WO2001084121A1 - Method and device for polarimetric measurement of the concentration of the components of aqueous solutions - Google Patents

Method and device for polarimetric measurement of the concentration of the components of aqueous solutions Download PDF

Info

Publication number
WO2001084121A1
WO2001084121A1 PCT/EP2001/004172 EP0104172W WO0184121A1 WO 2001084121 A1 WO2001084121 A1 WO 2001084121A1 EP 0104172 W EP0104172 W EP 0104172W WO 0184121 A1 WO0184121 A1 WO 0184121A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
measuring
signal
signal processing
detectors
partial beams
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/004172
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Kai-Uwe Zirk
Harald Pötzschke
Original Assignee
Glukomeditech Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glukomeditech Ag filed Critical Glukomeditech Ag
Priority to AU2001260199A priority Critical patent/AU2001260199A1/en
Publication of WO2001084121A1 publication Critical patent/WO2001084121A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A61B5/14558—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters by polarisation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/21—Polarisation-affecting properties

Definitions

  • the invention relates to a method with the features of claim 1 and an apparatus for carrying out this method with the features of claim 9.
  • a preferred area of application is the measurement of the glucose concentration in the interstitial body fluid using a device according to the invention in a miniaturized design.
  • 100 mL of human blood contains between 70 and 110 mg
  • Glucose glucose
  • diabetes mellitus the "diabetes”
  • Insulin lowers the level of glucose in the blood by, among other things, promoting its absorption into the body cells.
  • the object of the present invention is to provide a highly sensitive, simple and reproducible measuring polarimetry method and corresponding devices for the quantitative determination of the glucose in the interstitial body fluids - specifically within the scope of an implantable detector.
  • the method and device can also be used in other areas, for example for monitoring and controlling chemical processes.
  • the chosen device should be as simple as possible, i.e. without moving parts and especially miniaturizable.
  • the device must also contain the power of a large and low-noise opto-electronic gain in order to achieve the required sensitivity and accuracy.
  • the measurement in polarimetry should also be largely independent of absorption of the light by the material to be measured, since these influences can possibly be found directly in the measurement signal.
  • the object of the teaching according to the invention is to combine measuring arrangements known in principle or in parts in a manner that is not obviously suitable and to improve them considerably in terms of measuring accuracy, the problems mentioned being solved in a technically effective and simple manner and the requirements mentioned for a detector for glucose for measurement in body fluids should be met.
  • the task is solved according to the requirements. To measure the glucose levels in Body fluids are continuously fed to a measuring chamber with the aid of microdialysis, a dialysate of the tissue fluid that has been freshly balanced.
  • At least one wall of the measuring cuvette is a diaphragm or the liquid to be measured is fed to the measuring cuvette via a pump system with an exchange path which is separated from the solution to be measured by a diaphragm.
  • a protein-free dialysate of the tissue fluid obtained in this way reduces the cross-sensitivities, since all molecules which are larger than the separation limit of the dialysis membrane and can have a disruptive effect are retained by the membrane.
  • the refinements of the measuring method according to the invention for polarimetric substance detection have common basic characteristics: the modulated, quasi monochromatic electromagnetic rays emanating from radiation sources are divided into two partial beams after a passage through the sample to be measured by a suitable beam splitter and their intensities are divided into a certain amount Wavelength band largely detectors independent of wavelengths (eg photodiodes) are detected. Their output signals (photocurrents) are transformed into voltages and these are then electronically converted into a highly stable difference or quotient signal. Such a difference or quotient formation eliminates intensity fluctuations in the source radiation. Above all, however, the difference or quotient signals are still modulated, which means that the known “lock-in” amplifier technology can also be used. This makes it possible to further increase the sensitivity by a factor of up to 10 3 compared to “conventional” electronic amplifier mechanisms ,
  • the optical core of the polarimetric substance detection measuring method and the corresponding devices is shown in Figure 1 and consists of a light source (1), a measuring cuvette (3) through which a linearly polarized light beam runs, a polarizing beam splitter (2) that the beam divided into two partial beams, each containing the orthogonal component, the parallel (p) and the vertical (s) component, as well as two detectors (5 and 6), which detect the intensity of the partial beams.
  • This core piece is followed by electronic signal processing.
  • Figure 2 shows an embodiment of this substance detection measuring arrangement according to the invention.
  • the light from a radiation source (1, for example a laser diode) is linearly polarized (4, for example film polarizer) and shines through the measuring cell (3), inside of which the material to be measured is located.
  • the light intensity is modulated sinusoidally over time:
  • an optical beam splitter (2) e.g. a dielectric beam splitter cube, this component specifying an angle ⁇ between the plane of oscillation of the linearly polarized light and a reference plane.
  • This reference level is determined as follows:
  • the polarizer (4) is arranged in front of the measuring cuvette in such a way that in the so-called balanced state, ie if the sample in the measuring cuvette contains no analyte, the intensities of the two emerging partial beams (p-beam and s-beam) have the same value the detectors (5 and 6).
  • This is the case, among other things - and serves to define the reference plane - if the vibration plane of the emerging p-beam is parallel to the reference plane and the vibration plane of the s-beam is perpendicular to the reference plane, the angle ⁇ is then 45 °.
  • the two subsequent current-voltage converters (7 and 8) transform the photo currents generated by the detectors into voltages and at the same time separate the DC voltage components.
  • the two subsequent multipliers (9 and 10) are a further essential feature of the arrangement.
  • One of the two multipliers is a signal inverter (amplification by a factor - n), the other (amplification factor + n) only serves to compensate for any signal propagation times that may occur in the inverter, it being irrelevant which of the two amplifiers (9 or 10) inverts.
  • the two output voltages of the multipliers are used as supply voltages for a WHEATSTONE measuring bridge or a voltage divider measuring circuit (11 and 12), which is also another important feature of the device.
  • the measuring voltage (bridge or voltage divider voltage ÜB.) Is zero.
  • the bridge voltage is not zero, since the plane of oscillation of the linearly polarized light undergoes a rotation through an angle when it penetrates the optically active medium (ß ⁇ ß - ⁇ ) and the intensity of the partial beams on the two Change detectors accordingly.
  • ⁇ is the rotation of the plane of vibration of the light caused by the analyte.
  • the bridge voltage is detected by a "lock-in" amplifier (13), the output signal UGI of which is passed on to a measured value processing unit (14, for example an analog or digital display instrument or a computer). The following applies:
  • v is the signal gain (the gain factor) of the “lock-in” amplifier.
  • the sensitivity of this end signal of the measuring arrangement is the first derivative after the rotation angle ⁇ , which is directly proportional to the concentration of the analyte.
  • the advantage achieved by the measuring arrangement according to the invention lies in the simple and symmetrical structure, which completely eliminates fluctuations in the intensity of the source.
  • both the parallel and the perpendicular part of the linearly polarized light are equally involved in the signal change - which is caused by rotation of the oscillation plane.
  • the output signal is independent of an absorption of the
  • the subsequent use of the "lock-in" amplifier technology also results in a significant increase in sensitivity.
  • FIG. 3 shows a further preferred embodiment of the polarimetric measuring arrangement, two radiation sources of the same or different wavelengths (1a and 1b) being used here.
  • Portions of both radiations become a beam in an optical element (16), for example a dielectric beam splitter cube united, in that the two beams from the two radiation sources are "retrograded" irradiated into the beam splitter prism.
  • the combined beam contains orthogonal components which are still phase-shifted to one another in a defined manner.
  • Both components are in the balanced state, ie if the measured material in the cuvette contains no analyte contains, at an angle (ßi and ß2) of 45 ° to the reference plane of the second beam splitter (2) arranged after the cuvette (3), the vibration plane of the p-beam leaving the analyzer (2) is defined as the reference plane -
  • the combined beam penetrates the measuring cell and strikes the subsequent beam splitter (2). It thus follows that the intensities of the p and s components on their detectors (5 and 6) are the same.
  • the two subsequent current-voltage converters (7 and 8) transform the photo currents generated by the detectors into voltages, these are the input signals of a ratio generator (15).
  • the measuring voltage ratio picture output voltage U (t)
  • the vibration planes of the linearly polarized partial beams are rotated
  • the angles (ßi - ßi + ⁇ and ß2 -> ß2 - ⁇ ) change between the reference plane and the vibration planes of the partial beams.
  • the time-modulated quotient signal is given to the input of a "lock-in" amplifier (13), whose output signal UGI to a
  • Measurement processing unit (14) is forwarded. The following applies:
  • T UGI T 1 • v • J
  • v is the signal gain (gain factor of the "lock-in” amplifier).
  • the sensitivity of the end signal of the measuring arrangement is the first derivative of this function after the rotation angle ⁇ which is directly proportional to the concentration of the analyte:
  • the sensitivity is only dependent on the gain factor v and can therefore be freely selected. It only limits the signal-to-noise ratio of signal detection and signal processing.
  • the achievable advantage of the measuring arrangement according to the invention lies in the simple and symmetrical structure.
  • the ratio generator fluctuations in the intensity of the source radiation are eliminated.
  • the optical amplification is increased by using two light sources, since both the parallel and the perpendicular partial beam of both radiation sources are equally involved in the signal change (difference signal) - which is caused by rotation of the oscillation plane.
  • the subsequent use of the "lock-in" amplifier technology additionally increases the sensitivity significantly.
  • a glass prism (24) can be used as an optical element (16, see FIG. 3) instead of a beam splitter for the combination of the source radiation, as shown in FIG. 6.
  • the angle ⁇ allows the position of the plane of vibration of the reflected linearly polarized light to be set freely with respect to a reference plane.
  • the angle of incidence ⁇ should be above the Brewster angle ⁇ p in order to lose as little intensity as possible due to refraction at the air-glass transition.
  • Both Partial beam intensities are both sinusoidally modulated and "rigid" in time by ⁇ out of phase.
  • the two current-voltage converters (7 and 8) transform the photo currents generated by the detectors (5 and 6) into voltages, which are fed directly to the inputs of a ratio generator (15) in the balanced state, ie without the substance to be detected in the me cuvette, the measuring voltage ( warmth certainly- output voltage U (t)) are constant.
  • the angles (ßi -> ßi + ⁇ and ß2 -> ß2 -) change between the reference plane and the vibration planes of the partial beams.
  • This output signal of the ratio generator is given to the input of a "lock-in” amplifier (13), the output signal UGI of which is passed on to a measured value processing unit (14).
  • v is the signal amplification of the "Lock-In” amplifier.
  • the sensitivity of the end signal of the measuring arrangement is the first derivative of this function after the rotation angle ⁇ , which is directly proportional to the concentration of the analyte:
  • FIGS. 3 and 5 can be further modified according to the invention.
  • two multipliers with the gain n or - n followed by a WHEATSTONE measuring bridge or voltage divider measuring circuit can again be used, as for the arrangement shown schematically in FIG.
  • the transfer of the theoretical solution using multiplier and WHEATSTONE measuring bridge or voltage divider measuring circuit is within the knowledge of the person skilled in the art.
  • the devices shown meet all of the above-mentioned requirements for a simple, miniaturizable and sensitive measuring arrangement which can detect very small concentrations and changes in concentration, as are particularly necessary for the detection of glucose in body water.
  • FIG. shows the diagram of an arrangement of components according to the device shown in FIG. 3.
  • the radiation sources (1a and 1b) were laser diodes ("DL-3038-023", LASER GRAPHICS, Kleinostheim) with a wavelength of 635 nm and an optical output power of max. 3 mW. Both radiation sources were each from a current source (20 and 21 : “LDC 220”, PROFILE, Karlsfeld), whose supply currents were given a sinusoidal shape by two function generators (22 and 23: "HM 8131-2", HAMEG, Frankfurt am Main).
  • the output signals of the current amplifiers formed the inputs of a ratio generator (15:” 193 ", EG&G, Kunststoff). Its quotient signal was recorded by a “lock-in” amplifier (13: “LIA-MV-150”, FEMTO, Berlin) and its output signal was finally recorded by an oscilloscope (19: “digital storage oscilloscope 9304”, LE CROY, Heidelberg).
  • FIG. 7 shows a calibration curve for D (+) glucose created with the device. For a concentration of 100 mg / dL in the area of the calibration curve, the measurement results in an absolute error of about 6 mg / dL.
  • This error can be reduced by at least an order of magnitude by extending the optical path, also in a so-called “compact” form, as described, for example, in patent DE 19727679.2.

Abstract

A method for long term stable and easily reproducible measurement of the concentration of components of aqueous solutions, especially interstitial dialysates of tissue fluids, wherein a measuring beam is guided by a measuring cuvette (3) which is, for example, separated by a diaphragm from the solution to be measured, or connected to a pump comprising an exchange line, the measuring beam is subsequently separated into two partial beams by means of a beam splitter (2), the light intensity of both partial beams is measured and the measuring signals are supplied to a symmetrical signal processing unit, especially a miniaturizable device,optionally after suitable amplification has occurred, in order to implement the inventive method.

Description

VERFAHREN UND VORRICHTUNG POLARIMETRISCHEN MESSUNG DER KONZENTRATIONEN DER BESTANDTEILE WASSRIGER LOSUNGEN METHOD AND DEVICE FOR POLARIMETRIC MEASUREMENT OF THE CONCENTRATIONS OF THE COMPONENTS OF AQUEOUS SOLUTIONS
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens mit den Merkmalen des Anspruchs 9.The invention relates to a method with the features of claim 1 and an apparatus for carrying out this method with the features of claim 9.
Ein bevorzugter Einsatzbereich ist die Messung der Glukosekonzentration in der interstiellen Körperflüssigkeit unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung in miniaturisierter Bauweise.A preferred area of application is the measurement of the glucose concentration in the interstitial body fluid using a device according to the invention in a miniaturized design.
Normalerweise enthalten 100 mL menschliches Blut etwa zwischen 70 und 110 mgTypically, 100 mL of human blood contains between 70 and 110 mg
Glukose (Traubenzucker). Bei der Volkskrankheit Diabetes mellitus (der „Zuckerkrankheit"), an der allein in den Industrieländern ca. 3 % der erwachsenen Bevölkerung leiden, ist der mittlere Glukosegehalt im Blut der Erkrankten meist deutlich erhöht, weil diese Patienten an einem - absoluten oder relativen - Mangel des Hormons Insulin leiden. Insulin senkt den Gehalt der Glukose im Blut, indem es u.a. ihre Aufnahme in die Körperzellen fördert. Kann der aktuelle Blutglukosegehalt des Diabetikers kontinuierlich und augenblicklich ermittelt werden, ermöglicht dies, ihm zu jeder Zeit die genau erforderliche fehlende Insulinmenge zuzuführen und somit seinen Glukose-Stoffwechsel zu normalisieren. Damit werden Belastungen und Spätschäden des Organismus durch unerwünschte Wirkungen, welche aufgrund instabiler Glukosespiegel auftreten, weitgehend ausgeschlossen, was - neben einer allgemeinen Verbesserung der Lebensqualität des Patienten - insbesondere auch zu einer höheren Lebenserwartung führt. Ein implantierbarer Glukosesensor ist eine Möglichkeit, die Glukosekonzentration im Körper kontinuierlich zu detektieren. Diese bislang noch fehlende Komponente, gekoppelt mit einer bekannten Insulinpumpe, trüge entscheidend zur Realisierung einer sogenannten „künstlichen Bauchspeicheldrüse", d.h. einer technischen Vorrichtung zur vollautomatischen Versorgung der Patienten mit dem Hormon Insulin bei. Eine solche künstliche Bauchspeicheldrüse könnte vielen zuckerkranken Menschen ein Leben ohne Insulinspritzen ermöglichen. Forscher- und Entwicklergruppen sind weltweit bemüht, einen implantierbaren Glukosesensor für die Erfassung der Glukosekonzentration zur Marktreife zu entwickeln. Dabei finden unterschiedliche Meßprinzipien Anwendung. Bisher sind ganz überwiegend elektrochemische Glukose-Sensoren konzipiert, ausprobiert und entwickelt worden. Die Anwendung solcher, auf der Verwendung geeigneter Enzyme basierender, elektrochemischer Sensoren im Körper erfährt enorme Schwierigkeiten. Insbesondere ist dies die „Vergiftung" der verwendeten Enzyme (z.B. der Glukose-Oxidase) durch körpereigene Stoffe, mit einer nachfolgenden Langzeit-Instabilität. Um diesen Nachteil zu vermeiden, bezieht sich die hier dargelegte Erfindung auf ein rein physikalisches Meßprinzip die Polari- metrie.Glucose (glucose). With the common disease diabetes mellitus (the "diabetes"), from which only 3% of the adult population suffers in the industrialized countries alone, the average glucose content in the blood of the sufferers is usually significantly increased because these patients have an - absolute or relative - deficiency Insulin lowers the level of glucose in the blood by, among other things, promoting its absorption into the body cells. If the current blood glucose level of the diabetic can be determined continuously and instantaneously, this enables him to supply him with the precisely required missing amount of insulin at any time and thus normalizing his glucose metabolism.This largely eliminates stress and late damage to the organism due to undesirable effects that occur due to unstable glucose levels, which - in addition to a general improvement in the quality of life of the patient - in particular also leads to a higher life expectancy A definable glucose sensor is one way of continuously detecting the glucose concentration in the body. This previously missing component, coupled with a known insulin pump, would contribute decisively to the implementation of a so-called "artificial pancreas", ie a technical device for the fully automatic supply of the patient with the hormone insulin. Such an artificial pancreas could give many people with diabetes a life without insulin injections enable. Research and development groups worldwide are trying to develop an implantable glucose sensor for the detection of the glucose concentration to market maturity. Different measuring principles are used. So far, mostly electrochemical glucose sensors have been designed, tried and developed. The application of such electrochemical sensors based on the use of suitable enzymes is experiencing enormous difficulties. In particular, this is the "poisoning" of the enzymes used (for example the glucose oxidase) by the body's own substances, with subsequent long-term instability. To avoid this disadvantage, the invention described here relates to a purely physical measurement principle, polarimetry.
Durchstrahlt man ein optisch aktives Medium mit linear polarisiertem Licht, erfährt die Schwingungsebene dieses Lichtes eine Drehung. Der Winkel , um den die Schwingungsebene rotiert, ist proportional zur Länge d des Lichtweges und zur Konzentration c der optisch aktiven Substanz:If an optically active medium is irradiated with linearly polarized light, the plane of vibration of this light experiences a rotation. The angle through which the plane of vibration rotates is proportional to the length d of the light path and the concentration c of the optically active substance:
α = kλ,τ • c • dα = k λ , τ • c • d
Der Proportionalitätsfaktor kλ,τ ist die spezifische Drehung der optisch aktiven Substanz. Für eine Auflösung von 3 mg/dL der Konzentration von Glukose in einem wässrigen Milieu, muß man, bei einer Meßstrecke von 4 cm und einer Wellenlänge λ im sichtbaren Bereich (z.B. λ = 635 nm) Änderungen des Drehwinkels von ca. 5 • 10"4 ° (500 μ°) aufnehmen können.The proportionality factor k λ , τ is the specific rotation of the optically active substance. For a resolution of 3 mg / dL of the concentration of glucose in an aqueous environment, you have to change the angle of rotation of approx. 5 • 10 " with a measuring distance of 4 cm and a wavelength λ in the visible range (eg λ = 635 nm). 4 ° (500 μ °).
Einige Verfahren und Vorrichtungen zur ex vivo - Messung der Blutglukosespiegel im menschlichen Körper, die die Polarimetrie als Meßmethode verwenden, sind aus den Patentschriften WO 9413199, US 5671301 und US 5009230 bekannt. Aber bei all diesen Verfahren wird der „Meßstrahl" von außen in oder durch Gewebe gestrahlt und dann die Verdrehung der Polarisationsebene eines das Gewebe wieder verlassenden polarisierten Strahls oder die Phasenverschiebung zwischen polarisierten Strahlen als Maß für die Glukosekonzentration verwendet. D.h., keine dieser Erfindungen beschäftigt sich mit der Entwicklung eines implantierbaren Glukosesensors und allen derartigen Messungen stehen, wegen der mannigfaltigen Strukturen des Gewebes, grundsätzliche Schwierigkeiten, wie z.B. ausreichende Spezifität, entgegen. Wegen der enormen Komplexität und Strukturen des Gewebes dürften aber diese Verfahren als nicht geeignet für eine Entwicklung zur Marktreife ausscheiden.Some methods and devices for ex vivo measurement of blood glucose levels in the human body, which use polarimetry as the measurement method, are known from the patents WO 9413199, US 5671301 and US 5009230. But in all of these methods the "measuring beam" is radiated from the outside into or through tissue and then the rotation of the polarization plane of a polarized beam leaving the tissue or the phase shift between polarized beams is used as a measure of the glucose concentration. That is, none of these inventions is concerned With the development of an implantable glucose sensor and all such measurements, there are fundamental difficulties, such as sufficient specificity, due to the diverse structures of the tissue However, the complexity and structure of the fabric should rule out these processes as unsuitable for a development to market maturity.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein hochempfindliches, einfach und reproduzierbar messendes Polarimetrie-Verfahren und entsprechende Vorrichtungen zur quantitativen Bestimmung der Glukose in den interstiellen Körperflüssigkeiten - und zwar im Rahmen eines implantierbaren Detektors - bereitzustellen. Verfahren und Vorrichtung sind jedoch auch in anderen Bereichen, etwa zur Überwachung und Steuerung chemischen Verfahren, einsetzbar.The object of the present invention is to provide a highly sensitive, simple and reproducible measuring polarimetry method and corresponding devices for the quantitative determination of the glucose in the interstitial body fluids - specifically within the scope of an implantable detector. However, the method and device can also be used in other areas, for example for monitoring and controlling chemical processes.
Falls - wie hier im Falle der Glukose im Organismus - ein sehr niedriger Gehalt der optisch aktiven Substanz vorgegeben ist, kann nur ein hochempfindliches Polarimeter mit einer hohen opto-elektronischen Güte der Meßsignal-Aufnahme und -Verstärkung eine hinreichende Genauigkeit der Messung des Gehaltes ermöglichen.If - as here in the case of glucose in the organism - a very low content of the optically active substance is specified, only a highly sensitive polarimeter with a high opto-electronic quality of the measurement signal recording and amplification can enable adequate measurement of the content.
Die gewählte Vorrichtung sollte also möglichst einfach aufgebaut sein, d.h. ohne bewegliche Teile und insbesondere miniaturisierbar. Die Vorrichtung muß außerdem die Potenz einer großen und rauscharmen opto-elektronische Verstärkung enthalten, um die geforderte Empfindlichkeit und Genauigkeit zu erreichen. Darüber hinaus sollte bei der Polarimetrie die Messung darüber hinaus noch weitgehend unabhängig von einer Absorption des Lichtes durch das Meßgut sein, da diese Einflüsse eventuell direkt im Meßsignal wiederzufinden sind.The chosen device should be as simple as possible, i.e. without moving parts and especially miniaturizable. The device must also contain the power of a large and low-noise opto-electronic gain in order to achieve the required sensitivity and accuracy. In addition, the measurement in polarimetry should also be largely independent of absorption of the light by the material to be measured, since these influences can possibly be found directly in the measurement signal.
Keines der oben genannten Patente ist bislang Basis für eine bekannte marktreife technische Entwicklung geworden. Die in den Patenten beschriebenen Verfahren und Vorrichtungen scheinen die genannten Anforderungen - auch für eine ex vivo - Messung - nicht erfüllen zu können.So far, none of the above-mentioned patents has become the basis for a well-known marketable technical development. The methods and devices described in the patents do not seem to be able to meet the requirements mentioned, even for an ex vivo measurement.
Die erfindungsgemäße Lehre hat zum Gegenstand, prinzipiell oder in Teilen bekannte Meßanordnungen in nicht offensichtlich geeigneter Art und Weise zu kombinieren und hinsichtlich der Meßgenauigkeit wesentlich zu verbessern, wobei die genannten Probleme in technisch wirksamer und einfacher Weise gelöst und die genannten Anforderungen an einen Detektor für Glukose zur Messung in Körperflüssigkeiten erfüllt werden sollen. Die gestellte Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst. Zur Messung der Glukosegehalte in Körperflüssigkeiten wird einer Meßkammer mit Hilfe der Mikrodialyse kontinuierlich ein jeweils frisch ins Stoffgleichgewicht gebrachtes Dialysat der Gewebeflüssigkeit zugeführt. Dies kann in der Weise erfolgen, daß man beispielsweise mindestens eine Wand der Meßküvette ein Diaphragma ist oder die zu messende Flüssigkeit über ein Pumpensystem mit Austauschstrecke, die durch ein Diaphragma von der zu messenden Lösung getrennt ist, der Meßküvette zugeführt wird. Ein so erhaltenes eiweißfreies Dialysat der Gewebsflüssigkeit verringert die Querempfindlichkeiten, da sämtliche Moleküle, die größer als die Trenngrenze der Dialysemembran sind und sich störend auswirken können, von der Membrane zurückgehalten werden.The object of the teaching according to the invention is to combine measuring arrangements known in principle or in parts in a manner that is not obviously suitable and to improve them considerably in terms of measuring accuracy, the problems mentioned being solved in a technically effective and simple manner and the requirements mentioned for a detector for glucose for measurement in body fluids should be met. The task is solved according to the requirements. To measure the glucose levels in Body fluids are continuously fed to a measuring chamber with the aid of microdialysis, a dialysate of the tissue fluid that has been freshly balanced. This can be done in such a way that, for example, at least one wall of the measuring cuvette is a diaphragm or the liquid to be measured is fed to the measuring cuvette via a pump system with an exchange path which is separated from the solution to be measured by a diaphragm. A protein-free dialysate of the tissue fluid obtained in this way reduces the cross-sensitivities, since all molecules which are larger than the separation limit of the dialysis membrane and can have a disruptive effect are retained by the membrane.
Die Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Meßverfahrens zur polarimetrischen Stoffde- tektion besitzen gemeinsame prinzipielle Charakteristika: Die von Strahlungsquellen ausgehenden, modulierten, quasi monochromatischen elektromagnetischen Strahlen werden nach einem Durchgang durch die zu messende Probe durch einen geeigneten Strahlteiler in zwei Teilstrahlen geteilt und deren Intensitäten von in einem gewissen Wellenlängenband weitgehend wellenlängenunabhängigen Detektoren (z.B. Fotodioden) detektiert. Deren Ausgangssignale (Fotoströme) werden in Spannungen transformiert und diese anschließend elektronisch zu einem hochstabilen Differenz- oder Quotientensignal verrechnet. Durch eine solche Differenz- oder Quotientenbildung werden Intensitäts- Schwankungen der Quellenstrahlung eliminiert. Vor allem aber sind die Differenz- oder Quotientensignale weiterhin moduliert, dadurch wird der zusätzliche Einsatz der bekannten „Lock-ln"-Verstärkertechnik möglich. Damit ist eine weitere Steigerung der Empfindlichkeit um einen Faktor von bis zu 103 gegenüber „herkömmlichen" elektronischen Verstärkermechanismen möglich.The refinements of the measuring method according to the invention for polarimetric substance detection have common basic characteristics: the modulated, quasi monochromatic electromagnetic rays emanating from radiation sources are divided into two partial beams after a passage through the sample to be measured by a suitable beam splitter and their intensities are divided into a certain amount Wavelength band largely detectors independent of wavelengths (eg photodiodes) are detected. Their output signals (photocurrents) are transformed into voltages and these are then electronically converted into a highly stable difference or quotient signal. Such a difference or quotient formation eliminates intensity fluctuations in the source radiation. Above all, however, the difference or quotient signals are still modulated, which means that the known “lock-in” amplifier technology can also be used. This makes it possible to further increase the sensitivity by a factor of up to 10 3 compared to “conventional” electronic amplifier mechanisms ,
Das optische Kernstück des polarimetrischen Stoffdetektions-Meßverfahrens und der entsprechenden Vorrichtungen ist in Figur 1 dargestellt und besteht aus einer Lichtquelle (1), einer Meßküvette (3), durch die ein linear polarisierter Lichtstrahl verläuft, einem polarisierenden Strahlteiler (2), der den Strahl in zwei Teilstrahlen zerlegt, die jeweils orthogonale Komponente, den parallelen (p) bzw. den senkrechten (s) Anteil, enthalten, sowie zwei Detektoren (5 und 6), die die Intensität der Teilstrahlen erfassen. An dieses Kernstück schließt sich noch eine elektronische Signalverarbeitung an. Figur 2 zeigt eine erfindungsgemäße Ausgestaltung dieser Stoffdetektions-Meßanordnung. Das Licht einer Strahlungsquelle (1, z.B. eine Laserdiode) wird linear polarisiert (4, z.B. Folienpolarisator) und durchstrahlt die Meßküvette (3), in deren Innerem sich das Meßgut befindet. Die Lichtintensität ist zeitlich sinusförmig moduliert:The optical core of the polarimetric substance detection measuring method and the corresponding devices is shown in Figure 1 and consists of a light source (1), a measuring cuvette (3) through which a linearly polarized light beam runs, a polarizing beam splitter (2) that the beam divided into two partial beams, each containing the orthogonal component, the parallel (p) and the vertical (s) component, as well as two detectors (5 and 6), which detect the intensity of the partial beams. This core piece is followed by electronic signal processing. Figure 2 shows an embodiment of this substance detection measuring arrangement according to the invention. The light from a radiation source (1, for example a laser diode) is linearly polarized (4, for example film polarizer) and shines through the measuring cell (3), inside of which the material to be measured is located. The light intensity is modulated sinusoidally over time:
l(t) = lo • sin(ω-t) + lκl (t) = lo • sin (ω-t) + lκ
Dann durchdringt die durch das Meßgut modifizierte Quellenstrahlung einen optischen Strahlteiler (2), z.B. einen dielektrischen Strahlteilerwürfel, wobei dieses Bauteil einen Winkel ß zwischen der Schwingungsebene des linear polarisierten Lichtes und einer Bezugsebene vorgibt. Diese Bezugsebene wird wie folgt festgelegt:Then the source radiation modified by the material to be measured penetrates an optical beam splitter (2), e.g. a dielectric beam splitter cube, this component specifying an angle β between the plane of oscillation of the linearly polarized light and a reference plane. This reference level is determined as follows:
Der Polarisator (4) wird erfindungsgemäß vor der Meßküvette so angeordnet, daß im sogenannten abgeglichenen Zustand, d.h., wenn das Meßgut in der Meßküvette keinen Analyten enthält, die Intensitäten der beiden austretenden Teilstrahlen (p-Strahl und s- Strahl) den gleichen Wert an den Detektoren (5 und 6) besitzen. Dies ist unter anderem der Fall - und dient zur Definition der Bezugsebene - wenn die Schwingungsebene des austretenden p-Strahles parallel zur Bezugsebene und die Schwingungsebene des s- Strahles senkrecht zur Bezugsebene liegt, der Winkel ß beträgt dann 45 °. Die beiden nachfolgenden Strom-Spannungs-Wandler (7 und 8) transformieren die durch die Detektoren erzeugten Fotoströme in Spannungen und trennen gleichzeitig die Gleichspannungsanteile ab. Die beiden nachfolgenden Multiplizierer (9 und 10) sind ein weiteres wesentliches Merkmal der Anordnung. Einer der beiden Multiplizierer ist ein Signalinvertierer (Verstärkung um einen Faktor - n), der andere (Verstärkungsfaktor + n) dient lediglich zur Kompensation eventuell auftretender Signallaufzeiten im Invertierer, wobei es gleichgültig ist, welcher der beiden Verstärker (9 oder 10) invertiert. Die beiden Ausgangsspannungen der Multiplizierer werden als Versorgungsspannungen einer WHEATSTONEschen Meßbrücke oder einer Spannungsteiler-Meß-Schaltung (11 und 12) verwendet, was ebenfalls ein weiteres wichtiges Merkmal der Vorrichtung ist. Im abgeglichenen Zustand, d.h. mit Meßgut ohne den zu detektierenden Stoff in der Meßküvette, ist die Meß-Spannung (Brücken- oder Spannungsteiler-Spannung ÜB.) null. Bei der Analyse ist die Brückenspannung ungleich null, da die Schwingungsebene des linear polarisierte Lichts beim Durchdringen des optisch aktiven Mediums eine Drehung um einen Winkel erfährt (ß → ß - α) und sich die Intensität der Teilstrahlen an den beiden Detektoren entsprechend ändern. Dabei ist α die durch den Analyten bedingte Rotation der Schwingungsebene des Lichts. Die Brückenspannung wird durch einen „Lock-In"- Verstärker (13) erfaßt, dessen Ausgangssignal UGI an eine Meßwertverarbeitungseinheit (14, z.B. ein analoges oder digitales Anzeigeinstrument oder ein Computer) weitergeleitet wird. Es gilt:According to the invention, the polarizer (4) is arranged in front of the measuring cuvette in such a way that in the so-called balanced state, ie if the sample in the measuring cuvette contains no analyte, the intensities of the two emerging partial beams (p-beam and s-beam) have the same value the detectors (5 and 6). This is the case, among other things - and serves to define the reference plane - if the vibration plane of the emerging p-beam is parallel to the reference plane and the vibration plane of the s-beam is perpendicular to the reference plane, the angle β is then 45 °. The two subsequent current-voltage converters (7 and 8) transform the photo currents generated by the detectors into voltages and at the same time separate the DC voltage components. The two subsequent multipliers (9 and 10) are a further essential feature of the arrangement. One of the two multipliers is a signal inverter (amplification by a factor - n), the other (amplification factor + n) only serves to compensate for any signal propagation times that may occur in the inverter, it being irrelevant which of the two amplifiers (9 or 10) inverts. The two output voltages of the multipliers are used as supply voltages for a WHEATSTONE measuring bridge or a voltage divider measuring circuit (11 and 12), which is also another important feature of the device. In the balanced state, ie with the material to be measured without the substance to be detected in the measuring cell, the measuring voltage (bridge or voltage divider voltage ÜB.) Is zero. In the analysis, the bridge voltage is not zero, since the plane of oscillation of the linearly polarized light undergoes a rotation through an angle when it penetrates the optically active medium (ß → ß - α) and the intensity of the partial beams on the two Change detectors accordingly. Here, α is the rotation of the plane of vibration of the light caused by the analyte. The bridge voltage is detected by a "lock-in" amplifier (13), the output signal UGI of which is passed on to a measured value processing unit (14, for example an analog or digital display instrument or a computer). The following applies:
UGI = (2 / π) ■ (1 - 2 • sin2(ß - α) ) • n • v • UoUGI = (2 / π) ■ (1 - 2 • sin 2 (ß - α)) • n • v • Uo
Dabei ist v die Signal-Verstärkung (der Verstärkungsfaktor) des „Lock-ln"-Verstärkers. Die Empfindlichkeit dieses Endsignals der Meßanordnung ist die erste Ableitung nach dem der Konzentration des Analyten direkt proportionalen Rotationswinkel α.Here v is the signal gain (the gain factor) of the “lock-in” amplifier. The sensitivity of this end signal of the measuring arrangement is the first derivative after the rotation angle α, which is directly proportional to the concentration of the analyte.
dUGi/dα = (8 / π) • sin(ß - α) • cos(ß - α) • n • v • UodUGi / dα = (8 / π) • sin (ß - α) • cos (ß - α) • n • v • Uo
Sie ist zum einen von der Quellenintensität der Strahlungsquelle, zum anderen von den Verstärkungsfaktoren n und v sowie den Werten der Winkelfunktionen abhängig und somit einstellbar.It is dependent on the one hand on the source intensity of the radiation source, on the other hand on the amplification factors n and v and the values of the angle functions and can therefore be set.
Der erzielte Vorteil der erfindungsgemäßen Meßanordnung liegt im einfachen und symmetrischen Aufbau, der Intensitätsschwankungen der Quelle vollständig eliminiert. Darüber hinaus sind, anders als bei der „herkömmlichen" Polarimetrie, sowohl der parallele als auch der senkrechte Anteil des linear polarisierten Lichts im gleichen Maße an der Signaländerung - die durch Drehung der Schwingungsebene hervorgerufen wird - beteiligt. Das Ausgangssignal ist unabhängig von einer Absorption des Lichtes durch das Meßgut. Wie bereits beschrieben, wird auch hier durch den anschließenden Einsatz der „Lock-In"- Verstärkertechnik zusätzlich eine deutliche Erhöhung der Empfindlichkeit erreicht.The advantage achieved by the measuring arrangement according to the invention lies in the simple and symmetrical structure, which completely eliminates fluctuations in the intensity of the source. In addition, unlike "conventional" polarimetry, both the parallel and the perpendicular part of the linearly polarized light are equally involved in the signal change - which is caused by rotation of the oscillation plane. The output signal is independent of an absorption of the As already described, the subsequent use of the "lock-in" amplifier technology also results in a significant increase in sensitivity.
Figur 3 zeigt eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der polarimetrischen Meßanordnung, wobei hier zwei Strahlungsquellen gleicher oder unterschiedlicher Wellenlänge (1a und 1 b) eingesetzt werden. Dabei besitzen die quasi monochromatischen, im zeitlichen Verlauf ihrer Intensitäten sinusförmig modulierten Strahlungen (z.B. von Laserdioden) eine unveränderliche Phasenverschiebung von 180° (= π). Anteile beider Strahlungen werden in einem optischen Element (16), z.B. einem dielektrischen Strahlteilerwürfel, zu einem Strahl vereinigt, indem die beiden Strahlen von den beiden Strahlungsquellen „retrograd" in das Strahlteilerprisma eingestrahlt werden. Der vereinte Strahl enthält orthogonale Komponenten die insbesondere weiterhin zueinander definiert phasenverschoben sind. Beide Komponenten werden im abgeglichenen Zustand, d.h., wenn das Meßgut in der Küvette keinen Analyten enthält, in je einen Winkel (ßi und ß2) von 45° zur Bezugsebene des zweiten, nach der Küvette (3) angeordneten Strahlteilers (2) ausgerichtet, als Bezugsebene wird wiederum die Schwingungsebene des den Analysator (2) verlassenden p-Strahles festgelegt - dies verdeutlicht Figur 4, wobei der Strahl als senkrecht aus der Blattebene heraustretend vorzustellen ist. Um die Empfindlichkeit der Anordnung theoretisch (mathematisch) zumindest abschätzen zu können, wird nachfolgend statt der realen sinusförmigen Modulation als Modell eine Rechteckmodulation parallel in Klammern ausgeführt. Bei dieser Rechteckmodulation gibt es nur zwei Phasen (Phase 1 = „ein": die Strahlungsquelle ist eingeschaltet, Phase 2 = „aus": die Strahlungsquelle ist ausgeschaltet) die zeitlich gleich lang (d.h. jeweils halbe Periodendauer) gewählt sind. Im abgeglichenen Zustand, d.h. mit Meßgut ohne den zu detektierenden Stoff im Inneren der Meßküvette (3), durchdringt der vereinte Strahl die Meßküvette und trifft auf den nachfolgenden Strahlteiler (2). Somit ergibt sich, daß die Intensitäten der p- und s- Komponente an ihren Detektoren (5 und 6) gleich groß sind. Die beiden nachfolgenden Strom-Spannungs-Wandler (7 und 8) transformieren die durch die Detektoren erzeugten Fotoströme in Spannungen, diese sind die Eingangssignale eines Verhältnisbildners (15). Im abgeglichenen Zustand ist die Meß- Spannung (Verhältnisbilder-Ausgangsspannung U(t)) konstant. Während einer Analyse (die Schwingunsebenen der linear polarisierten Teilstrahlen werden dabei gedreht) ändern sich die Winkel (ßi - ßi + α und ß2 -> ß2 - α) zwischen der Bezugsebene und den Schwingungsebenen der Teilstrahlen. Das zeitlich modulierte Quotientensignal wird auf den Eingang eines „Lock-ln"-Verstärker (13) gegeben, dessen Ausgangssignal UGI an eineFIG. 3 shows a further preferred embodiment of the polarimetric measuring arrangement, two radiation sources of the same or different wavelengths (1a and 1b) being used here. The quasi-monochromatic radiation, which is modulated sinusoidally over the course of their intensities (eg from laser diodes), has an invariable phase shift of 180 ° (= π). Portions of both radiations become a beam in an optical element (16), for example a dielectric beam splitter cube united, in that the two beams from the two radiation sources are "retrograded" irradiated into the beam splitter prism. The combined beam contains orthogonal components which are still phase-shifted to one another in a defined manner. Both components are in the balanced state, ie if the measured material in the cuvette contains no analyte contains, at an angle (ßi and ß2) of 45 ° to the reference plane of the second beam splitter (2) arranged after the cuvette (3), the vibration plane of the p-beam leaving the analyzer (2) is defined as the reference plane - This is illustrated in Figure 4, in which the beam is to be seen as emerging vertically from the plane of the sheet, in order to theoretically (mathematically) at least estimate the sensitivity of the arrangement, instead of the real sinusoidal modulation, a rectangular modulation is subsequently carried out in parallel as a model in brackets there are only two Phases (phase 1 = "on": the radiation source is switched on, phase 2 = "off": the radiation source is switched off), which are selected to be of the same time (ie half the period). In the balanced state, ie with material to be measured without the substance to be detected inside the measuring cell (3), the combined beam penetrates the measuring cell and strikes the subsequent beam splitter (2). It thus follows that the intensities of the p and s components on their detectors (5 and 6) are the same. The two subsequent current-voltage converters (7 and 8) transform the photo currents generated by the detectors into voltages, these are the input signals of a ratio generator (15). In the balanced state, the measuring voltage (ratio picture output voltage U (t)) is constant. During an analysis (the vibration planes of the linearly polarized partial beams are rotated), the angles (ßi - ßi + α and ß2 -> ß2 - α) change between the reference plane and the vibration planes of the partial beams. The time-modulated quotient signal is given to the input of a "lock-in" amplifier (13), whose output signal UGI to a
Meßwertverarbeitungseinheit (14) weitergeleitet wird. Es gilt:Measurement processing unit (14) is forwarded. The following applies:
T UGI = T1 • v • J | - [sin(ω-t) + C] • [sin(ω-t) - C]"1 -T UGI = T 1 • v • J | - [sin (ω-t) + C] • [sin (ω-t) - C] "1 -
T1 • f - [sin(ω-t) + C] • [sin(ω-t) - C]"1 dt | dtT 1 • f - [sin (ω-t) + C] • [sin (ω-t) - C] "1 dt | dt
Mathematisch kann keine geschlossene Form für dieses Integral gefunden werden. T ( UGI = T1 - V ■ J /U(t) - <U(t)> /dt <U(t)> : arithmetische Mittelwert )Mathematically no closed form can be found for this integral. T (UGI = T 1 - V ■ J / U (t) - <U (t)> / dt <U (t)>: arithmetic mean)
( UGI = 0,5 • cot2(ß2 - α) - tan2(ß2 - α) ) ■ v )(UGI = 0.5 • cot 2 (ß2 - α) - tan 2 (ß2 - α)) ■ v)
v ist die Signal-Verstärkung (Verstärkungsfaktor des ,,Lock-In"-Verstärkers). Die Empfind- lichkeit des Endsignals der Meßanordnung ist die erste Ableitung dieser Funktion nach dem der Konzentration des Analyten direkt proportionalen Rotationswinkel α:v is the signal gain (gain factor of the "lock-in" amplifier). The sensitivity of the end signal of the measuring arrangement is the first derivative of this function after the rotation angle α which is directly proportional to the concentration of the analyte:
(dUGi/d = {[cos(ß2 - ά) /sin3(ß2 - α)] - [sin(ß2 - ) /cos3(ß2 - α)]} • v)(dUGi / d = {[cos (ß2 - ά) / sin 3 (ß2 - α)] - [sin (ß2 -) / cos 3 (ß2 - α)]} • v)
Die Empfindlichkeit ist nur vom Verstärkungsfaktor v abhängig und kann somit frei gewählt werden. Lediglich das Signal-Rausch-Verhältnis der Signaldetektion und Signalverarbeitung begrenzt sie.The sensitivity is only dependent on the gain factor v and can therefore be freely selected. It only limits the signal-to-noise ratio of signal detection and signal processing.
Der erzielbare Vorteil der erfindungsgemäßen Meßanordnung liegt im einfachen und sym- metrischen Aufbau. Durch den Einsatz des Verhältnisbildners werden Intensitätsschwankungen der Quellenstrahlungen eliminiert. Darüber hinaus erhöht sich die optische Verstärkung durch Verwendung zweier Lichtquellen, da sowohl der parallele, als auch der senkrechte Teilstrahl beider Strahlungsquellen im gleichen Maße an der Signaländerung (Differenzsignal) - die durch Drehung der Schwingungsebene hervorgerufen wird - beteiligt sind. Wie bereits beschrieben, wird durch den anschließenden Einsatz der „Lock- In"-Verstärkertechnik zusätzlich eine deutliche Erhöhung der Empfindlichkeit erreicht.The achievable advantage of the measuring arrangement according to the invention lies in the simple and symmetrical structure. By using the ratio generator, fluctuations in the intensity of the source radiation are eliminated. In addition, the optical amplification is increased by using two light sources, since both the parallel and the perpendicular partial beam of both radiation sources are equally involved in the signal change (difference signal) - which is caused by rotation of the oscillation plane. As already described, the subsequent use of the "lock-in" amplifier technology additionally increases the sensitivity significantly.
Um die erzielte Empfindlichkeit noch weiter zu erhöhen, kann für die Zusammenführung der Quellenstrahlungen als optisches Element (16, siehe Figur 3), anstelle eines Strahlteilers ein Glasprisma (24) verwendet werden, wie dies Figur 6 zeigt. Dabei triff jeweils der linear polarisierte Strahl der Strahlungsquellen (1a und 1b), z.B. aus Laserdioden, unter einem Winkel γ - dies ist der Winkel zwischen der Flächennormalen der reflektierenden Fläche und dem einfallenden Strahl - auf eine der beiden Flächen direkt an der Spitze, so daß die beiden reflektierten Teilstrahlen parallel nebeneinander, quasi vereint, die nachfolgende Meßküvette (3) durchdringen. Mit dem Winkel γ kann die Lage der Schwingungsebene des reflektierten linear polarisierten Lichts zu einer Bezugsebene frei eingestellt werden. Dabei sollte der Einfallswinkel γ über dem Brewsterwinkel γp liegen, um möglichst wenig Intensität durch Brechung am Luft-Glas-Übergang zu verlieren. Beide Teilstrahlintensitäten sind sowohl sinusförmig moduliert, als auch zeitlich „starr" um π phasenverschoben. Die Schwingungsebenen liegen in einer bevorzugten Ausgestaltung bei einem Winkel (ßi = ß2) nahe bei 0 ° (Figur 4). Um wiederum die Empfindlichkeit der Anordnung berechnen und vergleichen zu können, wird als Modell eine Rechteckmodu- lation parallel durchgeführt. Im weiteren ist diese Rechnung in Klammern dargestellt. Dabei gelten wie in der vorherigen Vorrichtung folgendes: Jede Strahlungsquelle besitzt zwei Phasen (Phase 1 = „ein": die Strahlungsquelle ist eingeschaltet, Phase 2 = „aus": die Strahlungsquelle ist ausgeschaltet), die zeitlich gleich lang (d.h. jeweils halbe Periodendauer) sind. Die beiden Strom-Spannungs-Wandler (7 und 8) transformieren die durch die Detektoren (5 und 6) erzeugten Fotoströme in Spannungen, die direkt auf die Eingänge eines Verhältnisbildners (15) gegeben werden. Im abgeglichenen Zustand, d.h. ohne den zu detektierenden Stoff in der Meßküvette, ist die Meß-Spannung (Verhältnisbilder- Ausgangsspannung U(t)) konstant. Während der Analyse ändern sich die Winkel (ßi -> ßi + α und ß2 -> ß2 - ) zwischen Bezugsebene und den Schwingungsebenen der Teilstrahlen. Dieses Ausgangssignal des Verhältnisbildners wird auf den Eingang eines „Lock-ln"-Verstärkers (13) gegeben, dessen Ausgangssignal UGI an eine Meßwertverarbeitungseinheit (14) weitergeleitet wird. Es gilt:In order to further increase the sensitivity achieved, a glass prism (24) can be used as an optical element (16, see FIG. 3) instead of a beam splitter for the combination of the source radiation, as shown in FIG. 6. The linearly polarized beam from the radiation sources (1a and 1b), e.g. from laser diodes, hits an angle γ - this is the angle between the surface normal of the reflecting surface and the incident beam - on one of the two surfaces directly at the tip, see above that the two reflected partial beams parallel to one another, quasi united, penetrate the subsequent measuring cell (3). The angle γ allows the position of the plane of vibration of the reflected linearly polarized light to be set freely with respect to a reference plane. The angle of incidence γ should be above the Brewster angle γ p in order to lose as little intensity as possible due to refraction at the air-glass transition. Both Partial beam intensities are both sinusoidally modulated and "rigid" in time by π out of phase. In a preferred embodiment, the oscillation planes are at an angle (ßi = ß2) close to 0 ° (FIG. 4). In order to calculate and compare the sensitivity of the arrangement a rectangular modulation is carried out in parallel as a model. In the following this calculation is shown in brackets. As in the previous device, the following applies: each radiation source has two phases (phase 1 = "on": the radiation source is switched on, phase 2 = "Off": the radiation source is switched off), which have the same length of time (ie half the period). The two current-voltage converters (7 and 8) transform the photo currents generated by the detectors (5 and 6) into voltages, which are fed directly to the inputs of a ratio generator (15) in the balanced state, ie without the substance to be detected in the me cuvette, the measuring voltage (Verhältnisbilder- output voltage U (t)) are constant. During the analysis, the angles (ßi -> ßi + α and ß2 -> ß2 -) change between the reference plane and the vibration planes of the partial beams. This output signal of the ratio generator is given to the input of a "lock-in" amplifier (13), the output signal UGI of which is passed on to a measured value processing unit (14). The following applies:
T TT T
UGI = T'1 ■ v • J | U(t) - T1 • J U(t) dt | dtUGI = T '1 ■ v • J | U (t) - T 1 • JU (t) dt | dt
Mathematisch kann keine geschlossene Form für dieses Integral gefunden werden.Mathematically no closed form can be found for this integral.
T ( UGI = T1 - v - J /U(t) - <U(t)> /dt <U(t)> : arithmetischer Mittelwert )T (UGI = T 1 - v - J / U (t) - <U (t)> / dt <U (t)>: arithmetic mean)
( UGI = 0,5 - (UP,o / Us.o) ■ ( cot2(ß2 - α) - cot2(ß2 + α) ) ■ v )(UGI = 0.5 - (U P , o / Us.o) ■ (cot 2 (ß2 - α) - cot 2 (ß2 + α)) ■ v)
v ist die Signal-Verstärkung des „Lock-ln"-Verstärkers. Die Empfindlichkeit des Endsignals der Meßanordnung ist die erste Ableitung dieser Funktion nach dem der Konzentration des Analyten direkt proportionalen Rotationswinkel α:v is the signal amplification of the "Lock-In" amplifier. The sensitivity of the end signal of the measuring arrangement is the first derivative of this function after the rotation angle α, which is directly proportional to the concentration of the analyte:
(dUGi/dα = - (UP,o/ Us.o) ■ ( [cos(ß2 + α) /sin3(ß2 + α)] + [cos(ß2 - α) /sin3(ß2 - α)]) ■ v) Sie ist zum einen durch den Verstärkungsfaktor v und dem Verhältnis Up,o / Us,o - somit abhängig von der Lage der Schwingungsebene des linear polarisierten Lichts - zum andern durch die Werte der Winkelfunktionen (ß2) einstellbar. Sie wird nur vom Signal- Rausch-Verhältnis der Intensitätsdetektionen und der Signalverarbeitung begrenzt.(dUGi / dα = - (U P , o / Us.o) ■ ([cos (ß2 + α) / sin 3 (ß2 + α)] + [cos (ß2 - α) / sin 3 (ß2 - α) ]) ■ v) It can be adjusted on the one hand by the gain factor v and the ratio Up, o / Us, o - thus depending on the position of the plane of vibration of the linearly polarized light - on the other hand by the values of the angular functions (ß2). It is only limited by the signal-to-noise ratio of the intensity detections and the signal processing.
Die gemäß Figur 3 und 5 beschriebenen Meßanordnungen können erfindungsgemäß weiter modifiziert werden. Anstelle des Verhältnisbildners (15) können wiederum, wie für die in Figur 2 schematisch gezeigte Anordnung, zwei Multiplizierer mit der Verstärkung n bzw. - n mit anschließender WHEATSTONEsche Meßbrücke oder Spannungsteiler- Meßschaltung eingesetzt werden. Die Übertragung der theoretischen Lösungsform unter Einsatz von Multiplizierer und WHEATSTONEsche Meßbrücke oder Spannungsteiler- Meßschaltung liegt im Wissensbereich des Fachmanns.The measuring arrangements described in FIGS. 3 and 5 can be further modified according to the invention. Instead of the ratio generator (15), two multipliers with the gain n or - n followed by a WHEATSTONE measuring bridge or voltage divider measuring circuit can again be used, as for the arrangement shown schematically in FIG. The transfer of the theoretical solution using multiplier and WHEATSTONE measuring bridge or voltage divider measuring circuit is within the knowledge of the person skilled in the art.
Die dargestellten Vorrichtungen erfüllen alle oben erwähnten Erfordernisse an eine einfache miniaturisierbare und empfindliche Meßanordnung, die sehr kleine Konzentrationen und Konzentrationsänderungen erfassen kann, wie sie vor allem auch für die Detektion der Glukose in den Körperwässern notwendig sind.The devices shown meet all of the above-mentioned requirements for a simple, miniaturizable and sensitive measuring arrangement which can detect very small concentrations and changes in concentration, as are particularly necessary for the detection of glucose in body water.
Eine zur beispielhaften Durchführung des erfindungsgemäßen verwendete Vorrichtung ist in den Figur 6 schematisch dargestellt. Sie zeigt das Schema einer Anordnung von Komponenten gemäß der in Figur 3 gezeigten Vorrichtung. Die Strahlungsquellen (1a und 1b) waren Laserdioden („DL-3038-023", LASER GRAPHICS, Kleinostheim) mit einer Wellenlänge von 635 nm und einer optischen Ausgangsleistung von max. 3 mW. Beide Strahlungsquellen wurden jeweils von einer Stromquelle (20 und 21 : „LDC 220", PROFILE, Karlsfeld) versorgt, deren Versorgungsströme durch zwei Funktionsgeneratoren (22 und 23: „HM 8131-2", HAMEG, Frankfurt am Main) einen sinusförmigen Verlauf aufgeprägt bekamen. Die Strahlungen der Laserdioden wurden gemäß der Beschreibung zur Verfahren gemäß Figur 3 in einen polarisierenden Strahlteilerwürfels (16: „05FC16PB.3", NEWPORT, Darmstadt) geleitet, und so ein gemeinsamer Strahl erzeugt. Dieser vereinte Strahl durchdrang die nachfolgende Küvette (3: „100-QS", HELLMA, Müllheim) mit einer Weglänge von 10 mm und traf auf den Strahlteiler (2: „Glan-Laser-Polarisatorprisma", LINOS, Göttingen) der den vereinten Strahl wieder in zwei Teilstrahlen zerlegte. Als Detektoren (5 und 6) dienten zwei Si-Fotodioden („S 2386-5K", HAMAMATSU, Herrsching), deren Fotoströme durch nachgeschaltete Stromverstärker (7 und 8: „DLPCA- 100", FEMTO, Berlin) verstärkt wurden. Die Ausgangssignale der Stromverstärker bildeten die Eingänge eines Verhältnisbildners (15: „193", EG&G, München). Dessen Quotientensignal wurde von einem „Lock-ln"-Verstärker (13: „LIA-MV-150", FEMTO, Berlin) erfaßt und dessen Ausgangssignal schließlich von einem Oszilloskop (19: „Digital-Spei- cher-Oszilloskop 9304", LE CROY, Heidelberg) anzeigt.A device used for the exemplary implementation of the device according to the invention is shown schematically in FIG. It shows the diagram of an arrangement of components according to the device shown in FIG. 3. The radiation sources (1a and 1b) were laser diodes ("DL-3038-023", LASER GRAPHICS, Kleinostheim) with a wavelength of 635 nm and an optical output power of max. 3 mW. Both radiation sources were each from a current source (20 and 21 : "LDC 220", PROFILE, Karlsfeld), whose supply currents were given a sinusoidal shape by two function generators (22 and 23: "HM 8131-2", HAMEG, Frankfurt am Main). The radiation from the laser diodes was used as described in the description 3 in a polarizing beam splitter cube (16: "05FC16PB.3", NEWPORT, Darmstadt), and thus a common beam is generated. This combined beam penetrated the subsequent cuvette (3: "100-QS", HELLMA, Müllheim) with a path length of 10 mm and hit the beam splitter (2: "Glan Laser Polarizer Prism", LINOS, Göttingen) which combined the beam again split into two beams. Two Si photodiodes ("S 2386-5K", HAMAMATSU, Herrsching) were used as detectors (5 and 6), the photo currents of which through downstream current amplifiers (7 and 8: "DLPCA- 100 ", FEMTO, Berlin). The output signals of the current amplifiers formed the inputs of a ratio generator (15:" 193 ", EG&G, Munich). Its quotient signal was recorded by a “lock-in” amplifier (13: “LIA-MV-150”, FEMTO, Berlin) and its output signal was finally recorded by an oscilloscope (19: “digital storage oscilloscope 9304”, LE CROY, Heidelberg).
Diese beispielhafte Vorrichtung ergab sehr genaue Meßergebnisse auch für Meßgut mit sehr geringer Konzentration des zu analysierenden optisch aktiven Stoffes. Figur 7 zeigt eine mit der Vorrichtung erstellte Eichkurve für D(+)-Glukose. Aus der Messung ergibt sich für eine Konzentration von 100 mg/dL im Bereich der Eichkurve ein absoluter Fehler von etwa 6 mg/dL.This exemplary device gave very precise measurement results even for material to be measured with a very low concentration of the optically active substance to be analyzed. FIG. 7 shows a calibration curve for D (+) glucose created with the device. For a concentration of 100 mg / dL in the area of the calibration curve, the measurement results in an absolute error of about 6 mg / dL.
Dieser Fehler kann durch eine Verlängerung des optischen Weges, auch in einer sogenannten „kompakten" Form wie beispielweise im Patent DE 19727679.2 beschrieben, noch um mindestens eine Größenordnung verringert werden. This error can be reduced by at least an order of magnitude by extending the optical path, also in a so-called “compact” form, as described, for example, in patent DE 19727679.2.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur langzeitstabilen und gut reproduzierbaren polarimetrischen Messung der Konzentrationen der Bestandteile wassriger Lösungen, insbesondere auch Dialysaten interstitieller Gewebeflüssigkeiten, bei dem ein Meßstrahl aus linear polarisiertem Licht durch eine Meßküvette geleitet, anschließend durch einen Strahlteiler in zwei Teilstrahlen zerlegt wird, die Lichtintensität beider Teilstrahlen gemessen und die Meßsignale, gegebenenfalls nach geeigneter Verstärkung, einer Signalverarbeitung zugeführt werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Intensität des Meßstrahls zeitlich gleichförmig periodisch schwankt und in einer Signalverarbeitung eine Differenz- oder1. Method for long-term stable and reproducible polarimetric measurement of the concentrations of the components of aqueous solutions, especially dialysates of interstitial tissue fluids, in which a measuring beam of linearly polarized light is passed through a measuring cell, then broken down into two partial beams by a beam splitter, the light intensity of both partial beams measured and the measurement signals, optionally after suitable amplification, are fed to signal processing, characterized in that the intensity of the measurement beam fluctuates periodically uniformly periodically and in signal processing a difference or
Verhältnisbildung erfolgt.Relationship formation takes place.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Signalverarbeitung das Signal jedes Teilstrahls einem Multiplizierer zugeführt wird, von denen einer eine Signalinvertierung bewirkt.2. The method according to claim 1, characterized in that in the signal processing the signal of each sub-beam is fed to a multiplier, one of which causes a signal inversion.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lage der Schwingungsebene des Meßstrahls so gewählt ist, dass ohne eine optisch aktive Substanz in der Messküvette die Intensitäten der Teilstrahlen gleich groß sind.3. The method according to claim 2, characterized in that the position of the plane of vibration of the measuring beam is selected so that the intensities of the partial beams are the same without an optically active substance in the measuring cell.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Meßstrahl aus zwei überlagerten Einzelstrahlen gebildet wird, deren Intensitäten mit einer zeitlichen Differenz von einer halben Phasendauer (180 °) schwanken und die Summen der Intensitäten der gleich gerichteten Teilstrahlen zeitlich konstant sind.4. The method according to claim 1, characterized in that the measuring beam is formed from two superimposed individual beams, the intensities of which fluctuate with a time difference of half a phase duration (180 °) and the sum of the intensities of the rectified partial beams are constant over time.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lage der Schwingungsebenen der überlagerten Einzelstrahlen so gewählt sind, daß ohne eine optisch aktive Substanz in der Messküvette jeweils die Intensitäten der gleich gerichteten Teilstrahlen gleich groß sind.5. The method according to claim 4, characterized in that the position of the oscillation planes of the superimposed individual beams are selected so that the intensities of the rectified partial beams are the same in each case without an optically active substance in the measuring cell.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Differenz- oder Verhältnissignal demoduliert wird. 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the difference or ratio signal is demodulated.
7. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einen der Ansprüche 1 bis 6, bestehend aus einer Lichtquelle (1) mit linear polarisiertem, in der Intensität zeitlich gleichförmig schwankenden Licht, einer im Meßstrahl angeordneten Meßküvette (3), einem Strahlteiler (2), dahinter in den Strahlengängen der erzeugte Teilstrahlen angeordnete7. An apparatus for performing the method according to one of claims 1 to 6, consisting of a light source (1) with linearly polarized, temporally uniformly fluctuating light, a measuring cuvette arranged in the measuring beam (3), a beam splitter (2), behind arranged in the beam paths of the generated partial beams
Detektoren (5 und 6) zur Messung der Lichtintensität der Teilstrahlen und Umwandlung in elektrische Signale, sowie einer Signalverarbeitungs- und auswertungs Vorrichtung.Detectors (5 and 6) for measuring the light intensity of the partial beams and converting them into electrical signals, as well as a signal processing and evaluation device.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungs- und -auswertungsvorrichtung aus den Detektoren (5 und 6) nachgeordneten Strom- Spannungs-Wandler (7 und 8), Multiplizierern (9 und 10) und einer Spannungsteiler- Meßschaltung als Signal-Differenzbildner besteht.8. The device according to claim 7, characterized in that the signal processing and evaluation device from the detectors (5 and 6) downstream current-voltage converter (7 and 8), multipliers (9 and 10) and a voltage divider measuring circuit as a signal -Differentiator exists.
9. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungs- und -auswertungsvorrichtung aus den Detektoren (5 und 6) nachgeordneten Strom- Spannungs-Wandler (7 und 8), Multiplizierern (9 und 10) sowie einer Wheatstonschen Meßbrücke (11 und 12) als Signal-Differenzbildner besteht.9. The device according to claim 7, characterized in that the signal processing and evaluation device from the detectors (5 and 6) downstream current-voltage converter (7 and 8), multipliers (9 and 10) and a Wheatston measuring bridge (11 and 12) as a signal differentiator.
10. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungs- und -auswertungsvorrichtung aus den Detektoren (5 und 6) nachgeordneten Strom- Spannungs-Wandler (7 und 8), Multiplizierern (9 und 10) sowie einen Signal- Verhältnisbildner besteht.10. The device according to claim 7, characterized in that the signal processing and evaluation device consists of the detectors (5 and 6) downstream current-voltage converter (7 and 8), multipliers (9 and 10) and a signal ratio.
11. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle (1) aus zwei Lichtquellen (1 a und 1 b) besteht, deren Strahlen mittels geeigneter optischer11. The device according to claim 7, characterized in that the light source (1) consists of two light sources (1 a and 1 b) whose rays by means of suitable optical
Bauteile zu einem Strahl vereinigt werden.Components are combined into a beam.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die geeigneten optischen Bauteile, die die Einzelstrahlen in einen Strahl vereinen, dielektrische Strahlteiler (16) oder optische Prismen (24) sind.12. The apparatus according to claim 11, characterized in that the suitable optical components, which combine the individual beams in one beam, are dielectric beam splitters (16) or optical prisms (24).
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungs- und -auswertungsvorrichtung aus den Detektoren (5 und 6) nachgeordneten Strom-Spannungs-Wandlern (7 und 8) und einer Spannungsteiler- Meßschaltung als Signal-Differenzbildner besteht.13. Device according to one of claims 11 or 12, characterized in that the signal processing and evaluation device from the detectors (5 and 6) Subordinate current-voltage converters (7 and 8) and a voltage divider measuring circuit as a signal difference exists.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungs- und -auswertungsvorrichtung aus den Detektoren (5 und 6) nachgeordneten Strom-Spannungs-Wandler (7 und 8) sowie einer Wheatstonschen Meßbrücke (11 und 12) als Signal-Differenzbildner besteht.14. Device according to one of claims 11 or 12, characterized in that the signal processing and evaluation device from the detectors (5 and 6) downstream current-voltage converter (7 and 8) and a Wheatston measuring bridge (11 and 12) as Signal differentiator exists.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungs- und -auswertungsvorrichtung aus den Detektoren (5 und 6) nachgeordneten Strom-Spannungs-Wandler (7 und 8) und einem Signal- Verhältnisbildner (15) besteht.15. Device according to one of claims 11 or 12, characterized in that the signal processing and evaluation device consists of the detectors (5 and 6) downstream current-voltage converter (7 and 8) and a signal ratio generator (15).
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Differenz- oder Verhältnissignal einem Demodulator zugeführt wird16. The device according to one of claims 7 to 15, characterized in that the difference or ratio signal is fed to a demodulator
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß hinter der Signalauswertungsvorrichtung ein „Lock-ln"-Verstärker (13) und eine Meßwertverarbeitungseinheit (14) angeordnet sind.17. Device according to one of claims 7 to 16, characterized in that a "lock-in" amplifier (13) and a measured value processing unit (14) are arranged behind the signal evaluation device.
18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßwertverarbeitungseinheit (14) aus einem Mikrocomputer und einem visuellen Anzeigegerät besteht.18. The apparatus according to claim 17, characterized in that the measured value processing unit (14) consists of a microcomputer and a visual display device.
19. Vorrichtung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßwertverarbeitungseinheit (14) aus einem Mikrocomputer mit einer bidirektionalen telemetrischen Übertragungseinheit besteht.19. The apparatus according to claim 17 or 18, characterized in that the measured value processing unit (14) consists of a microcomputer with a bidirectional telemetric transmission unit.
20. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 19 zur Messung von Verfahrensparameter oder zur Überwachung und Regelung von Verfahrensabläufen, insbesondere in chemischen Produktionsverfahren.20. Use of the device according to one of claims 7 to 19 for measuring process parameters or for monitoring and regulating process sequences, in particular in chemical production processes.
21. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 19 in Mikroreaktoren. 21. Use of the device according to one of claims 7 to 19 in microreactors.
22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie in miniaturisierter Bauweise Verwendung als implantierbarer Glukosesensor findet. 22. Device according to one of claims 7 to 19, characterized in that it is used in a miniaturized construction as an implantable glucose sensor.
PCT/EP2001/004172 2000-04-27 2001-04-11 Method and device for polarimetric measurement of the concentration of the components of aqueous solutions WO2001084121A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2001260199A AU2001260199A1 (en) 2000-04-27 2001-04-11 Method and device for polarimetric measurement of the concentration of the components of aqueous solutions

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10020613.1 2000-04-27
DE2000120613 DE10020613C2 (en) 2000-04-27 2000-04-27 Process for the long-term stable and reproducible polarimetric measurement of the concentrations of the components of aqueous solutions and device for carrying out this process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001084121A1 true WO2001084121A1 (en) 2001-11-08

Family

ID=7640086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/004172 WO2001084121A1 (en) 2000-04-27 2001-04-11 Method and device for polarimetric measurement of the concentration of the components of aqueous solutions

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2001260199A1 (en)
DE (1) DE10020613C2 (en)
WO (1) WO2001084121A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014181319A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 T.G.M Technologies Ltd. Method and system for a non-invasive measurement of optically active component concentration

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10321356A1 (en) * 2003-05-13 2004-12-23 Ses-Entwicklung Gmbh Method for reflection-polarimetric determination of the concentration of optically active components in media and a device for carrying out this method
DE102005020911A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-16 Carl Zeiss Meditec Ag Polarized optical radiation`s polarization condition change measuring method, involves adjusting measured light polarization condition of light radiation based on value of polarization condition quantity

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0030610A1 (en) * 1979-10-31 1981-06-24 Arno Dr. Dipl.-Phys. Müller Method and device for quantitative determination of optically active substances
US4467204A (en) * 1982-02-25 1984-08-21 American Crystal Sugar Company Apparatus and method for measuring optically active materials
US5424545A (en) * 1992-07-15 1995-06-13 Myron J. Block Non-invasive non-spectrophotometric infrared measurement of blood analyte concentrations
US5552889A (en) * 1993-12-29 1996-09-03 Abb Research Ltd. Method for the polarimetric evaluation of a polarization-modulated light signal
WO1999066309A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-23 Glukomeditech Ag POLARIMETRIC METHOD FOR DETERMINING THE (MAIN-)OSCILLATION PLANE OF POLARISED LIGHT ON ABOUT 0.1 m° AND MINIATURISABLE DEVICE FOR ITS IMPLEMENTATION
DE19911265A1 (en) * 1999-03-13 2000-09-28 Glukomeditech Ag Polarimetric and/or infrared spectrometric glucose assay includes removing proteins from a body fluid sample by dialysis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2724543C2 (en) * 1977-05-31 1982-05-13 Arno Dipl.-Phys. Dr. 7900 Ulm Müller Use of a polarimetric method for the quantitative determination of blood glucose
US5009230A (en) * 1988-05-31 1991-04-23 Eol, Inc. Personal glucose monitor
US5398681A (en) * 1992-12-10 1995-03-21 Sunshine Medical Instruments, Inc. Pocket-type instrument for non-invasive measurement of blood glucose concentration
WO1994013199A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-23 Sunshine Medical Instruments, Inc. Non-invasive blood glucose measurement
US5383452A (en) * 1993-07-01 1995-01-24 Buchert; Janusz Method, apparatus and procedure for non-invasive monitoring blood glucose by measuring the polarization ratio of blood luminescence
US5788632A (en) * 1996-03-19 1998-08-04 Abbott Laboratories Apparatus and process for the non-invasive measurement of optically active compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0030610A1 (en) * 1979-10-31 1981-06-24 Arno Dr. Dipl.-Phys. Müller Method and device for quantitative determination of optically active substances
US4467204A (en) * 1982-02-25 1984-08-21 American Crystal Sugar Company Apparatus and method for measuring optically active materials
US5424545A (en) * 1992-07-15 1995-06-13 Myron J. Block Non-invasive non-spectrophotometric infrared measurement of blood analyte concentrations
US5552889A (en) * 1993-12-29 1996-09-03 Abb Research Ltd. Method for the polarimetric evaluation of a polarization-modulated light signal
WO1999066309A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-23 Glukomeditech Ag POLARIMETRIC METHOD FOR DETERMINING THE (MAIN-)OSCILLATION PLANE OF POLARISED LIGHT ON ABOUT 0.1 m° AND MINIATURISABLE DEVICE FOR ITS IMPLEMENTATION
DE19911265A1 (en) * 1999-03-13 2000-09-28 Glukomeditech Ag Polarimetric and/or infrared spectrometric glucose assay includes removing proteins from a body fluid sample by dialysis

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014181319A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 T.G.M Technologies Ltd. Method and system for a non-invasive measurement of optically active component concentration
US9295419B2 (en) 2013-05-06 2016-03-29 T.G.M. Technologies Ltd Method and system for a non-invasive measurement of optically active component concentration

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001260199A1 (en) 2001-11-12
DE10020613C2 (en) 2002-02-28
DE10020613A1 (en) 2001-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2944113C2 (en)
EP0674492B1 (en) Method and device for non-invasively determining the concentration of polarising substances
DE19826294C1 (en) Polarimetric method for determining the (main) vibration plane of polarized light at about 0.1 m DEG and miniaturizable device for its implementation
Cote et al. Noninvasive optical polarimetric glucose sensing using a true phase measurement technique
DE69737363T2 (en) MONITORING OF TISSUE INGREDIENTS BY INFRARED RADIATION
EP1130998B1 (en) Device for non-invasively detecting the oxygen metabolism in tissues
DE60318323T2 (en) CALIBRATION TECHNOLOGY FOR NON-INVASIVE MEDICAL DEVICES
EP2046190B1 (en) Measure of glucose concentration in pulsating blood
US8718734B2 (en) Non-invasive polarimetric apparatus and method for analyte sensing in birefringent media
DE2724543C2 (en) Use of a polarimetric method for the quantitative determination of blood glucose
EP0515623A1 (en) Method and device for the continuous, reversible measurement of the concentration of a chemical species
DE102005054495A1 (en) Distributed sensor and reference spots for chemo- and biosensors
EP1295107B1 (en) Device for combined and simultaneous use of several measuring methods for analysing components of a liquid mixture of several substances
DE19911265C2 (en) Device for measuring the glucose concentration of protein-containing aqueous solutions, in particular in interstitial tissue fluids, preferably in implantable micro-opto-electronic form
DE10020613C2 (en) Process for the long-term stable and reproducible polarimetric measurement of the concentrations of the components of aqueous solutions and device for carrying out this process
DE10020615C2 (en) Process for the long-term stable and reproducible spectrometric measurement of the concentrations of the components of aqueous solutions and device for carrying out this process
DE3736092A1 (en) Measuring device for continuously determining the glucose concentration in interstitial liquids
DE102008023725A1 (en) Method for non-invasive blood sugar measurement, involves arranging blood flowing area of human body between light source and detector, where human body area is analyzed by polarized rays of light
EP1295108A1 (en) Refractometric method for carrying out long-term stable accurate measurement of the concentrations of dissolved substances and miniaturizable device for carrying out said method
DE102006048849B4 (en) Method and device for measuring the concentration of at least one substance from a group of n substances located in a sample material and influencing the dispersion of the sample material
DE69333010T2 (en) NON-INVASIVE METHOD AND TOOL FOR MEASURING THE BLOOD SUGAR LEVEL
Sekelj et al. Measurement of indocyanine green dye with a cuvette oximeter.
DE10102346A1 (en) Concentration measurement of component in a solution e.g. human blood, by determining ratio of two e.g. optical signals according to parameter that is assessed based on ratio of factors in order of two signals to cancel out noise
DE69531346T2 (en) GAS MEASUREMENT IN BLOOD
WO2004102138A1 (en) Method and device for the reflective polarimetric determination of the concentration of optically active components in media

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP