vi) イン夕一ロイキン一 6拮抗薬 (vi) In Yuichi Leukin-6 antagonist

SANT-7など。 SANT-7 etc.

(vii) インターロイキン一 8 P且害薬 (vii) Interleukin-1 8P and harmful drugs

. IL- 8拮抗薬、 CXCR1 & CXCR2拮抗薬など。 . IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, etc.

(viii) ケモカイン拮抗薬 (viii) Chemokine antagonist

MCP- 1拮抗薬など。 MCP-1 antagonist and the like.

(ix) イン夕一ロイキン一 2受容体拮抗薬 (ix) In-Yuichi Leukin-1 2 receptor antagonist

デニロイキン、ディフチトヅクスなど。 Denileukin, Diftitox, etc.

(x) The rapeut i c vac c ine s (x) The rapeut i c vac c ine s

TNF-ひワクチンなど。 TNF-H vaccine.

(xi) 遺伝子治療薬 (xi) Gene therapy drug

イン夕一ロイキン- 4, ィン夕一ロイキン- 10, 可溶性ィン夕一ロイキン- 1 受容体，可溶性 TNF-ひ受容体など抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。 Genes aimed at enhancing the expression of genes that have anti-inflammatory effects, such as in Yuichi Leukin-4, In Yuichi Leukin-10, soluble in Yuichi Leukin-1 receptor, and soluble TNF-H receptor Therapeutic drugs.

(xii) アンチセンス化合物 ISIS-104838など。 (xii) Antisense compound ISIS-104838 and others.

(4) 免疫調節薬（免疫抑制薬） (4) Immunomodulators (immunosuppressants)

(i) T細胞分化調節薬 (i) T cell differentiation regulator

6， 7—ジメトキシ一 4— (3, 4—ジメトキシフエニル） _2— （ 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィルメチル）キノリン一 3—カルボン酸ェチルエステル (特開平 7 _ 1 18266号公報） 6,7-dimethoxy-1- (3-, 4-dimethoxyphenyl) _2- (1,2,4-triazo-1-ylmethyl) quinoline-13-ethyl carboxylate (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-118266)

(ii) その他 (ii) Other

メトトレキサート、シクロホスフアミド、 MX- 68、ァチプリモドディハイドロクロライド、 BMS-188667、 CKD- 461、リメクソロン、シクロスポリン、夕クロリムス、グスペリムス、ァザチォプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー朿 ij激因子、イン夕一ロイキン、イン夕一フェロンなど。 Methotrexate, cyclophosphamide, MX-68, achiprimod dihydrochloride, BMS-188667, CKD-461, rimexolone, cyclosporine, evening chlorimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymph serum, dried sulfonated immunoglobulin, erythropoietin , The colony 激 ij 因子因子因子, 激夕、ロイ, ロイ夕フ.

(5) ステロイド薬 (5) steroid drugs

デキサメサゾン、へキセストロール、メチマゾール、ベ夕メサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンァセトニド、プレドニゾ'ロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルォロメトロン、プロピオン酸べクロメタゾン、エストリオ一ルなど ο Dexamethasone, hexestrol, methimazole, vesamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluomeclosone, propioneclosone Such as ο

(6) p38MAPキナーゼ阻害薬または TNF—ひ産生阻害薬 (6) p38 MAP kinase inhibitor or TNF-sperm production inhibitor

WO 98/57966, WO 98/56377, WO 98/25619, W WO 98/57966, WO 98/56377, WO 98/25619, W

098/07425, WO 98/06715, US 5739143, WO 97/098/07425, WO 98/06715, US 5739143, WO 97 /

35855、 WO 97/33883、 WO 97/32583、 WO 97/25035855, WO 97/33883, WO 97/32583, WO 97/250

48、 WO 97/25046、 WO 96/10143、 WO 96/21654, WO 95/07922、 WO 2000/09525、 WO 99/17776、 W 099/01131、 WO 98/28292、 WO 97/25047、 WO 97 /25045、 US 5658903, WO 96/21452、 WO 99/189 42、 US 5756499, US 5864036、 US 6046208, US 5 716955、 US 5811549_N US 5670527, US 5969184 、 WO 2000/31072、 WO 2000/31063、 WO 2000/20 402、 WO 2000Z 18738、 WO 2000/17175, WO 2000 /12497、 WO 2000/12074, WO 2000/07991、 WO 2 000/07980、 WO 2000/02561、 US 6096711, WO 9 9/64400、 WO 99/61440、 WO 99/59959, WO 99/5 8523、 W099/58502, WO 99/57101、 W099/321 1 1、 WO 99/32110、 WO 99/26657, WO 99/20624、 W 099/18942, WO 99/15164, WO 99/00357, WO 98 ,52940、 WO 98/52937、 WO 98/52558, WO 98/06 715、 WO 97/22256, WO 96/21452、 WO 2000/433 66、 W02000/42003、 WO 2000/42002、 WO 2000/ 41698、 W〇 2000/41505、 WO 2000/40243、 WO 20 00/34303、 WO 2000/25791、 Wひ 2000, 17204、 W O 2000/10563, US6080546, WO 99/61426、 WO 9 9/32463、 WO 99/32121、 WO 99ノ 1.7776、 W〇98/2 8292、 WO 98/27098, WO 98/25619, WO 98/2086 8、 WO 97/35855、 WO 97/32583、 WO 97/25048、 W O 97/25047、 WO 97/25046、 WO 97/25045、 U S 56 58903、 WO 96/40143、 WO 96/21654、 Wひ 2000/5 5153、 WO 2000Z 55120、 WO 2000/26209、 US 604 6208、 US 5756499、 US 5864036、特開 2000— 8665 7、 WO 99/59960, WO 99/2 1859、 WO 99/03837, W 099/01449, WO 99/01136、 WO 99/01130, ひ S 59 05089、 WO 98/ 57966、 WO 98/ 52941、 Wひ 98/478 99、 WO 98/07425, WO 97/33883、 WO 2000/4221 3、 WO 99/58128、 WO 2000/04025, WO 2000/40248, WO 97/25046, WO 96/10143, WO 96/21654, WO 95/07922, WO 2000/09525, WO 99/17776, W 099/01131, WO 98/28292, WO 97/25047, WO 97 / 25045, US 5658903, WO 96/21452, WO 99/189 42, US 5756499, US 5864036, US 6046208, US 5 716955, US 5811549 _N US 5670527, US 5969184, WO 2000/31072, WO 2000/31063, WO 2000 / 20 402, WO 2000Z 18738, WO 2000/17175, WO 2000/12497, WO 2000/12074, WO 2000/07991, WO 2000/07980, WO 2000/02561, US 6096711, WO 99/64400, WO 99/61440 , WO 99/59959, WO 99/5 8523, W099 / 58502, WO 99/57101, W099 / 321 1 1, WO 99/32110, WO 99/26657, WO 99/20624, W 099/18942, WO 99 / 15164, WO 99/00357, WO 98,52940, WO 98/52937, WO 98/52558, WO 98/06 715, WO 97/22256, WO 96/21452, WO 2000/433 66, W02000 / 42003, WO 2000 / 42002, WO 2000/41698, WO 2000/41505, WO 2000/40243, WO 2000/34303, WO 2000/25791, W 2000, 17204, WO 2000/10563, US6080546, WO 99/61426, WO 9 9/32463, WO 99/32121, WO 99 / 1.7776, W〇98 / 2 8292, WO 98/27098, WO 98/25619, WO 98/2086 8, WO 97/35855, WO 97/32583, WO 97 / 25048, WO 97/25047, WO 97/25046, WO 97/25045, US 56 58903, WO 96/40143, WO 96/21654, W 2000/55153, WO 2000Z 55120, WO 2000/26209, US 604 6208 , US5756499, US5864036, JP 2000-86657, WO 99/59960, WO 99/2 1 859, WO 99/03837, W 099/01449, WO 99/01136, WO 99/01130, W S 59 05089, WO 98/57966, WO 98/52941, W W 98/478 99, WO 98/07425, WO 97/33883, WO 2000/4221 3, WO 99/58128, WO 2000/04025, WO 2000/402

35、 WO 2000/31 106, WO 97/46228、 W02000/5935, WO 2000/31 106, WO 97/46228, W02000 / 59

904、 WO 2000/42003、 WO 2000/42002、 WO 2000904, WO 2000/42003, WO 2000/42002, WO 2000

/41698、 WO 2000Z 10563、 W〇 99/61426、 WO 99// 41698, WO 2000Z 10563, W〇 99/61426, WO 99 /

32463、 US 6002008, WO 98/43960, WO 98/2709 8、 WO 97/35856、 WO 97/35855、 WO 96/22985、特開昭 61— 145167号公報に記載されている化合物。 32463, US 6002008, WO 98/43960, WO 98/2709 8, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 96/22985, Special Compounds described in JP-A-61-145167.

(7) その他 (7) Other

(i) T細胞阻害薬 (i) T cell inhibitors

IR-501 ( T細胞受容体ぺプチド）など。 IR-501 (T cell receptor peptide) and the like.

(ii) イノシン一リン酸脱水素酵素（IMPDH) β且害薬 (ii) Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) β

マイコフヱノレ一トモフエチル、 VX-497など。 Mycophenol morphethyl, VX-497, etc.

(iii)接着分子阻害薬 (iii) adhesion molecule inhibitor

ISIS- 2302、セレクチン阻害薬、 ELAM-1, VCAM- 1、 ICAM- 1など。 ISIS-2302, selectin inhibitor, ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1, etc.

(iv) サリドマイド (iv) Thalidomide

(v) カテブシン阻害薬 (v) Cathepsin inhibitor

(vi) マトリックスメ夕ロプロテア一ゼ（MMPs)阻害薬 (vi) Matrix meloproteases (MMPs) inhibitors

BB - 3644、 CGS-27023A, Bay-12-9566, KB-R7785, L- 758354、 P0L-641など。 BB-3644, CGS-27023A, Bay-12-9566, KB-R7785, L-758354, P0L-641, etc.

(vii) グルコース一 6—リン酸脱水素酵素阻害薬 . CBF-BS2など。 (vii) Glucose-1-6-phosphate dehydrogenase inhibitor. CBF-BS2 and the like.

(viii) Hydroortate脱水素酵素（D HOD H)阻害薬 —— . (viii) Hydroortate dehydrogenase (DHODH) inhibitors ——.

(ix) ホスホジエステラーゼ IV (PDE IV) P且害薬 (ix) Phosphodiesterase IV (PDE IV) P

CG- 1088など。 . CG-1088 etc. .

(x) ホスホリパ一ゼ A₂阻害薬 (x) Hosuhoripa Ichize A ₂ inhibitors

(xi) iNOS阻害薬 (xi) iNOS inhibitor

N0X-200など。 N0X-200 etc.

(xii) Microtuble刺激薬 (xii) Microtuble stimulant

パクリ夕キセルなど。 Pakuri Yukiseru etc.

(xiii) Microtuble阻害薬 (xiii) Microtuble inhibitor

リュ一マコンなど。 Ryumakon etc.

(xiv) MHCクラス II拮抗薬 (xiv) MHC class II antagonist

ZD - 2315など。 Such as ZD-2315.

(xv) Prostacyclin作働薬 (xv) Prostacyclin agonist

イロプロストなど。 (xvi) CD 4拮抗薬 Iloprost and the like. (xvi) CD4 antagonist

4162W94, ケリキシマブなど。 4162W94, keliximab and the like.

(xvii) CD 23拮抗薬 (xvii) CD23 antagonist

(xviii) LTB4受容体拮抗薬 (xviii) LTB4 receptor antagonist

CGS-25019Cなど。 CGS-25019C etc.

(xix) 5—リポキシゲナーゼ阻害薬 (xix) 5-lipoxygenase inhibitor

ジリュ一トンなど。 Gilton, etc.

(XX) コリンエステラーゼ阻害薬 (XX) Cholinesterase inhibitors

ガラン夕ミンなど。 Garang Yu Min, etc.

(xxi) チロシンキナーゼ阻害藥 (xxi) tyrosine kinase inhibitor

YT - 146など。 YT-146 and so on.

(xxii) カレプシン B阻害薬 ■ xni) Adenosine deaminase阻害薬 '■■ ' · (xxii) Calepsin B inhibitor ■ xni) Adenosine deaminase inhibitor '■■'

ペントス夕チンなど。 . Pentos evening Chin etc. .

(xxiv)骨形成刺激薬 (xxiv) bone formation stimulant

(2R, 4S) - (-) — N— [4- (ジエトキシホスホリルメチル）フヱニル] —1， 2， 4， 5—テトラヒドロ一 4—メチル一 7，. 8—メチレンジォキシ ― 5—ォキソー 3—べンゾチェピン一 2—カルボキサミドまたはその塩（特開平 8-231659) など。 (2R, 4S)-(-) — N— [4- (Diethoxyphosphorylmethyl) phenyl] —1,2,4,5-tetrahydro-14-methyl-17,8,8-methylenedioxy-5-oxo3 —Venzochepin-12-carboxamide or a salt thereof (JP-A-8-231659).

(XXV) ジぺプチジルぺプチダーゼ阻害薬 (XXV) Dipidyl peptidase inhibitor

TMC-2Aなど。 TMC-2A etc.

(xxvi) TRK—530、 TOK-8801 (xxvi) TRK-530, TOK-8801

(xxvii) コラーゲン作働薬 (xxvii) Collagen agonist

AI-200など。 AI-200 etc.

(xxviii) C a p s a i c i nクリーム (xxviii) C a p s a i c i n cream

(xxix) ヒアルロン酸誘導体 (xxix) hyaluronic acid derivative

シンビスク（hylan G-F 20)、オルソビスクなど。 Symbisque (hylan G-F 20), Orthobisque, etc.

(XXX) 硫酸グルコサミン (xxxi) アミプリローゼ。 (XXX) Glucosamine sulfate (xxxi) Amiprilose.

上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌藥、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳 ·去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、杭てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿 '尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、ヱンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエー夕一作用抑制抗体、抗炎症性メデイエ一夕一作用抑制薬、抗炎症性メデイエ一夕一作用抑制抗体などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。 Other concomitant medications other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives, antiseptic, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Blood drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, pile epilepsy drugs, antidepressants, antiallergic drugs, inotropic drugs, vasodilators, vasoconstrictors , Antidiabetic, narcotic antagonist, vitamin, vitamin derivative, antiasthmatic, pollakiuria, urinary incontinence, atopic dermatitis, allergic rhinitis, vasopressor, pendotoxin antagonist or antibody A signal transduction inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitory antibody, an anti-inflammatory mediator action inhibitor, an anti-inflammatory mediator action inhibitory antibody, and the like. Specifically, the following are mentioned.

( 1 )抗菌薬 (1) Antibacterial drug

①サルファ剤 ' ' ① Sulfa drug ''

スルファメチゾ一ル、スルフイソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾ一ル、サラゾスルフアビリジン、スルフアジアジン銀など。 ■ Sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfaviridine, silver sulfadiazine and the like. ■

②キノリン系抗菌薬 ■ ②Quinoline antibiotics ■

ナリジクス酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、'ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。 Nalidixic acid, pidimidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosfloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin.

③抗結核薬 ③ Antituberculous drug

イソ二アジド、エタンプトール（塩酸エタンプトール）、パラアミノサリチル酸（パラァミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、ェチォナミド、プロチォナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。 Isodiazide, etamptol (etamptol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etyonamide, prothonamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine, etc.

④抗好酸菌薬 ④Antiacidophiles

ジァフエニルスルホン、リファンピシリンなど。 Diphenyl sulfone, rifampicillin, etc.

⑤抗ウィルス薬 ⑤Antiviral drugs

イドクスゥリジン、ァシクロビル、ビ夕ラビン、ガンシクロビルなど。 ⑥抗 H I V薬 Idoxperidine, acyclovir, biyubrabin, ganciclovir, etc. ⑥Anti-HIV drugs

ジドブジン、ジダノシン、ザルシ夕ビン、硫酸ィンジナビルエタノ一ル付加物、リトナビルなど。 Zidovudine, didanosine, zalci evening bottle, indinavir sulfate adduct, ritonavir, etc.

⑦抗スピロへ一夕薬一 Overnight medicine for anti-spiro

⑧抗生物質 ⑧ antibiotics

塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、ゲン夕マイシン、ジべカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トプラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、ォキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セフアマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムへキセチル、セフロキシムァキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフ夕ジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチノレ、セフピロム、セファゾプラン、セフエピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメ夕ゾル、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラ夕モキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォ夕キシム、セフオペラゾン、セフチゾキシム、.モキサラク夕ム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル ·ォブ ·アンチバイオティヅクス（J. Antibiotics), 38, 877- 885 ( 1985 )〕ヽァゾ一ル系化合物〔2— [( 1 R₅ 2R) - 2 - (2， 4—ジブルオロフェニル) —2—ヒド口キシ— 1—メチルー 3— （1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル）プロビル] —4— [4- (2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロポキシ) フエニル] -3- (2H, 4H) -1, 2， 4—トリァゾロン、フルコナゾ一ル、イトラコナゾール等〕など。 Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, genyumycin, dibekacin, canendomycin, lividomycin, topramycin, amikacin, fradiomycin, sisomicin, tetracycline, oxytetracycline, lolitetracycline, doxycycline, ampicillin, pipicillin Rasilin, ticallucillin, cephalotin, cephapirin, cephalorizine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxil, cefamandole, cefotoam, cefuroxime, cefotiam, cefotiam hexetil, cefoxime xixil, cefdinil, cefdzilen, cefujinil Cefpyramid, cefsulosin, cefmenoxime, cefpodoxime proxetinole, Cefpirome, cefazoplan, cefepime, cefsulodin, cefmenoxime, cefumesol, cefminox, cefoxitin, cefbuperazone, latmokinkinef, flomokisef, cefazolin, cefomenoxim, cefoperazone, ceftizosimum,. Or their salts, griseofulvin, and lancasidines (J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)); azolic compounds [2-[(1R ₅ 2R)-2-(2,4-Difluorofluorophenyl) —2—Hyd Methoxy— 1—Methyl-3— (1H—1,2,4-triazo-1-yl) propyl] —4 — [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone, fluconazole , Itraconazole, etc.].

( 2 ) 抗真菌薬 (2) Antifungal drug

①ポリェチレン系抗生物質 (例、アムホテリシン B、ナイス夕チン、トリコマィシンなど） ②グリセオフルビン、ピロ一ルニトリンなど ①Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nice chin, tricomacin, etc.) (2) Griseofulvin, pyronitritol, etc.

③シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシンなど） ③ cytosine antimetabolite (eg, flucytosine)

④イミダゾ一ル誘導体（例、ェコナゾ一ル、クロトリマゾ一ル、硝酸ミコナゾ一ル、ビホナゾ一ル、クロコナゾ一ルなど） ④Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole)

⑤トリアゾ一ル誘導体（例、フルコナゾ一ル、イトラコナゾ一ルなど） ⑤Triazol derivatives (eg, fluconazole, itraconazole, etc.)

⑥チォ力ルバミン酸誘導体（例、トリナフトールなど）など。 ⑥Chemical rubamic acid derivatives (eg, trinaphthol).

( 3 ) 虫薬 (3) insecticide

メトロニダゾ一ル、チニダゾール、クェン酸ジェチルカルバマジン、塩酸キニ —ネ、硫酸キニーネなど。 Metronidazole, tinidazole, getylcarbamazine quenate, quinine hydrochloride, quinine sulfate, etc.

( 4 )鎮咳 ·去たん薬 (4) Antitussive

塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディ . ン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノス力ピン、ァロクラマイド、クロルフエジァノール、' ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブ夕モール、テレプ夕リン、ォキシぺテバノール、.塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸ォキシコドン、リン酸ジモルフアン、ヒベンズ酸チぺピジン、クェン酸ぺ：ントキシベリン、塩酸クロフエダノール、ンゾナテート、グァイフェネシン、. 塩酸ブロムへキシン、塩酸アンプロキソール、ァセチルシスティン、塩酸ェチルシスティン、カルボシスティンなど。 Ephedrine hydrochloride, Noseptin hydrochloride, Codin phosphate, Dihydrocodeine phosphate, Isoproterenol hydrochloride, Ephedrine hydrochloride, Methylephedrine hydrochloride, Noseptin hydrochloride, Aloclamide, Chlorfuedinol, 'Picoperidamine, Cloperastine , Protochlorol, isoproterenol, salbuenomol, tereptuline phosphorus, oxypetanol, morphine hydrochloride, dextropetorphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphuan phosphate, tipidine hibenzate, citrate: Toxiverine, clofedanol hydrochloride, zonatate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, amproxol hydrochloride, acetyl cysteine, ethyl cysteine hydrochloride, carbocysteine, etc.

( 5 )鎮静薬 (5) Sedative

塩酸クロルプロマジン、硫酸アト口ピン、フエノバルビ夕一ル、バルビ夕一ル、ァモバルビ夕ール、ペン卜バルビ夕一ル、チォペンタールナトリウム、チアミラ一ルナトリウム、ニトラゼパム、エス夕ゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリァゾラム、フルニトラゼパム、ブロムヮレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。 Chlorpromazine hydrochloride, sulfuric acid inlet pin, phenobarbi, barbi, amobarbi, pentobarbi, thiopental sodium, thiamilar sodium, nitrazepam, esuzolam, flurazapam, haloxazola , Triazolam, flunitrazepam, bromperyl urea, chloral hydrate, sodium triclofos.

( 6 ) 麻酔薬 (6) Anesthetic

( 6 - 1 ) 局所麻酔薬 (6-1) Local anesthetic

塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラ力イン、塩酸メピバ力イン、塩酸ブピバ力イン、塩酸ォキシブプロ力イン、ァミノ安息香酸ェチレ、ォキセサゼイン) など。 Cocaine hydrochloride, proforce hydrochloride, lidocaine, dibu hydrochloride, tetrahydrochloride In, mepiba hydro in hydrochloride, bupiva hydro in hydrochloride, oxybupro hydro in, hydrochloride, amino benzoate, oxesasein).

( 6 - 2 ) 全身麻酔薬 (6-2) General anesthetic

①吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロ夕ン、亜酸化窒素、インフルラン、ェンフルランなど)、 ① Inhalational anesthetics (eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane, etc.),

②静脈麻酔薬（例、塩酸ケ夕ミン、ドロペリドール、チォペン夕一ルナトリウム、チアミラ一ルナトリウム、ペントバルビタールなど）など。 (2) Intravenous anesthetics (eg, cheminamine hydrochloride, droperidol, tiopen sodium nitrate, thiamilar sodium, pentobarbital, etc.).

( 7 ) 抗潰瘍薬 (7) Anti-ulcer drug

塩酸ヒスチジン、ランソプラゾ一ル、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ゥロガストリン、ォキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾ一ル、スクラルフアート、スルピリド、セトラキサ一ト、. ゲファルナ一卜、アルジォキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。 Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, perogastrine, oxesazein, programmide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, settraxant,. Prostaglandins and others.

( 8 ) 不整脈治療薬 . ： " ' - (8) Arrhythmia drug: "'-

①ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロ力インアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フエニトインなど)、 ■ ' ■ ■ • ②^遮断薬（例、プロプラノロ一ル、アルプレノロ一ル、塩酸ブフヱトロ一ル、' オクスプレノロ一ル、ァテノロール、ァセブトロール、メトプロロール、ビソプロロ一ル、ビンドロール、カルテオロール、塩酸ァロチノロールなど)、 ①Sodium channel blockers (eg, quinidine, procarinamide, disopyramide, adimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin, etc.), ■ '■ ■ • ② ^ blockers (eg, propranolol, alprenolol, bupetro hydrochloride) Oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, bindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride, etc.),

③カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど)、 ③ Potassium channel blockers (eg, amiodarone),

④カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。 ④ Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem, etc.).

( 9 ) 降圧利尿薬 (9) Antihypertensive diuretics

へキサメトニゥムプロミド、塩酸クロ二ジン、ヒドロクロ口チアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメ夕ニド、メフルシド、ァゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミ口リド、ァセ夕ゾラミド、 D—マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン、ペントリ二ゥム、メカミルァミン、ェカラジン、クロ二ジン、ジルチアゼム、二フエジピンなど。 Hexamethonide promide, clonidine hydrochloride, hydrocloth thiazide, trichlormethiazide, furosemide, ethacrynic acid, bumeynide, mefluside, azosemide, spironolactone, potassium canrenoate, triamterene, amicolide, ase Evening zolamide, D-mannitol, isosorbide, aminophylline, pentodium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, difuezine, etc.

( 1 0 ) 抗凝血薬 . へパリンナトリウム、クェン酸ナトリウム、活性化プロテイン c、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビン III、ダルテパリンナトリウム、ヮルフアリンカリゥム、アルガトロバン、ガべキサ一ト、クェン酸ナトリウム、ォザグレルナトリゥム、ィコサペン夕酸ェチル、ベラプロストナトリウム、アルプロス夕ジル、塩酸チクロビジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ゥロキナ一ゼ、ストレプトキナ一ゼなど。 (10) Anticoagulant. Heparin sodium, sodium citrate, activated protein c, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, perhalin potassium, argatroban, gabexait, sodium citrate, ozagreluna sodium, icosapen Ethyl acid, beraprost sodium, alprosidil, ticlovidine hydrochloride, pentoxifylline, dipyridamole, tisokinase, peroxinase, streptokinase, etc.

( 1 1 ) 精神安定薬 (11) Tranquilizer

ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゼパム、クロルジァゼポキシド、メダゼパム、ォキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、ェチゾラム、フルジァゼパム、ヒドロキシジンなど。 Diazepam, lorazepam, oxazepam, chlordazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine and the like.

( 1 2 ) 抗精神病薬 (12) Antipsychotics

塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフエナジン、ェナント酸フルフエナジン、マレイン酸プ口クロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハ口ペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。 ' Chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifloperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine enanthate, male chlorperazine, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haguchi peridol, bromperidol, spiperone, reserpine Clocapramine hydrochloride, sulpiride, zotepine, etc. '

( 1 3 ) 抗腫瘍薬 . . · (13) Antineoplastic agent.

6酸素原子（N—クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサ一ト、ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノス夕チン、シトシンァラビノシド、フルォロウラシル、テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシル、ピシバニ一ル、レンチナン、レバミゾール、べス夕チン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸へプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロホスファミド、メルファラン、ズスルファン、チォテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、ァザチォプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュ一プロレリン、酢酸ブセレリンなど。 6 Oxygen atom (N-chloroacetylcarbamoyl) Fumagillol, bleomycin, methotrexinate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocartinosutin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-1-5-fluorouracil , Picibanil, Lentinan, Levamisole, Vesuvin, Azimexone, Glycyrrhizin, Doxorubicin hydrochloride, Aclarubicin hydrochloride, Bleomycin hydrochloride, Hepromycin sulfate, Vincristine sulfate, Vinblastine sulfate, Irinotecan hydrochloride, Cyclophosphamide Susulfan, thiotepa, procarbazine hydrochloride, cisplatin, azathioprine, mercaptopurine, tegafur, carmofur, Tara bottle, methyltestosterone, testosterone propionate, Enanto acid testosterone, Mepichiosutan, fosfestrol, chlormadinone acetate, acetic Li Uprolerin, buserelin acetate, etc.

(14)抗高脂血症薬 (14) Antihyperlipidemic agent

クロフイブラート、 2—クロロー 3— [4 - (2—メチル一 2—フエニルプロポキシ）フエニル] プロピオン酸ェチル〔ケミカル ·アンド ·ファーマシューテイカル ·ブレティン（Chem. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 (19 90)〕、プラバス夕チン、シンバス夕チン、プロブコール、ベザフィプラート、クリノフイブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウムなど。 Clofibrate, 2-Chloro-3- [4- (2-Methyl-1-phenylpropoxy) phenyl] Ethyl propionate [Chemical and Pharmaceutical Brettin (Chem. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 (1990)], pravasu chin, simbas chin, probucol, bezafiprato, clinofibrate, nicomol, cholestyramine, sodium dextran sulfate.

(15)筋弛緩薬 (15) Muscle relaxant

プリジノ一ル、ヅボクラリン、パンクロ二ゥム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフエネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフエネシン、クロゾキサゾン、エペリゾ'ン、チザニジンなど。 . ' Prizinol, evoclarin, panclodium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, clozoxazone, eperizone, tizanidine and the like. '

(16) 抗てんかん薬 ' ' (16) Antiepileptic drug ''

フエニトイン、エトサクシミド、ァセ夕ゾラミド、クロルジァゼポキシド、トリぺ夕ジオン、力ルバマ.ゼピン、フエノバルビ夕一ル、プリミドン、スルチアム、ノレプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパムなど。 · Phenytoin, ethosuximide, caseol zolamide, chlordiazepoxide, trichloride dione, sorbumab.zepin, phenobarbi, primidone, sultiam, sodium noreproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam. ·

(17) 抗うつ薬 . (17) Antidepressants.

イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。 Imipramine, clomipramine, noxiptiline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride, etc.

(18) 抗アレルギー薬 (18) Antiallergic drugs

ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、トリぺレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフエ二ルビラリン、メトキシフエナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、ィブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキ夕ジン、塩酸ァゼラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザグレル、ブランルカスト水和物、セラトロダストなど。 Diphenhydramine, Chlorpheniramine, Tridurenamine, Metodilamine, Clemizole, Diphenirvirine, Methoxyphenamine, Sodium cromoglycate, Tranilast, Repirinast, Anlexanox, Ibudilast, Ketotifen, Terfenazin, Methirazine Acid ozagrel, branlukast hydrate, seratrodast, etc.

( 19) 強心薬 (19) Cardiotonic

ァー、テレフィロール、アミノフィリン、ェチレフリン、ドパミン、ドブ夕ミン、デノパミン、アミノフィリン、べシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ュビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド< 、 G—スト口ファンチンなど。 Er, Telephilol, Aminophylline, Etilev Phosphorus, dopamine, dobumin, denopamine, aminophylline, besinaline, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methyl digoxin, lanatoside <, G-stomal phantin and the like.

(20) 血管拡張藥 (20) Vasodilator

ォキシフエドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、へキソベンジン、バメタン、クロ二ジン、メチルドパ、グアナべンズなど。 Oxyfuedrin, diltiazem, tolazoline, hexobendine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz, etc.

(21)血管収縮薬 (21) Vasoconstrictor

ドパミン、ドブ夕ミンデノパミンなど。 Dopamine, dobumin Mindenopamine and so on.

(22)糖尿病治療薬 (22) Antidiabetic drug

トルプ夕ミド、クロルプロパミド、ァセトへキサミド、グリベンクラミド、卜ラザミド、ァカルボ一ス、ェパルレス夕ット、トログリ夕ゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフオルミン、プフォルミン、メトフオルミンなど Torp Evening, Chlorpropamide, Acetohexamide, Glibenclamide, Trazamide, Acarbose, Epalles Evening, Trogli Evening, Glucagon, Grimidine, Glipzide, Fenformin, Pformin, Metoformin, etc.

(23)麻薬拮抗薬 · (23) Narcotic antagonists

レバロルフアン、ナロルフイン、ナロキゾンまたはその塩など。 ' Levalorjuan, nalorufin, naloxone or its salt and the like. '

(24) (脂溶性）ビタミン薬 ' —— (24) (Fat soluble) Vitamin drug '——

①ビタミン A類：ビタミン八ぃビタミン A₂およびパルミチン酸レチノール① Vitamin A: Vitamin VIII Vitamin A ₂ and retinol palmitate

②ビ夕ミン D類：ビ夕ミン Dい D₂、 D₃、 D₄および D₅ ② bi evening Min D Grouping: bi evening Min D have D _2, D _3, D ₄ and D ₅

③ビタミン E類：ひ一トコフエ口一ル、 ?—トコフエ口一ル、アートコフエロ一ル、 5—トコフエ口一ル、ニコチン酸 dl—ひ一トコフエロール (3) Vitamin E: H-tocohuel,? -Tocohuel, Artcohuello, 5-tocohuel, nicotinic acid dl-hi-tocopherol

④ビタミン K類：ビタミン K₂、 K₃および K₄ ④ vitamin K: Vitamin K _2, K ₃ and K ₄

⑤葉酸（ビタミン Μ) など。 ⑤Folic acid (vitamin Μ) etc.

(25) ビ夕ミン誘導体 (25) Biyumin derivative

ビタミンの各種誘導体、例えば、 5， 6—トランスーコレカルシフエ口一ル、 2 , 5—ヒドロキシコレカルシフエロール、 1一ーヒドロキシコレカルシフエロールなどのビタミン D ₃誘導体、 5， 6—トランス一ェルゴカルシフエロール等のビタミン： D₂誘導体など。 Various derivatives of vitamins, for example, 5, 6-trans-cholecalciferol shea Hue port Ichiru, 2, 5-hydroxy-cholecalciferol Schiff Errol, vitamin D ₃ derivatives such as 1 one-hydroxy cholecalciferol shea Hue roll, 5, 6-trans such as D ₂ derivatives: vitamins such as one E Lugo local shift Errol.

(26) 抗喘息薬塩酸イソプレナリン、硫酸サルブ夕モ一ル、塩酸プロ力テロール、硫酸テルブ夕リン、塩酸トリメトキノール、塩酸ヅロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フエノテロ一ル、塩酸エフェドリン、臭化ィプロトロピウム、臭化ォキシトロピウム、臭ィ匕フルト口ピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキ夕ジン、ァゼラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸べクロメタゾンなど。 (26) Anti-asthmatic drug Isoprenaline hydrochloride, salbumoyl sulfate, propoterol hydrochloride, terbu sulfate hydrochloride, trimethoquinol hydrochloride, perobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, phenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxytropium bromide , Fumigation, fumium pium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, revilinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mexidin, azelastine, epinastine, ozadarrel hydrochloride, pranlukast hydrate Seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocortisone, hydrocortisone sodium succinate, beclomethasone propionate, etc.

( 2 7 ) 頻尿'尿失禁治療薬 (27) Frequent urination

塩酸フラボキサ一トなど。 Flavoxa hydrochloride and the like.

( 2 8 ) アトピー性皮膚炎治療薬 . ' ' クロモグリク酸ナトリウムなど。 · (28) Drugs for treating atopic dermatitis. '' Sodium cromoglycate. ·

( 2 9 ) アレルギー性鼻炎治療薬 ■ クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフエ二ラミン、酒石酸ァリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフエナジン、メキ夕ジンなど。 . . · ·· (29) Drugs for allergic rhinitis ■ Sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, terfenadine, mexylazine and the like. ...

( 3 0 ) 昇圧薬 (30) Vasopressor

ドパミン、ドブ夕ミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド〇、 G—ストロファンチンなど。 Dopamine, dopamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside II, G-strophantin and the like.

( 3 1 ) その他 (3 1) Other

ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲスト口一ル酢酸、ニセ口ゴリン、プロス夕グランジン類など。 Hydroxycam, diaserine, megestyl monoacetic acid, fake gorin, pros sunset glandins, etc.

本発明の化合物と併用桀物とを組み合わせることにより、 By combining the compound of the present invention with the combined use of

( 1 ) 本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、 (1) The dose of the compound of the present invention or the concomitant drug can be reduced as compared with the case of administering alone.

( 2 ) 患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、 ( 3 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、 (2) Drugs to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.) (3) The treatment period can be set longer by selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention.

( 4 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、 (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, a therapeutic effect can be maintained.

( 5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。 (5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.

以下、本明細書では、本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせてなる医薬を、「本発明の併用剤」と称する場合がある。 Hereinafter, in the present specification, a medicament obtained by combining the compound of the present invention and a concomitant drug may be referred to as “the concomitant drug of the present invention”.

本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、滑膜切除術後、 Prosorba column を用いた治療後、単核細胞治療法を用いた後などに、本発明の併用剤を用いることもできる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 . ' · 本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、 ( 1 ) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与など）などが挙げられる。 When using the concomitant drug of the present invention, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject to be administered. They may be administered at the same time or at different times. The combination agent of the present invention can also be used after synovectomy, after treatment using a Prosorba column, or after using mononuclear cell therapy. The dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like. '· The administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and a concomitant drug. (3) The time difference between the same administration route of the two preparations obtained by separately preparing the compound of the present invention and the concomitant drug is the same. (4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) administering the compound of the present invention and the concomitant drug. Administration of two formulations obtained separately and with a time difference between different administration routes (for example, the compound of the present invention; administration of a concomitant drug in the order of administration, or administration in the reverse order, etc.), etc. Are listed.

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、桀理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ一ティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。 The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier according to a method known per se to obtain a medicament. Pharmaceutical compositions such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc. It can be safely administered parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.). The injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or into an organ, or directly to the lesion.

本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 Pharmaceutically acceptable carriers that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients and solid lubricants in solid formulations. , Binders and disintegrants, or solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers and soothing agents. Further, if necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used in appropriate amounts.

賦形剤としては例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、 .コーンス夕一チ、結晶セルロース、'軽質無水ケィ酸等が挙げられる。 ' 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。 Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn corn, crystalline cellulose, 'light caffeic anhydride, and the like.として Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトールべデキストリン、ヒドロキシプロ.ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。 Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium and the like. Can be

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリ一プ油等が挙げられる。 Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and oil for oil.

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル口一スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル口 —ス、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 Examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl And hydrophilic polymers such as pyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.

等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニト一ル等が挙げられる。 Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。 Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、 'ブエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。 Examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, 'buethylethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.

抗酸ィ匕剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 rt—トコフエロール等が挙げられる。 - 着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素、水不溶性レーキ色素、.天然: 色素（例、カロチン、クロロフィル、ベンガラ等）等が挙げられる。 Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, rt-tocopherol and the like. -Coloring agents include, for example, water-soluble edible tar dyes, water-insoluble lake dyes, and natural: dyes (eg, carotene, chlorophyll, redwood, etc.).

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二力リウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。 Examples of the sweetening agent include sodium saccharin, lithium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.

本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。 The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.

例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によつて相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、.好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。 For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1% by weight, based on the whole preparation. It is about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によつて相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。 The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1% by weight, based on the whole preparation. It is about 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.

本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、好ましくは約 1 0 ないし 9 0重量％程度である。 The content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. %.

また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。 The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are separately formulated.

これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。 These preparations can be produced by a method known per se that is generally used in the preparation process.

例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ヅィーン（Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、米国）、 HC0 60 (日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤（例、ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤（例、ポリソルべト 8 0、マク口ゴール等)、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤（例、リン酸及. びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤（例、' 塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソ'ルビトール、プドウ糖等）、 , p H調節剤（例、塩酸、水酸ィ匕ナトリウム等)、保存剤（例、パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等)、溶解剤（例、濃グリセリン、ヌグルミン等)、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。 For example, the compound of the present invention or the concomitant drug may be a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxy Cypropylmethylcellulose, dextrin, etc.), stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, McGallol, etc.), solvents (eg, glycerin, ethanol) ), Buffering agents (eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), tonicity agents (eg, 'sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, pudose sugar, etc.) ), PH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoic acid) Ethyl, benzoic acid, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), solubilizers (eg, concentrated glycerin, nuglumine, etc.), solubilizers (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (eg, glucose, benzyl alcohol) Etc.) into aqueous injections, or dissolved, suspended or emulsified in vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, and solubilizing agents such as propylene glycol, and molded into oily injections. Agent.

経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、 K形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ —ル 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ一ティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコ一ティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコ一ル、ヅィーン 8 0、プルロニヅク F 6 8、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、ヒドロキシメチルセル口一スアセテートスクシネート、オイドラギヅト（ローム社製、ドィヅ，メタァクリル酸 ·アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい ο In order to prepare a preparation for oral administration, the compound of the present invention or the concomitant drug is used in accordance with a method known per se, for example, a K form (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate) ), Binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethyleneglycol) And then compression-molded, and then, if necessary, coated for oral administration by coating in a manner known per se for taste masking, enteric or sustained purposes. can do. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Gene 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, and hydroxypropyl. Uses methylcell mouth-sulfuric acid, hydroxymethylcell mouth-acetate succinate, Eudragit (made by ROHM Co., Ltd., dope, methacrylic acid / acrylic acid copolymer), and pigments (eg, bengara, titanium dioxide, etc.) Can be Preparations for oral administration may be either immediate release preparations or sustained release preparations ο

例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、力カオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノ一ベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオ一ル類（ダイナマイトノーベル社製，ドィヅ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など). などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ゴム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、ァクリル酸重合体などが挙げられる。 For example, in order to prepare a suppository, the compound of the present invention or the concomitant drug can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se. Examples of the oily base used in the composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel Co., Germany), etc.), intermediate fatty acids (eg, miglyol) (Dynamite Nobel, Doyle, etc.)] or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol, and examples of the aqueous gel base include natural rubbers, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.

• 上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。' 徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。 • Sustained-release preparations include sustained-release microcapsules. A method known per se can be used to prepare a sustained release microcapsule. For example, it is preferable to administer the microcapsule by shaping it into a sustained release preparation shown in the following [2].

本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。 The compound of the present invention is preferably formed into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules, etc.) or into a preparation for rectal administration such as a suppository. In particular, preparations for oral administration are preferred.

併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。 The concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of the drug.

以下に、〔1〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔2〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔In the following, (1) an injection of the compound of the present invention or a concomitant drug and its preparation, (2) Sustained-release preparation or immediate-release preparation of the compound of the present invention or the concomitant drug and preparation thereof,

3〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、ノ^カル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。 3] Specific examples of sublingual tablets, nocal or intraoral quick disintegrating agents of the compound of the present invention or the concomitant drug and preparation thereof are described.

〔1〕注射剤およびその調製 [1] Injection and its preparation

本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。 An injection prepared by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in water is preferable. The injection may contain benzoate and / or salicylate.

該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又はおよびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。 The injection can be obtained by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both a benzoate and / or a salicylate in water.

上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。 . . . . . · ■ Examples of the salts of benzoic acid and salicylic acid include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and organic acid salts such as trometamol. . ...

注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は 0 · 5〜5 0 % (w V')、好ましくは 3〜2 0 % (w/v) 程度である。また安息香酸塩又は Zおよびサリ · チル酸塩の濃度は 0 . 5 ~ 5 0 % (w/v), 好ましくは 3〜2 0 % (w/v) が好ましい。 The concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is about 0.5 to 50% (wV '), preferably about 3 to 20% (w / v). The concentration of benzoate or Z and salicylate is preferably 0.5 to 50% (w / v), and more preferably 3 to 20% (w / v).

. · また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、'界面活性剤（例、ポリソルべ一ト 8ひ、マクロゴール等)、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤 (例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等)、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等)、 p H調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤（例、パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸等)、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤（例、プドウ糖、ベンジルアルコ一ル等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。 · This drug also contains additives commonly used in injections, such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 8 Solvent) (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffers (eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citrate and its alkali metal salts, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, chloride) Potassium, etc.), dispersant (eg, hydroxypropyl methylcellulose, dextrin, etc.), pH regulator (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservative (eg, ethyl para-hydroxybenzoate, benzoic acid, etc.), dissolving Agents (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizers (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (eg, pudose, benzyl alcohol, etc.) Kill in Toga. These additives are generally blended in a ratio usually used for an injection.

注射剤は p H調節剤の添加により p Hを 2〜1 2、好ましくは 2 . 5〜8 . 0に調整するのがよい。注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。 The pH of the injection is preferably adjusted to 2 to 12, preferably 2.5 to 8.0 by adding a pH adjusting agent. An injection can be obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, a benzoate and / or a salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.

注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。 The aqueous solution for injection is preferably heated, and can be provided as an injection by performing, for example, sterilization by filtration or high-pressure heat sterilization in the same manner as an ordinary injection.

注射用水溶液は、例えば 100°C〜121°Cの条件で 5分〜 30分間、高圧加熱滅菌するのがよい。 The aqueous solution for injection is preferably autoclaved at 100 ° C to 121 ° C for 5 minutes to 30 minutes.

さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。 Further, a solution having antimicrobial properties of the solution may be used so that it can be used as a multiple-dose preparation.

C 2〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製 . C2) Sustained-release preparation or immediate-release preparation and preparation thereof.

本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマ一などの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、 1 B 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。 A sustained-release preparation obtained by coating a core comprising the compound of the present invention or the concomitant drug with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer, if desired, is preferred. For example, a 1B single dose sustained release preparation for oral administration is preferred.

■ 被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、. 例えば、ェチルセルロース、プチルセルロースなどのセル口一スェ一テル類、セルロースァセテ一ト、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポ.リビ二. ルブチレ一トなどのポリビニルエステル類、ァクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタタリレート共重合体、エトキシェチルメ夕クリレ一ト /シンナモェチルメタクリレートノアミノアルキルメ夕クリレート共重合体、ポリァクリル酸、ポリメ夕クリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリメ夕クリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸ァンヒドリド）、グリシジルメ夕クリレ一ト共重合体、とりわけオイドラギヅト RS— 100, RL— 100, RS- 3 OD, RL-3 OD, RL-PO, RS-PO (アクリル酸ェチル ·メ夕クリル酸メチル ·メ夕クリル酸塩化トリメチル ·アンモニゥムェチル共重合体)、ォィドラギヅト NE— 30D (メタクリル酸メチル 'アクリル酸ェチル共重合体）などのオイドラギヅト類（ローム ·ファ一マ社）などのアクリル酸系ポリマ一、硬ィ匕ヒマシ油（例、ラプリ一ヮヅクス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのヮヅクス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。 ■ Examples of the water-insoluble substance used in the coating agent include, for example, cellulose esters such as ethylcellulose and petroleum cellulose; cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate; polyvinyl acetate; Polyesters such as polyvinyl esters such as rubutylate, acrylic acid / methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyshethyl methyl acrylate / cinnamethyl methacrylate aminoalkyl methyl acrylate copolymer, polyacryl Acid, polyacrylic acid, alkyl methacrylate copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate Rate copolymers, especially Eudragit RS-100, RL-100, RS-3 OD, RL-3 OD, RL-PO, RS-PO (Ethyl acrylate / methyl methacrylate / methyl methacrylate) Acrylate-based polymers such as Eudragits (Rohm Pharma Co., Ltd.) such as trimethyl oxyammonium methacrylate copolymer and hydragit NE-30D (methyl methacrylate 'ethyl acrylate copolymer). , Hardened oils such as hard castor oil (eg, Laprix (Freund Corporation), etc.), carnauba wax, fatty acids glycerin esters, paraffins, etc., polyglycerin fatty acid esters, and the like.

膨潤性ポリマ一としては、酸性の解離基を有し、 p H依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。 As the swellable polymer, a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable.Swelling is less in an acidic region such as the stomach and swelling in a neutral region such as the small intestine and the large intestine. Is preferred.

このような酸性の解離基を有し、 p H依存性の膨潤を示すポリマ一としては、例えば力一ボマ一（Carbomer) 9 3 4 P、 9 4 0、 9 4 1、 9 7 4 P、 9 8 0、 1 3 4 2等、ポリカーボフィル（polycarbophil )、カルシウムポリカボ一フィル (calcium polycarbophil ) (前記はいずれも B Fグヅドリヅチ社製)、ハイビスヮコ一 1 0 3、 1 0 4、 1 0 5、 3 0 4 (いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。 ' ' 徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。 ' ' 該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、'アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、 -ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセル口一スナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキノレ基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ: ήルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。 Polymers having such acidic dissociating groups and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 9334P, 940, 941, 974P, 980, 1342, etc., polycarbophil, calcium polycarbophil (both are made by BF Goodrich), Hibisco 103, 104, 105 And 304 (both manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). '' The coating agent used in the sustained-release preparation may further contain a hydrophilic substance. '' Examples of the hydrophilic substance include pullulan, dextrin, 'polysaccharides which may have a sulfate group such as alkali metal alginate, hydroxypropylcellulose, -hydroxymethylpropylcellulose, and carboxymethylcellulose-sodium. And polysaccharides having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkynole group, such as, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and the like.

徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % ( w/w)、好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 4 0ないし 7 5 % (w/w), 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % ( 好ましくは約 3ないし約 1 5 %(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 %(w/w)以下、好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。ここで上記％ ( ) は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 The content of the water-insoluble substance in the film preparation of the sustained-release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), and more preferably about 4 0 to 75% (w / w), and the content of the swellable polymer is about 3 to about 30% (preferably about 3 to about 15% (w / w). In this case, the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w), and more preferably about 50% (w / w). 5% to about 35% (w / w) where% () is the weight% based on the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating agent liquid. Is shown.

徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマ一などを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。 The sustained-release preparation was prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then obtaining The nucleus is manufactured by coating the core with a coating agent solution in which a water-insoluble substance 溶 a swellable polymer or the like is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent.

I . 薬剤を含む核の調製 I. Preparation of nuclei containing drugs

被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約 1 5 0ないし 2 , 0 0 0 m、さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1 , 4 0 O ^ mである。 The form of the nucleus containing the drug to be coated with the coating agent (hereinafter sometimes simply referred to as the nucleus) is not particularly limited, but preferably the nucleus formed into particles such as granules or fine granules is formed of granules or fine granules. In that case, the average particle size is preferably about 150 to 2,000 m, more preferably about 50,000 to about 1,400 m.

核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、凝集防止剤、潤滑剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。 The nucleus can be prepared by a usual production method. For example, a drug is mixed with an appropriate excipient, binder, disintegrant, lubricant, stabilizer, anti-agglomeration agent, lubricant, etc., and prepared by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, etc. I do.

核の薬物含量は、約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w)、好ましくは約 5 . 0ないじ約 8 0 % (w/w)、さらに好ましぐは.約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。 The drug content of the nucleus is from about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably from about 30 to about 30%. 70% (w / w).

核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、.結晶セル口一ス、 .リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。. ' ' 結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコ一ル、ポリビニルピ口リドン、プルロニヅク F 6 8、ァラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG505)、クロスカルメロースナトリゥム（Ac - Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L- HPC) などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシゥムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコ一ルなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。 As the excipient contained in the core, for example, sugars such as sucrose, lactose, mannitol, and glucose, starch, crystalline cell mouth, calcium phosphate, and corn starch are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred. As the binder, for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyridone, pluronic F68, arabian gum, gelatin, starch and the like are used. Disintegrators include, for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), and low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC). Used. Among them, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropyl cellulose are preferred. For example, talc, magnesium stearate and its inorganic salts are used as a lubricant and an anti-agglomeration agent, and polyethylene glycol is used as a lubricant. Acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.

核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、ェ夕ノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づっ添加して行なう転動造粒法、パンコ一ティング法、流動層コ一ティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約 1 0 0 Π1ないし約 1 , 5 0 O ^ mであるものが好ましい核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。 P方護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコ一ルゃヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、 'マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、.その被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w)、好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。 The nucleus may be prepared, for example, by adding water, low-grade While spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), add a small amount of the drug or its mixture with excipients, lubricants, etc. to perform the conversion. It can also be prepared by dynamic granulation, pan coating, fluidized bed coating or melt granulation. As the inert carrier particles, for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle size is about 100 11 to about 1,500 5m. In order to separate the drug contained in the nucleus from the coating agent, the surface of the nucleus may be coated with a protective agent. As the P-protecting agent, for example, the above-mentioned hydrophilic substances, water-insoluble substances and the like are used. The protective agent is preferably a polysaccharide having a polyethylene glycol hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, more preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose. The protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc. If a protective agent is used, its coverage is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), and more preferably about 2 to about About 8% (w / w).

防護剤は通常のコ一ティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コ一ティング法、パンコーティング法等により核にスプレ一コ —ティングすることで被覆することができる。 The protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent is coated by spray coating the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. Can be.

II . 核の被膜剤による被覆 II. Coating of core with coating agent

前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び p H依存性の膨潤性ポリマ一、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。 The nucleus obtained in the above I is coated with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent, thereby providing a sustained release. A formulation is manufactured.

核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。 Examples of the method of coating the nucleus with a coating agent solution include a spray coating method.

被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマ一又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれそれ前記含有率となるように適宜選ばれる。 The composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating solution is appropriately selected such that the content of each component in the coating is the above-mentioned content.

被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w), 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。 The coating amount of the coating agent is about 1 to about 9 with respect to the core (not including the coating amount of the protective agent). 0% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w), and more preferably about 5 to 35% (w / w).

被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水/有機溶媒：重量比）は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、好ましくは 1ないし約 3 0 %である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコ —ルが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石 +酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えても.よい。 - ' 噴霧コ一ティングにより-被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコ一ティングすることで実施することができる。この時必要であれば、.タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クェン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。 As the solvent for the coating agent solution, water or an organic solvent can be used alone or in a mixture of both. The mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, and is preferably 1 to about 30%. The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance. Examples thereof include lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, and acetonitrile. Chromium form, methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred. Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent. At this time, if necessary, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, or maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution. -'By spray coating-The coating operation can be performed by a normal coating method.Specifically, the coating agent solution is applied to the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. This can be done by spray coating. At this time, if necessary, use talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, or light caffeic anhydride as a lubricant, glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl quenate, cetyl alcohol, stearyl alcohol May be added as a plasticizer.

被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい速放性製剤は、液状（例、溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（例、粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤などの非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。 After coating with a coating agent, an antistatic agent such as talc may be mixed if necessary. Immediate release preparations may be liquid (eg, solutions, suspensions, emulsions, etc.) or solid (eg, , Particles, pills, tablets, etc.). Parenteral preparations such as oral preparations and injections are used, but oral preparations are preferred.

速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセル PH 101など)、粉糖、グラニユウ糖、マンニトール、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム、 L—システィンなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマン二トールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約 4. 5〜約 9 9. 4% (w/w)、好ましくは約 20〜約 98. 5% (w/w)、さらに好ましくは約 30〜約 97% (w/w) である。 Immediate release preparations usually contain a carrier, additives and excipients (hereinafter sometimes abbreviated as excipients) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the active ingredient drug. Good. The excipients used are not particularly limited as long as they are commonly used as excipients. Not determined. For example, excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (such as Avicel PH101, manufactured by Asahi Kasei Corporation), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light caffeic anhydride, magnesium carbonate, Examples thereof include calcium carbonate and L-cysteine, and preferably include corn starch and mannitol. These excipients can be used alone or in combination of two or more. The content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4% (w / w), preferably about 20 to about 98.5% (w / w), More preferably, it is about 30 to about 97% (w / w).

速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約 0. 5〜約 9 5% (w/w), 好ましくは約 1〜約 60% (w/w) の範囲から適宜選択することができる。 The content of the drug in the immediate release preparation is from about 0.5 to about 95% (w / w), preferably from about 1 to about 60% (w / w), based on the total amount of the immediate release preparation. It can be selected as appropriate.

' 速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、 '崩壊剤を含有する o このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、 ECG— 505)、クロスカルメロ一スナ卜リウム（例えば、旭化成（株）製、ァクジヅル等)、クロスポビドン（例えば、 BASF社製、コリド -ン CL等)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルス夕一チ（松谷化学（株)、カルボキシメチルスターチナトリウム .( '木村産業製、エキスプロ夕プ)、部分ひ化デンプン（旭化成（株）製、 PCS) などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約 0. 05〜約 30% ( w/w), 好ましくは約 0. 5〜約 15% (w/w)である。 '' When the immediate release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components. O Such disintegrants include, for example, carboxymethylcellulose calcium (Gotoku Yakuhin, ECG-505), cloth Carmellonas sodium (eg, Asahi Kasei Corporation, Accadil etc.), crospovidone (eg, BASF Corporation, Corydon CL etc.), low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Carboxymethyls yuichi (Matsuya Chemical Co., Ltd., carboxymethyl starch sodium. (Kimura Sangyo, EXPLAMP), partially arsenic starch (Asahi Kasei Corporation, PCS), etc. Those that disintegrate the granules by water absorption, swelling upon contact, or formation of a channel between the active ingredient constituting the core and the excipient can be used. These disintegrants can be used singly or in combination of two or more.The amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the kind and amount of the drug to be used, the design of the release preparation, etc. The amount is, for example, about 0.05 to about 30% (w / w), preferably about 0.5 to about 15% (w / w) based on the total amount of the active pharmaceutical preparation.

速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシゥム、タルク、軽質無水ケィ酸（例えば、ァエロジル（日本ァエロジル）など)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸ェステル、ポリォキシェチレンヒマシ油誘導体等の非ィォン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、夕一ル系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類など)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。 When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it may further contain, in addition to the above-mentioned composition, if necessary, a conventional additive in a solid preparation. Such additives include, for example, binders (eg, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose) , Carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), lubricants (eg, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light silicic anhydride (eg, aerosil (Nippon aerosil), etc.), surfactants (eg, , Anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, non-ionic surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbin fatty acid esters, and polyoxetylene castor oil derivatives), coloring agents (Eg, pigments, caramel, red bengal, titanium oxide, riboflavins, etc.), if necessary, flavoring agents (eg, sweeteners, flavors, etc.), adsorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents Also, tartaric acid is used as a stabilizer. Kuen acid, succinic acid, may be added an organic acid such as fumaric acid.

上言己結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコ一ルおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。 - - 速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などによ行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、.バーチカルグラ二ユレ一タ一、万能練合機:. (細鉄工所製）、. 流動層造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。 As the above-mentioned self-binding agent, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used. --An immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, kneading and molding as necessary, based on a usual preparation manufacturing technique. The mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading. Specifically, for example, when a quick-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a universal kneading machine: a method similar to the method for preparing the core of the sustained-release preparation described above. It is prepared by mixing using a fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by Parec) and then granulating by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, etc. Can be.

このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔. を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのまま、あるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。 The immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained can be prepared as they are or as appropriate, separately and separately by a conventional method together with preparation excipients, etc., and then combined simultaneously or at an arbitrary administration interval. The preparation may be administered as a preparation, or both may be prepared as they are, or as appropriate, together with preparation excipients and the like into a single oral administration preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.). Both preparations may be made into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.

〔3〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製 [3] Sublingual tablet, buccal or oral fast disintegrating agent and its preparation

舌下錠、バヅカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。舌下錠、バヅカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマ一、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるために、例えば、 3—シクロデキストリン又は/?—シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル一/?ーシクロデキス卜リンなど）などを含有していてもよい。 The sublingual tablet, buccal preparation, or rapid disintegrating agent in the oral cavity may be a solid preparation such as a tablet, or a tablet (film) for oral mucosa. As the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrant, a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable. Further, auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer may be contained. Further, in order to facilitate absorption and increase bioavailability, for example, 3-cyclodextrin or /?-Cyclodextrin derivatives (eg, hydroxypropyl-1-/-cyclodextrin, etc.) may be contained. Good.

上記賦形剤としては、乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、結晶セル口ース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムゃコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩ィ匕ナトリウム、グルコース、フルクト一ス、マンニトール、ソルビトール、ラクト一ス、サヅカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが' '" ' 好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、ェチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、. 軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セル口一スなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはゴム（例、トラガカントゴム、アカシアゴム、ガ一ゴムなど)、'.アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリゥムなど）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、力一ボマ一など）など、ポリメ夕クリル酸、ポリビニルアルコール、.ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、ァスゴルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ一ルなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システィン、チォソルビトール、酒石酸、クェン酸、炭酸ナトリウム、ァスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリゥムなどが挙げられ、特に、クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。舌下錠、バヅカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマ一、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バヅカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿'湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。 Examples of the above-mentioned excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloid silica, and the like. Particularly, magnesium stearate-colloidal silica is preferable. Examples of the tonicity agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea, etc., and mannitol is particularly preferred. Examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate. Particularly, crystalline cellulose (eg, microcrystalline cell orifice) Examples of the water-dispersible polymer include rubber (eg, tragacanth gum, acacia gum, gum rubber), alginate (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydride). Roxymethylcellulose, hydroxy Propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, lipstick), polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polycarbophil, asporgolbin Acid palmitate and the like, and preferred are hydroxypropylmethylcellulose, polyacrylic acid, alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethyleneglycol, etc. Particularly preferred is hydroxypropylmethylcellulose. Examples include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like. Phosphate Ya Asukorubin acid is preferred. The sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug with an excipient by a method known per se. Further, if necessary, the above-mentioned auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizing agent, a coloring agent, a sweetening agent and a preservative may be mixed. The above components are mixed at the same time or with a time lag, and then press-molded to give a sublingual tablet, a bacar tablet or a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity. In order to obtain an appropriate hardness, it may be produced by humidifying and moistening with a solvent such as water or alcohol as needed before and after the tableting process, followed by molding and drying.

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマ一（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、 '酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、 ΪΤ味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリェチレングリコ一ルゃプロピレングリコールなどのグリコ一ル類を含有させたり、. 口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマ一（例、ポリカルボライル、カルボポールなど ) を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドク夕一ブレ一ドなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは 1 0〜1 0 0 0ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムを室温若しくは加温下で乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。 When molded into a mucosa-adhered tablet (film), the compound of the present invention or the concomitant drug, the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), and an excipient are mixed with a solvent such as water. And cast the resulting solution into a (cast) film. Further, additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a coloring agent, a buffer, and a flavoring agent may be added. Glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol are included to give the film an appropriate elasticity, and bioadhesive polymers are used to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity. For example, polycarboyl, carbopol, etc.) may be contained. For casting, pour the solution onto the non-adhesive surface, spread it to a uniform thickness (preferably about 100 to 100 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then dry the solution. This is achieved by forming a film. The film thus formed may be dried at room temperature or under heating, and cut into a desired surface area.

好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物に対して不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリャ —との網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明のィ匕合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。 Preferred rapid intraoral disintegrants include solid rapid forms comprising a network of the compound of the present invention or the concomitant drug, and a water-soluble or water-diffusible carrier which is inert to the compound of the present invention or the concomitant drug. Diffusion administration agents are included. The network can be obtained by sublimating the solvent from the solid composition composed of the solution of the present invention or a solution in which the concomitant drug is dissolved in an appropriate solvent.

該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。該マトリヅクス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにォォバコ（psyllium)種子夕ンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性夕ンパク類；アラビアゴム、ガ一ゴム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；力ラゲナン類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビニルピ口リドンなどの合成ポリマ一類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロ一ス、ラクト一ス、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩ィ匕ナトリウムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、 L—ァラニン、 L—ァスパラギン酸、 L—グルタミン酸、 L—ヒドロシキプロリン、 L —イソロイシン、 L一口イシンならびに L—フエ二ルァラニンなどの炭素原子数が 2から： 1 2までのアミノ酸などが含まれる。 ' ·' ' マトリヅクス形成剤は、その Ί種若しくはそれ以上を、'固形化の前に、溶液又' は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤— に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。 It is preferable that the composition of the intraoral quick disintegrating agent contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug. Examples of the matrix-forming agent include gelatins, dextrins, and animal or plant proteins such as soybean, barley, and psyllium seed proteins; gums such as gum arabic, gum agar, agar, and xanthan. Polysaccharides; alginic acids; carboxymethyl celluloses; carrageenans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polyvinylpyridone; and substances derived from gelatin-gum arabic complex. Furthermore, saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic sugars such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium salt sodium and aluminum silicate; glycine; Includes amino acids with 2 to 12 carbon atoms, such as alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, L-hydroxproline, L-isoleucine, L-one-isine and L-phenylalanine. One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension prior to solidification. Such a matrix-forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present without the surfactant. The matrix-forming agent, in addition to forming the matrix, can help maintain the compound of the present invention or the concomitant drug in a diffusion state in the solution or suspension.

防腐剤、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、 p H調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。好適な防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。好適な抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸等が挙げられる。好適な界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート 8 0、マクロゴ一ル等が挙げられる。好適な増粘剤としては、例えば、天然ゴム類、セル口ス誘導体等が挙げられる。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス'アンド'エベラールド社の F D & Cブル一 2号ならびに F D & Cレヅド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリ一、甘草、オレンジ、レモン、グレープフル一ヅ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレ一バ一およびその組合せたものが含まれる。適当な p H調整剤には、クェン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適切な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフエ一ム Kならびに夕.ゥマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、ィオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロ力プセル化アポモルフィンが含まれる。 Secondary ingredients such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, coloring agents, pH adjusters, flavors, sweeteners or taste masking agents may be included in the composition. Suitable preservatives include, for example, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Suitable antioxidants include, for example, sulfites, ascorbic acid and the like. Suitable surfactants include, for example, polysorbate 80, McLogol and the like. Suitable thickeners include, for example, natural rubbers, cellulose derivatives and the like. Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Bull-1 and FD & C Blade 40 of Ellis 'and' Everard. Suitable flavors include mint, Includes rasberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry and grape flavor and combinations thereof. Suitable pH adjusters include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid. Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and evening machin. Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microforced apomorphine.

製剤としては、通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約 1分〜約 6 0分の間、好ましくは約 1分〜約 1 5分の間、より好ましくは約 2分〜約 5分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バヅカルなど）や、口腔内に入れられて 1ないし.6 0秒以内に、好ましくは 1ないし 3 0秒以内に、 'さらに好ましぐは 1ないし 1 0秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。 Formulations usually contain about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight, of the compound of the present invention or the concomitant drug, and are used for about 1 minute to about 60 minutes. 90% or more of the compound of the present invention or the concomitant drug can be dissolved (in water) preferably between about 1 minute and about 15 minutes, more preferably between about 2 minutes and about 5 minutes. Within 1 to 0.60 seconds, preferably within 1 to 30 seconds, and more preferably within 1 to 10 seconds after being placed in the preparation (above, sublingual tablet, bacal, etc.) or in the oral cavity A fast disintegrating agent in the oral cavity that disintegrates to the mouth is preferred.

上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 1 0〜約 9 9重量％ '好ましくは約 3 0〜約 9 0重量％·である。 ?—シクロデキストリン又は/?ーシクロデキストリン誘導体の製剤全体に対す.る含有量は 0〜約 3 0重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 0 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量 %である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 9 0重量％、好ましくは、約 1 0〜約 7 0重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 3 0重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 3 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 2 5重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。上記製剤はさらに、上述の着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。 The content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 9.9% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight. The content of? -Cyclodextrin or /?-Cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight. The content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight. The content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight. The content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight. The content of the stabilizer relative to the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The above-mentioned preparation may further contain additives such as the above-mentioned coloring agent, sweetening agent, preservative and the like, if necessary.

本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約 6 0 k g) —人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それそれ 1日約 0.01〜約 1000mg/kg、好ましくは約 0. 01〜約 10 Omg/k g、より好ましくは約 0. 1〜約100111 ]£ 、とりわけ約 0. 1〜約 50 mgZkgを、なかでも約 1. 5〜約 30mgZkgを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。 The dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period and the like of the compound of the present invention. For example, a sepsis patient (adult, about 60 kg in weight) ) —Per person, usually as a compound of the present invention and a concomitant drug, From about 0.01 to about 1000 mg / kg per day, preferably from about 0.01 to about 10 Omg / kg, more preferably from about 0.1 to about 100111], especially from about 0.1 to about 50 mgZkg, especially Approximately 1.5 to 30 mg Zkg is administered intravenously once to several times a day. Of course, as described above, since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range.

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.001〜 2000 m.g、好ましくは約 0.01〜5ひ 0mg、さらに好ましくは、約 0.1〜10 Omg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。 — . ·' The concomitant drug can be used in any amount as long as side effects are not a problem. The daily dosage of the concomitant drug varies depending on the severity of symptoms, age, gender, weight, sensitivity difference, administration timing, interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 5 mg, more preferably about 0.1 to 10 Omg per kg body weight of a mammal by oral administration. Is usually administered 1 to 4 times a day. —. · '

本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時 ' 間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明のィ匕合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。 When administering the concomitant drug of the present invention, the concomitant drug may be administered at the same time.However, after administering the concomitant drug first, the compound of the present invention may be administered, or the compound of the present invention may be administered first. Thereafter, the concomitant drug may be administered. When administered at different times, the time difference depends on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.For example, if the concomitant drug is administered first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug Preferably, the method includes administering the conjugate of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. When the compound of the present invention is administered first, after administration of the compound of the present invention, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour. The method of administration is mentioned.

好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約 0 .001〜20 Omg/k gを経口投与し、約 15分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約 0.005〜 100 mg/k gを 1日量として経口投与する。 As a preferable administration method, for example, about 0.001 to 20 Omg / kg of a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and after about 15 minutes, the compound of the present invention formed into an oral administration preparation is prepared. Oral administration of 0.005 to 100 mg / kg as a daily dose.

本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変ィ匕させてもよい。 The present invention is further described in detail by the following Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Experimental Examples, but these Examples are merely examples, and do not limit the present invention. Moreover, you may make it change in the range which does not deviate from the range of the present invention.

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 1 0 °Cないし約 3 5 °Cを示す。「 %」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol%を示す。以下の実験例に記載の遺伝子操作法は、モレキュラー 'クローニング（Maniat is ら著、 ColdSpring Harbor Laboratory刊、 1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコ一ルに記載されている方法に従った。 “Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. "%" Indicates percent by weight unless otherwise specified. However, the yield shows mol / mol%. The genetic manipulation method described in the following experimental examples is a method described in Molecular 'Cloning (Maniats et al., Published by Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or a method described in the protocol attached to the reagent. Followed.

その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。 Abbreviations used in other texts have the following meanings.

s：シングレヅト . (singlet) s: Single rate. (singlet)

d：ダブレツト（doublet) d: doublet

1:：トリプレット（triplet) 1 :: triplet

q : 力ノレテヅト ^quartet) q: force note ^ quartet)

dd :ダブルダブレヅト（double doublet) ' ddd：ダブルダブルダブレヅト（double double doublet) dd: double doublet 'ddd: double double doublet

dt：ダブノレ卜リプレヅ卜（double triplet) dt: Double triplet

br：ブロ一ド（broad) br: Broad

J：カツフ。リング定数 . (coupling constant) ' Hz：ヘルツ（He z)_: ■ J: Katsufu. (Coupling constant) 'Hz: Hertz (He z) _: ■

CDC1₃：重クロ口ホルム CDC1 _3: heavy black hole Holm

DMS0-d₆：ジメチルスルホキシド- d₆ DMS0-d _6: dimethyl sulfoxide - d ₆

'H-NMR：プロトン核磁気共鳴 'H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance

Me：メチル Me: Methyl

本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。 The sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.

〔配列番号： 1〕 [SEQ ID NO: 1]

プライマ一 J N K 1— Uの塩基配列を示す。 The nucleotide sequence of primer JNK1-U is shown.

〔配列番号： 2〕 [SEQ ID NO: 2]

プライマー J N K 1— Lの塩基配列を示す。 Shows the nucleotide sequence of primer JNK1-L.

〔配列番号： 3〕 [SEQ ID NO: 3]

プライマー M K K 7— Uの塩基配列を示す。 Shows the nucleotide sequence of primer MKK7-U.

〔配列番号： 4〕プライマ一 MK K 7 - Lの塩基配列を示す。 [SEQ ID NO: 4] The nucleotide sequence of primer MKK7-L is shown.

師幡号： 5〕 Master: 5]

プライマ一 C AM 7— Uの塩基配列を示す。 The nucleotide sequence of Primer CAM7-U is shown.

〔配列番号： 6〕 [SEQ ID NO: 6]

プライマ一 C AM 7— Lの塩基配列を示す。 The nucleotide sequence of primer CAM7-L is shown.

〔配列番号： 7〕 [SEQ ID NO: 7]

プライマ一 c - J u n— Uの塩基配列を示す。 The nucleotide sequence of primer c-Jun-U is shown.

〔配列番号： 8〕 [SEQ ID NO: 8]

プライマ一 c - J u n— Lの塩基配列を示す。 The nucleotide sequence of primer c-Jun-L is shown.

実施例 Example

参考例 1 Reference example 1

1-ブロモ -3-ェチルベンゼン . 1-bromo-3-ethylbenzene.

3 -ェチルァニリン.（10.0 g, 82.5 蘭 ol )の 50%硫酸水溶液 (43.6 g)に 0°Cで亜. 硝酸ナトリウム（6.83 g, 99.0 顧 ol)の水溶液 ( 16.5: mL)を 30分かけて滴下した。得られた反応混合物を 0°Cで 45分間かき混ぜた。このジァゾニゥム塩の溶液を、ゆるやかに加熱還流している臭ィ匕銅（I )( 12.4 g, 86.6 顧 ol )の 48%臭化水素酸溶液 (82.5 mL)に少しずつ加えた。加えた後、反応混合物を 30分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やしてェチルエーテルで抽出した。.抽出液を 1N-水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、ろ過、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル - 20 ： 1)で精製して表題化合物 6.13 g (収率 40%)を得た。 To a 50% sulfuric acid aqueous solution (43.6 g) of 3-ethylaniline (10.0 g, 82.5 orchid ol) at 0 ° C was added an aqueous solution (16.5: mL) of sodium nitrite (6.83 g, 99.0 ol) over 30 minutes. Dripped. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes. This diazonium salt solution was added little by little to a 48% hydrobromic acid solution (82.5 mL) of bromocopper (I) (12.4 g, 86.6 ref) slowly heated to reflux. After the addition, the reaction mixture was heated at reflux for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with ethyl ether. The extract was washed successively with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and saturated saline, filtered, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate-20: 1) to give 6.13 g (yield 40%) of the title compound.

油状物。Oil.

-NM CDC d： 1.23 (3H, t， J= 7.5Hz), 2.63 (2H₃ q, J= 7.5Hz)₃ 7.11 -7.2 0 (2H, m)， 7.28-7.38 (2H, m) . -NM CDC d: 1.23 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.63 (2H ₃ q, J = 7.5Hz) ₃ 7.11 -7.20 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m).

参考例 2 Reference example 2

参考例 1に準じ、 3-ェチルァニリンの代わりに、 3-( 1-メチルェチル）ァニリンを用いて下記の参考例化合物 2を合成した。 According to Reference Example 1, the following Reference Example Compound 2 was synthesized using 3- (1-methylethyl) aniline instead of 3-ethylaniline.

参考例化合物 2 ： 1 -ブロモ -3- ( 1-メチルェチル）ベンゼン Reference Example Compound 2: 1-bromo-3- (1-methylethyl) benzene

油状物。 -赚 (CDC )d： 1.24 (6H, d， J= 7.0Hz)₅ 2.77-2.99 (1H₅ m), 7.03-7.16 (2H , m), 7.27-7.34 (1H, m)₅ 7.37 (1H₃ s). Oil. -赚 (CDC) d: 1.24 (6H, d, J = 7.0Hz) ₅ 2.77-2.99 (1H ₅ m), 7.03-7.16 (2H, m), 7.27-7.34 (1H, m) ₅ 7.37 (1H ₃ s).

参考例 3 Reference example 3

3-ェチル安息香酸 3-ethylbenzoic acid

アルゴン雰囲気下、 1-ブロモ -3-ェチルベンゼン（5.1 g, 28雇 ol)のテトラヒドロフラン溶液 (45 mL)を、マグネシウム片（0.74 g, 31麵 ol)のテトラヒドロフラン混合物 (5.0 mL)に滴下し、そのまま 30分間かき混ぜた。粉砕したドライアイスに反応混合物を加えてそのまま 1 時間かき混ぜた。反応混合物に 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 5 ： 1)で精製して表題化合物 3.87 g (収率 93%)を得た。 Under an argon atmosphere, a solution of 1-bromo-3-ethylbenzene (5.1 g, 28 liters) in tetrahydrofuran (45 mL) was added dropwise to a mixture of magnesium pieces (0.74 g, 31 olol) in tetrahydrofuran (5.0 mL). And stir for 30 minutes. The reaction mixture was added to the crushed dry ice and stirred for 1 hour. 1N-HCl was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 5: 1) to obtain 3.87 g (yield 93%) of the title compound.

油状物。 Oil.

¾-N R(CDCl₃)5 :1.20 (3H， t₃ J= 7.5Hz)， 2.73 (2H， q， J= 7.5Hz), 7:34-7.5 0 (2H₅ m), 7.92-7.98 (ZE, m). _{¾-NR (CDCl 3) 5} : 1.20 (3H, t 3 J = 7.5Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.5Hz), 7: 34-7.5 0 (2H 5 m), 7.92-7.98 (ZE , m).

参考例 4 Reference example 4

参考例 3に準じ、 ί-ブロ乇 -3-ェチルベンゼンの代わりに、.1-ブロモ -3- ( メチルェチル）ベンゼンおよび 1-プロモ- 4-フルォロ- 3-メチルベンゼンをそれそれ用いて下記の参考例化合物 4一 1および 4— 2を合成した。 According to Reference Example 3, .1-bromo-3- (methylethyl) benzene and 1-bromo-4-fluoro-3-methylbenzene were used in place of ί-bromo-3-ethylbenzene, respectively, to obtain Reference Example Compounds 4-1 and 4-2 were synthesized.

参考例化合物 4— 1 ： 3- (1-メチルェチル)安息香酸 Reference Example Compound 4-1: 3- (1-methylethyl) benzoic acid

油状物。 Oil.

-腿 (CDC1₃) ： 1.29 (6H, d, J= 7.0Hz), 2.98-3.06 (1H, m), 7.38-7.54 (2H , m), 7.90-8.02 (2H, m). - thigh _{(CDC1 3): 1.29 (6H} , d, J = 7.0Hz), 2.98-3.06 (1H, m), 7.38-7.54 (2H, m), 7.90-8.02 (2H, m).

参考例化合物 4-2 :4-フルォ口 -3-メチル安息香酸 . Reference Example Compound 4-2: 4-fluoro-3-methylbenzoic acid.

融点 165- 167°C。 165-167 ° C.

参考例 5 Reference example 5

3-ェチルベンゾイルクロリド 3-Ethylbenzoyl chloride

3-ェチル安息香酸 (9.40 g, 62.6雇 ol)を 0°Cで塩化チォニル (45 mL)にゆつくりカロえ、 N，N -ジメチルホルムアミド（3滴）を滴下した。得られた反応混合物をそのまま 2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、未精製のまま次の反応に用い参考例 6 3-Ethyl benzoic acid (9.40 g, 62.6 ol) was slowly added to thionyl chloride (45 mL) at 0 ° C, and N, N-dimethylformamide (3 drops) was added dropwise. The resulting reaction mixture is The mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and used for the next reaction without purification.

参考例 5に準じ、 3-ェチル安息香酸の代わりに、 3- ( メチルェチル)安息香酸、 4-フルォロ- 3-メチル安息香酸をそれそれ用いて下記の参考例化合物 6— 1および 6— 2を合成した。 In accordance with Reference Example 5, 3- (methylethyl) benzoic acid and 4-fluoro-3-methylbenzoic acid were used instead of 3-ethylbenzoic acid, and the following Reference Compounds 6-1 and 6-2 Was synthesized.

参考例化合物 6— 1 ： 3- ( 1-メチルェチル）ベンゾイルクロリド Reference Example Compound 6-1: 3- (1-methylethyl) benzoyl chloride

未精製のまま次の反応に用いた。 It was used for the next reaction without purification.

参考例化合物 6— 2 ： 4-フルォ口- 3-メチルベンゾイルクロリド Reference example compound 6-2: 4-fluoro-3-methylbenzoyl chloride

参考例 7 Reference Example 7

N- (4-クロ口べンゾィル）プロピレンィミン ' . プロピレンィミン（12 mL， 0.15 mol )のテトラヒドロフラン（160 mL)溶液を 1N- 水酸化ナトリゥム水溶液に加えた。この混合物に 0°Cで 4-クロ口べンゾ'イルク口リド（25 g, 0. 14 mol )を滴下した。滴下終了後、更に 30分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物 25 g( 収率 89% )を得た。 . . . N- (4-Chlorobenzoyl) propyleneimine '. A solution of propyleneimine (12 mL, 0.15 mol) in tetrahydrofuran (160 mL) was added to a 1N aqueous solution of sodium hydroxide. To this mixture at 0 ° C. was added dropwise 4-chloro benzo 'ilk (25 g, 0.14 mol). After the addition, the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was distilled off to obtain 25 g (yield 89%) of the title compound. ...

油状物。 Oil.

¾-NMR(CDCl₃) δ ： 1.39 (3H₅ d, J= 5.5Hz) , 2. 15 ( 1H, d, J= 2.9Hz) , 2.51 -2.6 6 (2H, m)， 7.39-7.47 (2H, m) , 7.93-8.01 (2H， m) . ¾-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.39 (3H ₅ d, J = 5.5 Hz), 2.15 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.51 -2.66 (2H, m), 7.39-7.47 (2H , m), 7.93-8.01 (2H, m).

参考例 8 Reference Example 8

参考例 7に準じ、 4-クロ口べンゾ'イルクロリドの代わりに、 3-クロ口べンゾィルクロリド、 3-メチルベンゾイルクロリド、 3-ェチルベンゾイルクロリド、 3 -（ 1-メチルェチル）ベンゾィルク口リド、 4-フルォ口- 3-メチルベンゾイルクロリドおよび 3-フルォロベンゾイルク口リドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 8 — 1〜8— 6を合成した。 According to Reference Example 7, instead of 4-benzobenzoyl chloride, 3-benzobenzoyl chloride, 3-methylbenzoyl chloride, 3-ethylbenzoyl chloride, 3- (1-methylethyl) benzoyl chloride Using 4-fluoro-3-methylbenzoyl chloride and 3-fluorobenzoyl chloride, the following reference compounds 8-1 to 8-6 were synthesized.

参考例化合物 8— 1 ： N-(3-クロ口べンゾィル）プロピレンィミン Reference Example Compound 8—1: N- (3-chlorobenzoyl) propyleneimine

油状物。 -腿 (CDC1₃)0~： 1.40 (3H, d, J= 5.1Hz), 2.17 (1H， d, J= 3.3Hz)₅ 2.53-2.6 8 (2H， m), 7.40 (1H， dd， J= 7.7, 8.1Hz), 7.53 (1H, ddd， J= 1.5, 2.2, 8.1 Hz), 7.90 (1H, dt， J= 7.7, 1.5Hz), 8.00 (1H, dd, J= 1.5, 2.2Hz). Oil. - thigh _{(CDC1 3) 0 ~: 1.40} (3H, d, J = 5.1Hz), 2.17 (1H, d, J = 3.3Hz) 5 2.53-2.6 8 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.7, 8.1Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 1.5, 2.2, 8.1 Hz), 7.90 (1H, dt, J = 7.7, 1.5Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.5, 2.2Hz) .

参考例化合物 8— 2 ： N- (3-メチルベンゾィル)プロピレンィミン Reference Example Compound 8-2: N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine

油状物。 Oil.

-腿 (CDC1₃) ： 1.39 (3H, d， J= 5.5Hz)₅ 2.14 (1H₅ d, J= 3.3Hz), 2.41 (3H , s), 2.51-2.66 (2H₃ m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m). -Thigh (CDC1 ₃ ): 1.39 (3H, d, J = 5.5 Hz) ₅ 2.14 (1H ₅ d, J = 3.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.51-2.66 (2H ₃ m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m).

参考例化合物 8— 3 ： N-(3-ェチルベンゾィル）プロピレンィミン Reference Example Compound 8-3: N- (3-Ethylbenzoyl) propyleneimine

油状物。 Oil.

¾-腿 (CDC1₃) ： 1.27 (3H, t, J= 7.5Hz)₅ 1.40 (3H, d, J= 5.5Hz)₅ 2.14 (1H ， d, J= 2.9Hz)， 2.52-2.61 (2H， m), 2.71 (2H， q, J= 7.5Hz), 7.32-7.41 (2H ， m)， 7.81-7.89 (2H, m). ¾- thigh _{(CDC1 3): 1.27 (3H} , t, J = 7.5Hz) 5 1.40 (3H, d, J = 5.5Hz) 5 2.14 (1H, d, J = 2.9Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.5Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m).

参考例化合物 8-4 : N-[3- ( メチルェチル)ベンゾィル]プロピレンィミン油状物。 Reference Example Compound 8-4: N- [3- (methylethyl) benzoyl] propyleneimine oil.

-賺 (CDCl₃)d ： 1.29 (6H， d, J= 7.0Hz), 1.40 (3H， d， J= 5.9Hz)₅ 2.14 (1H , d, J= 3.7Hz), 2.51- 2.64 (2H, m)， 2.87-3.10 (1H₅ m)， 7.33-7,46 (2H, m), 7.84 (1H, dt, J= 7.0, 1.8Hz), 7.91 (1H, s). . -Parts (CDCl ₃ ) d: 1.29 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.40 (3H, d, J = 5.9Hz) ₅ 2.14 (1H, d, J = 3.7Hz), 2.51- 2.64 (2H, m), 2.87-3.10 (1H ₅ m), 7.33-7,46 (2H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.0, 1.8Hz), 7.91 (1H, s).

参考例化合物 8— 5 :N-(4-フルォ口- 3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン油状物。 Reference Example Compound 8-5: N- (4-fluoro-3-methylbenzoyl) propyleneimine oil.

¾-賺 (CDC1₃)0~ ： 1.39 (3H， d， J= 5.4Hz)， 2.14 (1H， d₃ J= 3.4Hz), 2.33 (s， 3H), 2.51-2.61 (2H, m), 7.06 (1H, t, J= 8.8Hz), 7.81-7.90 (2H, m). ¾-賺_{(CDC1 3) 0 ~: 1.39} (3H, d, J = 5.4Hz), 2.14 (1H, d 3 J = 3.4Hz), 2.33 (s, 3H), 2.51-2.61 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.8Hz), 7.81-7.90 (2H, m).

参考例化合物 8— 6 iN- (3-フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン Reference example compound 8-6 iN- (3-fluorobenzoyl) propyleneimine

油状物。Oil.

-腿 (CDC1₃) ： 1.40 (3H, d, J= 5.5Hz), 2.16 (1H， d, J= 3.3Hz), 2.52 -2.6 8 (2H, m), 7.25 (1H, ddd, J= 1.1， 2.6, 8.4Hz), 7.43 (1H， ddd, J= 5.5, 7. 7, 8.1Hz), 7.69 (1H, ddd, J= 1.5, 2.6, 8.1Hz), 7.81 (1H, ddd, J= 1.1, 1. 5, 7.7Hz). - thigh _{(CDC1 3): 1.40 (3H} , d, J = 5.5Hz), 2.16 (1H, d, J = 3.3Hz), 2.52 -2.6 8 (2H, m), 7.25 (1H, ddd, J = 1.1 , 2.6, 8.4Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 5.5, 7.7, 8.1Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 1.5, 2.6, 8.1Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 1.1 , 1.5, 7.7Hz).

参考例 9 2-フルォ口 -4-メチルピリジン Reference Example 9 2-Fluoro-4-methylpyridine

ジャーナルォプメディシナルケミストリ一（Journal of Medicinal Chemist ry), 33卷， 1667— 1675頁， 1990年に記載の方法に準じて合成した。 It was synthesized according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, pp. 1667-1675, 1990.

沸点 82- 86°C (10kPa)。 Boiling point 82-86 ° C (10kPa).

参考例 10 Reference Example 10

2-tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-メチルピリジン 2-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpyridine

シンセシス（Synthesis), 877— 882頁， 1996年あるいはジャーナルォブォ一ガニックケミストリ一 (Journal of Organic Chemistry ), 61 卷， 4810— 4811頁， 1996年に記載の方法に従って合成した。 Synthesis was performed according to the method described in Synthesis, pp. 877-882, 1996, or in Journal of Organic Chemistry, vol. 61, pp. 4810-4811, 1996.

2-(2-フルォ口- 4 -ピリジル） -1- (3-メチルフエニル）ェ夕ノン 2- (2-Fluoro-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ene

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（44 inL, 0.31 mol)の無水デトラビドロフラン（300 iL)溶液を- 78°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6M n-プチルリチウムへキサン溶液（190 mL, 0.31 mol)を滴下した。滴下終了後 10 分間かき混ぜ、 . 続いて 2-フルォロ- 4-メチルピリジン（34.5 g, 0.31 mol)の無水テトラヒドロフラン（30 mL)溶液を加えた。反応混合物を- 10°Cで 30分間かき混ぜた。反応溶液を- 78°Cに冷却し N- (3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン（52 g, 0.30 mol)の無水テトラヒドロフラン（30 Λ)溶液を滴下した。滴下終了後室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルェ一テルから再結晶することにより表題化合物 35 g (収率 52%)を得た。 Under an argon atmosphere, a solution of diisopropylamine (44 inL, 0.31 mol) in anhydrous detravidrofuran (300 iL) was cooled to -78 ° C, and a 1.6 M n-butyllithium hexane solution (190 mL, 0.31 mol) was added with stirring. It was dropped. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 10 minutes, and then a solution of 2-fluoro-4-methylpyridine (34.5 g, 0.31 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -10 ° C for 30 minutes. The reaction solution was cooled to −78 ° C., and a solution of N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine (52 g, 0.30 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from isopropyl ether to give the title compound (35 g, yield 52%).

融点 66-67°Co Melting point 66-67 ° Co

参考例 12 Reference Example 12

参考例 11に準じ、 N-(3-メチルベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N-( 3-クロ口べンゾィル）プロピレンイミンを用いて、下記の参考例化合物 12を合成した。 According to Reference Example 11, the following Reference Example Compound 12 was synthesized using N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine instead of N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine.

参考例化合物 12 ： 1 -（3-クロロフェニル）-2 - (2-フルォロ- 4-ピリジル）ェ夕ノン融点 84- 86°C。参考例 1 3 Reference example compound 12: 1- (3-chlorophenyl) -2- (2-fluoro-4-pyridyl) phenone Melting point: 84-86 ° C. Reference Example 1 3

2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - 1- (3-メチルフエニル）ェ夕ノン 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) e

2 - tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-メチルピリジン（146 g, 0.700 mol)の無水テトラヒドロフラン（1.30 L)溶液を- 78°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (875 mL, 1.40 mol )を滴下した。滴下終了後 0°Cで 30 分間かき混ぜた後、 - 78°Cに冷却した。 N- (3-メチルベンゾィル）プロピレシイミン（123 g, 0.700 mol )の無水テトラヒドロフラン（130 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、 - 78°Cで 1時間かき混ぜた後、室温に昇温し、 1時間かき混ぜた。反応混合物に飽和食塩水 ( 1.30 L)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出し、あわせた有機層を乾燥濃縮した。この粗結晶を酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物 185 g (収率 81%)を得た。 Cool a solution of 2-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpyridine (146 g, 0.700 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (1.30 L) to -78 ° C and stir with a 1.6M n-butyllithium hexane solution. (875 mL, 1.40 mol) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, and then cooled to -78 ° C. A solution of N- (3-methylbenzoyl) propylescimine (123 g, 0.700 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (130 mL) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and then heated to room temperature and stirred for 1 hour. Saturated saline (1.30 L) was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried and concentrated. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 185 g (yield 81%) of the title compound.

• 融点 144-146 。 ' ' ■· ' · ' ' 参考例 1 4 • Melting point 144-146. ''

参考例 1 3に準じ、 N- (3-メチルベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N 3-クロ口べンゾ'ィル）プロレンィミン、 N-[3- ( 1-メチルェチル）ベンゾィ.ル]プロピレンィミン、 N-(4-フルォロ- 3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (3- フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン、 N -（4-クロ口べンゾィル）プロピレンィミンおよび N-( 3-ェチルベンゾィル）プロピレンィミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 1 4— 1〜： L 4一 6を合成した。 According to Reference Example 13, N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine was replaced by N3-chlorobenzoyl) prolenimine, N- [3- (1-methylethyl) benzoyl] propyl Lopyleneimine, N- (4-fluoro-3-methylbenzoyl) propyleneimine, N- (3-fluorobenzoyl) propyleneimine, N- (4-chlorobenzoyl) propyleneimine and N- (3- (Ethylbenzoyl) propyleneimine was used in each case to synthesize the following reference compounds 14-1 to: L416.

参考例化合物 1 4一 1 ： 2- (2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1-( Reference Example Compound 141-1: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (

3 -クロ口フエ二ノレ）エタノン 3-Black mouth Feninore) Etanone

融点 152- 153°C。 152-153 ° C.

参考例化合物 1 4 - 2 ： 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -； K 3 -（1-メチルェチル）フエニル]エタノン Reference example compound 14-2: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-; K 3-(1-methylethyl) phenyl] ethanone

融点 176-177°C。 176-177 ° C.

参考例化合物 1 4 - 3 : 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） Reference Example Compound 14-4: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)

4-フルォロ- 3-メチルフエニル）エタノン融点 143- 144°C。 4-Fluoro-3-methylphenyl) ethanone 143-144 ° C.

参考例化合物 1 4— 4 : 2-(2-tert-プトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) -1-（ Reference Example Compound 14-4: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (

3-フルオロフ工ニル）エタノン 3-Fluorofurnyl) ethanone

融点 164-165°C。 Melting point 164-165 ° C.

参考例化合物 1 4 - 5 : 2- (2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - 1-( Reference example compound 14-5: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (

4 -クロ口フエニル)エタノン 4-Chlorophenyl) ethanone

融点 155-156°C。 155-156 ° C.

参考例化合物 1 - 6 : 2- (2-tert-プトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） -1 -（ 3-ェチルフエニル）エタノン Reference Example Compound 1-6: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-ethylphenyl) ethanone

融点 122- 123°C；。 122-123 ° C.

参考例 1 5 Reference example 1 5

2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 1-(3-メチルフエニル）ェ夕ノン 2- (2-amino-4-pyridyl)-1- (3-methylphenyl) phenone

2- (2- tert-プトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル) 1- (3-メチルフェニル)'ェ夕ノン（50.0 g, 0. 153 mol )を 2N-塩酸 (260 mL)に加え、混合物を 100°Cで 1時間 ■ かき混ぜた。反応混合物を水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮した。粗結晶をイソプロピルェ一テルで洗い、表題化合物 29.1 g (収率.84%)を得た。 . ' . 2- (2-tert-Putoxycarbonylamino-4-pyridyl) 1- (3-methylphenyl) 'equinone (50.0 g, 0.153 mol) was added to 2N-hydrochloric acid (260 mL), and the mixture was added. Was stirred at 100 ° C for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and concentrated. The crude crystals were washed with isopropyl ether to give the title compound (29.1 g, yield: 84%). '.

融点 119-120°C。 119-120 ° C.

参考例 1 6 Reference Example 1 6

参考例 1 5に準じ、 2- (2- tert -ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1-(3- メチルフエニル）エタノンの代わりに 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル )- (3-クロ口フエ二ノレ）エタノンを用いて、下記の参考例化合物 1 6を合成した。 According to Reference Example 15, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone was used instead of 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl). The following Reference Example Compound 16 was synthesized using lysyl)-(3-chloropheninole) ethanone.

参考例化合物 1 6 : 2-(2-アミノ- 4-ピリジル )- （3-クロ口フエニル)エタノン融点 173- 175°C。 Reference Example Compound 16: 2- (2-amino-4-pyridyl)-(3-chlorophenyl) ethanone Melting point 173-175 ° C.

参考例 1 7 Reference Example 1 7

N - [4- [2- (3-メチルフエ二ル）- 2-ォキソェチル ]-2-ピリジル]ベンズァミド 2- (2-ァミノ- 4 -ピリジル） -1-( 3-メチルフエニル）エタノン（24.0 g， 0. 106 mol )のァセトニトリル (500 mL)溶液にベンゾイルクロリド（27.0 mL, 0.233 mol )を 0 °Cで加えた。得られた混合物にトリェチルァミン（35.6 mL, 0.256 mol )を滴下し、室温で 4時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。水層を酢酸ェチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。抽出液を乾燥、濃縮した。得られた残渣と固体をテトラヒドロフラン (450 mL)とメタノール（1 10 mL)の溶液に溶かし、 1N-水酸化ナトリウム水溶液 (256 mL)を加えた。反応混合物を 2時間かき混ぜ、濃縮した。残渣を酢酸ェチルで抽出し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、得られた油状物をェチルエーテルで結晶化して、表題化合物 19.5 g( 収率 56% )を得た。 N- [4- [2- (3-methylphenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanone (24.0 g, 0.106 mol ) In acetonitrile (500 mL) was added benzoyl chloride (27.0 mL, 0.233 mol) at 0 ° C. Triethylamine (35.6 mL, 0.256 mol) was added dropwise to the obtained mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The extract was dried and concentrated. The obtained residue and solid were dissolved in a solution of tetrahydrofuran (450 mL) and methanol (110 mL), and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (256 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 2 hours and concentrated. The residue was extracted with ethyl acetate, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 2: 1), and the obtained oil was crystallized from ethyl ether to give 19.5 g (yield 56%) of the title compound.

融点 67- 69°C；。 Mp 67-69 ° C.

参考例 1 8 " Reference Example 18 "

参考例 1 7に準じ、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル) -1- (3-メチルフエニル）ェ夕ノンの代わりに 2 -（2 -ァミノ - 4-ピリジル） -1-(3-クロロフェニル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物 1 8を合成した。 According to Reference Example 17, 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (3-chlorophenyl) is used instead of 2- (2-amino-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) enone. ) The following Reference Example Compound 18 was synthesized using ethanone.

参考例化合物 1 &： N- [4- [2- (3-クロロフヱ二ル）- 2-ォキソェチル ] -2-ピリジル] ベンズアミド Reference Example Compound 1 &: N- [4- [2- (3-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide

融点 121- 123°C。 121-123 ° C.

参考例 1 9 Reference Example 1 9

2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (3-メチルフエニル）エタノン臭化水素 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (3-methylphenyl) ethanone hydrogen bromide

2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - （3-メチルフエニル）ェ夕ノン（185 g， 0.566 mol )の酢酸 (400 mL)溶液に臭素（29.2 mL, 0.566 mol)を加え、混合物を 80°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残渣をァセトニトリル-酢酸ェチルで結晶化させて、表題化合物 171 g (収率 78% )を得た。 To a solution of 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-(3-methylphenyl) phenone (185 g, 0.566 mol) in acetic acid (400 mL) was added bromine (29.2 mL, 0.566 mol). The mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was crystallized from acetonitrile-ethyl acetate to obtain 171 g (yield: 78%) of the title compound.

融点 182- 185°C。 182-185 ° C.

参考例 2 0 Reference Example 20

参考例 1 9に準じ、 2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - 1-(3- メチルフェニル）ェ夕ノンの代わりに 2- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -1-(3-メチルフェニル）ェ夕ノン、 1-(3-クロロフェニル）- 2-(2-フルォロ- 4-ピリジル）エタノン、 2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） -1- (3-クロロフェニル）ェ夕ノン、 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - [3- ( メチルェチル）フエニル]ェ夕ノン、 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - 卜（3-フルオロフェニル）エタノン、 2- (2-tert-ブトシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - （4-クロ口フェニル）ェ夕ノン、 2- (2-tert -ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） -卜（3-ェチルフェニル）エタノンおよび 2-(2-tert -ブトキシカルボニルァミノ- 4-ビリジル）- 1-(4-フルォロ- 3-メチルフエニル）ェ夕ノンをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 2 0— 1〜2 0— 8をそれそれ合成した。 According to Reference Example 19, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3- 2- (2-fluorophenyl-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) enone, 1- (3-chlorophenyl) -2- (2-fluoro-4 -Pyridyl) ethanone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-chlorophenyl) enone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)- [3- (Methylethyl) phenyl] enone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -tri (3-fluorophenyl) ethanone, 2- (2-tert-butoxycarbonyl) Mino-4-pyridyl)-(4-chlorophenyl) enone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -tri (3-ethylphenyl) ethanone and 2- (2- The following reference compounds were prepared using tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (4-fluoro-3-methylphenyl) enone respectively. 20—1 to 20—8 were synthesized individually.

参考例化合物 2 0 - 1 ： 2 -プロモ -2- (2-フルォロ- 4-ピリジル) -1- (3-メチルフエニル)エタンン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 20-1: 2-Promo-2- (2-fluoro-4-pyridyl) -1- (3-methylphenyl) ethanene hydrobromide

未精製のまま次の反応に用いた。' " ' · · '' " 参考例化合物 2 0 - 2 ： 2-ブロモ -1- (3-クロ口フエニル） -2- (2-フルォロ- 4-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩 It was used for the next reaction without purification. '"' · · ''" Reference Example Compound 20-2: 2-bromo-1- (3-chlorophenyl) -2- (2-fluoro-4-pyridyl) ethanone hydrobromide

非晶状粉末 Amorphous powder

- ¾- NMR(DMS0- d₆) 5 ： 7.19 (IH, s)， 7.38 (1H， s), 7.52-7.56 (ίΗ, m)₅ 7.64 ( 1 H， t, J= 8.0Hz), 7.77-7.82 (1H， m)ク 8.05-8.09 ( 1H， m)， 8.16 ( IH, t， J= 1 .8Hz)， 8.32 (IH, d, J= 5.2Hz)， 10.23 ( 1H， br s) . _{- ¾- NMR (DMS0- d 6)} 5: 7.19 (IH, s), 7.38 (1H, s), 7.52-7.56 (ίΗ, m) 5 7.64 (1 H, t, J = 8.0Hz), 7.77- 7.82 (1H, m) g 8.05-8.09 (1H, m), 8.16 (IH, t, J = 1.8Hz), 8.32 (IH, d, J = 5.2Hz), 10.23 (1H, brs).

参考例化合物 2 0— 3 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -卜（3-クロ口フエ二ル)エタノン臭化水素酸塩 Reference example compound 20-3: 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo- (3-chlorophenyl) ethanone hydrobromide

融点 199-200°C_o Melting point 199-200 ° C _o

参考例化合物 2 0 - 4 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- [3- -メチルェチル）フエニル]エタノン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 20-4: 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- [3--methylethyl) phenyl] ethanone hydrobromide

非晶状粉末 Amorphous powder

Ή-腿 (DMSO- d_e) 0" ： 1.24 (6H， d, J= 6.6Hz), 3.00 ( IH, septet, J= 6.6Hz)， 7 .15 ( 1H， s)， 7.17 (IH, s), 7.46 -7.65 (2H， m), 7.88-7.98 (4H， m)， 8.09 ( 1 H, br s) . 参考例化合物 2 0 - 5 : 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1-(3-フルオロフェニル)ェ夕ノン臭化水素酸塩 Ή- thigh _{(DMSO- d e) 0 ":} 1.24 (6H, d, J = 6.6Hz), 3.00 (IH, septet, J = 6.6Hz), 7 .15 (1H, s), 7.17 (IH, s ), 7.46 -7.65 (2H, m), 7.88-7.98 (4H, m), 8.09 (1H, brs). Reference Example Compound 20-5: 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (3-fluorophenyl) enonone hydrobromide

融点 206-207°C。 ' 206-207 ° C. '

参考例化合物 2 0— 6 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -：! - (4-クロ口フエ二ル)エタノン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 20-6: 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-:!-(4-chlorophenyl) ethanone hydrobromide

融点 202- 203°C；。 202-203 ° C.

参考例化合物 2 0— 7 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (3-ェチルフエ二ル)エタノン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 20-7: 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (3-ethylphenyl) ethanone hydrobromide

融点 46- 47° (。 Melting point 46-47 ° (.

参考例化合物 2 0 - 8 ： 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-プロモ-; I - (4-フルォロ- 3 - メチルフエニル)ェ夕ノン臭化水素酸塩 ' 融点 225-226°C。 Reference Example Compound 20-8: 2- (2-Amino-4-pyridyl) -2-promo-; I- (4-Fluoro-3-methylphenyl) enonone hydrobromide 'Melting point 225-226 ° C.

参考例 2 1 —— · Reference Example 2 1

N- [4- [卜ブロモ -2- (3-メチルフエ二ル）- 2-ォキソェチル ]-2-ピリジル]ベンズァミド臭化水素酸塩 N- [4- [Tribromo-2- (3-methylphenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide hydrobromide

N-[4-[2- (3-メチルフエ二ル）- 2-ォキソェチル ] -2-ピリジル]ベンズアミド（19. 0 g, 57.5 雇 ol )の酢酸 (60 mL)溶液に臭素 (3.0 mL, 57.5 腿 ol )を室温で 1 時間かけて滴下し、反応混合物をそのまま 2時間かき混ぜた。析出した粗結晶をろ過し、酢酸ェチルで洗い、表題化合物 25.4 g (収率 90% )を得た。 A solution of N- [4- [2- (3-methylphenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide (19.0 g, 57.5 OH) in acetic acid (60 mL) was added with bromine (3.0 mL, 57.5 t) was added dropwise at room temperature over 1 hour, and the reaction mixture was stirred as it was for 2 hours. The precipitated crude crystals were filtered and washed with ethyl acetate to give 25.4 g (yield 90%) of the title compound.

融点 203-206°C。 203-206 ° C.

参考例 2 2 Reference Example 2 2

参考例 2 1に準じ、 N- [4- [2- (3-メチルフエニル） -2-ォキソェチル ]- 2-ピリジル]ベンズアミドの代わりに N- [4-[2- ( 3-クロロフヱ二ル）- 2-ォキソェチル ]- 2-ピリジル]ベンズアミドを用いて、下記の参考例化合物 2 2を合成した。 According to Reference Example 21, N- [4- [2- (3-methylphenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide is replaced by N- [4- [2- (3-chlorophenyl). )-2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide was used to synthesize Reference Example Compound 22 below.

参考例化合物 2 2 ： N- [4- [1-ブロモ -2- (3-クロ口フエ二ル）- 2-ォキソェチル ]-2- ピリジル]ベンズアミド臭化水素酸塩 Reference Example Compound 22: N- [4- [1-bromo-2- (3-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide hydrobromide

融点 212-213°C。 212-213 ° C.

参考例 2 3 チォブチルアミド Reference Example 2 3 Thiobutyramide

プチロニトリル（10.0 g, 145 mol)を 4N-塩化水素の酢酸ェチル溶液（100 mL)に溶かした。この溶液にジチォリン酸- 0, 0-ジェチル（26.7 Λ, 0.160 mol ) を加え、混合物を室温で 22 時間かき混ぜた。反応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。ろ液を飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1 )で精製し、表題化合物 6.68 g (収率 45% )を得た。 Petyronitrile (10.0 g, 145 mol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (100 mL). To this solution was added -0.0,0-diethyl dithiophosphate (26.7Λ, 0.160 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The filtrate was washed with a saturated saline solution and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1) to obtain 6.68 g (yield 45%) of the title compound.

油状物 Oil

¾-NME(CDCl₃) d： 0.99 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t， J= 7.6Hz), 7.02 ( 1H, br s) , 7.77 (1H, br s) . ¾-NME (CDCl ₃ ) d: 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, br s), 7.77 (1H, br s).

参考例 2 4 Reference example 2 4

参考例 2 3に準じ、プチロニトリルの代わりに、 1-メチルビぺリジン -4-カルボニトリルを用いて、下記の参考例化合物 2 4を合成した。 · · 参考例化合物 2 4 ：メチルビペリジン- 4-カルボチォアミド According to Reference Example 23, the following Reference Example Compound 24 was synthesized using 1-methylbiperidine-4-carbonitrile instead of ptyronitrile. · · Reference Example Compound 24: Methylbiperidine-4-carboamide

融点 216- 220°C。 216-220 ° C.

参考例 2 5 Reference Example 2 5

[5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾール -2-ィル] ァミン ' [5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine

2-ブロモ -2- (2-フルォ口- 4-ピリジル） - （3-メチルフエニル）エタノン臭ィ匕水素酸塩〔2-(2-tert-プトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） - 1- (3-メチルフエ二ル）エタノンの代わりに、 2-(2 -フルォ口- 4-ピリジル） - （3-メチルフェニル）ェ夕ノン（8.46 g, 36.9 醒 ol )を用いて参考例 1 9に従って合成した。〕とチォ尿素 (3.03 , 39.8 廳 ol)のァセトニトリル（50 mL)混合物にトリェチルァミン（5.2 m L, 37.3 顏 ol)を加え、 80°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水溶液を注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 3.67 g (収率 35 %〉を得プ ο 2-bromo-2- (2-fluoro-4--4-pyridyl)-(3-methylphenyl) ethanone bromide hydrochloride [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1 Reference Example 19 using 2- (2-fluoro-4--4-pyridyl)-(3-methylphenyl) equinone (8.46 g, 36.9 awake ol) instead of-(3-methylphenyl) ethanone Was synthesized according to the following procedure. ] And thiourea (3.03, 39.8 cafeterol) in acetonitrile (50 mL) were mixed with triethylamine (5.2 mL, 37.3 faceol) and stirred at 80 ° C for 2 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and dried. The crude crystals were recrystallized from ethanol to give the title compound (3.67 g, yield 35%).

融点 214-218°C。参考例 2 6 Melting point 214-218 ° C. Reference Example 2 6

2-ェチル -5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ、一ル 2-プロモ -2- ( 2-フルォロ- 4-ピリジル）-；!-( 3-メチルフエニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（Π g， 29 蓮 ol )とチォプロピオンアミド（2.7 g, 30 腿 ol )の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（30 mL)溶液を室温で 14時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗いし、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—(へキサン-酢酸ェチル = 4 ： 1 )で精製して表題化合物 3.3 g (収率 38 % )を得た。 2-Ethyl-5- (2-fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazo, yl 2-promo-2- (2-fluoro-4-pyridyl)-溶液, Ν-dimethylformamide (30 mL) solution of!-(3-methylphenyl) enonone hydrobromide (Π g, 29 lotol) and thiopropionamide (2.7 g, 30 tol) Was stirred at room temperature for 14 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 4: 1) to obtain 3.3 g (yield 38%) of the title compound.

油状物Oil

-醒 (CDCl₃) d ： 1.64 (3H, t， J= 7.6Hz) , 2.34 (3H, s)， 3.10 (2H, q, J= 7. 6Hz), 6.84-6.86 (1H, m)， 7.05 -7.09 ( 1H， m), 7. 13-7.25 (3H， m)， 7.37 ( 1H， s)， 8. 10 ( 1H, d, J= 5.6H¾) . ' 参考例 2 7 - 参考例 2 6に準じ、 2-プロモ- 2- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -卜（3-メチルフエ二ル）エタノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-ブロモ -2-(2-フルォロ- 4-ピリジル) - 1- (3-クロ口フエニル)ェ夕ノン臭化水素酸塩を用いて、下記の参考例化合物 2 7を合成した。 ' ： ' -Awake (CDCl ₃ ) d: 1.64 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.34 (3H, s), 3.10 (2H, q, J = 7.6Hz), 6.84-6.86 (1H, m), 7.05 -7.09 (1H, m), 7.13-7.25 (3H, m), 7.37 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.6H¾). 'Reference example 27-Reference example 26 Instead of 2-bromo-2- (2-fluoro-4-pyridyl) -tri (3-methylphenyl) ethanone hydrobromide, 2-bromo-2- (2-fluoro-4- The following Reference Example Compound 27 was synthesized using pyridyl) -1- (3-chlorophenyl) phenone hydrobromide. ':'

参考例例化合物 2 7 ： 2-ェチル -5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4-(3-クロ口フエ二ル） -1, 3-チアゾ一ル Reference Example Compound 27: 2-Ethyl-5- (2-fluoro-4-pyridyl) -4- (3-chlorophenyl) -1,3-thiazol

融点 102- 103°C：。 102-103 ° C.

参考例 2 8 Reference Example 2 8

4- [2-ェチル -4-(3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルアミン + . 4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine +.

2 -（2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (3 -メチルフェニル）エタノン臭化水素酸塩（125 g, 0.323 mol )とチォプロピオンアミド（2 ， 0.314 mol )の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（1200 mL)溶液を室温で 14時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、乾燥、濃縮した。粗結晶をへキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1で洗って、表題化合物 76.0 g (収率 82% )を得た。の, 2- (2-Amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (3-methylphenyl) ethanone hydrobromide (125 g, 0.323 mol) and thiopropionamide (2, 0.314 mol) The ジ -dimethylformamide (1200 mL) solution was stirred at room temperature for 14 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried and concentrated. Hexa coarse crystals The residue was washed with 1-ethyl acetate: 1: 1 to obtain 76.0 g (yield 82%) of the title compound.

融点 144- 146°C。 144-146 ° C.

参考例 2 9 Reference Example 2 9

' 参考例 2 8に準じ、チォプロピオンアミドの代わりに、チォブチルアミドを用いて下記の参考例化合物 2 9を合成した。 'Following Reference Example 28, the following Reference Example Compound 29 was synthesized using thiobutylamide instead of thiopropionamide.

参考例化合物 2 9 ： 4- [4-(3-メチルフエ二ル)- 2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5 -ィル]- 2-ピリジルァミン Reference Example Compound 29: 4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

融点 113- U5°C。 113-U5 ° C.

参考例 3 0 Reference example 30

参考例 2 8に準じ、 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) -2-プロモ -1-(3-メチルフエニル . )ェ夕ノン臭ィ匕水素酸塩の代わりに、 2- (2-ァミノ- 4 -ピリジル） -2-プロモ- 1- (3 - フルオロフェニル）エタノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4 -ピリジル） - 2 -プロモ- 1 - (4-クロロフヱニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2 -プロモ- 1- (3-ェチルフエニル）エタノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル) - 2 - ブロモ -1-(4-フルォロ- 3-メチルフエニル）ェ夕ノン臭ィ匕水素酸塩および 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) - 2-ブロモ -1-[3- -メチルェチル）フエニル〗エタノン臭化水素酸塩をそれそれ用いて下言 3の参考例化合物 3 0— 1〜3 0— 5を合成した。 According to Reference Example 28, 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-promo-1- (3-methylphenyl. -4-Pyridyl) -2-promo-1- (3-fluorophenyl) ethanone hydrobromide, 2- (2-amino-4-pyridyl) -2- (1-bromo) -1- (4-chlorophenyl) phenyl Non-hydrobromide, 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-promo-1- (3-ethylphenyl) ethanone hydrobromide, 2- (2-amino-4-pyridyl)- 2-Bromo-1- (4-fluoro-3-methylphenyl) ethanone bromide hydrochloride and 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- [3--methylethyl) Using phenyl diethanone hydrobromide as such, Reference Example Compounds 30-1 to 30-5 of the following 3 were synthesized.

'参考例化合物 3 0— 1 ： 4- [2-ェチル -4- (3-フルオロフェニル）-1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン 'Reference compound 30-1: 4- [2-Ethyl-4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

融点 153- 154°C。 153-154 ° C.

参考例化合物 3 0 - 2 ： 4- [4- (4-クロ口フエニル） -2-ェチル -1, 3-チアゾ一ル- 5- ィル] -2-ピリジルァミン Reference example compound 30-2: 4- [4- (4-chlorophenyl) -2-ethyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

融点 136- 137°C。 136-137 ° C.

参考例化合物 3 0 - 3 ： 4 - [2-ェチル -4-(3-ェチルフエニル) -1，3-チアゾ一ル- 5- ィル] -2-ピリジルァミン Reference Example Compound 30-3: 4- [2-ethyl-4- (3-ethylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridylamine

融点 128-129°C。 128-129 ° C.

参考例化合物 3 0 - 4 ： 4 - [2-ェチル -4- (4-フルォロ- 3-メチルフエ二ル）- 1, 3 -チァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン融点 134- 135°C。 Reference Example Compound 30-4: 4- [2-ethyl-4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine 134-135 ° C.

参考例化合物 3 0 - 5 ： 4- [2-ェチル -4- [3- (卜メチルェチル）フエニル] -1, 3-チァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン Reference Example Compound 30-5: 4- [2-ethyl-4- [3- (trimethylethyl) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

融点 80-81。C。 Melting point 80-81. C.

参考例 3 1 Reference example 3 1

[5- (2-ベンジルァミノ -4-ピリジル） -4-(3-メチルフ工ニル）-1, 3-チアゾ一ル- 2 -ィル]ァミン [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylfuranyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine

[5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] ァミン（0.29 g, 1.0 顧 ol)とベンジルァミン（1.2 mL, 11 蘭 ol)の混合物を 150°C で 3時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗いし、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製して表題化合物 0.16 g (収率 41%)を得た。 . . ' ' 融点 178-179°Co [5- (2-Fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine (0.29 g, 1.0 solution) and benzylamine (1.2 mL) , 11 orchid ol) at 150 ° C for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (0.16 g, yield 41%). . '' Melting point 178-179 ° Co

参考例 3 2 Reference example 3 2

参考例 3 1に準じ、ベンジルァミンの代わりに、シクロへキシルァミンおよびシクロペンチルァ.ミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 3 2— 1および 3 2— 2を合成した。 . Following Reference Example 31 and using cyclohexylamine and cyclopentylamine instead of benzylamine, the following Reference Example Compounds 32-1 and 32-2 were synthesized. .

参考例化合物 3 2 - 1 ： [5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン Reference Example Compound 32-1: [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine

融点 168-169°C。 168-169 ° C.

参考例化合物 3 2 - 2 ： [5-(2-シクロペンチルァミノ- 4 ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン Reference Example Compound 32-2: [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine

融点 169-170°C。 Mp 169-170 ° C.

参考例 3 3 Reference example 3 3

N -シクロペンチル- 4-[2-ェチル -4-(3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル]- 2-ピリジルァミン N-cyclopentyl-4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

2-ェチル -5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾール (0.48 g, 1.6 蘭 ol )とシクロペンチルァミン（1.6 mL, 16 誦 ol)の混合物を 14時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗いし、乾燥、濃縮した。得られた粗結晶を酢酸ェ矛ルから再結晶して表題化合物 0.19 g (収率 33% )を得た ο 2-ethyl-5- (2-fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazole (0.48 g, 1.6 orchid ol) and cyclopentylamine (1.6 mL, 16 recitations) ol) mixture at 14:00 Heated to reflux for a while. After the reaction mixture was cooled to room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 0.19 g (yield 33%) of the title compound.

融点 117- U8°C；。 Melting point 117-U8 ° C;

参考例 3 4 Reference example 3 4

4- [4- (3-クロロフェニル）-2-ェチル -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィ； k]-N-[(lS)-l-7ェニルェチル] -2-ピリジルァミン塩酸塩 ' ' 4- [4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-1,3-thiazol-5-y; k] -N-[(lS) -l-7enylethyl] -2-pyridylamine hydrochloride '' '

4-(3-クロ口フエニル) -2-ェチル -5-(2-フルォ口- 4-ピリジル） -1， 3-チアゾール (0.35 g, 1.1 mmol) と（S)-l-フエニルェチルァミン（1.4 mL, 11 腿 ol )の混合物を 150°Cで 16時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抻出した。抽出液を水洗いし、乾燥、濃縮した。得られた油状物を 10%塩酸-メ夕ノールで処理して表題化合物 0,27 g( 収率 56%)を得た。 . 4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-5- (2-fluoro-4-pyridyl) -1,3-thiazole (0.35 g, 1.1 mmol) and (S) -l-phenylethyl A mixture of the amines (1.4 mL, 11 t ol) was stirred at 150 ° C for 16 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added thereto, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated. The obtained oil was treated with 10% hydrochloric acid-mesanol to give 0.27 g (yield 56%) of the title compound. .

融点 165-166°C。 165-166 ° C.

,参考例 3. 5 , Reference example 3.5,

N-[4-[2-ェチル -4-(3-メチノレフエ二ル）- 1， 3-チアゾ'一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエ二ルァセトアミド N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methynolephenyl) -1,3-thiazo'-1-yl-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

4-[2-ェチル -4- (3-メチルフェニル）-1, 3-チアゾ一ル -5-ィル]- 2-ピリジルァミン（0.80 g, 2.7 震 ol)のテトラヒドロフラン（8 mL)溶液に、フエ二ルァセチルクロリド（0.47 mL, 3.0 顧 ol )を加え、得られた混合物にトリェチルァミン（0.41 m L, 3.0 蘭 ol)を加えた。反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル = 20 ： 1〜 4 ： 1)で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合物 0.75 g (収率 67%)を得た。 To a solution of 4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine (0.80 g, 2.7 dl) in tetrahydrofuran (8 mL) Then, phenylacetyl chloride (0.47 mL, 3.0 ol) was added, and triethylamine (0.41 mL, 3.0 ol) was added to the obtained mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 20: 1 to 4: 1), and crystallized from isopropyl ether to give the title compound (0.75 g, yield 67%). .

融点 107-108°C。 107-108 ° C.

参考例 3 6 Reference Example 3 6

参考例 3 5に準じ、フェニルァセチルク口リドの代わりに、プロピオニルク口リドを用いて、下記の参考例化合物 36を合成した。 According to Reference Example 35, instead of the phenylacetylc The following Reference Example Compound 36 was synthesized using the lid.

参考例化合物 36 ： N-[4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5- ィル]- 2-ピリジル]プロピオンァミド Reference Example Compound 36: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] propionamide

融点 103-104°C！。 Melting point 103-104 ° C! .

参考例 37 Reference Example 37

参考例 35に準じ、 4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル)- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジルアミンの代わりに、 4-[4- (3-メチルフェニル）-2-プロピル- 1,3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4- [4-(4-クロ口フエニル） -2-ェチル -1, 3 -チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [2-ェチル - 4-(3-フルオロフヱニル )-1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4-[2-ェチル - 4- (3-ェチルフエ二ル) -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミンおよび 4- [2-ェチル - 4- [3-(1-メチルェチル）フエ二ル]- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 37—1〜37— 5を合成した。 ' · ·. According to Reference Example 35, instead of 4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (4-chlorophenyl) -2-ethyl-1,3-thiazo-1 5- (5-yl) -2-pyridylamine, 4- [2-ethyl- 4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazole-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [2-ethyl- 4- (3-Ethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine and 4- [2-ethyl--4- [3- (1-methylethyl) phenyl] -1,3-Thiazol-5-yl] -2-pyridylamine was used to synthesize Reference Examples 37-1 to 37-5 shown below. '· ·.

参考例化合物 37 - 1 ： N- [4- [2-プロピル- 4- (3-メチルフエ二ル）- 1,3-チアゾ'一ル -5-ィル] - 2 -ピリジル]フエニルァセトアミド Reference Example Compound 37-1: N- [4- [2-propyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazo'-yl-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetate Amide

融点 109-U1°C！。 Melting point 109-U1 ° C! .

参考例化合物 3ヶ— 2 ： N- [4-[4 4-クロ口フエニル) -2-ェチル - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] - 2 -ピリジル]フェニルァセトアミド Reference compound 3 months 2: N- [4- [4 4-chlorophenyl) -2-ethyl-1, 3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 150- 151°C。 150-151 ° C.

参考例化合物 37-3 ： N-[4-[2-ェチル - 4-(3-フルオロフェニル）-1,3-チアゾ一 ' ル -5-ィル] - 2 -ピリジル]フエニルァセトアミド Reference Example Compound 37-3: N- [4- [2-ethyl] -4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 113- 114°C；。 113-114 ° C.

参考例化合物 37 -4 ： NH!4-[2-ェチル - 4- (3-ェチルフエニル） -1,3-チアゾ、一ル -5-ィル] -2-ピリジル]フエ二ルァセトアミド Reference example compound 37 -4: NH! 4- [2-Ethyl-4- (3-ethylphenyl) -1,3-thiazo, -1-yl-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 155- 156°C！。 Melting point 155-156 ° C! .

参考例化合物 37-5 ： N-[4- [2-ェチル - 4- [3- (1-メチルェチル）フエ二ル]- 1，3 - チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]フエニルァセトアミド Reference Example Compound 37-5: N- [4- [2-Ethyl-4- [3- (1-methylethyl) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] Phenylacetamide

融点 112-113°C。 112-113 ° C.

参考例 38 N - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル）- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル ]-2-チオフヱンカルボキサミド Reference example 38 N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2-thiophenecarboxamide

4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル)- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルアミン（0.50 g， 1.7麗 ol)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液に、 2-チォフェンカルボニルクロリド（0.36 mL, 3.4腿 ol )を加え、得られた混合物にトリエチルアミン (0.52 mL, 3.7廳 ol)を加えた。反応混合物を室温で 10分間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮した。残渣を濃塩酸 (5 mL)に溶解し、 40。Cで 14 時間かき混 · ぜた。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = .4 ： 1)、で精製し、イソプロピルエーテル-へキサンから結晶化することにより表題化合物 0.56 g (収率 82%)を得た。 ' 4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine (0.50 g, 1.7 ml) in tetrahydrofuran (10 mL) To the mixture was added 2-thiophenecarbonyl chloride (0.36 mL, 3.4 t ol), and triethylamine (0.52 mL, 3.7 ol) was added to the obtained mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried and concentrated. The residue was dissolved in concentrated hydrochloric acid (5 mL). Stirred at C for 14 hours. The reaction mixture was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = .4: 1), and crystallized from isopropyl ether-hexane to give 0.56 g (yield 82%) of the title compound. '

融点 102- 103°C。 102-103 ° C.

参考例 39 . . . Reference example 39.

参考例 38に準じ、 2-チォフェンカルボニルクロリドの代わりに、 3 -チォフエンカルボニルクロリド、 4-メトキシベンゾイルクロリド、 4-メチルベンゾイルク口リド、 3-フルォロベゾイルクロリド、 4-フルォロベンゾイルク口リドおよび 3，5-ジクロロべンゾイルクロリドをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 39― 1〜39— 6を合成した。 According to Reference Example 38, instead of 2-thiophenecarbonyl chloride, 3-thiophenecarbonyl chloride, 4-methoxybenzoyl chloride, 4-methylbenzoyl chloride, 3-fluorobenzoyl chloride, 4-fluorobenzoyl chloride Mouth chloride and 3,5-dichlorobenzoyl chloride were respectively used to synthesize Reference Examples 39-1 to 39-6 shown below.

参考例化合物 39 - 1 ： N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル）- 1，3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-チォフェンカルボキサミド Reference example compound 39-1: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-thiophenecarboxamide

融点 99- 101°C。 99-101 ° C.

参考例化合物 39— 2 ： N-[4-[2-ェチル - 4-.(3-メチルフエニル） -1，3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -4-メトキシベンズアミド Reference Example Compound 39-2: N- [4- [2-Ethyl-4-. (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -4-methoxybenzamide

融点 124-125°C。 124-125 ° C.

参考例化合物 39 -3 ： N- [4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル）- 1,3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -4 -メチルベンズァミド Reference example compound 39 -3: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -4-pyridyl Mid

融点 105- 106°C！。 Melting point 105-106 ° C! .

参考例化合物 39-4 ： N-[4- [2-ェチル -4-(3-メチルフエニル） -1,3-チア V— ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - 3-フルォロベンズアミド Reference example compound 39-4: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thia V— Ru-5-yl] -2-pyridyl] -3-fluorobenzamide

融点 101-102°C；。 Melting point 101-102 ° C;

参考例化合物 3 9— 5 ： N- [4- [2-ェチル -4- ( 3-メチルフエ二ル）- 1 , 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] - 2-ピリジル] -4-フルォロベンズアミド Reference Example Compound 39-9-5: N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] -4-fur Orobenzamide

融点 110- 111°C。 110-111 ° C.

参考例化合物 3 9 - 6 ： 3，5-ジクロロ- N-[4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル）- 1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド Reference Example Compound 39-9-6: 3,5-dichloro-N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] Benzamide

融点 77- 78°C₀ 77-78 ° C ₀

参考例 0 Reference example 0

参考例 3 8に準じ、 2—チォフェンカルボニルクロリドの代わりにベンゾィルクロリドを、 4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンの代わりに、 4-[4- (4-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンおよび 4- [2-ェチル - 4-(4-フルォロ- 3-メチルフエニル. )-1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 4 0— 1および 4 0— 2を合成した。 According to Reference Example 38, benzoyl chloride was used in place of 2-thiophenecarbonyl chloride, and 4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl 2-]-pyridylamine instead of 4- [4- (4-chlorophenyl) -2-ethyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine and 4- [2-Ethyl-4- (4-fluoro-3-methylphenyl.)-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine was used as it is, and the following Reference Example Compound 40-1 And 40-2 were synthesized.

参考例化合物 4 0 - 1 ： N- [4- [4-(4-クロ口フエニル. )- 2-ェチル -1 , 3-チアゾ一ル -5 -ィル】 - 2-ピリジル]ベンズアミド . · 融点 138- 139°C。 Reference example compound 40-1: N- [4- [4- (4-chlorophenyl.)-2-ethyl-1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide. 138-139 ° C.

参考例化合物 4 0 - 2 ： N - [4- [2-ェチル -4- (4-フルォ口 -3-メチルフェ二ル）- 1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド Reference Example Compound 40-2: N- [4- [2-ethyl-4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide

融点 108- 109°C！。 Melting point 108-109 ° C! .

参考例 4 1 Reference example 4 1

N- [5-( 2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフヱニル）- 1 , 3-チアゾール -2-ィル]ニコチンアミド N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-2-yl] nicotinamide

[5 -（2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン（0.52 g, 1.4 麵 ol )と 4-ジメチルァミノピリジン（0.051g, 0.42 m mol )の N，N-ジメチルァセトアミド（10 Λ)溶液に、ニコチノイルクロリド塩酸塩（ 0.37 g, 2. 1 顧 ol )を加え、 80°Cで 14時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。生成した結晶をイソプロピルェ一テルで結晶化して表題化合物 0.28 g (収率 59% )を得た。 [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine (0.52 g, 1.4 olol) and 4-dimethyla To a solution of minopyridine (0.051 g, 0.42 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 ml), add nicotinoyl chloride hydrochloride (0.37 g, 2.1 ref.) And stir at 80 ° C for 14 hours Stirred. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the extract with saturated saline , Dried and concentrated. The resulting crystals were crystallized from isopropyl ether to give the title compound (0.28 g, yield 59%).

融点 220- 222°C。 220-222 ° C.

参考例 4 2 Reference example 4 2

6-クロロ- N- [5-(2-シクロペンチルァミノ -4-ピリジル） - 4-(3-メチルフェニル )-1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコチンアミド 6-Chloro-N- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide

[5-(2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフェニル）-1, 3-チアゾ —ル -2-ィル]ァミン（0.50 g, 1.4 腿 ol )と 4-ジメチルァミノピリジン（0.052g, 0 .43 雇 ol )の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（10 mL)溶液に、 6-クロ口ニコチノイルクロリド塩酸塩 (0.46 g₅ 2.1 腿 ol)を加え、 80°Cで 14 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ' (へキサン-酢酸エ^ル = 4 ： 1 )で精製し、生成した結晶をエタツールから再結晶して表題化合物 0.30 g (収率 42% )を得た。 [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazo-l-2-yl] amine (0.50 g, 1.4 t ol) and 4-dimethyl Aminopirijin (0.052 g, 0 .43 hire ol) of New, the Ν- dimethyl § Seto amide (10 mL) solution of 6-black port Nikochinoiruku chloride de hydrochloride (0.46 g ₅ 2.1 thigh ol) was added, 80 Stirred at ° C for 14 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography '(hexane-ethyl acetate = 4: 1), and the generated crystals were recrystallized from Etatalu to obtain 0.30 g (yield 42%) of the title compound.

融点 211- 212°C；。 Melting point 211-212 ° C;

参考例 4 3 Reference example 4 3

参考例 4 2に準じ、 [5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフェニル）-1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンの代わりに、 [5- (2-シクロへキシルアミノ -4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミンを用いて、下記の参考例化合物 4 3を合成した。 According to Reference Example 42, instead of [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine, The following Reference Example Compound 43 was synthesized using 5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl] amine. did.

参考例化合物 4 3 ： 6-クロ口- N- [5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル) -4- ( 3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾール -2-ィル]ニコチンアミド Reference Example Compound 43: 6-chloro-N- [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotine Amide

融点 255- 256 C。 Melting point 255-256C.

参考例 4 4 Reference example 4 4

N-[4- [4-(3-メチルフエニル） -2- ( 1-メチルビペリジン- 4-ィル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル卜2-ピリジル]ベンズアミド N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (1-methylbiperidin-4-yl) -1,3-thiazol-5-yl-2-pyridyl] benzamide

N-[4- [1-ブロモ - 2-(3-メチルフヱニル）- 2-ォキソェチル ] - 2-ピリジル]ベンズアミド臭化水素酸塩 (0.60 g, 1.2 顧 ol)と 1-メチルビペリジン- 4-カルボチオアミド（0. 19 g, 1. 18蘭 ol )の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（20 mL)溶液を室温で 14 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（充填剤 Chromatorex NH DM10 20 (商品名、富士シリシァ化学製)、へキサン-酢酸ェチル = 2 ： 1 )で精製し、生成した結晶を酢酸ェチルで再結晶して、表題化合物 0.26 g (収率 46% )を得た。 N- [4- [1-Bromo-2- (3-methylphenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide hydrobromide (0.60 g, 1.2 ol) and 1-methylbiperidine-4-carbothioa A solution of amide (0.19 g, 1.18 ol) in Ν, Ν-dimethylformamide (20 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (filler: Chromatorex NH DM1020 (trade name, manufactured by Fuji Silica Chemical), hexane-ethyl acetate = 2: 1), and the resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate to give the title compound. 0.26 g (46% yield) was obtained.

融点 151-152°C；。 151-152 ° C.

参考例 4 5 Reference example 4 5

参考例 4 4に準じ、 N-[4- [ プロモ- 2- ( 3-メチルフエ二ル）- 2-ォキソェチル] - 2-ピリジル]ベンズアミド臭化水素酸塩のかわりに N- [4- [1 -プロモ- 2- (3-クロ口フエニル） -2-ォキソェチル ]-2-ピリジル]ベンズアミド臭化水素酸塩を用いて下言己の参考例化合物' 4 5を合成した。 Reference example 4 According to 4, N- [4- [promo-2- (3-methylphenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide hydrobromide was replaced with N- [4- [1 -Promo-2- (3-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -2-pyridyl] benzamide hydrobromide was used to synthesize Reference Example Compound '45 described below.

参考例化合物 4 5 ： N- [4- [4-(3-クロ口フエ二ル)- 2- ( 1-メ.チルピペリ'ジン- 4-ィル）- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド Reference Example Compound 45: N- [4- [4- (3-chlorophenol) -2- (1-methylpyperidin'-4-yl) -1,3-thiazol-5 -Yl] -2-pyridyl] benzamide

融点 125-127°Co Melting point 125-127 ° Co

参考例 3 2〜4 5で製造した化合物を表 1および表 2に示す。 ' The compounds produced in Reference Examples 32 to 45 are shown in Tables 1 and 2. '

参考合物 R³ W z R， R^a 付加物 ¾点 ί *C

Reference compound R ³ Wz R, ^Ra adduct ¾Point ί * C

CI, CI,

34 — (S) -CHMa- -ΝΗ· •CH₂Me HCI 165-168 34 — (S) -CHMa- -ΝΗCH ₂ Me HCI 165-168

3S 》 -CH₂CO- -ΝΗ- -CH₂Me 107-108 3S》 -CH ₂ CO- -ΝΗ- -CH ₂ Me 107-108

3β -CH_a a •CO- -ΝΗ- -CH₂Ma3β -CH _a aCO- -ΝΗ- -CH ₂ Ma

37-1 -CH_aCO- ·ΝΗ_ 37-2 150-151 37-337-1 -CH _a CO- ΝΗ_ 37-2 150-151 37-3

^F 113-114

MaCH₂ MaCH ₂

37-4 -CHaCO- -NH- -CH₂ a 37-4 -CHaCO- -NH- -CH ₂ a

37-5 112-113 37-5 112-113

38 102-103 38 102-103

39-1 99-101

表 2 39-1 99-101

Table 2

w z R¹ R⁸ a点 / *c

wz R ¹ R ⁸ a point / * c

Ma Ma

-2 - "^0Ma -co- •NH- -CH₂Me ^-2- " ^{0Ma -co-} • NH- -CH ₂ Me

w 124-125 - 10S.108 -4 101-102 -5 110-111 -β 77-78

w 124-125-10S.108 -4 101-102 -5 110-111 -β 77-78

-1 -o ■co- -NH- -CH₂Me Ci~^、 138-139 -2 -1 -o co- -NH- -CH ₂ Me Ci ~ ^, 138-139 -2

参考例 46

Reference Example 46

参考例 7に準じ、 4-クロ口べンゾイルク口リドの代わりに、ベンゾイルクロリド、 3-メトキシベンゾイルクロリド、 4 -メチルベンゾイルクロリド、 3-プロモべンゾイルクロリド、 2-チォフェンカルボニルクロリドおよび 4-フルォ口べンゾィルクロリドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 46— 1〜46 _6を合成した。 According to Reference Example 7, benzoyl chloride, 3-methoxybenzoyl chloride, 4-methylbenzoyl chloride, 3-promobenzoyl chloride, 2-thiophene carbonyl were used instead of 4-chlorobenzoyl chloride. The following reference compounds 46-1 to 46_6 were synthesized by using chloride and 4-fluorobenzoyl chloride, respectively.

参考例化合物 46- 1 : N-ベンゾィルプロピレンイミン Reference Example Compound 46-1: N-benzoylpropyleneimine

油状物。Oil.

-腿 (CDC1₃) : 1.40 (3H, d, J= 6.0 Hz), 2.15 (1H, d， J=3.2 Hz), 2.52 -2 .67 (2H, m)， 7.40-7.61 (3H, ffl), 7.98-8.07 (2H, m). - thigh _{(CDC1 3): 1.40 (3H} , d, J = 6.0 Hz), 2.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 2.52 -2 .67 (2H, m), 7.40-7.61 (3H, ffl) , 7.98-8.07 (2H, m).

参考例化合物 46— 2 ： N-(3-メトキシベンゾィル）プロ.ピレンイミン Reference Example Compound 46-2: N- (3-methoxybenzoyl) pro.pyrenimine

油状物。 Oil.

¾hNMR (CDCl₃)d: 1.40 (3H, d， J= 5.9 Hz), 2.14 (1H₅ d, J=2.9 Hz), 2.52-2 .65 (2H, m), 3.86 (3H, s)， 7.10 (1H, ddd, J=l.l, 2.6, 8.4 Hz), 7.37 (1H， dd， J=8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H₅ dd, J=1.5 2.6 Hz), 7.63 (IE, ddd, J=l.l₃ 1.5, 7.3 Hz). ¾hNMR (CDCl ₃ ) d: 1.40 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.14 (1H ₅ d, J = 2.9 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, ddd, J = ll, 2.6, 8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H ₅ dd, J = 1.5 2.6 Hz), 7.63 (IE, ddd, J = ll ₃ 1.5, 7.3 Hz).

参考例化合物 46— 3 ： N- (4-メチルベンゾィル）プロピレンィミン . 油状物。Reference Example Compound 46-3: N- (4-methylbenzoyl) propyleneimine. An oil.

-賺 (CDCl₃)d: 1.39 (3H, d， J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.42 (3H, s)， 2.50-2.62 (2H, m), 7.25 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J= 8.1 Hz). -Accessories (CDCl ₃ ) d: 1.39 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.12 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.42 (3H, s), 2.50-2.62 (2H, m), 7.25 ( 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz).

参考例化合物 46— 4 ： N-(3-プロモベンゾィル）プロピレンィミン Reference example compound 46-4: N- (3-bromobenzoyl) propyleneimine

油状物。Oil.

5.2Hz)₅ 2.16-2.18 (1H₅ m)， 2.53-2.65 (2H , m), 7.34 (1H, t, J= 7.9Hz), 7.65-7.71 (1H， m), 7.95 (1H, d, J= 7.9Hz), 8.16 (1H, t, J= 1.8Hz).

5.2Hz) ₅ 2.16-2.18 (1H ₅ m), 2.53-2.65 (2H , m), 7.34 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.65-7.71 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.16 (1H, t, J = 1.8Hz).

参考例ィ匕合物 46-5 ： N- (2-チォフェンカルボニル）プロピレンィミン REFERENCE EXAMPLE 46-5: N- (2-thiophenecarbonyl) propyleneimine

油状物。 Oil.

¾-職 (CDC1₃)3 ： 1.43 (3H₅ d, J= 5.2Hz), 2.14 (1H， d, J= 3.6Hz), 2.56 -2.7 2 (2H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.53-7.60 (1H， m), 7.75-7.81 (1H, m). ¾- job (CDC1 ₃ ) 3: 1.43 (3H ₅ d, J = 5.2 Hz), 2.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.56 -2.7 2 (2H, m), 7.08-7.16 (1H, m ), 7.53-7.60 (1H, m), 7.75-7.81 (1H, m).

参考例化合物 46-6 ： N- (4 -フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン Reference Example Compound 46-6: N- (4-fluorobenzoyl) propyleneimine

油状物。 Oil.

¾- NMR(CDCl₃)d : 1.39 (3H, d, J= 5.2Hz)， 2.14-2.15 (1H, m), 2.52-2.63 (2H , m)， 7.08-7.19 (2H, m), 8.00-8.10 (2H， m). ¾-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.39 (3H, d, J = 5.2Hz), 2.14-2.15 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 7.08-7.19 (2H, m), 8.00- 8.10 (2H, m).

参考例 47 Reference Example 47

参考例 1 1に準じ、 N- (3-メチルベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N-( 4-フルォ口べンゾィル）プ tfピレンイミンを用いて、'下記の参考例化合物 47を合成した。 ' According to Reference Example 11, N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine was used in place of N- (4-fluorobenzoyl) pfpyrenimine to synthesize Reference Compound 47 shown below. '

参考例化合物 47 ： 1- (4-フルオロフヱ二ル）- 2-(2-フルォロ- 4-ピリジル）エダノン Reference Example Compound 47: 1- (4-fluorophenyl) -2- (2-fluoro-4-pyridyl) edanone

融点 100- 101°C；。 Melting point 100-101 ° C;

参考例 48 Reference Example 48

参考例 13に準じ、 N-(3-メチルペンゾィル）プロピレンィミン.の代わりに N -べンゾィルプロピレンィミン、 N-(4-フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン、 N-( 3-ブロモベンゾィル）プロピレンィミン、 N-(2-チォフェンカルボニル）プロピレンィミン、 N-(3 -メトキシベンゾィル）プロピレンィミンおよび N-(4-メチルベンゾィル）プロピレンィミンをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 48—；！〜 4 8— 6を合成した。参考例化合物 4 8— 1 ： 2-(2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -； I- フエ二ルェ夕ノン According to Reference Example 13, N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine was used instead of N-benzoylpropyleneimine, N- (4-fluorobenzoyl) propyleneimine, N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine. Using bromobenzoyl) propyleneimine, N- (2-thiophenecarbonyl) propylenimine, N- (3-methoxybenzoyl) propyleneimine and N- (4-methylbenzoyl) propyleneimine, Reference Example Compound 48— ;! ~ 4 8-6 were synthesized. Reference Example Compound 48-1-: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-; I-phenyleneone

融点 162-163°C；。 Melting point 162-163 ° C;

参考例化合物 4 8 - 2 ： 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - （ 4-フルオロフェニル）ェ夕ノン Reference Example Compound 48-2: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-(4-fluorophenyl) enone

融点 139- 141°C；。 139-141 ° C.

参考例化合物 4 8 - 3 ： 1- (3-ブロモフエ二ル）- 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル）エタノン Reference Example Compound 48-8-3: 1- (3-bromophenyl) -2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone

融点 132-133°C。 . .. 132-133 ° C. . ..

参考例化合物 4 8 - 4 ： 2-(2-tert-プトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) - 1 -（Reference compound 48-8-4: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (

2 -チェニル）エタノン 2-Chenyl) ethanone

融点 161- 162°C。 161-162 ° C.

参考例化合物 4 8 - 5 ： 2 -（2- tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） -1-(Reference compound 48-8-5: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (

3-メトキシフエ二ル）エタノン 3-methoxyphenyl) ethanone

融点 99- 100°C。 Melting point 99-100 ° C.

参考例化合物 4 8 - 6 ： 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル) -: H 4 -メチルフエニル）ェ夕ノン Reference Example Compound 48-8-6: 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-: H4-methylphenyl) enone

融点 137-138 C。 137-138 C.

参考例 4 9 Reference Example 4 9

参考例 1 9に準じ、 2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル )-卜（3- メチルフエニル）ェ夕ノンの代わりに卜 (4_フルオロフェニル）- 2-(2-フルォ口- 4- ピリジル）エタノン、 1-(3-ブロモフエ二ル）- 2- ( 2-tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル）エタノン、 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） - 1 -（4-フルオロフェニル）ェ夕ノン、 2-(2- tert -ブトキシカルボニルァミノ - 4-ピリジル 1- (4-メチルフエニル）エタノン、 2- (2- tert-ブトキシカルボニルアミノ -4-ピリジル） - フェニルェ夕ノン、 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4- ピリジル） -1-(2-チェニル）エタノンおよび 2-(2- tert-プトキシカルボニルァミノ -4-ピリジル） - 1-(3-メトキシフエニル）エタノンをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 4 9— 1〜 4 9一 7をそれぞれ合成した。 According to Reference Example 19, instead of 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -tri (3-methylphenyl) enone, tri (4_fluorophenyl) -2- (2-fluoro Mouth-4-pyridyl) ethanone, 1- (3-bromophenyl) -2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) ethanone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4 -Pyridyl) -1- (4-fluorophenyl) enone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino) -4-pi Lysyl 1- (4-methylphenyl) ethanone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -phenylphenone, 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- By using (2-Chenyl) ethanone and 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl) -1- (3-methoxyphenyl) ethanone, the following reference compounds 49-1 ~ 49-17 were synthesized respectively.

参考例化合物 4 9 - 1 ： 2-ブロモ -卜(4-フルオロフェニル )-2- (2-フルォロ- 4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 49-1: 2-bromo- (4-fluorophenyl) -2- (2-fluoro-4-pyridyl) ethanone hydrobromide

非晶状粉末 Amorphous powder

¾-NMR(DMS0-d₆) 0- ： 7.16 ( IH, s), 7.37-7.54 (4H, m), 8.11-8.24 (2H, m), 8. 30 ( IH, d, J= 5.0Hz). ¾-NMR (DMS0-d ₆ ) 0-: 7.16 (IH, s), 7.37-7.54 (4H, m), 8.11-8.24 (2H, m), 8.30 (IH, d, J = 5.0 Hz) .

参考例化合物 4 9 - 2 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ 3 -プロモフエ二ル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 49-2: 2- (2-Amino-4-pyridyl) -2-bromo-3-promophenyl) enonone hydrobromide

参考例化合物 4 9 - 3 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) -2-ブロモ -1- (4-フルオロフェニル）エタノン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 49-3: 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanone hydrobromide

融点 171- 172°C。 171-172 ° C.

参考例化合物 4 9 - 4 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (4-メチルフエ二ル）エタノン臭化水素酸塩 Reference compound 49-9-4: 2- (2-Amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (4-methylphenyl) ethanone hydrobromide

融点 200-201°C。 200-201 ° C.

参考例化合物 4 9一 5 ： 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -卜フエニルェタノン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 499-1: 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-tophenylenylethane hydrobromide

融点 155- 156°C！。 Melting point 155-156 ° C! .

参考例化合物 4 9 - 6 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2 -プロモ-; I- (2 -チェニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩非晶状粉末Reference Example Compound 49-9-6: 2- (2-Amino-4-pyridyl) -2-promo-; I- (2-Chenyl) e-Nonhydrobromide Amorphous powder

-醒 (DMSO- d₆)d ： 6.96-7.09 (2H， m), 7.24 (IE, s), 7.32-7.43 (1H, m), 7 .98 (1H, d, J= 6.6 Hz), 8.12-8.36 (2H₃ m). - Awakening: _{(DMSO- d 6) d: 6.96-7.09} (2H, m), 7.24 (IE, s), 7.32-7.43 (1H, m), 7 .98 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.12 -8.36 (2H ₃ m).

参考例化合物 49-7 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-プロモ-; I- (3-メトキシフエ 5 ニル）エタノン臭化水素酸塩 Reference Example Compound 49-7: 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-promo-; I- (3-methoxyphenyl) ethanone hydrobromide

融点 205-206°C。 205-206 ° C.

参考例 50 Reference example 50

参考例 23に準じ、プチロニトリルの代わりに、 4- (メチルチオ）ベンゾニトリル、バレロ二トリル、ェチルシアノアセ夕一トをそれぞれ用いて、下記の参考例 10 ィ匕合物 50— 1〜50— 3を合成した。 According to Reference Example 23, 4- (methylthio) benzonitrile, valeronitrile, and ethyl cyanoacetate were used instead of ptyronitrile to synthesize Reference Example 10 below. did.

' ' 参考例化合物 50— 1 :4- (メチルチオ)チォベンズアミド ■ 融点 176- 178°C。 '' Reference compound 50-1: 4- (methylthio) thiobenzamide ■ Melting point: 176-178 ° C.

参考例化合物 50-2 ：チォバレルアミド Reference Example Compound 50-2: Thiovaleramide

油状物 Oil

15

7.3Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H , m), 2.67 (2H, t, J= 7.7Hz)₃ 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s). Fifteen

(7.3Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.7Hz) ₃ 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s).

参考例化合物 50— 3 ：ェチル 3-ァミノ- 3-チォキソプロパナ一ト Reference compound 50-3: ethyl 3-amino-3-thioxopropanato

油状物。 Oil.

WMRiCDC^)^ ： 1.31 (3H, t₃ J= 7.1Hz), 3.85 (2H, s), 4.22 (2H, q, J= 7. 20 1Hz), 7.74 (1H， br s)， 8.92 (1H, br s). WMRiCDC ^) ^: 1.31 (3H , t 3 J = 7.1Hz), 3.85 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7. 20 1Hz), 7.74 (1H, br s), 8.92 (1H, br s).

参考例 5 1 Reference example 5 1

ェチル 2-ァミノ- 2-チォキソァセ夕一ト Etyl 2-amino-2

ォキサミド酸ェチル（3.21 g, 27. 画 ol)の無水テトラヒドロフラン（100 mL) 溶液に口一ソン試薬 (Lawesson， s reagent) (6.10 g, 15.1腿 ol)を加え、 2時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 4 ： 1〜2 ： 1 )で精製し、イソプロピルエーテルより結晶化させて表題化合物 2.92 g (収率 80% )を得た。 To a solution of ethyl ethyl oxamate (3.21 g, 27.ol) in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) was added Lawesson's reagent (6.10 g, 15.1 tmol) for 2 hours. Heated to reflux. After cooling to room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 4: 1 to 2: 1) and crystallized from isopropyl ether to give the title compound (2.92 g, yield 80%).

融点 60-62°C。 60-62 ° C.

参考例 5 2 Reference example 5 2

参考例 2 5に準じ、 2-ブロモ -2- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -1-(3-メチルフエ二 ,ジレ）ェ夕ノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-ブロモフルオロフェニル）- 2-(2 - . フルォロ- 4-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩を用いて、下記の参考例化合物 5 2 を合成した。 ' ' · · ' According to Reference Example 25, 2-bromo-2- (2-fluoro-4--4-pyridyl) -1- (3-methylphen-2-yl) phenone non-hydrobromide was replaced by 2-bromofluoro The following Reference Example Compound 52 was synthesized using phenyl) -2- (2-.fluoro-4-pyridyl) enonone hydrobromide. '' · · '

参考例化合物 5 2 ： [4-(4-フルオロフェニル）- 5-(2-フルォ口- 4-ピリジル） - 1, 3-チアゾール -2-ィル]ァミン ' Reference Example Compound 52: [4- (4-fluorophenyl) -5- (2-fluoro-4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine

融点 243- 245°C。 . , 243-245 ° C. ,

参考例 5 3 Reference Example 5 3

参考例 2 5に準じ、チォ尿素の代わりに、 N-メチルチオ尿素を用いて、下記の参考例化合物 5 3を合成した。 The following Reference Example Compound 53 was synthesized according to Reference Example 25 using N-methylthiourea instead of thiourea.

参考例化合物 5 3 ： N-メチル -[5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4-( 3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン Reference Example Compound 53: N-methyl- [5- (2-fluoro-4--4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine

融点 186- 187°C。 186-187 ° C.

参考例 5 4 Reference Example 5 4

参考例 2 8に準じ、チォプロピオンアミドの代わりに、チォバレルアミド、ェチル 2-ァミノ- 2-チォキソァセ夕一トおよびェチル 3-ァミノ- 3-チォキソプロパナ一トをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 5 4— 1〜5 4— 3を合成した参考例化合物 5 4— 1 ： 4- [2-プチル- 4-(3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジルァミン In accordance with Reference Example 28, instead of thiopropionamide, thiovaleramide, ethyl 2-amino-2-thioxoacetate and ethyl 3-amino-3-thioxopropanat were respectively used, and the following Reference Example was used. Compounds 5 4—1 to 5 4—3 were synthesized Reference Example Compound 54-1-: 4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

油状物 Oil

NMR(CDCl₃) d : 0.98 (3H, t, J= 7.3Hz)₅ 1.39-1.59 (2H, m) , 1.76-1.92 (2H ， m) , 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t， J= 7.4Hz )₅ 4.14 (2H, br s)， 6.44 ( 1H， s )， 6.56 ( 1H， dd, J= 1.5， 5.4Hz)， 7.09 -7.26 (3H， m) , 7.41 ( 1H, s), 7.96 ( 1H, d， J= 5.4Hz) . NMR (CDCl ₃ ) d: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz) ₅ 1.39-1.59 (2H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.4Hz) ₅ 4.14 (2H, br s), 6.44 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J = 1.5, 5.4Hz), 7.09-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s) , 7.96 (1H, d, J = 5.4Hz).

参考例化合物 5 4— 2 ：ェチル. [5- (2-ァミノ- 4，ピリジル） -4-(3-メチルフエ二ル） -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]カルボキシレ一ト Reference Example Compound 54—2: Ethyl. [5- (2-Amino-4, pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] carboxylate

融点 147- 148°C₀ . . Melting point 147-148 ° C ₀ .

参考例化合物 5 4 - 3 ：ェチル [5- (2-ァミノ- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾール -2-ィル]ァセ夕一ト Reference compound 54-4: Ethyl [5- (2-amino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetate

融点 128-129°C。 , 128-129 ° C. ,

参考例 5 5 ' Reference example 5 5 '

参考例 2 8に準じ、 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) -2-プロモ- 1-(3-メチルフエニル )ェ夕ノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 2-ブ Dモ-； (3- クロ口フエニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 2 -プロモ-; I - ( 3 -プロモフェニル）エタノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ -4 -ピリジル） -2 -プロモ -1-(4-フルオロフェニル）エタノン臭化水素酸塩、 2- (2 -ァミノ- 4-ピリジル） - 2-ブロモ -1 - (4-メチルフエニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1-フエ二ルェ夕ノン臭化水素酸塩、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -2- ブロモ -卜(2-チェニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩おょぴ 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル) - 2-プロモ- 1-(3-メトキシフヱニル）エタノン臭化水素酸塩をそれぞれ用いて下記の参考例化合物 5 5—：!〜 5 5— 7を合成した。 According to Reference Example 28, instead of 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-promo-1- (3-methylphenyl) enonone hydrobromide, 2- (2-amino-4-pyridyl) -Pyridyl)-2-Bu D-mo ;; (3-Chlorophenyl) enonone hydrobromide, 2- (2-Amino-4-pyridyl) -2-Promo-; I-(3-Promo Phenyl) ethanone hydrobromide, 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-promo-1- (4-fluorophenyl) ethanone hydrobromide, 2- (2-amino-4- Pyridyl)-2-bromo-1--(4-methylphenyl) enonone hydrobromide, 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo -1-phenylenonone hydrobromide Acid salt, 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo- (2-chenyl) phenone hydrobromide 2- (2-amino-4-pyridyl) -2- Using promo-1- (3-methoxyphenyl) ethanone hydrobromide, Reference Example Compounds 55- :! to 55-7 were synthesized.

参考例化合物 5 5— 1 ： 4- [4- (3-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル -1，3-チアプール- 5-ィル] -2-ピリジルァミン Reference Example Compound 55-1-: 4- [4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-1,3-thiapur-5-yl] -2-pyridylamine

融点 132 - 133°C。 132-133 ° C.

参考例化合物 5 5 - 2 ： 4-[4- (3-ブロモフエ二ル）- 2-ェチル - 1，3-チアゾ一ル -5- ィル] -2"ピリジルァミン Reference Example Compound 55-2: 4- [4- (3-bromophenyl) -2-ethyl-1, 3-thiazolyl-5-yl] -2 "pyridylamine

融点 132- 134°C。 132-134 ° C.

参考例化合物 5 5— 3 ： 4- [2-ェチル -4- (4-フルオロフェニル）-1, 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジルァミン . Reference Example Compound 55-3: 4- [2-Ethyl-4- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine.

融点 140- 141°C。 140-141 ° C.

参考例化合物 5 5 - 4 ： 4- [2-ェチル - 4-(4-メチルフエ; ル） -1，3-チアゾール -5 - ィル] -2-ピリジルァミン Reference Example Compound 55-4: 4- [2-ethyl-4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-yl] -2-pyridylamine

融点 126- 127°C₀ 126-127 ° C ₀

参考例化合物 5 5— 5 ： 4-(2-ェチル - 4-フェニル - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル） - 2-ピリジルァミン Reference Example Compound 55-5-5: 4- (2-ethyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) -2-pyridylamine

融点 158-159°C。 158-159 ° C.

参考例化合物 5 5 - 6 ： 4 - -ェチル -4-(2-チェ二ル)- 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] - 2 -ピリジルァミン Reference Example Compound 55-6: 4-Ethyl-4- (2-Chenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

融点 159-160°C。 159-160 ° C.

参考例化合物 5 5 - 7 ： 4-[2-ェチル -4- (3-メトキシフエニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン Reference Example Compound 55-7: 4- [2-ethyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

融点 130-131° (。 130-131 ° (.

参考例 5 6 Reference Example 5 6

参考例 2 9に準じ、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル) -2-ブロモ -1- (3-メチルフエニル )エタノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 2-ブロモ -1-( 3- クロロフヱニル）ェタノン臭化水素酸塩を用いて下記の参考例化合物 5 6を合成した。 According to Reference Example 29, 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (3-methylphenyl ) In place of ethanone hydrobromide, the following reference compound was prepared using 2- (2-amino-4-pyridyl) -2-bromo-1- (3-chlorophenyl) ethanone hydrobromide. Was synthesized.

参考例化合物 5 6 ： 4-[4-(3-クロ口フエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5-ィル]- 2-ピリジルァミン · Reference Example Compound 56: 4- [4- (3-chlorophenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine ·

融点 99- 100で。 With a melting point of 99-100.

参考例 5 7 Reference Example 5 7

参考例 5 6に準じ、チォブチルアミドの代わりに 4- (メチルチオ）チォベンズァミドおよびェチル 3-ァミノ- 3-チォキソプロパナートをそれぞれ用いて下記の参考例化合物 5 7 - 1および 5 7— 2を合成した。 According to Reference Example 56, the following Reference Example Compounds 57-1 and 57-2 were synthesized using 4- (methylthio) thiobenzamide and ethyl 3-amino-3-thioxopropanate instead of thiobutylamide, respectively. did.

参考例化合物 5 7— 1 ： 4 [4-(3-クロ口フエニル) -2- [4- (メチルチオ）フ ϋニル.Reference Example Compound 57-1: 4 [4- (3-chlorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl.

1- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン 1- 1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridylamine

融点 183- 184°C。 183-184 ° C.

参考例化合物 5 7— 2 ：ェチル [5- (2-ァミノ- 4-ピリ.ジル） -4-(3-クロ口フエ二ル） -1，3-チアゾール -2-ィル]ァセ夕一ト ■ 融点 154-155° (。 Reference Example Compound 57—2: Ethyl [5- (2-amino-4-pyridyl) -4- (3-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] ase ■ Melting point 154-155 ° (.

参考例 5 8 Reference Example 5 8

[5-(2-ァミノ- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル） 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]酢酸 [5- (2-Amino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) 1,3-thiazol-2-yl] acetic acid

ェチル [5-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- Ethyl [5- (2-amino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-

2-ィル]ァセ夕一ト（7.00 g， 19.8腿 ol)のエタノール (40 mL)懸濁液に、 IN-水酸化ナトリウム水溶液 (40 mL)を加え、そのまま室温で 2 時間かき混ぜた。反応混合物を 2N塩酸 (20 mL)で中和した後、生成した固体をろ取した。粗生成物を水洗いし、乾燥させ、表題化合物 6. 10 g (収率 95% )を得た。融点 132-133。C！。 To a suspension of 2-yl] acetate (7.00 g, 19.8 fol) in ethanol (40 mL) was added an aqueous solution of sodium IN-hydroxide (40 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . After neutralizing the reaction mixture with 2N hydrochloric acid (20 mL), the resulting solid was collected by filtration. The crude product was washed with water and dried to give the title compound (6.10 g, yield 95%). 132-133. C! .

参考例 5 9 Reference Example 5 9

参考例 5 8に準じ、ェチル [5- (2-ァミノ- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァセ夕一卜の代わりに、ェチル [5- (2-ァミノ- 4-ピリジル）-4-(3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]カルボキシレ一トおよぴェチル [5- (2-ァミノ -4-ピリジル） -4- (3-クロロフェニル）-1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァセ夕一トをそれぞれ用いて下記の参考例化合物 5 9— 1および 5 9 - 2を合成した。 According to Reference Example 58, ethyl [5- (2-amino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl 3-thiazol-2-yl] acetate was replaced by ethyl [5 -(2-Amino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] carboxylate and diethyl [5- (2-amino -4- (3-Chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetate were used to prepare the following reference compounds 59-1 and 59-2. Was synthesized.

参考例化合物 .5.9— 1 ： 5-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3 - チアゾ一ル -2-カルボン酸 Reference Example Compound .5.9-1: 5- (2-Amino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-carboxylic acid

融点 135- 136°C。：. · ' . ； . 135-136 ° C. :. '';

参考例化合物 5 9 - 2 ： [5- (2 -ァミノ- 4-ピリジル） -4- ( 3-クロ口フエニル） - 1，3- チアゾ一ル- 2-ィル]酢酸 Reference Example Compound 59-2: [5- (2-Amino-4-pyridyl) -4- (3-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetic acid

単離せず次の反応に用いた。 . Used for the next reaction without isolation. .

参考例 6 0 · ' Reference example 6 0

4- [2-メチル- 4- ( 3-メチルフェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジルァミン 4- [2-methyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

[5-(2 -ァミノ -4 -ピリジル） -4- ( 3 -メチルフェニル） - 1, 3 -チアゾ、一ル -2-ィル]酢酸 (5.0 g， 15讓 ol )を 150°Cで 15分間かき混ぜた。室温に冷却した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 .0 g (収率 93% )を得た。 [5- (2-Amino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -l, 3-thiazo, l-2-yl] acetic acid (5.0 g, 15 sol) at 150 ° C And stir for 15 minutes. After cooling to room temperature, the crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.0 g, yield 93%).

融点 152-153°C₀ Melting point 152-153 ° C ₀

参考例 6 1 Reference example 6 1

参考例 6 0に準じ、 [5 -（2-ァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフヱニル） -1, 3-チァゾ一ル -2-ィル]酢酸の代わりに、 5-(2-ァミノ -4 -ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-カルボン酸および [5- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -4-(3-クロロフエニル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィノレ]酢酸を用いて、下記の参考例化合物 6 1 一 1および 6 1—2を合成した。 According to Reference Example 60, instead of [5- (2-amino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetic acid, (2-Amino-4-pyridyl)-4- (3-methylphen) Nyl) -1,3-thiazol-2-carboxylic acid and [5- (2-amino-4-pyridyl) -4- (3-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-ynole] Using acetic acid, the following Reference Example Compounds 611 and 61-2 were synthesized.

参考例化合物 6 1 - 1 ： 4- [4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2- ピリジルァミン Reference Example Compound 61-1: 4- [4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridylamine

融点 9 92° ( 。 Mp 9 92 ° (.

参考例化合物 6 1 - 2 ： 4-[4- (3-クロ口フエ二ル）- 2-メチル -1, 3-チアゾ一ル -5- ィル] -2-ピリジルァミン Reference Example Compound 6 1-2: 4- [4- (3-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridylamine

融点 142-143°C；。 142-143 ° C.

参考例 6 2 Reference example 6 2

参考例 3 3に準じ、 2-ェチル -5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4 3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾールの代わりに、 N -メチル -[5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3- メチルフェニル）-1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンを用いて、下記の参考例化合物 6 2を合成した。 According to Reference Example 33, instead of 2-ethyl-5- (2-fluoro-4-pyridyl) -4 3-methylphenyl) -1,3-thiazole, N-methyl- [5- (2- The following Reference Example Compound 62 was synthesized using fluo-4--4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl] amine.

参考例化合物 6 2 ： N -メチル -[5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3- メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン Reference example compound 62: N-methyl- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl] amine

融点 170- 172°C。 170-172 ° C.

参考例 6 3 Reference example 6 3

参考例 6 2に準じ、シクロペンチルァミンの代わりに、シクロへキシルァミンを用いて、下記の参考例化合物 6 3を合成した。 According to Reference Example 62, the following Reference Example Compound 63 was synthesized using cyclohexylamine instead of cyclopentylamine.

参考例化合物 6 3 ： N-メチル - [ 5 - ( 2 -シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- ( 3- メチルフエ二ル）- 1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン Reference Example Compound 63: N-methyl- [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazoyl-2-yl] amine

融点 211-212。C。 Melting point 211-212. C.

参考例 6 4 参考例 6 3に準じ、 N-メチル -[5-(2-フルォ口- 4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]アミンの代わりに、 [4- (4-フルォロフエニル） -5 - (2 -フルォ口- 4-ピリジル） -1，3-チアゾール -2-ィル]アミン、 2-ェチル - 5-(2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ルおよび 4-(3-クロロフェニル）-2-ェチル -5-(2-フルォロ- 4-ピリジル） -1, 3-チアゾールをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 6 4— 1〜6 4— 3を合成した。 Reference example 6 4 According to Reference Example 6, instead of N-methyl- [5- (2-fluoro-4--4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine In addition, [4- (4-fluorophenyl) -5- (2-fluoro-4-pyridyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine, 2-ethyl-5- (2-fluoro- 4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol and 4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-5- (2-fluoro-4-pyridyl) -1, The following Reference Example Compounds 64-1 to 64-3 were synthesized using 3-thiazole, respectively.

参考例化合物 6 4 - 1 ： [5- (2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- (4-フルォ口フェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン Reference example compound 64-1: [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine

融点 194-195°Co Melting point 194-195 ° Co

参考例化合物 6 4— 2 ： N-シクロへキシル -4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン Reference Example Compound 64-2: N-cyclohexyl-4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -l, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine

融点 110- 112°C₀ Melting point 110- 112 ° C ₀

参考例化合物 6 4 - 3 ： N-シクロへキシル -4- [4- ( 3-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン Reference Example Compound 64-3: N-cyclohexyl-4- [4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridylamine

融点 106- 107 。 106-107.

参考例 6 5 Reference example 6 5

参考例 4 1に準じ、 [5-(2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4-(3-メチルフエニル )-1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミンの代わりに、 N-シクロペンチル- 4-[2-ェチル- 4-( 3-メチルフェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジルァミン、 N-シクロへキシル -4- [2-ェチル -4- ( 3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 N-メチル -[5-(2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- ( 3-メチルフェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミンおよび N-メチル -[5-(2-シクロへキシルアミノ- 4-ピリジル） -4-( 3 -メチルフエ二ル）- 1 , 3-チアプール- 2-ィル]アミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 6 5— 1〜6 5— 4を合成した。参考例化合物 6 5 - 1 ： N-[5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル) -4-(3-メチルフエニル) -1 , 3-チアゾール -2-ィル]ニコチンアミド According to Reference Example 41, instead of [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl] amine, N-cyclopentyl- 4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, N-cyclohexyl-4- [2-ethyl-4- ( 3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, N-methyl- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) ) -1,3-Thiazol-2-yl] amine and N-methyl- [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3 [Thiapur-2-yl] amine was used to synthesize Reference Examples 65-1 to 65-4 below. Reference Example Compound 65-1: N- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide

融点 201- 203°C；。 201-203 ° C.

参考例化合物 6 5 - 2 ： N-[5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル) -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコチンアミド Reference Example Compound 65-2: N- [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl] nicotine Amide

融点 215- 216°C。 215-216 ° C.

参考例化合物 6 5 - 3 ： N-メチル -N- [5-(2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） - 4-( 3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ニコチンアミド Reference example compound 65-3: N-methyl-N- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-y Le] nicotinamide

融点 135-136°C。 135-136 ° C.

参考例化合物 6 5 - 4 ： N-メチル - N-[5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル) - 4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ニコチンアミド ' 融点 148-149°C。 Reference example compound 65-4: N-methyl-N- [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-y Nicotinamide 'melting point 148-149 ° C.

参考例 6 6 Reference Example 6 6

参考例 4 2に準じ、 6-クロ口ニコチノイルクロリド塩酸塩の代わりに、 6-メチルニコチノイルクロリド塩酸塩および 6-メトキシニコチノイルクロリド塩酸塩をそれそれ用いて、下記の参考例化合物 6 6— 1および 6 6— 2を合成した。 According to Reference Example 42, 6-methylnicotinoyl chloride hydrochloride and 6-methoxynicotinoyl chloride hydrochloride were used instead of 6-cloniconicotinoyl chloride hydrochloride to obtain the following reference compound. 66-1 and 66-2 were synthesized.

参考例化合物 6 6—1 ： N- [5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル] -6-メチルニコチンアミド Reference Example Compound 66-1: N- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl]- 6-methylnicotinamide

融点 213- 214°C；。 213-214 ° C.

参考例化合物 6 6— 2 ： N-[5-(2-シクロペンチルァミノ -4-ピリジル） - 4-(3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] -6-メトキシニコチンアミド Reference Example Compound 66-2: N- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl] -6- Methoxynicotinamide

融点 219- 221°C。 219-221 ° C.

参考例 6 7 Reference example 6 7

参考例 6 6に準じ、 [5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4-(3-メチルフェニル）-l，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンの代わりに、 [5- (2-シクロへキシルアミノ -4-ピリジル） -4- (3-メチルフェニル )-1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミンおよび N- メチル -[5- (2-シクロペンチルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3- チアゾ一ル- 2-ィル]アミンをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 6 7— 1〜6 7— 3を合成した。 According to Reference Example 6, [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylf [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-]-(phenyl) -l, 3-thiazol-2-yl] amine Thiazol-2-yl] amine and N-methyl- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl Using each of the amines, the following reference compounds 67-1 to 67-3 were synthesized.

参考例化合物 6 7 - 1 ： N-[5-(2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] -6-メチルニコチンアミド Reference Example Compound 67-1: N- [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazoyl-2-yl]- 6-methylnicotinamide

融点 242- 243°C。 242-243 ° C.

参考例化合物 6 7 - 2 ： N- [5-(2-シクロペンチルァミノ- 4 -ピリジル） - 4-(3-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -N, 6-ジメチルニコチンアミド Reference example compound 67-2: N- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl]- N, 6-dimethylnicotinamide

融点 176- 177°C。ノ ' · 176-177 ° C. No '

参考例化合物 6 7 - 3 ： N- [5- (2-シクロへキシルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] -6 -メトキシニコチンアミド Reference compound 67-7: N- [5- (2-cyclohexylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazoyl-2-yl]- 6-methoxynicotinamide

融点 19卜 192°C₀ Melting point 19 192 ° C ₀

参考例 6 8 Reference Example 6 8

参考例 3 5に準じ、 4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5 -ィル] -2-ピリジルァミンの代わりに、 4- [4-(3-ブロモフエ二ル）- 2-ェチル - 1, 3-チァゾ一ル -5-ィル]- 2-ピリジルァミン、 4- [4-(3-クロ口フェニル）-2-ェチル -1, 3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4- [4-( 3-クロ口フエ二ル）- 2-メチル -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [2-プチル -4- (3-メチルフヱニル） - 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [2 -メチル- 4-(3-メチルフエニル )-1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [4-( 3-メチルフヱ二ル）- 1, 3- チアゾ一ル- 5 -ィル]- 2-ピリジルァミン、 4-[2-ェチル - 4- (4-フルオロフェニル） - 1， 3-チアゾール -5-ィル]- 2-ピリジルァミン、 4- [2-ェチル -4- (4-メチルフエニル )-1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルアミン、 4-(2-ェチル - 4-フエニル -1,3-チァゾ一ル- 5-ィル)- 2-ピリジルァミンおよび 4-[2-ェチル -4- (3-メトキシフヱニル )-1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 68—；！〜 68— 10を合成した。 According to Reference Example 35, instead of 4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (3 -Bromophenyl)-2-ethyl- 1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamine, 4- [4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-1,3 -Thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (3-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2- Pyridylamine, 4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [2-methyl-4- (3-methylphenyl)- 1,3-Thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4 -[2-Ethyl-4- (4-fluorophenyl) -1, 3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamine, 4- [2-ethyl-4- (4-methylphenyl) ) -1,3-Thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- (2-ethyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) -2- Pyridylamine and 4- [2-ethyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine were used as reference compounds, and the following Reference Example Compound 68— ;! ~ 68-10 were synthesized.

参考例化合物 68— 1 ： N-[4-[4-(3-ブロモフエ二ル）- 2-ェチル - 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル ] -2-ピリジル]フエニルァセトアミド Reference example compound 68-1: N- [4- [4- (3-bromophenyl) -2-ethyl-1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 97-99°Co Melting point 97-99 ° Co

参考例化合物 68— 2 ： N- [4-[4-(3-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピリ.ジル]フエニルァセトアミド Reference Example Compound 68-2: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-1, 3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl. Enylacetamide

融点 111-112°C。 111-112 ° C.

参考例化合物 68-3 ： N- [4- [4- (3-クロ口フエ二ル)- 2-メチル -1,3-チアゾ一' ル- 5-ィル] -2-ピリジル]フェニルァセトアミド Reference Example Compound 68-3: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazo-1-yl-5-yl] -2-pyridyl] phenyla Cetamide

融点 99 - 101。C。 Mp 99-101. C.

参考例化合物 68-4 ： N-[4-[2-ブチル - 4- (3-メチルフヱニル）- 1,3-チアゾール- 5 -ィル] -2-ピリジル]フエニルァセトアミド Reference Example Compound 68-4: N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 92-93°C。 92-93 ° C.

参考例化合物 68— 5 ： N-[4-[2-メチル -4- (3-メチルフヱニル）- 1，3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル]フエニルァセトアミド Reference example compound 68-5: N- [4- [2-methyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 114-115°C。 114-115 ° C.

参考例化合物 68 - 6 ： N-[4-[4-(3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾール - 5-ィル] - 2-ピリジル]フエニルァセトアミド Reference Example Compound 68-6: N- [4- [4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazole-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 135-136°C；。 135-136 ° C.

参考例化合物 68-7 ： N-[4-[2-ェチル - 4- (4-フルォロフエ二ル）- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピリジル]フエ二ルァセトアミド融点 178- 179°C。 Reference compound 68-7: N- [4- [2-Ethyl-4- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide 178-179 ° C.

参考例化合物 68— 8 ·· N-[4-[2-ェチル -4-(4-メチルフエ二ル）- 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジル]フェニルァセトアミド Reference example compound 68-8 ··· N- [4- [2-ethyl-4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 128-129°C；。 128-129 ° C.

参考例化合物 68-9 ： N- [4-(2-ェチル -4-フエニル- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル） - 2-ピリジル]フエニルァセトアミド Reference compound 68-9: N- [4- (2-Ethyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 162- 163°C。 162-163 ° C.

参考例化合物 68- 10 : N-[4- [2-ェチル - 4-(3-メトキシフエ二ル）- 1,3-チアゾール -5-ィル]- 2-ピリジル]フヱ二ルァセトアミド Reference Example Compound 68-10: N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide

融点 128-129°C：。 128-129 ° C.

'参考例 69 ： 'Reference example 69:

参考例 36に準じ、 4-[2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5 -ィル]- 2-ピリジルァミンの代わりに、 4-[4-(3-クロロフェニル）-2-ェチル -1， 3-チァゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジルァミン、 4-[4- (3-クロ口フェニル）-2-メチル -1,3- チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4- [4-(3-クロ口フエ二ル）- 2-プロピル- 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] - 2-ピリジルァミン、 4-[4-(3-クロロフヱニル） -2-[4 -（メチルチオ）フエ二ル]- 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンおよび 4-[2- ェチル -4-(2-チェ二ル）- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミンをそれそれ用いて、下記の参考例化合物 69—：！〜 69— 5を合成した。 . According to Reference Example 36, instead of 4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (3- Chlorophenyl) -2-ethyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (3-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazoyl 4- (5-yl) -2-pyridylamine, 4- [4- (3-chlorophenyl) -2-propyl-1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridylamine, 4 -[4- (3-Chlorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine and 4- [2-ethyl-4- (2-Chenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine was used as a reference compound, and the following Reference Example Compound 69— :! ~ 69-5 was synthesized. .

参考例化合物 69— 1 ： N- [4- [4- (3-クロ口フエ二ル）- 2-ェチル -1,3-チアゾール- 5-ィル] -2 -ピリジル]プロピオンアミド Reference Example Compound 69—1: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] propionamide

融点 132- 133°C。 132-133 ° C.

参考例化合物 69-2 ： N-[4- [4- (3-クロ口フエニル） -2-メチル -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル]- 2-ピリジル]プロピオンアミド融点 134-135° (。 Reference example compound 69-2: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] propionamide 134-135 ° (.

参考例化合物 69-3 ： N-[4- [4-(3-クロロフヱニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]プロピオンァミド Reference example compound 69-3: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] propionamide

融点 103- 104°C。 103-104 ° C.

5 参考例化合物 69— 4 ： N-[4- [4-(3-クロ口フエニル） -2-[4- (メチルチオ）フエ二ル]- 1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]プロピオンアミド 5 Reference Example Compound 69—4: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl] -2 -Pyridyl] propionamide

融点 187-188°Co Melting point 187-188 ° Co

参考例化合物 69 - 5 ： N- [4-[2-ェチル - 4- (2-チェニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]プロピオンアミド Reference compound 69-5: N- [4- [2-Ethyl-4- (2-thenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] propionamide

0 融点 187- 188° ( 。 0 Melting point 187-188 ° (.

参考例 70 ■ Reference example 70 ■

参考例 69に準じ、プロピオニルクロリドの代わりに、ァセチルクロリド、ベ ' ンゾィルクロリドおよびビバ口イルク口リドをそれそれ用いて、下記の参考例化 - 合物 70— ;！〜 70— 5を合成した。 According to Reference Example 69, instead of propionyl chloride, acetyl chloride, benzoyl chloride, and Viva-Irc mouth chloride were respectively used, and the following Reference Example-Compound 70-;! ~ 70-5 were synthesized.

5 参考例化合物 70 - 1 ： N-[4- [4-(3-クロ口フヱニルケ- 2-ェチル - 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] - 2-ピリジル]ァセトアミド 5 Reference compound 70-1: N- [4- [4- (3-chlorophenyl-2-ethyl- 1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] acetoamide

融点 149-150°C。 149-150 ° C.

参考例化合物 70— 2 :N-[4-[4- (3-クロ口フエ二ル)- 2-プロピル- 1，3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]ァセトアミド REFERENCE EXAMPLE COMPOUND 70-2: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] acetoamide

0 融点 144- 145°C。 0 melting point 144-145 ° C.

参考例化合物 70-3 ： N-[4-[4- (3-クロロフェニル )-2- [4- (メチルチオ）フェニル]- 1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]ァセトアミド Reference Example Compound 70-3: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl ] Acetamide

融点 207-208°C。 207-208 ° C.

参考例化合物 70-4 ： N-[4-[2-ェチル - 4- (2-チェ二ル）- 1，3-チアゾール - 5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド Reference Example Compound 70-4: N- [4- [2-Ethyl-4- (2-Chenyl) -1,3-thiazole-5-y Le] -2-pyridyl] benzamide

融点 116-117°C。 116-117 ° C.

参考例化合物 7 0 - 5 : N- [4- [4- ( 3-クロロフヱ二ル)- 2- [4- (メチルチオ）フヱニル]- 1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ピバロアミド Reference Example Compound 70-5: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2-] [4- (methylthio) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl]- 2-Pyridyl] pivaloamide

融点 119- 120°C。 119-120 ° C.

参考例 Ί 1 Reference example Ί 1

N- [4-[4-(3-クロロフヱ二ル）- 2- (4-メチルスルホニルフヱ二ル）- 1, 3-チアゾ一ル—5-ィル] -2-ピリジノレ]ァセトアミド N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridinole] acetoamide

N - [4-[4-( 3-クロロフヱ二ル）- 2-[4- (メチルチオ）フエニル] -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ァセトアミド（0.30 g, 0.66 蘭 ol )の Ν,Ν-ジメチルホルムァミド（10 mL)溶液に 70%m-クロ口過安息香酸 (0.34 g, 1.4 醒 o.l.)を加えて室温で 2 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチル -ィソプロピルェ一テルで洗浄して表題化合物 0.18. g (収率 55 % )を得た。 ' N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] acetoamide (0.30 g, To a solution of 0.66 orchid (ol) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 mL) was added 70% m-chloroperbenzoic acid (0.34 g, 1.4 ol) and stirred at room temperature for 2 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and washed with ethyl acetate-isopropyl ether to obtain 0.18. G (yield 55%) of the title compound. '

融点 216- 217°C；。 216-217 ° C.

参考例 7 2 Reference example 7 2

参考例 7 1に準じ、 N- [4-[4-(3-クロロフヱニル) -2-[4- (メチルチオ）フエニル〗-1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ァセトアミドの代わりに、 -[4-[4-( 3- クロロフェニル）-2- [4- (メチルチオ）フエ二ル]- 1, 3-チアゾール -5-ィル]- 2 -ピリジル]プロピオンアミドを用いて、下記の参考例化合物 7 2を合成した。 Reference Example 71 N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl} -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -[4- [4- (3-Chlorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl]-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] propion instead of acetoamide The following Reference Example Compound 72 was synthesized using the amide.

参考例化合物 7 2 ： N - [4 - [4 -（3 -クロロフェニル）- 2-(4-メチルスルホニルフェニル）- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]プロピオンアミド Reference Example Compound 72: N- [4- [4- (3-chlorophenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1, 3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] propion Amide

融点 224-225°C。参考例 73 Melting point 224-225 ° C. Reference Example 73

4-(3-クロロフェニル）-2-ェチル -5-[2- (フエ二ルメチルチオ）- 4-ピリジル] -1,3- チアゾ一ル 4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-5- [2- (phenylmethylthio) -4-pyridyl] -1,3-thiazol

水素化ナトリウム（0.24 g, 6.0画 ol)をへキサンで回洗浄した後、 Ν,Ν-ジメ 5 チルホルムアミド（10 inL)に懸濁した。その懸濁液にフエ二ルメチルチオ一ル（0. After washing sodium hydride (0.24 g, 6.0 mmol) with hexane, the suspension was suspended in Ν, Ν-dimethyl-5-methylformamide (10 inL). Add phenylmethylthiol (0.

58 mL, 4.9腿 ol)を 0°Cで加え、同温で 1時間かき混ぜた。得られた溶液に 4- ( 3 -クロロフェニル）-2-ェチル -5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） - 1，3-チアゾ一ル（0.78 g， 2.5舰 ol)の N，N-ジメチルホルムアミド（6 mL)溶液を同温で加え、さらに室 ■ 温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に 8N-水酸化ナトリゥム水溶液 (5 mL)を加え 10 、ィソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液お：：よび飽和食塩水で洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロ. マトグラフィ一 (へキサン-酢酸ェチル = 9 ： 1)で精製し、表題化合物 0.56 g. (収率 54 %)を得た。 58 mL, 4.9 t) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the resulting solution was added 4- (3-chlorophenyl) -2-ethyl-5- (2-fluoro-4-pyridyl) -1, 3-thiazol (0.78 g, 2.5 mol) of N, N-dimethyl. A formamide (6 mL) solution was added at the same temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added an 8N aqueous solution of sodium hydroxide (5 mL), and the mixture was extracted with isopropyl ether. The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 9: 1) to obtain 0.56 g of the title compound (yield 54%).

油状物 . Oily matter.

15 NMR(CDCl₃)d： 1.44 (3H, t， J= 7.6Hz), 3.07 (2H， q， J= 7.6 Hz), 4.39 (2 H， s)， 6.84-6.87 (IH, m), 7.10-7.11 (1H， m), 7.18-7.41 (8H, m)， 7.58-7.6 0 (IH, m), 8.34-8.37 (IH, m). 15 NMR (CDCl ₃ ) d: 1.44 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.39 (2H, s), 6.84-6.87 (IH, m), 7.10 -7.11 (1H, m), 7.18-7.41 (8H, m), 7.58-7.60 (IH, m), 8.34-8.37 (IH, m).

参考例 74 Reference example 74

N-[5-(2-シクロペンチルァミノ - 4 -ピリジル） -4- (3 -メチルフェニル )-1,3-チア 20 ゾ一ル -2-ィル] -N，-フエニルゥレア N- [5- (2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thia 20-zol-2-yl] -N, -phenylperylene

[5 -（2-シクロペンチルァミノ -4 -ピリジル） -4-(3-メチルフエニル) -1,3-チアゾール- 2-ィル]アミン（0.43 g, 1.2删 ol)の N，N -ジメチルァセトアミド（10 mL)溶液に、イソシアン酸フエニル (0.19 mL, 1.8腿 ol)を加え、 80°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製した。得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 0.23 g (収率 39 %)を得た。 N, N-of [5-(2-cyclopentylamino-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine (0.43 g, 1.2 mol) To a solution of dimethylacetamide (10 mL) was added phenyl isocyanate (0.19 mL, 1.8 t), and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated saline solution and concentrated by drying. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1). The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.23 g, yield 39%).

融点 198- 199° (。 Mp 198-199 ° (.

参考例 62-74で製造した化合物を表 3〜表 5に示す。 The compounds produced in Reference Examples 62 to 74 are shown in Tables 3 to 5.

表 3 Table 3

参考例化合物 R³ w z ¹ R² 融点 1 °c

Reference compound R ³ wz ¹ R ² Melting point 1 ° c

62 -o Me 62 -o Me

- -NH- -NHMe - 170-172 e --NH- -NHMe-170-172 e

63 -o M 63 -o M

- -NH- -NH e 211-212 --NH- -NH e 211-212

64-1 194-195 64-1 194-195

64-2 110-112 64-2 110-112

64-364-3

106-107

65-1 - -NH- Q Me 65-1--NH- Q Me

215-216 215-216

0 0

Me Me

65-2 -o 一 -NH- 201-203 65-2 -o i -NH- 201-203

0 ^-N 0 ^ -N

NH /=v Me NH / = v Me

66-2 -o - 66-2 -o-

- -NH- 219-221 --NH- 219-221

0 ^-N 0 ^ -N

242-243 242-243

176-177

表 4 176-177

Table 4

参考例化合物 R³ W z R^{1 2} 融点ノ。C

Reference Example Compound R ³ W z R ¹² Melting point C

67-3 -O -NH- 191-19267-3 -O -NH- 191-192

Br、 Br,

68-1 -Ό -CH₂CO- -NH- -CH₂ e 97-99 68-1 -Ό -CH ₂ CO- -NH- -CH ₂ e 97-99

68-2 111-11268-2 111-112

CI CI

68-3 -CH₂CO- -NH- -Me 99-101 68-3 -CH ₂ CO- -NH- -Me 99-101

Me Me

68-4 -Ό -CH₂CO- -NH- -(CH^₃Me 92-93 68-4 -Ό -CH ₂ CO- -NH--(CH ^ ₃ Me 92-93

^3Three

Me Me

68-5 -O -CH₂CO- -NH- -Me 114-115 68-5 -O -CH ₂ CO- -NH- -Me 114-115

68-6 -O -CH₂CO- -NH- -H 135-13668-6 -O -CH ₂ CO- -NH- -H 135-136

68-7 -Ό -CH₂CO- -NH- -CH₂Me 178-179 68-7 -Ό -CH ₂ CO- -NH- -CH ₂ Me 178-179

68-8 -o -CH₂ CO- -NH- -CH₂ e 128-12968-8 -o -CH ₂ CO- -NH- -CH ₂ e 128-129

68-9 -o -CH₂CO- -NH- -CH₂ e Or 162-163 68-9 -o -CH ₂ CO- -NH- -CH ₂ e Or 162-163

MeQ MeQ

68-10 O -CH₂CO- -NH- -CH₂Me 128-129 68-10 O -CH ₂ CO- -NH- -CH ₂ Me 128-129

69-1 -CH₂ e -CO- -NH- -CH₂ e 132-133 69-1 -CH ₂ e -CO- -NH- -CH ₂ e 132-133

69-2 -CH_aMe -CO- 县 -Me 134-13569-2 -CH _a Me -CO- 县 -Me 134-135

表 5

Table 5

参考例化合物 R³ W R¹ R² 融点 I °c

Reference compound R ³ WR ¹ R ² Melting point I ° c

69-3 -CH₂Me -CO- -NH- 103-104 69-3 -CH ₂ Me -CO- -NH- 103-104

69-4 -CH₂Me -CO- -NH- 187-18869-4 -CH ₂ Me -CO- -NH- 187-188

69-5 -CH₂Me -CO- -NH- -CH₂Me ( 、TV 187-188 s 69-5 -CH ₂ Me -CO- -NH- -CH ₂ Me (, TV 187-188 s

CI CI

70-1 -Me -co- -NH- -CH₂Me 149-150 70-1 -Me -co- -NH- -CH ₂ Me 149-150

参考例 75

Reference Example 75

ェチル 2-ァセチル -3- (ジメチルァミノ）ァクリレ一ト Ethyl 2-acetyl-3- (dimethylamino) acrylate

ァセト酢酸ェチル（79 mL, 0.62 mol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルァセタール (100 mL, 0.68 mol)に加え、混合 iを 1時間加熱還流した。過剰のァセ夕一ルを減圧下で留去し、残渣を減圧下で蒸留して表題化合物 85 g (収率 74%)を得た。 Ethyl acetate acetate (79 mL, 0.62 mol) was added to Ν, Ν-dimethylformamide dimethyl acetal (100 mL, 0.68 mol), and the mixture i was heated under reflux for 1 hour. Excess acetate was distilled off under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain 85 g (yield 74%) of the title compound.

沸点 125- 130°C (400Pa) Boiling point 125-130 ° C (400Pa)

¾-赚 (CDC1₃)0"： 1.33 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.04 (6H, br s), 4.23 (2H， q, J= 7.1 Hz), 7.68 (1H, s). ¾- 赚 (CDC1 ₃ ) 0 ": 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.04 (6H, br s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.68 (1H, s).

参考例 76 Reference Example 76

ェチル 2，4-ジメチル- 5-ピリミジンカルボキシラート Ethyl 2,4-dimethyl-5-pyrimidinecarboxylate

ァセトアミジン塩酸塩を 10 ナトリゥムエトキシドのェ夕ノール溶液 (41 OmL, 0 • 53mol)に室温で加えた。その後、ェチル 2-ァセチル- 3- (ジメチルァミノ）ァクリレート（98g， 0.53mol)を混合物に加え、 24時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣を減圧下で蒸留して表題化合物 73 g (収率 76%)を得た。沸点 93- 98°C (130Pa) Acetamidine hydrochloride was added to a solution of 10 sodium ethoxide in ethanol (41 OmL, 0 • 53 mol) at room temperature. Thereafter, ethyl 2-acetyl-3- (dimethylamino) acrylate (98 g, 0.53 mol) was added to the mixture, and the mixture was heated under reflux for 24 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 73 g (yield 76%) of the title compound. Boiling point 93-98 ° C (130Pa)

¾- NMR(CDCl₃)d： 1.42 (3H, t， J= 7.1 Hz), 2.75 (3H, s), 2.80 (3H，. s), 4.4 1 (2H, q， J= 7.1 Hz), 9.05 (1H, s). ¾-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.75 (3H, s), 2.80 (3H, .s), 4.4 1 (2H, q, J = 7.1 Hz), 9.05 (1H, s).

参考例 77 Reference Example 77

2, 4-ジメチル -5-ピリミジンカルボン酸 2,4-dimethyl-5-pyrimidinecarboxylic acid

水酸化カリウム（67g, 1.0 mol)の 95%エタノール溶液 (300mL)をェチル 2, 4-ジメチル -5-ピリミジンカルボキシラート（73g, 0.40mol)の 95%エタノール溶液 (100 mL)に加え、 5時間加熱還流した。ェ夕ノ一ルを減圧下で留去し、残渣を水に溶かし濃塩酸で酸性にした。析出した固体をろ取し、水洗し乾燥させ、表題化合物 36 g (収率 58%)を得た。 Potassium hydroxide (67 g, 1.0 mol) in a 95% ethanol solution (300 mL) was mixed with ethyl 2,4-dimethyl-5-pyrimidinecarboxylate (73 g, 0.40 mol) in a 95% ethanol solution (100 g). mL) and heated under reflux for 5 hours. The residue was dissolved in water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 36 g (yield 58%) of the title compound.

WMRiCDGls) ^ ： 2.63 (3H, s), 2.69 (3H， s), 8.97 ( 1H， s). WMRiCDGls) ^: 2.63 (3H, s), 2.69 (3H, s), 8.97 (1H, s).

参考例 7 8 Reference Example 7 8

2,4-ジメチルピリミジン 2,4-dimethylpyrimidine

2,4-ジメチル -5-ピリミジンカルボン酸を 160°Cで 4時間加熱した。反応混合物をそのまま常圧下で蒸留し、表題化合物 17 g (収率 4¾)を得た。 2,4-Dimethyl-5-pyrimidinecarboxylic acid was heated at 160 ° C for 4 hours. The reaction mixture was distilled under normal pressure to obtain 17 g (yield 4¾) of the title compound.

沸点 152- 153°C。 . Boiling point 152-153 ° C. .

Ή -腿 (CDCl₃) d ： 2.50 (3H， s)， 2.70 (3H， s), 6.98 ( 1H， d， J= 5.1Hz), 8.49 ( lH, d, J= 5.1Hz) . Ή-thigh (CDCl ₃ ) d: 2.50 (3H, s), 2.70 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.49 (lH, d, J = 5.1Hz).

参考例 7 9 Reference Example 7 9

tert -プチル 4-メチル -2-ピリミジニルカルバマ一ト ' tert-Butyl 4-methyl-2-pyrimidinylcarbamate ''

ジ（tert-ブチル）ジカルバマート（12mL, 50 画 ol)を. 4 -メチル -2-ピリミジニルアミン（5.0g， 46 譲 ol )の tert-ブ夕ノール溶液に 1時間かけて滴下し、溶液を室温で 14時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1 )で精製した。イソプロピルエーテル-へキサンで結晶化して表題化合物 6.7 g (収率 70%)を得た。 Di (tert-butyl) dicarbamate (12 mL, 50 ol) was added dropwise to a solution of 4-methyl-2-pyrimidinylamine (5.0 g, 46 ol) in tert-butanol over 1 hour, and the solution was allowed to cool. Stir for 14 hours at warm. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1). Crystallization from isopropyl ether-hexane gave 6.7 g (yield 70%) of the title compound.

融点 87- 88°C。 87-88 ° C.

参考例 8 0 Reference Example 8 0

1-(3-メチルフエニル） -2- (4-ピリミジニル）ェテノール 1- (3-methylphenyl) -2- (4-pyrimidinyl) ethenol

ジイソプロピルアミン（16 mL, 0.12 mol )の無水テトラヒドロフラン（100 mL) 溶液を- 50°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6M n-プチルリチウムへキサン溶液 (73 mL, 0.117 mol)を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いて 4-メチルピリミジン（10 g, 0.11 mol )の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を- 30°Cで滴下した。 0.5 時間かき混ぜた後、反応混合物を- 78°Cに冷却し、 N-(3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン（19 g, 0.11 mol )の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を滴下した。滴下終了後- 78°Cで 1時間かき混ぜた。反応混合物を室温に昇温し、水（100 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 7 ： 3)で精製した。イソプロピルェ一テルで結晶化して表題化合物 11 g (収率 49% )を得た。 A solution of diisopropylamine (16 mL, 0.12 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) was cooled to −50 ° C., and a 1.6 M n-butyllithium hexane solution (73 mL, 0.117 mol) was added dropwise with stirring. Stir for 10 minutes after dropping, then add 4-methylpyri A solution of midine (10 g, 0.11 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise at -30 ° C. After stirring for 0.5 hour, the reaction mixture was cooled to −78 ° C., and a solution of N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine (19 g, 0.11 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. The reaction mixture was warmed to room temperature, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 7: 3). Crystallization from isopropyl ether gave 11 g (yield 49%) of the title compound.

融点 66-67° (。 Mp 66-67 ° (.

参考例 8 1 Reference Example 8 1

参考例 8 0に準じ、 4-メチルピリミジンの代わりに Z, 4-ジメチルピリミジンぉよび tert-ブチル 4 -メチル -2-ピリミジニルカルバマートをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物 8 1一 1および 8 1― 2を合成した。 + According to Reference Example 80, Z, 4-dimethylpyrimidine and tert-butyl 4-methyl-2-pyrimidinylcarbamate were used instead of 4-methylpyrimidine, respectively, to obtain Reference Example Compounds 8111 and 11 below. 8 1-2 was synthesized. +

参考例化合物 8 1 - 1 ：卜 (3-メチルフエニル) -2- (2-メチル -4-ピリミジニル)ェテノール Reference Example Compound 81-1: tri (3-methylphenyl) -2- (2-methyl-4-pyrimidinyl) ethenol

融点 88- 89°C。 88-89 ° C.

参考例化合物 8 1 - 2 ： tert-プチル 4- [2-ヒドロキシ -2- (3-メチル 'フエニル）ェテニル] -2-ピリミジニルカルバマ一ト Reference example compound 81-2: tert-butyl 4- [2-hydroxy-2- (3-methyl'phenyl) ethenyl] -2-pyrimidinylcarbamatate

融点 194-195°C。 Mp 194-195 ° C.

(実施例 1 ) ]^ 1：阻害剤1 (Example 1)] ^ 1: Inhibitor 1

(1) 参考例 3 5化合物 5 Omg (1) Reference Example 3 5 Compound 5 Omg

(2) ラクト一ス 3 4mg (2) Lactose 3 4mg

(3) トウモロコシ澱粉 1 0 . 6 mg (3) Corn starch 10.6 mg

(4) トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg (4) Corn starch (paste-like) 5mg (5) Magnesium stearate 0.4 mg

(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg (6) Carboxymethylcellulose calcium 2 Omg

計 12 Omg 12 Omg in total

常法に従い上記（1) 〜（6) を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。 (錄例 2) JN躍害剤 2 According to a conventional method, the above (1) to (6) were mixed and tableted with a tableting machine to obtain tablets. (錄 Example 2) JN killer 2

(1) 例 35化合物 10. Omg (1) Example 35 Compound 10.Omg

(2)乳糖 60. Omg (2) Lactose 60.Omg

(3)コーンスターチ 35.〇mg (3) Corn starch 35.〇mg

(4)ゼラチン 3. Omg (4) Gelatin 3.Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg (5) Magnesium stearate 2.Omg

例 35化^ J 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgの混合物を 10 %ゼラチン水溶液 0.03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメヅシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Om と混合し、 ffi縮する。得られる中心錠を、 . 蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コ一ティングが ¾された錠剤をミヅロウで艷出してコート錠を得る。 Example 35 Compound ^ J 10. A mixture of Omg, lactose 60.Omg and cornstarch 35.Omg was granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of 10% gelatin aqueous solution (3 Omg as gelatin), and then 40 ° Dry with C and sieve again. The granules thus obtained are mixed with magnesium stearate 2. Om and shuffled. The resulting core tablets are coated with a sugar coating in aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and acacia. The coated tablets are glossed with a wax to obtain coated tablets.

(難例 3) JNK阻害剤 3 (Problem 3) JNK inhibitor 3

例 35化^ ¾ 10. Omg Example 35 化 ¾ 10. Omg

(2)麵 70. Omg (2) 麵 70. Omg

(3)コーンスターチ 50. Omg (3) Corn starch 50.Omg

(4)可溶性デンプン Ί . Omg (4) Soluble starch Ί. Omg

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg (5) Magnesium stearate 3.Omg

例 35化^ J 10. Om とステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプンの水夜 0.07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omgおよびコーンス夕一チ 50. Omgと混合する。混^/を圧縮して錠剤を得る。 Example 35 ^ J 10. Om and magnesium stearate 3. Omg granulated with 0.07 ml of soluble starch in water (7 Omg as soluble starch), dried, Mix with 70. Omg lactose and 50. Omg corns. Compress the mixture to obtain tablets.

(難例 4) JNK阻害剤 4 (Problem 4) JNK inhibitor 4

(1) 例 35化^ ; 5. Omg (1) Example 35; ^ Omg

(2)食塩 20. Omg (2) Salt 20.Omg

(3)蒸留水全量 2.0mlとする (3) Total volume of distilled water is 2.0ml

例化合物 35 5. Omgおよび食塩 20.Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。ァンプルを滅菌した後、密封し用溶液を得る。 . (参考製剤例 1 )併用薬物 Example compound 35 5. Dissolve Omg and sodium salt 20.Omg in distilled water, and add water to make a total volume of 2.0ml. Filter the solution and fill into 2 ml ampoules under aseptic conditions. After sterilizing the sample, seal it to obtain a solution. (Reference Formulation Example 1) Concomitant drug

' フエコキシブ ' 5. Omg '' Fuecoxib '' 5. Omg

(2)食塩 20. Omg (2) Salt 20.Omg

(3)蒸留水 ' 全量 2.0mlとする (3) Distilled water '' Total volume is 2.0ml

口フエコキシプ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2.0mlとする。夜をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用嫌を得る。 Dissolve 5.Omg and 20.Omg of salt in distilled water, and add water to make the total volume 2.0ml. Filter the night and fill into 2 ml ampules under aseptic conditions. After sterilizing the ampoule, seal it to obtain an injection.

(参考製剤例 2 )併用薬物 ' (Reference Formulation Example 2) Concomitant drug ''

(1) 口フエコキシブ 5 Omg (1) Oral fuecoxib 5 Omg

(2) ラクト一ス 34mg (2) Lactose 34mg

(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg (3) Maize starch 10.6 mg

(4) トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg (4) Corn starch (paste-like) 5mg

(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg (5) Magnesium stearate 0.4 mg

計 12 Omg 常法に従い上記 (1) 〜（6) を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。 (実施例 5 ) 併用剤 12 Omg in total According to a conventional method, the above (1) to (6) were mixed and tableted with a tableting machine to obtain tablets. (Example 5) Combination agent

実施例 1〜 4で製造された何れかの製剤と、参考製剤例 1または 2の製剤とを組み合わせる。 Combine any of the formulations produced in Examples 1 to 4 with the formulation of Reference Formulation Example 1 or 2.

(実施例 6 ) (Example 6)

[4- (3-メチルフェニル）-5-(4-ピリミジニル）-1, 3-チアゾール -2-ィル]ァミン 1-(3-メチルフエ二ル）- 2-(4-ピリミジニル）ェテノール（3.0 g, 1 顧 ol) と酢酸ナトリウム（2.32 g, 28.26 雇 ol )の酢酸溶液 (70 mL)に臭素（0.72 mL, 14 画 ol )の酢酸溶液 (70 mL)を室温で 30分かけて滴下した。そのまま反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた。酢酸を減圧下で留去し、残渣に炭酸水素ナトリゥム水をカロえた。混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を乾燥濃縮した。'残渣を. Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（15 mL)に溶かし、その溶液にチォ尿素（1.1 g, 16 腿 ol)を加えた。反応混合物を室温で 14時間かき混ぜた。炭酸水素ナトリウム水を加え、析出した固体をろ取した。固体を水洗いし、乾燥した。酢酸ェチルより再結晶し、表題化合物 3.4 g (収率 89%)を得た。 [4- (3-Methylphenyl) -5- (4-pyrimidinyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine 1- (3-methylphenyl) -2- (4-pyrimidinyl) ethenol (3.0 g, 1 mol) and sodium acetate (2.32 g, 28.26 mol) in an acetic acid solution (70 mL) was added dropwise with an acetic acid solution (70 mL) of bromine (0.72 mL, 14 fractions) at room temperature over 30 minutes. did. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Acetic acid was distilled off under reduced pressure, and sodium bicarbonate water was added to the residue. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was dried and concentrated. The residue was dissolved in Ν, Ν-dimethylformamide (15 mL), and thiourea (1.1 g, 16 t ol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with water and dried. Recrystallization from ethyl acetate gave 3.4 g (89% yield) of the title compound.

融点 24卜 242°C。 Melting point 24 ° C 242 ° C.

(実施例 7 ) (Example 7)

実施例 6に準じ、 1-(3-メチルフェニル）-2-(4-ピリミジニル）ェテノールの代わりに 1- (3-メチルフエニル） -2- (2-メチル -4-ピリミジニル)ェテノールおよび t ert-ブチル 4- [2-ヒドロキシ -2-(3-メチルフエニル）ェテニル]- 2-ピリミジニル力ルバマートを用いて、下記の実施例化合物 7— 1および 7— 2を合成した。実施例化合物 7 - 1 ： [4- (3-メチルフエニル） -5-(2-メチル - 4-ピリミジニル） - 1, 3 -チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン According to Example 6, 1- (3-methylphenyl) -2- (4-pyrimidinyl) ethenol was replaced by 1- (3-methylphenyl) -2- (2-methyl-4-pyrimidinyl) ethenol and tert- The following example compounds 7-1 and 7-2 were synthesized using butyl 4- [2-hydroxy-2- (3-methylphenyl) ethenyl] -2-pyrimidinyl rubbamate. Example compound 7-1: [4- (3-methylphenyl) -5- (2-methyl-4-pyrimidinyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine

融点 185- 186°C：。実施例化合物 7— 2 ： tert-プチル 4-[2-ァミノ- 4-(3-メチルフエ二ル)- 1, 3-チァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリミジニルカルバマ一ト 185-186 ° C. Example compound 7-2: tert-butyl 4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyrimidinylcarbamat

融点 262-264°C！。 Melting point 262-264 ° C! .

(実施例 8 ) (Example 8)

メチル 4-[ [ [4- (3-メチルフエ二ル)- 5- (4-ピリミジニル) -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミノ]カルボニル]ベンゾァ一ト Methyl 4-[[[[4- (3-methylphenyl) -5- (4-pyrimidinyl) -1,3-thiazol-2-yl] amino] carbonyl] benzoate

メチル 4-クロ口ホルミルべンゾアート（l. lg, 5.6 雇 ol)を [4-(3-メチルフエ二ル) -5- (4-ピリミジニル）-1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミンと 4-ジメチルアミノピリジン（0.14g， 1.1腿 ol.)の N，N -ジメチルァセトアミド（10mL)溶液に加え、 70。Cで 1 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。'粗結晶を水洗い後乾燥させた。ピリジンから再結晶させ表題化合物 1.0 g (収率 65%)を得た。 Methyl 4-chloroformylbenzoate (l.lg, 5.6 employment) was converted to [4- (3-methylphenyl) -5- (4-pyrimidinyl) -1,3-thiazolyl-2-yl] Add dimethylamine and 4-dimethylaminopyridine (0.14 g, 1.1 t ol.) To a solution of N, N-dimethylacetamide (10 mL). Stirred with C for 1 hour. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration. 'The crude crystals were washed with water and dried. Recrystallization from pyridine gave 1.0 g (65% yield) of the title compound.

'融点 339- 341°C。 'Mp 339-341 ° C.

(実施例 9 ) . . . (Example 9).

4-[[[4- (3-メチルフヱニル）- 5-(4-ピリミジニル） -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸 4-[[[4- (3-Methylphenyl) -5- (4-pyrimidinyl) -1,3-thiazol-2-yl] amino] carbonyl] benzoic acid

メチル 4-[ [ [4-(3-メチルフエ二ル)- 5- (4-ピリミジニル)- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミノ]カルボニル]ベンゾアート（0.50g， 1.2 腿 ol)のエタノール（10mL)懸濁液に 2N-水酸化ナトリウム水溶液 (1.2 mL)を加え、そのまま室温で 2時間かき混せた。反応混合物を 2N-塩酸で酸性とし、析出した固体をろ取した。粗結晶を水洗レ、後乾燥させ、表題化合物 0.40 g (収率 82%)を得た。 Methyl 4-[[[[4- (3-methylphenyl) -5- (4-pyrimidinyl) -1,3-thiazol-2-yl] amino] carbonyl] benzoate (0.50 g, 1.2 t ) Was added to a suspension of ethanol (10 mL), and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.2 mL) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was acidified with 2N-hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. The crude crystals were washed with water and then dried to obtain 0.40 g (yield 82%) of the title compound.

融点 380-381°C。 380-381 ° C.

(実施例 1 0 ) (Example 10)

N-[4-(3-メチルフエニル） -5-(2-メチル -4-ピリミジニル） -1，3-チアゾール -2- ィル]ァセトアミド N- [4- (3-methylphenyl) -5- (2-methyl-4-pyrimidinyl) -1,3-thiazole-2- Yl] acetamide

[4-(3-メチルフエ二ル）- 5-(2-メチル - 4-ピリミジニル） -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン（0.50 g, 1.8 腿 ol )と 4-ジメチルァミノピリジン（0.065g, 0.53 mmol ) の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（10 mL)溶液に、ァセチルクロリド（0. 19 mL, 2.7 m mol)を加え、 80°Cで 14時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。生成した結晶を酢酸ェチルで再結晶して表題化合物 0. 35 g (収率 61% )を得た。 [4- (3-Methylphenyl) -5- (2-methyl-4-pyrimidinyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine (0.50 g, 1.8 t ol) and 4-dimethyla Acetyl chloride (0.19 mL, 2.7 mmol) was added to a solution of minopyridine (0.065 g, 0.53 mmol) in Ν, Ν-dimethylacetamide (10 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried and concentrated. The generated crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.35 g (yield 61%) of the title compound.

融点 230-231°Co . . 230-231 ° Co.

(実施例 1 1 ) (Example 11)

N [5-(2-メチル - 4- .ピリミジニル) -4-(3-メチルフエ二ル)- 1, 3-チアゾ一ル- 2- ィル] -N，-フエニルゥレア N [5- (2-methyl-4-.pyrimidinyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-2-yl] -N, -phenylperylene

[5 -（2-メチル- 4-ピリミジニル）-4- (3-メチルフェニル）- 1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン（0.50 g， 1.8 扁 ol )の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（10 mL)溶液に、フエ二ルイソシアナ一ト（0.29 mL, 2.7 画 ol )を加え、 80°Cで時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。生成した結晶を酢酸ェチル -へキサンで再結晶して表題化合物 0.55 g (収率 78% )を得た。 ' 5, Ν-dimethyl of [5- (2-methyl-4-pyrimidinyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine (0.50 g, 1.8 ol) To a solution of acetoamide (10 mL) was added phenylisocyanate (0.29 mL, 2.7 fractions ol), and the mixture was stirred at 80 ° C for an hour. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried and concentrated. The resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (0.55 g, yield 78%). '

融点 141-142°Co 141-142 ° Co

(実施例 1 2 ) (Example 12)

N-[4- (3-メチルフヱニル） -5- [2- (フヱニルァセチルアミノ）-4-ピリミジニル卜 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]フエニルァセトアミド N- [4- (3-methylphenyl) -5- [2- (phenylacetylamino) -4-pyrimidinyl 1,3-thiazolyl-2-yl] phenylacetamide

tert-ブチル 4 - [2-ァミノ - 4 -（3-メチルフェニル）- 1，3-チアゾ一ル- 5 -ィル] - 2 -ピリミジニルカルバマ一ト（0.50 g, 1.3 雇 ol )の N，N -ジメチルァセトアミド（5 mL)溶液に、フエニルァセチルクロリド（0.52 mL, 3.9顧 ol )を加え、 80°Cで 14 時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗った後、乾燥、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 7 ： 3)で精製した。得られた油状物をェチルェ一テルから結晶化して表題化合物 0.09 g (収率 13% )を得た。 N-tert-butyl 4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyrimidinylcarbamate (0.50 g, 1.3 employment ol) , N-Dimethylacetamide (5 Phenylacetyl chloride (0.52 mL, 3.9 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at 80 ° C for 14 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 7: 3). The obtained oil was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.09 g, yield 13%).

融点 110- 113°C。 110-113 ° C.

実施例 6〜 1 2で製造した化合物を表 6に示す。 Table 6 shows the compounds produced in Examples 6 to 12.

QZ QZ

S - ΟΙ S-ΟΙ

ε·08Β ε-6εε

ε08Β ε-6εε

98J.-981 l-L 98J.-981 l-L

Θ1Λ1 Θ1Λ1

-Η -Q ^EHN- o I 呦膨

-Η -Q ^E HN- o I 呦

9拏 0/Z0df/I3d 16Z.Z90/10 ΟΛ\ 参考例 82 ヒト JNK 1遺伝子のクロ一ニングと組換えバキュロウィルスの調製 9 Halla 0 / Z0df / I3d 16Z.Z90 / 10 ΟΛ \ Reference Example 82 Cloning of human JNK1 gene and preparation of recombinant baculovirus

ヒト JNK 1遺伝子のクロ一ニングは、腎臓 cDNA (東洋紡、 QUICK- Clone cDN A) を錶型とし、 Derijard, B. らが報告 (Cell ,76, 1025-1037(1994)) している J N K 1遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セヅト Cloning of the human JNK1 gene was performed using kidney cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as type III, and reported by Derijard, B. et al. (Cell, 76, 1025-1037 (1994)). Primer set prepared with reference to gene base sequence

JNK 1 -U： JNK 1 -U:

5 , -ACAACTCGAGATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGGGTGACAAC-3 , 〔配列番号 1〕 5, -ACAACTCGAGATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGGGTGACAAC-3, [SEQ ID NO: 1]

JNK 1 -L： JNK 1 -L:

5' -TCCCGGGTACCTCACTGCTGCACGTGTGCTAA-3' 〔配列番号 2〕 5'-TCCCGGGTACCTCACTGCTGCACGTGTGCTAA-3 '(SEQ ID NO: 2)

を用いた PCR法により行った。 ' The PCR was carried out using '

P CR反応は AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、 lOxLA PCR Buffer 2 mL、 2.5 mM dNTP溶液 3 mL、 12.5 mMプライマ一溶液各 2.5 mL、 25mM MgCl₂溶液 2 〃L、滅菌蒸留水 8 mL を混合した。上層混液としては、錶型としてヒト腎臓 cDNA (1 ng/mL) を 1 mL、 lOxLA PCR Buffer 3 mL,2.5 mM dNTP溶液 5 mL,25 mM MgCl₂溶液 3 /L.TaKaRa LA Taq DN A polymerase (宝酒造） 0.5 mL、滅菌蒸留水 17.5 mL を混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造）を 1個添加し、 70°C で 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチュ一ブをサ一マルサイクラ一 (パーキンエルマ一社) にセヅトした後、 95°Cで 2 分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。得られた PCR産物をァガロースゲル（1%) 電気泳動し、 JNK 1遺伝子を含む 1.2 kb の DNA断片をゲルから回収した後、制限酵素 Kpnl、 Xhol消化し、プラスミド pFASTBACl (GIBC0 BRL) の 4.8 kb Xhol-Kpnl 断片へ挿入したプラスミド pFBJMl を作製した。プラスミド pFBJNKl と BAC-T0-BAC Baculovirus Expression System (GIBC0 BRL) を用いて組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC-HJM1を調製した。参考例 83 ヒト MKK7遺伝子のクローニングと組換えバキュロウィルスの調製 The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As the lower layer mixture, 2 mL of lOxLA PCR Buffer, 3 mL of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 mL of each 12.5 mM primer solution, 2.5 mL of 25 mM MgCl ₂ solution, and 8 mL of sterile distilled water were mixed. As the upper layer mixture, 1 mL of human kidney cDNA (1 ng / mL) as 錶 type, 3 mL of lOxLA PCR Buffer, 5 mL of 2.5 mM dNTP solution, 5 mL of 25 mM MgCl ₂ solution 3 / L. TaKaRa LA Taq DN A polymerase ( (Takara Shuzo) 0.5 mL and sterile distilled water 17.5 mL were mixed. One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.2 kb DNA fragment containing the JNK1 gene was recovered from the gel, digested with Kpnl and Xhol, and 4.8 kb Xhol of plasmid pFASTBACl (GIBC0 BRL) The plasmid pFBJMl inserted into the -Kpnl fragment was prepared. Using the plasmid pFBJNKl and the BAC-T0-BAC Baculovirus Expression System (GIBC0 BRL), a virus stock BAC-HJM1 of the recombinant baculovirus was prepared. Reference Example 83 Cloning of human MKK7 gene and preparation of recombinant baculovirus

ヒト MKK 7遺伝子のクロ一ニングは、滕臓 cDNA (東洋紡、 QUICK- Clone cDNA) を錶型とし、 Foltz, I. N.らが報告 (J. Biol. Chem.， 273， 9344-9351(1 998)) している MKK 7遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セヅト MKK7-U： The cloning of the human MKK7 gene was performed using Tengen cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as type III and reported by Foltz, IN et al. (J. Biol. Chem., 273, 9344-9351 (1998)). Primer set MKK7-U prepared with reference to the nucleotide sequence of MKK7 gene

5⁵ -ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3⁵ 〔配列番号 3〕 5 ⁵ -ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3 ⁵ [SEQ ID NO: 3]

MKK7-L： MKK7-L:

5, -ACCCTCTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG-3' 〔配列番号 4〕 5, -ACCCTCTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG-3 '[SEQ ID NO: 4]

を用いた P CR法により行った。 Was performed by the PCR method using

PCR反応は AmpliWax PGR Gem 100 (宝酒造）を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、 10xLA PGR Buffer 2 mL、 2.5 mM dNTP .溶液 3 ml, 12:5 mM ' プライマ一溶液各 2.5 mL、 25 mM.MgCl₂溶液 2 mL、滅菌蒸留水 8 inL を混合した。上層混液としては、鎵型としてヒト塍臓 cDNA(l ng/mL)を 1 mL、 10xLA PCR Buffer 3 mL、 2.5 mM d TP溶液 5 mL、 25mM MgCl₂溶液 3 mL、 TaKaRa LA Taq DN • A polymerase (宝酒造） 0.5 mL、滅菌蒸留水 17.5 mL を混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造）を 1個添加し、 70°Cで 5分間、氷中で 5 分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一社）にセヅトした後、 95°Cで 2分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。得られた PCR産物をァガロースゲル（1%) 電気泳動し、 MKK7遺伝子を含む 1.3 kbの D NA断片をゲルから回収した後、 pT7 Blue- T vector (ノバジェン）に揷入し、プラスミド pHMKK7を得た。 The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PGR Gem 100 (Takara Shuzo). As the lower layer mixture, 2 mL of 10xLA PGR Buffer, 3 mL of 2.5 mM dNTP. Solution, 2.5 mL of each 12: 5 mM 'primer solution, 2 mL of 25 mM MgCl ₂ solution, and 8 inL of sterile distilled water were mixed. For the upper layer mixture, 1 mL of human gut cDNA (1 ng / mL) as type I, 3 mL of 10xLA PCR Buffer, 5 mL of 2.5 mM dTP solution, 3 mL of 25 mM MgCl ₂ solution, TaKaRa LA Taq DN • A polymerase (Takara Shuzo) 0.5 mL and sterile distilled water 17.5 mL were mixed. One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermocycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C for 15 seconds and 68 ° C for 2 minutes was repeated 35 times, and then treatment was performed at 72 ° C for 8 minutes. The resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.3 kb DNA fragment containing the MKK7 gene was recovered from the gel. The DNA fragment was introduced into pT7 Blue-T vector (Novagen) to obtain plasmid pHMKK7. .

Wang,Y.らが報告 (J. Biol. Chem. , 273, 5423 -5426(1998)) している構成的活性型 ΜΚΚ7 (271番目の Serを Asp、 275番目の Thrを Asp) を作製するためにプライマ一セヅト Produces a constitutively active form ΜΚΚ7 (271st Ser is Asp, 275th Thr is Asp) reported by Wang, Y. et al. (J. Biol. Chem., 273, 5423-5426 (1998)). Primer set for

CAM7-U： 5' -GGCCGCCTGGTGGAC6ACAAAGCCAAGGACCGGAGCGCCGGCTG-3⁵ 〔配列番号 5〕 CAM7-U: 5'-GGCCGCCTGGTGGAC6ACAAAGCCAAGGACCGGAGCGCCGGCTG-3 ⁵ (SEQ ID NO: 5)

CAM7-L： CAM7-L:

5， -CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC-3⁵ 〔配列番号 6〕を用いて、 QuikChange Site -Directed Mutagenesis Kit (Stratagene) により変異を導入し、 pcaMKK7を得た。 ^5, -CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC-3 5 using [SEQ ID NO: 6], introducing a mutation by QuikChange Site -Directed Mutagenesis Kit (Stratagene) , was obtained PcaMKK7.

プラスミド pFASTBACl (GIBCO BRL) の 4.8 kb EcoRI-Xbal断片と上記プラスミド pcaMK7の 1.3 kb EcoRI-Xbal断片を連結し、プラスミド pFBcaMKK7を作製したプラスミド pFBcaM と BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCO BE L) を用いて組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC- ca K7を調製した参考例 84 ヒト c- J un遺伝子のクローニング Plasmids pFBcaM and BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCO BE L) Reference Example 84: Cloning of the human c-Jun gene using the recombinant baculovirus virus stock BAC-ca K7

ヒト c- Jun遺伝子のクロ一ニングは、骨格筋 cDNA (東洋紡 ^UICK- Clon e cDNA) を錶型とし、 HattoriJ.らが報告（Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 85, 9148-9152 (1988)) している c- J u n遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセヅト ' Cloning of the human c-Jun gene was performed using skeletal muscle cDNA (Toyobo ^ UICK-Clone cDNA) as type III, reported by Hattori J. et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9148-9152 ( 1988)) Primer set prepared based on the base sequence of c-Jun gene

c-Jun-U： 5' -AAAAGAATTCATGACTGCAMGATGGAAACGACC-3 ' 〔配列番号 7〕 . c-Jun-L： 5' -AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC -3，〔配列番号c-Jun-U: 5'-AAAAGAATTCATGACTGCAMGATGGAAACGACC-3 '[SEQ ID NO: 7]. c-Jun-L: 5'-AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC-3, [SEQ ID NO:

8〕 8)

を用いた PCR法により c- Junの N末 79アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。 The gene encoding the 79 amino acids at the N-terminal of c-Jun was amplified by PCR using PCR.

PCR反応は AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いた Hot Start法で行った下層混液として、 lOxPyrobest PCR Buffer 2 mL、 2.5 mM dNTP溶液 3 mL、 12. 5 mMプライマ一溶液各 2.5 mL、滅菌蒸留水 10 mL を混合した。上層混液としては、鍩型としてヒト骨格筋 cDNA (1 ng/mL) を 1 mL、 lOxPyrobest PCR Buffe r 3 L、 2.5 mM dNTP 溶液 2 mL、 TaKaRa Pyrobest DNA polymerase (宝酒造） 0. 5 mL、滅菌蒸留水 24.5 mLを混合した。調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 1 00 (宝酒造）を 1個添加し、 70°Cで 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え P C Rの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一社）にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68°Cで 30秒間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。得られた P C R産物をァガロースゲル（1%) 電気泳動し、 C - J u n遺伝子を含む 240bp の D N A断片をゲルから回収した後、制限酵素 EcoRI、 Notl消化し、プラスミド pGEX6P- 1 (アマシャム ·フアルマシア社）の 4.9 kb EcoRI-Notl断片へ揷入したプラスミド pGE Junを作製した。 The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) As a lower layer mixture, 2 mL of lOxPyrobest PCR Buffer, 3 mL of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 mL of 12.5 mM primer solution, and 2.5 mL of sterile distilled water 10 mL was mixed. For the upper layer mixture, 1 mL of human skeletal muscle cDNA (1 ng / mL) as type III, 3 L of lOxPyrobest PCR Buffer, 2 mL of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 mL of TaKaRa Pyrobest DNA polymerase (Takara Shuzo), sterile distillation 24.5 mL of water were mixed. Add one AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) to the prepared lower layer mixture, treat at 70 ° C for 5 minutes on ice, and add the upper layer mixture. A PCR reaction solution was prepared. The tube containing the reaction solution was set on a thermocycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 30 seconds was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 240 bp DNA fragment containing the C-Jun gene was recovered from the gel, digested with the restriction enzymes EcoRI and Notl, and plasmid pGEX6P-1 (Amersham Pharmacia) Plasmid, pGE Jun, which was inserted into the 4.9 kb EcoRI-Notl fragment of E.C.

参考例 8 5 活性型 J N K 1の調製 Reference Example 8 5 Preparation of activated JNK1

Sf- 21細胞を lxl0⁶ cells/mLとなるように 10%牛胎児血清を含む 100 mL Sf-90 0 II SFM培地 (GIBC0BRL) に播種した後、 27°Cで 24時間培養した。組換えバキュロウィルスのウィルスストヅク BAG- HJNK1 と BAC-C3MKK7をそれそれ 0.2 mL添加した後、さらに 60時間培養した。培養液から遠心分離. (3000rpm、 10分）により、細胞を分離した後、 PBSで細胞を 2回洗浄した。細胞を 10ml Lysis buffer (25 mM HEPES (pH 7.5)、 1 % Triton -X, 130 mM NaClヽ 1 mM EDTA、 1 mM DTT 、 25 mM b - glycerophosphates 20 mM leupeptin 1 mM APMSF 1 mM Sodium ort hovanadate ) に懸濁した後、ホモジナイザ一（P0LYTR0N) で 20000rpm、 30秒間処理を 4回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（40000rpm、 45分間）して得た上清から Anti- FLAG M2 Affinity Gel (シグマ社）を用いて、活性型 J N K 1を精製した。 SF- 21 after seeding cells in a 100 mL containing 10% fetal bovine serum so as to ^{lxl0 6 cells / mL Sf-90} 0 II SFM medium (GIBC0BRL), and cultured for 24 hours at 27 ° C. Recombinant baculovirus virus stocks, BAG-HJNK1 and BAC-C3MKK7, were each added in an amount of 0.2 mL, and cultured for another 60 hours. The cells were separated from the culture solution by centrifugation (3000 rpm, 10 minutes), and the cells were washed twice with PBS. Transfer cells to 10 ml Lysis buffer (25 mM HEPES (pH 7.5), 1% Triton-X, 130 mM NaCl ヽ 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 25 mM b-glycerophosphates 20 mM leupeptin 1 mM APMSF 1 mM Sodium ort hovanadate). After the suspension, the cells were disrupted by four treatments with a homogenizer (P0LYTR0N) at 20000 rpm for 30 seconds. Activated JNK1 was purified from the supernatant obtained by centrifugation (40000 rpm, 45 minutes) using Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Sigma).

参考例 8 6 組換え型 C - J u nの調製 Reference Example 8 6 Preparation of recombinant C-Jun

プラスミド pGEJunを大腸菌 JM109 (東洋紡）へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株 GEJun/JM109を作製した。 pGEJim/JM109株を 50 mg/mLアンピシリンを含む 150 mLの LB培地 (10 g/L トリプトン、 5 g/Lイーストエキストラクト、 10g/L塩化ナトリウム）で一晩、 200rpm、 37°Cで培養した。培養液 15 mL を新鮮な LB培地 150 mL (こ添加し、 37°C 2時間 200rpmで培養し、 ImM IPTG (和光純薬 ) を添加してさらに 6時間培養した。培養液を 8000rpmで 10分間遠心して菌体を回収し、 PBSで洗浄後、菌体を- 80°Cで凍結させた。 20 mLの Lysis buffer (B- PER bacterial protein extraction reagent (ピアス j Protease inhibitor Co mplete (ベーリンガー)）に懸濁した後、室温 10分間振盪した。遠心分離（1400 Orpnis 15分間、 °C) を行い、その上清を edipack GST Purification Module (アマシャム ·フアルマシア社）を用いて GST-cJun融合蛋白質を精製した。 The plasmid pGEJun was transformed into Escherichia coli JM109 (Toyobo) to obtain an ampicillin-resistant strain GEJun / JM109 obtained. pGEJim / JM109 strain was cultured overnight at 200 rpm, 37 ° C in 150 mL of LB medium (10 g / L tryptone, 5 g / L yeast extract, 10 g / L sodium chloride) containing 50 mg / mL ampicillin. . 15 mL of the culture solution was added to 150 mL of fresh LB medium (this was added, and cultured at 200 rpm for 2 hours at 37 ° C, and ImM IPTG (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was further cultured for 6 hours. The cells were collected by centrifugation, washed with PBS, and frozen at -80 ° C. 20 mL of Lysis buffer (B-PER bacterial protein extraction reagent (Pierce j Protease inhibitor Co.) mplete (Boehringer)) and shaken at room temperature for 10 minutes. Centrifugation (1400 Orpnis for 15 minutes, ° C) was performed, and the GST-cJun fusion protein was purified from the supernatant using an edipack GST Purification Module (Amersham Pharmacia).

実験例 1 JNK1酵素阻害活性の測定 Experimental Example 1 Measurement of JNK1 enzyme inhibitory activity

50 ng活性型 J NK 1と 1 mg c-Junを含む 37.5 mL反応溶液 (25 mM HEPES ( pH 7.5), 10 mM酢酸マグネシウム）にジメチルスルホキシドに溶解した供試化合物を 2.5 mL添加した後、 30°Cで 5分間保温した。 ATP溶液 (2.5 mM ATP, 0.1 mC i [g-³P] ATP) を 10 mL添加することにより反応を開始した。 30°Cで 60分間反応させた後、 20%TCA溶液を 50 mL添加することで反応を停止した。反応溶液を 0。C、 20分間放置した後、セルハ一べス夕一（パヅカードジャパン）を用いて、 GF/C filter (パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファし、 250 mM リン酸で洗浄した。 45°Cで 60分間乾燥させた後、 Microscint 0 (パッカ一ドジャパン）を 40 mL添加し、トヅプカウント（パッカードジャパン) で放射活性を測定した。 ³²P の酸不溶画分への取り込みを 50%阻害するのに必要な供試化合物. の濃度（IC_M値）を PRISM2.01 (グラフパヅドソフトウェア社）にて算出した。結果を表 7に示す _d 表 7 参考例化合物番号 IC_S0 M) After adding 2.5 mL of the test compound dissolved in dimethyl sulfoxide to a 37.5 mL reaction solution (25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM magnesium acetate) containing 50 ng active JNK1 and 1 mg c-Jun, Incubated at 30 ° C for 5 minutes. The reaction was started by adding 10 mL of an ATP solution (2.5 mM ATP, 0.1 mC i [g- ³ P] ATP). After reacting at 30 ° C for 60 minutes, the reaction was stopped by adding 50 mL of a 20% TCA solution. Reaction solution 0. C. After standing for 20 minutes, the acid-insoluble fraction was transferred to a GF / C filter (Packard Japan) using Cellube Yuichi (Pacard Japan) and washed with 250 mM phosphoric acid. After drying at 45 ° C for 60 minutes, 40 mL of Microscint 0 (Packard Japan) was added, and the radioactivity was measured using a Topcount (Packard Japan). ³² captures the test compound required to inhibit 50% of P into an acid insoluble fraction. Concentrations (IC _M value) calculated in PRISM2.01 (Gurafupadzudo software Inc.). The results are shown in Table _7.d Table 7 Reference Example Compound _{No.IC S0} M)

29-1 0. 033 29-1 0.03

32 0. 11 32 0. 11

34-1 0. 097 34-1 0. 097

39 0. 14 39 0.14

40 0. 21 実験例 2 TNF— α産生阻害活性の測定 40 0.21 Experimental Example 2 Measurement of TNF-α production inhibitory activity

1%非働化牛胎児血清と 10 mM HEPES (pH 7.5) を含む RPMI1640培地 (GIBCO BR L) で培養した THP-1細胞を 96ゥエルプレートへ lxl0⁵cells/wellとなるように播種した後、 DMS0に溶解した供試化合物を 1 ml添加した。 37°Cで 1時間炭酸ガスインキュベータ一中で培養した後、 LPS (和光純薬）を最終濃度 5 mg/ml となるように添加した。 37°Cで 4時間炭酸ガスィンキュベ一夕一中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中の TNF— cr濃度を ELISAキット（ダイァクロン社）により測定した。 TNF—ひ産生を 50%阻害するのに必要な供試化合物の濃度（IC_M値）を PRISM2.01 (グラフパヅドソフトウェア社）にて算出した。結果を表 8に示す。表 8 ¾■例化合物番号 IC_S0 ( U) After inoculating THP-1 cells cultured in RPMI1640 medium (GIBCO BRL) containing 1% inactivated fetal bovine serum and 10 mM HEPES (pH 7.5) at lxl0 ⁵ cells / well in a 96-well plate, 1 ml of the test compound dissolved in DMS0 was added. After culturing at 37 ° C for 1 hour in a gas carbonate incubator, LPS (Wako Pure Chemical Industries) was added to a final concentration of 5 mg / ml. After culturing at 37 ° C for 4 hours in carbon dioxide gas overnight, supernatant was obtained by centrifugation. The TNF-cr concentration in the supernatant was measured using an ELISA kit (Diacron). The concentration of test compound required to inhibit the TNF- non-producing 50% (IC _M value) calculated in PRISM2.01 (Gurafupadzu de Software Inc.). Table 8 shows the results. Table 8 Example compound number IC _S0 (U)

29-1 0. 0020 29-1 0.0020

32 0. 10 32 0. 10

34-1 0. 057 34-1 0. 057

3 Θ 0. 0059 3 Θ 0.0059

40 0. 015 40 0.015

以上の結果より、本発明の化合物が優れた J N K阻害作用及び T N F一ひ産生 P且害作用を有することがわかつた。 From the above results, it was found that the compound of the present invention had an excellent JNK inhibitory action and a TNF monoproducing P-damaging action.

産業上の利用可能性 Industrial applicability

本発明の化合物は、優れた J N K阻害作用及び T NF- 産生阻害作用を有し、 c— J u n関連疾患の予防 ·、冶療剤として用いることができる。本願発明は、日本で出願された特願 2001-027570を基礎としておりそれらの内容は本明細書中に全て包含されるものである。 The compound of the present invention has excellent JNK inhibitory activity and TNF-production inhibitory activity, and can be used as a prophylactic and therapeutic agent for c-Jun related diseases. The present invention is based on Japanese Patent Application No. 2001-027570 filed in Japan. The contents of which are all incorporated herein.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物（I) (但し、 1. An azole compound substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent (I) (provided that

[式中、 [Where,

は、一 F、一 Cl、一 Br、 -OH, 一 SH、一 NH₂または _CH₃であり、 R₂は、一 F、 -CI, _Br、一 OH、 _SH、一 NH₂または一CH₃であり、 R₃は、 — H、一 F、 _C1、 -Br, -OH, — SHヽ — NH₂、 — CH₃、 —◦ CH₃または一 CH₂ CH₃であり、 "Is 1 F, 1 Cl, 1 Br, -OH, 1 SH, 1 NH ₂ or _CH ₃ , and R ₂ is 1 F, -CI, _Br, 1 OH, _SH, 1 NH ₂ or 1 CH ₃ And R ₃ is —H, one F, _C1, -Br, -OH, —SH ヽ —NH ₂ , —CH ₃ , —◦CH ₃ or one CH ₂ CH ₃ , and “

R₄は、一 C_{3 7}シクロアルキルで置換されていてもよい— C i ₄アルキルであり、 R₅は、 — — 4アルキルまたは— C₃_₇シクロアルキルであり、該— C ₄アルキルはフエニルで置換されていてもよく、 R ₄ is one C _{3 7} cycloalkyl with optionally substituted - a C i ₄ alkyl, R ₅ is - - 4 alkyl or - C ₃ _ ₇ cycloalkyl, said - C ₄ Al Kill May be substituted with phenyl,

Eは、 — NH—または一 NH₂ +—であり、 E is — NH— or one NH ₂ + —,

HETCyは、少なくとも 1個の N原子を含み、 1〜 2個の追加の N原子および HETCy contains at least one N atom, 1-2 additional N atoms and

0~ 1個の〇または S原子を含んでいてもよく、一 C卜₄アルキルまたは— C ( 0 ) — 0 _ C H ₂フヱニルで置換されていてもよい 4 ~ 1◦員非芳香族複素環基である] で示される化合物を除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する c一 Jun N末端キナーゼ阻害剤。 4- to 1-membered non-aromatic heterocyclic ring which may contain 0 to 1 〇 or S atom and which may be substituted by 1 C ₄ alkyl or —C (0) — 0 _CH ₂ phenyl Or a salt thereof, or a prodrug thereof, a c-Jun N-terminal kinase inhibitor.

2. 含窒素芳香族基が 4 _ピリジル基または 4—ピリミジニル基である請求項 1記載の剤。 2. The agent according to claim 1, wherein the nitrogen-containing aromatic group is a 4-pyridyl group or a 4-pyrimidinyl group.

3. ァゾ一ル化合物 ( I) が、 N—才キシド化されていてもよい式

(n 3. The azole compound (I) is a compound of the formula

(n

X ¹は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

(1) X¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 . (1) When X ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom, and.

(2) X¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 Niは窒素原子を、(2) When X ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, Ni is a nitrogen atom,

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 Niは窒素原子を、 ' (3) When X ¹ and X ³ are nitrogen atoms, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, Ni is a nitrogen atom, and '

(4) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X.²が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ³は炭素原子で、 N¹は窒素原子を、 (4) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X. ² is an oxygen atom or a sulfur atom, X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom,

( 5 ) X ¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 Niまたは X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 ' (5) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, one of Ni and X ² represents a nitrogen atom, and the other represents a substituent or a hydrogen atom. Having a nitrogen atom

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X ³が炭素原子の場合、 N ¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 (6) When X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom,

B環は芳香環を、 Ring B is an aromatic ring,

Yは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Zは結合手、一 NR⁴— （R⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Y is a carbon atom or a nitrogen atom which may have a または substituent or a hydrogen atom, Z represents a bond, NR ⁴ — (R ⁴ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

R ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 1記載の剤。 R ³ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. The agent according to claim 1, which is a compound represented by the formula:

4. 化合物（1') が、 N—才キシド化されていてもよい式 4. Compound (1 ′) is a compound of the formula:

· 〔式中、 X^aは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 -

· [In the formula, X ^a represents (1) an oxygen atom, (2) a sulfur atom or (3) a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

A^a環はさらに置換基を有していてもよく、 ' Y^aは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 · . The ring A ^a may further have a substituent, and 'Y ^a is ^a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom.

Z^aは結合手、一 NR^4a— '(R^4aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ^a is a bond, NR ^4a — '(R ^4a represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

' W^aは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 'Wa is a bond or ^a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^laは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^la represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{3 a}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ. い複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ^3a represents ^a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula:

5. 化合物 ( I ') が、 N—ォキシド化されていてもよい式

5. A compound of the formula (I ′) in which the compound (I ′) may be N-oxidized

〔式中、 X^a 'は①酸素原子または②硫黄原子を、 [In the formula, X ^a 'represents a ①oxygen atom or a ②sulfur atom,

Y^a'は炭素原子または窒素原子を、 Y ^a 'represents a carbon atom or a nitrogen atom,

Z^a 'は結合手、 — NR^4a'— (R^4a'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、Z ^a ′ represents a bond, — NR ^4a ′ — (R ^4a ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 'Represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^la 'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミ.ノ基またはァシル基を、. ·R ^la 'represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. ,. ·

R^2a 'は置換基を有して.いてもよい芳香族基を、 ·. - .R ^2a ′ is a substituted or unsubstituted aromatic group;

R^3a'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ^3a ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula:

6. 化合物（1，）が、 ' Nマオキシド化されていてもよい式 ' 6. Compound (1,) is a compound of the formula

〔式中、

(In the formula,

Z^a"は結合手、 _NR^4a''— (R^4a "は水素原子または置換基を有していて. もよい炭化水素基を示す）、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、Z ^a "represents a bond, _NR ^4a '' — (R ^4a " represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

W^a"は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ^a is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^la' 'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^la '' represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2a"は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{3 a}' 'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^2a "represents an aromatic group which may have a substituent, R ^3a '' represents ^a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^5a"は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 ^R5a "represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.] .

7. 化合物（I³) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 7. A compound of the formula (I ³ ) which may be N-oxidized

〔式中、

(In the formula,

Z^a'"は結合手、一 NR'^4a '"— （R^4a"'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、Z ^a ′ ″ is a bond, NR ′ ^4a ″ ″ — (R ^4a ″ ″ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or an oxidized sulfur Atom

W^a "'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 . W ^a '' is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent;

R^{1 a}"'は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素璟基、置換基を有していてもよぃァミノ基またはァシル基を、 . R ^1a "'represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent not containing a non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent May have a diamino or acyl group;

R^2a "'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2a “′ represents an aromatic group which may have a substituent,

R^3a'"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^3a ′ ″ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^5a'"は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ^5a ′ ″ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.) Agent.

8. 化合物 (1,) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 8. a compound in which compound (1,) may be N-oxidized

〔式中、 A^b璟はさらに置換基を有していてもよく、

[In the formula, A ^b璟 may further have a substituent,

Z^bは結合手、 — NR^4b— (R^4bは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Z ^b represents a bond, — NR ^4b — (R ^4b represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

R ^{3 b}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を、 R ^{3 b} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^5bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基'を'、 - ' ' ·' R ^5b represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^6bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示し、R ^6b represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^lbと R^6bは互いに結合して環を形成してもよい。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ^lb and R ^6b may combine with each other to form a ring. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula:

9. 化合物（1，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 9. A compound of the formula (1), which may be N-oxidized

Y。は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Z。は結合手、一 NR⁴。— （R⁴。は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Y. Represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom, Z. Is a bond, one NR ⁴ . — (R ⁴ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

W^cは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ^c represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R ² °は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ² ° is an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 (3}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^{3 (3} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^6eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ^6e represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula:

10. 化合物 ( I，) が、 N—才キシド化されていてもよい式 10. The compound (I,) is a compound of the formula

〔式中、 A^d環はさらに置換基を有していてもよく、 ' ' .(In the formula, the ^Ad ring may further have a substituent;

R^ldは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^ld represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{2 d}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 d} is an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 d}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ^3d represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula:

11. 化合物 (I，) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

11. A compound of the formula (I,), which may be N-oxidized

(I，，） (I ,,)

〔式中、 N ¹は置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 Wherein N ¹ represents a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

X²は①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子、 ②酸素原子、 ③ 硫黄原子または④置換基または水素原子を有していてもよい窒素原子を、 ' X ³は①炭素原子または②窒素原子を示し、 X ² is (1) a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, (2) an oxygen atom, (3) a sulfur atom or (4) a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom, and 'X ³ is a carbon atom Atom or nitrogen atom,

(1) X¹が酸素原子または硫黄原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³は炭素原子で、 Niば窒素原子を、 " · (1) When X ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, and X ³ is a carbon atom.

(2) X¹が置換基または水素原子を有する窒素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 X ²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N¹は窒素原子を、(2) When X ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, and N ¹ is a nitrogen atom. ,

(3) X¹および X³が窒素原子の場合、 X²は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子で、 N.¹は窒素原子を、 (3) When X ¹ and X ³ are nitrogen atoms, X ² is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom, N. ¹ is a nitrogen atom,

(4) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X²が酸素原子または硫黄原子の場合、 X ³は炭素原子で、 Niは窒素原子を、 (4) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ² is an oxygen atom or a sulfur atom, X ³ is a carbon atom, Ni is a nitrogen atom,

(5) X¹が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 Niまたは X²のどちらか一方は窒素原子、他方は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 (5) When X ¹ is a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, one of Ni and X ² represents a nitrogen atom, and the other represents a substituent or a hydrogen atom. Having a nitrogen atom

(6) X¹および X²が置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子でかつ X³が炭素原子の場合、 N¹は置換基または水素原子を有する窒素原子を、 (6) When X ¹ and X ² are a carbon atom which may have a substituent or a hydrogen atom and X ³ is a carbon atom, N ¹ is a nitrogen atom having a substituent or a hydrogen atom,

B環は芳香環を、 Yは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Wは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 Ring B is an aromatic ring, Y is a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom, W is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい R ³ may have a hydrocarbon group which may have a substituent or may have a substituent

R ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ⁴ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula:

1 2 . 化合物（1 ") が、 Ν—才キシド化されていてもよい式 1 2. The compound (1 ") is a compound which may be oxidized

10 〔式中、 A^e環はさらに置換基を有していてもよく、 . 10 (In the formula, the ring ^Ae may further have a substituent,.

. X ^eは①酸素原子、 ②硫黄原子または③置換基または水素原子を有していても • ' よい窒素原子、 ' . · · ' ^Xe may have ①oxygen atom, ②sulfur atom or ③substituent or hydrogen atom. • 'Good nitrogen atom,'. · · '

Y ^eは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 ' Y ^e represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom;

15 W^eは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 The 15 W ^e is a bond or may have a substituent group monovalent hydrocarbon group,

R ^{l e}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、. 置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、. R ^le is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.

R ^{3 e}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ 20 い複素環基を、 R ^{3 e} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R ^{4 e}は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 1 1記載の剤。 R ^{4 e} represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. The agent according to claim 11, which is a compound represented by the formula:

1 3 . 化合物 ( 1 ") が、 N—ォキシド化されていてもよい式

(I e，） 1 3. The compound (1 ") may be an N-oxidized compound of the formula

(I e,)

Y ^e'は置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子あるいは窒素原子を、 'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 Y ^e ′ is a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom, ′ is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^le 'は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^le 'represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2e'は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^2e ′ is an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 e}'は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 ' R ^{3 e} ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent;

R^4e'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 11記載の剤。 . R ^4e ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. 12. The agent according to claim 11, which is a compound represented by the formula: .

14. 化合物（1") が、 N—ォキシド化されていてもよい式 ' ■ 14. Compound (1 ") is an N-oxidized compound of the formula '

(I e，，）

(I e ,,)

〔式中、 (In the formula,

R^le"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^le "represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{3 e}"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R^4e"は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R^5e"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 11記載の剤。 R ^{3 e '} ' represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, R ^4e "represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and R ^5e " represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent. Shows a heterocyclic group. 12. The agent according to claim 11, which is a compound represented by the formula:

15. 化合物（1'，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 15. A compound represented by the formula (1 ′,), which may be N-oxidized

(I e，，，）〔式中、

(I e ,,,) [where,

W^e" 'は結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 R^le'"は水素原子、非芳香族複素環基を含まない置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 ' W ^e ″ represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent, and R ^le ″ represents a hydrogen atom or a substituent having no non-aromatic heterocyclic group. A good hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

, R^3e'"は置換基を有していてもよい炭化水素基または瞿換基を有していてもよい複素環基を、 ' · . , R ^3e ′ ″ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a cyclization group;

R^4e"'は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R ^4e “′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent,

R ^{5 e} '"は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 11記載の剤。 R ^{5 e} ″ ″ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.] Agent.

16. 化合物（1'，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 16. Formula (1 ′,) may be N-oxidized

〔式中、 A^f璟はさらに置換基を有していてもよく、 [In the formula, A ^f璟 may further have a substituent,

Y^fは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 Y ^f is a carbon atom or a nitrogen atom which may have a または substituent or a hydrogen atom To

W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 W ^f is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R ^{l f}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lf represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{2 i}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 i} is an aromatic group which may have a substituent,

R ^{3 f}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^{3 f} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R ^{4 f}は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 1 1記載の剤。 R ^4f represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. The agent according to claim 11, which is a compound represented by the formula:

1 7 . 化合物（1，'）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 17. A compound of the formula (1) wherein the compound (1, ') may be N-oxidized

〔式中、 A^g環はさらに置換基を有していてもよく、 ' "[In the formula, the ^Ag ring may further have a substituent;

Y ^gは①置換基または水素原子を有していてもよい炭素原子または②窒素原子を、 · Y ^g represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent or a hydrogen atom,

R ^{l g}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R ^lg represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{3 g}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R ^{3 g} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R ^{4 g}は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 1 1記載の剤。 R ^{4 g} represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. The agent according to claim 11, which is a compound represented by the formula:

1 8 . 化合物 ( I " ) が、 N—ォキシド化されていてもよい式

1 8. The compound (I ") may be an N-oxidized compound of the formula

〔式中、 A^h璟はさらに置換基を有していてもよく、 [In the formula, A ^h璟 may further have a substituent,

Y ^hは①置換基または水素原子を有していてもょレ、炭素原子または②窒素原子を、 Y ^h may have a または substituent or a hydrogen atom, a carbon atom or a ② nitrogen atom,

Rlhは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 Rlh represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R ^{3 h}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 · R ^{3 h} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent,

R^4hは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物である請求項 11記載の剤。 R ^4h represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. 12. The agent according to claim 11, which is a compound represented by the formula:

19. 化合物（1，）が、 N—ォキシド化されていてもよい式 19. A compound of the formula (1), which may be N-oxidized

〔式中、 Xiは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 · - Ziは結合手、一 NR⁴ⁱ— （R⁴ⁱは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 [Wherein, Xi is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,-Zi is a bond, NR ⁴ⁱ — (R ⁴ⁱ is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Represents an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized,

R²¹は、置換基を有していてもよぃピリジル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、 R ²¹ may have a substituent or may have a pyridyl group or a substituent. Aromatic hydrocarbon groups,

R ³¹は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ³¹ represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula:

20. 化合物（I ⁵) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 20. A compound represented by the formula (I ⁵ ) which may be N-oxidized

〔式中、 W^jは結合手、置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 '[In the formula, W ^j represents a bond, a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,

R^{l j}は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ.基またはァシル基を、 . ' R^2jは水素原子または置換基を、 . R ^lj represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), a heterocyclic group optionally having substituent (s), an amino group optionally having substituent (s) or an acyl group; 'R ^2j represents a hydrogen atom or a substituent;

R ^{3 j}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ. い複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 ' · 'R ^{3 j} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula: '·'

2 1. 化合物（I ⁵) が、 N—才キシド化されていてもよい式 ' 2 1. The compound (I ⁵ ) is a compound represented by the formula

〔式中、 R^lkは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2kは水素原子または置換基を、 [ ^Wherein , R ^lk represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. R ^2k represents a hydrogen atom or a substituent,

R^3kは置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。 R ^3k represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula:

22. 化合物 (I ') が、 N—ォキシド化されていてもよい式 22. A compound represented by the formula (I ′), which may be N-oxidized

〔式中、 R^1Lは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2Lは水素原子または置換基を、 R^3Iま水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物である請求項 3記載の剤。： [Wherein, R ^1L represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. R ^2L represents a hydrogen atom or a substituent; R ^{3I represents a} hydrogen atom or a substituent. 4. The agent according to claim 3, which is a compound represented by the formula: :

23. c— Jun関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。 ' · 23. The agent according to claim 1, which is an agent for preventing and treating c-Jun related diseases. '·

24. c- Jun N末端キナーゼ関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。 24. The agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating c-Jun N-terminal kinase-related disease.

25.急性塍炎、.慢性'勝炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、.',血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。 25.Acute inflammatory inflammation, chronic 'inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia. ', Thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, lipopositive sarcoma, wasting disease, Huntington's disease, brain Diseases associated with ischemia and reperfusion in stroke, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular growth, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, cell senescence or apoptosis 2. The agent according to claim 1, which is an agent for preventing and treating related diseases.

26. N—ォキシド化されていてもよい式

(Im) 26. Formulas that may be N-oxidized

(Im)

〔式中、 C環は置換基を有していてもよい 4—ピリミジニル基を、 . (In the formula, the ring C is a 4-pyrimidinyl group which may have a substituent;

R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、R ^lm is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, A heterocyclic group, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

27. 化合物（Im) が、 N—才キシド化されていてもよい式 27. The compound of formula (Im), which may be N-oxidized

〔式中、 Zⁿは結合手、 _NR⁴ⁿ— （R⁴ⁿは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ノ Wⁿは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 . ' · R inは水素原子、瞿換基を有レていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、'置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 'Wherein, Z ⁿ is a bond, _NR ^⁴ⁿ - (R ⁴ⁿ represents a hydrogen atom, a yo have hydrocarbon group which may have a substituent), an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom, W W ⁿ is a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent,. 'Rin is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a An optionally substituted heterocyclic group, an 'optionally substituted amino group or an acyl group,

R ^{2 n}は置換基を有していてもよい芳香族基を、 R ^{2 n} is an aromatic group which may have a substituent,

： R³ⁿは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される請求項 26記載の化合物。 ' R ³ⁿ represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. 27. The compound according to claim 26, represented by the formula: '

28. Wⁿおよび ·Ζ^ηがともに結合手である請求項 27記載の化合物。 28. The compound according to claim 27, wherein both W ⁿ and · Ζ ^η are a bond.

29. 化合物（Im) が、 N—ォキシド化されていてもよい式 29. A compound in which compound (Im) may be N-oxidized

〔式中、 W^fは結合手または置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基を、 R^lfは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 [In the formula, W ^f represents a bond or a divalent hydrocarbon group which may have a substituent, and R ^lf represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent. A heterocyclic group which may be substituted, an amino group or an acyl group which may have a substituent,

R^2fは置換基を有していてもよい芳香族基を、 ^{3 f}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素璟基を、 R ^2f represents an aromatic group which may have a substituent, ^{3 f} is a complex璟基but it may also have a may have a substituent hydrocarbon group or a substituted group,

R⁴ⁱは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される請求項 26記載の化合物。 R ⁴ⁱ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. 27. The compound according to claim 26, represented by the formula:

30. 化合物（If') が、 N—才キシド化されていてもよい式 30. A compound of the formula (If '), which may be N-oxidized

(I g，）

(I g,)

〔式中、 R は水素原子、置換基を有していてもよい炭化氷素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、 R^2gは置換基を有していても'よい芳香族基を、 ' H ^{3 g}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 [In the formula, R is a hydrogen atom, a chromium carbide group optionally having a substituent, a heterocyclic group optionally having a substituent, an amino group or an acyl group optionally having a substituent. R ^2g represents an aromatic group which may have a substituent, and 'H ^{3 g} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent. Group

' R^4gは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される請求項 29記載の化合物。'' . . . '· . R ^4g represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. 30. The compound according to claim 29, represented by the formula: ''.

31. 化合物（If，）が、 N—才キシド化されていてもよい式 31. A compound in which the compound (If,) is optionally N-oxidized

(Ι1ι，）

(Ι1ι ，)

〔式中、 R^lhは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはァシル基を、[In the formula, R ^lh represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent. To

R ^{3 h}は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R^4hは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される請求項 29記載の化合物。 R ^{3 h} represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, R ^4h represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. 30. The compound according to claim 29, represented by the formula:

32. 式

32. Expressions

Ha 1はハロゲンを、 Ha 1 is halogen,

R^2mは置換基を有していてもよい芳香族基を示す〕で表される化合物またはその塩と、式 R^lmCSNH₂ 〔式中、 R^lmは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいァミノ基またはァシル基を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 R ^2m represents an aromatic group which may have a substituent) or a salt thereof, and a compound represented by the formula R ^lm CSNH ₂ (where R ^lm represents a hydrogen atom and has a substituent A hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent, or a salt thereof. This is characterized by

N—ォキシド化されていてもよい式

Formulas which may be N-oxidized

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。 [The symbols in the formula are as defined above. ] The manufacturing method of the compound represented by these, or its salt.

33. 請求項 26に記載の化合物のプロドラッグ。 33. A prodrug of the compound of claim 26.

34. 請求項 26に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬 34. A medicament comprising the compound according to claim 26 or a prodrug thereof.

35. 哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾール化合物（I) もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする c— Jun N末端キナーゼ阻害方法。 35. c-Jun N-terminal kinase characterized by administering to a mammal an effective amount of an azole compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent. Inhibition method.

36. 哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾール化合物（I) もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする急性脬炎、慢性滕炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防■治療方法。 36. Acute inflammation and chronic chronic inflammation characterized by administering to a mammal an effective amount of an azole compound (I) substituted with a substituted nitrogen-containing aromatic group, or a salt thereof, or a prodrug thereof. Inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia, Thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, positiosarcoma, wasting disease, Huntington's disease, ischemia in stroke Prevention of diseases associated with reperfusion, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular proliferation, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, cell aging or apoptosis-related diseases ■ How to treat.

3 7 . c - J u n N末端キナ一ゼ阻害剤を製造するための置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。 37. Use of an azole compound (I) substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent, a salt thereof, or a prodrug thereof for producing a c-Jun N-terminal kinase inhibitor.

3 8 .急性脬炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、.力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病く脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、 '細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防■治療剤を製造するための置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾ一ル化合物（I ) もしくはその塩またほそのプロドラッグの使用。 3 8 Acute inflammation, chronic inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia, small blood In platelet depletion, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma,. Power positive sarcoma, wasting disease, Huntington's disease, stroke Diseases associated with ischemia and reperfusion, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular growth, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, 'cell senescence or apoptosis-related diseases Use of an azole compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for the above.

3 9 . 置換基を有する含窒素芳香族基で置換されたァゾール化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグと、 ①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬、 ⑥ p 3 8'M A Pキナーゼ阻害薬および⑦ T N F一ひ産生阻害薬から選ばれる 1種または 2種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬。 39. An azole compound substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent (I) or a salt thereof or a prodrug thereof; (1) a non-steroid anti-inflammatory drug; (2) a disease-modifying anti-rheumatic drug; Pharmaceuticals that are combined with one or more drugs selected from anti-cytokine drugs, ④immunomodulators, ⑤steroid drugs, ⑥p38'MAP kinase inhibitors and ⑦TNF monoproducers.

4 0 .急性滕炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自 3免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障、幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポトーシス関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 3 9の医薬。 4 0 .Acute tengitis, chronic inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia, blood Platelet reduction, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, lipopositive sarcoma, wasting disease, Huntington's disease, stroke Diseases associated with ischemia and reperfusion, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma, infantile hemangiomas, vascular proliferation, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, cell aging 31. The medicament according to claim 39, which is an agent for preventing or treating apoptosis-related diseases.

4 1 . 哺乳動物に対して、置換基を有する含窒素芳香族基で置換された有効量のァゾ一ル化合物（I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグと、 ①非ステロィド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬、 ⑥ p 3 8 MA Pキナーゼ jS害薬および⑦ T N F— 産生阻害薬から選ばれる 1種または 2種以上の有効量の薬物とを併用して投与することを特徴とする急性滕炎、慢性脬炎、成人呼吸困難症候群、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、消耗性疾患、ハンチントン病、脳卒中における虚血 ·再灌流に伴う疾患、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、血管新生緑内障.、 ·幼児性血管腫、血管増殖、心肥大、異常免疫応答、発熱、細胞老化またはアポ'ト一シス関連疾患の予防 '治療方法。： ' 41 1. An effective amount of an azole compound (I) or a salt or a prodrug thereof substituted with a nitrogen-containing aromatic group having a substituent for a mammal, and (1) non-steroidal anti-inflammatory Drugs, ②Disease-modifying antirheumatic drugs, ③Anti-cytokine drugs, ④Immunomodulators, ⑤Steroid drugs, jp38 MAP kinase jS inhibitor and ⑦TNF—one or two selected from production inhibitors Acute tengitis, chronic 脬 inflammation, adult respiratory distress syndrome, scleroderma, lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, characterized by being administered in combination with at least one effective amount of a drug Autoimmune gastritis, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, myasthenia gravis, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, lipopositive sarcoma In wasting diseases, Huntington's disease, stroke・ Reperfusion-related diseases, myocardial ischemia, ischemic heart disease, renal ischemia, neovascular glaucoma. ・ Infant hemangiomas, vascular growth, cardiac hypertrophy, abnormal immune response, fever, cell aging Or Apo's prophylaxis-related diseases' treatment methods. : '