BG66425B1 - Препарат като инхалационен разтвор, съдържащ тиотропиева сол - Google Patents

Препарат като инхалационен разтвор, съдържащ тиотропиева сол Download PDF

Info

Publication number
BG66425B1
BG66425B1 BG107726A BG10772603A BG66425B1 BG 66425 B1 BG66425 B1 BG 66425B1 BG 107726 A BG107726 A BG 107726A BG 10772603 A BG10772603 A BG 10772603A BG 66425 B1 BG66425 B1 BG 66425B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
preparation according
tiotropium
salt
active substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
BG107726A
Other languages
English (en)
Other versions
BG107726A (bg
Inventor
Barbara Niklaus-Humke
Christel Schmelzer
Karin Drechsel
Petra Barth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7661727&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG66425(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG107726A publication Critical patent/BG107726A/bg
Publication of BG66425B1 publication Critical patent/BG66425B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Abstract

Изобретението се отнася до несъдържащ пропелент инхалационен препарат на разтворен във вода или в смес от вода и етанол тиотропиев бромид, съответно тиотропиев бромид-монохидрат, и до образуваните от него инхалируеми аерозоли без работен газ.@

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася за инхалационен препарат от разтворена във вода или смес от вода и етанол фармацевтично приемлива сол на тиотропий в комбинация с най-малко едно предпочитано инхалационно приложимо активно вещество и получените в резултат на това инхалируеми аерозоли без работен газ. Препаратът съгласно изобретението е особено подходящ за инхалационно приложение на активното вещество, по-специално при индикации за астма и COPD.
Предшестващо състояние на техниката
Тиотропият, (1алфа, 2бета, 4бета, 5алфа, 7бета)-7[(хиидроксиди-2-тиенилацетил)окси]9.9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1]нонан. химически е известен от европейската заявка за патент ЕР 418 716 А1 като тиотропиев бромид. Бромиднатасол на тиотропий има следната химическа структура:
+ Ме Ме--^'
(I)
Съединението притежава ценни фармакологични свойства и е известно под името тиотропиев бромид. Тиотропият и неговите соли представляват високоефективен антихолинергик и затова могат да проявяват терапевтична полза при терапията на астма и COPD (chronic obstructive pulmonary desease = хронично обструктивно белодробно заболяване). Също, фар макологично интересен е монохидратът на тиотропиев бромид.
Двете съединения са предпочитан предмет на настоящото изобретение.
Настоящото изобретение се занимава с инхалационно приложими течни препарати на тези съединения, при което течните препарати съгласно изобретението трябва да удовлетворяват високи стандарти за качество.
За да се постигне оптимално разпределение на активната субстанция в белите дробове, се предпочита приложението на течен, невключващ работен газ, препарат посредством подходящ за това инхалатор. Особено подходящи са такива инхалатори, които могат да превърнат в аерозоли малко количество от течен препарат е терапевтично необходимата доза в рамките на няколко секунди в подходящ терапевтично инхалационен аерозол. В рамките на настоящото изобретение се предпочитат такива аерозолни уреди, при които количество от по-малко от 100 micro!, за предпочитане по-малко от 50 microl, най-предпочитано по-малко от 20 microl разтвор на активно вещество, за предпочитане в един ход на действие, може да се превърне в аерозоли със средна големина на частиците по-малка от 20 microm, за предпочитане по-малка от 10 microm така, че инхалираното количество аерозоли да съответства на терапевтично ефективното количество.
Такова устройство за подаване на дозирано количество от течно лекарствено средство за инхалационно приложение без работен газ е описано подробно например в международната заявка за патент WO 1997/014468 “Atomizing Device and Methods” както и в WO 1997/012687, фигури 6а и 6Ь и съпринадлежащото описание. В такъв аерозолен уред лекарственият разтвор се превръща посредством високо налягане от до 500 bar в проникващи при впръскването в белите дробове аерозоли. В настоящото изобретение посочените референции се вземат изцяло с подчертано внимание.
В такива инхалатори разтворите на препаратите се съхраняват в резервоар. При това е необходимо използваните разтвори на препаратите да имат достатъчна стабилност на съхранение и в същото време така да са изготвени, че в съответствие с медицинската цел да могат да се прилагат без допълнителна манипулация, а директно.
66425 Bl
По-нататък те не трябва да имат съставни части, които могат така да взаимодействат с инхалатора, че биха могли да увредят инхалатора или фармацевтичното качество на разтвора, респективно на получените аерозоли.
За получаването на аерозоли от разтвора се използва специална дюза като например описаната в WO 1994/007607 или WO 1999/016530. С това и двете подчертано се вземат под внимание.
WO 1998/027959 представя разтвори на препарати за гореописания инхалатор, които съдържат като добавка динатриева сол на едитинова киселина (натриев едетат). Работата фаворизира водни разтвори на препаратите, които с помощта на по-горе описания инхалатор трябва да се превърнат в инхалируеми аерозоли, минималната концентрация на натриев едетат е 50 mg/' 100 ml, за да се намалят случайни аномалии при впръскването. Сред представените примери се намира препарат с тиотропиев бромид. При този препарат активното вещество е разтворено във вода. Делът на натриевия едетат е също 50 mg/ 100 ml.
Изненадващо сега бе установено, че разтвори на препарати оттиотропиеви соли във вода или смес от вода и етанол, при които частта на добавеното вещество натриев едетат е под 50 mg/100ml, имат спрямо известния от състоянието на техниката препарат с тиотропиев бромид намаляване на разсейването на впръскваната маса. Освен това качеството на спрея е много добро. Полученият аерозол има много добри свойства за инхалационно приложение.
Друго предимство на препарата се състои в това, че чрез отказ, съответно намаляване на добавеното вещество натриев едетат в препарата, може да се понижи pH-стойността на разтвора на препарата. За дълготрайната стабилност на тиотропиевите соли в препарата се изискват ниски рН-стойности.
Техническа същност на изобретението
Следователно, задача на настоящото изобретение е да създаде воден препарат на активно вещество с фармацевтично приемлива тиотропиева сол, който съответства на високите стандарти. които са необходими, за да може един разтвор посредством по-горе посочения инхалатор да се превърне оптимално в аерозоли. При това препаратите с активно вещество съгласно изобретението трябва да имат също достатъчно фармацевтично качество, т.е. те трябва да са фармацевтично стабилни за период на време на съхранение от няколко години, предпочитано наймалко една година, по-предпочитано от две години.
Друга задача се състои в това, да се създадат разтвори, без работен газ, на препарати с тиотропиеви соли, които се превръщат в аерозоли чрез инхалатор под налягане, при което включената в генерирания аерозол маса лежи възпроизводимо в границите на дефинирана област.
По-нататъшна задача се състои в това, да се създадат разтвори на препарати с тиотропий и едно инхалационно приложимо активно вещество.
За препарата съгласно изобретението могат да се използват всички фармацевтично приемливи соли на тиотропий. Когато в рамките на настоящото изобретение се използва понятието тиотропиева сол, то трябва да се разбира във връзка с тиотропий. Тиотропий, който има свободен амониев катион съответства съгласно изобретението на тиотропий под формата на сол (тиотропиева сол), която съдържа като противойон анион. Като приложими в рамките на настоящото изобретение тиотропиеви соли се разбират предпочитано съединения, които съдържат тиотропий с противойон (анион) хлорид, бромид, йодид, метансулфонат, пара-толуолсулфонат и/ или метилсулфат.
В рамките на настоящото изобретение като сол се предпочита тиотропиев бромид. В рамките на настоящото изобретение под тиотропиев бромид се разбира винаги всички възможни аморфни и кристални модификации на тиотропиевия бромид. Те могат например да включват в кристалната структура молекули на разтворителя. От всички кристални модификации на тиотропиев бромид съгласно изобретението се предпочитат онези, които включват вода (хидрати). В рамките на настоящото изобретение особено е предпочитан тиотропиев бромидмонохидрат.
В препаратите съгласно изобретението се предпочитат комбинации натиотропиева сол и само едно друго активно вещество.
В препаратите съгласно изобретението тиотропиевите соли са разтворени в разтворител.
66425 Bl
При това разтворителят може да бъде само вода или е смес от вода и етанол. Етанолът може да бъде добавен към препарата, за да се повиши разтворимостта на добавките или други активни вещества успоредно с тиотропиевата сол, за пред- 5 почитане гиотропиев бромид съответно тиотропиевбромид-монохидрат. Относителният дял на етанола спрямо водата не е ограничен, той е например 90 Vol. %. Предпочитано максималната граница за етанол лежи при 70 Vol. %, особено предпочитано при 60 Vol. % и най-предпочитано при 30 Vol, %. Останалите обемни проценти се запълват с вода. Предпочитан разтворител е вода без добавка на етанол.
Концентрацията на тиотропиева сол отнесена към частта натиотропий в готовата лекарствена форма зависи от целения терапевтичен ефект. За повечето реагиращи на тиотропий заболявания концентрацията на тиотропий лежи между 0.0005 и 5 тегл. %, за предпочитане между 0.001 и 3 тегл. %.
pH-стойността на препарата съгласно изобретението лежи между 2.0 и 4.5, за предпочитане между 2.5 и 3.5, по-предпочитано между 2.7 и 3.5 и особено предпочитано между 2.7 и 3.2. Най-предпочитаните pH-стойности са с горна грани ца 3.1.
pH-стойността се нагласява чрез добавяне на фармакологично допустими киселини. Примери за предпочитани за целта неорганични киселини са: солна киселина, бромоводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина и/или фосфорна киселина. Примери за особено подходящи органични киселини са: аскорбинова киселина, лимонена киселина, ябълчена киселина, винена киселина, малеинова киселина, янтарна киселина, фумарова киселина, оцетна киселина, мравчена киселина и/или пропионова киселина и други. Предпочитани неорганични киселини са солна киселина, сярна киселина. Също могат да се използват киселините, които образуват с активното вещество или в случая на комбинирани препарати с едно от активните вещества киселинно присъединителни соли.
От органичните киселини се предпочитат аскорбинова киселина, фумарова киселина и лимонена киселина, особено лимонена киселина. Вдадени случаи могат да се използват също смеси от посочените киселини, особено в случаи на киселини, които освен киселинните си свойства притежават също и други свойства например като вкусови вещества или антиоксиданти като например лимонена киселина или аскорбинова киселина. Като неорганична киселина се посочва изрично солна киселина.
В дадени случаи могат да се използват също фармакологично допустими основи за точното титриране нарН-стойността. Като основи са подходящи например алкални хидроксиди и алкални карбонати. Предпочитан алкален йон е натрият. Когато се използват такива основи трябва да се внимава, че също получените соли, които след това се съдържат в готовия лекарствен препарат, трябва да са фармакологично допустими с горепосочените киселини.
В настоящия препарат съгласно изобретението може да няма добавка на етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA) или на някоя от нейните известни соли, натриев едетат като стабилизатор или комплексообразувател.
Друга предпочитана форма на изпълнение съдържа етилендиаминтетраоцетна киселина и/или нейни соли.
В една предпочитана форма на изпълнение с натриев едетат съдържанието на натриев едетат лежи под 10 mg/100 ml. В този случай има предпочитана област между 5 mg/100 ml и по-малко от 10 mg/100 ml или друга една между повече от 0 и 5 mg/100 ml.
В друга форма на изпълнение съдържанието на натриев едетат е 10 до 30 mg/100 ml, предпочитано то е максимално 25 mg/100 ml.
В една предпочитана форма на изпълнение тази добавка изцяло липсва.
Аналогичното на изложеното за натриев едетат важи също за други сравними добавки, които имат комплексообразуващи свойства и могат да бъдат употребени на негово място като например нитрилотриоцетна киселина и нейните соли.
Под комплексообразуватели в рамките на настоящото изобретение се разбират предпочитано молекули, които са в състояние да участват в комплексни връзки. Чрез тези съединения в комплексите участват предпочитано катиони, специално предпочитано метални катиони.
Нужните за един комбиниран препарат освен тиотропиева сол други активни вещества се избират специално от класа наантихистаминици, антиалергици, левкотрие-антагонисти и/или
66425 Bl стероиди.
Към тези вещества се отнасят:
като стероиди:
алклометазон,алклометазон-дипропионат, ализактид, амцинонид, аминоглутетимид, аристокорт-диацетат, беклометазон, беклометазонDouglas, беклометазон-17,21 -дипропионат, бетаметазон валерат, бетаметазонадамантоат, будезонид, бутиксокорт, канестен-НС, циклометазон, клобеказол, клобетазон, клопреднол, флуокортин бутил. кортивазол, дефлазакорт, деметекс, депролон, депродон пропионат, дексаметазон, дексаметазон-21 -изоникотинат, дексаметазонизоникотинат, дифлоразон, дифлупреднат, ендризон. флуазакорт, флуклоролон ацетонид, флунизолид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолонкапронат, флуодексан, флуорометолон, флутиказон, флутиказон-пропионат, формеболон, формокортал, халцинонид, халометазон, халопредон-ацетат, хидрокортизон, хидрокортизон-17-бутират, хидрокортизонацепонат, хидрокортизон-бутиратпропионат, икометазон енбутат, циклометазон, лотризон, маципредон. медризон, мепреднизон, метилпреднизолон-ацепонат, мометазон, мометазон фуроат, микофенолатмофетил, пранлукаст, параметазонацетат. предникарбат, промедрол, сератродаст, типредан, тиксокортол-пивалат, триамцинолон, триамцинолон-хексацетонид, трилостан, тримакинолон бенетонид, улобетасол-пропионат, цилевтон. метилов естер-17-пропионат на 9-алфахлоро-6-алфа-флуоро-11 -бета-17-алфа-дихидрокси-16-алфа-метил-З-оксо-1,4-андростадиен17-бета-карбонова киселина.
Особено предпочитана е комбинацията тиотропиев бромид съответно тиотропиев бромидмонохидрат и будезонид. флунизолид, беклометазондипропионат или флутиказон както и фармакологично поносими (в дадени случаи други) соли от тях.
При предпочитаната комбинация става въпрос за тиотропиев бромид съответно тиотропиев бромид-монохидрат и будезонид.
Концентрацията на стероида например будезонид. флунизолид, беклометазондипропионат или флутиказон в препаратите съгласно изобретението е предпочитано 0.05 до 10 тегл. %, предпочитано до 5 тегл. %, по-силно предпочитано 0.1 до 2.5 тегл. %, особено предпочитано 0.2 до 2.5 тегл. %. При приложение на препарата с посочения по-горе инхалатор концентрацията на стероида се нагласява предпочитано така, че при впръскване да се превърнат в аерозоли 12.5 до 250 microg стероид. Особено се 5 предпочитат концентрации, при които фармакологично активната доза се подава в рамките на едно или две впръсквания.
Ако комбинираният препарат съдържа левкотрие-антагонист, то той предпочитано се изби10 ра от групата монтелукаст, пранлукаст, цафирлукаст, 1 -(((И)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2хинолинил)етенил)фенил)-3-(2-(2-хидрокси-2пропил)фенил)тио)метилциклопропаноцетна киселина, 1 -(((R)-3 -(3-(2-(2,3 -дихлоротиено[3,215 Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-етенил)фенил)-3-(2-(1-хидрокси-1 -метилетил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропаноцетна киселина, [2-[[2-(4-терт-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]оцетна киселина. Предпочитат се монтелу20 каст, пранлукаст и/или цафирлукаст.
При това концентрацията на левкотрие-антагониста е 0.05 до 10 тегл. %, предпочитано до 5 тегл. %, по-силно предпочитано 0.1 до 3.5 тегл.%.
Като антихистаминици и антиалергици се посочват:
Азеластин, астемизол, бамипин, карбиноксаминхидроген-малеат, цетиризин, цексхлорфенирамин, хлорфеноксамин, клемастин, клемас30 тинхидроген-фумарат, дезлоратидин, дименхидринат, диметинден, динатриев хромогликат, дифенхидрамин, доксиламин, ебастин, емедастин, епинастин, фексофенадин, кетотифен, левокабастин, лоратадин, меклозин, мекитазин, мицолас35 тин, недокромил, фенирамин и/или прометацин.
Предпочитат се епинастин, недокромил, динатриев хромогликат, астемицол, мекитацин, карбиноксамин и/или клемастин и/или съответните фармацевтично приемливи соли.
В комбиниран препарат концентрацията на антиалергици и/или антихистаминици е предпочитано 0.05 до 15 тегл. %, предпочитано до 10 тегл. %, по-силно предпочитано 0.1 до 10 тегл. %, особено предпочитано 0.1 до 7 тегл. %.
Всички посочени активни вещества могат в дадени случаи да бъдат използвани също под формата на техните фармакологично поносими соли.
При комбинираните препарати става въп50 рос предпочитано за препарати, при които тиот
66425 Bl ропият е разтворен. Другото активно вещество може да бъде разтворено или суспендирано, което по правило се определя от другото активно вещество и от разтворителя.
Ако другото активно вещество е чувствителна при ниски pH-стойности субстанция, то то предпочитано се препарира като суспенсия. Предимството на суспенсията се състои в това, че pH-стойността може да се направи по-силно кисела, което стабилизира разтворения тиотропий. Предпочитаната за тиотропий рН-област лежи между 2.0 и 4.5, по-предпочитано 2.5 и 3.5, особено предпочитано между 2.7 и 3.2.
В случая на стероидите те предпочитано са като суспензия, по-специално флутиказон. Това важи особено тогава, когато като разтворител се използва само вода без етанол. При добавяне на етанол стероидът може да се приготвя също като разтвор.
Оказа се обаче, че например будезонид, когато е разтворен в смес от вода и етанол, е достатъчно стабилен също при pH-стойности от 3.5.
С оглед на приложението на препарата съгласно изобретението в рамките на описания в настояшото изобретение инхалатор може да е предимство, когато всички съставни части на препарата са разтворени.
Към препарата съгласно изобретението освен етанол могат да се добавят и други съразтворители и/или други помощни вещества.
Предпочитани други съразтворители са такива, които съдържат хидроксилни групи или други полярни групи например алкохоли - поспециално изопропилалкохол, гликоли - по-специално пропиленгликол, полиетиленгликол, полипропиленгликол, гликолетер, глицерол, полиоксиетиленалкохол и естер на полиоксиетиленова мастна киселина.
Под помощни и добавъчни вещества в тази връзка се разбира всяко фармакологично допустимо и терапевтично смислено вещество, което не е активно вещество, но може да се препарира заедно с активното вещество (вещества) във фармакологично подходящ разтворител за подобряване на качествените свойства на препарата от активни вещества. Предпочитано тези вещества или нямат или имат в контекста на целената терапия незаслужаващи внимание или най-малкото нямат нежелано фармакологично действие. Към помощните и добавъчните вещества се отнасят например повърхностно активни вещества като например соев лецитин, олеинова киселина, сорбитанови естери като сорбитантриолеат, поливини лпиролидон, други стабилизатори, комплексообразуватели, антиоксиданти и/или консерванти, които удължават времетраенето за приложение на готовия лекарствен препарат, вкусови вещества, витамини и/или други известни на специалистите добавки. Към добавките се отнасят също фармакологично не будещи опасение соли като например натриев хлорид.
Като повърхностно активно средство или стабилизиращ суспензията агент са подходящи всички фармакологично поносими соли, които имат една липофилна въглеводородна група и една или повече функционални хидрофилни групи, подходящи са по-специално С5 20-мастни алкохоли, С5,0-мастни киселини, естери на С5 20 -мастни киселини, лецитин, глицериди, пропиленгликолов естер, полиоксиетилен, полисорбат, сорбитанов естер и/или въглехидрати. Предпочитани са С5 20-мастни киселини, пропиленгликолов диестер и/или триглицериди и/или сорбитани на С5 20-мастни киселини, особено са предпочитани олеинова киселина и сорбитанов моно-, ди- или триолеат. Алтернативно могат да се използват също токсикологично и фармацевтично не будещи опасения полимери и/или блокполимери като стабилизиращи суспенсията агенти.
Количеството на повърхностно активно средство може да бъде 1:1 отнесено към тегловната част на суспендираните активни вещества, предпочитат се количества от 0.0001:1 до 0.5:1 и особено се предпочитат количества от 0.0001:1 до 0.25:1,
Към предпочитаните помощни вещества се отнасят антиоксиданти като например аскорбинова киселина, при положение, че не е използвана за нагласяването на pH-стойността, витамин А, витамин Е, токоферол и подобни срещащи се в човешкия организъм витамини и провитамини.
Консерванти могат да се използват, за да се защити препарата от замърсяване с патогенни щамове. Като консерванти са подходящи известните от състоянието на техниката, по-специално бензалкониев хлорид или бензоена киселина съответно бензоати като натриев бензоат в известната от състоянието на техниката концентрация.
66425 Bl g, особено предпочитано са. 135 g вода. Ако активният въглен преди прибавяне към съдържащия тиотропиев бромид разтвор се суспендира във вода, то се препоръчва със същото коли5 чество вода да се изплакне. След прибавянето на активния въглен при постоянна температура се разбърква между 5 и 60 min, предпочитано между 10 и 30 min, особено предпочитано 15 min и получената смес се филтрува, за да се отстрани активния въглен. След това филтърът се измива с вода. За целта на 1 mol използван тиотропиев бромид се прилагат 140 до 400 g, предпочитано 200 до 320 g, най-предпочитано са. 270 g вода.
След това филтратът бавно се охлажда предпочитано до температура от 20-25°С. Охлаждането се извършва за предпочитане на интервали от 1 до 10°С за 10 до 30 min, предпочитано от 2 до 8СС за 10 до 30 min, особено предпочитано от 3 до 5°С за 10 до 20 min, най-предпочитано от 3 до 5°С за са. 20 min. В дадени случаи след охлаждането до 20-25°С може да последва по-нататъшно охлаждане до под 20°С, особено предпочитано до 10-15°С.
След извършеното охлаждане се разбърква между 20 min и 3 h, предпочитано между 40 min и 2 h, особено предпочитано около 1 h за пълното осъществяване на кристализацията.
След това образуваните кристали се изолират чрез филтруване или изсмукване на разтворителя. Ако е необходимо получените кристали да се подложат на по-нататъшно промиване, то се препоръчва като промиващ разтворител да се използва вода или ацетон. На 1 mol използван тиотропиев бромид за промиването на получените кристали на тиотропиев бромид-монохидрат могат да се използват 0.1 до 1.0 I, предпочитано 0.2 до 0.5 1, особено предпочитано около 0.3 1 разтворител. В дадени случаи стъпката на промиване може да се повтори.
Полученият продукт се изсушава във вакуум със загрят въздух до достигане на водно съдържание от 2.5 до 4%.
Следователно, един аспект на настоящото 45 изобретение се отнася за препарати-разтвори от гореописания тип, при които се използва кристален тиотропиев бромид-монохидрат, който се получава съгласно описания по-горе начин.
Лекарствените препарати с тиотропиеви соли съгласно изобретението се използват предПредпочитани препарати съдържат освен разтворителят вода и/или вода/етанол и тиотропиева сол само още бензалкониев хлорид, киселина за нагласяване на pH-стойността и натриев едетат.
В друга предпочитана форма на изпълнение няма натриев едетат.
В дадени случаи тези форми на изпълнение могат да съдържат също натриев хлорид.
Както вече многократно е споменато тиотропиевият бромид е описан в ЕР 418 716 А1, кристален тиотропиев бромид-монохидрат може да се получи по метод, който по-долу ще бъде описан детайлно.
За получаването на кристален монохид- 15 рат съгласно настоящото изобретение е необходимо тиотропиевият бромид, който е получен например по изложеното в ЕР 418 716 А1 предписание, да се разтвори във вода, да се нагрее, да се извърши пречистване с активен въглен и 20 след отстраняването на активния въглен при бавно охлаждане бавно кристализира тиотропиев бромид-монохидрат.
Предпочитано се процедира както е описано по-долу. 25
В подходящо оразмерен реакционен съд се смесва разтворителят с тиотропиевия бромид, който е получен например по изложеното в ЕР 418716А1 предписание.
На 1 mol използван тиотропиев бромид се използват 0.4 до 1.5 kg, предпочитано 0.6 до 1.0 kg, особено предпочитано 0.8 kg вода като разтворител.
Получената смес се загрява при разбъркване предпочитано до повече от 50°С, особено 35 предпочитано до повече от 60°С. Избраната максимална температура се определя от точката на кипене на използвания разтворител вода. Предпочитано сместа се загрява до областта от 8090°С. 40
Към този разтвор се прибавя активен въглен, сух или водно-влажен. Предпочитано на 1 mol използван тиотропиев бромид се прибавят 10 до 50 g, особено предпочитано 15 до 35 g, най-предпочитано 25 g активен въглен. В дадени случаи активният въглен преди прибавяне към съдържащия тиотропиев бромид разтвор се суспендира във вода. На 1 mol използван тиотропиев бромид за суспензия на активния въглен се използват 70 до 200 g, предпочитано 100 до 160
66425 Bl почитано в инхалатор от по-горе описания тип, за да се получат аерозоли без използване на работен газ съгласно изобретението. Затова на това място още веднъж подчертано се указва върху описаните в началото патентни документи, които с това се вземат под внимание.
Както е описано в началото в WO 1997/ 012687 и неговите фигури 6 е изложена развита форма на изпълнение на предпочитания инхалатор. Този аерозолен уред (Respimat®) може с преимущество да се използва за получаването на инхалируеми аерозоли съгласно изобретението с тиотропиева сол като активно вещество. Поради своята цилиндрична форма и удобна за употреба големина от по-малко от 9 до 15 cm дължина и 2 до 4 cm ширина този аерозолен уред може по всяко време да се носи от пациента. Този аерозолен уред разпръсква определен обем от лекарствения препарат чрез прилагане на високо налягане върху малки дюзи, така че се образуват инхалируеми аерозоли.
По същество предпочитаният разпръсквате.! се състои от горна част на кожуха, кожух на помпата, дюза, фиксиращ пружинен механизъм, кожух на пружината, пружина и резервоар и се характеризира с
- кожух на помпата закрепен в горната част на кожуха и носещ в единия си край тялото с дюзата съответно дюзовия апарат,
- кухо бутало с клапан,
- задвижващ фланец, за който е закрепено кухото бутало и който се намира в горната част на кожуха.
- фиксиращ пружинен механизъм, който се намира в горната част на кожуха,
- кожух на пружината с намираща се в него пружина, който е поставен в горната част на кожуха въртеливо посредством въртящ се лагер, - долна част на кожуха, която е вкарана в кожуха на пружината в аксиална посока.
Кухото бутало с тялото на клапана съответстват на разгледаните в WO 1997/012687 устройства. То влиза частично в цилиндъра на кожуха на помпата и е аксиално подвижно в цилиндъра. По-специално се вземат под внимание фигурите 1 -4. особено фигура 3 и съпринадлежащите описания. Кухото бутало с тялото на клапана в момента на освобождаване на пружината упражнява от страната на високо налягане налягане от 5 до 60 Мра (от 50 до 600 bar), пред почитано 10 до 60 Мра (от 100 до 600 bar) върху течността като при това се отмерва определено количество разтвор на активното вещество. При това на едно впръскване се предпочитат обеми от 10 до 50 microl, особено предпочитани обеми от 10 до 20 microl, най-предпочитан е обем от 15 microl.
Тялото на клапана е предпочитано поставено в края на кухото бутало, който е обърнат към тялото на дюзата.
Дюзата в нейното тяло е предпочитано микроструктурирана, т.е. произведена чрез микротехника. Микроструктурирани тела на дюзи се разглеждат например в WO 1994/007607 както и в WO 1999/016530 и се взема под внимание тяхното съдържание, по-специално фигура 1 в WO 1994/007607 и съответното описание.
Тялото на дюзата се състои например от две неподвижно свързани една с друга пластини от стъкло и/или силиций, от които поне едната има един или повече микроструктурирани канали, които свързват входната с изходната страна на дюзата. Върху изходната страна на дюзата има най-малко един кръгъл или некръгъл отвор с дълбочина от 2 до 10 microm и ширина 5 до 15 microm, при което дълбочината е предпочитано 4.5 до 6.5 microm и дължината 7 до 9 microm.
В случая на повече отвори надюзата, предпочитат се два, струйните посоки на дюзите могат да са успоредни една на друга или са наклонени една спрямо друга в посока към отвора на дюзата. При тяло на дюзата с най-малко два отвора върху изходната страна, струйните посоки могат да бъдат наклонени една спрямо друга под ъгъл от 20 градуса до 160 градуса, предпочита се ъгъл от 60 до 150 градуса, особено се предпочита 80 до 100 градуса.
Отворите на дюзата са предпочитано подредени на разстояние от 10 до 200 microm, попредпочитано на разстояние от 10 до 100 microm, особено предпочитано 30 до 70 microm. Най-предпочитано е 50 microm. Съответно струйните посоки се срещат в околността на отворите на дюзата.
Течният лекарствен препарат пада както вече бе споменато с начално налягане от до 600 bar, предпочитано 200 до 300 bar, върху тялото на дюзата и през отворите на дюзата се разп
66425 Bl ръсква в инхалируеми аерозоли. Предпочитаните големини на частиците на аерозола лежат при до 20 microm, предпочитани 3 до 10 microm.
Фиксиращият пружинен механизъм съдържа пружина, предпочита се цилиндрична, винтообразна, натискателна пружина, като акумулатор на механична енергия. Пружината действа върху задвижващия фланец като част за извършване на преход, чието движение се определя от мястото на фиксиращия елемент. Пътят на задвижващия фланец се ограничава прецизно от горен и долен ограничител. Пружината се натяга предпочитано чрез силопренасяща предавка, например винтово приплъзгаща се предавка, от външен момент на въртене, който възниква при въртене на горната част на кожуха спрямо кожуха на пружината в долната част на кожуха. В този случай горната част на кожуха и задвижващият фланец съдържат едно- или многоходова клинова предавка.
Фиксиращото звено с подвижни фиксиращи повърхности е пръстенообразно подредено около задвижващия фланец. То се състои от например радиален, еластично променяш формата си, пръстен от пластмаса или от метал. Пръстенът е поставен в повърхнина перпендикулярна на оста на разпръсквателя. След налягането на пружината фиксиращите повърхности на фиксиращото звено се придвижват към пътя на задвижващия фланец и възпрепятстват разтягането на пружината. Фиксиращото звено се задейства посредством бутон. Бутонът е свързан и куп.тиран с фиксиращото звено. За задействане на фиксиращото пружинно звено бутонът се придвижва успоредно на повърхнината на пръстена и то предпочитано към разпръсквателя, при което променящият формата си пръстен се деформира. Конструкторските детайли на фиксиращия пружинен механизъм са изложени в WO 1997/020590.
Долната част на кожуха се задвижва в аксиална посока върху кожуха на пружината и закрива лагера, задвижването на шпиндела и резервоара за течността.
При задействане на разпръсквателя горната част на кожуха се завърта спрямо долната част на кожуха, при което долната част на кожуха поема кожуха на пружината. При това пружината чрез винтово приплъзгаща се предавка се свива и натяга и фиксиращото устройство автоматично се издава напред. Ъгълът на завъртане е предпочитано четно число част от 360 градуса например 180 градуса. Едновременно с натягането на пружината задвижването в горната 5 част на кожуха се отмества с предварително зададен път, кухото бутало се връща обратно в цилиндъра в кожуха на помпата, чрез което се засмуква известно количество течност от резервоара в пространството под високо налягане пред 10 дюзата.
В разпръсквателя в дадени случаи могат да се вкарат и използват един след друг повече съдържащи разпръскваемата течност сменяеми резервоари. Резервоарът съдържа съгласно изоб15 ретението водния аерозолен препарат.
Процесът на разпръскване се задейства чрез леко натискане върху освобождаващия бутон. При това фиксиращият механизъм освобождава пътя за задействащата част. Натегнатата 20 пружина вкарва буталото в цилиндъра на кожуха на помпата. Течността изтича от дюзата на разпръсквателя в аерозолна форма.
По-нататъшни конструктивни детайли са разгледани в РСТ-заявките WO 1997/012683 и
WO 1997/020590 като с това съдържанието им се взема под внимание.
Съставните елементи на разпръсквателя (аерозолния уред) са от съответстващ на функцията подходящ материал. Кожухът на разпръс30 квателя и - доколкото функцията позволява - също други части са предпочитано от пластмаса произведени например по метода на леене под налягане. За медицински цели се използват физиологично благонадеждни материали.
Във фигурите I а/b, които са идентични с фигурите 6 а/b на WO 1997/012687, е представен аерозолният уред (Respimat®), с който може с предимство да се инхалират водните аерозолни препарати съгласно изобретението.
Фигура 1а показва надлъжен разрез на разпръсквателя при изтегната пружина, фигура 1 b показва надлъжен разрез на разпръсквателя при отпусната пружина.
Горната част на кожуха 51 съдържа ко45 жуха на помпата 52, в чийто край се намира държателят 53 за разпръсквателната дюза. В държателя се намира тялото на дюзата 54 и един филтър 55. Закрепеното за задвижващия фланец 56 на фиксиращия пружинен механизъм кухо бута50 ло 57 частично влиза в цилиндъра на кожуха на
66425 Bl помпата. В своя край кухото бутало носи тялото на клапана 58. Кухото бутало е уплътнено посредством уплътнител 59. В горната част на кожуха се намира фиксатора 60, върху който при отпусната пружина лежи задвижващия фланец. 5 След натягане на пружината фиксиращото звено 62 се вкарва между фиксатора 61 и една опора 63 в горната част на кожуха. Задействащият бутон 64 е свързан с фиксиращото звено. Горната част на кожуха завършва в мундщук 65 и е зат- 10 ворена с надеваема защитна капачка 66.
Кожухът на пружината 67 с упражняваща натиск пружина 68 е свързан въртеливо за горната част на кожуха посредством застопоряващи уши 69 и опорен лагер. Върху кожуха на пру- 15 жината е надяната долната част на кожуха 70. В кожуха на пружината се намира сменяемият резервоар 71 за разпръскваната течност 72. Резервоарът е затворен с капачка 73, през която кухото бутало преминава в резервоара и се пота- 20 пя със своя край в течността (запас от разтвора на активното вещество).
В стената на кожуха на пружината се намира шпинделът 74 за механичния брояч. В края на шпиндела, който е обърнат към горната част 25 на кожуха, се намира задвижващото зъбно колело 75. Върху шпиндела стои водач 76.
Гореописаният аерозолен уред е подходящ да разпръсква аерозолни препарати съгласно изобретението до подходящи за инхалиране аеро- 30 золи.
Ако препаратът съгласно изобретението се разпръсква чрез по-горе описаната техника (Respimat®). то изхвърлената маса от най-малко 97%, за предпочитане най-малко 98% от всички за- 35 действания на инхалатора трябва да съответства на определено количество с област на толеранса от максимално 25%, предпочитано 20% от тази маса. Предпочитано на задействане се изразходват като дефинирана маса между 5 и 30 mg пре- 40 парат, особено предпочитано между 5 и 20 mg.
Частта на изхвърлената маса, която лежи извън границите на толеранса от максимално 25% за желаната маса, трябва да бъде под 1.5%, за предпочитане под 1.2%.
Препаратът съгласно изобретението може обаче да се разпръсква също посредством различни от по-горе описаните инхалатори например чрез Jet-Stream-инхалатори.
Примери за изпълнение на изобретението
I. Пример за синтез на тиотропиев бромид-монохидрат
В подходящ реакционен съд се внасят в 25.7 kg вода 15.0 kgтиотропиев бромид. Сместа се нагрява до 80-90°С и се разбърква при същата температура докато се образува бистър разтвор. Суспендира се активен въглен (0.8 kg), водновлажен, в 4.4 kg вода, тази смес се прибавя към съдържащия тиотропиев бромид разтвор и се изплаква с 4.3 kg вода. Така получената смес се разбърква най-малко 15 min при 80-90°С и след това се филтрува през нагрят филтър в предварително загрят до 70°С температура на кожуха апарат. Филтърът се промива с 8.6 kg вода. Апаратът се охлажда с по 3-5°С на 20 min до температура от 20-25°С. Охлаждането продължава със студена вода до 10-15°С и кристализацията се довършва чрез най-малко едночасово разбъркване. Кристализатът се изолира с помощта на нутчсушилня, изолираната кристална каша се промива с 9 I студена вода (10-15°С) и студен ацетон (10-15°С). Получените кристали се изсушават при 25°С в продължение на 2 h в поток от азот.
Добив: 13.4 kgTnoTponHeB бромид-монохидрат (86% от теорията)
II. Примери на препарати
100 g лекарствен препарат съдържат:
66425 Bl
Пример Количество тиотропиев бромид, отнесено към тиотропий: Количество тиотропиев бромид монохидрат, отнесено към тиотропий: Количество Бензалкониев хлорид Количество Натриев едетат рН-стойност регулирана cHCldN)
1 0.099 α _ 10 mq 25 mq 3,0
2 0,006 q — 10 mq 25 mq 3,0
3 0,099 q — 10 mq 10 mq 3,0
4 0,006 q 10 mq 10 mq 3,0
5 — 0,099 q 10 mq 25 mq 3,0
6 — 0,006 α 10 mq 25 mq 3,0
7 in » 0,099 q lOmq 10 mq 3,0
8 — 0,006 g 10mg 10 mg 3,0
Останалата съставна част е вода или вода;'етанол и едно от по-горе споменатите активни вещества в количество, известно от нивото на техниката.
Примери 9 до 12: Будезонид
Всеки от Примерите 1 до 8 може да съдържа допълнително:
Пример 9а: Будезонид: 0,3 g, pH стойност, регулирана с НС1:3,0, разтворител само вода, без етанол;
Пример 9Ь: Будезонид: 0,3 g, pH стойност, регулирана с НС1:3,5;
Пример 9с: Будезонид: 0,3 g, pH стойност, регулирана с НС1:4,0;
Пример 10: аналогично на Пример 9а до 9с с Будезонид: 0,6 g;
Пример 11: аналогично на Пример 9а до 9с с Будезонид: 1,3 g.
Пример 12: аналогичен на пример 9а до 9с с будезонид: 2.0 g.
В примерите 9 до 12 стероидът в препарата е под формата на суспенсат. Като повърхностно активно средство може да се използва сорбитан триолеат.
Примери 13 до 15
Аналогични на примери 9 до 12. Бензалкониевият хлорид се заменя с натриев бензоат.
Примери 16 до 19
Аналогични на примери 9 до 12. Вместо солна киселина за нагласяване на рН-стойността се използва предимно лимонена киселина.
Примери 20 до 30
Съставните части и количествата са ана25 логични на примерите 9 до 19. Вместо вода се използва смес от вода (10 Vol %) и етанол (90 Vol %). Будезонидът е разтворен.
Други примери
Аналогично на гореописаните примери 9 до 30 като вместо будезонид се използва същото количество флунизолид, беклометазондипропионат или флутиказон. В случая на флутиказон при суспенсионен препарат предпочитано се добавя лецитин вместо сорбитан триолеат. Стероидите се препарират като суспенсия в случая, когато като разтворител се използва само вода. В случая на смес от вода и етанол стероидът може да бъде разтворен.
Пример 31
Епинастин: 0.2 g EDTA: 25 mg
Тиотропиев бромид - монохидрат: 29 mg, 0.1 η солна киселина за нагласяване на рН-стойност 3.0,
Вода ad 100 ml.

Claims (21)

1. Течен, свободен от пропелент, фармацевтичен препарат, състоящ се от най-малко две активни вещества, съдържащ
66425 Bl
- тиотропиева сол като едно от активните вещества в концентрация, отнесена към тиотропий между 0.0005 и 5 тегл. %,
- друго активно вещество, което е стероид,
- вода като разтворител, в която е разтво- 5 рена понетиотропиевата сол,
- киселина за достигане на pH стойност между 2.0 и 3.1,
- фармакологично поносим консервант,
- сол на етилендиаминтетраоцетна кисели- 10 на в количество по-голямо от 0 до 10 mg/100 ml,
- по избор стабилизатор и/или фармакологично приемлив съразтворител и/или други фармакологично приемливи помощни или добавъчни вещества освен консерванта. 15
2. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1. характеризираш се с това, че тиотропиевата сол е сол, избрана от бромид, хлорид, йодид, метансулфонат и р-толуенсулфонат.
3. Фармацевтичен препарат съгласно пре- 20 тенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че активното вещество е тиотропиев бромид.
4. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че активното вещество е тиотропиев бромид- 25 монохидрат.
5. Фармацевтичен препарат съгласно претенция I или 2, характеризиращ се с това, че е свободен от стабилизатор.
6. Фармацевтичен препарат съгласно пре- 30 тенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че солта на етилендиаминтетраоцетната киселина е от 5 до по-малко от 10 mg/100 ml.
7. Фармацевтичен препарат съгласно претенция I или 2, характеризиращ се с това, че солта 35 на етилендиаминтетраоцетната киселина е натриев едетат.
8. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че рНстойността е между 2.5 и 3.0. 40
9. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че концентрацията на тиотропий е между 0.0005 и 5 тегл. %.
10. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че пре- 45 паратът съдържа като консервант бензалкониев хлорид.
11. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че освен консервант се използват фармакологично 50
1 о приемливи помощни и добавъчни вещества,
12. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че препаратът съдържа антиоксидант, избран от аскорбинова киселина, витамин А, витамин Е или токоферол като помощно вещество.
13. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че освен консервант не се използват съразтворители и/или фармакологично приемливи помощни и добавъчни вещества.
14. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че концентрацията на тиотропий е между 0.001 и 3 тегл. %.
15. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че всички съставни части са разтворени в разтворителя.
16. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че другото активно вещество е суспендирано в разтворителя.
17. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че другото активно вещество е един от стероидите в концентрация 0.05 до 5 тегл. %.
18. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че стероидът е будезонид, беклометазон дипропионат, флутиказон или флунизолид.
19. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1 или 2, съдържащ вода, повърхностно активно вещество, 0.1 тегл. % тиотропиев бромид, едно друго активно вещество в концентрация от 0,05 до 5 тегл. %, което е стероид, избран от будезонид, беклометазон дипропионат, флутиказон или флунизолид, 0.01 тегл. % бензалкониев хлорид, 0.05 тегл. % натриев едетат, при което препаратът се регулира до pH 3.0 със солна или лимонена киселина.
20. Фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите от 1 до 19 за използване като лекарствено средство за инхалационно приложение.
21. Използване на фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите от 1 до 20 за получаване на лекарствено средство за лечение на астма и/или COPD.
BG107726A 2000-10-31 2003-04-16 Препарат като инхалационен разтвор, съдържащ тиотропиева сол Active BG66425B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10054042 2000-10-31
PCT/EP2001/012296 WO2002036591A2 (de) 2000-10-31 2001-10-24 Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107726A BG107726A (bg) 2004-11-30
BG66425B1 true BG66425B1 (bg) 2014-04-30

Family

ID=7661727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107726A Active BG66425B1 (bg) 2000-10-31 2003-04-16 Препарат като инхалационен разтвор, съдържащ тиотропиева сол

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1335729A2 (bg)
JP (1) JP4559703B2 (bg)
KR (1) KR100983208B1 (bg)
CN (1) CN1237970C (bg)
AR (1) AR038765A1 (bg)
AU (2) AU2174102A (bg)
BG (1) BG66425B1 (bg)
BR (1) BR0115016A (bg)
CA (1) CA2427583C (bg)
CZ (1) CZ305033B6 (bg)
DE (1) DE10152369A1 (bg)
EA (1) EA009068B1 (bg)
EC (1) ECSP034570A (bg)
EE (1) EE05343B1 (bg)
HK (1) HK1060569A1 (bg)
HR (1) HRP20030337A2 (bg)
HU (1) HUP0301377A3 (bg)
IL (2) IL155676A0 (bg)
ME (1) ME00242B (bg)
MX (1) MXPA03003750A (bg)
MY (1) MY132777A (bg)
NO (1) NO332524B1 (bg)
NZ (1) NZ526024A (bg)
PE (1) PE20020518A1 (bg)
PL (1) PL361001A1 (bg)
SA (1) SA01220503B1 (bg)
SK (1) SK288031B6 (bg)
TW (1) TWI296934B (bg)
UA (1) UA76435C2 (bg)
UY (1) UY26991A1 (bg)
WO (1) WO2002036591A2 (bg)
YU (1) YU33103A (bg)
ZA (1) ZA200303045B (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02010565A (es) 2000-04-28 2004-05-17 Kosan Biosciences Inc Produccion de policetidos.
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
WO2005034871A2 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Inverseon, Inc. Methods for treating diseases and conditions with inverse agonists
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
JP4991693B2 (ja) * 2005-03-16 2012-08-01 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬及びロイコトリエン受容体アンタゴニストの組み合わせ剤
WO2007140285A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Dey, L.P. Nebulizable compositions of quaternary ammonium muscarinic receptor antagonists
CN100446770C (zh) * 2007-01-10 2008-12-31 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 丙酸培氯米松水雾剂
TR200907237A2 (tr) * 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz kombinasyonu
CN116196298A (zh) * 2018-07-26 2023-06-02 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
CN111936124A (zh) * 2018-07-26 2020-11-13 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4203306A1 (de) * 1992-02-06 1993-08-12 Ig Spruehtechnik Gmbh Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin
UA62917C2 (en) * 1995-06-27 2004-01-15 Berinher Inhelheim Kg Medicinal composition for generating propellant-free aerosols
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
EP0954318A1 (en) * 1996-06-04 1999-11-10 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
JPH10298107A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US6475467B1 (en) * 1998-08-04 2002-11-05 Jago Research Ag Medicinal aerosol formulations
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen

Also Published As

Publication number Publication date
KR100983208B1 (ko) 2010-09-20
IL155676A0 (en) 2003-11-23
SA01220503B1 (ar) 2007-03-10
PL361001A1 (en) 2004-09-20
TWI296934B (en) 2008-05-21
EA200300483A1 (ru) 2003-12-25
JP4559703B2 (ja) 2010-10-13
BG107726A (bg) 2004-11-30
EP1335729A2 (de) 2003-08-20
MY132777A (en) 2007-10-31
EE200300202A (et) 2003-10-15
CA2427583A1 (en) 2002-05-10
HUP0301377A2 (hu) 2003-10-28
HK1060569A1 (en) 2004-08-13
NO20031914D0 (no) 2003-04-29
ZA200303045B (en) 2004-04-22
EA009068B1 (ru) 2007-10-26
HUP0301377A3 (en) 2005-12-28
ME00242B (me) 2011-05-10
NZ526024A (en) 2005-10-28
KR20040010552A (ko) 2004-01-31
DE10152369A1 (de) 2002-05-08
CZ305033B6 (cs) 2015-04-08
UY26991A1 (es) 2002-06-20
AU2002221741B2 (en) 2007-04-05
AR038765A1 (es) 2005-01-26
CN1237970C (zh) 2006-01-25
UA76435C2 (en) 2006-08-15
ECSP034570A (es) 2003-06-25
MEP40708A (en) 2011-02-10
SK5262003A3 (en) 2003-10-07
WO2002036591A2 (de) 2002-05-10
SK288031B6 (sk) 2012-12-03
CN1473044A (zh) 2004-02-04
BR0115016A (pt) 2005-05-03
EE05343B1 (et) 2010-10-15
JP2004523482A (ja) 2004-08-05
CA2427583C (en) 2008-02-12
PE20020518A1 (es) 2002-07-12
YU33103A (sh) 2006-05-25
NO332524B1 (no) 2012-10-08
IL155676A (en) 2012-05-31
CZ20031487A3 (cs) 2003-09-17
HRP20030337A2 (en) 2005-04-30
NO20031914L (no) 2003-06-23
WO2002036591A3 (de) 2002-07-25
MXPA03003750A (es) 2004-10-15
AU2174102A (en) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6890517B2 (en) Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020111363A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20040176338A1 (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
JP2001507343A (ja) 噴射剤フリーエアゾール製造用新規水性医薬製剤
JP2005502608A (ja) 抗コリン作用剤とコルチコステロイドとβ刺激剤を含む新規な医薬組成物
MXPA03004164A (es) Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol.
US20110038806A1 (en) Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
PL212070B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne do inhalacji zawierające lek antycholinergiczny i kortykosteroid i ich zastosowanie
MXPA03003751A (es) Nuevas composiciones de medicamentos sobre la base de agentes anticolinergicos y corticoesteroides.
BG66425B1 (bg) Препарат като инхалационен разтвор, съдържащ тиотропиева сол
JP2006504688A (ja) 呼吸器系疾患患者の死亡率を下げるためのチオトロピウム塩
MXPA04009917A (es) Medicamento que contiene esteroides y un nuevo anticolinergico.
AU2002221738B2 (en) Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt
JP2008528547A (ja) 抗コリン作用薬を投与することを含む心不全の予防用又は治療用の薬剤
KR20060052912A (ko) 항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기장애를 치료하기 위한 이의 용도
JP2004512379A (ja) 新規医薬組成物