WO2001058860A1 - 1-o-l-arginyl ester 3-o-monoacyl glycerides and 1-o-l-arginyl ester 2,3-o-diacyl glycerides type surface active agents - Google Patents
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- Ri can be a hydrogen or an acetyl group (Ac).
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Abstract
The invention concerns novel arginine-derived surface active compounds consisting of monoacyl glycerides and diacyl glycerides of general formula (I) and designed to act as surface active agents with antimicrobial activity. The activity will vary depending on the number of fatty chains and their length. Purification of the intermediate and final products is carried out by means of liquid/liquid, liquid/solid extractions, crystallizations and ion exchange and reverse phase chromatography (HPLC).
Description
TITULO:TITLE:
TENSIOACTIVOS DEL TIPO 1-O-L-ARGINIL ESTER 3-O-MONOACILTENSIOACTIVE TYPE 1-O-L-ARGINIL ESTER 3-O-MONOACIL
GLICÉRIDOS Y 1-O-L-ARGINIL ESTER 2,3-O-DIACIL GLICÉRIDOS.Glycerides and 1-O-L-ARGINYL ESTER 2,3-O-DIACIL GLYCERIDS.
IntroducciónIntroduction
Los tensioactivos son moléculas orgánicas de amplia y versátil utilización que contienen dos grupos funcionales con características opuestas: un grupo hidrófilo (soluble en agua) y un grupo hidrófobo insoluble. Las actuales exigencias europeas, tanto de rentabilidad de procesos como ecológicas, hace imprescindible la investigación de nuevos productos que protejan el medio ambiente y la calidad de vida así como de alternativas que mejoren los procesos de producción.Surfactants are organic molecules of wide and versatile use that contain two functional groups with opposite characteristics: a hydrophilic group (water soluble) and an insoluble hydrophobic group. The current European requirements, both of profitability of processes and ecological, makes it essential to research new products that protect the environment and quality of life as well as alternatives that improve production processes.
Una de las estrategias que existe actualmente para conseguir tensioactivos ecológicamente aceptables es la preparación de moléculas cuya estructura molecular mimetiza la de los tensioactivos naturales: lipoaminoácidos, fosfolípidos y glicerolípidos (J.H. Fendler, 1989 " Membrane Mimetic Chemistry, John Wiley & Son). Desde el año 84, el equipo que dirige la Dra. Infante, pionero en España de estas investigaciones, se ha interesado en la síntesis, estudio y desarrollo de lipoaminoácidos (amidas, esteres y acilos) de muy diversas estructuras y características iónicas, caracterizados por contener en su parte hidrófila o polar un aminoácido o péptido y en la parte hidrófoba o apolar una o más cadenas grasas condensadas al aminoácido por sus funciones α-amino o carboxilo terminal.One of the strategies that currently exists to achieve ecologically acceptable surfactants is the preparation of molecules whose molecular structure mimics that of natural surfactants: lipoamino acids, phospholipids and glycerolipids (JH Fendler, 1989 "Membrane Mimetic Chemistry, John Wiley & Son). year 84, the team led by Dr. Infante, pioneer in Spain of these investigations, has been interested in the synthesis, study and development of lipoamino acids (amides, esters and acyls) of very diverse structures and ionic characteristics, characterized by containing in its hydrophilic or polar part an amino acid or peptide and in the hydrophobic or apolar part one or more fatty chains condensed to the amino acid for its α-amino or terminal carboxyl functions.
Por otra parte, los glicerolípidos entre los que destacan los mono y diacilglicéridos (conocidos como monodiacilglicéridos) constituyen actualmente, debido a sus excelentes propiedades emulsificantes y vehiculizantes (Zhu, Y., Masuyama, A., Kirito, Y., Okahara, M., Rosen, M.J., 1992, J. Am. OH. Chem. Soc, 69:6269), el 75% de los emulsionantes empleados en la industria alimenticia, siendo los monoacilglicéridos los más importantes debido a su mayor funcionalidad y su carácter más competitivo. Dentro de este grupo, los compuestos más ampliamente estudiados y empleados son los esteres alquílicos de glicerol ya que se obtienen fácilmente mediante una glicerolisis de los triacilglicéridos o una esterificación del glicerol mediante ácidos grasos (Lipid Technologies and Applications, 1997, Ed. Gunstone, F.D., Padley, F.B., New York.). Los monoacilglicéridos son compuestos con muy baja solubilidad en agua, por lo que
generalmente se añaden a las formulaciones junto con otros emulsionantes de carácter más polar.On the other hand, glycerolipids, among which mono and diacylglycerides (known as monodiacylglycerides), currently constitute, due to their excellent emulsifying and vehicular properties (Zhu, Y., Masuyama, A., Kirito, Y., Okahara, M. , Rosen, MJ, 1992, J. Am. OH. Chem. Soc, 69: 6269), 75% of the emulsifiers used in the food industry, with monoacylglycerides being the most important due to their greater functionality and their more competitive nature . Within this group, the most widely studied and used compounds are alkyl esters of glycerol since they are easily obtained by glycerolysis of triacylglycerides or esterification of glycerol by fatty acids (Lipid Technologies and Applications, 1997, Ed. Gunstone, FD , Padley, FB, New York.). Monoacylglycerides are compounds with very low water solubility, so They are usually added to the formulations together with other more polar emulsifiers.
La presente invención pretende llevar a cabo la síntesis de una nueva familia de monoacilglicéridos y diacilglicéridos derivados de arginina análogos a los clásicos monodiacilglicéridos pero de características más hidrófilas. Estos tensioactivos están constituidos por un esqueleto central de glicerol que une la parte hidrófoba formada por una o dos cadenas de ácido graso de longitud variable y la parte hidrófila formada por el aminoácido arginina o acetil-arginina unido al glicerol por su hidroxilo terminal a través de un enlace éster. Estas nuevas estructuras presentarán ciertas ventajas sobre los monodiacilglicéridos convencionales: a) la introducción de la arginina como parte polar de la molécula anfífila aumentará la solubilidad de éstos en medio acuoso, y mejorará sus propiedades tensioactivas en agua, b) la presencia de arginina aportará características catiónicas al tensioactivo y por tanto se obtendrán compuestos con actividad antimicrobiana y c) en función de la naturaleza y número de las cadenas hidrófobas es de esperar que en agua las nuevas moléculas se agreguen espontáneamente formando cubosomas y/o liposomas útiles para el transporte y liberación de biomoléculas.The present invention aims to carry out the synthesis of a new family of arginine-derived monocyclycerides and diacylglycerides analogous to the classic monodiacylglycerides but of more hydrophilic characteristics. These surfactants are constituted by a central glycerol skeleton that joins the hydrophobic part formed by one or two fatty acid chains of variable length and the hydrophilic part formed by the amino acid arginine or acetyl-arginine linked to the glycerol by its terminal hydroxyl through an ester link These new structures will have certain advantages over conventional monodiacylglycerides: a) the introduction of arginine as a polar part of the amphiphilic molecule will increase their solubility in aqueous media, and improve their surfactant properties in water, b) the presence of arginine will provide characteristics cationic to the surfactant and therefore compounds with antimicrobial activity will be obtained and c) depending on the nature and number of the hydrophobic chains it is expected that in water the new molecules will be added spontaneously forming cubosomes and / or liposomes useful for the transport and release of biomolecules
ESTADO DE LA TÉCNICASTATE OF THE TECHNIQUE
Los tensioactivos derivados de aminoácido son compuestos muy interesantes debido a su multifuncionalidad e inocuidad (Takehara, M. 1989, Colloids and Surfaces,Amino acid derived surfactants are very interesting compounds due to their multifunctionality and safety (Takehara, M. 1989, Colloids and Surfaces,
38: 149;Selve,C, Mansuy, L., Allouch, M., 1992, J. Chem. Res. 22:401). Estas características han sido las responsables de que en los últimos años se haya llevado a cabo la síntesis y estudio de propiedades de una gran variedad de tensioactivos derivados de aminoácido, de carácter iónico, catiónico, no iónico y anfótero (Takehara, M. 1989, Colloids and Surfaces, 38: 149; Sagawa, K., Yokota, H.,Ueno, I., Miyosi, T., Takehara,38: 149; Selve, C, Mansuy, L., Allouch, M., 1992, J. Chem. Res. 22: 401). These characteristics have been responsible for the synthesis and study of properties of a wide variety of amino acid-derived surfactants, ionic, cationic, non-ionic and amphoteric in nature in recent years (Takehara, M. 1989, Colloids and Surfaces, 38: 149; Sagawa, K., Yokota, H., Ueno, I., Miyosi, T., Takehara,
1986, M., XIV Congreso IFSCC). En esta línea nuestro equipo ha sintetizado mediante metodologías químicas y enzimáticas lipoaminoácidos monocatenarios, dicatenarios y compuestos gemínales de muy variada estructura en los cuales la cadena grasa estaba unida al aminoácido por enlaces acilo, éster o amida. Este estudio ha dado lugar a un gran número de patentes y publicaciones (ES9500061(1995);PI 9500027(1995);1986, M., XIV IFSCC Congress). In this line, our team has synthesized, using chemical and enzymatic methodologies, single-stranded, double-stranded lipoamino acids and very varied structure in which the fatty chain was linked to the amino acid by acyl, ester or amide bonds. This study has resulted in a large number of patents and publications (ES9500061 (1995); PI 9500027 (1995);
PCT/ES96/00026(1996);ES 9700520 (1997); ES 9900739 (1999); M.R. Infante,PCT / ES96 / 00026 (1996); ES 9700520 (1997); ES 9900739 (1999); M.R. Infant,
J.Molinero, P.Erra, (1992) ,JAOCS, vol.69, n°7; J.Molinero, M.R.Juliá, P.Erra, M.Robert,
M.R.Infante, 1988, JAOCS, Vol.65, n°6; C.Solans, M.A.Pés, N.Azemar,M.R.Infante, 1990, Prog. Colloid Polym Sci, 81 pp 144-150; L.Pérez, J.L.Torres, A.Manresa,C.Solans,M.R.Infante, 1996, Langmuir, 12(22), pp 5296-5301, Clapés, P., Moran, C, Infante, M R. ,1999, Biotechnol. Bioeng. 63, 3 pp333-343). Con respecto a los monodiacilglicéridos, la bibliografía describe con gran detalle sus propiedades y aplicaciones (K.Larsson,1994, "Lipids: Molecular Organization, Phisical Functions and Technical Applications" The Oily Press LTD . Estas propiedades se ven sensiblemente modificadas cuando el extremo hidroxilo libre de la molécula se funcionaliza con ácidos orgánicos del tipo ácido láctico, cítrico y acético ( "Food Emulsions", 1997, Ed. by Stig E.Friberg and K.Larssoη).J.Molinero, P. Err, (1992), JAOCS, vol. 69, No. 7; J.Molinero, MRJuliá, P.Erra, M.Robert, MRInfante, 1988, JAOCS, Vol. 65, No. 6; C. Solns, MAPés, N. Azzemar, MRInfante, 1990, Prog. Colloid Polym Sci, 81 pp 144-150; L. Pérez, JLTorres, A.Manresa, C. Solns, MRInfante, 1996, Langmuir, 12 (22), pp 5296-5301, Clapés, P., Moran, C, Infante, M R., 1999, Biotechnol. Bioeng 63, 3 pp333-343). With respect to monodiacylglycerides, the literature describes in great detail their properties and applications (K. Larson, 1994, "Lipids: Molecular Organization, Phisical Functions and Technical Applications" The Oily Press LTD. These properties are significantly modified when the hydroxyl end Free of the molecule is functionalized with organic acids of the lactic, citric and acetic acid type ("Food Emulsions", 1997, Ed. by Stig E. Friedrich and K. Larsoη).
La síntesis de mono y diacilglicéridos derivados de arginina, objeto de la presente invención, requiere la obtención previa de los derivados del tipo 1-O-L-arginil esteres de glicerol. La bibliografía describe la síntesis de estos intermedios utilizando catalizadores químicos. Valivety et al. (Valivety, R., Gilí, I.S., Vulfson, E N., 1998, J. Surf. Deterg í 177-185), prepararon diversos compuestos del tipo 1 -O-L-aminoacil esteres de glicerol a partir de la ÍST-Z-aminoácidos y glicerol en presencia de BF3-eterato. Sin embargo en ningún caso se trata de derivados de arginina.The synthesis of arginine-derived mono and diacylglycerides, object of the present invention, requires prior obtaining of the derivatives of the type 1-OL-arginyl glycerol esters. The literature describes the synthesis of these intermediates using chemical catalysts. Valivety et al. (Valivety, R., Gilí, IS, Vulfson, E N., 1998, J. Surf. Determined 177-185), prepared various compounds of the type 1 -OL-aminoacyl glycerol esters from the ÍST-Z- amino acids and glycerol in the presence of BF 3 -eterate. However, in no case are they arginine derivatives.
Si bien la obtención de gliceril esteres con aminoácidos N-protegidos, como productos de partida, está muy poco desarrollada, son numerosas las publicaciones basadas en la síntesis enzimática de enlaces esteres (Cantacuzene, D., Guerreiro, C, 1987, Tetrahedron Letters 28, 5153-5156; Kawashiro,K., Inhizaki, H., Sugiyama, S., Hayashi, H.,1993, Biotechnol. Bioeng., 42, 309-314; Kise, H., Hayakawa, A., Noritomi, H.,1987, Biotechnol. Lett. 9 543-548). Mitin et al. (Mitin, Y.V., Braun, K., Kuhl, P.,1997, Biotech. and Bioeng 54, 287) describen la obtención de gliceril esteres de aminoácidos N-protegidos para su utilización en la síntesis de péptidos aunque no se encuentran en la literatura ejemplos de derivados de arginina.While obtaining glyceryl esters with N-protected amino acids, as starting products, is very poorly developed, there are numerous publications based on the enzymatic synthesis of ester bonds (Cantacuzene, D., Guerreiro, C, 1987, Tetrahedron Letters 28 , 5153-5156; Kawashiro, K., Inhizaki, H., Sugiyama, S., Hayashi, H., 1993, Biotechnol. Bioeng., 42, 309-314; Kise, H., Hayakawa, A., Noritomi, H., 1987, Biotechnol. Lett. 9 543-548). Mitin et al. (Mitin, YV, Braun, K., Kuhl, P., 1997, Biotech. And Bioeng 54, 287) describe obtaining glyceryl esters of N-protected amino acids for use in peptide synthesis although they are not found in the Literature examples of arginine derivatives.
En relación con la acilación de los grupos hidroxilo del glicerol se ha encontrado descrito la utilización de enzimas tipo lipasas (Valivety, R., Gilí, I.S., Vulfson, E.N.,1998, J. Surf. Detergí 177-185).Regarding the acylation of glycerol hydroxyl groups, the use of lipase-like enzymes has been described (Valivety, R., Gilí, I.S., Vulfson, E.N., 1998, J. Surf. I determined 177-185).
Las principales novedades que aporta la presente invención es la combinación en una misma molécula de tensioactivos tipo mono y diacilglicéridos y tensioactivos derivados
de arginina así como la utilización de enzimas como sustitutos de los catalizadores químicos convencionales.The main novelties provided by the present invention is the combination in the same molecule of mono-type surfactants and diacylglycerides and derived surfactants of arginine as well as the use of enzymes as substitutes for conventional chemical catalysts.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓNDESCRIPTION OF THE INVENTION
La presente invención se refiere a una nueva familia de tensioactivos derivados de arginina con una parte hidrófoba del tipo monodiacilglicerol así como a los procedimientos de síntesis de estos compuestos. La fórmula estructural de estos compuestos se indica (I).The present invention relates to a new family of surfactants derived from arginine with a hydrophobic part of the monodiacylglycerol type as well as to the methods of synthesis of these compounds. The structural formula of these compounds is indicated (I).
(i)(i)
Donde:Where:
Ri puede ser un hidrógeno o un grupo acetil (Ac).Ri can be a hydrogen or an acetyl group (Ac).
R2 y R3 pueden ser un hidrógeno o una cadena lineal preferentemente larga saturada o no saturada. R2 y R$ pueden ser seleccionados de un grupo de cadenas lineales de 8, 9,10, 12, 14,16 y 18 átomos de carbono saturadas o no saturadas puras o sus mezclas.
Los materiales de partida pueden ser:R 2 and R 3 may be a hydrogen or a preferably long saturated or unsaturated linear chain. R 2 and R $ can be selected from a group of linear chains of 8, 9,10, 12, 14,16 and 18 pure saturated or unsaturated carbon atoms or mixtures thereof. The starting materials can be:
- Derivados N-α protegidos de arginina, de calidad técnica o concretamente N- acetil-arginina.- N-α derivatives protected from arginine, of technical quality or specifically N-acetyl-arginine.
- Glicerol - Ácidos, esteres o cloruros grasos lineales saturados o no saturados de distinta longitud- Glycerol - Saturated or unsaturated linear fatty acids, esters or fatty chlorides of different length
- Catalizadores químicos de calidad técnica.- Chemical catalysts of technical quality.
- Proteasas y lipasas de calidad técnica- Technical quality proteases and lipases
Se variará en las moléculas el n° de cadenas alquílicas (1 ó 2), el grado de insaturación, la longitud de las mismas lo cual dará lugar a compuestos con un diferente comportamiento en las propiedades de adsorción, autoagregación y biológicas. Debido a la procedencia de materias primas renovables e innocuas es de esperar que estos compuestos no sean peligrosos tanto desde el punto de vista biológico como medioambiental. La utilización del grupo acetil como grupo protector de la función amino de la arginina permite evitar posibles reacciones secundarias del tipo Maillard sin alterar el carácter biocompatible de los productos finales obtenidos.The number of alkyl chains (1 or 2), the degree of unsaturation, their length will be varied in the molecules which will give rise to compounds with a different behavior in the adsorption, self-aggregation and biological properties. Due to the origin of renewable and innocuous raw materials, it is expected that these compounds are not dangerous both from a biological and environmental point of view. The use of the acetyl group as a protecting group for the amino function of arginine makes it possible to avoid possible side reactions of the Maillard type without altering the biocompatible nature of the final products obtained.
La obtención de estos compuestos se ha llevado a cabo por metodologías químicas y enzimáticas. A continuación se describen las etapas involucradas en cada uno de los procedimientos:The obtaining of these compounds has been carried out by chemical and enzymatic methodologies. The stages involved in each of the procedures are described below:
A) Procedimiento químico: la síntesis de estos compuestos por vía química ha tenido lugar en 3 etapas:A) Chemical procedure: the synthesis of these compounds by chemical route has taken place in 3 stages:
1) Formación de los derivados de arginina Nα -protegidos, l-O-N-(prot)-arginil- sn- glicerol éster (a los cuales se designará como OOR(prot). Como materias primas se utilizan glicerol, L-arginina protegida por el grupo α-amino y BF3- eterato como catalizador de la reacción de esterificación.1) Formation of arginine N α -protected derivatives, lON- (prot) -arginyl-sn-glycerol ester (which will be designated as OOR (prot). Glycerol, L-arginine protected by the raw materials are used as raw materials) α-amino group and BF 3 -etherate as catalyst for the esterification reaction.
2) Formación de los derivados N" -protegidos 1-O-arginil éster 3-O- monoacilglicéridos o 1-O-arginil éster 2,3-O-diacilglicéridos (designados como nnR(prot). La reacción tiene lugar a partir de 00R(prot) utilizando cloruros de ácidos grasos lineales de 8 a 18 átomos de carbono como agentes acilantes en un medio de piridina.
3) Si procede, formación de 1-O-arginil éster 3-O-monoacilglicéridos o l-O- arginil éster 2,3-O-diacilglicéridos (a los cuales se designará como nnR) mediante una hidrogenación catálitica en Pd/C o una acidolisis.2) Formation of the N "-protected 1-O-arginyl ester 3-O-monoacylglycerides or 1-O-arginyl ester 2,3-O-diacylglycerides derivatives (designated as nnR (prot). The reaction takes place from 00R (prot) using linear fatty acid chlorides of 8 to 18 carbon atoms as acylating agents in a pyridine medium. 3) If appropriate, formation of 1-O-arginyl ester 3-O-monoacylglycerides or lO-arginyl ester 2,3-O-diacylglycerides (which will be designated as nnR) by a catalytic hydrogenation in Pd / C or an acidolysis .
B) Procedimiento enzimático: la síntesis vía enzimática se ha llevado a cabo análogamente en 3 etapas:B) Enzymatic procedure: the synthesis via enzyme has been carried out analogously in 3 stages:
1) Obtención del 00R (prot). Reacción de condensación del glicerol con el grupo carboxilo/éster de la arginina Nα-protegida, empleando como catalizador un enzima hidrolítico, proteasas y lipasas preferentemente, en un medio en ausencia de disolvente y con un determinado porcentaje de agua.1) Obtaining 00R (prot). Condensation reaction of glycerol with the carboxyl group / ester N α -protected arginine, using as catalyst a hydrolytic enzyme, preferably protease and lipase in a medium in the absence of solvent and with a certain percentage of water.
2) Obtención del nnR (prot). Reacción de acilación de el/los grupos hidroxilos libres del 00R (prot) con ácidos grasos libres o esteres de estos ácidos, empleando como catalizador una lipasa. La reacción tiene lugar en medios sin disolvente en presencia de un pequeño porcentaje de agua para activar el enzima. En el caso de que se utilice la acetil-arginina como grupo protector el producto final, nnR(acetil), no se someterá a la siguiente etapa.2) Obtaining the nnR (prot). Acylation reaction of the free hydroxyl groups of 00R (prot) with free fatty acids or esters of these acids, using a lipase as catalyst. The reaction takes place in media without solvent in the presence of a small percentage of water to activate the enzyme. In the case that acetyl-arginine is used as the protecting group the final product, nnR (acetyl), will not be subjected to the next step.
3) Obtención del nnR. Si procede, eliminación del grupo protector N-α del derivado aminoácido mono o diacil glicérido, empleando técnicas convencionales rutinarias en síntesis peptídica (hidrogenación, tratamiento ácido o β-eliminación catalizada por bases).3) Obtaining the nnR. If appropriate, removal of the N-α protecting group from the mono or diacyl glyceride amino acid derivative, using routine conventional techniques in peptide synthesis (hydrogenation, acid treatment or base catalyzed β-elimination).
La presente invención se refiere a unos nuevos compuestos tensioactivos derivados de arginina del tipo mono y diaciglicéridos diseñados para que actúen como agentes de superficie con actividad antimicrobiana. Las variaciones de actividad serán función del n° de cadenas grasas y de su longitud.The present invention relates to new arginine-derived surfactant compounds of the mono type and diaciglycerides designed to act as surface agents with antimicrobial activity. Activity variations will depend on the number of fatty chains and their length.
La purificación de los productos intermedios y finales se lleva a cabo mediante extracciones líquido/líquido, líquido/sólido, cristalizaciones, cromatografía de intercambio iónico y fase reversa (HPLC).
SíntesisPurification of intermediate and final products is carried out by liquid / liquid, liquid / solid extractions, crystallizations, ion exchange chromatography and reverse phase (HPLC). Synthesis
A modo de ejemplo y sin que ello limite el procedimiento, a continuación se detalla un ejemplo de la obtención de un tensioactivo del tipo diacil glicerol éster con cadenas grasas de 8 átomos de carbono por vía química (88R) y uno del tipo monoacil glicerol éster de cadena grasa de 12 átomos de carbono por vía enzimática (120R). En ambos casos el aminoácido utilizado es arginina y el compuesto se obtiene en forma de sal clorhidratada.By way of example and without limiting the process, an example of obtaining a surfactant of the diacyl glycerol ester type with fatty chains of 8 carbon atoms by chemical route (88R) and one of the monoacyl glycerol ester type is detailed below. 12-carbon fatty chain enzymatically (120R). In both cases the amino acid used is arginine and the compound is obtained in the form of hydrochloride salt.
A) Procedimiento químico: El compuesto se prepara en 3 etapas tal como se ha mencionado anteriormente:A) Chemical procedure: The compound is prepared in 3 stages as mentioned above:
1) Preparación del 00R(Z). Se prepara una disolución 0.8-1.2 Molar de Z-Arg-OH en glicerol. Se añade un 10% en volumen de DMF y se calienta hasta una temperatura entre 45-60°C. A continuación se añade lentamente un 5% en volumen de BF3-eterato y se deja la reacción durante 5 horas. La solución se lleva a pH 6-6.5 mediante la adicción de NaHCO3. El producto se aisla mediante una columna de intercambio iónico o bien mediante cromatografía líquida preparativa en fase reversa (HPLC).1) Preparation of 00R (Z). A 0.8-1.2 Molar solution of Z-Arg-OH in glycerol is prepared. 10% by volume of DMF is added and heated to a temperature between 45-60 ° C. Then 5% by volume of BF 3 -eterate is added slowly and the reaction is left for 5 hours. The solution is brought to pH 6-6.5 by the addition of NaHCO 3 . The product is isolated by an ion exchange column or by preparative reverse phase liquid chromatography (HPLC).
2) Preparación de 88R(Z). Se prepara una disolución en el rango 0.8-1.1 Molar de 00R(Z) a la cual se añade cantidades catalíticas de una base orgánica terciaria (dimetil amino piridina, DMAP). A esta mezcla se le añade lentamente cloruro de octilo en una concentración 2.5-3 Molar. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 4-6 horas a una temperatura entre 15-25°C. Posteriormente se elimina el disolvente al vacío y la mezcla se purifica mediante la técnica de MPLC o de HPLC preparativo. 3) Preparación de 88R. La tercera etapa consiste en la desprotección del grupo α- amino de la arginina mediante una hidrogenación catalítica en un medio metanólico utilizando Pd/C y a presión atmosférica durante 4-6 horas. El producto así obtenido se disuelve en agua/HCl y se liofiliza con el fin de obtener los compuestos en forma de sales diclorhidratadas.
B) Procedimiento enzimático2) Preparation of 88R (Z). A solution in the 0.8-1.1 Molar range of 00R (Z) is prepared to which catalytic amounts of a tertiary organic base (dimethyl amino pyridine, DMAP) are added. To this mixture is added slowly octyl chloride in a concentration 2.5-3 Molar. The reaction mixture is kept under stirring for 4-6 hours at a temperature between 15-25 ° C. Subsequently, the solvent is removed in vacuo and the mixture is purified by the MPLC or preparative HPLC technique. 3) Preparation of 88R. The third stage consists in the deprotection of the α-amino group of arginine by catalytic hydrogenation in a methanolic medium using Pd / C and at atmospheric pressure for 4-6 hours. The product thus obtained is dissolved in water / HCl and lyophilized in order to obtain the compounds in the form of dichlorohydrate salts. B) Enzymatic procedure
Como se ha mencionado en la memoria, el proceso consta de tres etapas: 1) Preparación del clorhidrato de 00R(Boc). En un reactor con cierre hermético se disuelve la tert-butiloxicarbonil arginina (1 eq) en glicerol (5 eq) conteniendo un 10 % de solución Bórico/NaOH 0.1 M pH 8.2. La homogeneización del medio tiene lugar mediante la introducción de agitación magnética. A la disolución se añade la proteasa papaína(1.7U/g de sólido; 1 unidad (U) de actividad corresponde, en este caso, a la cantidad de enzima que hidroliza lμmol de benzoil arginina metil éster por minuto a pH 6.2 y 25°C. La mezcla de reacción se mantiene bajo atmósfera inerte, en agitación de tipo vaivén (200 rpm) o equivalente y termostatizada a 50 °C en un baño de agua. La reacción se sigue por cromatografía líquida de alta eficacia en fase reversa(HPLC) hasta que todo el tert-butiloxicarbonil arginina metil éster se ha consumido; aproximadamente unas 48 horas. El rendimiento en este punto y por HPLC es del 72%. A continuación se añade al medio de reacción un volumen igual de una mezcla metanol/ ácido acético 4: 1 y se filtra a través de un lecho de celita para separar el enzima del medio de reacción con el producto. El filtrado previamente evaporado se disuelve en agua y se adsorbe en un lecho combinado de celita/ carbón activo 1: 1. En una primera etapa tiene lugar la elución selectiva del glicerol presente en el medio por tratamiento con agua. Seguidamente se procede a la elución de 1- tert-butiloxicarbonil arginina-sn-glicerol por tratamiento con una mezcla metanol/agua 1: 1.2. Tras evaporación y liofilización se obtiene un sólido blanco que se identifica por espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear de protón y carbono. El rendimiento final es del 55 %.As mentioned in the report, the process consists of three stages: 1) Preparation of 00R hydrochloride (Boc). In a tightly sealed reactor, tert-butyloxycarbonyl arginine (1 eq) is dissolved in glycerol (5 eq) containing 10% Boric solution / 0.1 M NaOH pH 8.2. The homogenization of the medium takes place by the introduction of magnetic stirring. To the solution is added papain protease (1.7U / g of solid; 1 unit (U) of activity corresponds, in this case, to the amount of enzyme that hydrolyses lmol of benzoyl arginine methyl ester per minute at pH 6.2 and 25 ° C. The reaction mixture is kept under an inert atmosphere, in a reciprocating stirring (200 rpm) or equivalent and thermostated at 50 ° C in a water bath.The reaction is followed by reverse phase high efficiency liquid chromatography (HPLC ) until all the tert-butyloxycarbonyl arginine methyl ester has been consumed; approximately 48 hours. The yield at this point and by HPLC is 72%. Then an equal volume of a methanol / acid mixture is added to the reaction medium. 4: 1 acetic acid and filtered through a bed of celite to separate the enzyme from the reaction medium with the product The previously evaporated filtrate is dissolved in water and adsorbed in a combined bed of celite / activated carbon 1: 1. In a first stage you have and the selective elution of glycerol present in the medium is carried out by treatment with water. The elution of 1- tert-butyloxycarbonyl arginine-sn-glycerol is then carried out by treatment with a methanol / water 1: 1.2 mixture. After evaporation and lyophilization a white solid is obtained which is identified by mass spectrometry and proton and carbon nuclear magnetic resonance. The final yield is 55%.
2a) Preparación del clorhidrato de 120R(Boc). En un reactor abierto conteniendo 00R(Boc) (1 eq) y ácido laúrico (2 eq) a 55°C conteniendo un 4 % (w/w) de agua, se añade la preparación comercial Novozym 435 manteniendo el medio en agitación y termostatizado a 55 C. La reacción se sigue por cromatografía líquida de alta eficacia en fase reversa (HPLC) hasta que todo el 1 -tert-butiloxicarbonil arginina-sn-glicerol se haya consumido; aproximadamente unas 72 horas. El rendimiento en este punto y por HPLC es de un 65 %. A continuación se añade al medio de reacción un volumen igual de una mezcla acetonitrilo/agua/ácido acético 80: 19: 1 y se filtra para separar el soporte que
contiene el enzima del medio de reacción con el producto. La obtención del producto final se consigue mediante técnicas convencionales de cristalización y/o de cromatografía.2 a ) Preparation of the hydrochloride of 120R (Boc). In an open reactor containing 00R (Boc) (1 eq) and lauric acid (2 eq) at 55 ° C containing 4% (w / w) of water, the commercial preparation Novozym 435 is added keeping the medium under stirring and thermostating at 55 C. The reaction is followed by reverse phase high efficiency liquid chromatography (HPLC) until all 1-tert-butyloxycarbonyl arginine-sn-glycerol has been consumed; approximately 72 hours. The yield at this point and by HPLC is 65%. An equal volume of an 80: 19: 1 acetonitrile / water / acetic acid mixture is then added to the reaction medium and filtered to separate the support which contains the enzyme of the reaction medium with the product. Obtaining the final product is achieved by conventional crystallization and / or chromatography techniques.
3a) Obtención de diclorhidrato de 120R. Una vez purificado el clorhidrato de 120R(Boc), se procede a la desprotección de la función amina. El grupo tert-butiloxicarbonil se elimina mediante tratamiento ácido con ácido trifluoroacético (M.Bodansky, A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag (Heidelberg) 1984).3 a ) Obtaining of dihydrochloride of 120R. Once the 120R hydrochloride (Boc) is purified, the amine function is deprotected. The tert-butyloxycarbonyl group is removed by acid treatment with trifluoroacetic acid (M. Bodansky, A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag (Heidelberg) 1984).
Se ha evaluado por técnicas convencionales la concentración micelar crítica de los compuestos, parámetro que indica la actividad superficial de los tensioactivos en disolución acuosa. Asimismo la actividad antimicrobiana se ha determinado sobre la base de los valores de concentración mínima inhibitoria(MIC) expresada en μg/mL. En la tabla 1 se indican a modo de ejemplo estos parámetros para uno de los compuestos reivindicados en esta patente.The critical micellar concentration of the compounds has been evaluated by conventional techniques, a parameter that indicates the surface activity of the surfactants in aqueous solution. Likewise, the antimicrobial activity has been determined on the basis of the minimum inhibitory concentration (MIC) values expressed in μg / mL. Table 1 shows by way of example these parameters for one of the compounds claimed in this patent.
Tabla 1. CMC y actividad antimicrobiana del tensioactivo 88RTable 1. CMC and 88R surfactant antimicrobial activity
Compuesto CMC MIC (μg/mL)CMC MIC compound (μg / mL)
M (25°C)M (25 ° C)
1 2 3 4 5 6 7 8 91 2 3 4 5 6 7 8 9
88R 6.3 x 10-3 64 16 32 4 4 32 16 32 1688R 6.3 x 10 -3 64 16 32 4 4 32 16 32 16
1- Pseudomonas aeruginosa 47 T1- Pseudomonas aeruginosa 47 T
1.- Streptococcus faecalis1.- Streptococcus faecalis
3.- Proteus mirabilis3.- Proteus mirabilis
4 - Escherichia coli4 - Escherichia coli
5. -Candida tropicalis5. -Candida tropicalis
6 - Candida lipolítica6 - Lipolytic Candida
1 '.- Staphilococcus aureus1 '.- Staphilococcus aureus
8.- Bacillus cereus8.- Bacillus cereus
9. - Bacillus pumillus
9. - Bacillus pumillus
Claims
1. Tensioactivos catiónicos del tipo 1-O-L-arginil éster 3 -O- monoacil glicéridos y l-O- L-arginil éster 2,3-0- diacil glicéridos como agentes antimicrobianos de elevada actividad superficial caracterizados por la fórmula general:1. Cationic surfactants of the type 1-O-L-arginyl ester 3-O-monoacyl glycerides and l-O-L-arginyl ester 2,3-0-diacyl glycerides as high surface activity antimicrobial agents characterized by the general formula:
(i)(i)
Donde: Ri puede ser un hidrógeno o un grupo acetil.Where: Ri can be a hydrogen or an acetyl group.
R2 y R3 pueden ser un hidrógeno o una cadena lineal preferentemente larga saturada o no saturada. R2 y R3 pueden ser seleccionados de un grupo de cadenas lineales de 8, 9,10, 12, 14,16 y l8 átomos de carbono saturadas o no saturadas puras o sus mezclas. 2- Procedimiento de obtención químico o enzimático de tensioactivos de fórmula general según reivindicación 1 caracterizado por las siguientes etapas:R 2 and R 3 can be a hydrogen or a preferably long saturated or unsaturated linear chain. R 2 and R 3 can be selected from a group of linear chains of 8, 9,10, 12, 14,16 and l8 pure saturated or unsaturated carbon atoms or mixtures thereof. 2- Procedure for obtaining chemical or enzymatic surfactants of the general formula according to claim 1 characterized by the following steps:
- Formación de l-O-N-(prot)-arginil-sn-glicerol éster, OOR(prot).- Formation of l-O-N- (prot) -arginyl-sn-glycerol ester, OOR (prot).
- Formación de l-O-N-(prot)-arginil-3-O- monoacil-sn-glicerol éster, nOR(prot) o l-O- N-(prot)-arginil-2,3-O- diacil-sn-glicerol éster, nnR(prot).- Formation of lON- (prot) -arginyl-3-O- monoacyl-sn-glycerol ester, nOR (prot) or lO- N- (prot) -arginyl-2,3-O-diacyl-sn-glycerol ester, nnR (prot).
-Si procede, eliminación del grupo protector N-α de la arginina mono o diacil glicérido para obtener l-O-arginil-3-O- monoacil-sn-glicerol éster, nOR o l-O- arginil-2,3-O- diacil-sn-glicerol éster, nnR.-If appropriate, elimination of the N-α protecting group of arginine mono or diacyl glyceride to obtain lO-arginyl-3-O- monoacyl-sn-glycerol ester, nOR or lO-arginyl-2,3-O-diacyl-sn -glycerol ester, nnR.
3- Un procedimiento según la reivindicación 1 y 2 caracterizado por utilizar como compuestos de partida L-arginina pura o sus mezclas racémicas.3- A process according to claim 1 and 2 characterized by using as pure starting compounds L-arginine or its racemic mixtures.
4- Un procedimiento según la reivindicación 1 y 2 caracterizado por utilizar como grupos protectores de la función α-amino de la arginina los grupos acetil (Ac), benziloxicarbonil (Z) y tert-butiloxicarbonil (Boc).4- A process according to claim 1 and 2 characterized by using acetyl (Ac), benzyloxycarbonyl (Z) and tert-butyloxycarbonyl (Boc) groups as protective groups for the α-amino function of arginine.
5- Un procedimiento de obtención según reivindicación 1 y 2 en el que la primera etapa del procedimiento químico se caracteriza por la obtención de los compuestos l-O- N(prot)-arginil-sn-glicerol éster a partir de L-arginina N-protegida y glicerol utilizando BF3 como catalizador químico de la reacción.5- A method of obtaining according to claim 1 and 2 wherein the first stage of the chemical process is characterized by obtaining the compounds lO-N (prot) -arginyl-sn-glycerol ester from N-protected L-arginine and glycerol using BF 3 as the chemical reaction catalyst.
6- Un procedimiento de obtención según reivindicación 1 y 2 en el que la primera etapa del procedimiento enzimático se caracteriza por la obtención de los compuestos 1-O-N- (prot)-arginil-sn-glicerol éster, a partir de arginina N-α protegida, y glicerol mediante la catálisis de un enzima hidrolítico, proteasas y lipasas preferentemente, en medios libres de disolvente.6- A method of obtaining according to claim 1 and 2 wherein the first stage of the enzymatic process is characterized by obtaining the compounds 1-ON- (prot) -arginyl-sn-glycerol ester, from arginine N-α protected, and glycerol by catalysis of a hydrolytic enzyme, proteases and lipases preferably, in solvent free media.
7-Un procedimiento según reivindicación 1,2,5 y 6 caracterizado por emplear glicerol puro para la obtención de l-O-N-(prot)-arginil-sn-glicerol éster. 8- Un procedimiento según reivindicación 1,2,5 y 6 caracterizado por que la condensación del glicerol con la arginina N-α protegida tiene lugar de forma regioselectiva en la posición α del N-α protegido.7-A process according to claim 1,2,5 and 6 characterized by using pure glycerol to obtain lON- (prot) -arginyl-sn-glycerol ester. 8- A process according to claim 1,2,5 and 6 characterized in that the condensation of glycerol with the protected N-α arginine takes place regioselectively in the α position of the protected N-α.
9- Un procedimiento según reivindicación 1,2,5 y 6 caracterizado por que la condensación del glicerol con la arginina N-α protegida tiene lugar de forma regioselectiva en la posición 1(3) del glicerol.A method according to claim 1,2,5 and 6 characterized in that the condensation of glycerol with the protected N-α arginine takes place regioselectively in position 1 (3) of the glycerol.
10- Un procedimiento según reivindicación 1 y 2 en el que la segunda etapa del procedimiento químico se caracteriza por la acilación de los grupos hidroxilo libres de 1-10- A process according to claim 1 and 2 wherein the second stage of the chemical process is characterized by acylation of the free hydroxyl groups of 1-
O- N-(prot)-arginil-sn-glicerol éster en un medio de piridina.O- N- (prot) -arginyl-sn-glycerol ester in a pyridine medium.
11- Un procedimiento según reivindicación 1, 2 y 11 caracterizado por el empleo de cloruros de ácido graso de cadena lineal de 8, 9, 10, 12, 14, 16 y 18 átomos de carbono saturadas o no saturadas en la reacción de acilación de los grupos hidroxilo libres de l-O- N-(prot)-arginil-sn-glicerol éster.11- A process according to claim 1, 2 and 11 characterized by the use of straight chain fatty acid chlorides of 8, 9, 10, 12, 14, 16 and 18 saturated or unsaturated carbon atoms in the acylation reaction of lO-N- (prot) -arginyl-sn-glycerol ester free hydroxyl groups.
12- Un procedimiento según reivindicación 1 y 2 en el que la segunda etapa del procedimiento enzimático, correspondiente a la reacción de acilación del ácido o éster de ácido graso con los grupos hidroxilo libres del derivado l-O- N-(prot)-arginil-sn-glicerol éster, tiene lugar mediante la mezcla de ambos compuestos sin la necesidad de ningún solvente.12- A process according to claim 1 and 2 in which the second stage of the enzymatic process, corresponding to the acylation reaction of the fatty acid or ester with the free hydroxyl groups of the derivative lO- N- (prot) -arginyl-sn -glycerol ester, takes place by mixing both compounds without the need for any solvent.
13- Un procedimiento según reivindicación 1, 2 y 12 caracterizado por el empleo de ácidos grasos o esteres de ácidos grasos de cadena lineal de 8, 9, 10, 12, 14, 16 y 18 átomos de carbono saturadas o no saturadas en la reacción de acilación de los grupos hidroxilo libres de l-O- N-(prot)-arginil-sn-glicerol éster.13- A process according to claim 1, 2 and 12 characterized by the use of fatty acids or esters of straight chain fatty acids of 8, 9, 10, 12, 14, 16 and 18 saturated or unsaturated carbon atoms in the reaction acylation of the free hydroxyl groups of lO- N- (prot) -arginyl-sn-glycerol ester.
14- Un procedimiento según reivindicación 1, 2 y 12 caracterizado por el empleo de enzimas hidrolíticos del tipo lipasas, como ahora las preparaciones comerciales Novozym y/o Lipozyme, como biocatalizadores de la reacción de acilación de los grupos hidroxilo libres de l-O- N-(prot)-arginil-sn-glicerol éster. 15- Un procedimiento según reivindicación 1 y 2 en el cual opcionalmente y si es necesario la desprotección del grupo α-amino de la arginina se lleva a cabo bien por una hidrogenación catalítica con Pd/C o bien mediante una acidolisis.14- A process according to claim 1, 2 and 12 characterized by the use of lipase type hydrolytic enzymes, as now the commercial preparations Novozym and / or Lipozyme, as biocatalysts of the acylation reaction of the free hydroxyl groups of lO-N- (prot) -arginyl-sn-glycerol ester. 15- A process according to claim 1 and 2 in which optionally and if necessary the deprotection of the α-amino group of arginine is carried out either by catalytic hydrogenation with Pd / C or by an acidolysis.
16- Un procedimiento según reivindicación 1 y 2 caracterizado por que el progreso de la reacción se realiza mediante análisis por cromatografía líquida de alta eficacia, con una columna de tipo propilciano y C18, utilizando como eluyentes agua y acetonitrilo. 16- A process according to claim 1 and 2 characterized in that the progress of the reaction is carried out by analysis by high performance liquid chromatography, with a propylcyan type column and C 18 , using water and acetonitrile as eluents.
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