m 糸田 β 置換カルボン酸誘導体 技術分野
本発明はヒ トペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPARと略す) ァゴニス ト、 特にヒ ト PPARひアイソフォームに対するァゴニス ト と して脂質低下薬、 特に肝臓における脂質の低下薬、 動脈硬化の進展 に対する抑制薬、 抗肥満薬、 糖尿病治療薬等の代謝性疾患治療薬と して有効な置換カルボン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方 法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。 背景技術
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体(ΡΡΑβ)はステロイ ド受容体、 レチノィ ド受容体やサイ ロイ ド受容体等と同様核内受容体スーパー ファミ リーに属する リガン ド依存性の転写因子であり、 これまでに 組織分布を異にする三つのアイソフォーム( α型、(^ (又は^ )型、ァ 型)がヒ トをはじめ種々の動物種で同定されている(Proc. Natl.
Acad. Sci., 1992, l, 4653)。 この内 PPARひは脂肪酸の異化能の 高い肝臓や腎臓等に分布しており、 特に肝臓において高発現が認め られ(^2^c i/2o c^ 1995, JJil, 354)、 脂肪酸の代謝や細胞内輸 送に関連する遺伝子 (例えばァシル CoA合成酵素、 脂肪酸結合タン パク質ゃリポ蛋白 リパーゼ) 及びコレステロールや中性脂質の代謝 に関連するァポリポ蛋白 1、 11、 (]111)遺伝子の発現を正ゃ負に制御 している。 は神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に 発現している。 現時点では PPAR5の生理的意義については不明であ る。 PPARァは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与して
いる( . 1996, SI, 907)。この様に PPARの各アイソフォ一 ムは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
又、 PPARQ:のノ ックァゥ トマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症及 び低血糖症を呈し、 さらに白色脂肪細胞の増加を主と した肥満にな る事が報告されており( ^ 1998, , 29577, J.clin. Invest., m^,101A^,Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, 747 3)、PPARaが血中脂質(コレステロール及び中性脂質)や血中ダルコ一 スの恒常性及びエネルギーバランスの調節において重要な役割を果 たしている事が強く示唆されている。
ところで、 従来より高脂血症治療薬、 特に高ト リグリセライ ド血 症治療薬してフィ ブラー ト系薬剤が汎用されているが、 このフイ ブ ラート系薬剤の作用機作として P P A Rひの活性化が報告されている( Lipid. Res. ,19%, SI, 907)。 更にフイ ブラート系薬剤がイ ンス リ ン 抵抗性モデル動物において体重や脂肪組織重量の増加抑制、 更には 低下した耐糖能を正常化させる事が報告されており J.Biol.Chem., 2000,Ζϋ, 16638, Biochem .Biophys. Res. Co ,2000,^,445)、 ΡΡΑβひがィ ンスリン抵抗性の改善にも関与している事が示されてい る ο
しかしフィ ブラート系薬剤の示す ΡΡΑβα活性化作用は弱く、 効力 の面で決して満足のいく ものではない。 またフィ ブラー ト系薬剤に 閧しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の 種々の副作用が報告されていて、 その原因としてフイ ブラート系薬 物の示す種々の非特異的な作用が原因と考えられており、特異的なメ 力ニズムによる代謝性疾患治療薬の開発が望まれている。
そこで ΡΡΑβαという核内転写因子の脂質代謝調節機構に関する役 割及び高脂血症や肥満症、 糖尿病との病態との関わり を考えると、 PPARひ特にヒ ト型 PPAR リガン ドとして直接結合してヒ ト型 PPAR
αを活性化しう る化合物を創製する事ができれば極めて特異的なメ 力ニズムによる代謝性疾患治療薬と しての医薬用途が期待される。
PPARひのリガン ドとして PPAR に対する親和性を有する化合物に はァラキ ドン酸の代謝物である LTB4の他にシ トクローム P- 450によ る酸化を介して生じる HETE (ヒ ドロキシエイコサテ トラェン酸)群の エイコサノィ ド、 特に 8-HETE、 8-HEPE等が報告されている( ro Na tl . Acad. Sci. } mi,M., 312 )。 しかしこれらの内因性の不飽和脂 肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、 医薬として供す る事はできない。
一方、 本発明の置換カルボン酸誘導体の類似構造化合物としては 以下に示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報 特開平 1 1 - 158144 号 (エスエス製薬株式会社) に 血糖低下作用及び脂質低下作用を有するひ-置換フヱニルプロピオン 酸誘導体と して
一般式(A )
(式中、 Wは(置換)ラクタム環を表し、 Aはアルキレン基又はアルキレ ンォキシ基を表し、 X は 0、 S、 NH、 CH2 を表し、 Y1はァミノ基、 水酸 基又はアルコキシ基を表し、 R1は Η又はアルキル基等を表し、 R2はァ ルキル基又はフヱニル基等を表し、 R3は Η、 アルキル基又はアルコ キシ基等を表す)で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分の Αにカルボニル基ゃァ
ミ ド基を含まない点及び末端置換基である Wにラクタム環を含む点 で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒ ト PPA Rひ結合活性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
国際公開番号 W098/28254号(日本ケミ ファ株式会社) に血糖降下 作用を有する化合物として
一般式(B )
(B)
(式中、 A1 は置換基を有していても良いァリール基又は複素環基を 表し、 Y2は炭素数 1 から 5のアルキレン鎖を表し、 X4は結合手、 酸素 原子又は硫黄原子を表し、 W1 は置換基を有していても良いナフ夕 レ ン環、キノ リ ン環、イ ン ドール環、ベンズィソキサゾール環又はべンゾ [b ]チオフヱン環を表し、 R4は水素原子又は炭素数 1 から 8のアルキ ル基を表し、 X5は酸素原子又は硫黄原子を表し、そして は置換基を 有していても良い炭素数 1から 8のアルキル基、ァラルキル基又はァ リ一ル基を表す)で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分の Y2及び X4にカルボ二 ル基ゃアミ ド基を含まない点及びプロピオン酸の 3位に結合する W1 は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの 化合物がヒ ト PPAR «結合活性、転写活性化作用を有する事は記述さ れていない。
国際公開番号 W098/07699号(日本たばこ産業株式会社) に血糖降 下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として 一般式(C )
(C)
(式中、 Rは 及び D2で示される置換基を表し、 β 1は芳香族環、 シク 口アルキル基及び複素芳香族環を表し、R5 はアルキル基を表し、 R4 は水素原子又はアルキル基を表し、 は水素原子又は と連結し て二重結合を形成していても良く、 β7 はカルボキシル基、ァシル基、 置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、ァ リールォキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、力ルバ モイル基、題 R8基及び OR8基を表し、 H8は置換基を有していても良い ァシル基及びアルコキシカルボ二ル基を表し、 R9は水素原子、アルキ ル基、アルコキシカルボ二ル基を表し、 R1 Qは水素原子、アミノ基、アル コキシ基、アルキル基、ァリールォキシ基及びァラルキルォキシ基を 表す)で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物もベンゼン環上の置換基が 1位と 4位 の二置換体である点で本発明の化合物とは構造が異なり、 またこれ らの化合物がヒ ト PPAR 結合活性、転写活性化作用を有する事は記 述されていない。
公開特許公報 昭 63- 91354号 (山之内製薬株式会社) にロイコ ト リエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式(E )
A-(CH2)m-0 (CH2)n-COOH
(式中、 Aは水素原子またはフヱ二ル基を表し、 mは 3から 10の整数を 表し、 nは 1 から 6の整数を表し、 Xは C0NH基或いは NHC0基を表し、 R はカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル力ルバ モイル基(但し、 Aがフヱニル基の時は Rはカルボキシ低級アルキル 力ルバモイル低級アルキル基である)を表す)で表される化合物が報 告されている。
しかしながらこれらの化合物はプロピオン酸の 2位に置換基を有 さず、又 R基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化 合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒ ト PPARひ結合活性、 転写活性化作用を有する事は記述されていない。
US5227490 号 (メルク株式会社) にフイ ブリノ一ゲン受容体拮抗 作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式(F )
(式中、 R1は水素原子、 -6アルキル基、ァリール C4-1Qアルキル基、 ァ リール基、カルボキシル基、 アルコキシ基、カルボキシ CQ— fiアルキ
ル基、カルボキシ CQ— 6アルコキシ基、ヒ ドロキシ _6アルキル基、 d_4 アルキルスルホニル CQ-6アルキル基、 CQ-4アルキルァミノ C。_6アルキ ル基、ァリール C0—10アルキルァミノ C0-6アルキル基、 C2—10ァシルァミ ノ CQ-6アルキル基、 CHカルボアルコキシ CQ_6アルキル基又はハ口ゲ ン原子を表し、 R2 は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒ ド口キシル基、 CHアルコキシ基、ァリール CQ—4アルキル基、ァリール C0_6アルコキシ基、 置換基を有していても良い -6 アルキル基を表 し、β3は水素原子、 ( 6アルキル基又はァリール CWQアルキル基を表 し、 Xは酸素原子、硫黄原子、 SO基、 S02基、 CO基、 NR4C0基、 C0NR4基、 CH2 基、 CH=CH基、 NR4CS 基を表し、 Y は無置換又は置換基を有していても 良い アルキル基、 C4_8シク口アルキル基、ァリール基、 CQ_3アルキ ルァリール Co-3アルキル基、 Co-3アルキルァリール Co-3アルキルカル ボニル基、 CQ-3アルキルァリ一ル C0_3アルキルカルボキシァミ ド基、 C 0-3アルキルァリールォキシ CQ—3アルキル基、 C0NH基、 NHC0基又は(CH 2)m- Q-(CH2)n基(但し、 Qは酸素又は硫黄から選ばれる 1 から 3種類 のへテロ原子を含む C3—8員環複素環を表し、mと nは 0から 4である) を表し、 Zは NR4R5基 (但し、 R4と R5は同一又は相異なって水素原子、 アルキル基、ァリール Ci-1Qアルキル基でアルキル基は無置換又は ( 4アルコキシ基、カルボキシ C 6アルキル基、ヒ ドロキシル基、ハ口 ゲン原子又は窒素、酸素及び硫黄より選択される 1-3のへテロ原子を 含む 4-9員環の単環又はビシク口環で置換されていても良い) 又は 置換基を有していても良いグァニジノ基を表す)で表される化合物が 報告されている。
しかしながらこれらの化合物は Z基部分に全て置換基を有してい ても良いアミ ノ基を必ず含むアミノ酸誘導体である事から本発明の 化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒ ト ΡΡΑβ 結合活 性、転写活性化作用を有する事は記述されていない。
PPAR a作動作用を報告している特許に関しては、 国際公開番号 W0 97/25042号 (ス ミスクラインビーチヤム株式会社) に PPAR o:及び P PARァ作動作用を有する化合物として
一般式 (G) '
(式中、 Ra は 2-ベンズォキサゾリル基又は 2-ピリジル基を表し、 Rb はメ トキシメチル基又はトリフルォロメチル基を表す)で表される化 合物が報告されている。 しかしながらこれらの化合物はベンゼン環 上の置換基は 1位及び 4位の二置換誘導体である点で本発明の化合 物とは構造が異なり、更にヒ ト PPARひ結合活性、 転写活性化作用を 有する事は記述されていない。
国際公開番号 W097/36579 (グラクソウエルカム株式会社) に PPA Rひ作動作用を有する化合物と して
一般式 (H)
(H)
式中、 Xは水素原子又はフッ素原子を表す)で表される化合物が報告
されている。
しかしながらこれらの化合物はフヱノキシ酢酸誘導体であり、また ベンゼン環上の置換基の位置関係は 1位及び 4位の二置換体である 点で本発明の化合物とは構造が異なる。又 PPARひの転写活性化作用 も決して満足のいく強さではない。
食生活やライフスタイルの急激な変化に伴い虚血性心疾患などの 動脈硬化性疾患の頻度が増加し問題となっている。 この動脈硬化性 疾患の主たる危険因子と して高脂血症、 糖尿病、 高血圧が考えられ ており、 その病態にはイ ンス リン抵抗性の存在が重要であるとされ ているが、 その成因基盤と して内臓脂肪の蓄積による肥満が深く関 与している事が明らかとなっている。 そこでこれらの疾患に対し総 合的に有効でかつ安全性の高い代謝性疾患治療薬の開発が臨床上望 まれている。 発明の開示
本発明者らは、代謝性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構 造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒ ト PPARひの特異的な役 割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式(1 )で表される新規置 換カルボン酸誘導体が優れたヒ ト PPAR a結合活性並びに転写活性化 作用を有する事を見出し本発明を完成した。
即ち本発明は一般式(1 )
[式中、 nは 0、 1又は 2を表し、 IUま nが 0あるいは 2の場合は水素
原子又は炭素数 1 から 10の低級アルキル基を表し、 nが 1の場合は 炭素数 1 から 10の低級アルキル基を表す]で表される置換カルボン 酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその 水和物に関する。
本発明における一般式(1 )で表される化合物の塩類は慣用のもので あって、 金属塩例えばアル力 リ金属塩 (例えばナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩、 リチウム塩など) 、 アルカ リ土類金属塩 (例えばカルシゥ ム塩、 マグネシウム塩など) 、 アルミニウム塩等薬理学的に許容し うる塩が挙げられる。
また、 本発明における一般式(1 )で表される化合物には、 置換カル ボン酸部分に基づく光学異性体が含まれる事がある。また一般式(1 ) で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性 体の混合物が含まれる場合がある。 そのような異性体及びそれらの 混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法によ り製造する事ができる。 またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なォキサゾリ ジノ ン誘導体と反応させて得られるジァステレオマリ ヅクなエステ ル誘導体ゃォキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィ 一の手法により分離した後加水分解する事によ り製造する事もでき る。 さらにそれらはキラル支持体を使用するク口マ トグラフィ 一の 手法により製造する事もできる。
本発明の一般式(1 )において、 「炭素数 1から 10の低級アルキル 基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等の 直鎖も しくは分岐した炭素数 1から 10のものが挙げられる。
上記一般式(1 )である化合物は例えば以下の方法により製造すること ができる(スキーム 1 )。
第四工程
[式中、 ηは 0、 1又は 2を表し、 Rは ηが 0あるいは 2の場合は水素 原子又は炭素数 1 から 10の低級アルキル基を表し、 ηが 1の場合は 炭素数 1 から 10の低級アルキル基を表す]で表される置換カルボン 酸誘導体又はそのエステル及びその薬剤上許容される塩並びにその 水和物は 2-メ トキシ- 5-ホルミル安息香酸ベンジルエステル(2 )
[式中、 IT は炭素数 1 から 4の低級アルキル基であ り、 Xは PPh
3 基または P0(0C
2H
5)
2基を表す] で表される化合物を塩基存在下作用 させる (Wittig反応又は Horner- Emmons反応;第一工程) 事によ り 合成される一般式(3)
[式中、 R
1 は前述の通り ] で表される化合物を還元及び水素化分解 する (第二工程) 事により得られる一般式(4)
[式中、 R
1 は前述の通り ] で表される化合物に一般式 (7)
[式中、 n及び βは前述の通り ] で表される化合物を反応させ (第 三工程) 、 得られた一般式(5)
[式中、 RJ1 及び nは前述の通り ] で表される化合物の C00H1 部 位を加水分解する (第四工程) 事により製造する事ができる。
第一工程の Wittig反応又は Horner-Eimons反応はテ トラヒ ドロフ ラン、 トルエン、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド等の溶媒 中、 塩基と しては例えば水素化ナ ト リゥムのようなアル力 リ金属水 素化物、 ブチルリチウムのような有機金属化合物、 リチウムジイ ソ プロピルアミ ドのような金属アミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドゃカ リ ゥム έ-ブトキシ ドのような金属アルコキシドを用いる事ができる。 反応温度と しては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから 50°Cにて 実施する事ができる。
第二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、 白金担持活性炭、 酸化白金、口ジゥム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 -ジメチルホル ムアミ ド等の溶媒中 98. 1kPa から 491 kPa で実施する事ができる。 反応温度と しては 0°Cから 100°Cにて、 好適には室温から 80°Cにて 実施する事ができる。
第三工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応 性の誘導体に変換して実施する事ができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド 等の溶媒中、 塩基として例えば水素化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ 金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ゥムのようなアル力リ金属水酸化物、
炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又はピリジン、 ト リェチル ァミ ンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事がで きる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 ^ ^-ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合剤 の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非 存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、卜 [ 3- (ジ メチルァミ ノ)プロピル] -3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ゥムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又 はピリ ジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添 加剤と しては -ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾ一ル、 -ヒ ドロキシス クシンイ ミ ドゃ 3 , 4-ジヒ ドロ- 3-ヒ ドロキシ- 4-ォキソ - 1 , 2, 3-ベン ゾト リァジン等が挙げられる。 反応温度としては- 20°Cから 100°Cに て、 好適には 0 °Cから 50°Cにて実施する事ができる。
第四工程の加水分解反応はアル力 リ性条件下で行う事ができる。 アル力 リ性条件と しては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸 化カ リ ウム等が用いられる。 反応温度と しては 0°Cから 80 °Cにて、 好適には室温から 60°Cにて実施する事ができる。
本発明の新規化合物の投与形態としては、 経口投与のための固体 組成物、 液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注 射剤、 外用剤、 坐剤等を挙げる事ができる。 経口投与のための固体 組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等が含まれる。 経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、 シ口ッ プ剤等が含まれる。 経口投与のためのその他の組成物としてはスプ
レー剤が含まれる。 また非経口投与のための注射剤としては、 無菌 の水性または非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するが れらの例によって本発 明が限定されるものではない。
(実施例 1)
2 -「「3 - -「2 -「4- ( ト リ フルォロ メチル)フエ二 ェ
ルト 4 -メ トキシフエニル 1メチル 1酪酸ェチル
3 -(3-カルボキシ- 4-メ トキシフェニル)-2-ェチルプロピオン酸ェチ ル(特願 2000-157600; 560rag3 2.00mmol)、 ト リェチルァミ ン(977 Ml, 7·00ΙΜΙΟ1)と脱水ジクロロメタン 80mL を混合し、 氷冷攪拌下 クロ口炭酸ェチル(228mg, 2.10mmol)を脱水ジクロロメタン 5mL に 溶かし滴下した。 氷冷下 10分攪拌後 4- ( ト リ フルォロメチル)フェ ネチルァミ ン 塩酸塩(566mg, 2,51mmol)を脱水ジクロロメタン 15m Lに懸濁させ滴下した。 次に氷冷下 30分、 室温にて 6時間攪拌後反 応液を 10%クェン酸水溶液、 0.5mol/L炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し濃縮した。 残 留物をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出液 Λ-へキサン:酢酸ェ チルニ 2:3v/v)にて精製し、 770mg(85%)の表題化合物を無色油状物と
して得た。
質量分析値 m/z 451(M+) (実施例 2-5)
実施例 1 と同様にして表 1に示す化合物を合成した
(表 1)
2 CH3 C2H5 451 on
3 ^5"11 C2H5 507 or) 4 C7H15 C2H5 535
5 C10H2i C2H5 577 (M+)
(実施例 6)
2 - [「3-「N-「2-「4- ( ト リ フルォロメチル)フェニル 1ェチル,力ルバモイ — - 4- ト ^ジフエニル 1 チル 1酩酴
2-[[3- [N- [2- [4- ( ト リフルォロメチル)フヱニル]ェチル]力ルバモイ ル]- 4-メ トキシフエ二ル]メチル]酪酸ェチル (770mg, 1.71iMiol;実 施例 1) とメ夕ノ一ル 30mL、 2mol/L 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 5mL を混合し、 60°Cで 4時間撹拌後反応液を減圧下濃縮した。 残留物を 水冷下 2mol/L塩酸で酸性とした。 生じた沈殿を濾過、 乾燥した後 n
-へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒にて再結晶し、無色粉末の表題化 合物を 580mg (80%) 得た。
融点 146— 147°C; 質量分析値 m/z 423(M+);
元素分析値 C22H24F3N04 (423.43):
計算値 C, 62.40; H, 5.71; , 3.31.
実測値 C, 62.20; H, 5.62; N, 3.32. ;
-匪 R (400MHz, CDC13) (50.95 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.54-1.7 0 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 2.76 (1H} dd,J = 13.7, 8.3 H z), 2.94 (1H, dd,J = 13.7, 8.3 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.8 H z), 3.72 (3H, s), 3.73 (2H, ), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7. 24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, t, J : 4.9 Hz) , 8.04 (1H, d, J = 2.4Hz).
(実施例 7— 10)
実施例 6 と同様にして表 2の化合物を得た。
表 2)
質量分析値 — →
実施例 R 元素分析(%)
(M/Z) 不性式
f†ffffl;C62.40,H5.71,N3.31
CH3 1 423(M+) C2oH24F3NO
¾;lii;C62.16,H5.72,N3.33 計算値;065.12,16.73 2.92
8 GsH 1 479(M+) C26H3,F3NO, H;fJii;C64.97,H6.82,N3.00 f†S:fil;C66.25,H7.15(N2.76
9 C7H- 507(M+) C28H5 実測値 ;C65.96,H7.17,N2.77 f† :fll;C67.74,H7.70,N2.55
10 C10H. 549(M+) C31H42F3NO, 実測値 ;C67.47,H7.70,N2.64
(実施例 11)
2-「「3-「N - μ- (ト リ フルォロヌチル〗フェニル 1カルバ千ィル 1-4 - ト キシフエ
3 -(3-カルボキシ -4-メ トキシフェニル)-2-ェチルプロピオン酸ェチ
ル(特願 2000- 157600; 530mg, 1.89mmol )、 4-ト リフルォロメチルァ 二リ ン(382mg, 2·37ΙΜΙΟ1)ヽ ト リェチルァミ ン(657 iL, 4.71mmol) と脱水ジクロロメタン 30mLを混合し、 氷冷攪拌下 2-クロロ- 1,3 -ジ メチルイ ミダゾリ ゥムクロライ ド(467mg, 2.76mmol)を脱水ジク口 ロメタン 20mLに溶かし滴下した。次に室温にて 6時間攪拌後反応液 を 10%クェン酸水溶液、 0.5mol/L炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し濃縮して 800mgの 縮合体を定量的に得た。
得られた縮合体(550mg, 1.30mmol)を 2mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水 溶液 5fflL及びメタノール 30mL と混合し、 60°Cで 4時間撹拌した。反 応液を減圧下濃縮し、 残留物を水に溶解させ希塩酸で酸性とした。 生じた沈殿を濾過しシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液 塩化メ チレン: メ夕ノール =15:lv/v)にて精製し、 200mg(39%)の表題化合物 を無色粉末として得た。
融点 141一 142°C; 質量分析値 m/z 395(M+);
元素分析値 C20H20F3N04 (395.37):
計算値 C, 60.76; H, 5.10; N, 3.54.
実測値 C, 60.72; H, 5.25; N3 3.53.;
^-NMR (400MHz, CDC13) 60.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.7 2 (2H, m), 2.60-2.67 ( 1H, m) , 2.80 (1H, dd,J = 14.2, 8.3 H z), 2.98 (1H, dd3J = 14.2, 8.3 Hz), 4.05 (3H, s),6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.61 (2H, d, J二 8.3 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.10 (1H3 d, J = 2. 0 Hz), 10.00 (1H, s).
(実施例 12)
N- \A-( ト リ フルォロ メチル)フエニル 1ヌチル 1ペンタナミ ド
4- (ト リ フルォロメチル)ベンジルァミ ン(1.06g, 6.05mmol)、 ト リ ェチルァミ ン(l.OOmL, 7.17nimol)及びジクロロメタン 30mL を混合 し、 氷冷撹拌下 吉草酸クロライ ド(716〃L, 6.00賴 ol)を加えた。 水冷下 30分撹拌後室温にて 2時間撹拌した。 反応液を lmol/L塩 酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後無水 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマ ト グラフィー(溶出液 fl-へキサン : 酢酸ェチル =2:lv/v)にて精製し、 1.41g(90%)の表題化合物を無色結晶と して得た。
質量分析値 m/z 259(M+).
(実施例 13-14)
実施例 12 と同様にして表 3の化合物を得た。
(表 3)
実施例 R, 質量分析値 (m/z)
13 287 (r)
(実施例 15)
[4- (ト リフルォロメ エー— —nーぺンチルアミ ン 塩酸塩
水素化アルミニゥムリチウム(210mg, 5.53mmol)と脱水テ トラヒ ド 口フラン lOmLの懸濁液中に、アルゴン雰囲気、氷冷攪拌下 [[4- (ト リフルォロメチル)フエニル]メチル]ペン夕ナミ ド(1.41g, 5.44mmo 1)を脱水テ トラヒ ドロフラン 20mLに溶かし滴下した。 8時間還流後 放冷し、 5mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 0.5inLを加えた。 30分還流 後冷却し、 セライ トを通して濾過した。 テ トラヒ ドロフランでセラ
ィ トを洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせ濃縮した。残留物をエタノー ル 50ml に溶かし水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 し濃縮した。 残留物を酢酸ェチル 20mlに溶かし氷冷撹拌下メタノ一 ル性塩酸を加え濃縮した。残留物に酢酸ェチル 10ml を加え不溶性の 結晶を濾取し酢酸ェチルで洗浄後乾燥して 1 .05g( 69° )の表題化合物 を黄色結晶として得た。
質量分析値 m/z 245 (M+ ;遊離塩基として).
(実施例 16-17)
実施例 15 と同様にして表 4の化合物を得た。
(表 4)
16 273 (M+; 遊離埴基として )
17 G1 0n2i 315 (IT: 遊離堪基として )
(実施例 18 )
^メチル- 4 -( ト リ フルォロメチル)ベンズアミ ド
4 -( ト リ フルォロメチル)安息香酸(1.14g, 6.00mmol)の脱水べンゼ ン 15mL懸濁液に塩化チォニル(660 /L, 9.05mmol )及び ^ -ジメチ ルホルムアミ ドー滴を加え 2時間加熱還流した。 放冷後反応液を濃 縮し、残留物に脱水ベンゼン 30mLを加え濃縮した (この操作を再度 繰り返した)。残留物を脱水塩化メチレン 30mLに溶かし氷冷攪拌下 ト リエチルアミ ン(4.20mL, 30.1mmol)、 硫酸メチルアミン(1.15g, 7.18mmol)を加えた。 氷冷下 30分、 室温にて 2時間攪拌後反応液を 塩化メチレン .50mLで希釈し、 lmol/L塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し濃 縮した。残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー(溶出液 へキサ ン : 酢酸ェチル =2:lv/v)にて精製し、 683mg(56°/ の表題化合物を無 色結晶と して得た。
質量分析値 m/z 203( +).
(実施例 19)
-メチル- 4 -( ト リ フルォロ チル)フエニル チル]ァミ ン 塩酸
実施例 15 と同様にして、 -メチル- 4-(ト リ フルォロメチル)ベンズ アミ ド(680mg, 3.35mmol)より 483mg(64%)の表題化合物を淡黄色結 晶と して得た。
質量分析値 m/z 188(遊離塩基として;(M- 1)+).
<生物活性 >
(試験例 1)
ペルォキシ、ゾーム: t曾硝 活 ィ h ィ太 に対する 写活件ィ 験
10%脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(FCS/DMEM)にて 培養した CH0細胞に、 酵母の転写因子の DNA結合領域とヒ ト型 PPAR ひのリガン ド結合領域 Biocheittistry, 1993, ^l, 5598) との融合 蛋白質を発現する受容体プラスミ ド及びそのレポ一夕一プラスミ ド (STRATAGENE社) 、 及び内部標準用のゥミシィ夕ケルシフェラ一ゼ プラスミ ド (PR0MEGA 社) をリポフエク トァミ ンにて無血清状態に てコ トランスフヱクシヨンした。その後 10%SFCS/DMEM中で被検化合 物を添加して 24時間後に両ルシフエラーゼ活性を測定し、内部標準 により補正した。
結果を表 5に示す。 これらの結果より、 本発明化合物はヒ トペルォ キシゾーム増殖薬活性化受容体ひに対して強力な転写活性化作用を 有することが示された。
(表 5 ) 実施例 転写活性化作用
EC50 ilxlO-fimo l/L)
6 0. 74
1 1 6. 0
産業上利用可能性
上述の結果から、 本発明の置換カルボン酸誘導体は優れた PPARひ 転写活性化作用を有する新規な化合物群である。
これら本発明の化合物では、 PPARびに対する強い作動活性を有す る事から前述した脂質低下薬、 特に肝臓における脂質の低下薬、 動 脈硬化の進展に対する抑制薬、 抗肥満薬、 糖尿病治療薬等の代謝性 疾患治療薬として有効な化合物と言える。