WO2001041806A1

WO2001041806A1 - Compositions ophtalmiques

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Publication number: WO2001041806A1
Application number: PCT/JP2000/008623
Authority: WO
Inventors: Yoichi Honma; Yukie Akagi; Nobutoshi Matsushita; Ichiro Hirotsu
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-12-07
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2001-06-14
Also published as: AU1731101A; US6569903B2; EP1153614A1; US20030008805A1; CN1344168A

Description

明細書眼科用組成物技術分野

本発明は、選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬を含む眼科用組成物に関する。背景技術

涙液は、角膜、結膜からなる眼球表面を覆って、角結膜の湿潤性を保持し乾燥を防ぐと同時に、角膜表面を平滑に保ち、鮮明な像を見るための透明な光学透光体として機能している。また、ウィルスや細菌などの感染を防ぐための抗体に代表される数多くの成分を含んでいる。更に、異物混入時や、角結膜の細胞老廃物に対しては、それらを洗い流す役割を果たしている。加えて無血管組織である角膜への酸素、水分、栄養分の供給源として、あるいは角結膜障害時（角膜や結膜の障害）には、種々の生理活性物質の供給源となって、積極的に創傷治癒へ貢献している（Ocular Surfaceの診断と治療， 24-30 ( 1993) ) 。

涙液分泌の異常を伴う涙液分泌減少症、眼球乾燥症、ドライアイ、乾性角結膜炎等の治療方法としては、人工涙液により、不足している涙液を外部から補充する方法や、粘性剤等を配合することによって人工涙液の結膜嚢内滞留時間を延長させる方法等が知られている。しかしながら、実際の涙液中には、前述の様な種々の生理活性物質が数多く存在し、眼球表面の恒常性維持および機能回復（障害治癒）に貢献しているため、人工涙液等による水分補給では、涙液の役割を代用するには不十分である。したがって、涙液の分泌促進を量的にも質的にも改善することができる薬剤が望まれている（あたらしい眼科， 14, 1631-1636

( 1997) ) 。 ?アドレナリン受容体作動薬であるイソプロテレノ一ルが涙液分泌量を促進することは、以前から報告されている（Invest Ophthalmol Vis Sci .， 20, 110- 116 ( 1981) ) 。 ?アドレナリン受容体には、と ? ₂の 2つのサブタイプが存在する。は主に心臓に、また/? ₂は主に平滑筋や骨格筋に分布している。ィソプロテレノールは、 ? iおよび 3 ₂のいずれの受容体に対しても強力に作用する非選択的/?アドレナリン受容体作動薬であることから、アドレナリン受容体が多く存在する心臓にも作用し、心循環系の副作用の原因となることが多い。具体的には、心拍数増加や心収縮力増強などの副作用を誘引する。そのため、たとえば気管支拡張剤として非選択的/?アドレナリン受容体作動薬を投与した場合、しばしば心循環系の副作用を伴う。したがって、イソプロテレノールの涙液分泌促進作用を利用して涙液分泌改善剤とすることは副作用面から困難である。

一方、近年、 ?アドレナリン受容体作動薬の中には、アドレナリン受容体サブ夕ィプの臓器分布から副作用軽減と作用の持続性を持たせることを目的として、心臓に分布の少ない/ ^ァドレナリン受容体に対して選択性が高い薬剤、いわゆる選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬が開発されている。選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬は、平滑筋の/ ? ₂アドレナリン受容体に直接作用し、気管支や血管を拡張し、また子宮を弛緩させる等の作用があるので、気管支喘息や切迫流産等の治療に用いられる。この種の薬剤は、治療量では心循環系に対しては作用せず、心拍数増加作用や心収縮力増強作用は観察されない。しかしながらこれらの 3 ₂ァドレナリン受容体選択的な/?アドレナリン受容体作動薬に関して、涙液分泌量の促進、涙液タンパク分泌濃度の増加、および角結膜障害や乾性眼障害に対する作用については報告されていない。発明の開示

本発明は、心臓に対する副作用が少ない眼科用組成物の提供を課題としている。より具体的には、心臓に対する副作用を低く抑え、涙液分泌を促進する組成物の提供が本発明の課題である。また、涙液に含まれるタンパク分泌濃度を増加させることができる組成物の提供が本発明の課題である。

本発明者らは、涙液の分泌とともに、特に生理活性物質として働く涙液タンパク質の分泌を促進する化合物が、乾性眼障害や角結膜障害に対して有用であると考えた。更に涙液分泌促進活性を持つ薬剤の候補化合物として、 ?アドレナリン受容体作動薬を選択した。？ァドレナリン受容体を標的とする涙液分泌改善剤を開発するためには、心臓に対する副作用を避けなければならない。本発明者は、この課題を解決するために、涙腺と心臓における/?ァドレナリン受容体のサブ夕イブの分布に着目した。すなわち、心臓には/? iアドレナリン受容体が多く分布し、逆に涙腺には ? ₂アドレナリン受容体が多く分布する。本発明者は、両者のサブタイプの違いを利用すれば、心臓に対する副作用を避けることができるのではないかと考えた。そして、 /^アドレナリン受容体に高い選択性を有する/?ァドレナリン受容体作動薬を利用することによって、心臓に対する副作用の少ない涙液分泌改善剤を提供できることを見出した。更に、 /^アドレナリン受容体作動薬が涙液分泌促進作用に加えて涙液中のタンパク濃度増加作用を有することを確認して本発明を完成した。すなわち本発明は、以下の組成物、並びに副作用の抑制方法に関する。

〔 1〕選択的 5 ₂アドレナリン受容体作動薬を有効成分として含有することを特徴とする乾性眼障害および Zまたは角結膜障害による疾患の治療用および Z または予防用の組成物。

〔 2〕選択的？ ₂アドレナリン受容体作動薬を有効成分として含有することを特徴とする、乾性角結膜炎、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、ドライアイ、加齢乾性眼、スチーブンス—ジョンソン症候群、角膜上皮障害、角膜上皮剥離、角結膜潰瘍からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療用および /または予防用の組成物。〔3〕選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬の、 5 ₂アドレナリン受容体への選択性がイソプロテレノールの 1 0倍以上高いことを特徴とする〔1〕または〔2〕に記載の組成物。

〔4〕選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬が、クレンブテロール、フエノテロ —ル、プロ力テロ一ル、サルブ夕モール、サルメテロール、へキソプレナリン、ピルブテロール、マブテロ一ル、バンプテロール、フオルモテロール、メルアドリン、ッロブテロール、およびレボサルブ夕モールまたはそれらの塩類からなる群から選択される 1種または複数の化合物である〔1〕 ~ 〔3〕のいずれかに記載の組成物。

〔5〕経口投与の製剤であることを特徴とする〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の組成物。

〔6〕非経口投与の製剤であることを特徴とする〔 1〕〜〔4〕のいずれかに記載の組成物。

〔7〕非経口投与の製剤が点眼剤または眼軟膏であることを特徴とする〔6〕に記載の組成物。

〔8〕点眼剤または眼軟膏全体に対して 0 . 0 0 0 0 1〜5 w/v%の選択的/? ₂ アドレナリン受容体作動薬を含む〔7〕に記載の組成物。

〔9〕選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬を投与する工程を含む、涙液分泌の改善方法。

〔1 0〕涙液分泌の改善が、涙液の分泌量の増加、および/または涙液中のタンパク質濃度の上昇である〔9〕に記載の涙液分泌の改善方法。

〔 1 1〕アドレナリン受容体作動薬を有効成分とする涙液分泌改善剤の副作用を軽減する方法であって、 ?アドレナリン受容体作動薬として/? ₂アドレナリン受容体に選択的な刺激活性を有する化合物を用いる方法。

〔 1 2〕選択的 5 ₂アドレナリン受容体作動薬を有効成分として含有することを特徴とする涙液分泌改善用組成物。本発明は、選択的 3 ₂アドレナリン受容体作動薬を有効成分として含有する眼科用組成物である。本発明において眼科用組成物とは、眼局所における疾患の治療ゃ予防を目的として投与される医薬組成物を意味する。したがって、たとえば点眼剤、眼軟膏剤などの局所投与製剤の他にも、経口投与製剤のような眼局所に直接投与しない製剤であっても、眼局所の疾患の治療や予防を目的として投与されるものは、本発明の眼科用組成物に含まれる。本発明に用いる/? ₂アドレナリン受容体作動薬は、 /^アドレナリン受容体に選択的に作用する化合物、すなわち選択的/ ^アドレナリン受容体作動薬である。選択性とは、副作用として現れる心臓に対する作用を無視できる投与量において、気管支拡張作用および/又は、肺機能改善作用などの/? ₂アドレナリン受容体に特異的な刺激活性が認められることを意味する。選択的 3 ₂アドレナリン受容体作動薬は、 /^アドレナリン受容体に対する刺激活性と^ ₂ァドレナリン受容体刺激活性の比率を指標とした場合、 5 ₂アドレナリン受容体への選択性が高い。そのため、心循環系に対して、心拍数増加や心臓の興奮等への著明な影響を及ぼさない。

₂アドレナリン受容体への選択性は、アドレナリン受容体に支配される薬理活性と、 3 ₂アドレナリン受容体に支配される薬理活性の比率を指標として表すことができる。アドレナリン受容体に支配される薬理活性は、たとえば摘出心房の拍動数増加作用を示す濃度（EC50) によって表される。一方、 β ₂ ドレナリン受容体に支配される薬理活性は、摘出気管平滑筋、もしくは摘出子宮平滑筋に対する弛緩作用を示す濃度（EC50) で表すことができる。そして/? ₂ァドレナリン受容体への選択性は、前者の EC50を後者（ 3 ₂ ) の EC50で除した数値によって表すことができる。この数値が大きレ、化合物ほど ^アドレナリン受容体への選択性が高いことを示す。本発明において、選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬とは、 ₂アドレナリン受容体への選択性がィソプロテレノールよりも高いものを示す。なお薬理活性を比較するための摘出臓器は、一般にモルモッ卜のものが用いられる。より好ましくは、選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬とは、 ^アドレナリン受容体への選択性が、イソプロテレノールの 1 0倍以上高いもの、好ましくは 1 0 0倍以上、より好ましくは 1 0 0 0倍以上高いものを示す。選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬の気管平滑筋への選択性を例示すると、フエノテロールはイソプロテレノールの約 2 0倍、サルブ夕モールは約 3 0倍、ピルブテロールは約 2 6 0倍、フオルモテロールは約 6 3 0倍、プロ力テロールは約 2 0 0 0倍、クレンブテロールは約 7 0 0 0倍である。なおここで比較の基準としたイソプロテレノールは、塩酸塩や硫酸塩の形で用いることもできる。

あるいは、 ^アドレナリン受容体に対する親和性の 1 0倍以上の高い親和性で/? ₂アドレナリン受容体に結合する、治療的に有効な量の選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬を、本発明の涙液分泌改善剤に利用することができる。選択的

₂アドレナリン受容体作動薬の ? ₂ァドレナリン受容体に対する親和性は、 β J アドレナリン受容体に対する親和性の好ましくは 1 0 0倍以上、より好ましくは 1 0 0 0倍以上である。 ^ぁるいは ? ₂アドレナリン受容体に対する結合親和性は公知の方法によつて確認することができる。たとえば/? ,アドレナリン受容体では、心筋組織を、 /^アドレナリン受容体では、肺組織を用い、競合結合ァッセィにて測定することができる。

本発明の組成物は、 β ₂ァドレナリン受容体に選択的に作用する作動薬を用いたことにより、この受容体の分布が少ない心臓には作用しない。そのため、？ァドレナリン受容体作動薬を有効成分としながら、心臓に対する副作用を効果的に抑制することができる。その結果、涙液分泌の改善効果を期待できる投与量においては、心臓に対する副作用は無視することができる。

本発明に用いる/？ ₂アドレナリン受容体作動薬としては、たとえばクレンブテロール、フエノテロール、プロ力テロール、サルブ夕モール、サルメテロール、へキソプレナリン、ピルブテロール、マブテロール、バンプテロール、フオルモテロール、メルアドリン、ッロブテロール、およびレボサルブ夕モール等の選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬またはそれらの塩類を示すことができる。更にこれらの選択的 ? ₂ァドレナリン受容体作動薬の誘導体、およびその塩を用いることもできる。なお本発明において、塩類とは医薬として許容される無毒性塩である。このような塩としては、たとえば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、吉草酸塩、クェン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、あるいはフマル酸塩等が示される。これらの薬剤はいずれも^ iアドレナリン受容体に比べて/? ₂ァドレナリン受容体に選択的に高い親和性を持つ。選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬は、構造の修飾により、気管支拡張作用持続時間が 6時間未満の短時間作用型と、 6時間以上の長時間作用型に分けられる。本発明においては、いずれの作用型を用いることもできる。中でも、角膜表面の保護の持続性の面から、長時間作用型がより好ましい。長時間作用型には、ピルブテロール、フヱノテロール、プロ力テロール、クレンブテロール、マブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、あるいはヅロブテロール等が含まれる。本発明において、選択的/? ₂ アドレナリン受容体作動薬は、単一で用いることもできるし、複数の化合物を組み合わせて利用することもできる。

涙液には、 IgG、 IgA、 EGF、ラクトフエリン、 FGF、リゾチーム、あるいはフィブロネクチン等のタンパク質が分泌されている。これらの選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬は、いずれも涙液分泌の促進作用を有する。またこれらの選択的 3 ₂アドレナリン受容体作動薬は、淚液夕ンパク分泌に対して促進的に働く生理学的および薬学的に許容し得る化合物である。したがって、これらの化合物を配合することによって、涙液分泌の促進効果や、角結膜組織の修復機能などを持つた様々なタンパク質の分泌促進を期待できる。具体的には、 IgGや IgAの分泌増加に伴う感染防御機能の向上、 EGF、ラタトフエリン、 FGF、リゾチームなどの生理活性物質の分泌増加に伴う角結膜組織の修復、あるいは角膜上皮の細胞増殖と分化の促進が期待でき、角結膜障害を伴う疾患の治療および/または予防に使用できる。本発明によって選択的/? ₂ァドレナリン受容体作動薬を有効成分として含有する眼科用組成物、あるいは涙液分泌改善剤が提供される。本発明による組成物は、涙液の分泌量を促進する作用、および/または涙液中へのタンパク質の分泌促進作用を有する。本発明の組成物は、望ましい態様においては、涙液の分泌量を促進するのみならず、涙液中へのタンパク質の分泌促進作用を有する。

本発明の組成物は、その涙液分泌改善作用によって、涙液分泌改善剤として利用することができる。本発明において、涙液分泌改善剤とは、涙液の減少や涙液の質的異常の改善効果を有する製剤を意味する。あるいは本発明の涙液分泌改善剤とは、淚液の分泌を促進する効果と涙液中への夕ンパク質の分泌を促進する効果の少なくともいずれかを有する製剤であると言うこともできる。

本発明による涙液分泌改善剤は、涙液の減少や涙液の質的異常をきたした状態を改善するのに有効である。涙液の減少や涙液の質的異常には、乾燥感（目の乾き）、異物感、灼熱感、充血、眼痛、目の疲れ、眼精疲労、目のかゆみ、目の不快感、目が開けにくいなどの自覚症状が伴う。したがって、本発明の涙液分泌改善剤は、これらの不快症状の緩和に有効である。

あるいは本発明による組成物は、たとえば以下のような症状の治療、および/ または予防を目的として利用することができる。

乾性眼障害乾性角結膜炎

涙液分泌減少症

眼球乾燥症加齢乾性眼

スチーブンス一ジョンソン症候群

角膜上皮障害角膜上皮剥離更に本発明は、選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬の眼科用組成物の製造における使用に関する。また本発明は、選択的 /5₂アドレナリン受容体作動薬の前記眼疾患の治療および/または予防における使用に関する。あるいは本発明は、選択的/ ?₂アドレナリン受容体作動薬の前記眼疾患の治療用および/または予防用の組成物の製造における使用に関する。

乾性眼障害とは、シルマーテスト、綿糸法、涙液表層破壊時間（B U T ) 、クリアランステスト、あるいはラクトフエリン測定法等の公知の涙液検査によって、淚液の減少や涙液の質的異常が認められるものを言う。乾性眼障害を伴う疾患としては、びまん性表層角膜炎、点状表層角膜炎、糸状角膜炎等の乾性角結膜炎、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、ドライアイ、加齢乾性眼、あるいはスチーブンス —ジョンソン症候群等を示すことができる。涙液分泌を改善することにより、これらの乾性眼疾患を治療および/または予防することができる。

一方角結膜障害とは、フルォレセイン染色やローズベンガル染色により角膜上皮や角結膜に障害が認められるものを言う。角結膜障害を伴う疾患には、角膜上皮障害、角膜上皮剥離、あるいは角結膜潰瘍等を示すことができる。乾性眼障害を有する患者は、一般に前述のような自覚症状を訴えるが、必ずしも角結膜障害を伴うものではない。しかし乾性眼障害の進行につれて角結膜障害を伴うことがある。本発明の組成物は、その好ましい態様において、涙液の分泌促進作用に加え、涙液中へのタンパク質濃度の改善作用を併せ持つことから、角結膜障害の治療、あるいは予防に有効である。 3 ₂アドレナリン受容体の刺激によって、涙液中のタンパク質濃度を向上させることができることは新規な知見である。

更に本発明は、コンタクトレンズの装用においても有用である。コンタクトレンズを装用した状態では、涙液は涙液レンズとして光学的な働きをしている。また生理学的に見れば、涙液はレンズによって外気から遮断された角膜への酸素供給媒体としての役割を持つ。更にコンタクトレンズ装用者にとっては、レンズによる異物感を緩和する緩衝材としての涙液の作用も重要である。本発明による涙液分泌改善剤は、涙液分泌の促進によって、コンタクトレンズ装用者に対し、装用感の向上ゃコン夕クトレンズによる視力矯正効果の改善などを期待することができる。

本発明の眼科用組成物は、公知の方法に従って、点眼剤、注射剤、眼軟膏剤、軟膏剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の形態に製剤化されて経口的または非経口的に投与することができる。非経口的な製剤である、点眼剤、あるいは眼軟膏剤では、投与が手軽でしかも即効性を期待できる。また経口製剤では効果の持続性が期待できる。

あるいは本発明の組成物をコンタクトレンズに吸着、および/または含浸させることもできる。このような剤型を構成するコンタクトレンズは、視力矯正を目的とするものであることもできるし、あるいは単に薬剤の担体としての透明なフイルムを用いることもできる。後者の場合には、フィルムを可溶性のものとすることもできる。この態様においては、前記コンタクトレンズを眼球に接触させて持続的に涙液分泌を改善することができる。

本発明の組成物の各製剤における有効成分である選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬の含有量は、投与方法等に応じて適宜変更することができる。例えば点眼剤の場合には、通常 0.00001〜5 w/v%、好ましくは 0.0001〜1 w/v%の有効成分を含有する。また点眼剤の pHは、一般的な眼科製剤に許容される範囲内にあればよい。具体的には、有効成分が安定で眼粘膜への刺激性が少ない pH、例えば pH 3〜9、好ましくは 5〜8 . 5、より好ましくは 5 . 5〜7 . 5の範囲とすることができる。また本発明による点眼剤の浸透圧は、眼粘膜への刺激性が少ない浸透圧とするのが好ましい。好ましい浸透圧は、具体的には、通常 1 5 0〜4 5 O mOsm程度であり、好ましくは 2 6 0〜3 6 O mOsmを示すことができる。あるいは生理食塩水に対する浸透圧比では、通常 0 . 6〜2 . 0、好ましくは 0 . 7 〜1 . 7、より好ましくは 0 . 8〜 1 . 5程度である。

本発明の組成物は、選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬、および緩衝剤からなる点眼剤を含む。あるいは本発明による点眼剤は、更に等張化剤を含むことができる。本発明による点眼剤には、涙液を保持し眼表面を湿潤するために、粘稠化剤や湿潤剤を添加することができる。また涙液による眼表面の濡れを増強するために、界面活性剤や精油、あるいは精油成分等の濡れ増強剤を添加することもできる。本発明の点眼剤には、さらに通常点眼剤に配合されうる防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、 pH調整剤、キレート剤、吸収促進剤などの常用の各種の添加剤を必要に応じて用いて製剤化することができる。

緩衝剤は、生理的な pHを与える化合物であれば限定されないが、投与量においては生体に対して副作用を示さない化合物が好ましい。緩衝剤としては、例えばホウ酸塩緩衝剤、クェン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、あるいはアミノ酸塩等が挙げられる。

等張化剤は、生理的な浸透圧を与えるために必要な糖類や塩類等からなる。等張化剤としては、ソルビトール、マンニト一ル、ブドゥ糖等などの糖類、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナトリゥム、塩化力リゥムなどの塩類等が用いられる。

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥムなどの第 4級アンモニゥム塩、パラォキシ安息香酸メチルなどのパラォキシ安息香酸ェステル類、ソルビン酸及びその塩、クロロブ夕ノール、グルコン酸クロルへキシジン、アルキルポリアミノェチルグリシン等などが挙げられる。

粘稠化剤としては、例えば、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビ二ルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸およびそれらの塩等が挙げられる。湿潤剤としては、例えば糖類や多価アルコールが用いられる。糖類には、ソルビトール、グルコース、マンニトール、デキストラン、アルギン酸（およびその塩）、コンドロイチン硫酸（およびその塩）、あるいはヒアルロン酸（およびその塩）等が含まれる。多価アルコールとしては、グリセリン、ポリエチレングリコール、あるいはプロピレングリコールなどを示すことができる。

界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ァニオン性界面活性剤、両性界面活性剤等に分類される各種の界面活性剤を利用することができる。たとえば非イオン系界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を用いることができるまたカチオン性界面活性剤としては、アルキレンジァミン（エチレンジァミンなど）にポリオキシエチレン（ P0E ) -ポリオキシプロピレン（ POP )ブロックが付加した P0E- POPプロック置換アルキレンジァミンを示すことができる。またァニオン性界面活性剤には、アルキルベンゼンスルホン酸やアルキル硫酸塩などが含まれる。更に両性界面活性剤としては、塩酸アルキルポリアミノェチルグリシンなどを示すことができる。

精油としては、ハツ力油、ウイキヨゥ油、ローズ油、ベルガモヅト油等を用いることができる。また精油成分には、メントール、カンフル、あるいはボルネオ一ル等を示すことができる。

安定化剤（溶解補助剤）としては、例えばポリソルベート 8 0、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、シクロデキストリン類、ポリビニルピ口リドン、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の水溶性高分子、エタノール等が用いられる。抗酸化剤としては、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、トコフエロール、チォ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。キレート剤としては、ェデト酸ナトリゥム（エチレンジァミン四酢酸ニナトリゥム）、クェン酸ナトリゥム等が例示される。 pH調整剤としては、塩酸、クェン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホゥ酸、ホウ砂等が挙げられる。

本発明の組成物は、選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬、賦形剤および滑沢剤からなる経口剤を含む。経口剤の場合には、製剤 l g当たり、通常 0.3〃g〜 300mg、好ましくは 30^g〜150ingの選択的 5 ₂アドレナリン受容体作動薬を含有する。経口剤は常法に従い調製することができる。すなわち本発明の経口剤は、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、その他の甘味料、着香剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等の常用の各種添加剤を必要に応じて配合し製剤化することができる。賦形剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、白糖、タルク、カオリン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、あるいは結晶セルロース等が用いられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステァリン酸カルシウム等が挙げられる。

また崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等を用いることができる。結合剤には、ヒドロキシプ口ビルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース高分子、アクリル酸高分子、メチルセル口一ス、ァラビアゴム、ポリビニルアルコールなどが用いられる。

本発明の組成物の投与量は症状、年齢、剤型等により適宜選択されるが、点眼剤であれば、 0.00001~5 w/v%のものを 1日 1回〜数回点眼することにより、治療あるいは予防効果を期待できる。一方経口剤であれば、通常 1日あたり 10 /g 〜100mgを 1回または数回に分けて投与すればよい。発明を実施するための最良の形態

試験例 1 日本白色種雄性ゥサギを用いて、 ?アドレナリン受容体作動薬を含む点眼剤の涙液分泌促進作用を調べた。

1. 試験溶液の調製

各/?アドレナリン受容体作動薬は、リン酸塩緩衝液に溶解し、 0. 1 w/v! こ調製して用いた。 pHは 6. 0〜7.5の範囲に調整した。実験に用いた化合物を以下に示す。対照にはリン酸塩緩衝液を用いた。

選択的 ? iアドレナリン受容体作動薬

ドブ夕ミン塩酸塩（フナコシ社）、

選択的 5 ₂アドレナリン受容体作動薬

クレンブテ口一ル塩酸塩（シグマ社）

フエノテロール臭化水素酸塩（シグマ社）

プロ力テロール塩酸塩（シグマ社）

2. 実験方法

ゥサギ（12週令、体重 2.0〜2. 5 kg) を一群 6匹として使用した。試験溶液をゥサギの片眼に 50〃1点眼し、涙液分泌量を試験溶液点眼の 1 5〜 1 0分前の間、ならびに点眼後 5〜10分、 20〜25分の間の計 3回、以下の方法で測定した。ゥサギの片眼に局所麻酔剤 0.4 w/v 塩酸ォキシブプロ力イン（参天製薬） 50〃1を点眼し、 5分後吸水紙にて残存する点眼液および涙液を一度吸い取り、下眼瞼部にあらかじめ重量を測定した 5 X 35腿ろ紙を揷入した。 5分後にろ紙を回収、その重量を測定し、重量増加分を涙液分泌量とした。試験溶液点眼前の涙液分泌量を基礎分泌量とし、それぞれ基礎分泌量に対して増加した割合を涙液分泌増加率 ( % ) とした。

. 糸口^

表 1に示すように、薬物間で差は見られるものの、いずれの選択的 ? ₂ァドレナリン受容体作動薬の点眼においても、点眼投与前に対し涙液分泌増加率が向上した。一方、選択的 ? iアドレナリン受容体作動薬であるドブ夕ミンの涙液分泌増加率は、点眼投与前に対し、 5〜10分後で 8%、 20〜25分後で- 29%と、ほとんど向上しなかった。また、リン酸塩緩衝液でも、涙液分泌増加率の向上はほとんど認められなかった。すなわち、選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬は、優れた涙液分泌促進作用を有していた。

表 1 薬物濃度涙液分泌増加率 ^{( )}

( w/v ) 投与後 5〜10分投与後 20〜25分ドブタミン 0.1 8 - 29 クレンブテロール塩酸塩 0.1 36 29 フエノテロール臭化水素酸塩 0.1 144 49 プロ力テロール塩酸塩 0.1 1 1 8 43 リン酸塩緩衝液 9 5

* : % ：基礎分泌量に対して増加した割合試験例 2

日本白色種雄性ゥサギを用いて、 ^アドレナリン受容体作動薬を含む点眼剤の淚液タンパク質分泌促進作用を調べた。

1. 試験溶液の調製

各 βァドレナリン受容体作動薬は、リン酸塩緩衝液に溶解し、 0. 1 w/v に調製して用いた。 pHは 6. 0〜7. 5の範囲に調整した。実験に用いた化合物と点眼剤の組成を、以下に示す。対照にはリン酸塩緩衝液を用いた。

選択的/? tアドレナリン受容体作動薬

ドブ夕ミン塩酸塩（フナコシ社）、

選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬

クレンブテ口ール塩酸塩（シグマ社）

フエノテロール臭化水素酸塩（シグマ社）

プロ力テロール塩酸塩（シグマ社）

2. 実験方法ゥサギ（12週令、体重 2.0〜2.5kg) を一群 6匹として使用した。試験溶液をゥサギの片眼に 50 1点眼し、涙液タンパク質濃度を試験溶液点眼の 1 5〜1 0 分前の間、ならびに点眼後 5〜； 10、 20〜25の間の計 3回、以下の方法で測定した _c ゥサギの片眼に局所麻酔剤 0.4 w/v%塩酸ォキシブプロ力イン（参天製薬） 50 1 を点眼し、 5分後吸水紙にて残存する点眼液および涙液を一度吸い取り、下眼瞼部にあらかじめ重量を測定した 5 X 35靈ろ紙を挿入した。 5分後にろ紙を回収、その重量を測定し、重量増加分を涙液分泌量とした。涙液分泌量の測定後、得られたろ紙を 1.5mlチューブに入れ、 1mlのリン酸塩緩衝液 (pH 7.4)を加えた後、 30秒間撹袢した。ろ紙を捨て、 3000回転/分で 5分間遠心した後、上清にバイオーラドタンパク質試験染色試薬を加えタンパク質の量を測定し、ろ紙中の総夕ンパク量を算出した。得られた総タンパク量と涙液分泌量から、涙液タンパク濃度を算出した。

試験溶液点眼前の涙液夕ンパク濃度を基礎夕ンパク濃度とし、それぞれ基礎夕ンパク濃度に対して増加した割合を涙液タンパク濃度増加率（％) とした。

3. pTt

表 2に示すように、 0. 1 w/v%プロ力テロールの涙液タンパク濃度増加率は、点眼投与前に対し、 5〜10分後で 76%、 20~25分後で 109%とタンパク質濃度は増加していた。また、 0. 1 w/v%クレンブテロールおよび 0. 1 w/v%7エノテロールの涙液タンパク濃度増加率は、点眼投与前に対し、 5〜10分後では、いずれも 16%であったが、 20〜25分後でそれぞれ 53%、 43%とタンパク質濃度は増加していた。一方、 0. 1 w/v%ドブ夕ミンの涙液タンパク濃度増加率は、点眼投与前に対して、 5〜10分後で 9%、 20〜25分後で- 19%となり、ほとんど変化を認めなかった。すなわち選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬は、優れた涙液タンパク質分泌促進作用を有することが確認できた。 7 - 表 2 薬物濃度涙液タンパク質 g度増加率 ⁽ * ) ( w/v% ) 投与後 5〜1 0分投与後 20〜25分ドブタミン 0.1 ； 9 一 1 9 クレンブテロール堪酸塩 ₀.·| 1 6 53 フエノテロール臭化水素酸塩 0.1 1 6 43 プロ力テロール塩酸埴 0.1 76 1 09 リン酸塩緩衝液 - I - 3 4

* : % ：基礎分泌量に対して増加した割合試験例 3 全身投与における効果

日本白色種雄性ゥサギを用いて、選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬を含む注射剤の涙液分泌促進作用、および涙液タンパク質分泌促進作用を調べた。

1.試験溶液の調製方法

クレンブテロール塩酸塩を生理食塩液に溶解（濃度 50〃g / ml ) して使用した。 pHは 6.0〜7.5の範囲に調整した。対照には生理食塩液を用いた。

2.実験方法

ゥサギ（11〜12週齢、体重 2.4〜2.6kg) を一群 6匹として用いた。試験溶液を耳静脈より 1匹あたり 50 /gずつ投与した。涙液分泌量を試験溶液投与の 1 5 ~ 1 0分前ならびに投与後 5〜10、 20〜25、 40〜45分、 60〜65分および 120〜 125分の計 6回、以下の方法で測定した。ゥサギの片眼に局所麻酔剤 0.4 w/v 塩酸ォキシブプロ力イン（参天製薬） 50 / 1を点眼し、 5分後吸水紙にて残存する点眼液および涙液を一度吸い取り、下眼瞼部にあらかじめ重量を測定した 5 x 35腿ろ紙を揷入した。 5分後にろ紙を回収、その重量を測定し、重量増加分を涙液分泌量とした。涙液分泌量の測定後、得られたろ紙を 1.5mlチューブに入れ、 lmlのリン酸緩衝液 (pH 7.4)を加えた後、 30秒間撹拌した。ろ紙を捨て、 3000 回転 Z分で 5分間遠心した後、上清にバイオーラドタンパク質試験染色試薬を加えタンパク質の量を測定し、ろ紙中の総タンパク量を算出した。得られた総タンパク量と涙液分泌量から、涙液タンパク濃度を算出した。試験溶液投与前の涙液分泌量を基礎分泌量とし、それぞれ基礎分泌量に対して増加した割合を涙液分泌増加率（％) とし、また、試験溶液投与前の涙液タンパク濃度を基礎タンパク濃度とし、それぞれ基礎タンパク濃度に対して増加した割合を涙液タンパク濃度増加率（％) とした。表 3に示すように、クレンブテロールの静脈内投与により、涙液分泌量の有意な増加が認められた。また、涙液タンパク濃度の有意な増加が認められた。すなわち、全身投与においても涙液分泌改善効果を有することが認められた。これにより、経口投与においても同様の効果が示されることが類推された。

表 3 投与後の経過時間（分）

！

5-1 0 20-25 40-45 60-65 120-125 クレンブ于涙液分泌増加率 (90 1 55 1 46 1 33 68 58 ロール塩酸塩涙液タンパク莨 S度増加率 (％) 1 39 1 48 1 79 1 88 1 71 涙液分泌増加率 (X) 6 1 8 - 2 1 1 一 4 生理食塩水

涙液タンパク質 ¾度増加率 (*) ； -3 1 4 7 20 1 8 試験例 1〜 3より、本発明の涙液分泌改善剤は、涙液分泌促進作用および涙液タンパク濃度増加作用を有し、かつ、アドレナリン受容体に対する薬理活性が低いことから、心臓に対する副作用の少ない乾性眼障害および/または角結膜障害による疾患の予防剤ある、は治療剤として有用であることが認められた。実施例 1

選択的/？ ₂アドレナリン受容体作動薬としてピルブテロール塩酸塩を含む、経口投与用の錠剤を調製した。

コーンスターチ 290g、結晶セルロース 500g、カルボキシメチルセルロース力ルシゥム 210g、ピルブテロール塩酸塩 50gを混合し、常法によって、造粒、乾燥、解砕して散剤とした。更にこの散剤に適量のステアリン酸マグネシウム適量を加えて混合し、打錠用混合粉とした。得られた打錠用混合粉を打錠して錠剤 (1錠あたり、ピルブテロール塩酸塩 lOmg含有）を得た。この錠剤は、体重 50kgの成人男性に 1日 1〜6錠を投与する。

実施例 2

選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬としてフエノテロ一ル臭化水素酸塩を含む、点眼剤を調製した。

点眼剤の組成（100ml中）

フエノテロール臭化水素酸塩 lOOmg

塩化ナトリウム 0.500g

塩化カリウム 0.080 g

リン酸二水素ナトリウム 0. 150g

リン酸水素ニナトリウム O. lOOg

ェデト酸ナトリウム 0.005g

0. IN水酸化ナトリウム水溶液適量

滅菌精製水適量

全量 100ml

水約 8 O mlに徐々にェデト酸ナトリゥムを溶解した。ェデト酸ナトリゥム溶液に、リン酸ニ水素ナトリゥム及びリン酸水素ニナトリゥムを加えて溶解した。次に、その溶液に塩化ナトリウム及び塩化カリウムを加えて溶解した。更にフエノテロール臭化水素酸塩を加えて溶解し、 0.1N水酸化ナトリウム水溶液で pHを約 6.0〜7.5に調整し、全量を 100ml とした。調製した点眼剤は、孔径 0.2//mの酢酸セルロースフィル夕一を用いてろ過し、滅菌プラスチック容器に充填した。この点眼剤を 1回 1〜3滴、 1日 3〜6回点眼する。

実施例 3

選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬としてサルブ夕モール硫酸塩を含む、点眼剤を調製した。点眼剤の組成（100ml中）

サルブ夕モール硫酸塩 lOOmg

塩化ナトリウム 0.500g

塩化カリウム 0.080 g

リン酸二水素ナトリウム 0.150g

リン酸水素ニナトリウム O. lOOg

ェデト酸ナトリウム 0.005g

0.1N水酸化ナトリウム水溶液適量

滅菌精製水適量

全量 100ml

実施例 2と同様の方法で調製する。この点眼剤を 1回 1〜3滴、 1日 3〜6回点眼する。

実施例 4

選択的/ ? ₂ァドレナリン受容体作動薬としてプロ力テロール塩酸塩を含む点眼剤を調製した。

点眼剤の組成 (100ml中）

プロ力テロール塩酸塩 10mg

塩化ナトリウム 0.700g

塩化カリウム O. lOO g

ホウ酸 l. OOOg

ホウ砂 0.200g

ェデト酸ナトリウム 0.050g

0. IN水酸化ナトリゥム水溶液適量

滅菌精製水適量

全量 100ml 水約 8 0 mlに徐々にェデト酸ナトリゥムを溶解した。ェデト酸ナトリゥム溶液に、ホウ酸及びホウ砂を加えて溶解した。次に、その溶液に塩化ナトリウム及び塩化カリウムを加え、溶解した。続いてプロ力テロール塩酸塩を加えて溶解し、 0.1N水酸化ナトリウム水溶液で pHを約 6.0〜7.5に調整し、全量を 100mlとした。点眼剤は、孑し径 0.2 zmの酢酸セルロースフィルターを用いてろ過し、滅菌プラスチック容器に充填した。この点眼剤を 1回 1〜3滴、 1日 3〜6回点眼する。

実施例 5

選択的/ ? ₂アドレナリン受容体作動薬としてピルブテロール塩酸塩を含む点眼剤を調製した。

点眼剤の組成 (100ml中）

ピルブテ口一ル塩酸塩 10mg

塩化ナトリウム 0.700g

塩化カリウム O. lOO g

ホウ酸 l. OOOg

ホウ砂 0.200g

ェデト酸ナトリウム 0.050g

0. IN水酸化ナトリウム水溶液適量

滅菌精製水適量

全量 100ml

実施例 4と同様の方法で調製する。この点眼剤を 1回 3滴、 1曰 3〜6回点眼する。

実施例 6

選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬ール塩酸塩を含む点眼剤を調製した。

クレンブテ口一ル塩酸塩 1 mg 塩化ナトリウム 0.500g

塩化カリウム 0.080g

リン酸二水素ナトリウム 0.150g

リン酸水素ニナトリウム O. lOOg

ェデト酸ナトリウム 0.005g

0. IN水酸化ナトリウム水溶液適量

滅菌精製水適量

全量 100ml

実施例 2と同様の方法で調製する。この点眼剤を 1回 1〜 3滴、曰 3〜6回点眼する。産業上の利用の可能性

本発明によって、心臓に対する副作用の少ない眼科用組成物が提供された。本発明の組成物は、涙液の分泌促進作用に優れるとともに、涙液中へのタンパク質の分泌を促す作用を併せ持つ。涙液中のタンパク質には、角膜の機能維持や修復に関与する成分が含まれていることから、本発明の組成物は各種眼科疾患の治療や予防に有用である。

本発明の組成物は、たとえば、乾性眼障害や角結膜障害による疾患の予防剤、あるいは治療剤として利用することができる。

Claims

請求の範囲選択的 ? ₂アドレナリン受容体作動薬を有効成分として含有することを特徴とする乾性眼障害および/または角結膜障害による疾患の治療用および/または予防用の組成物。

選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬を有効成分として含有することを特徴とする、乾性角結膜炎、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、ドライアイ、加齢乾性眼、スチーブンス—ジョンソン症候群、角膜上皮障害、角膜上皮剥離、角結膜潰瘍からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療用および/ または予防用の組成物。

選択的/？ ₂アドレナリン受容体作動薬の、 ₂アドレナリン受容体への選択性がィソプロテレノ一ルの 1 0倍以上高いことを特徴とする請求項 1または請求項 2に記載の組成物。

選択的/ ? ₂アドレナリン受容体作動薬が、クレンブテロール、フエノテロール、プロ力テロール、サルブ夕モール、サルメテロール、へキソプレナリン、ビルブテロール、マブテロール、バンプテロール、フオルモテロール、メルアドリン、ッロブテロール、およびレボサルブ夕モールまたはそれらの塩類からなる群から選択される 1種または複数の化合物である請求項 1〜請求項 3のいずれかに記載の組成物。

経口投与の製剤であることを特徴とする請求項 1〜請求項 4のいずれかに記載の組成物。

非経口投与の製剤であることを特徴とする請求項 1〜請求項 4のいずれかに記載の組成物。

非経口投与の製剤が点眼剤または眼軟膏であることを特徴とする請求項 6に記載の組成物。

8.点眼剤または眼軟膏全体に対して 0. 0000 1〜5 w/v%の選択的/ ?₂アドレナリン受容体作動薬を含む請求項 7に記載の組成物。

9.選択的 /^アドレナリン受容体作動薬を投与する工程を含む、涙液分泌の改善方法。

10. 涙液分泌の改善が、涙液の分泌量の増加、および Zまたは涙液中のタンパク質濃度の上昇である請求項 9に記載の涙液分泌の改善方法。

1 1. 5アドレナリン受容体作動薬を有効成分とする涙液分泌改善剤の副作用を軽減する方法であって、 /5アドレナリン受容体作動薬として/? ₂アドレナリン受容体に選択的な刺激活性を有する化合物を用いる方法。

12. 選択的/? ₂アドレナリン受容体作動薬を有効成分として含有することを特徴とする涙液分泌改善用組成物。