JPH0829404A - 光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 光学分割用充填剤として、担体に光学活性な
化合物を担持してなる粒子を採用した光学異性体の擬似
移動層式クロマト分離法。 【効果】 広い範囲の溶剤を溶離液として使用すること
ができ、効率的かつ連続的に光学異性体の光学分割を行
なうことのできる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は光学異性体の擬似移動
層式クロマト分離法に関し、更に詳しくは、広い範囲の
溶剤を溶離液として選択可能であり、連続的かつ効率的
に、光学異性体を光学分割することのできる光学異性体
の擬似移動層式クロマト分離法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、二種以上の成分を含有する異性体混合物等の原料中
から、必要な成分を分離する工業的な方法としては、ク
ロマトグラフ法が広く採用されている。

【０００３】特に、擬似移動層式のクロマトグラフ法
は、使用する溶離液量が回分方式のクロマトグラフ法に
比べて少ないこと、および連続的に成分の分離が可能で
あること等の理由から工業的規模での分離に有利な分離
法として知られている。

【０００４】クロマトグラフ法により光学異性体混合物
から目的とする光学異性体を分離する場合には、充填剤
として光学分割用充填剤が採用される。このような充填
剤として、シリカゲルに多糖誘導体を担持させてなる充
填剤が有用であることが知られている（Ｙ．ＯＫＡＭＯ
ＴＯ，Ｍ．ＫＡＷＡＳＨＩＭＡ ａｎｄ Ｋ．ＨＡＴＡ
ＤＡ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；１０６，５３５
７，１９８４）。

【０００５】しかしながら、これらの充填剤は、シリカ
ゲルに多糖誘導体を単にコーティングにより担持させた
ものであり、耐溶剤性が悪く、溶離液として選択可能な
溶剤または溶剤の濃度等が制限されていた。

【０００６】したがって、前述したように有利な分離法
として知られている擬似移動層式のクロマトグラフ法を
採用しても、試料の溶解度が低く分離効率が低いという
問題があった。

【０００７】この発明は上記事情に基づいてなされたも
のである。すなわち、この発明の目的は、上記課題を解
決することにある。また、この発明の目的は、効率的か
つ連続的に光学異性体混合物を光学分割することができ
る光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法を提供する
ことにある。この発明の目的は、耐溶剤性の大きな光学
分割用充填剤を使用して効率的に光学分割することので
きる光学異性体の分離方法を提供することにある。

【０００８】

【前記課題を解決するための手段】この発明者が前記課
題を解決すべく鋭意研究した結果、多糖誘導体等の光学
活性な化合物を、その優れた性質を損なわせることなく
担体に担持させてなる充填剤を、擬似移動層式クロマト
分離法における光学分割用充填剤として採用することに
より、効率的かつ連続的に光学異性体混合物を光学分割
することができることを見出してこの発明を完成した。

【０００９】この発明の第１の態様は、光学分割用充填
剤が充填された複数のカラムを無端状に連結して循環流
路を形成し、循環ポンプ等を用いてこの循環流路内で流
体を一方向に強制循環させ、この循環流路内に光学異性
体含有原液および溶離液を導入し、同時に弱吸着成分に
富む溶液および強吸着成分に富む溶液を抜き出し、カラ
ム内に導入される流体の導入口およびカラムから抜き出
される流体の抜き出し口を、循環している流体の流れ方
向に沿って交互に配置し、かつ、カラムを循環している
流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を
間欠的に移動させるように構成した擬似移動層式クロマ
ト分離装置を使用した光学異性体の分離方法において、
前記光学分割用充填剤として、担体に光学活性な化合物
を化学結合させてなる粒子を使用することを特徴とする
光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法であり、この
発明の第２態様は、前記第１の態様において、前記光学
活性な化合物が、多糖誘導体である光学異性体の擬似移
動層式クロマト分離法であり、この発明の第３の態様
は、前記第２の態様において、前記多糖誘導体が、多糖
エステル誘導体および／または多糖カルバメート誘導体
である光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法であ
り、この発明の第４の態様は、前記第２または第３の態
様において、前記多糖誘導体が、多糖における水酸基ま
たはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式
化１、化２、化３または化４のいずれかで示される原子
団の少なくとも一種と置換してなる光学異性体の擬似移
動層式クロマト分離法であり、

【００１０】

【化１】

【００１１】

【化２】

【００１２】

【化３】

【００１３】

【化４】

【００１４】（ただし、式中、Ｒはヘテロ原子を含んで
も良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、ま
たは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のア
ルコキシル基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数
１〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜
１２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及
び炭素数１〜８のジアルキルアミノ基よりなる群から選
択される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換
されていても良い。Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であ
り、二重結合または三重結合を含んでいても良い。） この発明の第５の態様は、前記第１〜４のいずれかの態
様において、前記担体に光学活性な化合物を化学結合さ
せてなる粒子は、粒子径が１０〜１，０００μｍであ
り、細孔径が６０〜５，０００Åであり、比表面積が
０．５〜３００ｍ²／ｇである光学異性体の擬似移動層
式クロマト分離法である。

【００１５】以下、この発明について詳細に説明するこ
の発明において光学分割の対象となる光学異性体混合物
としては、ラセミ体または不斉合成法で調製された一方
の光学異性体を過剰に含有する混合物等を挙げることが
できる。

【００１６】この発明においては、担体に光学活性な化
合物を化学結合させてなる粒子を、光学分割用充填剤と
して使用する。

【００１７】前記光学活性な化合物としては、タンパク
質、タンパク質誘導体、多糖、多糖誘導体、光学活性な
（メタ）アクリル酸エステル、光学活性なポリ（メタ）
アクリル酸エステル、光学活性な（メタ）アクリルアミ
ド、光学活性なポリ（メタ）アクリルアミド、光学活性
なアミノ酸および光学活性なアミノ酸誘導体等を挙げる
ことができる。これらの中でも、多糖誘導体が、広い範
囲の化合物を光学分割の対象とすることができ、負荷量
が多く、また製造も容易であることから好ましい。

【００１８】前記多糖誘導体としては、特に制限はなく
様々な多糖誘導体を採用することができる。

【００１９】前記多糖誘導体における多糖としては、天
然多糖、天然物変性多糖および合成多糖のいずれかを問
わず、光学活性であれば特に制限はない。ただし、結合
様式の規則性が高い多糖をより好適に採用することがで
きる多糖の具体例としては、β−１，４−グルカン（セ
ルロース）、α−１，４−グルカン（アミロース、アミ
ロペクチン、シクロデキストリン）、α−１，６−グル
カン（デキストラン）、β−１，６−グルカン（プスツ
ラン）、β−１，３−グルカン（カードラン、ジソフィ
ランなど）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グル
カン（クラウンガル多糖）、β−１，４−ガラクタン、
β−１，４−マンナン、α−１，６−マンナン、β−
１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フラク
タン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−
キシラン、β−１，４−キトサン、β−１，４−Ｎ−ア
セチルキトサン（キチン）、プルラン、アガロース、ア
ルギン酸等を挙げることができる。

【００２０】これらの中でも、高純度の多糖を容易に得
ることができるので、セルロース、アミロース、β−
１，４−キトサン、β−１，４−Ｎ−アセチルキトサン
（キチン）、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシ
ラン、カードラン、プルラン、デキストラン、シクロデ
キストリンが好ましい。

【００２１】シクロデキストリンを除く、これらの多糖
の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノースあるい
はフラノース環の平均数）は、通常５以上であり、好ま
しくは１０以上である。一方、上限は特にないが、２，
０００以下であるのが取扱いの容易さにおいて好まし
い。より好ましくは１，０００以下であり、特に好まし
くは５００以下である。

【００２２】好適に使用できる多糖誘導体として、上記
各種の多糖のエステル誘導体、およびカルバメート誘導
体を挙げることができる。

【００２３】特に好ましい多糖エステル誘導体または多
糖カルバメート誘導体としては、多糖の有する水酸基ま
たはアミノ基上の水素原子の一部または全部を下記の式
（化１）、（化２）、（化３）または（化４）のいずれ
かで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる化
合物を挙げることができる。

【００２４】

【化１】

【００２５】

【化２】

【００２６】

【化３】

【００２７】

【化４】

【００２８】ただし、前記化１〜４で示される式中、Ｒ
はヘテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、
非置換であっても、または炭素数１〜１２のアルキル
基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数１〜１２の
アルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜
８のアシル基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、アミノ基および炭素数１〜８のアルキルアミノ
基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしく
は原子によって置換されていても良い。

【００２９】前記芳香族炭化水素基としては、フェニル
基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、
インデニル基、インダニル基、フリル基、チオニル基、
ピリル基、ベンゾフリル基、ベンズチオニル基、インジ
ル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イシキ
ノリル基などを挙げることができる。これらの中でも好
ましいのは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基など
であり、特に好ましいのはアルキルフェニル基である。

【００３０】前記化１〜４で示される式中、Ｘは炭素数
１〜４の炭化水素基であり、二重結合または三重結合を
含んでいても良い。Ｘとしては、メチレン基、メチルメ
チレン基、エチレン基、エチリデン基、エテニレン基、
エチニレン基、１，２−または１，３−プロピレン基、
１，１−プロピリジン基、２−プロピリジン基等を挙げ
ることができる。

【００３１】この発明で多糖誘導体として好適に採用す
ることができる多糖のカルバメート誘導体は下記化５ま
たは化６で示されるイソシアネートと多糖とを反応させ
ることにより、多糖のエステル誘導体は下記化７または
化８で示される酸クロリドと多糖とを反応させることに
より、いずれも公知の方法により製造することができ
る。

【００３２】

【化５】

【００３３】

【化６】

【００３４】

【化７】

【００３５】

【化８】

【００３６】（ただし、式中、ＲおよびＸは前記と同様
の意味を表す。） この発明において、多糖誘導体における置換基の導入率
は、通常１０％〜１００％であり、好ましくは３０％〜
１００％であり、更に好ましくは８０％〜１００％であ
る。前記導入率が１０％未満であると、光学分割能力を
ほとんど有さないことが多いので好ましくない。また、
前記導入率が３０％未満であると、光学分割しようとす
る光学異性体混合物の種類、濃度によっては分離が不十
分となることがあるので好ましくない。前記導入率が８
０％を超えると、特に光学異性体の分離能に優れた粒子
を得ることができるので好ましい。前記置換基の導入率
は、例えば、置換基導入の前後における炭素、水素、お
よび窒素の変化を元素分析により調べることによって求
めることができる。

【００３７】多糖誘導体における前記置換基の導入は、
担体に化学結合させる以前の多糖に前記置換基を導入す
る方法、および担体に多糖を化学結合してからその多糖
に前記置換基を導入する方法のいずれによっても良い。

【００３８】この発明における担体としては、光学活性
な化合物を、その不斉認識能を損なうことなく担持させ
ることができる限り特に限定はなく、無機担体および有
機担体のいずれであっても良い。

【００３９】前記無機担体としては、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケ
イ酸塩、ケイソウ土、ヒドロキシアパタイト等を挙げる
ことができる。これらの中でも、粒子径の揃った粒子の
入手が容易であるシリカゲルが好ましい。前記有機担体
としては、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリア
クリレート等の高分子物質を挙げることができる。

【００４０】また、前記担体は、適宜の処理によって担
体表面が改質された担体であって良い。

【００４１】この発明に方法においては、上記各種の光
学活性な化合物を化学結合により担体に結合させてなる
粒子を、光学分割用充填剤として使用する。

【００４２】この発明における担体またはスペーサへの
光学活性な化合物を化学結合させる結合様式としては、
アミド結合、ウレタン結合、エステル結合、およびビニ
ル結合などの重合基による重合での共有結合を挙げるこ
とができる。

【００４３】この発明における担体に光学活性な化合物
を担持させる方法としては、担体にスペーサーを介して
光学活性な化合物を化学結合させる方法、担体に光学活
性化合物を直接に化学結合する方法、光学活性物質を担
体表面上で架橋させて固定化する方法、担体に重合する
ような基を導入して担体と光学活性化合物を共重合させ
る方法等を挙げることができる。

【００４４】具体的な方法は、特公平５−４３７６号公
報の第３欄下から３行目から第６欄第３１行までに、特
開昭６２−２７０６０２号公報の第１頁右欄第８行から
第４頁左上欄第１８行までに、特願平５−１２１４０２
に係る明細書の段落番号第０００５番から第００２５番
までに、および特願平５−１４９９５６に係る明細書の
段落番号第０００３番から第００１５番までに、それぞ
れ開示されている。これらの開示はこの明細書の内容に
組み込まれる。

【００４５】前記担体にスペーサーを介して光学活性な
化合物を担持させる方法としては、（Ｉ）アミノ基、一
置換アミノ基、水酸基またはメルカプト基を有する担体
に、またはこのような活性水素を有さない担体の場合に
はアミノ基、一置換アミノ基、水酸基またはメルカプト
基を含有する処理剤による処理を施した後の担体に、多
官能のイソシアネート誘導体や酸クロライド誘導体等の
多官能の反応性誘導体を反応させ、次いで同じくアミノ
基、一置換アミノ基、水酸基またはメルカプト基等の活
性水素を有する光学活性化合物を反応させる方法、およ
び（ＩＩ）上記方法（Ｉ）とは逆に、前記多官能な反応
性誘導体を先ず光学活性化合物と反応させ、次いで担体
と反応させる方法等を挙げることができる。

【００４６】前記担体に直接光学活性化合物を化学結合
する方法としては、担体に環状エーテル基やハロゲン基
を導入し、これと、活性水素を有する光学活性化合物と
を反応させる方法を挙げることができる。

【００４７】上記方法の具体例としては、特公平５−
４，３７６号公報に開示されているように、担体として
シリカゲルを採用し、アミノ基、一置換アミノ基、水酸
基またはメルカプト基を含有するシラン処理剤で処理す
ることにより、シリカゲルに活性水素を有する基を導入
し、活性水素を有する基を導入されたシリカゲルと、光
学活性化合物とを、上記した多官能性の反応性誘導体を
用いて化学結合する方法、シリカゲルを環状エーテル基
やハロゲン基を含有するシラン処理剤で処理し、これと
活性水素を有する光学活性化合物とを反応させる方法を
挙げることができる。

【００４８】この発明における光学分割用充填剤の大き
さとしては、その粒子径が１０〜１，０００μｍであ
り、好ましくは１０〜３００μｍ、特に好ましくは２０
〜１００μｍである。前記粒子径が３００μｍを超える
と段数が低く分離が不十分であることがあり、一方、前
記粒子径が１０μｍ未満であると液を通液した場合の圧
力損失が大きくなるので操作が困難になる場合がある。

【００４９】光学分割用充填剤の粒子の比表面積は、
０．５〜３００ｍ² ／ｇの範囲内であることが高い分離
性能を得る上で好ましい。前記比表面積が０．５ｍ² ／
ｇ未満であると表面積が小さいことから吸着量が減少
し、分離が悪いことがある。また、一方前記比表面積が
３００ｍ² ／ｇをこえると強度が弱くなり使用に適さな
いことがある。

【００５０】この発明において使用する溶離液として
は、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ヘプタン、オ
クタン、シクロヘキサン、イソヘキサン、イソオクタ
ン、ヘキセン等の炭素数５以上の炭化水素、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、タ−シャリーブタノ
ール、ヘプタノール、ヘキサノール等のアルコール類、
水、その他の有機溶媒を挙げることができる。これらの
一種を単独で溶離液としても良いし、二種以上を混合し
た混合溶液を溶離液としても良い。但し、混合溶液は均
一に混合された混合物でなくてはならない。また、溶離
液は、酸、塩基、緩衝剤、塩を含んでいても良い。いず
れの溶離液が好ましいかは、光学分割しようとする光学
異性体の種類等に応じて適宜に決定される。

【００５１】この発明における光学異性体の擬似移動層
式クロマト分離法は、前記光学分割用充填剤が充填され
た複数のカラムを無端状に連結して循環流路を形成し、
この循環流路内で流体を一方向に強制循環させ、循環し
ている流体の流れ方向に沿ってカラム内に流体を導入す
る導入口およびカラム内から流体を抜き出す抜き出し口
を交互に配置し、かつ、循環流路内を循環している流体
の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を間欠
的に移動させ、光学異性体混合溶液および溶離液を導入
口からこの循環路に導入し、同時に弱吸着成分に富む溶
液および強吸着成分に富む溶液を抜き出し口から抜き出
すことからなる。

【００５２】この方法においては、例えば図１に示すよ
うに、液体を循環させる液体通路中に、複数の（例えば
１２基の）単位カラムに区分されると共に各単位カラム
が直列に配列された擬似移動層が使用される。液体通路
中では一方向に液体が循環する。なお、擬似移動層にお
ける単位カラムの数については上記数に限定されるもの
ではなく、実施スケールや反応工学的見地等から任意に
選定することができる。

【００５３】この擬似移動層には、液体の流通方向に沿
って、溶離液導入口、充填剤に吸着容易な光学異性体を
含有する液（エクストラクト）を抜き出すエクストラク
ト抜き出し口、原料である光学異性体混合溶液を導入す
る光学異性体混合溶液導入口および充填剤に吸着困難な
光学異性体を含有する液（ラフィネート）を抜き出すラ
フィネート抜き出し口がこの順に設けられると共に、こ
れらを充填層内の流体の流通方向にそれらの位置を間欠
的に逐次移動することができるようになっている。

【００５４】図１に示す擬似移動層式クロマト分離装置
においては、３基の単位カラム毎に溶離液導入口、エク
ストラクト抜き出し口、光学異性体混合溶液導入口およ
びラフィネート抜き出し口が設けられている。これらの
導入口および抜き出し口を間欠的に逐次移動させるに
は、例えばロータリーバルブ、電磁弁、空気作動弁等が
使用される。

【００５５】擬似移動層式クロマト分離装置による光学
異性体の吸着分離は、基本工程として、以下に示す吸着
工程、濃縮工程、脱着工程および溶離液回収工程を連続
的に循環して行われることにより実現される。

【００５６】(1) 吸着工程 分離すべき２種以上の光学異性体を含有する光学異性体
混合溶液が光学分割用充填剤と接触し、光学分割用充填
剤に吸着容易な光学活性体（強吸着成分）が吸着され、
吸着困難な一方の光学活性体（弱吸着成分）がラフィネ
ートとして溶離液と共に回収される。

【００５７】(2) 濃縮工程 強吸着成分を吸着した光学分割用充填剤は後述するエク
ストラクトの一部と接触し、光学分割用充填剤に残存し
ている弱吸着成分が追い出され、強吸着成分が濃縮され
る。

【００５８】(3) 脱着工程 濃縮された強吸着成分を含む光学分割用充填剤は溶離液
と接触させられ、強吸着成分が光学分割用充填剤から追
い出され、溶離液を伴ってエクストラクトとして擬似移
動層から排出される。

【００５９】(4) 溶離液回収工程 実質的に溶離液のみを吸着した光学分割用充填剤は、ラ
フィネート分の一部と接触し、光学分割用充填剤に含ま
れる溶離液の一部が溶離液回収分として回収される。

【００６０】図面を参照して更に詳述すると以下の通り
である。

【００６１】図１において１〜１２で示すのは、光学分
割用充填剤が充填された単位カラムであり、相互に液体
通路で連結されている。１３で示されるのは溶離液供給
ライン、１４で示されるのはエクストラクト抜き出しラ
イン、１５で示されるのは光学異性体混合溶液供給ライ
ン、１６で示されるのはラフィネート抜き出しライン、
１７で示されるのはリサイクルライン、１８で示される
のは循環ポンプである。

【００６２】図１に示される単位カラム１〜１２と各ラ
イン１３〜１６の配置状態では、単位カラム１〜３によ
り脱着工程、単位カラム４〜６により濃縮工程、単位カ
ラム７〜９により吸着工程、単位カラム１０〜１２によ
り溶離液回収工程がそれぞれ行われる。

【００６３】このような擬似移動層式クロマト分離装置
では、一定時間間隔毎に例えばバルブ操作により溶離液
供給ライン、光学異性体混合溶液供給ラインおよび各抜
き出しラインを溶媒の流通方向に単位カラム１基分だけ
移動させる。

【００６４】したがって、第２段階では、単位カラム２
〜４により脱着工程、単位カラム５〜７により濃縮工
程、単位カラム８〜１０により吸着工程、単位カラム１
１〜１により溶離液回収工程がそれぞれ行われるように
なる。このような動作を順次に行うことにより、各工程
が単位カラム１基づつずれていき、光学異性体間の分離
処理が連続的に効率よく達成される。

【００６５】この発明の方法で使用される擬似移動層式
クロマト分離装置は図１に示されるものに限定されず、
図２に示すような装置を使用することもできる。

【００６６】図２に示される単位カラム１〜８と各ライ
ン１３〜１６の配置の状態では、単位カラム１で溶離液
回収工程、単位カラム２〜５で吸着工程、単位カラム６
〜７で濃縮工程、単位カラム８では脱着工程がそれぞれ
実行される。

【００６７】このような擬似移動層では、一定時間間隔
毎にバルブ操作することにより各供給液および抜き出し
ラインを液流れ方向に単位カラム１基分だけそれぞれ移
動させる。したがって、次の単位カラムの配置状態で
は、単位カラム２で溶離液回収工程、単位カラム３〜６
で吸着工程、単位カラム７〜８で濃縮工程、単位カラム
１で脱着工程がそれぞれ実行される。このような工程を
順次に行うことによって光学異性体混合溶液の分離処理
が連続的に効率良く達成される。

【００６８】なお、図１において、１９で示すのは、エ
クストラクトを濃縮する第１の流下型薄膜蒸発器１９で
あり、２０で示すのはこの濃縮物を更に濃縮する第２流
下型薄膜蒸発器であり、２１で示すのは更にこの濃縮物
を濃縮する強制型薄膜蒸発器であり、２２で示されるの
は、回収された溶媒を一時貯留する回収槽であり、２３
で示されるのは、蒸発器により濃縮された光学異性体含
有濃縮液を貯留する貯留槽であり、２４で示すのは光学
異性体混合物のラセミ化を行なうラセミ化槽であり、２
５で示すのは回収槽２２に貯留された溶媒を必要な純度
にまで高める蒸留装置である。

【００６９】一方、ラフィネートには、エクストラクト
に含まれる光学活性体の対掌体である他の光学活性体と
溶媒とを含有している。このラフィネートからの溶媒の
回収も前記エクストラクトから溶媒を回収するのと同様
に行うことができる。

【００７０】

【実施例】以下にこの発明を実施例を用いて詳細に説明
するが、この発明はこれら実施例に限定されるものでは
なく、この発明の要旨の範囲内において適宜に変形して
実施することができる。

【００７１】（実施例１） 化学結合型セルロース トリス（３，５−ジメチルフェ
ニルカルバメート）充填剤の調製 セルロース（数平均分子量２５０）５０ｇ（３０５ｍｍ
ｏｌ）およびトリチルクロライド（東京化成株式会社
製）３４４ｇ（４倍当量）を乾燥ピリジン１リットル中
に入れ、８０℃で２日間反応させた。次いで、この反応
溶液をメタノール４リットル中に注ぎ込み、生成した沈
殿をグラスフィルターで濾別し、乾燥することにより、
６−０−トリチルセルロースを得た。

【００７２】この６−０−トリチルセルロース４７ｇと
３，５−ジメチルフェニルイソシアネート１８２ｇとを
乾燥ピリジン８００ミリリットル中に溶解し、９０℃で
２４時間反応させた。反応溶液をメタノール４リットル
中に注ぎ込み、得られた沈殿を濾別し、乾燥することに
より、セルロース ６−０−トリチル−２，３−ビス
（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を得た。

【００７３】得られたセルロース ６−０−トリチル−
２，３−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
ト）２２ｇを塩酸５ミリリットル／メタノール１リット
ル中で室温下、約２０時間撹拌した。遠心分離した後、
乾燥することにより、セルロース ６−Ｏ−ヒドロキシ
−２，３−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
ト）を得た。

【００７４】このセルロース ６−Ｏ−ヒドロキシ−
２，３−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
ト）９ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ミリリッ
トルに溶解し、３−アミノプロピルシリル化したシリカ
ゲル３３ｇに加え、均一に撹拌した。次いで、減圧する
ことによりＴＮＦを留去し、前記セルロース ６−０−
トリチルセルロース−２，３−ビス（３，５−ジメチル
フェニルカルバメート）をシリカゲルに担持させた。

【００７５】上述のようにして得られたセルロース ６
−０−トリチルセルロース−２，３−ビス（３，５−ジ
メチルフェニルカルバメート）担持シリカゲル４２ｇに
窒素雰囲気下で乾燥トルエン２４０ミリリットルを添加
し、更に４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート
０．１４６ｇを加え、良く撹拌した後、９０℃に加熱し
て５時間反応させた。次いで、更に３，５−ジメチルフ
ェニルイソシアネート６ｇを添加し、９０℃に加熱して
２４時間反応させた。

【００７６】反応物を取り出してグラスフィルターで濾
過を行ない、ＴＨＦ１００リットルで洗浄し、濾過、減
圧乾燥することにより、化学結合型セルロース トリス
（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）充填剤４３
ｇを得た。この充填剤の粒子径は２０μｍであり、細孔
径は１，０００Åであり、比表面積は５３ｍ² ／ｇであ
った。

【００７７】（実施例２）化学結合型充填剤によるプロ
プラノロールの擬似移動層式クロマト分離実施例１で得
られた化学結合型充填剤を充填した内径１ｃｍ、長さ２
５ｃｍのセミ分取用カラムを８本連結してなる擬似移動
層式クロマト分離装置に、プロプラノロールのラセミ体
を０．５ミリリットル／分（ラセミ体濃度１８．５ｍｇ
／ミリリットル）で供給した。

【００７８】擬似移動層式クロマト分離装置の運転条件
を以下に示す 溶離液；ｎ−ヘキサン，２−プロパノールおよびＴＨＦ
の混合液 ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ＴＨＦ（容量比）＝
８／１／１ 溶離液の供給速度；６．０ミリリットル／分 強吸着成分に富む流体の抜き出し口の流量；５．１ミリ
リットル／分 弱吸着成分に富む流体の抜き出し口の流量；１．４ミリ
リットル／分 カラムの切り替え時間；１５．０分 温度；室温 上記条件によりプロプラノロールの光学分割を行なった
結果、強吸着成分に富む流体の抜き出し口からは、濃度
１５４７ｐｐｍ、光学純度９５％ｅｅの（−）−プロプ
ラノロールを、弱吸着成分に富む流体の抜き出し口から
は、濃度４６８２ｐｐｍ、光学純度９９％ｅｅの（＋）
−プロプラノロールを得た。このクロマト分離における
ラセミ体負荷量（ｇ／ｈｒ／ｌ−ｂｅｄ）、（−）−プ
ロプラノロールの生産性（ｇ／ｈｒ／ｌ−ｂｅｄ）およ
び溶媒の使用量を表１に示した。

【００７９】（比較例１）コーティング型充填剤による
プロプラノロールの擬似移動層式クロマト分離セルロー
ス トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）
をコーティングにより担体に担持させてなる充填剤（ダ
イセル化学工業株式会社製 ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ Ｏ
Ｄ、粒子径２０μｍ、細孔径１，０００Å、比表面積５
２ｍ² ／ｇ）を充填した内径１ｃｍ、長さ２５ｃｍのセ
ミ分取用カラムを８本連結してなる擬似移動層式クロマ
ト分離装置に、プロプラノロールのラセミ体を０．５ミ
リリットル／分（ラセミ体濃度１０．７ｍｇ／ミリリッ
トル）で供給した。

【００８０】擬似移動層式クロマト分離装置の運転条件
を以下に示す 溶離液；ｎ−ヘキサンおよび２−プロパノールの混合液 ｎ−ヘキサン／２−プロパノール（容量比）＝８／２ 溶離液の供給速度；６．０ミリリットル／分 強吸着成分に富む流体の抜き出し口の流量；５．１ミリ
リットル／分 弱吸着成分に富む流体の抜き出し口の流量；１．４ミリ
リットル／分 カラムの切り替え時間；１６．５分 温度；室温 上記条件によりプロプラノロールの光学分割を行なった
結果、強吸着成分に富む流体の抜き出し口からは、濃度
８９５ｐｐｍ、光学純度９４％ｅｅの（−）−プロプラ
ノロールを、弱吸着成分に富む流体の抜き出し口から
は、濃度２７１０ｐｐｍ、光学純度９９％ｅｅの（＋）
−プロプラノロールを得た。このクロマト分離における
ラセミ体負荷量（ｇ／ｈｒ／ｌ−ｂｅｄ）、（−）−プ
ロプラノロールの生産性（ｇ／ｈｒ／ｌ−ｂｅｄ）およ
び溶媒の使用量を表１に示した。

【００８１】

【表１】

【００８２】

【発明の効果】この発明によると、広い範囲の溶剤を溶
離液として使用することができ、効率的かつ連続的に光
学異性体の光学分割を行なうことのできる光学異性体の
擬似移動層式クロマト分離法を提供することができる。

【００８３】この発明によると、広い範囲の溶剤を溶離
液として使用することができ、しかも優れた光学分割能
力を有する充填剤を光学分割用充填剤として使用するこ
とによって、効率的かつ連続的に光学異性体の光学分割
を行なうことのできる光学異性体の擬似移動層式クロマ
ト分離法を提供することができる。

【００８４】この発明によると、ラセミ体、または不斉
合成法で調製された一方の光学異性体を過剰に含有する
混合物等の光学異性体混合物等を光学分割することによ
って、必要とされる光学異性体を、高い光学純度および
高い化学純度で提供することができる。

【００８５】この発明によると、効率的な光学異性体の
分離が達成されるにもかかわらず、従来に比較してはる
かに溶離液の消費量が少ない光学異性体の擬似移動層式
クロマト分離法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１はこの発明を実施する擬似移動層式クロマ
ト分離装置の一例を示す説明図である。

【図２】図２はこの発明を実施する擬似移動層式クロマ
ト分離装置の他の例を示す説明図である。

【符号の説明】

１〜１２ 単位カラム １３ 溶離液供給ライン １４ エクストラクト抜き出しライン １５ 光学異性体混合溶液供給ライン １６ ラフィネート抜き出しライン １７ リサイクルライン １８ 循環ポンプ １９ 第１流下型薄膜蒸発器 ２０ 第２流下型薄膜蒸発器 ２１ 強制型薄膜蒸発器 ２２ 回収槽 ２３ 貯留槽 ２４ ラセミ化槽 ２５ 蒸留装置

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光学分割用充填剤が充填された複数のカ
   ラムを無端状に連結して循環流路を形成し、この循環流
   路内で流体を一方向に強制循環させ、この循環流路内に
   光学異性体含有原液および溶離液を導入し、同時に弱吸
   着成分に富む溶液および強吸着成分に富む溶液を抜き出
   し、カラム内に導入される流体の導入口およびカラムか
   ら抜き出される流体の抜き出し口を、循環している流体
   の流れ方向に沿って交互に配置し、かつ、カラムを循環
   している流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口
   の位置を間欠的に移動させるように構成した擬似移動層
   式クロマト分離装置を使用した光学異性体の分離方法に
   おいて、前記光学分割用充填剤として、担体に光学活性
   な化合物を化学結合させてなる粒子を使用することを特
   徴とする光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法。
2. 【請求項２】 前記光学活性な化合物が、多糖誘導体で
   ある前記請求項１に記載の光学異性体の擬似移動層式ク
   ロマト分離法。
3. 【請求項３】 前記多糖誘導体が、多糖エステル誘導体
   および／または多糖カルバメート誘導体である前記請求
   項２に記載の光学異性体の擬似移動層式クロマト分離
   法。
4. 【請求項４】 前記多糖誘導体が、多糖における水酸基
   またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記
   化１、化２、化３または化４のいずれかで示される原子
   団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項２および
   ３のいずれかに記載の光学異性体の擬似移動層式クロマ
   ト分離法。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 （ただし、化１〜４の式中、Ｒはヘテロ原子を含んでも
   良い芳香族炭化水素基であり、非置換であっても、また
   は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアル
   コキシル基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シアノ
   基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１
   〜８のアシルオキシ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１
   ２のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及び
   炭素数１〜８のジアルキルアミノ基よりなる群から選択
   される少なくとも一種の基もしくは原子によって置換さ
   れていても良い。Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であ
   り、二重結合または三重結合を含んでいても良い。）
5. 【請求項５】 前記担体に光学活性な化合物を化学結合
   させてなる粒子は、その粒子径が１０〜１，０００μｍ
   であり、細孔径が６０〜５，０００Åであり、比表面積
   が０．５〜３００ｍ² ／ｇである前記請求項１〜４のい
   ずれかに記載の光学異性体の擬似移動層式クロマト分離
   法。