WO2001058872A1 - Procede de preparation diastereoselective de piperidines fonctionnalisees en positions 2 et 4 utilisables comme intermediaires de synthese - Google Patents

Procede de preparation diastereoselective de piperidines fonctionnalisees en positions 2 et 4 utilisables comme intermediaires de synthese Download PDF

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WO2001058872A1
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aryl
alkoxy
optionally substituted
piperidine
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Janine Cossy
Damien Belloti
Jean-Roger Desmurs
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Rhodia Chimie
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to a process for the diastereoselective functionalization in position 2 of monosubstituted piperidines in position 4.
  • the process of the invention leads to the preparation of racemic mixtures of piperidines disubstituted in positions 2 and 4 which, due to the functionalization in position 2, constitute reaction intermediaries of choice in the preparation of numerous biologically active molecules.
  • racemic mixtures are all the more interesting as they mainly comprise certain diastereoisomers, the relative stereochemistry of the substituents of which is determined.
  • the piperidine nucleus comprises two centers of well-defined absolute configuration and in which a substituent attached to one of these centers is a methyl substituent.
  • the synthesis of this compound, which is a powerful antithrombotic agent, is greatly simplified starting from a piperidine having the appropriate relative trans stereochemistry at the level of the carbons in positions 2 and 4.
  • the process of the invention allows the preparation of cis compounds or trans of such a piperidine from a piperidine monosubstituted by a methyl group in position 4. More precisely, the process of the invention, which allows the diastereoselective preparation of a monosubstituted piperidine in position 4 and functionalized in position 2, comprises the steps consisting in:
  • the method of the invention comprises the steps consisting in:
  • R 1 is chosen from an alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms; an alkoxy group; hydroxy; aryloxy; aryl; heteroaryl; heteroaryloxy; arylalkyl; arylalkoxy; heteroarylalkyl; heteroarylalkoxy; amino; alkylamino and dialkylamino, with a strong base, so as to form the corresponding anion of formula II:
  • N-protected piperidine monosubstituted in position 4 and functionalized in position 2, obtained according to the process of the invention, comprises, as substituent of the piperidine nucleus:
  • alkyl means a linear or branched hydrocarbon chain preferably comprising 1 to 15 carbon atoms, better still 1 or 2 to 10 carbon atoms, for example 1 or 2 to 6.
  • alkyl radicals are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1 - ethylpropyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, 1 -methylpentyl, 3-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-1 -ethylpropyl.
  • the alkyl radical contains 1 to 4 carbon atoms.
  • aryl is meant a mono- or polycyclic aromatic radical, preferably mono- or bicyclic (C 6 -C 12 ), such as phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl is meant according to the invention, a heterocyclic, mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, aromatic radical of 4 to 12 carbon atoms and one or more heteroatoms chosen from O, S and N.
  • Such heterocycles aromatics are, for example pyridine, furan, thiophene, pyrrole, pyrrazole, imidazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, t azines, indolizine, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, indazole, benzimidazole, benzothiazole, purine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalizine, quinazoline, quinoxaline, pteridine , naphthyridines, carbazole, phenothiazine, phenoxazine
  • heteroaryl represents a quinoline, indolyl, isoquinoline, isoindole, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyridine, oxazole, thiazole, benzofuran or benzothiophene ring.
  • Protective groups for the amino function are acyl groups of R-CO type (where R is a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl or heteroarylalkyl radical, R being optionally substituted by alkyl, alkoxy or halogen), the urea groups of formula -CO- NA 2 B 2 or the urethane groups of formula -CO-OA 2 (in which A 2 and B 2 are independently alkyl, aryl, arylalkyl or cycloalkyl - optionally substituted by alkyl, alkoxy or halogen - or A 2 and B 2 together form with the nitrogen atom which carries them a heterocycle, mono- or polynuclear - preferably mono- or binuclear - saturated, unsaturated or aromatic optionally substituted by alkyl, alkoxy or halogen), thiourethane groups of formula -CS-NA 2 B 2 (where A 2 and B 2 are as defined above),
  • an amino group protecting group there may be mentioned the formyl group, the acetyl group, the chloroacetyl group, the dichloroacetyl group, the phenylacetyl group, the thienylacetyl group, the tert-butoxycarbonyl group and the benzyloxycarbonyl group.
  • Particularly preferred protective groups are in particular (CC 6 ) alkoxycarbonyl and (C 6 -C 10 ) aryl- (CrC 6 ) alkoxycarbonyl such as tert-butyloxycarbonyl and benzyloxycarbonyl.
  • halogen atom is meant chlorine, bromine, iodine or fluorine, chlorine and bromine being preferred.
  • cycloalkyl is understood to mean, according to the invention, a cyclic hydrocarbon radical, preferably of (C 3 -C 8 ) such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • alkenyl is meant according to the invention a hydrocarbon group, linear or branched, preferably comprising from 2 to 15 carbon atoms and comprising one or more double bonds, preferably 1 to 2 double bonds.
  • Preferred alkenyls are those comprising 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • -NA 2 B 2 forms a saturated heterocycle, it preferably has from 4 to 12 carbon atoms and optionally 1 to 2 additional heteroatoms chosen from O, N and S.
  • saturated heterocycles are pyrrolidine, l ' imidazoline, pyrazoline, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, quinuclidine and saturated derivatives of the following radicals: indolizine, indole, isoindole, indazole, benzimidazole, benzothiazole, purine, quinolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline , pteridines, acridine, phenazine, phenothiazine and phenoxazine.
  • -NA 2 B 2 forms an unsaturated heterocycle, this preferably has from 4 to 12 carbon atoms and optionally 1 to 2 additional heteroatoms chosen from O, N and S.
  • unsaturated heterocycles are pyrroline, l ' imidazoline, pyrazoiine, and the unsaturated derivatives comprising a double bond of the following radicals: piperidine, morpholine, thiomorpholine and piperazine.
  • the starting piperidine is not substituted in position 2. It includes a prochiral center in position 4.
  • a preferred subgroup of compounds of formula I consists of those for which Ri represents an optionally halogenated (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (CC 6 ) alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryloxy, (C 6 -C 10 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 6 - C ⁇ 0 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkoxy or di (C ⁇ -Ce) alkylamino.
  • Ri represents an optionally halogenated (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (CC 6 ) alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryloxy, (C 6 -C 10 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 6 - C ⁇ 0 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkoxy or di (C ⁇ -
  • C 6 optionally halogenated alkyl (such as ethyl) or (C 6 -C ⁇ o) aryl- (C- ⁇ -C 6 ) alkyl (such as benzyl).
  • Ri represents (CC 6 ) alkyl (and in particular ethyl) or (C 6 - C- ⁇ o) aryl- (C- ⁇ -C6) alkyl (and in particular benzyl).
  • the method of the invention is implemented starting from 4-methylpiperidine protected at the endocyclic nitrogen level by a group P.
  • step (i) the corresponding carbanion of the starting piperidine is formed, which carries a negative charge in position 2.
  • the carbanion of formula II is obtained: in which Ri and P are as defined above by pulling out a proton in position 2.
  • the piperidine of formula I is reacted with a strong base, preferably a base having a pKa greater than 30.
  • the base is chosen so as not to react with these halogen atoms.
  • Suitable bases are in particular an alkali metal amide, a lithiated base, an arylsodium or hexamethyldisilazane. It is particularly preferred to conduct step (i) in the presence of a base chosen from n-butyllithium, phenyllithium, phenylsodium, tert-butyllithium, sec-butyllithium and diisipropyllithium amide.
  • M 0 N (SiMe 3 ) 2 where M 0 represents an alkali metal such as potassium and Me represents methyl.
  • Another particularly preferred base consists of the butyllithium / alkali metal alcoholate system, for example n-butyllithium / potassium tert-butoxide.
  • a complexing agent capable of complexing the metal cation is added to the reaction medium a complexing agent capable of complexing the metal cation.
  • complexing agents are in particular tetramethylethylenediamine, [(CH 3 ) 2 N] 3 PO and 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1 H) pyrimidinone.
  • Step (i) is preferably carried out in a solvent and in particular an ether such as, for example, a cyclic or alicyclic aliphatic ether (diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane), a mono- or diether derived from ethylene glycol (dimethoxyethane) or a polyether such as diethylene glycol dimethyl ether.
  • ether such as, for example, a cyclic or alicyclic aliphatic ether (diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane), a mono- or diether derived from ethylene glycol (dimethoxyethane) or a polyether such as diethylene glycol dimethyl ether.
  • a solvent in particular an ether such as, for example, a cyclic or alicyclic aliphatic ether (diethyl ether, diisopropy
  • step (ii) the carbanion is reacted with an electrophilic reagent.
  • the electrophilic reaction takes place diastereoselectively, which means that the attack of the electrophilic reagent preferably takes place in a given direction.
  • the number or the proportion of enantiomers present in the final mixture does not correspond to the number or the theoretical proportion of possible enantiomers.
  • Certain enantiomers are absent or in the minority in the final mixture.
  • the electrophilic attack leads to four enantiomers, two of which have a relative configuration of the cis type and the other two have a relative configuration of the trans type.
  • a diastereoselectivity is obtained, that is to say that a pair of enantiomers (the cis couple or the trans couple) is predominantly obtained.
  • the majority torque constitutes at least 60% of the total mixture obtained, preferably at least 70, better still at least 90%. It has been found that a small electrophile promotes the formation of the pair of cis enantiomers. Conversely, a large electrophile promotes the formation of the pair of trans enantiomers.
  • the electrophile In order to ensure diastereoselectivity, the electrophile must have either a volume greater than 1 10 A 3 , or a volume less than 80 A 3 . Preferably, the volume of the electrophile is greater than 200 A 3 , better still 300 A 3 , or less than 75 A 3 , better still 70 A 3 .
  • the volume of the electrophile is greater than 400 A 3 or less than 66 A 3 .
  • Numerous methods for calculating the volumes of molecules are known in the art. Those skilled in the art may refer in this connection to the methods described in "Molecular Physics, 1987, vol. 62, no. 5, 1247-1265";"J.
  • the volumes of the electrophilic reagents are calculated using the MOPAC software, version 6, for the optimization of the structures, which is commonly available commercially from suppliers of scientific software, by implementing the PM3 method, the Van der Waals surfaces being calculated using Cerius software from Molecular Simulation Inc.
  • the nature of the electrophile is arbitrary according to the invention, provided that the volume conditions set out above are observed.
  • the electrophilic reagent is for example chosen from a haloformate, a halothioformate, an amide, a ketone, an aldehyde and an electrophile, the electrofuge part of which is chosen from -S0 2 -Y, a trisubstituted silyl group, a trisubstituted stannyl group or a group -Se-Y, it being understood that Y represents an alkyl group optionally substituted by alkoxy; an aryl group optionally substituted by halogen, alkyl or alkoxy; or an arylalkyl group in which the alkyl part is optionally substituted by alkoxy or halogen and in which the aryl part is optionally substituted by alkyl, alkoxy or halogen.
  • substituents of the silyl and stannyl group are in particular the group Y defined above.
  • Mention may be made, for example, of aromatic, aliphatic and / or cyclic amides, ketones and aldehydes.
  • electrophile having an electrofuge part of formula -SO 2 -Y there may be mentioned sulfonyl halides, and more preferably sulfonyl chlorides.
  • E represents cyano; alkoxy; aryloxy optionally substituted with alkyl or alkoxy; or arylalkyloxy optionally substituted by alkyl or alkoxy.
  • haloformate and halogenothioformate chloroformates and chlorothioformates are preferred.
  • electrophilic reagents having an electrofuge part of formula alkylthio or arylthio, one can quote: • the compounds of formula:
  • G-S0 2 -SJ in which G and J are independently alkyl optionally substituted by alkoxy or halogen; and aryl optionally substituted with alkyl, alkoxy or halogen; • the compounds of formula:
  • GSSJ in which G and J are as defined above.
  • electrophilic reagents having an electrofuge part of formula -Se-Y a distinction is made between the compounds of formula G-S0 2 -Se-Y; the compounds of formula G-SO-Se-Y; and the compounds of formula G-Se-Se-Y where G and Y are as defined above.
  • a first group of preferred electrophilic reagents consists of sulfonyl halides, haloformates, halothioformates, carbon dioxide (CO 2 ) and carbon sulfide (CS 2 ).
  • sulfonyl chlorides are preferred; chloroformates; chlorothioformiates; carbon dioxide and carbon sulfide.
  • R a represents (CC 6 ) alkyl optionally substituted by (Ci-C ⁇ ) alkoxy (preferably (C 2 -C 6 ) alkyl optionally substituted by (C ⁇ -C 6 ) alkoxy) or halogen; (C 6 -C- ⁇ o) aryl optionally substituted by (CC ⁇ ) alkyl, (CC 6 ) alkoxy or halogen; or (C 6 -C ⁇ o) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkyl in which the aryl part is optionally substituted by (CrC 6 ) alkyl, (CC 6 ) alkoxy or halogen and the alkyl part is optionally substituted by (CrC 6 ) alkoxy or halogen; and Rb represents (C] -C
  • electrophilic reagent is RR c N-CS-CI in which R is as defined above and R c takes any of the meanings given above for R b .
  • the electrophilic reagent is R a -S0 2 -Cl in which R a is (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) alkyl.
  • the electrophile is C0 2 .
  • the reaction of the electrophilic reagent on the carbanion in step ii) can be carried out in the absence or in the presence of a solvent.
  • the procedure is carried out in the presence of the same solvent as used in step (i), namely in the presence of an ether as defined above.
  • step (ii) does not necessarily require the isolation of the anion II formed in step (i) but can be carried out in situ.
  • the reaction temperature is, during step (ii), between -100 °
  • the addition of the electrophilic reagent is carried out at a temperature maintained between -100 ° C and -10 ° C, preferably between -100 ° C and -50 ° C.
  • the temperature of the reaction medium rise until reaching the range from 0 ° C to 50 ° C, preferably from 10 ° C to 30 ° C.
  • a molar ratio of the electrophilic reagent to the carbanion is used between 1 and 3 equivalents, preferably between 1, 2 and 1, 8.
  • the starting piperidines are easily obtained from the corresponding unprotected piperidines (that is to say having a free endocyclic amino function) by implementing conventional methods of organic chemistry. To do this, the skilled person can draw inspiration from the works cited above by Greene and Kocienski. Unprotected piperidines are commercial products or conventionally prepared from commercial products.
  • the method of the invention further comprises the step of deprotecting the endocyclic amino function of the compound resulting from step (ii) by removing the protective group.
  • Deprotection is carried out in a conventional manner using methods known from organic chemistry.
  • the elimination can be carried out by catalytic hydrogenation, for example in the presence of palladium on carbon.
  • the deprotection can be carried out by treatment in an acid medium, for example by the action of trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • the cyclic amines obtained by the process of the invention are used as synthesis intermediates in the preparation of various molecules.
  • the following diagram 1 illustrates in particular the preparation of argatroban starting from the racemic trans-2-benzyloxycarbonyl-4-methyl! Piperidine of formula III.
  • Boc tert-butoxycarbonyl i-Bu: isobutyl
  • step A compound IV is reacted with a molar equivalent of isobutyl chloroformate in the presence of triethylamine (1 equivalent) in tetrahydrofuran as solvent at -25 ° C.
  • step B1 The least polar diastereoisomer is separated by chromatography on silica gel (step B1)).
  • step B.2 the protective group -Boc is removed by the action of dry hydrochloric acid in ethyl acetate.
  • Compound VI is isolated in the form of a hydrochloride. This compound VI is reacted with 3-methyl-quinol-8-ylsulfonyl chloride (1, 2 molar equivalent) in the presence of triethylamine (10 equivalents) in CH 2 CI 2 as solvent, at 0 ° C (step C.1)). After hydrolysis between 0 ° C and room temperature, the compound VII is recovered (step C.2)). The hydrogenation, at room temperature, of this compound in the presence of 10% palladium on carbon in a mixture of ethanol and acetic acid, leads to the argatroban of formula VIII (step D).
  • Boc denotes the tert-butoxycarbonyl group.
  • CPG gas chromatography
  • the reactions are carried out under an inert atmosphere using anhydrous reagents and solvents and using perfectly dry equipment.
  • N, N, N ', N' are added to a stirred solution of N-Boc-4-methyl-piperidine 1 (4 g; 20 mmol) in dry ether (40 ml) at -90 ° C - tetramethylethylenediamine (TMEDA) (3.5 g; 30 mmol), then sec-butyllithium 1, 3 M in a cyclohexane / hexane 92/8 mixture (23 ml of solution;
  • the reaction product mixture is separated from the remaining starting product 1 (50-60% recyclable) by flash chromatography on a silica column (petroleum ether / ethyl acetate 95/5, then 90/10).
  • the reaction product mixture is dissolved in dry dichloromethane (30 ml), then treated at 0 ° C with trifluoroacetic acid (13.7 g; 120 mmol) added dropwise (release of apparent CO 2 ).
  • the resulting solution is stirred at 0 ° C for 10 min, then at room temperature for 24 h.
  • the reaction mixture is neutralized by addition of a saturated solution of NaHCO 3 in water, then extracted with dichloromethane (4 x 100 ml).
  • the combined organic phases are dried over MgS0, filtered and evaporated.
  • the crude product obtained is purified by flash chromatography on a silica column (dichloromethane / ethanol 95/5) to give ethyl 4-methyl-pipecolate (oil) in the form of a mixture of trans and cis stereoisomers.
  • the trans / cis ratio is determined by GPC / Mass and by 1 H NMR.
  • the trans and cis ethyl 4-methyl-pipecolates can be separated by another flash chromatography on a silica column (dichloromethane / ethanol 95/5).
  • SM-IE relative intensity: m / z 171 (M + , 1%); 98 (100%); 56 (17%).
  • SM-IE relative intensity: m / z 171 (M + , 1%); 98 (100%); 56 (17%).
  • SM-IE relative intensity: m / z 233 (M + , 1%); 98 (100%); 91 (13%); 56 (18%).
  • the crude product is purified by flash chromatography on a silica column (dichloromethane / ethyl acetate 70/30, then 50/50, then pure ACOEt) to give 0.6 g of starting N-Boc-4-methyl-piperidine ( 24%) and 0.91 g of N-Boc-4-methyl-pipecolic acid (30%) in the form of a single stereoisomer.
  • 0.5 g of the N-Boc-4-methyl-pipecolic acid obtained is treated with a saturated solution of HCl in ethanol (5 ml) at 0 ° C. The solution is then stirred at room temperature for 22 h , then is neutralized with a saturated solution of NaHC0 3 in water.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé pour la préparation, avec induction diastéréosélective, d'une pipéridine monosubstituée en position (4) et fonctionnalisée en position (2), comprenant les étapes consistant à: (i) faire réagir la pipéridine correspondante N-protégée, monosubstituée en position (4) et non fonctionnalisée en position (2), avec une base forte, de façon à former le carbanion correspondant chargé négativement en position (2); puis (ii) à faire réagir ledit carbanion avec un réactif électrophile, d'un volume inférieur à 80 Å3 ou supérieur à 100 Å3.

Description

Procédé de préparation diastereoselective de pipéridines fonctionnalisées en positions 2 et 4 utilisables comme intermédiaires de synthèse
L'invention concerne un procédé permettant la fonctionnalisation diastereoselective en position 2 de pipéridines monosubstituées en position 4. Le procédé de l'invention conduit à la préparation de mélanges racémiques de pipéridines disubstituées en positions 2 et 4 qui, en raison de la fonctionnalisation en position 2, constituent des intermédiaires réactionnels de choix dans la préparation de nombreuses molécules biologiquement actives. Ces mélanges racémiques sont d'autant plus intéressants qu'ils comprennent majoritairement certains diastéréoisomères, dont la stéréochimie relative des substituants est déterminée.
Un exemple de molécule biologiquement active cible est l'argatroban de formule :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle le noyau pipéridine comprend deux centres de configuration absolue bien déterminée et dont un substituant fixé sur l'un de ces centres est un substituant méthyle. La synthèse de ce composé, qui est un puissant agent antithrombotique, est grandement simplifiée au départ d'une pipéridine présentant la stéréochimie relative trans appropriée au niveau des carbones en positions 2 et 4. Le procédé de l'invention permet la préparation de composés cis ou trans d'une telle pipéridine à partir d'une pipéridine monosubstituée par un groupement méthyle en position 4. Plus précisément le procédé de l'invention, qui permet la préparation diastereoselective d'une pipéridine monosubstituée en position 4 et fonctionnalisée en position 2, comprend les étapes consistant à :
(i) faire réagir la pipéridine correspondante N-protégée, monosubstituée en position 4 et non fonctionnalisée en position 2, avec une base forte, de façon à former le carbanion correspondant chargé négativement en position 2 ; puis
(ii) à faire réagir ledit carbanion avec un réactif électrophile, d'un volume inférieur à 80 A3 ou supérieur à 100 Â3.
De manière préférée, le procédé de l'invention comprend les étapes consistant à :
(i) faire réagir la pipéridine correspondante monosubstituée en position 4, non fonctionnalisée en position 2, de formule I :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
P représente un groupement protecteur de la fonction amino, Ri est choisi parmi un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupe alcoxy ; hydroxy ; aryloxy ; aryle ; hétéroaryle ; hétéroaryloxy ; arylalkyle ; arylalcoxy ; hétéroarylalkyle ; hétéroarylalcoxy ; amino; alkylamino et dialkylamino, avec une base forte, de façon à former l'anion correspondant de formule II :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle Ri et P sont tels que définis ci-dessus ; (ii) faire réagir sur l'anion de formule II obtenue à l'étape précédente un réactif électrophile d'un volume inférieur à 80 Â3 ou supérieur à 1 10 A3. La pipéridine N-protégée monosubstituée en position 4 et fonctionnalisée en position 2, obtenue selon le procédé de l'invention, comprend, en tant que substituant du noyau pipéridine :
- le groupement greffé en position 2 par fonctionnalisation, et - le substituant initialement présent sur le noyau pipéridine de formule I, par exemple le substituant R-i défini ci-dessus.
Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant de préférence 1 à 15 atomes de carbone, mieux encore 1 ou 2 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 ou 2 à 6. Des exemples de radicaux alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1 - éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1 -méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1 ,1 -diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1 -méthyl-1 -éthylpropyle. Très préférablement, le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone. Par aryle, on entend un radical mono- ou polycyclique aromatique, de préférence mono- ou bicyclique en (C6-C-12), tel que phényle ou naphtyle.
Par hétéroaryle, on entend selon l'invention, un radical hétérocyclique, mono- ou polycyclique, de préférence mono- ou bicyclique, aromatique de 4 à 12 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. De tels hétérocycles aromatiques sont, par exemple la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les t azines, l'indolizine, l'indole, l'isoindole, le benzofurane, le benzothiophène, l'indazole, le benzimidazole, le benzothiazole, la purine, la quinoléine, l'isoquinoléine, la cinnoline, la phtalizine, la quinazoline, la quinoxaline, la ptéridine, les naphthyridines, le carbazole, la phénothiazine, la phénoxazine, l'acridine, la phénazine, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole. On préfère que hétéroaryle représente un noyau quinoléine, indolyle, isoquinoléine, isoindole, furanne, thiophène, pyrrole, imidazole, pyridine, oxazole, thiazole, benzofurane ou benzothiophène.
Des groupements protecteurs de la fonction amino sont les groupements acyle de type R-CO (où R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, R étant éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène), les groupements formant urée de formule -CO- NA2B2 ou les groupements formant uréthane de formule -CO-OA2 (dans lesquelles A2 et B2 sont indépendamment alkyle, aryle, arylalkyle ou cycloalkyle - éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène - ou bien A2 et B2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, mono- ou polynucléaire - de préférence mono- ou binucléaire - saturé, insaturé ou aromatique éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène), les groupements formant thiouréthane de formule -CS-NA2B2 (où A2 et B2 sont tels que définis ci-dessus) , les groupements tétrahydropyranyle, et plus rarement les groupements alkyle, alcényle (allyle ou isopropenyle), arylalkyle tels que trityle ou benzyle et les groupes de type benzylidène.
Comme exemples de groupe protecteur du groupe amino, on peut mentionner le groupe formyle, le groupe acétyle, le groupe chloroacétyle, le groupe dichloroacétyle, le groupe phénylacétyle, le groupe thiénylacétyle, le groupe tert-butoxycarbonyle et le groupe benzyloxycarbonyle. Des groupements protecteurs particulièrement préférés sont notamment (C C6)alcoxycarbonyle et (C6-C10)aryl-(CrC6)alcoxycarbonyle tels que tert-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
Par atome d'halogène on entend le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, chlore et brome étant préférés.
Par cycloalkyle, on entend selon l'invention un radical hydrocarboné cyclique, de préférence en (C3-C8) tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
Par alcényle, on entend selon l'invention un groupe hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence de 2 à 15 atomes de carbone et comprenant une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence 1 à 2 doubles liaisons.
Des alcényles préférés sont ceux comprenant 2 à 10 atomes de carbone, mieux encore 2 à 6 atomes de carbone. Lorsque -NA2B2 forme un hétérocycle saturé, celui-ci présente préférablement de 4 à 12 atomes de carbone et éventuellement 1 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, N et S. Des exemples d'hétérocycles saturés sont la pyrrolidine, l'imidazoline, la pyrazoline, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, la quinuclidine et les dérivés saturés des radicaux suivants : indolizine, indole, isoindole, indazole, benzimidazole, benzothiazole, purine, quinolizine, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, ptéridines, acridine, phénazine, phénothiazine et phénoxazine.
Lorsque -NA2B2 forme un hétérocycle insaturé, celui-ci présente préférablement de 4 à 12 atomes de carbone et éventuellement 1 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, N et S. Des exemples d'hétérocycles insaturés sont la pyrroline, l'imidazoline, la pyrazoiine, et les dérivés insaturés comportant une double liaison des radicaux suivants : pipéridine, morpholine, thiomorpholine et pipérazine.
La pipéridine de départ n'est pas substituée en position 2. Elle comprend un centre prochiral en position 4.
Par fonctionnalisation de la position 2 du noyau pipéridine, on crée alors deux centres chiraux.
Un sous-groupe préféré de composés de formule I est constitué de ceux pour lesquels R-i représente un groupe (Cι-C6)alkyle éventuellement halogène, (C C6)alcoxy, (C6-C10)aryle, (C6-C10)aryloxy, (C6-C10)aryl-(Cι-C6)alkyle, (C6- Cι0)aryl-(Cι-C6)alcoxy ou di(Cι-Ce)alkylamino. Parmi ces composés, on préfère ceux dans lesquels Ri représente (d-
C6)alkyle éventuellement halogène (tel que éthyle) ou (C6-Cιo)aryl-(C-ι-C6)alkyle (tel que benzyle).
Mieux encore, Ri représente (C C6)alkyle (et notamment éthyie) ou (C6- C-ιo)aryl-(C-ι-C6)alkyle (et notamment benzyle). Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, le procédé de l'invention est mis en oeuvre au départ de la 4-méthylpipéridine protégée au niveau de l'azote endocyclique par un groupe P.
A l'étape (i), on forme le carbanion correspondant de la pipéridine de départ, lequel porte une charge négative en position 2. Au départ de la pipéridine I , on obtient le carbanion de formule II :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ri et P sont tels que définis ci-dessus par arrachement d'un proton en position 2. Pour ce faire, on fait réagir la pipéridine de formule I avec une base forte, de préférence une base présentant un pKa supérieur à 30.
Lorsque la pipéridine de départ comprend un atome d'halogène, la base est choisie de façon à ne pas réagir avec ces atomes d'halogène.
Des exemples de bases appropriées sont notamment un amidure de métal alcalin, une base lithiée, un arylsodium ou l'hexaméthyldisilazane. On préfère notamment conduire l'étape (i) en présence d'une base choisie parmi le n- butyllithium, le phényllithium, le phénylsodium, le tert-butyllithium, le sec- butyllithium et l'amidure de diisipropyllithium.
De façon avantageuse, on peut également utiliser M0N(SiMe3)2 où M0 représente un métal alcalin tel que le potassium et Me représente méthyle.
Une autre base particulièrement préférée est constituée du système butyllithium/alcoolate de métal alcalin, par exemple n-butyllithium/tert-butylate de potassium.
Dans le cas des bases de type amidure de métal alcalin, base lithiée ou arylsodium, il est préférable d'ajouter au milieu réactionnel un agent complexant capable de complexer le cation métallique. De tels agents complexants sont notamment la tétraméthyléthylènediamine, [(CH3)2N]3PO et la 1 ,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro- 2(1 H)pyrimidinone.
L'étape (i) est de préférence réalisée dans un solvant et notamment un éther tel que, par exemple, un éther aliphatique cyclique ou alicyclique (éther de diéthyle, éther de diisopropyle, tétrahydrofuranne ou dioxanne), un mono- ou diéther dérivé de l'éthylèneglycol (diméthoxyéthane) ou un polyéther tel que l'éther diméthylique du diéthylèneglycol. La température à laquelle est réalisée la réaction dépend de la base utilisée. Généralement, la température est maintenue entre -100 et 10° C, de préférence entre -100° C et -50° C.
De façon générale, on utilise de 1 à 3 équivalents molaires de la base par rapport à la pipéridine de départ, de préférence de 1 ,2 à 1 ,8 équivalents.
A l'étape (ii), on fait réagir le carbanion avec un réactif électrophile. La réaction électrophile a lieu diastéréosélectivement, ce qui signifie que l'attaque du réactif électrophile a préférablement lieu suivant une direction donnée.
Après fonctionnalisation de la position 2 du noyau pipéridine, c'est-à-dire après réaction de l'électrophile avec le carbanion, deux centres chiraux (la pipéridine de départ étant prochirale) sont créés.
Or, dans la mesure où il y a diastéréosélectivité, le nombre ou la proportion d'énantiomères présents dans le mélange final ne correspond pas au nombre ou à la proportion théorique d'énantiomères possibles. Certains énantiomères sont absents ou minoritaires dans le mélange final.
Plus précisément, on observe majoritairement la formation de certains énantiomères dont la stéréochimie relative des centres asymétriques est fixe.
En théorie, l'attaque électrophile conduit à quatre énantiomères dont deux présentent une configuration relative de type cis et les deux autres présentent une configuration relative de type trans.
Selon l'invention, on obtient une diastéréosélectivité, c'est-à-dire qu'un couple d'énantiomères (le couple cis ou le couple trans) est obtenu de façon majoritaire. Généralement, le couple majoritaire constitue au moins 60% du mélange total obtenu, de préférence au moins 70, mieux encore au moins 90%. On a constaté qu'un électrophile peu volumineux favorisait la formation du couple d'énantiomères cis. A l'inverse, un électrophile volumineux favorise la formation du couple d'énantiomères trans.
De façon à assurer une diastéréosélectivité, l'électrophile doit présenter soit un volume supérieur à 1 10 A3, soit un volume inférieur à 80 A3. De préférence, le volume de l'électrophile est supérieur à 200 A3, mieux encore 300 A3, ou inférieur à 75 A3, mieux encore 70 A3.
Selon un mode de réalisation encore préféré, le volume de l'électrophile est supérieur à 400 A3 ou inférieur à 66 A3. On connaît dans la technique de nombreuses méthodes de calcul des volumes des molécules. L'homme du métier pourra se référer à ce propos aux méthodes décrites dans "Molecular Physics, 1987, vol. 62, n° 5, 1247-1265" ; "J.
Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5220-5225" ; ou "Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 1977, 6, 151-176".
Selon l'invention, les volumes des réactifs électrophiles sont calculés à l'aide du logiciel MOPAC, version 6, pour l'optimisation des structures, lequel est couramment disponible dans le commerce auprès des fournisseurs de logiciels scientifiques, par mise en oeuvre de la méthode PM3, les surfaces de Van der Waals étant calculées à l'aide du logiciel Cerius de la Société Molecular Simulation Inc.
La nature de l'électrophile est quelconque selon l'invention, dès lors que les conditions de volume énoncées ci-dessus sont respectées.
Le réactif électrophile est par exemple choisi parmi un halogénoformiate, un halogénothioformiate, un amide, une cétone, un aldéhyde et un électrophile dont la partie électrofuge est choisie parmi -S02-Y, un groupe silyle trisubstitué, un groupe stannyle trisubstitué ou un groupe -Se-Y, étant entendu que Y représente un groupe alkyle éventuellement substitué par alcoxy ; un groupe aryle éventuellement substitué par halogène, alkyle ou alcoxy ; ou un groupe arylalkyle dont la partie alkyle est éventuellement substituée par alcoxy ou halogène et dont la partie aryle est éventuellement substituée par alkyle, alcoxy ou halogène. Des exemples de substituants des groupe silyle et stannyle sont notamment le groupe Y défini ci-dessus.
La nature des amides, cétones et aldéhydes utilisables dans le procédé de l'invention n'est pas critique selon l'invention.
On peut citer, par exemple, les amides, cétones et aldéhydes aromatiques, aliphatiques et/ou cycliques.
A titre d'électrophile présentant une partie électrofuge de formule -S02-Y, on peut citer les halogénures de sulfonyle, et plus préférablement les chlorures de sulfonyle.
D'autres exemples en sont les dérivés de formule E-S02Y où E représente cyano ; alcoxy ; aryloxy éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy ; ou arylalkyloxy éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy. A titre d'halogénoformiate et d'halogénothioformiate, on préfère les chloroformiates et chlorothioformiates.
Comme exemples de réactifs électrophiles présentant une partie électrofuge de formule alkylthio ou arylthio, on peut citer : • les composés de formule :
G-S02-S-J dans laquelle G et J sont indépendamment alkyle éventuellement substitué par alcoxy ou halogène ; et aryle éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène ; • les composés de formule :
G-S-S-J
II o dans laquelle G et J sont tels que définis ci-dessus ; et • les disulfures de formule :
G-S-S-J dans laquelle G et J sont tels que définis ci-dessus. A titre de réactifs électrophiles présentant une partie électrofuge de formule -Se-Y, on distingue les composés de formule G-S02-Se-Y ; les composés de formule G-SO-Se-Y ; et les composés de formule G-Se-Se-Y où G et Y sont tels que définis ci-dessus.
Un premier groupe de réactifs électrophiles préférés est constitué des halogénures de sulfonyle, halogénoformiates, halogénothioformiates, anhydride carbonique (C02) et sulfure de carbone (CS2). Parmi ceux-ci on préfère les chlorures de sulfonyle ; chloroformiates ; chlorothioformiates ; anhydride carbonique et sulfure de carbone.
Un autre groupe de réactifs électrophiles préférés est constitué des réactifs électrophiles de formule C02, CS2, RaS02CI, RbOCOCI, dans lesquelles : Ra représente (C C6)alkyle éventuellement substitué par (C-i-Cβ) alcoxy (de préférence (C2-C6)alkyle éventuellement substitué par (Cι-C6)alcoxy) ou halogène ; (C6-C-ιo) aryle éventuellement substitué par (C Cδ) alkyle, (C C6)alcoxy ou halogène ; ou bien (C6-Cιo)aryl-(Cι-C6)alkyle dont la partie aryle est éventuellement substituée par (CrC6)alkyle, (C C6)alcoxy ou halogène et la partie alkyle est éventuellement substituée par (CrC6)alcoxy ou halogène ; et Rb représente (C ]-C6)alkyle éventuellement substitué par (Cι-C6)alcoxy (de préférence (C2-C6)a kyle éventuellement substitué par (Cι-C6)alcoxy) ; (C6- C-ιo)aryle éventuellement substitué par (CrC6)alkyle ou (C C6)alcoxy ; ou bien (C6-Cιo)aryl-(C-ι-C6)alkyle dont la partie aryle est éventuellement substituée par (CrC6)alkyle ou (Cι-C6)alcoxy et la partie alkyle est éventuellement substituée par (C-ι-C6)alcoxy.
Un autre exemple de réactif électrophile est R RcN-CS-CI dans lequel R est tel que défini ci-dessus et Rc prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour Rb. De façon avantageuse, le réactif électrophile est Ra-S02-Cl dans lequel Ra est (C6-Cι0)aryl-(C1-C6)alkyle ou (C3-C6)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l'électrophile est C02. La réaction du réactif électrophile sur le carbanion à l'étape ii) peut être réalisée en l'absence ou en présence d'un solvant. Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on procède en présence du même solvant qu'utilisé à l'étape (i), à savoir en présence d'un éther tel que défini ci-dessus.
La mise en oeuvre de l'étape (ii) ne nécessite pas forcément l'isolement de l'anion II formé à l'étape (i) mais peut être réalisée in situ. La température réactionnelle est comprise, lors de l'étape (ii), entre -100°
C et 50° C.
Selon un mode de réalisation préféré, l'addition du réactif électrophile est conduite à une température maintenue entre -100° C et -10° C, de préférence entre -100° C et -50° C. Dans un deuxième temps, on laisse la température du milieu réactionnel remonter jusqu'à atteindre la plage allant de 0° C à 50° C, de préférence de 10° C à 30° C.
Habituellement, on utilise un rapport molaire du réactif électrophile au carbanion compris entre 1 et 3 équivalents, de préférence entre 1 ,2 et 1 ,8.
Les pipéridines de départ sont facilement obtenues à partir des pipéridines correspondantes non protégées (c'est-à-dire présentant une fonction amino endocyclique libre) par mise en oeuvre de procédés classiques de la chimie organique. Pour ce faire, l'homme du métier pourra s'inspirer des ouvrages cités ci-dessus de Greene et Kocienski. Les pipéridines non protégées sont des produits commerciaux ou préparées de façon conventionnelle à partir de produits commerciaux.
De façon avantageuse, le procédé de l'invention comprend en outre l'étape consistant à déprotéger la fonction amino endocyclique du composé résultant de l'étape (ii) par élimination du groupe protecteur.
La déprotection est réalisée de façon conventionnelle en utilisant des méthodes connues de la chimie organique.
Les conditions de déprotection sont facilement déterminées par l'homme du métier. Elles sont notamment décrites dans "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., Ed. John Wiley et Sons, 1991 ; et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994 , Georg Thieme Verlag".
Pour un groupe protecteur du type arylalkyloxycarbonyle, l'élimination peut être réalisée par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon. Pour un groupe protecteur du type alcoxycarbonyle, la déprotection peut être réalisée par traitement en milieu acide, par exemple par action d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique.
Les aminés cycliques obtenues par le procédé de l'invention sont utilisées comme intermédiaires de synthèse dans la préparation de diverses molécules. Le schéma 1 suivant illustre notamment la préparation de l'argatroban au départ de la trans-2-benzyloxycarbonyl-4-méthy!pipéridine racémique de formule III.
Schéma 1
Figure imgf000013_0001
VIII
Boc : tert-butoxycarbonyle i-Bu : isobutyle
NEt3 : triéthylamine
AcOEt : acétate d'éthyle
Bn : benzyle
HCI : acide chlorhydrique. A l'étape A, on fait réagir le composé IV avec un équivalent molaire de chloroformiate d'isobutyle en présence de triéthylamine (1 équivalent) dans du tétrahydrofuranne comme solvant à -25° C.
Puis on ajoute au milieu réactionnel maintenu à -35° C le composé de formule III. On obtient ainsi le composé V qui est un mélange de deux diastéréisomères trans. Dans chaque diastéréoisomère, les deux groupes méthyle et benzyloxycarbonyle sont en trans l'un de l'autre.
Le diastéréoisomère le moins polaire est séparé par chromatographie sur gel de silice (étape B1 )). A l'étape B.2), on procède à l'élimination du groupe protecteur -Boc par action d'acide chlorhydrique sec dans l'acétate d'éthyle. On isole le composé VI sous la forme d'un chlorhydrate. Ce composé VI est mis à réagir avec du chlorure de 3-méthyl-quinol-8-ylsulfonyle (1 ,2 équivalent molaire) en présence de triéthylamine (10 équivalents) dans du CH2CI2 comme solvant, à 0° C (étape C.1 )). Après hydrolyse entre 0° C et la température ambiante, on récupère le composé VII (étape C.2)). L'hydrogénation, à température ambiante, de ce composé en présence de palladium sur charbon à 10 % dans un mélange d'éthanol et d'acide acétique, conduit à l'argatroban de formule VIII (étape D).
Les exemples suivants illustrent la mise en oeuvre du procédé de l'invention.
Boc désigne le groupe tert-butoxycarbonyle.
CPG désigne la chromatographie en phase gazeuse.
EXEMPLE 1 Préparation de la 2-éthoxycarbonyl-4-méthylpipéridine utilisant le chloroformiate d'éthyle comme réactif électrophile
Les réactions sont effectuées sous atmosphère inerte à partir de réactifs et solvants anhydres et à l'aide d'un matériel parfaitement sec.
A une solution agitée de N-Boc-4-méthyl-pipéridine 1 (4 g ; 20 mmoles) dans de l'éther sec (40 ml) à -90° C sont ajoutés de la N,N,N',N'- tetraméthyléthylènediamine (TMEDA) (3,5 g ; 30 mmoles), puis du sec- butyllithium 1 ,3 M dans un mélange cyclohexane/hexane 92/8 (23 ml de solution ;
30 mmoles) goutte à goutte (en 20 min). La solution jaune trouble résultante est agitée à -90° C pendant 5 h. Le chloroformiate d'éthyle (32 mmoles) est alors ajouté rapidement (la température remonte jusqu'aux alentours de -70° C, puis redescend à -90° C). La température est remontée lentement (en 4 h) jusqu'à l'ambiante, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 13 h. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau (100 ml) puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml, puis 2 x 50 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS0 , filtrées et évaporées. Le mélange de produits de réaction est séparé du produit de départ 1 restant (50-60 % recyclables) par chromatographie éclair sur colonne de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5, puis 90/10). Le mélange de produits de réaction est solubilisé dans du dichlorométhane sec (30 ml), puis traité à 0° C par de l'acide trifluoroacétique (13,7 g ; 120 mmoles) additionné goutte à goutte (dégagement de C02 apparent). La solution résultante est agitée à 0°C pendant 10 min, puis à température ambiante pendant 24 h. Le mélange réactionnel est neutralisé par addition d'une solution saturée de NaHC03 dans l'eau, puis extrait avec du dichlorométhane (4 x 100 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS0 , filtrées et évaporées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhane/éthanol 95/5) pour donner le 4-méthyl-pipécolate d'éthyle (huile) sous forme d'un mélange de stéréoisomères trans et cis. Le rapport trans/cis est déterminé par CPG/Masse et par RMN1H. Les 4-méthyl-pipécolates d'éthyle trans et cis peuvent être séparés par une autre chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhane/éthanol 95/5).
On isole ainsi un mélange de diastéréoisomères de la 2-éthoxycarbonyl-4- méthylpipéridine dans lequel le rapport des isomères trans aux isomères cis est de 65/35 (rendement global = 29%).
Isomères trans
Figure imgf000015_0001
Données de caractérisation des isomères trans :
RMN1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 0,94 (3H,d,J=6,5 Hz) ; 1 ,10-1 ,25 (1 H,m) ; 1 ,28 (3H,t,J=7,2 Hz) ; 1 ,47 (1 H,qd,J=12,3 et 3,2 Hz) ; 1 ,50-1 ,65 (2H,m) ; 2,00- 2,10 (1 H,m) ; 2,23 (1 H,s large) ; 2,77-2,90 (2H,m) ; 3,65 (1 H,m) ; 4,20 (2H,q,J=7,2 Hz).
RMN13C (75 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 14,3 (q) ; 21 ,6 (q) ; 27,6 (d) ; 33,7 (t) ; 35,0 (t)
; 42,3 (t) ; 55,6 (d) ; 60,7 (t) ; 174,3 (s).
SM-IE (intensité relative) : m/z 171 (M+, 1 %) ; 98 (100%) ; 56 (17%).
Isomères cis
Figure imgf000016_0001
Données de caractérisation des isomères cis :
RMN1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 0,95 (3H,d,J=6,5 Hz) ; 1 ,07 (2H,qd,J=12,5 et
3 Hz) ; 1 ,27 (3H,t,J=7,2 Hz) ; 1 ,45-1 ,65 (2H,m) ; 1 ,97 (1 H, s large) ; 2,00 (1 H,m) ;
2,62 (1 H, td, J=12,2 et 2,3 Hz) ; 3,15 (1 H,m) ; 3,30 (1 H,dd,J=1 1 ,6 et 2,7 Hz) ;
4,18 (2H,q,J=7,2 Hz). RMN13C (75 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 14,2 (q) ; 22,4 (q) ; 31 ,3 (d) ; 34,6 (t) ; 38,0 (t)
; 45,9 (t) ; 59,1 (d) ; 60,7 (t) ; 173,4 (s).
SM-IE (intensité relative) : m/z 171 (M+, 1 %) ; 98 (100%) ; 56 (17%).
EXEMPLE 2 Préparation de la 2-benzyloxycarbonyl-4-méthyl-pipéridine utilisant le chloroformiate de benzyle comme réactif électrophile.
Le composé du titre est préparé par mise en oeuvre du mode opératoire illustré à l'exemple 1 , sinon que l'on remplace le chloroformiate d'éthyle par du chlorofomiate de benzyle. On isole de cette façon un mélange des diastéréoisomères de la 2- benzyloxycarbonyl-4-méthylpipéridine dans lequel le rapport des isomères trans aux isomères cis est de 95/5 (rendement global = 1 5%). Données de caractérisation des isomères trans de formule :
Figure imgf000017_0001
RMN1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 0,93 (3H,d,J=6,5 Hz) ; 1 ,10-1 ,25 (1 H,m) ; 1 ,48 (1 H,qd,J=12,2 et 3,5 Hz) ; 1 ,50-1 ,63 (2H,m) ; 2,08 (m,1 H) ; 2,23 (1 H, s large) ; 2,76-2,88 (2H,m) ; 3,69 (1 H,m) ; 5,16 (2H,s) ; 7,25-7,40 (5H,m).
SM-IE (intensité relative) : m/z 233 (M+, 1 %) ; 98 (100%) ; 91 (13%) ; 56 (18%).
EXEMPLE 3
Préparation de la 2-éthoxycarbonyl-4-méthyl-pipéridine utilisant l'anhydride carbonique comme réactif électrophile.
A une solution agitée de N-Boc-4-méthyl-pipéridine (2,5 g ; 12,5 mmoles) dans de l'éther sec (25 ml) à -78° C sont ajoutés de la TMEDA (2,18 g ; 18,75 mmoles) puis du sec-butyllithium 1 ,3M dans un mélange cyclohexane/hexane 92/8 (14,42 ml de solution ; 18,75 mmoles) goutte à goutte (en 15 min). La solution jaune trouble résultante est agitée à -78° C pendant 1 ,5 h. On fait alors barbotter du C02(g) sec dans la solution pendant 1 h à -78° C.
La température est remontée lentement jusqu'à l'ambiante (en 2 h), puis est laissée ainsi pendant 17 h. De l'eau est ajoutée (50 ml) et le mélange est neutralisé avec H3P0 /H20 1 M. Le mélange est extrait avec CH2CI2 (3 x 75 ml) et les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées et évaporées. Le brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 70/30, puis 50/50, puis ACOEt pur) pour donner 0,6 g de N-Boc-4-méthyl-pipéridine de départ (24%) et 0,91 g d'acide N- Boc-4-méthyl-pipécolique (30%) sous forme d'un seul stéréoisomère. 0,5 g de l'acide N-Boc-4-méthyl-pipécolique obtenu est traité par une solution saturée de HCI dans l'éthanol (5 ml) à 0° C. La solution est ensuite agitée à température ambiante pendant 22 h, puis est neutralisée avec une solution saturée de NaHC03 dans l'eau. Le mélange est extrait avec du chloroforme (3 x 25 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées et évaporées pour donner du cis-4-méthyi-pipécolate d'éthyle avec un rendement de 96% (0,34 g). Seul le stéréoisomère cis est observé. Le rendement global en composé du titre est de 29%. Ce produit est caractérisé comme à l'exemple 1.
EXEMPLE 4
Préparation de la 2-méthoxycarbonyl-4-méthyl-pipéridine utilisant le chloroformiate de méthyle comme réactif électrophile. Le composé du titre est préparé par mise en oeuvre du mode opératoire illustré à l'exemple 1 , sinon que l'on remplace le chloroformiate d'éthyle par du chloroformiate de méthyle. On isole de cette façon un mélange des diastéréoisomères de la 2-méthoxycarbonyl-4-méthyl-pipéridine dans lequel le rapport des isomères trans aux isomères cis est de 65/35 (rendement global = 30%).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse diastereoselective pour la préparation d'une pipéridine monosubstituée en position 4 et fonctionnalisée en position 2, comprenant les étapes consistant à : (i) faire réagir la pipéridine correspondante N-protégée, monosubstituée en position 4 et non fonctionnalisée en position 2, avec une base forte, de façon à former le carbanion correspondant chargé négativement en position 2 ; puis
(ii) à faire réagir ledit carbanion avec un réactif électrophile, d'un volume inférieur à 80 A3 ou supérieur à 100 A3.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la pipéridine monosubstituée en position 4, non fonctionnalisée en position 2 de départ, a pour formule I :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle P représente un groupement protecteur de la fonction amino,
R-, est choisi parmi un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupe alcoxy ; hydroxy ; aryloxy ; aryle ; hétéroaryle ; hétéroaryloxy ; arylalkyle ; arylalcoxy ; hétéroarylalkyle ; hétéroarylalcoxy ; amino; alkylamino et dialkylamino.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ri représente un groupe (C-ι-C6)alkyle éventuellement halogène, (C-ι-C6)alcoxy,
(C6-Cιo)aryle, (C6-C10)aryloxy, (C6-C10)aryl-(C1-C6)alkyle, (C6-C10)aryl-(Cι-
C6)alcoxy ou di(C-ι-C6)alkylamino.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que Ri représente (CrCe)alkyle éventuellement halogène ou
(C6-Cι0)aryl-(CrC6)alkyle.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que Ri représente (C C6)alkyle ou (C6-C10)aryl-(Cι-C6)alkyle.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans la pipéridine de formule I, Ri représente méthyle et P est tel que défini à la revendication 2.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réactif électrophile est choisi parmi un halogénure de sulfonyle ; un halogénoformiate ; un halogénothioformiate ; l'anhydride carbonique ou le sulfure de carbone.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le réactif électrophile est choisi parmi un chlorure de sulfonyle ; un chloroformiate ; un chlorothioformiate ; l'anhydride carbonique ou le sulfure de carbone.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le réactif électrophile a pour formule C02, CS2, Ra-S02-Cl, ou RbO-CO-CI, dans lesquelles
Ra représente (d-C6)alkyle éventuellement substitué par (C C6) alcoxy ou halogène ; (Ce-C-io) aryle éventuellement substitué par (C-i-Cδ) alkyle, (Cι-C6)alcoxy ou halogène ; ou bien (C6-Cι0)aryl-(Cι-C6)alkyle dont la partie aryle est éventuellement substituée par (C-ι-C6)alkyle, (C C6)alcoxy ou halogène et la partie alkyle est éventuellement substituée par (Cι-C6)alcoxy ou halogène ; et
R représente (Cι-Ce)alkyle éventuellement substitué par (d- Ce)alcoxy ; (C6-C10)aryle éventuellement substitué par (CrCe)alkyle ou (C C6)alcoxy ; ou bien (C6-Cι0)aryl-(CrC6)alkyle dont la partie aryle est éventuellement substituée par (Cι-C6)alkyle ou (CrC6)alcoxy et la partie alkyle est éventuellement substituée par (CrC6)alcoxy.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réactif électrophile est Ra-S02-Cl dans lequel Ra est (CQ- C10)aryl-(CrC6)alkyle ou (C3-C6)alkyle ; ou bien l'électrophile est C02.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe protecteur de l'atome d'azote endocyclique est (CrC6)alcoxycarbonyle ou (C6-C10)aryl-(Cι-C6)alcoxycarbonyle.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, à l'étape (i) la base est choisie parmi un amidure de métal alcalin, une base lithiée, un arylsodium ou l'hexaméthyldisilazane.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'à l'étape i), la réaction de la base forte sur la pipéridine est réalisée en présence d'un agent complexant.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent complexant est choisi parmi la tétraméthyléthylènediamine, l'hexaméthylphosphotriamide et la 1 ,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-
2(1 H)pyrimidinone.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que la base forte est choisie parmi le n-butyllithium, le phényllithium, le phénylsodium, le tert-butyllithium, le sec-butyllithium, l'amidure de diisopropyllithium, le système n-butyllithium/alcoolate de métal alcalin, et M0N(SiMe3)2 où M0 représente un métal alcalin et Me représente méthyle.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (i) est réalisée à une température comprise entre - 100 et 10° C, de préférence entre -100 et -50° C.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (ii) est réalisée à une température comprise entre - 100 et 50° C.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'addition du réactif électrophile au carbanion a lieu à une température comprise entre -100 et -50° C, la réaction étant poursuivie à une température comprise entre 0 et 50° C.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape consistant à déprotéger la fonction amino endocyclique par élimination du groupe protecteur.
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