WO2002018351A1 - Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und vefahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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quinazoline
chloro
fluorophenyl
ethoxy
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PCT/EP2001/009532
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Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
Flavio Solca
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • Bicyclic heterocycles pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for their preparation
  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a is a benzyl or 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R ⁇ and R 2 , where
  • R x represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyan or ethynyl group and R 2 represents a hydrogen or fluorine atom,
  • one of the radicals R b or R c is an R 3 - (CH 2 ) m -0 group and the other of the radicals R b or R c is a methoxy, cyclobutyloxy, cyclopenty-1oxy, Cyc1oprop 1met oxy-, Cyc1obuty1methoxy- , Cyc1openyl methoxy-, tetrahydrofuran-3-yloxy-, tetrahydropyran-3- yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuranylmethoxy or tetrahydropyranylmethoxy group, where
  • R 3 is an N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) methylamino or N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) ethylamino group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • n represents the number 2, 3 or 4,
  • R a is a benzyl or 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R x and R 2 , where
  • R x represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyan or ethynyl group and R 2 represents a hydrogen or fluorine atom,
  • one of the radicals R b or R c is an R 3 ⁇ (CH 2 ) m -O group and the other of the radicals R b or R c is a methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentyl ethoxy , Tetrahydrofuran-3-yloxy-,
  • R 3 is an N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) methyl ino- or N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) ethylamino group,
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 1 . 4 represents alkyl group
  • n represents the number 2, 3 or 4,
  • R a represents a 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R x and R 2 , where R is a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • one of the radicals R b or R c is an R 3 - (CH 2 ) m -0 group and the other of the radicals R b or R 0 is a methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy -, Tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuranylmethoxy or tetrahydropyranylmethoxy group, where
  • R 3 is an N- (2-0xo-tetrahydrofuran-4-yl) methylamino group
  • R 4 represents a C 1 _ 4 alkyl group
  • R a represents a 1-phenylethyl group or a phenyl group substituted by the radicals R x and R 2 , where.
  • R a is a fluorine, chlorine or bromine atom
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • one of the radicals R b or R c is an R 3 - (CH 2 ) m -O group and the other of the radicals R b or R c is a methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclo- pentylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuranylmethoxy or tetrahydropyranylmethoxy group, where
  • R 3 is an N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) methylamino group or a 2-oxo-morpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups and
  • n represents the number 2, 3 or 4,
  • R a is a 1-phenylethyl, 3-bromophenyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group
  • R b is an R 3 - (CH 2 ) m -0 group in which
  • R 3 represents a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups and m represents the number 2 or 3,
  • R c is a methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentoxy, cyclopropylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy or tetrahydrofuranylmethoxy group with the proviso that the compounds
  • R a is a 3-chloro-4-fluorophenyl group
  • R b is a cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclopentylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy or tetrahydrofuranylmethoxy group and
  • R c is an R 3 - (CH 2 ) m -0 group in which
  • R 3 is a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted by one or two methyl groups and
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following processes: a) implementation of a compound of the general formula
  • R a is defined as mentioned at the outset, one of the radicals R b 'or R c ' is a methoxy, cyclobutyloxy,
  • R b 'or R c ' represents a Z x - (CH 2 ) ra -O group in which
  • Z x denotes a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group,
  • R 3 is defined as mentioned at the beginning.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or mixture of solvents such as methylene chloride, acetonitrile, dirthylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine or N-ethyl -diisopropylamine, these organic bases also being used as can serve medium, or in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate, conveniently at temperatures between -20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 0 and 150 ° C.
  • solvent or mixture of solvents such as methylene chloride, acetonitrile, dirthylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, benzene, toluene, chlorobenzen
  • R a is as defined at the outset, one of the radicals R b “or R c " represents a methoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy or cyclopentylmethoxy group and the other of the radicals R b “or R c " represents an R 3 '- (CH 2 ) m -0 group in which
  • n is defined as mentioned at the beginning and R 3 'is a substituted on the methylene groups by one or two methyl or ethyl groups
  • R 4 is -0-CO-CH 2 -N-CH 2 CH 2 -OH group in which
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 _ 4 alkyl group.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of an anhydrous acid such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or sulfuric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexylcarbodimide / N-hydroxysuccinimide, n-triazole, or 1-hydroxyl-niazole, n-
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group are considered.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic for example in Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and. 100 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with..hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, if appropriate - with addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a
  • Solvents such as methylene chloride, dioxane, methanol or
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of formula I obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids are converted.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy, hydroxyphosphoryl, sulfo or 5-tetrazolyl group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use in their physiologically tolerable salts , convict.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), this being achieved, for example, by inhibiting the Ligand binding, the receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the signal transmission on further downstream components may be blocked.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • the biological properties of the new compounds were tested as follows: The inhibition of EGF-R-mediated signal transmission can be demonstrated, for example, with cells which express human EGF-R and whose survival and proliferation depend on stimulation by EGF or TGF-alpha.
  • An interleukin-3 (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used here, which has been genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R.
  • the proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. in Science, Sept. 23, 628-631 (1988)).
  • other growth factor-dependent cells can also be used (see, for example, Pierce, JH et al. In Science 223., 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. In Cell IQ., 57-67 (1992) and Alexander, WS et al. in EMBO J. Lu, 3683-3691 (1991)).
  • Recombinant retroviruses were used to express the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al.
  • F / L-HERc cells were in RPMl / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO 2 cultivated fourth.
  • FCS fetal bovine serum
  • FCS Boehringer Mannheim
  • 2 mM glutamine BioWhittaker
  • standard antibiotics 20 ng / ml human EGF (Promega)
  • 20 ng / ml human EGF Promega
  • the relative cell number was determined using the Cell
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, as has been shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes caused by overactive tyrosine kinases become.
  • tyrosine kinases as has been shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes caused by overactive tyrosine kinases become.
  • tyrosine kinases are, for example, benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and lung diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic
  • the compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and bladder which are associated with impaired activity of the tyrosine kinases, such as e.g. in chronic inflammatory
  • Changes can be found, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or how they occur in diseases of the gastrointestinal tract that are associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting Adenomas and protein loss syndromes,
  • nasal polyps as well as polyps of the gastrointestinal tract of different origins such as villous or adenomatous polyps of the colon, but also of polyps in familial polyposis coli, in intestinal polyps as part of the Gardner syndrome, in polyps in the entire gastrointestinal tract at Peutz -Jeghers syndrome, with inflammatory pseudopolyps, with juvenile polyps, with colitis cystica profunda and with Pneumatosis cystoides intestinales.
  • kidney diseases in particular in the case of cystic changes such as in cystic kidneys
  • kidney cysts which may be of idiopathic origin or occur in the context of syndromes, for example in tuberous sclerosis von Hippel-Lindau syndrome, which uses nephronophthisis and marrow sponge kidney as well as other diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases, such as epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • psoriasis epidermal hyperproliferation
  • inflammatory processes diseases of the immune system
  • hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (for example etoposide), mitotic inhibitors (e.g. vinblastine), with
  • nucleic acids e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists e.g. tamoxifen
  • inhibitors of metabolic processes e.g. 5-FU etc
  • cytokines e.g. interferons
  • antibodies etc.
  • These compounds can be used to treat respiratory diseases used alone or in combination with other respiratory therapies, such as secretolytic, broncholytic and / or anti-inflammatory substances.
  • these compounds can also be given alone or in combination with substances which influence motility or secretion or which have anti-inflammatory effects. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • These compounds can be used either alone or in combination with other active compounds, intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intraperitoneally, intranasally, by inhalation or transdermally or orally, aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg.
  • these are mixed with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol ,.
  • Carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures are incorporated into conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories.
  • Cyclopentylmethanol are dissolved in 100 ml of dimethyl sulfoxide and cooled in an ice bath under a nitrogen atmosphere. 3.90 g of sodium are now added in portions. The reaction mixture is stirred for 30 minutes with ice bath cooling, then briefly warmed to 35-40 ° C. and then stirred for a further three hours with ice bath cooling. The ice bath is then removed and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The dark brown-red reaction solution is poured onto about 800 ml of acetone, whereby a dark brown precipitate precipitates. The precipitate is filtered off, washed with acetone, dissolved in 300-400 ml of water and adjusted to about pH 2 with 60 ml of 2N hydrochloric acid.
  • the compound is obtained by hydrogenation of 6-benzyloxy-4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cylcopropylmethoxy-quinazoline
  • reaction mixture is refluxed for about three hours, then another equivalent of methanesulfonic acid is added and the reflux is continued until the reaction is complete.
  • the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the flask residue is stirred with diethyl ether and suction filtered.
  • the title compound is obtained as a white solid. Yield: 280 mg (85% of theory), melting point: 190 ° C.
  • 1 coated tablet contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch,
  • the dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax. Drage weight: 245 mg.
  • 1 tablet contains: active substance 100.0 mg
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone. After screening the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C, sieving is again carried out (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets. Tablet weight: 220 mg
  • Diameter 10 mm, biplane with facet on both sides and partial notch on one side.
  • 1 tablet contains: active substance 150.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx.180.0 mg powdered milk sugar approx.87.0 mg magnesium stearate 3,0 mg approx.420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule filling approx. 320 mg capsule shell: hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g methyl p-hydroxybenzoate 0.05 g propyl p-hydroxybenzoate 0.01 g cane sugar 10.00 g
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • composition Active ingredient 10.0 mg
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules. , , ,
  • 1 capsule contains:
  • the active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
  • 1 hub includes:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with IN hydrochloric acid.
  • the resulting solution is filtered and filled into suitable containers for hand-held nebulisers ⁇ (cartridges).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträglische Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
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deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal- transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rλ und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3- (CH2) m-0-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopenty- 1oxy- , Cyc1oprop 1met oxy- , Cyc1obuty1methoxy- , Cyc1open- tylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3- yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe , wobei
R3 eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylamino- oder N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -ethylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-0-CO-CH2-N-CH2CH2-OH Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2, 3 oder 4 darstellen,
mit der Maßgabe, dass die Verbindungen
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -β-cyclopentyloxy-
7- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yl -N- [ (ethoxycarbonyl) - methyl] -amino} -ethoxy) -chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin und
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze. Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3~ (CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentyl ethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- ,
Tetrahydropyran-3 -y1oxy- , Tetrahydrop ran-4-y1oxy- , Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methyla ino- oder N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -ethylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-0-CO-CH2-N-CH2CH2-OH Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1.4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2, 3 oder 4 darstellen,
it der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) - methyl] -amino} -ethoxy) -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop- 1-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -amino} -ethoxy) -7-methoxy- chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentyloxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-' [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin, 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin, ..
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentyloxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
insbesondere diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder
Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3- (CH2)m-0-Gruppe und der andere der Reste Rb oder R0 eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclo- pentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- , Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N- (2-0xo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- gruppen substituierte R4-0-CO-CH2-N-CH2CH2-OH Gruppe, in der
R4 eine C1_4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-0xo-morpholin-4-yl-Gruppe und
die Zahl 2, 3 oder 4 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) - methyl] -amino} -ethoxy) -chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpho-lin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin, 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop- 1-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -amino} -ethoxy) -7-methoxy- chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [•(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentyloxy-china- zolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-methoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentyloxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-1) -propyloxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei.
Ra ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3- (CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- , Cyclo- pentylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3- yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylaminogruppe oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2, 3 oder 4 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) - N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) - ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4.- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -6- [2 - (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- { 2 - [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentyloxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofu- ran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimetnyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclobutyloxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,'
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentyloxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R)-4- [(1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl- , 3-Bromphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor- phenylgruppe,
Rb eine R3- (CH2) m-0-Gruppe, in der
R3 eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
und Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclopent loxy-, Cyclopropylmethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin und
(R) -4- [(1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch diejenigen, in denen
Ra eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rb eine Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclopentyl- methoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe und
Rc eine R3- (CH2)m-0-Gruppe, in der
R3 eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy- 7- [2- (2 , 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} - chinazolin,
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) mino] -6-cyclopropylmethoxy- 7- [2- (2, 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-
6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin, (5) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy- 6- [3- (2, 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin,
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy- 7- {2- [N- (2 -oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} - chinazolin,
(7) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- ( ( S) -6-methyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
(8) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- ( (R) -6~methyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7 -methoxy-chinazolin,
(11) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- ( ( S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7 -methoxy-chinazolin,
(12) 4- [ (JR) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [2- ( ( S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4 -yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin und
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
in der
Ra wie eingangs erwähnt definiert ist, einer der Reste Rb' oder Rc' eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- ,
Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- oder
Cyclopentylmethoxygruppe darstellt und der andere der Reste Rb' oder Rc ' eine Zx- (CH2)ra-O-Gruppe darstellt, in der
m wie eingangs erwähnt definiert ist und Zx eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H R, , (HD
in der
R3 wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dirne- thylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären or- ganischen Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin, wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungs- mittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat oder Kaliumcarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
b) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
in der
Ra wie eingangs erwähnt definiert ist, einer der Reste Rb" oder Rc" eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe darstellt und der andere der Reste Rb" oder Rc" eine R3 '- (CH2)m-0-Gruppe darstellt, in der
m wie eingangs erwähnt definiert ist und R3 ' eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte
R4-0-CO-CH2-N-CH2CH2-OH Gruppe bedeutet, in der
R4 ein Wasserstof atom oder eine C1_4-Alkylgruppe darstellt .
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dime- thylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wasserfreien Säure wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodi- imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh- lenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt .
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl- , Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und. 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit..Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls- unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2, 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines
Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder
Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern- steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy- , Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIV) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden- bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft: Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktioneilen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al . in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al . in Science 23.9., 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell- linie FDC-PiΛ deren Herstellung von Dexter, T. M. et al . in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen verwendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al . in Science 223., 628-631 (1988), Shibuya, H. et al . in Cell IQ., 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al . in EMBO J. lü, 3683- 3691 (1991)) . Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al . in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re- kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al . , EMBO J. 1, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al . in BioTechniques _Z, 980-990
(1989) ) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al . in J. Virol . £2., 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMl/1640 Medium (BioWhittaker) , supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim) , 2 mM Glutamin (BioWhittaker) , Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega) , bei 37°C und 5% CO2 kulti- viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 x 104 Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 μl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al . in Eur. J. Immunol . IS., 97-104 (1988) ) . Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs- gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera- tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50) , abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000026_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische
Fibröse, αl-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungen- emphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen
Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z.B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rahmen des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopolypen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales . Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z.B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von- Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Markschwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis) , inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide) , Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin) , mit
Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin) , Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen) , Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc) , Zytokinen (z.B. Interferonen) , Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm- Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungshemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden. Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal , intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen' von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet . Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol,. Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy-
7- (2-brnτn- hoxy) -chinazolin
Zu 3.50 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyl- methoxy-7-hydroxy-chinazolin und 6.89 ml 1, 2-Dibromethan in 40 ml N,N-Dimethylformamid werden 4.84 g Kaliumcarbonat gege- ben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff-Atmosphäre 1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Räumtempe- ratur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige, braune Rückstand wird im Eisbad abgekühlt und mit wenig Methanol verrieben, wobei ein gelblicher Feststoff auskristallisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Methanol nachgewaschen und im Vakuumexsik- kator getrocknet .
Ausbeute: 2.60 g (58 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 494, 496, 498 [M+H] +
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy- 7- (2 -brom-ethoxy) -chinazolin (Die Reaktion wird in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt)
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 464, 466, 468 [M-H] "
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7- (2 -brom-ethoxy) -chinazolin
Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 478, 480, 482 [M-H]"
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-
6- (3-brom-propyloxy) -chinazolin (Die Reaktion wird in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt)
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol' 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 478, 480, 482 [M-H]"
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 7 -cyclopropylmethoxy- 6- (3 -brom-propyloxy) -chinazolin (Die Reaktion wird in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt) Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 478, 480, 482 [M-H]" (5) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2-brom-ethoxy) -7-methoxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 244°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 452, 454, 456 [M+H] +
(6) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- (3-brom-propyloxy) - 7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Kalium- t ert.butylat als Base durchgeführt) R£-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester/Methanol 9:1)
(7) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- (2-brom-ethoxy) -7-methoxy- chinazolin (Die Reaktion wird mit Kalium- te .butylat als Base durchgeführt) Schmelzpunkt: 255°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 402, 404 [M+H] +
(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (3-hydroxy-propyloxy) - 7-cyclobutyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 418, 420 [M+H] +
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (3-hydroxy-propyloxy) - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 418, 420 [M+H] +
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2-brom-ethoxy) -7- cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 480, 482, 484 [M+H] + (11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2-brom-ethoxy) -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 466, 468, 470 [M+H] +
(12) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (3-hydroxy-propyloxy) -chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 418, 420 [M+H] +
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (4-hydroxy-butyloxy) ■ 7-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester)
(14) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2-brom-ethoxy) -7- ( (R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI-): m/z = 480, 482, 484 [M-H] "
(15) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-brom-ethoxy)-7- [ [R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin Massenspektrum (ESI-): m/z = 494, 496, 498 [M-H]"
(16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-brom-ethoxy) -6- [ (S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin
Massenspektrum (ESI") : m/z = 494, 496, 498 [M-H]"
Beispiel IT
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy-7-hy- roxy-Chin ol in 4.99 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy- 7-methylcarbonyloxy-chinazolin werden in 80 ml Methanol suspendiert und mit 1.80 ml konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 5 Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 4.30 g eines bräunlichen Feststoffes. Das Rohprodukt wird mit tert.Butyl-
10 methylether verrührt, abgesaugt, mit wenig tert.Butylmethyl- ether nachgewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet .
Ausbeute: 3.59 g (80% der Theorie),
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- 15 te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 388, 340 [M+H] +
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
'20 (1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy- 7-hydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 358, 360 [M-H]"
25 (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7-hydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 374, 376 [M+H] +
30
(3) 6-Benzyloxy-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-hydroxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
35 Massenspektrum (ESI+) : m/z = 396, 398 [M+H] + (4) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Natronlauge in Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt) Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 346, 348 [M+H] +
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-hydroxy-6- ( (S) - tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 376, 378 [M+H] +
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-hydroxy-6- [ ( S) - (tetrahydrofuran-2-yl) ethoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispie U_I
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy-7-me- thylcarbonyloxy-chinazolin
4.03 g 4-Chlor-6-cyclopentylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-china- zolin werden in 70 ml Isopropanol suspendiert und mit 1.95 g 3-Chlor-4-fluor-anilin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Stickstoff-Atmosphäre refluxiert . Nach Ab- kühlung auf Raumtemperatur wird der entstandene helle Niederschlag abgesaugt, mit wenig Isopropanol nachgewaschen und an der Luft getrocknet .
Ausbeute: 4.99 g (92 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 430, 432 [M+H] +
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy- 7-methylcarbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 402, 404 [M+H] +
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7-methylcarbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 416, 418 [M+H] +
(3) 6-Benzyloxy-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-methyl- carbonyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 438, 440 [M+H] +
(4) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6-methylcarbonyloxy-7-methoxy- chinazolin Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 388, 390 [M+H] +
(5) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (Die Acetoxy-Schutzgruppe wird unter den Reaktionsbe- dingungen bereits abgespalten)
Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 296 [M+H] +
(6) 6-Benzyloxy-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- cyclopentyloxy-chinazolin
(Es wird Pyridin als Hilfsbase zugesetzt)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 464, 466 [M+H] + (7) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7 -methylcarbonyloxy-6- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 416, 418 [M-H]~
(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-methylcarbonyloxy-6- [ (S) - (tetrahydrofuran-2-yl) ethoxy] -chinazolin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 274-276 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 432, 434 [M+H] +
Beispiel IV.
4-Chlor-6-cyclopentylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-china ol l 3.80 g 4-Hydroxy-6-cyclopentylmethoxy-7-methylcarbonyloxy- chinazolin werden in 90 ml Thionylchlorid suspendiert und unter Stickstoff-Atmosphäre zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von vier Tropfen N,N-Dimethylformamid wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das überschüssige Thionylchlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der braune Rückstand wird mit 30 ml Toluol verrührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und es bleiben 4.30 g eines graubraunen Feststoffes zurück, welcher ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. Rf-Wert: 0.89 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-Chlor-6-cyclopropylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-china- zolin
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(2) 4 -Chlor- 6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
(3 ) 6-Benzyloxy-4 -chlor-7-methylcarbonyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
(4) 6-Benzyloxy-4-chlor-7-cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(5) 4-Chlor-7-methylcarbonyloxy-6- ( ( S) -tetrahydrofuran-3- yloxy) -chinazolin
Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(6) 4-Chlor-7-methylcarbonyloxy-6- [ (S) - (tetrahydrofuran-2- yl)methoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel V
4-Hy roxy-6-cyclopenty1methoxy-7-methylcarbony1oxy-ch1.nazolin 4.30 g 4, 7-Dihydroxy-6-cyclopentylmethoxy-chinazolin in 100 ml Pyridin werden unter Stickstoff-Atmosphäre auf 80 °C erhitzt. Zur dunkelbraunen Suspension werden 1.80 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei 80°C gerührt, wobei eine vollständige Lösung entsteht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf ca. 800 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und gründlich mit Wasser nachgewaschen. Der hellgraue Feststoff wird im Vakuumexsikkator getrocknet. Ausbeute: 3.82 g (77% der Theorie),
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 301 [M-H]" Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-Hydroxy-6-cyclopropylmethoxy-7-methylcarbonyloxy-china- zolin Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 273 [M-H]"
(2) 4-Hydroxy-6-cyclopentyloxy-7-methylcarbonyloxy-chinazolin Schmelzpunkt: 209-212 °C Massenspektrum (ESI") : m/z = 287 [M-H]"
(3 ) 6-Benzyloxy-4 -hydroxy-7 -methylcarbonyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 309 [M-H]"
(4) 4-Hydroxy-7-methylcarbonyloxy-6- ( (S) -tetrahydrofuran-3- yloxy) -chinazolin
Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 291 [M+H] +
(5) 4-Hydroxy-7-methylcarbonyloxy-6- [ (S) - (tetrahydrofuran-2- yl) methoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 305 [M+H] +
Beispiel VI
4, 7-Dihydroxy-6-cyclopentylmethoxy-china ol i
5.76 g 2-Amino-5-cyclopentylmethoxy-4-hydroxy-benzoesäure und 6.52 g Formamidinacetat in 140 ml Ethanol werden ca. drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml eingeengt und mit 300 ml Eiswasser versetzt, wobei ein grauer Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet . Ausbeute: 4.57 g (77 % der Theorie), Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 259 [M-H]"
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4, 7-Dihydroxy-6-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 231 [M-H] "
(2) 4, 7-Dihydroxy-6-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (EI): m/z = 246 [M] +
(3) 6-Benzyloxy-4, 7-dihydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10.-0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 267 [M-H] "
(4) 6-Benzyloxy-7-cyclopentyloxy-4-hydroxy-chinazolin Schmelzpunkt: 221-223°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 337 [M+H] +
(5) 4, 7-Dihydroxy-6- ( ( S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.69 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI-): m/z = 247 [M-H]~ (6) 4 , 7-Dihydroxy-6- [ (S) - (tetrahydrofuran-2-yl) ethoxy] - chinazolin
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 261 [M-H]"
Beispiel VTT
2-Αmino- -cyclopentylmethoxy-4-hydroxy-ben7:oesäure
6.50 g 5-Cyclopentylmethoxy-4-hydroxy-2-nitro-benzoesäure wer- den in 130 mL Methanol gelöst, mit 2.00 g Raney-Nickel versetzt und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi etwa drei Stunden bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit heißem Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Es bleibt ein bräunlicher Feststoff zurück, welcher ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. Ausbeute: 5.79 g (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 250 [M-H]"
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-Amino-5-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-benzoesäure Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 222 [M-H]"
(2 ) 2 -Amino-5 -cyclopentyloxy-4 -hydroxy-benzoesäure
Rf-Wert : 0 . 38 (Kieselgel , Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te , wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0 . 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 238 [M+H] +
(3 ) 2 -Amino-5-benzyloxy-4-hydroxy-benzoesäure
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 258 [M-H]"
( 4 ) 2-Amino-5-benzyloxy-4-cyclopentyloxy-benzoesäure- cyclopentylester (Die Reaktion wird in einem l:l-Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran durchgeführt)
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 396 [M+H] +
(5) 2-Amino-4-hydroxy-5- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) - benzoesäure
Rf-Wert: 0.70 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck),
Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 238 [M-H]"
(6) 2-Amino-4-hydroxy-5- [ (S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] - benzoesäure
Rf-Wert: 0.59 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck),
Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 252 [M-H] "
Beispiel VIII
-Cyclopentylmethoxy-4-hydroxy-2-nitro-benzoesäure 15.37 g 4 , 5-Methylendioxy-2-nitro-benzoesäure und 51.84 ml
Cyclopentylmethanol werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Stickstoff-Atmosphäre im Eisbad abgekühlt. Nun werden portionsweise 3.90 g Natrium zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Eisbad-Kühlung gerührt, dann kurz- zeitig auf 35-40°C erwärmt und anschließend noch weitere drei Stunden unter Eisbad-Kühlung gerührt. Anschließend wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelbraunrote Reaktionslösung wird auf ca. 800 ml Aceton gegossen, wobei ein dunkelbrauner Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen, in 300-400 ml Wasser gelöst und mit 60 ml 2N Salzsäure auf etwa pH 2 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dunkelbraune, ölige Kolbenrückstand wird in 800 ml Methylenchlorid gelöst und über ein Kieselgelpackung mit Methylen- chlorid/Methanol (9:1) gereinigt. Man erhält ein braunes Öl, welches durch verrühren mit Wasser unter Eisbad-Kühlung zur Kristallisation gebracht wird. Der entstandene bräunliche Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet . Ausbeute: 9.55 g (47 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig =
90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 280 [M-H]"
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 5 -Cyclopropylmethoxy-4 -hydroxy-2 -nitro-benzoesäure Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90:10:10:6) Massenspektrum (ESI") : m/z = 252 [M-H]"
(2) 5-Cyclopentyloxy-4 -hydroxy-2 -nitro-benzoesäure Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90:10:10:6) Massenspektrum (ESI") : m/z = 266 [M-H]"
(3) 5-Benzyloxy-4-hydroxy-2-nitro-benzoesäure Schmelzpunkt: 176-178 °C
Massenspektrum (ESI"): m/z = 288 [M-H]" (4) 4-Hydroxy-2-nitro-5- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) - benzoesäure
Rf-Wert: 0.58 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI~) : m/z = 268 [M-H]"
(5) 4-Hydroxy-2-nitro-5- [ (S) - (tetrahydrofuran-2-yl) ethoxy] - benzoesäure
Rf-Wert: 0.53 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI~) : m/z = 282 [M-H]"
Beispie] X
(2 -Hydroxy-2 -methyl -propylamino) -essigsäure- thylester
Zu 50.00 g Glycinethylester-hydrochlorid in 100 ml gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung werden unter Kühlung 100.00 g Natrium- carbonat gegeben. Die entstandene Masse wird mehrmals mit insgesamt ca. 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingeengt. Es bleiben 28.60 g Glycinethylester zurück. Dieser wird mit 26.00 ml Isobutylenoxid und 40 ml absolutem Ethanol versetzt und in einer Roth-Bombe sechs Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reak- tionsgemisch eingeengt, wobei ein dünnflüssiges Öl zurückbleibt .
Ausbeute: 45.80 g (73 % der Theorie), Massenspektrum (ESI+) : m/z = 176 [M+H] +
Bei spie] X
4-Me y]am o- ihydro-furan-2-on
2.00 g 4- (N-Benzyl-N-methyl-amino) -dihydro-furan-2-on in
25 ml Methanol werden in Gegenwart von 250 mg Palladium (10%ig auf Aktivkohle) bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi ca. zwei Stunden bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es bleibt ein farbloses Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung sofort weiter umgesetzt wird. Ausbeute: 1.20 g
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 116 [M+H] +
Beispiel XI
4- (N-Benzyl-N-mefhy] -amino) -dihydro-furan-2-on
Zu 15.00 g 5H-Furan-2-on in 150 ml Methylenchlorid werden 23.20 ml N-Methylbenzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt und portionsweise über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Petrolether (3:1) als Laufmittel chromatographiert . Das gewünschte Produkt wird als gelbliches Öl erhalten.
Ausbeute: 19.77g (54 % der Theorie), Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 228 [M+Na] +
Beisp el XTT
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6-hydroxy- πhinazolin
Zu 5.60 g 6-Benzyloxy-4-[ (3 -chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 7-cyclobutyloxy-chinazolin werden unter Rühren 10 ml Tri- • fluoressigsäure getropft. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich dabei auf ca. 40 °C. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 3 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Nachdem die Umsetzung auch nach weiteren drei Stunden Rühren bei Raumtem- peratur kaum vorangeschritten ist, wird das Reaktionsgemisch auf 50°C erwärmt. Nach vier Stunden ist die Umsetzung vollständig und die überschüssige Trifluoressigsäure wird am Rotationsverdampfer weitgehend abdestilliert . Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit konzentrierter, wäßriger Ammoniak- lösung alkalisch gestellt. Der entstandene hellbraune Niederschlag wird abgesaugt, mit reichlich Wasser nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet . Das erhaltene Produkt enthält noch Trifluoressigsäure . Ausbeute: 5.82 g Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ΞSI+) : m/z = 360, 362 [M+H] +
Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy- 6-hydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 360, 362 [M+H] +
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopentyloxy-6- hydroxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 374, 376 [M+H]+
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-hydroxy-7- ( (R) - tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-hydroxy-7- [ (R) - (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazolin
Massenspektrum (ESI-): m/z = 388, 390 [M-H]~
Beispiel XIII 6-Benzyloxy-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclobutyloxy- chinazolin :
Zu 7.00 g 6 -Benzyloxy-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-hy- droxy-chinazolin in 60 ml N,N-Dimethylformamid werden 7.50 g Kaliumcarbonat und 4.50 g Methansulfonsäure-cyclobutylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 80°C gerührt . Dann werden nochmals 2.00 g Methansulfonsäure-cyclobutylester und 3.00 g Kaliumcarbonat zugesetzt und das Gemisch wird übers Wochenende bei 60°C gerührt. Da die Umsetzung immer noch nicht vollständig ist, werden erneut 3.50 g Methansulfon- säure-cyclobutylester und 5.00 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nach weiteren 20 Stunden bei 80°C ist die Umsetzung nahezu vollständig. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Essigester versetzt und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol verrührt, wobei ein bräunlicher Niederschlag entsteht. Dieser wird abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet . Ausbeute: 5.10 g (64 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 448, 450 [M-H]"
Analog Beispiel XIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Benzyloxy-4- [ (3 -chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin (Es wird Brommethylcyclopropan eingesetzt)
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 448, 450 [M-H]"
(2) 6-Benzyloxy-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- cyclopentyloxy-chinazolin
(Es wird Bromcyclopentan eingesetzt) Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 464, 466 [M+H] +
Beispiel XIV
I S) - (2-Hydroxy-propylamino) -essigsaure- tert .butylester
15.00 g (S) - (+) -l-Amino-2-propanol werden in 100 ml N,N-Di- methylformamid gelöst und mit 6.97 ml Diisopropylethylamin versetzt. Dann werden unter Eisbad-Kühlung 5.91 ml Bromessigsäure- tert . butylester innerhalb von 30 Minuten zuge- tropft. Das Kühlbad wird entfernt und Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 15 g Natriumchlorid gesättigt. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Essigester ex- trahiert. Die vereinten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbliches Öl zurückbleibt. Ausbeute: 7.36 g (97 % der Theorie), Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 190 [M+H] +
Analog Beispiel XIV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R) - (2-Hydroxy-propylamino) -essigsaure- ert.butylester Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 190 [M+H] +
(2) (1, l-Dimethyl-2-hydroxy-ethylamino) -essigsäure-tert . - butylester Massenspektrum (ESI+) : m/z = 204 [M+H] +
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Beispiel XV
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (3-methansulfonyloxy- propyloxy) -7-cyclobutyloxy-chinazolin Die Verbindung wird durch Umsetzung von 4- [ (3-Chlor-4-fluor- phenyl) amino] -6- (3-hydroxy-propyloxy) -7-cyclobutyloxy- chinazolin mit Methansulfonsäurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur erhalten. Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 494, 496 [M-H]"
Analog Beispiel XV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (3-methansulfonyloxy- propyloxy) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10) Massenspektrum (ESI") : m/z = 494, 496 [M-H]"
(2) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (3-methansulfonyloxy-propyloxy) -chinazolin
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 496, 498 [M+H] +
(3) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (4-methansulfonyloxy- butyloxy) -7-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 524, 526 [M+H] +
Beispiel XVI 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-hydroxy-7~cyclopropyl- ethoxy-chinazolin
Die Verbindung wird durch Hydrierung von 6-Benzyloxy-4- [ (3- chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cylcopropylmethoxy-chinazolin in
Gegenwart 10% Pd/C in einem Gemisch aus Methylenchlorid,
Ethanol und konz. Salzsäure (500:210:3.5) in einer Parr-
Apparatur erhalten.
Ausbeute: 73 % der Theorie
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 360, 362 [M+H] +
Beispiel XVII
5-Benzyloxy-4-cyclopentyloxy-2-nitro-benzoesäure- cyclopentylester , Die Verbindung wird durch Umsetzung von 5-Benzyloxy-4-hydroxy- 2-nitro-benzoesäure mit 2.2 Äquivalenten Bromcyclopentan in Gegenwart von Kaliumcarbonat als Hilfsbase in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur erhalten. Ausbeute: 87 % der Theorie Rf-Wert: 0.92 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 426 [M+H] +
Beispiel XVIII
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-benzyloxy-7- ( (R) -tetra- hydrofuran-3-yloxy) chinazolin
Zu einer Lösung aus 8.00 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 6-benzyloxy-7-hydroxy-chinazolin (siehe WO 0055141 AI) und 2.42 ml (S)-(+)-3-Hydroxy-tetrahydrofuran und 7.95 g Triphenylphosphin in 160 ml Tetrahydrofuran werden 5.03 ml' Azodicarbonsäurediethylester getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (Gradient von 2:1 auf 1:2) als Laufmittel gereinigt .
Ausbeute: 7.34 g (78 % der Theorie) Schmelzpunkt: 165-168 °C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 466, 468 [M+H] +
Analog Beispiel XVIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-benzyloxy-7- [ (R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 480, 482 [M+H] +
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-brom-ethoxy) -6- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy-
7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxo-mor-pbolin-4-y] ) -ethoxyl -chinazolin 250 mg 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy- 7- (2-brom-ethoxy) -chinazolin und 341 mg (2 -Hydroxy-2 -methyl- propylamino) -essigsaure-ethylester werden in 20 ml Acetonitril gelöst und mit 50 mg Natriumiodid, 275 mg Kaliumcarbonat und 0.70 ml Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ca. 90 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt . Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (50:50, später 0:100) als Laufmittel chromatographiert . Man erhält das cycli- sierte Produkt als beigefarbenen Feststoff. Ausbeute: 62 mg (23 % der Theorie) , Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 541, 543 [M-H]"
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 6-cyclopropylmethoxy- 7- [2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 513, 515 [M-H]"
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-
6- [3- (2, 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin
Schmelzpunkt: 212-214°C
Massenspektrum (ESI") : m/z = 527, 529 [M-H] "
(3) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-
6- [3- (2, 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin
Schmelzpunkt: 200-202°C
Massenspektrum (ESI") : m/z = 527, 529 [M-H]"
(4) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-(2,2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin Schmelzpunkt: 222-224 °C
Massenspektrum (ESI") : m/z = 487, 489 [M-H]"
Beispiel 2
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy- 7- {2- [N- (2 -oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl -amino] -ethoxy} chinazolin 300 mg 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy- 7- (2-brom-ethoxy) -chinazolin und 400 mg 4-Methylamino-dihydro- furan-2-on in 20 ml Acetonitril werden mit 240 mg Kaliumcarbonat und 70 mg Natriumiodid versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung (97:3:0.05) als Laufmittel chromatographiert . Die Titelverbindung wird als hellbeigefarbener Feststoff erhalten. Ausbeute: 70 mg (22 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H] +
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7-{2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} - chinazolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{ 3- [N-(2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -propyloxy} -7- cyclobutyloxy-chinazolin Schmelzpunkt: 147.5-151°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H]+
Beispiel 3
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- ( (S) ~6-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethox 1 -7-methoxy-China ol n Zu 380 mg 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2- {N- [ ( ert.butyloxycar- bonyl) methyl] -N- ( ( S) -2-hydroxy-propyl) -amino} -ethoxy) -7-meth- oxy-chinazolin in 8 ml Acetonitril werden 90 μl Methansulfon- säure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird nochmals ein Äquivalent Methansulfonsäure zugegeben und weiter unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt . Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff. Ausbeute: 280 mg (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 190°C
Massenspektrum (ESI"): m/z = 485, 487 [M-H]"
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- ( (i?) -6-methyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 193°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 487, 489 [M+H] +
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Schmelzpunkt : 208°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 459, 461 [M-H]"
(3) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- ( (R) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchge- führt) Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 473, 475 [M-H]"
(4) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- ( ( S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 449 [M-H]"
(5) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [2- ( (S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 9:1:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 435 [M-H]"
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Schmelzpunkt: 185.5-189.5°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (5, 5-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Tri luoressigsäure in Acetonitril durchgeführt )
Schmelzpunkt: 214-216°C
Massenspektrum (ESI"): m/z = 527, 529 [M-H]"
(8) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt ) Schmelzpunkt: 160.5-163°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
(9) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt ) Schmelzpunkt: 160-162 °C
Massenspektrum (ESI+) : in/z = 515, 517 [M+H] +
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (R)-6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Schmelzpunkt: 176-178°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
(12) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H] +
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H] +
(14) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [2- ( (S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H] +
(15) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [2- ( (R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H] +
(16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [3- ( (R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 513, 515 [M-H] "
(17 ) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- [3- ( (S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 513, 515 [M-H]"
(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (2, 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 529, 531 [M+H] +
(19) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- ( ( S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
(20) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- [2- ( (R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
(21) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( ( S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 543, 545 [M+H] + (22) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (R) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 543, 545 [M+H] +
(23) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[3-( (S)-6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Schmelzpunkt: 183-186°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 475, 477 [M+H] +
(24.) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (5, 5-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 487, 489 [M-H]"
(25.) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Schmelzpunkt: 212-213 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 461, 463 [M+H] +
(26) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-{2-[N- (carboxymethyl) -N- ( ( S) -2-hydroxy-propyl) -amino] -ethoxy}-7- methoxy-chinazolin (Nebenprodukt bei der Herstellung von 3(25))
Schmelzpunkt: 187-190°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 479, 481 [M+H] +
(27) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Schmelzpunkt: 229-232 °C Massenspektrum (ESI~) : m/z = 473, 475 [M-H]"
(28) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (2, 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- ( (R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) - chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Schmelzpunkt: 195-196°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 531, 533 [M+H] +
(29) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (2, 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-2- yl) methoxy] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Schmelzpunkt: 18 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 545, 547 [M+H] +
(30) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (2, 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- ( ( S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) - chinazolin
Schmelzpunkt: 202-205 °C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 531, 533 [M+H] +
(31) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (2, 2-dimethyl-6- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- [ (S) - (tetrahydrofuran-2- yl)methoxy] -chinazolin Schmelzpunkt: 182°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 545, 547 [M+H] +
Beispiel 4.
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2-{N- [ ( ert.butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-propyl) -amino} -ethoxy) -7-methoxy-China- zolin
Zu 650 mg 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2-brom-ethoxy) -7-meth- oxy-chinazolin und 1.10 g (£>) - (2-Hydroxy-propylamino) -essigsaure- tert.butylester in 15 ml Acetonitril werden 0.25 ml Di- isopropylethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 50°C gerührt. Da keine Umsetzung erkennbar ist, wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 20 ml N,N-Dimethylformamid versetzt und acht Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird die Temperatur auf 80°C erhöht. Nach weiteren acht Stunden ist die Umsetzung vollständig. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel chromatographiert . Man erhält das gewünschte Produkt als weißen Feststoff.
Ausbeute: 410 mg (51 % der Theorie), Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 559, 561 [M-H]"
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2-{N- [ ( ert.butyloxycarbonyl) - methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino} -ethoxy) -7-methoxy- chinazolin Schmelzpunkt: 130°C
Massenspektrum (ESI") : m/z = 559, 561 [M-H]"
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2- {N- [ ( tert .butyloxy- carbonyl) methyl] -N- ( (R) -2 -hydroxy-propyl) -amino} -ethoxy) -
7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylform- amid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4:1)
(3) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (3-{N- [ (tert.butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2 -hydroxy-propyl) -amino} -propyloxy) -
7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylform- amid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 547, 549 [M-H]"
(4) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- (3-{N- [ (tert.butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-propyl) -amino} -propyloxy) -
7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylform- amid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (EI): m/z = 524 [M] +
(5) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- (2-{N- [ ( tert .butyloxy- carbonyl) methyl] -N- ( (S) -2 -hydroxy-propyl) -amino} -ethoxy) -
7-methoxy-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylform- amid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 9:1:0.1)
(6) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino}- propyloxy) -7-cyclobutyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) (7) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) ethyl] -N- (1, l-dimethyl-2-hydroxy-ethyl) - amino } -propyloxy) -7-cyclobutyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 603, 605 [M+H] +
(8) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl ) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino}- propyloxy) -7-cycloproρylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(9) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-propyl) -amino}- propyloxy) -7-cycloproρylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
(10) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( ( S) -2-hydroxy-propyl) -amino }- ethoxy) -7-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 9:1)
(11) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl ) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino }- ethoxy) -7-cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel, Essigester)
(12) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-propyl) -amino }- ethoxy) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester) (13) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino}- ethoxy) -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester)
(14) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -β-cyclopropylmethoxy-7- (2-{N- [ (tert . -butyloxycarbonyl) ethyl] -N- ( ( S) -2-hydroxy- propyl) -amino} -ethoxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester)
(15) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (2-{N- [ (tert . -butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy- propyl) -amino} -ethoxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester)
(16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (3-{N- [ (tert. -butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy- propyl) -amino } -propyloxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester)
(17) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy-7- (3-{N- [ (tert. -butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy- propyl) -amino} -propyloxy] ) -chinazolin Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester)
(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2-{N-
[ (ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) -amino}- ethoxy) -7-cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 575, 577 [M+H] + (19) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N- [ (tert. -butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-propyl) - amino } -ethoxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester)
(20) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-7- (2- {N-[ (tert . -butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) - amino} -ethoxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester)
(21) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-propyl) -amino }- butyloxy) -7-cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Essigester) ■
(22) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(4-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (R) -2-hydroxy-propyl) -amino }- butyloxy) -7-cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Essigester)
(23) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( (S) -2-hydroxy-propyl) -amino}- propyloxy) -7-methoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 547, 549 [M-H]"
(24) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(3-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- (1, l-dimethyl-2-hydroxy-ethyl) - amino } -propyloxy) -7-methoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 563, 565 [M+H] + (25) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-[ (tert.- butyloxycarbonyl) methyl] -N- ( ( S) -2-hydroxy-propyl) -amino}- ethoxy) -7-methoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 535, 537 [M+H] +
(26) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-
[ (ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) -amino}- ethoxy) -7-methoxy-chinazolin
(Liegt als Gemisch mit bereits cyclisierter Substanz vor) Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 521, 523 [M+H] +
(27) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-
[ (ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) -amino}- ethoxy) -7- ( (R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin (Liegt als Gemisch mit bereits cyclisierter Substanz vor)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(28) 4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(2-{N-
[ (ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) -amino}- ethoxy) -7- [ (R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin Massenspektrum (ESI"): m/z = 589, 591 [M-H]"
(29) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-{N-
[ (ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) -amino}- ethoxy) -6- ( ( S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -chinazolin Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1) (30) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-{N- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -N- (2-hydroxy-2-methyl-propyl) -amino}- ethoxy) -6- [ ( S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 15:1)
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-methoxy-chinazolin
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-methoxy-chinazolin
(3) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( ( S) -6-methyl-
2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- ( (S) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (5, 5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl- 2 -oxo-morpholin-4 -yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin
(7) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (3 -methyl -2 -oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin
(8) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin
(9) 4- [(R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- ( (R) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin (10) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [2- ( (R) -6-methyl-2 -oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin
(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -butyloxy] -6-methoxy-chinazolin
(12) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-methoxy-chinazolin
(13) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -butyloxy] -7-methoxy-chinazolin
(14) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2 -oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- (tetrahydrofuran-3 -yloxy) -chinazolin
(15) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- (tetrahydropyran-3-yloxy) -chinazolin
(16) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- ( etrahydropyran-4-yloxy) -chinazolin
(17) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2-σxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy) - chinazolin
(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6-methyl-2 -oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -1- (tetrahydroρyran-4-ylmethoxy) - chinazolin
(19) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- (tetrahydrofuran-3-yloxy) - chinazolin (20) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7- (tetrahydrofuran-3 -yloxy) - chinazolin
(21) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -7- (tetrahydrofuran-3 -yloxy) - chinazolin
(22) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy) - chinazolin
(23) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7- (tetrahydrofuran-2- ylmethoxy) -chinazolin
(24) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -7- (tetrahydrofuran-2 -ylmethoxy) chinazolin
(25) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxo- moιrpholin-4-yl) -ethoxy] -6- (tetrahydrofuran-3 -yloxy) -chinazolin
(26) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- (tetrahydropyran-3-yloxy) -chinazolin
(27) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -chinazolin
(28) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy) - chinazolin
(29) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- (tetrahydropyran-4-ylmethoxy) - chinazolin (30) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6 , 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- (tetrahydrofuran-3 -yloxy) - chinazolin
(31) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 1- [3- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- (tetrahydrofuran-3 -yloxy) - chinazolin
(32) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- (tetrahydrofuran-3 -yloxy) - chinazolin
(33) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -6- (tetrahydrofuran-2 -ylmethoxy) - chinazolin
(34) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- (tetrahydrofuran-2- ylmethoxy) -chinazolin
(35) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (6, 6-dimethyl-2- oxo-morpholin-4-yl) -butyloxy] -6- (tetrahydrofuran-2 -ylmethoxy) chinazolin
Beispiel 5
Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
1 Drageekern enthält :
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1 , 5 mg 230,0 mg
Herstellung;
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke,
Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und- der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt . Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt .
Kerngewicht: 230 mg
Stempel : 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt . Drageegewicht: 245 mg.
Beispie] 6.
Tabletten mit 100 mg Wi ksubstanz
Zusammensetzung :
1 Tablette enthält : Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 , 0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herst llungve fahren :
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet . Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispie. 1
Tabletten mit 150 mg Wi ksubs an^
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält : Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1 , 0 mg
300,0 mg
Herste] ing:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr- rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispie] 8.
Hartgelatine-Kapsel mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält : Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3 , 0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt . Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt .
Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Bei spie] 9
Sπppositorien mit 150 mg W ksubstanz
1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840 ,0 mg
2 000,0 mg
Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Bei spi e] 10
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 11
Ampullen mit 10 mg Wirksnbstanz
Zusammensetzung : Wirkstoff 10,0 mg
0,0IN Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2 , 0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg
0,0IN Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. . . .
Beispie] 13.
Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 1 , 0 mg
20,0 mg
Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt. Kapselgewicht: 70,0 mg Kapselgrδße : 3
Beispiel 14
Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält :
Wirksubstanz 2,500 mg Benzalkoniumchlorid 0,001 mg IN-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit IN-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter ■ (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
R. a\ /H
Figure imgf000076_0001
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R-L ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder R0 eine R3- (CH2)ra-0-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopenty- loxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopen- tylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3 -yloxy- , Tetrahydropyran-3 - yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- , Tetrahydrofuranylmethoxy oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylamino- oder N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -ethylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-0-CO-CH2-N-CH2CH2-OH Gruppe, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2, 3 oder 4 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) - methyl] -amino} -ethoxy) -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholih- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin und
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch l,in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- , Cyan- oder Ethinylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen, einer der Reste Rb oder Rc eine R3- (CH2)m-0-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy-,
Tetrahydropyran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- , Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylamino- oder N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -ethylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-0-CO-CH2-N-CH2CH2-OH Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2, 3 oder 4 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7- (2- {N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) - methyl] -amino} -ethoxy) -chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin, 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop- 1-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -amino} -ethoxy) -7-methoxy- chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentyloxy-china- zolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 6 - (2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,.
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- ['(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 1 - [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-methoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2- [N- (2-oχo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentyloxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch l,in der
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
Rx ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder
Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3- (CH2) ra-0-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclo- pentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3-yloxy- , tetrahydropyran-4-yloxy- , Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe, wobei
R3 eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylaminogruppe,
eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- gruppen substituierte R4-0-C0-CH2-N-CH2CH2-0H Gruppe, in der
R4 eine C1.4-Alkylgruppe darstellt,
oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und
m die Zahl 2, 3 oder 4 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) - methyl] -amino} -ethoxy) -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin, 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- (2-{N- (2-hydroxy-2-methyl-prop- 1-yl) -N- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -amino} -ethoxy) -7-methoxy- chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentyloxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentylmethoxy- chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimetbyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentyloxy-china- zolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4-[ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-1) -propyloxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch l,in der
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
Rx ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
einer der Reste Rb oder Rc eine R3- (CH2)m-O-Gruppe und der andere der Reste Rb oder Rc eine Methoxy- , Cyclobutyloxy- , Cyclopen- tyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclo- pentylmethoxy- , Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3- yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe, wobei R3 eine N- (2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -methylaminogruppe oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin- -yl-Gruppe und
m die Zahl 2, 3 oder 4 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy- 7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) mino] -6- (2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) - N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) - ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) mino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) mino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oχo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentyloxy-china- zolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofu- ran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin, 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy} -6-cyclopentylmethoxy- chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2~oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentylmethoxy-chinazolin und
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch l,in der Ra eine 1-Phenylethyl- , 3-Bromphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor- phenylgruppe,
Rb eine R3- (CH2) ra-0-Gruppe, in der
R3 eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und ■ m die Zahl 2 oder 3 darstellen,
und Rc eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy, Tetrahydrofuran-3-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (3-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- (5, 5-dimethyl-2-oxo-morpholin- 4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) mino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclobutyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxor morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin und
(R) -4- [ (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-cyclopentyloxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch l,in der
Ra eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rb eine Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclopentyl- methoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy- oder Tetrahydrofuranyl-. methoxygruppe und
Rc eine R3- (CH2) ra-0-Gruppe, in der
R3 eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe und m die Zahl 2 darstellen,
mit der Maßgabe bedeuten, dass die Verbindungen
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentyloxy-
7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopentyloxy-chinazolin, 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -6-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl] amino] -7- [2- (6, 6-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] - 6-cyclopentylmethoxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopentylmethoxy- 7- [2- (2, 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] - 6-cyclopentyloxy-
7- {2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy}- chinazolin,
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy- 7- [2- (2, 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -chinazolin,
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-
6- [3- (2, 2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin,
(5) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy- 6- [3- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -chinazolin,
(6) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-cyclopropylmethoxy- 7- (2- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -N-methyl-amino] -ethoxy}- chinazolin, (7) 4- [ (3 -Brom-phenyl) amino] -6- [2- ( (S) -6-methyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
(8) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -6- [2- ( (R) -6-methyl-2-oxo-morpho- lin-4-yl) -ethoxy] -7 -methoxy-chinazolin,
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (R) -6-methyl- 2-oxo-morpholin-4 -yl) -ethoxy] -7 -methoxy-chinazolin,
(10) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- ( (R) -6-methyl- 2-pxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -7-methoxy-chinazolin,
(11) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -6- [3- ( ( S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -propyloxy] -7 -methoxy-chinazolin,
(12) 4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -6- [2- ( (S) -6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-chinazolin und
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- ( (S) -6-methyl-2- oxo-morpholin-4-yl) ethoxy] -7-methoxy-chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und Haut geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R a\ /H
Figure imgf000093_0001
in der
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, einer der Reste Rb' oder Rc ? eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- ,> • Cyclopentyloxy- , Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe darstellt und der andere der Reste Rb' oder Rc ' eine Zx- (CH2) m-0-Gruppe darstellt, in der
m wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und Zx eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H - R3 , ( I I I )
in der R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder
b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000094_0001
in der
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist, einer der Reste Rb" oder Rc" eine Methoxy-, Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- oder Cyclopentylmethoxygruppe darstellt und der andere der Reste Rb" oder Rc" eine R3 '- (CH2)m-0-Gruppe darstellt, in der
wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert ist und R3 ' eine an den Methylengruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4-0-CO-CH2-N-CH2CH2-OH Gruppe bedeutet, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe darstellt,
cyclisiert wird und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewunschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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