WO2002030903A1 - Procede de production d'ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate actif sur le plan optique - Google Patents

Procede de production d'ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate actif sur le plan optique Download PDF

Info

Publication number
WO2002030903A1
WO2002030903A1 PCT/JP2001/009000 JP0109000W WO0230903A1 WO 2002030903 A1 WO2002030903 A1 WO 2002030903A1 JP 0109000 W JP0109000 W JP 0109000W WO 0230903 A1 WO0230903 A1 WO 0230903A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dihydroxy
cyclopropyl
fluorophenyl
optically active
carrier
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/009000
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Atsushi Onishi
Koichi Murazumi
Kozo Tachibana
Original Assignee
Daicel Chemical Industries, Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daicel Chemical Industries, Ltd., Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority to JP2002534289A priority Critical patent/JP4236463B2/ja
Priority to EP01976679A priority patent/EP1334967A4/en
Priority to US10/398,915 priority patent/US6946557B2/en
Priority to KR1020037003819A priority patent/KR100777553B1/ko
Priority to CNB018171176A priority patent/CN1204122C/zh
Priority to AU2001295926A priority patent/AU2001295926A1/en
Publication of WO2002030903A1 publication Critical patent/WO2002030903A1/ja

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/328—Polymers on the carrier being further modified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
    • B01D15/3833—Chiral chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/262—Synthetic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. obtained by polycondensation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/265—Synthetic macromolecular compounds modified or post-treated polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/29—Chiral phases
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3204—Inorganic carriers, supports or substrates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/3272—Polymers obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
    • B01D15/1814—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns recycling of the fraction to be distributed
    • B01D15/1821—Simulated moving beds
    • B01D15/185—Simulated moving beds characterized by the components to be separated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
    • B01J2220/50—Aspects relating to the use of sorbent or filter aid materials
    • B01J2220/54—Sorbents specially adapted for analytical or investigative chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to optically active (3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinolin-13-yl] -13,5-dihydroxy-6-heptenoic acid
  • the present invention relates to a method for producing ethyl.
  • the present invention relates to a bis ((3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-monofluorophenyl) effective for the prevention and treatment of hyperlipidemia and arteriosclerosis, etc.
  • optically active compounds of the same chemical compound usually have different effects on living organisms. Therefore, in fields such as pharmaceuticals, pharmaceuticals, and biochemistry-related industries, preparation of optically pure compounds for the purpose of improving drug efficacy per unit and preventing phytotoxicity due to side effects has become an extremely important issue. .
  • An optically active sutin compound is very effective for the prevention and treatment of hyperlipidemia and arteriosclerosis.For example, ⁇ ) A method of obtaining is disclosed.
  • the loading amount of the conventionally used filler for optical resolution is 10 to 20% by mass, productivity is low, and there is a strong demand for a method for producing optically active statin compounds with even higher preparative productivity. Was rare.
  • the present invention has been made based on the above circumstances.
  • an object of the present invention is to provide an optically active statin compound, particularly an optically active (3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinoline-3-yl]
  • An object of the present invention is to provide a method capable of producing _3,5-dihydroxy-6-heptenoate with higher preparative productivity. Disclosure of the invention
  • Means of the present invention for solving the above-mentioned problems are as follows: The optical property of 7- [2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinoline-13-yl] -3,5-dihydroxy-1 6-heptenate A mixture of isomers is prepared by using at least 23% by mass of cellulose 1, squirrel (4-chlorophenylcarbamate) and a carrier with cellulose-one-tris (4-chlorophenylcarbamate) as a carrier.
  • FIG. 1 is an explanatory view showing an example of a simulated moving bed type chromatographic separation apparatus embodying the present invention.
  • 1 to 12 are unit columns
  • 13 is an eluent supply line
  • 14 is an extract extraction line
  • 15 is an optical isomer mixed solution supply line
  • 16 is a raffinate extraction line
  • 17 is a recycle line
  • 18 indicates a circulation pump, respectively. The same applies to FIG.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing another example of the simulated moving bed type chromatographic separation apparatus embodying the present invention.
  • FIG. 3 is a chromatogram obtained in Example 1.
  • FIG. 4 is a chromatogram obtained in Example 2.
  • FIG. 5 is a chromatogram obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. 6 is a close-up mattogram obtained in Comparative Example 2.
  • FIG. 7 is a mouth matogram obtained in Comparative Example 3. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • a filler for liquid chromatography a special filler comprising a carrier and a specific ratio of cell-to-cell tris (4-chlorophenyl carbamate) is used.
  • the number average polymerization degree of cellulose (average number of pyranose or furanose rings contained in one molecule) of the cellulose tris (4-monocloth phenyl carbamate) is 5 or more, preferably 10 or more.
  • there is no particular upper limit but it is preferably not more than 1,000, in terms of ease of handling, and particularly preferably not more than 50,000.
  • the preferred number-average degree of polymerization of cellulose is 5-1 to 0000, preferably 10 to 500.
  • the introduction ratio of 4-cyclopentylcarbamate in the cell-mouth per-stris (4-chlorophenylcarbamate) is usually 10% to 100%, preferably 30%. % To 100%, and more preferably 80% to 100%. If the introduction ratio is less than 10%, the optical splitting ability is hardly exhibited, which is not preferable. Further, when the introduction ratio is less than 30%, separation occurs depending on the type and concentration of an optically different biological mixture to be optically resolved, that is, a mixture of optically active compounds having an optical isomer relationship with each other. Is not preferred because it may be insufficient.
  • the carrier in the present invention includes a porous organic carrier and a porous inorganic carrier, and a porous inorganic carrier is preferred.
  • a porous organic carrier is a polymer selected from the group consisting of polystyrene, polyacrylamide, polyacrylate, etc.
  • Suitable as a porous inorganic carrier is silica, alumina, magnesia, glass , Kaolin, titanium oxide, silicate, and hydroxyapatite.
  • a particularly preferred carrier is silica gel.
  • the particle size of the silica gel is from 0.1 to 10 mm, preferably from 1 to 300 zm, and the average pore size is from 10 A to 100 m, preferably from 50 to 50, 0 0 0 A.
  • the surface is desirably surface-treated to eliminate the effects of residual silanols, but there is no problem if no surface treatment is applied.
  • the amount of cellulose tris (4-chlorophenylcarbamate) supported on the carrier is preferably at least 23% by mass based on the total mass of the cellulose tris (4-chlorophenylcarbamate) and the carrier. From the viewpoint of properties, at least 27% by mass is more preferable, and particularly 27 to 60% by mass is preferable.
  • the packing material for liquid chromatography includes a method of chemically bonding cellulose tris (4-chlorophenylcarbamate) directly to a carrier, and a solution containing cellulose tris (4-chlorophenylcarbamate). It can also be obtained by any of the methods of applying the solvent to the carrier and then distilling off the solvent.
  • the solvent used for dissolving the cell roast stris should be a solvent that can dissolve the cell crostris (4-chloroporous phenyl carbamate). Any organic solvent commonly used may be used.
  • cellulose tris (4-black mouth carbamate) coated with a carrier should be used.
  • optically active compound produced by the present invention is represented by the following formula (I) (3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinoline-13 —Yl] —3,5-dihydroxy-6-ethyl heptenoate.
  • the optical isomer mixture of the ethyl 7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-13-yl] -3,5-dihydroxy-16-heptenate Is optically resolved using simulated moving bed chromatography using a supercritical fluid or a common solvent as the mobile phase.
  • a simulated moving bed liquid chromatography method using a normal solvent as the mobile phase is adopted. Is preferred.
  • an example of separation using simulated moving bed chromatography will be described.
  • the present invention is not limited to this method.
  • conditions such as cycle time may be arbitrarily set.
  • Adsorption separation by simulated moving bed chromatography is performed by circulating the following adsorption operation, concentration operation, desorption operation and desorption / recovery operation as a basic operation continuously.
  • the mixture of optical isomers comes into contact with the filler, and the optical isomers that are easily adsorbed (strongly adsorbed components) are adsorbed, and the other optical isomers that are not easily adsorbed (weakly adsorbed components) are flown together with the desorbed liquid as rough flow. Collected.
  • the concentrated filler containing the strongly adsorbed component is brought into contact with the desorbent, and the strongly adsorbed component is expelled from the filler and recovered as an abstract stream with the desorbed liquid.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of a simulated moving bed used in the present invention
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing another example of a simulated moving bed used in the present invention.
  • the interior of the packed bed which is the main part of the simulated moving bed, is divided into 12 unit packed beds, and in Fig. 2 it is divided into 8 unit packed beds.
  • reference numerals 1 to 12 denote chambers (adsorption chambers) containing a filler, which are interconnected.
  • Reference numeral 13 denotes a desorbent supply line
  • 14 denotes an extract extraction line
  • 15 denotes an optical isomer mixed solution supply line
  • 16 denotes a rough rice extraction line
  • 17 denotes a recycle line
  • 18 denotes a pump.
  • desorption operation is performed in adsorption chambers 1 to 3
  • concentration operation is performed in adsorption chambers 4 to 6
  • adsorption is performed in adsorption chambers 7 to 9.
  • adsorption chamber The desorbed liquid recovery operation is performed at 10 to 12 respectively.
  • each supply liquid and withdrawal line are moved in the direction of liquid flow by one adsorption chamber by operating a valve at regular time intervals. Therefore, in the following arrangement of the adsorption chambers, desorption operation is performed in adsorption chambers 2 to 4, concentration operation is performed in adsorption chambers 5 to 7, adsorption operation is performed in adsorption chambers 8 to 10, and desorbed liquid is collected in adsorption chambers 11 to 1.
  • each operation will be performed. By sequentially performing such operations, a separation treatment of a mixture of optical isomers can be continuously and efficiently achieved.
  • desorption liquid recovery operation in adsorption chamber 1 adsorption operation in adsorption chambers 2 to 5, adsorption chamber 6 to The concentration operation is performed in 7, and the desorption operation is performed in the adsorption chamber 8, respectively.
  • each supply liquid and withdrawal line are moved in the liquid flow direction by one adsorption chamber at regular time intervals by operating a valve.
  • vl and v2 represent the retention capacity of the eluted component of each isomer, and ⁇ represents the dead polymer.
  • At least one of the holding capacity ratios kl ′ and k2 ′ is 1 or more, but it is more preferable that both kl ′ and are 1 or more from the viewpoint of improving productivity. (Example) .
  • Porous silica gel (particle diameter: 20 iim, average pore diameter: 1,30 OA) was treated with 3-aminopropyltriethoxysilane by a known method to give aminosilane pyrsilane treatment (APS treatment).
  • APS treatment aminosilane pyrsilane treatment
  • the APS-treated silica gel thus obtained was reacted with 3,5-dimethylphenylisocyanate to obtain a silica gel having a surface-treated rubamoyl.
  • a solution of 120 g of the cellulose tris (4-carbone phenylcarbamate) obtained in the above 1 in 600 ml of acetone was prepared, and half of the polymer was uniformly applied to 380 g of the silica gel in 2. After the application, acetone was distilled off under reduced pressure over 45 minutes at 40 ° C. and 4 OkPa. In addition, the remaining half of the polymer The resultant was applied to a force gel and distilled off under reduced pressure under the same conditions to obtain the desired cellulose tris (4-monochlorophenylcarbamate) -carrying type filler having a supported amount of 24% by mass.
  • the cellulose tris (4-monocloth phenylcarbamate) -supported packing material prepared in 3 above was packed into a stainless steel column with a length of 25 cm and an inner diameter of 0.46 cm by a slurry-filling method. Separation columns for optical isomers were prepared.
  • Cellulose tris (4-monoethyl carbamate) was synthesized in the same manner as in 1 of Synthesis Example 1.
  • the cellulose tris (4-monoethyl phenylcarbamate) -supported packing material prepared in 3 was packed into a stainless steel column with a length of 25 cm and an inner diameter of 0.46 cm by a slurry packing method, and the optical isomer A separation column was prepared.
  • Example 1 Synthesis Example 1 Measurement of retention capacity ratio using prepared column and packing material and simulated moving bed type chromatographic separation
  • Table 2 shows the optical purity of the front component (Raffinate), the optical purity of the rear component (Extract), and the productivity of the front component obtained as a result of the operation of the small simulated moving bed type chromatographic preparative separation apparatus.
  • Mobile phase: n-hexane Z2_propanol 68/32 (v / v),
  • Feed concentration 20 (mg / ml—mobile phase),
  • Table 2 shows the optical purity of the front component (Raffinate), the optical purity of the rear component (Extract), and the productivity of the front component obtained as a result of operation.
  • the chromatogram is shown in Fig. 4.
  • Mobile phase: n-hexane Z2-propanol 68/32 (V /,
  • Feed concentration 20 (mg / ml—mobile phase),
  • the packing material prepared in Synthesis Example 1 was packed into eight (H.OcmXL10 cm) stainless steel columns by the slurry packing method, and attached to a small simulated moving bed type chromatographic preparative separation apparatus to perform preparative separation.
  • Table 2 shows the optical purity of the front component (Raffinate), the optical purity of the rear component (Extract), and the productivity of the front component obtained as a result of operating the small simulated moving bed type chromatographic preparative separation apparatus.
  • Mobile phase: n-hexane Z2-propanol 55/45 (v / v),
  • Feed flow rate 0.59 ml / min.
  • Feed concentration 20 (mg / ml—mobile phase),
  • Feed concentration 20 (mg / ml mobile phase)
  • n rear component
  • the optically active (3R, 5S, 6E) 17- it is possible to provide a simulated moving bed type chromatographic separation method of [2-cyclopropyl-1- (4_fluorophenyl) quinolin-3-yl] -ethyl-1,3,5-dihydroxy-6-heptenoate. The cost can be greatly reduced.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

光学活性な （3R, 5 S, 6 E) - 7 - [2—シクロプロピルー4一 （4—フル オロフェニル） キノリン一 3—ィル] 一 3, 5—ジヒドロキシー 6 _ヘプテン酸 ェチルの製造方法 技術分野
本発明は光学活性な （3R， 5 S， 6 E) -7- [2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル） キノリン一 3—ィル] 一 3， 5—ジヒドロキシー 6— ヘプテン酸ェチルの製造方法に関する。 本発明は、 特に高脂血症や動脈硬化症等 の予防、 治療に有効な、 ビス { (3R, 5 S, 6 E) - 7 - [2—シクロプロピル -4- (4一フルオロフェニル） キノリン一 3—^ fル] 一 3， 5—ジヒドロキシ - 6一ヘプテン酸 } 一カルシウムの中間体である、 光学活性な （3 R, 5 S, 6 E ) —7— [2—シクロプロピル一 4一 (4一フルオロフェニル) キノリン一 3— ィル] —3， 5—ジヒドロキシ— 6—ヘプテン酸ェチルを生産性良く製造するこ とのできる光学活性な （3R， 5 S, 6 E) - 7 - [2—シクロプロピル一 4一 (4一フルオロフェニル） キノリン一 3 _ィル] 一 3, 5—ジヒドロキシー 6— 酸ェチルの製造方法に関する。 背景技術
よく知られているように、 化学的には同じ化合物であっても、 その光学活性体 は、 通常、 生体に対する作用を異にする。 したがって、 医薬、 製薬、 生化学関連 産業などの分野においては、 単位当たりの薬効向上や副作用による薬害の防止を 目的として光学的に純粋な化合物を調製することが極めて重要な課題になってき ている。 光学活性なス夕チン系化合物は高脂血症および動脈硬化症等の予防および治療 に非常に有効であり、 例えは^) 95X23125号公報には光学活性なス夕チン 系化合物を工業的に得る方法が開示されている。 しかし、 従来用いられていた光学分割用充填剤の担持量は 10〜20質量 %で あつたために生産性が低く、 より一層分取生産性の優れた光学活性なスタチン系 化合物製造方法が強く望まれていた。 本発明は上記事情に基づいてなされたものである。 すなわち本発明の目的は、 光学活性なスタチン系化合物、 特に光学活性な （3R, 5 S， 6E) -7- [2- シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル) キノリン一 3—ィル] _3， 5 —ジヒドロキシ— 6—ヘプテン酸ェチルを、 より一層おおきな分取生産性をもつ て、 製造することのできる方法を提供することにある。 発明の開示
前記課題を解決するための本発明の手段は、 7— [2—シクロプロピル一 4一 (4—フルオロフェニル） キノリン一 3 _ィル] —3， 5—ジヒドロキシ一 6 - ヘプテン酸ェチルの光学異性体混合物を、 セル口一ストリス（4一クロ口フエ二 ルカルバメー卜）を担体に、 セルロース 1、リス（4—クロ口フエ二ルカルバメート )と担体との合計質量に対して少なくとも 23質量％の割合で担持させてなる液 体クロマトグラフィー用充填剤を使用する擬似移動床式クロマトグラフィーによ り、 以下の式により算出される保持容量比 kl' および Zまたは k2' の値が少な くとも 1となる条件で、 分離することを特徴とする光学活性な （3 R， 5 S, 6 E) — 7— [2—シクロプロピル一 4_ (4_フルオロフェニル) キノリン _ 3 一^ Γル] 一 3, 5—ジヒドロキシ— 6—ヘプテン酸ェチルの製造方法である。 kl' = (vl-vO)/vO
k2'=(v2-v0)/v0
(ただし、 vlおよび v2は各光学異性体の溶質成分の保持容量を表し、 νθはデッド ボリュームを表す。 ） 図面の簡単な説明
図 1はこの発明を実施する擬似移動床式クロマト分離装置の一例を示す説明図 である。 図 1において、 1〜1 2は単位カラム、 1 3は溶離液供給ライン、 1 4 はェクストラクト抜き出しライン、 1 5は光学異性体混合溶液供給ライン、 1 6 はラフィネート抜き出しライン、 1 7はリサイクルライン、 1 8は循環ポンプを 、 それぞれ示す。 図 2においても同様である。
図 2はこの発明を実施する擬似移動床式クロマト分離装置の他の例を示す説明 図である。
図 3は実施例 1で得られたクロマトグラムである。
図 4は実施例 2で得られたクロマトグラムである。
図 5は比較例 1で得られたクロマトグラムである。
図 6は比較例 2で得られたク口マトグラムである。
図 7は比較例 3で得られたク口マトグラムである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明における実施の形態について詳細に説明する。 ' 本発明の方法においては液体ク口マトグラフィ一用充填剤として、 担体にセル 口一ストリス（4—クロ口フエ二ルカルバメート） を特定の割合で担持してなる 特別な充填剤を使用する。 このセルローストリス（4一クロ口フエ二ルカルバメート） におけるセルロー スの数平均重合度 （ 1分子中に含まれるピラノースあるいはフラノース環の平均 数） は 5以上、 好ましくは 1 0以上である。 一方、 特に上限はないが、 1， 0 0 0以下であるのが取り扱いの容易さにおいて好ましく、 特に好ましくは 5 0 0以 下である。 したがって、 セルロースの好ましい数平均重合度を敢えて挙げるとす ると、 それは、 5〜1 , 0 0 0、 好ましくは 1 0〜5 0 0である。 本発明において、 セル口一ストリス（4 _クロ口フエ二ルカルバメート） にお ける 4—クロ口フエ二ルカルバメートの導入率は、 通常 1 0 %〜1 0 0 %であり 、 好ましくは 3 0 %〜1 0 0 %であり、 更に好ましくは 8 0 %〜1 0 0 %である 。 前記導入率が 1 0 %未満であると、 光学分割能力をほとんど示さないことが多 いので好ましくない。 また、 前記導入率が 3 0 %未満であると、 光学分割しょう とする光学異' I生体混合物、 すなわち、 互いに光学異性体の関係にある光学活性化 合物の混合物の種類、 濃度によっては分離が不十分になることがあるので好まし くない。 前記導入率が 8 0 %を超えると、 特に光学異性体の分離能に優れた粒子 を得ることができるので好ましい。 前記置換基の導入率は、 例えば、 置換基導入 の前後における炭素、 水素、 および窒素の変化を元素分析により調べることによ つて求めることができる。 本発明における担体としては、 多孔質有機担体および多孔質無機担体があげら れ、 好ましいのは多孔質無機担体である。 多孔質有機担体として適当なものは、 ボリスチレン、 ポリアクリルアミド、 およびポリアクリレート等からなる群から 選択される高分子物質であり、 多孔質無機担体として適当なものは、 シリカ、 ァ ルミナ、 マグネシア、 ガラス、 カオリン、 酸化チタン、 珪酸塩、 およびヒドロキ シアパタイトなどである。 特に好ましい担体はシリカゲルである。 シリカゲルの 粒径は 0 . l ^ mから 1 0 mm、 好ましくは 1 ^ m〜 3 0 0 z mであり、 平均孔 径は 1 0 A〜1 0 0 m、 好ましくは 5 0入〜 5 0， 0 0 0 Aである。 表面は残 存シラノールの影響を排除するために表面処理が施されていることが望ましいが 、 全く表面処理が施されていなくても問題無い。 担体上へのセルローストリス（4ークロロフェニルカルバメート）の担持量は、 セルロース卜リス ( 4—クロ口フエ二ルカルバメート） と担体との合計質量に対 して少なくとも 2 3質量％が好ましいが、 生産性の点から少なくとも 2 7質量％ がより好ましく、 特に 2 7〜6 0質量％が好ましい。 担持量の上限は特にないが 、 担持量が 6 0質量％を超えると段数の減少による分離効率の低下が起こるため 好ましくない。 本発明における液体クロマトグラフィー用充填剤は、 セルローストリス（4一 クロ口フエ二ルカルバメート） を直接担体に化学結合する方法、 およびセルロー ストリス（4—クロ口フエ二ルカルバメート） を含有する溶液を担体に塗布して から溶剤を留去する方法のいずれかの方法によっても得られる。 このとき、 セル ローストリス（4—クロ口フエ二ルカルバメ一ト） の溶解に使用される溶剤は、 セル口一ストリス（4一クロ口フエ二ルカルバメート） を溶解させることができ るものであれば、 通常使用されている有機溶剤のいかなるものでも良い。 さらに担体と塗布されたセルローストリス（4—クロ口フエ二ルカルバメー卜
) との間の化学結合、 担体上のセル口一ストリス（4一クロ口フエ二ルカルバメ —ト） 同士の化学結合、 および第三成分を使用した化学結合、 担体上の多糖誘導 体への光照射、 ァ線などの放射線照射、 マイクロ波などの電磁波照射による反応 、 ラジカル開始剤などによるラジカル発生による反応等によるさらなる化学結合 を形成させることで、 多糖誘導体の担体上のさらなる強固な固定化を図ってもよ い。 本発明により製造される光学活性化合物としては、 下記式 （I ) で示される （ 3 R, 5 S , 6 E) - 7 - [ 2—シクロプロピル一 4— ( 4—フルオロフェニル） キノリン一 3—ィル] —3 , 5—ジヒドロキシー 6—ヘプテン酸ェチルが挙げら れる。
【化 1】
Figure imgf000008_0001
(I)
本発明における製造方法においては、 前記 7— [2—シクロプロピル— 4一 ( 4—フルオロフェニル） キノリン一 3—ィル] —3, 5—ジヒドロキシ一 6—へ プテン酸ェチルの光学異性体混合物を、 超臨界流体あるいは一般の溶剤を移動相 とした擬似移動床クロマトグラフィーを用いて光学分割するのであるが、 特に通 常の溶剤を移動相に用いる擬似移動床式液体クロマトグラフィー法を採用するの が好ましい。 次に擬似移動床クロマトグラフィーを用いた分離の一例を示すが、 本発明においてはこの方法のみに限らず、 例えば WOO 0/25885号公報に開 示されているように、 運転の最適化のためにサイクル時間などの条件は任意に設 定してもよい。 擬似移動床クロマトグラフィーによる吸着分離は、 基本的操作として次に示す 吸着操作、 濃縮操作、 脱着操作および脱離回収操作が連続的に循環して実施され る。
(1) 吸着操作
光学異性体混合物が充填剤と接触し、 吸着されやすい光学異性体 （強吸着成分 ) が吸着され、 吸着されにくい他の光学異性体 （弱吸着成分） がラフイネ一卜流 れとして脱離液とともに回収される。
(2) 濃縮操作 強吸着成分を吸着した充填剤は後で述べるェクストラクトの一部と接触させら れ、 充填剤上に残存している弱吸着成分が追い出され、 強吸着成分が濃縮される
( 3 ) 脱着操作
濃縮された強吸着成分を含む充填剤は脱離液と接触させられ、 強吸着成分が充 填剤から追い出され、 脱離液を伴ってェクストラクト流れとして回収される。
( 4 ) 脱離液回収操作
実質的に脱離液のみを吸着した充填剤は、 ラフイネ一ト流れの一部と接触し、 充填剤に含まれる脱離液の一部が脱離液回収流れとして回収される。 以下、 図面に基づいて本発明における方法を説明する。 図 1は、 本発明で使用 する擬似移動床の一例を示す模式図であり、 図 2は本発明で使用する擬似移動床 の別の例を示す模式図である。 図 1においては擬似移動床の主要部である充填床の内部は 1 2個の単位充填床 に区分されており、 図 2においては 8個の単位充填床に区別されているが、 それ らの数や大きさは光学活性化合物を含有する液の組成、 流量、 圧損、 装置の大き さなどの要因によって決まるものであり、 限定されるものではない。 図 1において 1〜1 2は充填剤の入った室 （吸着室） であり、 相互に連結され ている。 1 3は脱離液供給ライン、 1 4はェクストラクト抜き出しライン、 1 5 は光学異性体混合溶液供給ライン、 1 6はラフイネ一ト抜き出しライン、 1 7は リサイクルライン、 1 8はポンプを示す。 図 1で示した吸着室 1〜 1 2と各ライン 1 3〜 1 6の配置の状態では、 吸着室 1 ~ 3で脱着操作、 吸着室 4〜 6で濃縮操作、 吸着室 7〜 9で吸着操作、 吸着室 1 0〜 1 2で脱離液回収操作がそれぞれ行われている。 このような擬似移動床で は、 一定時間間隔ごとにバルブ操作により各供給液および抜き出しラインを液流 れ方向に吸着室 1室分だけそれぞれ移動させる。 したがって、 次の吸着室の配置 状態では、 吸着室 2〜4で脱着操作、 吸着室 5〜 7で濃縮操作、 吸着室 8〜 1 0 で吸着操作、 吸着室 1 1〜 1で脱離液回収操作がそれぞれ行われるようになる。 このような操作を順次行うことによつて光学異性体の混合物の分離処理が連続的 に効率よく達成される。 また、 図 2に示した吸着室 1〜8と各ライン 1 3〜 1 6の配置の状態では、 吸 着室 1で脱離液回収操作、 吸着室 2〜 5で吸着操作、 吸着室 6〜 7で濃縮操作、 吸着室 8で脱着操作がそれぞれ行われている。 このような擬似移動床では、 一定 時間間隔ごとにバルブ操作により各供給液および抜き出しラインを液流れ方向に 吸着室 1室分だけそれぞれ移動させる。 従って、 次の吸着室の配置状態では、 吸 着室 2で脱着操作、 吸着室 3〜 6で濃縮操作、 吸着室？〜 8で吸着操作、 吸着室 1で脱離液回収操作がそれぞれ行われるようになる。 このような操作を順次行う ことによって光学異性体の混合物の分離処理が連続的に効率よく達成される。 本発明における擬似移動床式クロマトグラフィーにおいて、 各光学異性体の保 持容量比 および Zまたは が 1以上となる条件でクロマト分取を行うことが 好ましい。 ここでいう kl'および k2'は下式で算出される保持容量比である。 kl'= (vl -vO) AO
k2'= (v2 -v0) AO
このとき、 vlおよび v2は各異性体の溶出成分の保持容量、 νθはデッドポリユー ムを表す。
全ての保持容量比 および が 1未満の場合は、 生産性が下がるので好ましく ない。 保持容量比 kl'および k2'は、 少なくとも 1つが 1以上であることが好ましい が、 kl'および のいずれもが 1以上であるのが生産性向上の点からより好ましい (実施例） .
(合成例 1)
担持量 24質量％であるセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメ' ト）担持充填剤からなる HP LCカラムの作製
z表面処理。 多孔質シリカゲル （粒径 20 iim, 平均細孔径 1, 30 OA) を公知の方法に より、 3—ァミノプロピルトリエトキシシランと反応させることによりアミノブ 口ピルシラン処理 （APS処理） を施した。 得られた APS処理シリカゲルを 3, 5—ジメチルフエ二ルイソシァネートと反応することで力ルバモイル表面処理が 施されたシリ力ゲルを得た。
②セルロース トリス (4—クロ口フエ二ルカルバメート）の合成
窒素雰囲気下、 セルロース 10 Ogを乾燥ピリジン 3. 8L中、 4—クロロフ ェニルイソシァネート 714. 1 g (2. 5当量）とピリジン還流温度下、 60時 間加熱攪拌を行った後、 2—プロパノール 40Lに注ぎ込んだ。 析出した固体は グラスフィルターで濾取し、 2—プロパノールで数回の洗浄後、 真空乾燥 （80 °C、 1 5時間） を行った。 その結果、 若干黄色がかった白色固体 287 g(75 %)が得られた。
③担持量 24質量％であるセルロース 卜リス （4一クロ口フエ二ルカルバメ ート）のシリゲル担持充填剤の作製
上記②で得たセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） 120 g をアセトン 600mlに溶解させ、 このポリマード一プの半量を均一に①のシリ 力ゲル 380 gに塗布した。 塗布後、 40°Cおよび 4 OkPaの条件下で 45分間 かけてアセトンを減圧留去した。 さらにポリマード一プの残り半量を均一にシリ 力ゲルに塗布し、 同様の条件で減圧留去を行うことで目的の 2 4質量％の担持量 をもったセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） 担持型充填剤 を得た。
④作製充填剤からの H P L C用充填カラム作製
上記③で作製したセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） 担 持型充填剤を、 長さ 2 5 c mおよび内径 0 . 4 6 c mのステンレス製カラムに、 スラリ一充填法で充填し、 光学異性体用分離カラムを作製した。
(合成例 2)
担持量 3 0質量％であるセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメ一 ト )担持充填剤からなる H P L Cカラムの作製
①シリカゲル表面処理
合成例 1の①と同じ方法によって表面処理を行った。
②セルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート）の合成
合成例 1の②と同じ方法によってセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカル バメート）を合成した。
③担持量 30質量％であるセル口一ス トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメー ト）のシリゲル担持充填剤の作製
上記②で得たセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 1 5 0 g をアセトン 8 0 0 m lに溶解させ、 このポリマード一プを均一に①のシリカゲル 3 5 0 gに塗布した。 塗布後、 4 0 °Cおよび 4 O kPaの条件下で 3 0分間かけて アセトンを減圧留去することで目的の 3 0質量％担持量をもったセルロース ト リス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 担持型充填剤を得た。 '
④作製充填剤からの H P L C用充填カラム作製 上記③で作製したセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 担 持型充填剤を、 長さ 2 5 c mおよび内径 0 . 4 6 c mのステンレス製カラムにス ラリ一充填法で充填し、 光学異性体用分離カラムを作製した。
(合成例 3)
担持量 2 0質量％であるセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメ一 ト）担持充填剤からなる H P L Cカラムの作製
①シリカゲル表面処理
合成例 1の①と同じ方法によつて表面処理を行った。
②セルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート）の合成
合成例 1の②と同じ方法によってセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカル バメート）を合成した。
③担持量 2 0質量％であるセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメ —卜）のシリゲル担持充填剤の作製
上記②で得たセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） 1 0 0 gをアセトン 6 0 0 m lに溶解させ、 このポリマードープを均一に①のシリカゲ ル 4 0 0 gに塗布した。 塗布後、 4 0 °Cおよび 4 O kPaの条件下で 3 0分間かけ てアセトンを減圧留去することで目的の 2 0質量％担持量をもったセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） 担持型充填剤を得た。
④作製充填剤からの H P L C用充填カラム作製
③で作製したセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） 担持型 充填剤を、 長さ 2 5 c mおよび内径 0 . 4 6 c mのステンレス製カラムにスラリ 一充填法で充填し、 光学異性体用分離カラムを作製した。
(実施例 1) 合成例 1作製カラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィー分離
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 1で作製した H PLC用カラムによ り （I) で示される （3R, 5S， 6E) — 7— [ 2—シクロプロピル一 4一 （4 —フルオロフェニル） キノリン一 3—ィル] 一 3, 5—ジヒドロキシ _ 6—ヘプ テン酸ェチルの分析を行った。 分析条件及び分析の結果得られた保持容量比を表 1に記載した。 クロマトグラムを図 3に示した。 合成例 1で作製した充填剤を 8本の (i)1.0cmXL10cmのステンレス製カラムにスラ リ一充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に取り付け、 分 取を行った。 操作条件を下記に記した。 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装 置運転の結果得られた前成分 （Raffinate) の光学純度、 後成分 （Extract) の光 学純度及び前成分の生産性を表 2に記載した。 移動相： n—へキサン Z2_プロパノール =68/32 (v/v)、
カラム温度： 40°C、
Feed流速： 1.15 ml/min.、
Raffinate流速： 2.97 ml/min.、
Extract流速： 10. 3 ml/min.、
Eluent流速： 12.24 ml/min.、
Step time： 1.5 min.、
Feed濃度： 20 (mg/ml—移動相） 、
Zone— I流速： 14.40 ml/min. ,
Zone— 11流速： 3.97 ml/min.、
Zone— Π I流速： 5.13 ml/rain.、
Zone— IV流速： 2.16 ml/min.、
(実施例 2)
合成例 2作製カラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィ一分離
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 2で作製した HPLC用カラムによ り （I) で示される （3R， 5 S, 6E) - 7 - [ 2—シクロプロピル _ 4— (4 一フルオロフェニル） キノリンー 3—ィル] 一 3， 5ージヒドロキシー 6—ヘプ テン酸ェチルの分析を行った。 分析条件及び分析の結果得られた保持容量比を表 1に記載した。 クロマトグラムを図 4に示した。 合成例 2で作製した充填剤を 8本の (M.OcmXLlOcmのステンレス製カラムにスラ リ一充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に取り付け分取 を行った。 操作条件は下記に記した。 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置 運転の結果得られた前成分 （Raffinate) の光学純度、 後成分 （Extract) の光学 純度及び前成分の生産性を表 2に記載した。 クロマトグラムを図 4に示した。 移動相： n—へキサン Z2—プロパノール =68/32 (V / 、
カラム温度： 40° ( 、
Feed流速： 1.18 ml/min.、
Raf finate流速： 4.59 ml/min.、
Extract流速： 17.15 ml/min.、
Eluent流速 ： 0.56 ml/min.、
Step time： 1.5 min.、
Feed濃度： 20 (mg/ml—移動相) 、
Zone— I流速： 23.58 ml/min.、
Zone— 11流速： 6.43 ml/min.、
Zone— Ill流速： 7.61 ml/min.、
Zone— IV流速： 3.02 ml/min.、
(比較例 1)
合成例 1作製カラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィー分離 液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 1で作製した HP LC用カラムによ り （I) で示される （3R， 5S, 6E) - 7- [ 2—シクロプロピル一 4— (4 —フルオロフェニル) キノリン— 3—^ Γル] —3, 5—ジヒドロキシ一 6 _ヘプ テン酸ェチルの分析を行った。 分析条件及び分析の結果得られた保持容量比を表 1に記載した。 クロマトグラムを図 5に示した。 合成例 1で作製した充填剤を 8本の (H.OcmXLlOcmのステンレス製カラムにスラ リー充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に取り付け分取 を行った。 操作条件を下記に記した。 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置 を運転した結果、 得られた前成分 （Raffinate) の光学純度、 後成分 （Extract) の光学純度及び前成分の生産性を表 2に記載した。 移動相： n—へキサン Z2—プロパノール =55/45 (v/v)、
カラム温度： 40°C、
Feed流速： 0.59 ml/min.、
Raffinate流速： 1.90 ml/min.、
Extract流速： 6.55 ml/min.、
Eluent流速： 7.87 ml/min.、
Step time： 1.5 min.、
Feed濃度： 20 (mg/ml—移動相) 、
Zone— I流速： 9.43 ml/min.、
Zone— II流速： .88 ml/min.、
Zone— ΙΠ流速： 3.46 ml/min.、
Zone— IV流速： 1.56 ml/min.、
(比較例 2)
合成例 2作製カラムを使用した保持容量比の測定
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 2で作製した H P L C用カラムによ り （I) で示される （3R， 5 S, 6E) - 7 - [ 2—シクロプロピル— 4一 (4 一フルオロフェニル） キノリン— 3—ィル] 一 3 , 5—ジヒドロキシー 6—ヘプ テン酸ェチルの分析を行った。 分析条件及び結果を表 1に記載した。 クロマトグ ラムを図 6に示した。 図 6に見られるように、 本分析条件ではェナンチォマ一分離を行うことはでき なかった。
(比較例 3)
合成例 3作製カラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィー分離
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 3で作製した H P L C用カラムによ り （I) で示される （3 R, 5 S , 6 E) - 7 - [ 2—シクロプロピル— 4— ( 4 一フルオロフェニル) キノリン一 3—ィル] 一 3 , 5—ジヒドロキシー 6—ヘプ テン酸ェチルの分析を行った。 分析条件及び分析の結果得られた保持容量比を表 1に記載した。 クロマトグラムを図 7に示した。 合成例 1で作製した充填剤を 8本の (M . OcmXLlOcmのステンレス製カラムにスラ リ一充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に取り付け、 分 取を行った。 操作条件を下記に記した。 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装 置を運転した結果、 得られた前成分 （Raf i inate) の光学純度、 後成分 （Extract ) の光学純度及び前成分の生産性を表 2に記載した。 移動相： n—へキサン Z2—プロパノ一ル =68/32 (v/v)、
カラム温度： 40°C、
Feed流速： 1. 05 ml/min.、
Raf f inate流速： 2. 59 ml/min.、
Ext ract流速： 9. 32 ml/min.、
El腿 巟速： 10. 86 ml/min.、 Step time : 1.5 min.、
Feed濃度： 20 (mg/ml 移動相)
Zone— I流速： 12.80 ml/min.、
Zone— 11流速： 3.48 ml/min.、
Zone— I Π流速： .53 ml/min.、
Zone— IV流速： 1.94 ml/min. 表 1
Figure imgf000018_0002
分析条件
①移動相： n- 一プロパノール =68/32、 流速： 1. Oml/min, 温度： 40 °C、 検出： 254nm、 打込み j ：
Figure imgf000018_0001
2.5 1
②移動相： n—へキサン/ 一プロパノール =55/45、 流速： 0.5ml/min、 温度： 40 °C、 検出： 254nm、 打込み ： 1.5mg/inl (移動相）
③移動相： n—へキサン Z 一プロパノール =55/45、 流速： 1.0ml/min、 温度： 40 °C、 検出： 254nm、 打込み j ： 1.5mg/ml (移動相） X2.5/ 1
k'は下式から算出した。 k'=(v-v0)/v0, νθは Tri_tert— butylbenzeneの保持容量、 vは当該溶質成分 の保持容量。 表 2
Figure imgf000019_0001
移動相
①： n—へキサン / 2—プロパノール =68/32 (v/v)、
②： n—へキサン/ 2—プロパノール =55/45 (v/v)
*1：前成分、
n：後成分、
*3：充填剤 lkgあたり 1日に処理可能なラセミ体質量 (kg)、
*4：単カラムにおいて分離しなかったため小型擬似移動床式クロマトグラフ分取 装置を用いた分取は実施せず。 産業上の利用可能性
この発明によると、 優れた光学分割能力を有する充填剤を光学分割用充填剤と して使用することによって、 連続的にかつ生産性よく光学活性な （3R， 5 S, 6 E) 一 7— [2—シクロプロピル一 4一 (4_フルオロフェニル) キノリンー 3 —ィル] 一 3， 5—ジヒドロキシー 6—ヘプテン酸ェチルの擬似移動床式クロマ ト分離方法を提供することができ、 工業的に大幅なコストダウンができる。

Claims

請求の範囲
1. 7- [2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニル） キノリン一 3— ィル] 一 3， 5—ジヒドロキシ— 6—ヘプテン酸ェチルの光学異性体混合物を、 セル口一ストリス（4一クロ口フエ二ルカルバメート）を担体に、 セルローストリ ス (4—クロ口フエ二ルカルバメート）と担体との合計質量に対して少なくとも 2 3質量％の割合で担持させてなる液体クロマトグラフィー用充填剤を使用する擬 似移動床式クロマトグラフィーにより、 以下の式により算出される保持容量比 kl 'および/または の値が少なくとも 1となる条件で、 分離することを特徴とす る光学活性な （3R, 5 S, 6 E) 一 7— [2—シクロプロピル— 4一 （4—フ ルオロフェニル） キノリン _ 3—ィル] 一 3， 5—ジヒドロキシ— 6—ヘプテン 酸ェチルの製造方法。
kl'=(vl-vO)/vO
k2' = (v2-v0)/v0
(ただし、 vlおよび v2は各光学異性体の溶質成分の保持容量を表し、 νθはデッド ポリュームを表す。 ）
2. セルローストリス（4一クロ口フエ二ルカルバメート）は、 そのセルロース の数平均重合度が少なくとも 5である前記請求項 1に記載の光学活性な （ 3 R , 5 S, 6E) -7- [2—シクロプロピル一 4一 （4—フルオロフェニル） キノ リン一 3—ィル] —3， 5—ジヒドロキシー 6—ヘプテン酸ェチルの製造方法。
3. セルローストリス（4一クロ口フエ二ルカルバメート）は、 その 4—クロ口 フエ二ルカルバメートの導入率が 10〜100 %である前記請求項 1に記載の光 学活性な （3R， 5 S, 6 E) 一 7— [2—シクロプロピル— 4— (4—フルォ 口フエニル） キノリン一 3—ィル] —3， 5—ジヒドロキシ一 6—ヘプテン酸ェ チルの製造方法。
4. 担体が、 多孔質無機担体である前記請求項 1に記載の光学活性な （3R， 5 S, 6 E) - 7 - [2—シクロプロピル一 4_ (4—フルオロフェニル） キノ リン— 3—ィル] —3， 5—ジヒドロキシー 6—ヘプテン酸ェチルの製造方法。
5. 担体が、 シリカゲルである前記請求項 1に記載の光学活性な （3R， 5 S , 6 E) - 7 - [2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル） キノリン 一 3—ィル〕 一 3, 5—ジヒドロキシ—6—ヘプテン酸ェチルの製造方法。
PCT/JP2001/009000 2000-10-13 2001-10-12 Procede de production d'ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate actif sur le plan optique WO2002030903A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002534289A JP4236463B2 (ja) 2000-10-13 2001-10-12 光学活性な（３ｒ，５ｓ，６ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの製造方法
EP01976679A EP1334967A4 (en) 2000-10-13 2001-10-12 PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE ETHYL (3R, 5S, 6E) -7-2-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6-HEPTENOATE
US10/398,915 US6946557B2 (en) 2000-10-13 2001-10-12 Process for producing optically active ethyl (3R, 5S, 6E)-7-[2-cycloproply-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate
KR1020037003819A KR100777553B1 (ko) 2000-10-13 2001-10-12 광학활성인 (3ｒ, 5ｓ, 6ｅ)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의 제조방법
CNB018171176A CN1204122C (zh) 2000-10-13 2001-10-12 旋光性(3r,5s,6e)－7－[2－环丙基－4－(4－氟代苯基)喹啉－3－基]－3,5－二羟基－6－庚烯酸乙酯的分离方法
AU2001295926A AU2001295926A1 (en) 2000-10-13 2001-10-12 Process for producign optically active ethyl

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-314245 2000-10-13
JP2000314245 2000-10-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002030903A1 true WO2002030903A1 (fr) 2002-04-18

Family

ID=18793537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/009000 WO2002030903A1 (fr) 2000-10-13 2001-10-12 Procede de production d'ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate actif sur le plan optique

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6946557B2 (ja)
EP (1) EP1334967A4 (ja)
JP (1) JP4236463B2 (ja)
KR (1) KR100777553B1 (ja)
CN (1) CN1204122C (ja)
AU (1) AU2001295926A1 (ja)
WO (1) WO2002030903A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004034048A1 (ja) * 2002-10-09 2004-04-22 Daicel Chemical Industries, Ltd. 光学異性体分離用充填剤の製造方法
WO2004094385A1 (ja) 2003-04-24 2004-11-04 Daicel Chemical Industries, Ltd. （３ｒ，５ｓ，６ｅ）－７－［２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］－３，５－ジヒドロキシ－６－ヘプテン酸エチルの製造方法
JP2007507417A (ja) * 2003-10-03 2007-03-29 日産化学工業株式会社 高純度の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法
EP1539698B1 (en) * 2002-09-20 2010-10-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing a 3,5-dihydroxy-6-heptenoate

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399409B2 (en) * 2000-10-13 2008-07-15 Daicel Chemical Industries, Ltd. Packing material for separation of optical isomer and method of separating optical isomer with the same
CN1241914C (zh) * 2001-04-05 2006-02-15 日产化学工业株式会社 7－喹啉基－3,5－二羟基庚－6－烯酸酯的制造方法
CN100400510C (zh) * 2003-04-24 2008-07-09 大赛璐化学工业株式会社 旋光性二羟基-庚烯酸酯的分离方法
WO2008088830A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Evolved Nanomaterial Sciences, Inc. Chiral separating agents with active support
EP2113769A4 (en) * 2007-02-23 2013-06-26 Daicel Chem OPTICAL ISOMER SEPARATION LOAD
US9481797B2 (en) 2011-08-09 2016-11-01 Cristal Usa Inc. Pigment for paper and paper laminate
CN108211110B (zh) 2013-01-21 2022-04-19 卡拉健康公司 用于控制震颤的设备和方法
EP3148640B1 (en) 2014-06-02 2024-01-24 Cala Health, Inc. Systems for peripheral nerve stimulation to treat tremor
JP2018516702A (ja) 2015-06-10 2018-06-28 カラ ヘルス, インコーポレイテッドCala Health, Inc. 取り外し可能な治療装置および監視装置で振戦を治療するための末梢神経刺激用のシステムおよび方法
WO2017053847A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Cala Health, Inc. Systems and methods for peripheral nerve stimulation in the finger or hand to treat hand tremors
CN108778411B (zh) 2016-01-21 2022-06-03 卡拉健康公司 用来治疗与膀胱过动症相关的疾病的用于外周神经调制的***、方法和装置
WO2018009680A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Cala Health, Inc. Systems and methods for stimulating n nerves with exactly n electrodes and improved dry electrodes
CA3058786A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Cala Health, Inc. Systems, methods and devices for peripheral neuromodulation for treating diseases related to overactive bladder
US11857778B2 (en) 2018-01-17 2024-01-02 Cala Health, Inc. Systems and methods for treating inflammatory bowel disease through peripheral nerve stimulation
US11890468B1 (en) 2019-10-03 2024-02-06 Cala Health, Inc. Neurostimulation systems with event pattern detection and classification

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0747341A1 (en) * 1994-02-25 1996-12-11 Daicel Chemical Industries, Ltd. Process for producing optically active mevalonolactone compound

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3289200B2 (ja) * 1993-08-04 2002-06-04 有光工業株式会社 混気洗浄装置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0747341A1 (en) * 1994-02-25 1996-12-11 Daicel Chemical Industries, Ltd. Process for producing optically active mevalonolactone compound

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAGAMATSU S. ET AL.: "Chiral separation of a pharmaceutical intermediate by a simulated moving bed process", J. CHROMATOGR. A., vol. 832, 1999, pages 55 - 65, XP004156166 *
See also references of EP1334967A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1539698B1 (en) * 2002-09-20 2010-10-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing a 3,5-dihydroxy-6-heptenoate
WO2004034048A1 (ja) * 2002-10-09 2004-04-22 Daicel Chemical Industries, Ltd. 光学異性体分離用充填剤の製造方法
US7258794B2 (en) 2002-10-09 2007-08-21 Daicel Chemical Industries, Ltd. Process for producing packing for resolving optical isomers
WO2004094385A1 (ja) 2003-04-24 2004-11-04 Daicel Chemical Industries, Ltd. （３ｒ，５ｓ，６ｅ）－７－［２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］－３，５－ジヒドロキシ－６－ヘプテン酸エチルの製造方法
JPWO2004094385A1 (ja) * 2003-04-24 2006-07-13 ダイセル化学工業株式会社 （３ｒ，５ｓ，６ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの製造方法
CN100408562C (zh) * 2003-04-24 2008-08-06 大赛璐化学工业株式会社 (3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制备方法
US7550596B2 (en) 2003-04-24 2009-06-23 Daicel Chemical Industries, Ltd. Method of producing ethyl (3R, 5S, 6E)-7-[2 cyclopropyl-4-(fluorophenyl) quinoline-3-yl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenoate
JP2007507417A (ja) * 2003-10-03 2007-03-29 日産化学工業株式会社 高純度の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法
JP4894514B2 (ja) * 2003-10-03 2012-03-14 日産化学工業株式会社 高純度の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1334967A1 (en) 2003-08-13
CN1468223A (zh) 2004-01-14
JP4236463B2 (ja) 2009-03-11
EP1334967A4 (en) 2008-05-07
KR100777553B1 (ko) 2007-11-16
KR20030036793A (ko) 2003-05-09
CN1204122C (zh) 2005-06-01
JPWO2002030903A1 (ja) 2004-02-19
US20050075502A1 (en) 2005-04-07
AU2001295926A1 (en) 2002-04-22
US6946557B2 (en) 2005-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002030903A1 (fr) Procede de production d'ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate actif sur le plan optique
US7749389B2 (en) Filler used for separating optical isomers and process for separating optical isomers with the filler
US5202029A (en) Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors
JP5456321B2 (ja) Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造方法およびｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体
CN105440040B (zh) 依鲁替尼的纯化方法
KR100355335B1 (ko) 광학활성메발로노락톤계화합물의제조방법
KR100973749B1 (ko) 의사이동상식 크로마토그래피를 이용하여 광학 이성체를 분리하는 방법
WO2002070123A1 (fr) Agent de séparation pour isomère optique
JPH0829404A (ja) 光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法
US7459579B2 (en) Method of separating optically active dihydroxy-heptenoic acid esters
EP1623978B1 (en) Method for producing ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-( 4-fluorophenyl)quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate
EP2848932B1 (en) Separating agent for optical isomer
WO2003004149A1 (fr) Agent de separation d'isomere optique et procede de preparation de cet agent
WO1996033162A1 (en) Compounds containing a substantially planar, fused ring system with at least 4 aromatic rings and their use as a chiral stationary phase in enantiomeric separation
WO2002088048A1 (fr) Agent de separation comprenant un derive de polysaccharide a structure polycyclique
KR20040028303A (ko) 의사(擬似)이동마루식 크로마토그래피에 의한 광학 분할에있어서의 광학 이성체와 용매와의 회수 방법 및 용매의순환 사용 방법
JP2023028473A (ja) エベロリムスの製造方法
JPH10132798A (ja) 高速液体クロマトグラフィー用充填剤の製造法
JPH06157358A (ja) 光学活性ベータ遮断薬の製造法
Heydari et al. Two Synthetic Methods for Preparation of Chiral Stationary Phases Using Crystalline Degradation Products of Vancomycin: Column Performance for Enantioseparation of Acidic and Basic Drugs
JP2009057268A (ja) 表面処理シリカゲル吸着剤及びアントシアニンの精製方法
WO2012077123A1 (en) Purification of montelukast using a simulated moving bed

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002534289

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020037003819

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018171176

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 457/KOLNP/2003

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001976679

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037003819

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10398915

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001976679

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642