WO2002036591A2 - Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz - Google Patents

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WO2002036591A2
WO2002036591A2 PCT/EP2001/012296 EP0112296W WO0236591A2 WO 2002036591 A2 WO2002036591 A2 WO 2002036591A2 EP 0112296 W EP0112296 W EP 0112296W WO 0236591 A2 WO0236591 A2 WO 0236591A2
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tiotropium
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Barbara Niklaus-Humke
Christel Schmelzer
Petra Barth
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Definitions

  • the present invention relates to a propellant-free inhalation formulation of a pharmaceutically acceptable salt of tiotropium dissolved in water or in a mixture of water and ethanol in combination with at least one further active ingredient which can preferably be administered by inhalation and resulting propellant-free inhalable aerosols.
  • the formulation according to the invention is particularly suitable for the inhaled application of the active ingredient, in particular in the indications asthma and COPD.
  • Tiotropium chemical (1, 2ß ) 4ß, 5 ⁇ , 7ß) -) - 7 - [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.OJnonane, is known as tiotropium bromide from European patent application EP 418 716 A1.
  • the bromide salt of tiotropium has the following chemical structure:
  • the compound has valuable pharmacological properties and is known under the name tiotropium bromide.
  • the monohydrate of tiotropium bromide is also pharmacologically interesting. Both compounds are a preferred subject of the present invention.
  • the present invention is concerned with inhalable liquid active substance formulations of these compounds, the liquid formulations according to the invention having to meet high quality standards.
  • inhalers are particularly suitable which can nebulize a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage into an aerosol suitable for therapeutic inhalation within a few seconds.
  • those nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 microliters, preferably less than 50 microliters, very preferably less than 20 microliters of active ingredient solution, preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 micrometers , preferably less than 10 micrometers, can be atomized so that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • Such a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described, for example, in international patent application WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" and in WO 97/12687, there FIGS. 6a and 6b and the associated description , described in detail.
  • a drug solution is transferred to a respirable aerosol and sprayed using high pressure of up to 500 bar.
  • the solution formulations are stored in a reservoir. It is necessary that the active substance formulations used have sufficient storage stability and at the same time are such that they can be applied directly to the medical purpose, if possible without further manipulation. Furthermore, they must not have any components that can interact with the inhaler in such a way that the inhaler or the pharmaceutical quality of the solution or the aerosol produced could be damaged.
  • a special nozzle is used to atomize the solution, as described, for example, by WO 94/07607 or WO 99/16530. Both are hereby expressly referred to.
  • WO 98/27959 discloses solution formulations for the inhaler described above, which contain the disodium salt of editic acid (sodium edetate) as an additive.
  • the publication favors a minimum concentration of sodium edetate of 50 mg / 100 ml for aqueous solution formulations which are to be sprayed into inhalable aerosols using the inhaler described at the beginning in order to reduce the incidence of spray anomalies.
  • a formulation with tiotropium bromide In this formulation, the active ingredient is dissolved in water.
  • the proportion of sodium edetate is also 50 mg / 100 ml.
  • Sodium edetate is clearly below 50 mg / 100 ml, compared to that from the prior art
  • the resulting aerosol has very good properties for inhalation application.
  • Another advantage of the formulation is that by eliminating or reducing the additive sodium edetate in the active ingredient formulation, the pH of the solution formulation can be reduced. Low pH values promote the long-term stability of the tiotropium salts in the formulation.
  • aqueous active substance formulation with a pharmaceutically acceptable tiotropium salt which meets the high standards which are necessary in order to be able to optimally nebulize a solution by means of the inhalers mentioned at the beginning.
  • the active substance formulations according to the invention must also have sufficient pharmaceutical quality, ie they should have a storage time of a few Years, preferably from at least one year, more preferably from two years, to be pharmaceutically stable.
  • Another object is to create propellant-free solution formulations with tiotropium salts which are atomized under pressure using an inhaler, the mass applied in the aerosol generated being reproducibly within a defined range.
  • Another task is to create solution formulations with tiotropium and another active ingredient which can be administered by inhalation.
  • tiotropium salt which is the free ammonium cation
  • tiotropium salt which contains an anion as counterion
  • Tiotropium salts which can be used in the context of the present invention are preferably compounds which, in addition to tiotropium, contain chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate and / or methyl sulfate as counterion (anion).
  • the tiotropium bromide is preferred as the salt.
  • References to tiotropium bromide are always to be understood in the context of the present invention as references to all possible amorphous and crystalline modifications of the tiotropium bromide.
  • these can include solvent molecules in the crystalline structure.
  • crystalline modifications of tiotropium bromide those which include water (hydrates) are preferred according to the invention.
  • the tiotropium bromide monohydrate can be used particularly preferably in the context of the present invention.
  • tiotropium salts are dissolved in a solvent.
  • the solvent can be water only, or it is a mixture of water and ethanol.
  • Ethanol can be added to the formulation in order to increase the solubility of additives or other active ingredients in addition to the tiotropium salt, preferably tiotropium bromide or tiotropium bromide monohydrate.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, for example 90% by volume.
  • the maximum limit of ethanol is preferably 70 percent by volume, in particular 60 percent by volume and particularly preferably 30 percent by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the preferred solvent is water without the addition of ethanol.
  • the concentration of the tiotropium salt based on the proportion of tiotropium in the finished pharmaceutical preparation depends on the desired therapeutic effect.
  • the concentration of tiotropium is between 0.0005 and 5% by weight, preferably between 0.001 and 3% by weight.
  • the pH of the formulation according to the invention is between 2.0 and 4.5, preferably between 2.5 and 3.5 and more preferably between 2.7 and 3.5 and particularly preferably between 2.7 and 3.2. Most preferred are pH values with an upper limit of 3.1.
  • the pH is adjusted by adding pharmacologically acceptable acids.
  • preferred inorganic acids in this regard are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and or or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with the active ingredient or, in the case of combination preparations, with one of the active ingredients.
  • Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids, especially citric acid.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, for example as flavorings or antioxidants, such as, for example, citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is expressly mentioned as the inorganic acid.
  • pharmacologically acceptable bases can also be used for the exact titration of the pH. Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates. The preferred alkali ion is sodium. If such bases are used, care must be taken to ensure that the resulting salts, which are then contained in the finished pharmaceutical formulation, are pharmacologically acceptable with the above-mentioned acid.
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • Another preferred embodiment includes editic acid and / or its salts.
  • the content based on sodium edetate is below 10 mg / 100 ml. In this case there is a preferred range between 5 mg / 100 ml and less than 10 mg / 100 ml or another between greater than 0 and 5 mg / 100ml.
  • the content of sodium edetate is 10 to 30 mg / 100 ml, preferably it is a maximum of 25 mg / 100 ml.
  • this addition is completely dispensed with.
  • other comparable additives which have complex-forming properties and can be used instead, such as, for example, nitrilotriacetic acid and its salts.
  • complexing agents are preferably understood to mean molecules which are capable of forming complex bonds. These compounds should preferably be used to complex cations, particularly preferably metallic cations.
  • the active substances for a combination preparation in addition to the tiotropium salt are selected in particular from the class of antihistamines, antiallergics, leukotriene antagonists and / or steroids.
  • Betamethasone valerate dexamethasone 21-isonicotinate
  • Fluorometholone mometasone furoat
  • tiotropium bromide or tiotropium bromide monohydrate and budesonide, flunisolide, beclometasone dipropionate or fluticasone, as well as pharmacologically acceptable (possibly other) salts thereof are particularly preferred.
  • the preferred combination is tiotropium bromide or tiotropium bromide monohydrate and budesonide.
  • the concentration of the steroid for example budesonide, flunisolide, beclometasone dipropionate or fluticasone, in the formulations according to the invention is preferably 0.05 to 10% by weight, preferably up to 5% by weight, more preferably 0.1 to 2.5% by weight, particularly preferably 0.2 to 2.5% by weight.
  • the concentration of steroid is preferably adjusted so that 12.5 to 250 micrograms of steroid are atomized per stroke. Concentrations at which the pharmacologically active dose is administered within one or two strokes are particularly preferred.
  • the combination formulation contains a leukotriene antagonist, this is preferably selected from the group montelukast, pranlukast, zafirlukast, 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) - 3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropane acetic acid, 1 - (((R) -3- (3- (2- (2,3-dichlorothieno [3,2-b] pyridine -5-yl) - (E) -ethenyl) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio) methyl) cycloprane acetic acid, [2 - [[2- (4-tert -butyl-2-thiazolyl) -5-benzofurany
  • the concentration of the leukotriene antagonist is 0.05 to 10% by weight, preferably up to 5% by weight, more preferably 0.1 to 3.5% by weight.
  • antihistamines and antiallergics:
  • Diphenhydramine promethazine.
  • Epinastin Nedocromil, disodium cromoglicate, astemizole, mequitazine, carbinoxamine and / or clemastine and / or the corresponding pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • the concentration of the antiallergics and / or antihistamines is preferably 0.05 to 15% by weight, preferably up to 10% by weight, more preferably 0.1 to 10% by weight, particularly preferably 0.1 to 7% by weight.
  • All of the active ingredients mentioned can optionally also be used in the form of their pharmacologically acceptable salts.
  • the combination preparations are preferably formulations in which tiotropium is present in solution.
  • the other active ingredient can be dissolved or suspended, which is generally determined by the further active ingredient and the solvent.
  • the further active ingredient is a substance sensitive at low pH values, it is preferably formulated as a suspension.
  • the advantage of a suspensate is that the pH can be adjusted to be more acidic, which is conducive to the stability of the dissolved tiotropium.
  • the preferred pH range of tiotropium bromide is between 2.0 and 4.5, preferably 2.5 and 3.5, particularly preferably between 2.7 and 3.2.
  • steroids these are preferably in the form of a suspensate, in particular fluticasone. This applies in particular if only water without ethanol is used as the solvent.
  • ethanol is added, the steroid can also be formulated as a solution.
  • budesonide for example, is sufficiently stable even at pH 3.5 if it is dissolved in a mixture of water and ethanol.
  • Preferred further co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable and therapeutically meaningful substance which is not an active substance, but can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation improve. These substances preferably have no or no significant or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the desired therapy.
  • the auxiliaries and additives include e.g.
  • surfactants such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as sorbitan trioleate, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the prior art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride.
  • Suitable surface-active agent or suspension-stabilizing agents all pharmacologically acceptable substances which have a lipophilic hydrocarbon group and one or more functional hydrophilic group (s) are particularly suitable are C 5 - 2 o- fatty alcohols, C 5 - 2 o-fatty acids, C 5 . 2 o-fatty acid esters, lecithin, glycerides, propylene glycol esters, polyoxyethylenes, polysorbates, sorbitan esters and / or carbohydrates.
  • Preferred are C 5 - 2 o-fatty acids, Propylenglyoldiester and / or triglycerides and / or sorbitans of the C.
  • the amount of surface-active agent can be up to 1: 1 based on the weight fraction of the suspended active ingredients, amounts from 0.0001: 1 up to 0.5: 1 are preferred, and amounts from 0.0001: 1 up to 0 are particularly preferred. 25: 1st
  • the preferred auxiliaries include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with pathogenic germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • preferred formulations only contain bezalkonium chloride, an acid for adjusting the pH and sodium edetate.
  • sodium edetate is dispensed with. If appropriate, these embodiments can also contain sodium chloride.
  • tiotropium bromide which is, for example, according to
  • EP 418 716 A1 has been obtained, to be taken up in water, to be heated, to be cleaned with activated carbon and after
  • the solvent is mixed in a suitably dimensioned reaction vessel
  • the mixture obtained is heated with stirring, preferably to more than 50 ° C., particularly preferably to more than 60 ° C.
  • the maximum selectable temperature is determined by the boiling point of the solvent water.
  • Activated carbon dry or moist, is introduced into this solution. 10 to 50 g, more preferably 15 to 35 g, most preferably about 25 g of activated carbon are preferably used per mole of tiotropium bromide used. If necessary, the activated carbon
  • tiotropium bromide-containing solution slurried in water.
  • 70 to 200 g preferably 100 to 160 g, particularly preferably approx. 135 g of water are used to slurry the activated carbon per mole of tiotropium bromide used.
  • the filtrate is then slowly cooled, preferably to a temperature of 20-
  • the cooling is preferably carried out at a cooling rate of 1 to 10 ° C. per 10 to 30
  • Minutes preferably from 2 to 8 ° C per 10 to 30 minutes, particularly preferably from 3 to 5 ° C per 10 to 20 minutes, most preferably from 3 to 5 ° C per about 20 minutes.
  • the crystals formed are then isolated by filtering or suctioning off the solvent. If it is necessary to subject the crystals obtained to a further washing step, it is advisable to use water or acetone as the washing solvent. 0.1 to 1.0 L, preferably 0.2 to 0.5 L, particularly preferably about 0.3 L of solvent can be used for washing the tiotropium bromide monohydrate crystals obtained per mole of tiotropium bromide. If necessary, the wash step can be carried out repeatedly.
  • the product obtained is dried in vacuo or by means of heated forced air until a water content of 2.5-4.0% is reached.
  • One aspect of the present invention therefore also relates to solution formulations of the type described above, in which crystalline tiotropium bromide monohydrate is used, which is obtainable according to the procedure described above.
  • nebuliser can advantageously be used to produce the inhalable aerosols according to the invention with a tiotropium salt as active ingredient. Due to its cylinder-like shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are produced.
  • the preferred atomizer consists of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a storage container, characterized by
  • a pump housing which is fastened in the upper part of the housing, and which carries at one end a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement, a hollow piston with a valve body, an output flange in which the hollow piston is fastened, and which is in the
  • Upper housing part is, a locking mechanism, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing, a lower housing part which is attached to the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4, in particular FIG. 3, and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exerts a pressure of 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured active ingredient solution on its high pressure side at the time the spring is triggered. Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, that is to say manufactured by micro technology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607 and in WO 99/16530; to which reference is hereby made, in particular to FIG. 1 of WO-94/07607 and its description.
  • the nozzle body consists, for example, of two plates of glass and / or silicon which are firmly connected to one another, of which at least one plate has one or more microstructured channels which connect the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • On the nozzle outlet side there is at least one round or non-round opening 2 to 10 micrometers deep and 5 to 15 micrometers wide, the depth preferably being 4.5 to 6.5 micrometers and the length being 7 to 9 micrometers.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can run parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees, an angle of 60 to 150 degrees is preferred, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferably at a distance of 10 to 100 micrometers, particularly preferably 30 to 70 micrometers. Most preferred are 50 microns. Accordingly, the jet directions meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized into an inhalable aerosol via the nozzle openings.
  • the preferred particle sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
  • the locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jumping piece, the movement of which is determined by the position of a locking element.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably tensioned via a force-transmitting gear, for example a screw-type thrust gear, by an external torque which, when the upper housing part is turned, against the Spring housing is generated in the lower part of the housing.
  • the upper part of the housing and the output flange contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member slide into the path of the output flange and prevent the spring from relaxing.
  • the blocking element is triggered by means of a button.
  • the trigger button is connected or coupled to the locking member.
  • the release button is moved parallel to the ring plane, preferably into the atomizer; the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower part of the housing is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When the atomizer is actuated, the upper housing part is rotated against the lower housing part, the lower housing part taking the spring housing with it.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw-type thrust gear, and the locking mechanism engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part in the upper part of the housing is shifted by a predetermined distance, the hollow piston is withdrawn inside the cylinder in the pump housing, whereby a part of the fluid is sucked out of the reservoir into the high-pressure space in front of the nozzle.
  • a number of interchangeable storage containers containing the fluid to be atomized can be inserted and used in the atomizer.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the atomization process is initiated by gently pressing the trigger button.
  • the barrage clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the atomizer nozzle in atomized form.
  • the components of the atomizer are made of a material that is suitable for their function.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, e.g. manufactured by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 1a / b which are identical to FIGS. 6a / b of WO 97/12687, describe the nebulizer (Respimat®), with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • Respimat® nebulizer
  • Figure 1 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • Figure 1 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizing nozzle is attached.
  • the nozzle body (54) and a filter (55) are located in the holder.
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking tensioning mechanism partially protrudes into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58) at its end.
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • Inside the upper part of the housing is the stop (60), against which the output flange rests when the spring is relaxed.
  • the stop (61) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper part of the housing.
  • the release button (64) is connected to the locking member.
  • the upper part of the housing ends in the mouthpiece (65) and is closed with the clip-on protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs (69) and rotary bearings.
  • the lower housing part (70) is pushed over the spring housing.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is located within the spring housing.
  • the storage container is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the outer surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part.
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • the nebuliser described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention into an aerosol suitable for inhalation.
  • the mass expelled in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these Amount.
  • a defined mass per stroke particularly preferably between 5 and 20 mg.
  • the proportion of the applied mass which is outside a tolerance limit of at most 25% of the desired mass should be less than 1.5%, preferably less than 1.2%.
  • formulation according to the invention can also be nebulized using inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • the contents of the apparatus are cooled to 3-5 ° C per 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. With cold water cooling, the apparatus is cooled further to 10-15 ° C and the crystallization is completed by stirring for at least one hour.
  • the crystals are isolated using a suction filter, the isolated crystal slurry is washed with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C).
  • the crystals obtained are dried at 25 ° C. for 2 hours in a stream of nitrogen. Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86% of theory)
  • the remaining component is water or water / ethanol and one of the above-mentioned active ingredients in an amount known from the prior art.
  • Each of Examples 1 to 8 can additionally contain:
  • Example 9a Budesonide: 0.3 g, pH, adjusted with HCl: 3.0, solvent only water, none
  • Example 9b Budesonide: 0.3 g, pH, adjusted with HCl: 3.5;
  • Example 9c Budesonide: 0.3 g, pH, adjusted with HCl: 4.0;
  • Example 10 analogous to Example 9a to 9c with budesonide: 0.6 g,
  • Example 11 analogous to Example 9a to 9c with budesonide: 1.3 g,
  • Example 12 analogous to Examples 9a to 9c with budesonide: 2.0 g.
  • the steroid is present in the formulation as a suspension.
  • Sorbitan trioleate can be used as a surface-active agent.
  • the same amount of flunisolide, beclometasone dipropionate or fluticasone is used instead of budesonide.
  • fluticasone lecithin is preferably added instead of the sorbitan trioleate in the case of the suspension formulation.
  • the steroids are formulated as a suspension, in the event that only water is used as the solvent. In the case of a mixture of water and ethanol, the steroid can be dissolved.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie Inhaltionsformulierung von in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol gelöstem Tiotropiumbromid bzw. Tiotropiumbromid-Monohydrat und daraus resultierenden treibgasfreien inhalierbaren Aerosolen.

Description

Inhalative Lösungsformulierung mit einem Tiotropiumsalz
Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie Inhalationsformulierung von einem in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol gelöstem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Tiotropium in Kombination mit wenigstens einem weiteren bevorzugt inhalativ applizierbaren Wirkstoff und daraus resultierenden treibgasfreien inhalierbaren Aerosolen. Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich besonders zur inhalativen Applikation des Wirkstoffs, insbesondere in den Indikationen Asthma und COPD.
Tiotropium, chemisch (1 ,2ß)4ß,5α,7ß)-)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3- oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.OJnonane, ist als Tiotropiumbromid aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 bekannt. Das Bromid-Salz des Tiotropiums weist die folgende chemische Struktur auf:
Figure imgf000002_0001
Die Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und ist unter dem Namen Tiotropiumbromid bekannt. Tiotropium und seine Salze stellen ein hochwirksame Anticholinergika dar und können deshalb bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten. Pharmakologisch ebenfalls interessant ist das Monohydrat des Tiotropiumbromids. Beide Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit inhalativ applizierbaren flüssigen Wirkstoffformulierungen dieser Verbindungen, wobei die erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen hohen Qualitätsstandards genügen müssen.
Um eine optimale Wirkstoffverteilung der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation einer flüssigen, auf Treibgase verzichtenden, Formulierung mittels dafür geeignet Inhalatoren an. Besonders geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikroliter, bevorzugt weniger als 50 Mikroliter, ganz bevorzugt weniger als 20 Mikroliter Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" als auch in der WO 97/12687, dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen.
In solchen Inhalatoren werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, daß die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, daß sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator wechselwirken können, daß der Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte. Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Die WO 98/27959 offenbart Lösungsformulierungen für den oben beschriebenen Inhalator, die als Zusatz das Dinatriumsalz der Editinsäure (Natriumedetat) enthalten. Die Schrift favorisiert für wässrige Lösungsformulierungen, die mit Hilfe des eingangs beschriebenen Inhalators in inhalierbare Aerosole versprüht werden sollen, eine Mindestkonzentration an Natriumedetat von 50 mg/100 ml um die Inzidenz von Sprühanomalien zu verringern. Unter den offenbarten Beispielen findet sich eine Formulierung mit Tiotropiumbromid. Bei dieser Formulierung ist der Wirkstoff in Wasser gelöst. Der Anteil an Natriumedetat beträgt ebenfalls 50 mg / 100 ml.
Überraschend wurde jetzt gefunden, daß Lösungsformulierungen von Tiotropium-Salzen in
Wasser oder einem Wasser-Ethanol-Gemisch, bei denen der Anteil des Zusatzstoffs
Natriumedetat deutlich unterhalb von 50 mg / 100 ml liegt, gegenüber der aus dem Stand der
Technik bekannten Formulierung mit Tiotropiumbromid eine Reduktion der Streuung der ausgebrachten Masse aufweist. Zusätzlich ist die Sprayqualität sehr gut.
Das daraus resultierende Aerosol weist für die inhalative Applikation sehr gute Eigenschaften auf.
Ein weiterer Vorteil der Formulierung besteht darin, daß durch den Verzicht bzw. die Reduktion des Zusatzstoffs Natriumedetat in der Wirkstoffformulierung der pH-Wert der Lösungsformulierung gesenkt werden kann. Niedrige pH-Werte sind der Langzeitstabilität der Tiotropiumsalze in der Formulierung förderlich.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wässrige Wirkstoffformulierung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Tiotropium-Salz zu schaffen, welche den hohen Standards genügt, die notwendig sind, um eine Lösung mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu können. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen müssen dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen, d.h. sie sollten über eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens einem Jahr, stärker bevorzugt von zwei Jahren pharmazeutisch stabil sein.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, treibgasfreie Lösungsformulierungen mit Tiotropiumsalzen zu schaffen, die mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden, wobei die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb eines definierten Bereichs liegt.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, Lösungsformulierungen mit Tiotropium und einem weiteren inhalativ applizierbaren Wirkstoff zu schaffen.
Erfindungsgemäß können für die Formulierung alle pharmazeutisch akzeptablen Salze des Tiotropiums eingesetzten werden. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Begriff Tiotropium-Salz verwendet, so ist dies als Bezugnahme auf Tiotropium zu verstehen. Eine Bezugnahme auf Tiotropium, welches das freie Ammoniumkation darstellt, entspricht erfindungsgemäß einer Bezugnahme auf Tiotropium in Form eines Salzes (Tiotropium-Salz), welches ein Anion als Gegenion enthält. Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Tiotropium-Salze sind bevorzugt Verbindungen zu verstehen, die neben Tiotropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, lodid, Methansulfonat, para-Toluolsulfonat und/oder Methylsulfat enthalten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist als Salz das Tiotropiumbromid bevorzugt. Bezugnahmen auf Tiotropiumbromid sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung stets als Bezugnahmen auf alle möglichen amorphen und kristallinen Modifikationen des Tiotropiumbromids zu verstehen. Diese können beispielsweise in der kristallinen Struktur Lösemittelmoleküle mit einschließen. Von allen kristallinen Modifikationen des Tiotropiumbromids sind erfindungsgemäß diejenigen, die Wasser mit einschließen (Hydrate) bevorzugt. Besonders bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung das Tiotropiumbromid-Monohydrat einsetzbar.
In den erfindungsgemäßen Formulierungen sind Kombinationen mit einem Tiotropium-Salz und nur einem weiteren Wirkstoff bevorzugt. In den erfindungsgemäßen Formulierungen liegen die Tiotropium-Salze in einem Lösungsmittel gelöst vor. Dabei kann das Lösungsmittel ausschließlich Wasser sein, oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Ethanol kann der Formulierung zugesetzt werden, um die Löslichkeit von Zusatzstoffen oder anderen Wirkstoffen neben dem Tiotropium-Salz, bevorzugt Tiotropiumbromid, bzw. Tiotropiumbromid-Monohydrat zu erhöhen. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, er beträgt beispielsweise 90 Vol.%. Bevorzugt liegt die maximale Grenze von Ethanol bei 70 Volumenprozent, insbesondere bei 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser ohne ethanolischen Zusatz.
Die Konzentration des Tiotropium-Salzes bezogen auf den Anteil an Tiotropium in der fertigen Arzneimittelzubereitung ist abhängig von dem angestrebten therapeutischen Effekt. Für die Mehrzahl der auf Tiotropium ansprechenden Erkrankungen liegt die Konzentration an Tiotropium zwischen 0,0005 und 5 Gew. %, bevorzugt zwischen 0,001 und 3 Gew.%.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung liegt zwischen 2,0 und 4,5, bevorzugt zwischen 2,5 und 3,5 und stärker bevorzugt zwischen 2,7 und 3,5 und besonders bevorzugt zwischen 2,7 und 3,2. Am stärksten bevorzugt sind pH-Werte mit einer oberen Grenze von 3,1.
Der pH-Wert wird durch Zugabe von pharmakologisch verträglichen Säuren eingestellt. Beispiele für diesbezüglich bevorzugte anorganische Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit dem Wirkstoff oder im Fall von Kombinationspräparaten mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt, insbesondere Zitronensäure. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Als anorganische Säuren wird ausdrücklich Salzsäure genannt.
Gegebenenfalls können auch pharmakologisch verträgliche Basen zum genauen Austitrieren des pH-Wertes eingesetzt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate. Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet, ist darauf zu achten, daß auch die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittelformulierung enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel ist.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform beinhaltet Editinsäure und/oder seine Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform mit Natriumedetat liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 10 mg / 100 ml. In diesem Fall findet sich ein bevorzugter Bereich zwischen 5 mg/ 100 ml und kleiner 10 mg/100 ml oder ein anderer zwischen größer 0 und 5 mg/100ml.
In einer anderen Ausführungsform beträgt der Gehalt an Natriumedetat 10 bis zu 30 mg / 100 ml, bevorzugt beträgt er maximal 25 mg/ 100 ml.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird auf diesen Zusatz gänzlich verzichtet. Analoges wie bereits für Natriumedetat ausgeführt, gilt auch für andere vergleichbare Zusatzstoffe, die komplexbildende Eigenschaften aufweisen und anstelle dessen verwendet werden können, wie beispielsweise Nitrilotriessigsäure und deren Salze.
Unter Komplexbildner werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt Moleküle verstanden, die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische Kationen komplexiert werden.
Die für ein Kombinationspräparat neben dem Tiotropium-Salz weiteren Wirkstoffe werden insbesondere aus der Klasse der Antihistaminika, Antiallergika, Leukotrien-Antagonisten und/oder Steroide ausgewählt.
Zu diesen Wirkstoffen zählen:
Als Steroide:
Alclometason, Cloprednol
Alclometason-dipropionat, Fluocortin butyl,
Alisactid, Cortivazol,
Amcinonid, Deflazacort,
Aminoglutethimid, Deflazacort ,
Aristocort-diacetat, Demetex,
Beclometason, Deprodon,
Beclometason, Douglas, Deprodon Propionat,
Beclometason-17,21 -Dipropionat, Dexamethason,
Betamethason valerat, Dexamethason-21 -isonicotinat,
Betamethasonadamantoat, Dexamethasonisonicotinat,
Budesonid, Diflorason,
Butixocort, Difluprednat,
Canesten-HC, Endrisone,
Ciclometason, Fluazacort,
Clobetasol, Fluclorolon acetonid,
Clobetason, Flunisolid ,
Cloprednol Fluocinolon acetonid, Fluocinonid, Medryson,
Fluocortin, Meprednison,
Fluocortoloncapronat, Methylprednisolon-Aceponat,
Fluodexan, Mometason,
Fluorometholon, Mometason furoat,
Fluticason, Mycophenolate mofetil
Fluticason-propionat, Pranlukast,
Formebolon, Paramethason-acetat,
Formocortal, Prednicarbat,
Halcinonid, Promedrol,
Halometason, Seratrodast,
Halopredon-acetat, Tipredan,
Hydrocortison, Tixocortol-pivalat,
Hydrocortison-17-Butyrat, Triamcinolon,
Hydrocortison-aceponat, Triamcinolon-Hexacetonid,
Hydrocortison-butyratpropionat, Trilostan,
Icomethason enbutat Trimacinolon Benetonid,
Ciclometason, Ulobetasol-propionat,
Lotrison, Zileuton
Mazipredon,
9-alpha-chloro-6-alpha-fluoro-1 1-beta-17-alpha-dihydroxy-16-alpha-methyl-3-oxo-1 ,4- androstadien-17-beta-carboxysäure-methylester-17-propionat,
Besonders bevorzugt sind die Kombination Tiotropiumbromid, bzw. Tiotropiumbromid- Monohydrat und Budesonid, Flunisolid, Beclometasondipropionat oder Fluticason, sowie pharmakologisch verträgliche (ggf. andere) Salze davon.
Bei der bevorzugten Kombination handelt es sich um Tiotropiumbromid, bzw. Tiotropiumbromid-Monohydrat und Budesonid.
Die Konzentration des Steroids, beispielsweise Budesonid, Flunisolid, Beclometasondipropionat oder Fluticason, in den erfindungsgemäßen Formulierungen beträgt bevorzugt 0,05 bis 10 Gew.%, bevorzugt bis 5 Gew.%, stärker bevorzugt 0,1 bis 2,5 Gew.%, besonders bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.%. Bei Verwendung der Formulierung mit dem eingangs genannten Inhalator wird die Konzentration an Steroid bevorzugt so eingestellt, daß pro Hub 12,5 bis 250 Mikrogramm Steroid vernebelt werden. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen, bei denen die pharmakologisch aktive Dosis innerhalb von ein oder zwei Hüben verabreicht wird.
Enthält die Kombinationsformulierung einen Leukotrienantagonisten, so ist dieser bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro- 2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropanessigsäure, 1-(((R)-3-(3-(2-(2,3-dichlorothieno[3,2- b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 -hydroxy-1 - methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cycloprpanessigsäure, [2-[[2-(4-tert-butyl-2-thiazolyl)- 5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure. Bevorzugt sind Montelukast, Pranlukast und/oder Zafirlukast
Die Konzentration des Leukotrienantagonisten beträgt dabei 0,05 bis 10 Gew.%, bevorzugt bis 5 Gew.%, stärker bevorzugt 0,1 bis 3,5 Gew.%.
Als Antihistaminika und Antiallergika seien genannt:
Azelastin, Doxylamin,
Astemizol, Ebastin,
Bamipin, Emedastin,
Carbinoxaminhydrogen-maleat, Epinastin,
Cetirizin, Fexofenadin,
Cexchlorpheniramin, Ketotifen,
Chlorphenoxamin, Levocabastin,
Clemastin, Loratadin,
Clemastinhydrogen-fumarat, Meclozin,
Desloratidin, Meqitazin,
Dimenhydrinat, Mizolastin,
Dimetinden, Nedocromil,
Dinatriumcromoglikat, Pheniramin und/oder
Diphenhydramin, Promethazin. Bevorzugt sind Epinastin, Nedocromil, Dinatrumcromoglicat, Astemizol, Mequitazin, Carbinoxamin und/oder Clemastin und/oder die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Im Kombinationspräparat beträgt die Konzentration der Antiallergika und/oder Antihistaminika bevorzugt 0,05 bis 15 Gew.%, bevorzugt bis 10 Gew.%, stärker bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.%, besonders bevorzugt 0,1 bis 7 Gew.%.
Alle genannten Wirkstoffe können ggf. auch in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze eingesetzt werden.
Bei den Kombinationspräparaten handelt es sich bevorzugt um Formulierungen, bei denen Tiotropium gelöst vorliegt. Der andere Wirkstoff kann gelöst oder suspendiert sein, was in der Regel von dem weiteren Wirkstoff und vom Lösungsmittel bestimmt wird.
Ist der weitere Wirkstoff eine bei geringen pH-Werten empfindliche Substanz, so wird dieser bevorzugt als Suspension formuliert. Der Vorteil eines Suspensats besteht darin, daß der pH-Wert stärker sauer eingestellt werden kann, was der Stabilität des gelösten Tiotropiums dienlich ist. Der bevorzugte pH-Bereich von Tiotropiumbromid liegt zwischen 2, 0 und 4,5, bevorzugt 2,5 und 3,5, besonders bevorzugt zwischen 2,7 und 3,2.
Im Fall der Steroide liegen diese bevorzugt als Suspensat vor, insbesondere Fluticason. Dies gilt insbesondere, wenn als Lösungsmittel nur Wasser ohne Ethanol verwendet wird. Bei Zusatz von Ethanol, kann das Steroid auch als Lösung formuliert werden. Es hat sich aber gezeigt, daß z.B. Budesonid auch bei pH-Werten von 3,5 ausreichend stabil ist, wenn es in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol gelöst vorliegt.
Im Hinblick auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen in dem im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Inhalator kann es vorteilhaft sein, wenn alle Bestandteile der Formulierung gelöst vorliegen.
Der erfindungsgemäßen Formulierung können neben Ethanol weitere Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte weitere Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche und therapeutisch sinnvolle Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Sorbitantrioleat, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid.
Als oberflächenaktive Mittel oder Suspensions-stabilisierenden Agentien eignen sich alle pharmakologisch verträglichen Stoffe, die einen lipophilen Kohlenwasserstoffrest und eine oder mehrere funktionelle hydrophile Gruppe(n) verfügen, insbesondere geeignet sind C5-2o- Fettalkohole, C5-2o-Fettsäuren, C5.2o-Fettsäureester, Lecithin, Glyceride, Propyleneglycolester, Polyoxyethylene, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate. Bevorzugt sind C5-2o-Fettsäuren, Propylenglyoldiester und/oder Triglyceride und/oder Sorbitane der C5.2o- Fettsäuren, besonders bevorzugt sind Ölsäure und Sorbitan-morio-, -dioder -trioleate. Alternativ können auch toxikologisch und pharmazeutisch unbedenkliche Polymere und/oder Blockpolymere als Suspensions-stabilisierenden Agentien verwendet werden.
Die Menge an oberflächenaktiven Mittel kann bis zu 1 :1 bezogen auf den Gewichtsanteil der suspendierten Wirkstoffe betragen, bevorzugt sind Mengen von 0,0001 :1 bis zu 0,5:1 und besonders bevorzugt Mengen von 0,0001 :1 bis zu 0,25:1.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit pathogenen Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und / oder Wasser/Ethanol und dem Tiotropiumsalz nur noch Bezalkoniumchlorid, eine Säure zum Einstellen des pH-Werts und Natriumedetat.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet. Gegebenenfalls können diese Ausführungsformen auch Natriumchlorid enthalten.
Wie bereits mehrfach erwähnt, wird Tiotropiumbromid in der EP 418 716 A1 beschrieben, kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat kann mittels eines Herstellverfahrens, welches nachfolgend detaillierter beschrieben wird, erhalten werden.
Zur Herstellung des kristallinen Monohydrats gemäß der vorliegenden Erfindung ist es erforderlich, Tiotropiumbromid, welches beispielsweise nach der in der
EP 418 716 A1 offenbarten Herstellungsvorschrift erhalten worden ist, in Wasser aufzunehmen, zu Erwärmen, eine Reinigung mit Aktivkohle durchzuführen und nach
Abtrennen der Aktivkohle unter langsamem Abkühlen das Tiotropiumbromid-Monohydrat langsam zu kristallisieren. Bevorzugt wird wie nachfolgend beschrieben vorgegangen.
In einem geeignet dimensionierten Reaktionsgefäß wird das Lösemittel mit
Tiotropiumbromid, welches beispielsweise nach der in der EP 418 716 A1 offenbarten
Herstellungsvorschrift erhalten worden ist, gemischt.
Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid werden 0,4 bis 1 ,5 kg, bevorzugt 0,6 bis 1 kg, besonders bevorzugt ca. 0,8 kg Wasser als Lösemittel verwendet.
Die erhaltene Mischung wird unter Rühren erwärmt, vorzugsweise auf mehr als 50°C, besonders bevorzugt auf mehr als 60°C. Die maximal wählbare Temperatur bestimmt sich durch den Siedepunkt des verwendeten Lösemittels Wasser. Vorzugsweise wird die
Mischung auf einen Bereich von 80-90°C erhitzt.
In diese Lösung wird Aktivkohle, trocken oder wasserfeucht, eingebracht. Bevorzugt werden pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid 10 bis 50 g, besonders bevorzugt 15 bis 35 g, höchst bevorzugt etwa 25 g Aktivkohle eingesetzt. Gegebenenfalls wird die Aktivkohle vor
Einbringen in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung in Wasser aufgeschlämmt. Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid werden zum Aufschlämmen der Aktivkohle 70 bis 200 g, bevorzugt 100 bis 160 g, besonders bevorzugt ca. 135 g Wasser verwendet. Wird die
Aktivkohle vor Einbringen in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung zuvor in Wasser aufgeschlämmt, empfiehlt es sich, mit der gleichen Menge Wasser nachzuspülen.
Bei konstanter Temperatur wird nach erfolgter Aktivkohlezugabe zwischen 5 bis 60 Minuten, bevorzugt zwischen 10 und 30 Minuten, besonders bevorzugt etwa 15 Minuten weitergerührt und die erhaltene Mischung filtriert, um die Aktivkohle zu entfernen. Der Filter wird anschließend mit Wasser nachgespült. Hierfür werden pro Mol eingesetztes
Tiotropiumbromid 140 bis 400 g, bevorzugt 200 bis 320 g, höchst bevorzugt ca. 270 g
Wasser verwendet.
Das Filtrat wird anschließend langsam abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur von 20-
25°C. Die Abkühlung wird vorzugsweise mit einer Abkühlrate von 1 bis 10°C pro 10 bis 30
Minuten, bevorzugt von 2 bis 8°C pro 10 bis 30 Minuten, besonders bevorzugt von 3 bis 5°C pro 10 bis 20 Minuten, höchst bevorzugt von 3 bis 5°C pro ca. 20 Minuten durchgeführt.
Gegebenenfalls kann sich nach dem Abkühlen auf 20 bis 25°C eine weitere Abkühlung auf unter 20°C, besonders bevorzugt auf 10 bis 15°C anschließen. Nach erfolgter Abkühlung wird zwischen 20 Minuten und 3 Stunden, vorzugsweise zwischen 40 Minuten und 2 Stunden, besonders bevorzugt etwa eine Stunde zur Vervollständigung der Kristallisation nachgerührt.
Die entstandenen Kristalle werden abschließend durch Filtrieren oder Absaugen des Lösemittels isoliert. Sollte es erforderlich sein, die erhaltenen Kristalle einem weiteren Waschschritt zu unterwerfen, empfiehlt es sich als Waschlösemittel Wasser oder Aceton zu verwenden. Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid können zum Waschen der erhaltenen Tiotropiumbromid-monohydrat-Kristalle 0,1 bis 1 ,0 L, bevorzugt 0,2 bis 0,5 L, besonders bevorzugt etwa 0,3 L Lösemittel Verwendung finden. Gegebenenfalls kann der Waschsch ritt wiederholt durchgeführt werden.
Das erhaltene Produkt wird im Vakuum oder mittels erwärmter Umluft bis zum Erreichen eines Wassergehalts von 2,5 - 4,0 % getrocknet.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher auch Lösungsformulierungen der oben beschriebenen Art, bei denen kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat eingesetzt wird, welches gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlich ist.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen mit Tiotropium-Salzen werden bevorzugt in einem Inhalator der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal ausdrücklich auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Wie eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 und deren Figuren 6 offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole mit einem Tiotropium-Salz als Wirkstoff eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen. Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch
- ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1 -4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607, sowie in der WO 99/16530 offenbart; auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, insbesondere auf Figur 1 der WO-94/07607 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.
Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer. Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung. Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 1a/b, die identisch sind mit den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 1 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 1 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51 ) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen. Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71 ) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Der Anteil der ausgebrachten Masse, der außerhalb einer Toleranzgrenze von maximal 25% zur erwünschten Masse liegt, sollte unter 1 ,5%, bevorzugt unter 1 ,2% betragen.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Beispiele
I. Synthesebeispiel für Tiotropiumbromid-Monohydrat
In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 Min. bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20- 25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10- 15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute : 13,4 kg Tiotropiumbromid-Monohydrat (86 % d. Th.)
II. Formulierunqsbeispiele
Figure imgf000022_0001
Der restliche Bestandteil ist Wasser oder Wasser/Ethanol und einer der oben genannten Wirkstoffe in einer aus dem Stand der Technik bekannten Menge.
Beispiele 9 bis 12: Budesonid
Jedes der Beispiele 1 bis 8 kann zusätzlich enthalten:
Beispiel 9a: Budesonid: 0,3 g, pH, eingestellt mit HCI:3,0, Lösungsmittel nur Wasser, kein
Ethanol;
Beispiel 9b: Budesonid: 0,3 g, pH, eingestellt mit HCI:3,5;
Beispiel 9c: Budesonid: 0,3 g, pH, eingestellt mit HCI:4,0;
Beispiel 10: analog Beispiel 9a bis 9c mit Budesonid: 0,6 g,
Beispiel 11 : analog Beispiel 9a bis 9c mit Budesonid: 1 ,3 g,
Beispiel 12: analog Beispiel 9a bis 9c mit Budesonid: 2,0 g. In den Beispielen 9 bis 12 liegt das Steroid in der Formulierung als Suspensat vor. Als oberflächenaktives Mittel kann Sorbitantrioleat eingesetzt werden.
Beispiele 13 bis 15
Analog Beispiele 9 bis 12. Benzalkoniumchlorid wird gegen Natriumbenzoat ausgetauscht.
Beispiele 16 bis 19
Analog Beispiele 9 bis 12. Anstelle der Salzsäure wird ausschließlich Zitronensäure zum
Einstellen des pH-Werts verwendet.
Beispiele 20 bis 30
Die Bestandteile und Mengen sind analog den Beispielen 9 bis 19.
Anstelle von Wasser wird ein Gemisch aus Wasser (10Vol.%) und Ethanol (90 Vol.%) verwendet. Budesonid liegt gelöst vor.
Weitere Beispiele
Analog den oben beschriebenen Beispielen 9 bis 30 wird anstelle von Budesonid, die gleiche Menge an Flunisolid, Beclometasondipropionat oder Fluticason eingesetzt. Im Fall von Fluticason wird im Fall des Suspensionsformulierung bevorzugt Lecithin anstelle des Sorbitantrioleats hinzugegeben. Die Steroide werden als Suspension formuliert, für den Fall, daß als Lösungsmittel nur Wasser eingesetzt wird. Im Fall eines Gemischs aus Wasser und Ethanol kann das Steroid gelöst sein.
Beispiel 31
Epinastin: 0,2 g
EDTA: 25 mg
Tiotropiumbromid-Monohydrat: 29 mg,
0,1 n Salzsäure zum Einstellen eines pH-Werts von 3,0,
Wasser ad 100 ml.

Claims

Patentansprüche
1. Flüssige, treibgasfreie Arzneimittelzubereitung aus wenigstens zwei kombinierbaren Wirkstoffen beinhaltend
• ein Tiotropium-Salz als einer der Wirkstoffe, in einer Konzentration bezogen auf Tiotropium zwischen 0,0005 und 5 Gew. %,
• einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Antiallergika, Antihistaminika, Steroide und/oder Leukotrien-Antagonisten,
• Wasser oder ein Wasser/Ethanol-Gemisch als Lösungsmittel, wobei zumindest das Tiotropium-Salz darin gelöst ist,
• Säure zum Einstellen eines pH-Werts zwischen 2,0 und 4,5,
• ein pharmakologisch verträglichen Konservierungsmittel,
• optional einen pharmakologisch akzeptablen Komplexbildner und/oder Stabilisator und/oder einen pharmakologisch akzeptablen Co-Solvens und/oder andere pharmakologisch akzeptablen Hilfs- und Zusatzstoffen neben dem Konservierungsmittel.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium- Salz ein Salz mit HBr, HCI, HJ, Monomethylschwefelsäureester, Methansulfonsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure ist.
3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Tiotropiumbromid ist.
4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Tiotropiumbromid-Monohydrat ist.
5. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser ist.
6. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Wasser-Ethanol-Gemisch ist mit bevorzugt bis zu 90 Vol.% Ethanol, besonders bevorzugt bis zu 70 Vol.% Ethanol und ganz besonders bevorzugt bis zu 30 Vol.% Ethanol.
7. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß kein Komplexbildner enthalten ist.
8. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß kein Stabilisator enthalten ist.
9. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Editinsäuresalz in einer Menge von größer 0 bis zu 25 mg /100 ml, bevorzugt von 5 bis kleiner 10 mg /100 ml enthalten ist.
10. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Editinsäuresalz Natriumedetat ist.
11. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5, bevorzugt zwischen 2,7 und 3,3 und ganz besonders bevorzugt zwischen 2,7 und 3,0 liegt.
12. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Tiotropium zwischen 0,0005 und 5 Gew. %, bevorzugt bis zu 3 Gew. % beträgt.
13. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel enthält.
14. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß Co-Solventien und/oder pharmakologisch akzeptablen Hilfs- und Zusatzstoffe neben dem Konservierungsmittel verwendet werden.
15. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Hilfsstoff ein Antioxidans enthält.
16. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß keine Co-Solventien und/oder pharmakologisch akzeptablen Hilfs- und Zusatzstoffe außer dem Konservierungsmittel verwendet werden.
17. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Tiotropium zwischen 0,001 und 3 Gew.%, bevorzugt 0,0005 bis 0,5 Gew.%, besonders bevorzugt 0,0005 bis 0,25 Gew.% und besonders bevorzugt bei 0,001 bis 0.1 Gew. % beträgt.
18. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß alle Bestandteile in dem Lösungsmittel gelöst sind.
19. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff in dem Lösungsmittel suspendiert vorliegt.
20. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff ein Steroid ist.
21. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Steroids 0,05 bis 5 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 2,5 Gew.% beträgt.
22. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, daß Steroid Budesonid, Beclometasondipropionat, Fluticason und/oder Flunisolid ist.
23. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff ein Antiallergikum und/oder ein Antihistaminikum ist.
24. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Antiallergikums und/oder Antihistaminikums 0,05 bis 15 Gew.% beträgt, bevorzugt bis 10 Gew.%, stärker bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.%, besonders bevorzugt 0,1 bis 7 Gew.%.
25. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff Epinastin, Nedocromil, Dinatrumcromoglicat, Astemizol, Mequitazin, Carbinoxamin und/oder Clemastin und/oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
26. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff ein Leukotrienantagonist ist.
27. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Leukotrienantagonisten 0,05 bis 10 Gew.%, bevorzugt bis 5 Gew.%, stärker bevorzugt 0,1 bis 3,5 Gew.%. beträgt.
28. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Leukotrienantagonist Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, 1 -(((R)-(3-(2-(6,7- Difluoro-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropanessigsäure, 1-(((R)-3-(3-(2-(2,3-dichlorothieno[3,2- b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 -hydroxy-1 - methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cycloprpanessigsäure, [2-[[2-(4-tert-butyl-2- thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure ist.
29. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 , enthaltend Wasser, ein oberflächenaktives Mittel, 0,1 Gew.% Tiotropiumbromid, einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Antiallergika, Antihistaminika, Steroide und/oder Leukotrien-Antagonisten, 0,01 Gew.% Benzalkoniumchlorid, 0,05 Gew.% Natriumedetat, wobei die Zubereitung mit Salzsäure oder Zitronensäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt wird.
30. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Verwendung als Arzneimittel zur inhalativen Applikation.
31. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Figuren 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator.
32. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Vernebelung in einem Inhalator, der definierte Mengen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung von Drücken von 100 bis 600 bar durch eine Düse mit wenigstens einer Düsenöffnung mit einer Tiefe von 2 bis 10 Mikrometer und einer Breite von 5 bis 15 Mikrometern zu einem inhalierbaren Aerosol vernebelt.
33. Verwendung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die mindestens eine Düsenöffnung mindestens zwei Düsenöffnungen sind, die in Richtung der Düsenöffnung in einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sind.
34. Verwendung nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß die definierten Mengen 10 bis 50 Mikroliter betragen.
35. Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator eine Größe von 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite aufweist.
36. Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgebrachte Masse der Formulierung bei wenigstens 97% aller Betätigungen des Inhalators zwischen 5 und 30 mg mit einem Toleranzbereich von 25% liegt.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgebrachte Masse der Formulierung bei wenigstens 97% aller Betätigungen des Inhalators zwischen 5 und 30 mg mit einem Toleranzbereich von 20% liegt.
38. Verwendung nach einem der Ansprüche 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgebrachte Masse bei wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators erreicht wird.
39. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Asthma und/oder COPD.
40. Methode zur Behandlung von Asthma und/oder COPD unter Verwendung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, insbesondere in einem Inhalator nach einem der Ansprüche 31 bis 38.
41. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 durch Mischen der einzelnen Komponenten.
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