WO2001017578A1 - Nuevos sistemas polimericos biocompatibles portadores de triflusal o htb - Google Patents

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Alberto Gallardo Ruiz
Gema Rodriguez Crespo
Julio San Roman Del Barrio
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J. Uriach & Cia S.A.
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    • C08F220/306—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety and polyethylene oxide chain in the alcohol moiety

Definitions

  • New biocompatible polymer systems carrying triflusal or HTB carrying triflusal or HTB.
  • the present invention relates to a new series of biocompatible polymer systems, and more specifically to a new series of biocompatible polymer systems carrying triflusal or HTB.
  • the invention also relates to a process for its preparation, as well as its applications, especially as coating of prostheses and other articles or devices that will be in contact with the blood during use.
  • the application of synthetic materials in the field of cardiovascular surgery and especially in the reconstruction of the vascular system has constituted one of the great advances in this field.
  • the materials used must not only have adequate physicochemical properties such as flexibility, hydrolytic stability and fatigue resistance, but it is essential that they have a good blood biocompatibility or hemocompatibility.
  • the contact of prosthetic devices with blood flow leads to the deposition of plasma proteins on the surface of the material and to the activation of the coagulation cascade, which generates a thrombogenic surface.
  • Triflusal whose chemical name is 2-acetyloxy-4-trifluoromethylbenzoic acid, is an inhibitor of platelet aggregation marketed for the treatment of thromboembolic diseases. his The main metabolite, known by the acronym HTB and chemical name 2- hydroxy-4-trifluoromethylbenzoic acid, also has a remarkable activity as a platelet antiaggregant. Both compounds are described in US 4,096,252.
  • the present invention provides a new series of biocompatible polymeric derivatives carrying triflusal or HTB which, applied as a surface coating of prosthetic devices and other items that are in contact with the blood during use, improve their thrombogenic properties. Explanation of the invention.
  • the object of the present invention is a polymeric compound of relative general formula I
  • A represents a residue of a polymerizable monomer of the acrylic or vinyl type bearing triflusal or HTB, where the triflusal or HTB are linked to the rest of the monomer molecule through a covalent bond hydrolysable in vivo;
  • B represents a residue of a second polymerizable monomer
  • m and n indicate the molar fractions of monomers A and B in the polymer so that m + n is always 1 and m is always different from 0; and where the distribution of units A and B in the polymer is random.
  • Another object of the present invention is a process for preparing a polymeric compound of formula I characterized in that it comprises the radical polymerization of a monomer A and optionally a second monomer B in the myn molar proportions, respectively, in the presence of a polymerization initiator , within a suitable solvent.
  • the polymeric compounds of the present invention are useful for coating the surface of synthetic materials or of non-biological origin (which we will refer to jointly as non-biological materials throughout the present description) that will be in contact with the blood.
  • the polymers of the present invention are carriers of triflusal or HTB, compounds with a remarkable antiaggregant activity, which are released through the hydrolysis of the covalent bond that binds them to the rest of the polymer system, the application of the polymers of the present invention on the surface of said non-biological materials improves the thrombogenic properties thereof.
  • the polymeric compounds of the present invention can be used in principle to coat any article or device that has a surface that will be in contact with the blood during use, and especially to coat vascular prostheses, particularly those of small or medium caliber , as well as artificial heart valves and stents or vascular springs for application in arteriosclerosis processes. That is why it is also the object of the present invention to use a polymeric compound of formula I as a coating for non-biological materials, and especially as a coating for vascular prostheses, artificial heart valves and stents.
  • Also object of the present invention are articles or devices comprising a surface of a non-biological material that will be in contact with the blood during use coated with a triflusal or HTB carrier polymer of formula I, and especially vascular prostheses , artificial heart valves and stents coated with a triflusal or HTB carrier polymer of formula I.
  • the object of the present invention is also a process for preparing said articles or devices comprising coating the desired article or device with a triflusal or HTB carrier polymer of formula I.
  • the triflusal or the HTBs are bound to the rest of the polymer system through hydrolysable covalent bonds.
  • triflusal or HTB is released through the hydrolysis of these covalent bonds. That is why the polymeric compounds of the present invention can also be used as a controlled release system of triflusal or HTB and could therefore be useful for the treatment or prevention of all those diseases for which the triflusal or HTB are indicated. . It is therefore also the object of the present invention to use a polymeric compound of formula I as a controlled release system of triflusal or HTB, useful in the therapeutic field.
  • a polymeric compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of the diseases for which the triflusal or the HTB is indicated and especially for the treatment or prevention of thromboembolic diseases
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition comprising a polymeric compound of formula I and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Said compositions may be prepared following conventional procedures, well known to those skilled in the art.
  • the residue of a polymerizable monomer is understood as the residue resulting from the polymerization of the corresponding monomer.
  • the polymerizable monomer corresponding to B is N, N-dimethylacrylamide, in formula I B in fact represents the once polymerized residue of said monomer, as shown below:
  • polymerizable monomer precursor B (residue of monomer already of B in polymerized formula I)
  • a and B will be used throughout the present description to refer interchangeably to the polymerizable monomer or to the corresponding residue already polymerized within the polymer of formula I.
  • A represents a residue of any polymerizable monomer of acrylic or vinyl type that is a carrier of triflusal or HTB.
  • carrier it is understood that it contains the triflusal or HTB molecule bound to the rest of the acrylic or vinyl type through a covalent bond that is hydrolysable in vivo, that is under physiological conditions.
  • a preferred group of triflusal or HTB carrier monomers for the preparation of the polymers of formula I are those that respond to formula II:
  • Ri represents hydrogen or C ⁇ -4 alkyl
  • R 2 represents -COCH3 or hydrogen
  • X represents a group - (CH 2 CH 2 0) p -
  • p represents an integer from 1 to 100.
  • triflusal or HTB carrier monomers useful for preparing the polymers of formula I, are new and represent a further object of the present invention.
  • this represents a residue of a second polymerizable monomer, so that when B is present in a polymer compound of formula I (i.e. when n is different from 0) the resulting compound is a copolymer, while when B is absent (that is, when n is 0) the resulting compound is a homopolymer.
  • Examples of possible meanings for B include, among others, 2-hydroxyethyl methacrylate, methyl methacrylate, methyl acrylate, N-vinyl pyrrolidone, acrylic acid, methacrylic acid, acrylamide, N, N-dimethylacrylamide, vinyl acetate and 2- acid acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid.
  • monomer B may also be another polymerizable monomer carrying triflusal or HTB.
  • a preferred group of compounds of the present invention are those polymeric compounds of formula I where the hydrolysable covalent bond through which the triflusal or HTB is attached is of the carboxylic ester type.
  • Another preferred group of compounds are those compounds of formula I where n represents 0.
  • Another preferred group of compounds are those compounds of formula I where n is other than 0.
  • a more preferred group of compounds of formula I are those polymeric compounds that correspond to the relative formula:
  • Ri represents hydrogen or C1-4 alkyl
  • R 2 represents -COCH3 or hydrogen;
  • X represents a group - (CH 2 CH 2 0) p -;
  • p represents an integer from 1 to 100;
  • B, m and n have the meaning described above.
  • An especially preferred group of compounds of the present invention are those compounds of the formula where Ri represents methyl and p represents 1.
  • a particularly preferred group of compounds are those compounds of the formula where Ri represents methyl; p represents 1 and n represents 0.
  • Another particularly preferred group of compounds are those compounds of the formula where Ri represents methyl; p represents 1 and n is different from 0.
  • Ri represents methyl
  • p represents 1
  • n is different from 0.
  • B represents a residue of 2-hydroxyethyl methacrylate, methyl methacrylate, methyl acrylate, N-vinyl pyrrolidone, acrylic acid, methacrylic acid
  • acrylamide, N, N-dirnetilacrilarr ⁇ ida, vinyl acetate and 2- acid acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid and even more preferred are those compounds where B represents a residue of N, N-dirnerylacrylamide or 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid.
  • the molecular weight of the polymeric compounds of the present invention can vary within a wide range, those polymeric compounds of formula I with an average molecular weight between 10,000 and 100,000 Daltons being preferred for application as a coating of non-biological materials.
  • the polymeric compounds of formula I can be prepared by any of the known methods of radical polymerization.
  • they can be prepared by solution polymerization of the desired monomer or monomers within a suitable solvent in the presence of a polymerization initiator. Said polymerization must be carried out in the absence of oxygen.
  • any of the compounds described in the literature can be used for such purposes, for example, benzoflo peroxide, lauroyl peroxide, cumyl peroxide, butyl perbenzoate, 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN) or 2,2 'acid -azobisisopentanoic, with benzoyl peroxide and 2,2'-azobisisobutyronitrile being preferred.
  • the proportion of initiator to be used will depend on the desired molecular weight, and can easily be determined by one skilled in the art.
  • the solvent used to carry out the polymerization may vary depending on the nature of the monomers used; A person skilled in the art can easily determine the most suitable solvent for each case.
  • suitable solvents there may be mentioned dioxane, dimethylformamide, isopropanol, dioxane / water mixtures, chloroform, dimethylsulf oxide, acetone, acetone / dioxane mixtures and acetone / water mixtures, the use of solvents being preferred polar such as dimethylformamide or solvating solvents such as dioxane or dioxane / water mixtures rich in dioxane.
  • reaction temperature will depend on the initiator used, being also a determining factor in the molecular weight of the resulting polymer system, as will be well known to those skilled in the art; In general, a temperature in the range of 50 to 70 ° C will be adequate.
  • the required polymerization time is not too long, given the nature of the radical polymerization reactions and their condition of chain addition reactions; In general we have found that polymerization times of 6 to 24 hours are sufficient to achieve conversions of monomers to high polymer systems, although in some cases longer polymerization times may be necessary.
  • the polymers of formula I are finally isolated by conventional methods, for example by precipitation in a suitable solvent such as for example ethanol, methanol, isopropanol, hexane, heptane or diethyl ether.
  • a suitable solvent such as for example ethanol, methanol, isopropanol, hexane, heptane or diethyl ether.
  • Triflusal or HTB-bearing acrylic or vinyl monomers can be prepared in general by covalent bond formation between a suitable acrylic or vinyl derivative and the triflusal or HTB derivative, or a reactive derivative thereof, following procedures analogous to those described in literature for the formation of such covalent bonds.
  • the polymeric compounds of the present invention can be used for coating non-biological materials such as prostheses, stents and the like, thereby improving their properties.
  • the coatings can be prepared in general by immersion of the surface to be coated in a diluted solution, for example 1-2% w / v, of the desired polymer in a suitable solvent such as, for example, dimethylformamide, ethanol, water / ethanol mixtures or dioxane / ethanol mixtures.
  • Figure 1 shows the synthesis scheme of the triflusal carrier monomer described in example 1;
  • Figure 2 shows the polymer synthesis scheme described in the example 2
  • Figure 3 shows the NMR spectrum of ⁇ (3A) and 13 C (3B) of the polymer of example 2;
  • Figure 4 shows the synthesis scheme of a poly [THEMA-co-DMA] copolymer described in example 3;
  • Figure 5 shows the NMR spectrum of ⁇ (5A) and 13 C (5B) of polymer 3A described in example 3;
  • Figure 6 shows the ⁇ NMR spectrum of polymer 3B described in example 3
  • Figure 7 shows the ⁇ NMR spectrum of polymer 3C described in example 3;
  • Figure 8 shows the ⁇ NMR spectrum of the 3D polymer described in example 3.
  • Figure 9 shows the synthesis scheme of a poly [THEMA-co-AMPS] copolymer described in example 4.
  • Figure 10 shows the NMR spectrum of ⁇ (10A) and 13 C (10B) of the polymer described in example 4;
  • Figure 11 shows the release of HTB from polymer 3 A in rat plasma following the method described in example 5.
  • the polymers were analyzed by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy of ⁇ and / or 13 C under the particular conditions described in each case.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the myn molar fractions in the copolymers are determined by ⁇ NMR analysis. Due to the experimental error of the method, there may be deviations of up to 5% in the value of these molar fractions.
  • the average molecular weights were determined by permeation chromatography on gels (Gel Permeation Chromatography, GPC) using a Perkin Elmer device consisting of an isocratic LC 250 pump and a detector of 200 series refractive index. The data is acquired with a PL-DCU (Polymer Laboratories). Samples are eluted using 3 series polystyrene-divinylbenzene pL-gel columns of 500, 10 4 and 10 5 ⁇ nominal pore size (Polymer Laboratories).
  • This compound was prepared by polymerization of the triflusal carrier monomer obtained in example 1 (THEMA). The structure of this compound and its preparation are shown in the scheme of Fig. 2. 5 g of THEMA is dissolved in a pyrex bottle (obtained in the example
  • the closed bottles are placed in a thermostated bath at 60 ° C for 24 hours.
  • the polymer is precipitated in excess of ethanol; to precipitate 5 g of polymer, 500 mL of ethanol are used, on which the polymer solution is added dropwise. This stage is carried out in an ice bath.
  • the solution is kept under constant stirring for 4 h and then filtered under vacuum.
  • the precipitate obtained is washed several times with ethanol and filtered again, and then dried in a high vacuum oven until constant weighing.
  • the reaction yield is 90%.
  • Example 3 Synthesis of copolymers from THEMA and N, N-dimethylacrylamide (DMA) with different m / n molar fractions (pol THEMA-co-DMAP The structure of these copolymers and their synthesis scheme are shown in the scheme of Fig. 4.
  • the preparation of a representative THEMA-DMA copolymer is carried out as follows: 1 g of THEMA (obtained in example 1) and 1 g of DMA are dissolved in
  • polymer 3A (hereinafter referred to as polymer 3A) is 52% by weight THEMA and a molar fraction m / n of 0.18 / 0.82.
  • the GPC determination of the average molecular weight of this polymer gave a value of 33000 Daltons, with a polydispersity index of 2.4.
  • Example 4 Synthesis of a copolymer from THEMA and 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid (AMPS) (poly-THEMA-co-AMPS1)
  • the closed bottle is placed in a thermostated bath at 50 ° C for 24 hours, after this time part of the solvent is evaporated in the rotary evaporator and then the polymer is precipitated with 100 mL of diethyl ether.
  • the solution is kept under constant stirring for 1 h and then the solvent is removed in the rotary evaporator.
  • the residue is then dissolved in 10 mL of distilled water, and lyophilized. The yield of this process is 100%.
  • Example 5 Release test of the antiaggregant compound contained in a polymer of formula I in rat plasma
  • the release of the antiaggregant compound from the polymers of the present invention can be evaluated using an in vitro assay consisting of incubating at 37 ° C and with constant stirring, rat plasma to which a solution of the desired polymer is added and determined at different times. HPLC drug release. In parallel, and in order to check the linearity and accuracy of the method, the same test is carried out but with drug solutions prepared directly.
  • a) Obtaining the plasma To obtain the rat plasma, the cardiac puncture technique is used, which consists of introducing the animal into a previously saturated chamber of dietary ether and waiting for the animal to reach the state of anesthesia, at which time It is placed in the ventral position and fixed to a table to perform a puncture through the intercostal spaces until reaching the heart.
  • the pulverized polymer is dissolved in methanol and 0.96 g / mL concentration solutions are prepared, equivalent to a total HTB concentration of 1.4 mM.
  • concentrations of HTB used for this are: 1.25 mM, 1.5 mM, 6.2 mM and 9.3 mM.
  • the rat plasma is divided into 0.2 mL volumes distributed in polypropylene tubes, to each of which 10 ⁇ L of the corresponding polymer solution is added.
  • the battery of tubes is introduced in a 37 ° C bath and with constant agitation and samples are taken at different times, which are analyzed by HPLC, using the following conditions: - Waterspane C-18 column ⁇ Boundapak 3.9x300 mm;
  • Example 6 Example of preparation of a coating with a polymer of formula I
  • Example 7 Evaluation of the thrombogenic properties of a non-biological material coated with a polymer of the invention
  • the effect of the application of a polymer of the invention as a coating of a non-biological material on the thrombogenic properties thereof can be evaluated in vitro by the study of platelet aggregation on the material coated with a polymer of the invention compared to that observed in said uncoated material;
  • the analysis of platelet aggregation can be performed by determining the amount of platelets retained on the material or by scanning electron microscopy (SEM).
  • platelet rich plasma from sheep's blood obtained from centrifugation of 40 L of blood at 1500 rpm for 10 min is used. After this time, the supernatant is removed and a platelet count is performed on a Serono-3000 hematological counter.
  • the non-biological material used in the experiment are vascular grafts of Goretex ® of 4 mm internal diameter.
  • a group of prostheses coated with a polymer and a control group are used.
  • the prostheses are mounted on sowing chambers and 100 ⁇ L of PRP is added.
  • the chambers are incubated at 37 ° C in a culture oven (5% C02) during different study times.
  • the prostheses are washed three times with MEM (Minimal Essential Medium) to eliminate the non-retained platelets and the number of platelets retained in the prostheses is compared compared to the control group indirectly through the count of the number of platelets recovered in each of the times.
  • the samples are fixed with glutaraldehyde, washed with buffer solution of pH 7.4, dehydrated in gradual series of acetone and metallized with gold / shovel for study by MEB using a Zeiss 950 DSM scanning electron microscope.

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Abstract

Se describen nuevos sistemas poliméricos biocompatibles portadores de triflusal o HTB resultantes de la polimerización de un monómero A de tipo acrílico o vinílico portador de triflusal o HTB, en el que el triflusal o el HTB se hallan unidos al resto de la molécula de dicho monómero a través de un enlace covalente hidrolizable in vivo, y opcionalmente de un segundo monómero B polimerizable. Estos nuevos sistemas poliméricos son útiles como recubrimiento de biomateriales sintéticos.

Description

Nuevos sistemas poliméricos biocompatibles portadores de triflusal o HTB.
La presente invención se refiere a una nueva serie de sistemas poliméricos biocompatibles, y más concretamente a una nueva serie de sistemas poliméricos biocompatibles portadores de triflusal o HTB. La invención se refiere también a un procedimiento para su preparación, así como a sus aplicaciones, especialmente como recubrimiento de prótesis y otros artículos o dispositivos que vayan a estar en contacto con la sangre durante su uso.
Estado de la técnica anterior
La aplicación de materiales sintéticos en el campo de la cirugía cardiovascular y especialmente en la reconstrucción del sistema vascular ha contituido uno de los grandes avances en este campo. Los materiales utilizados no sólo deben presentar propiedades fisicoquímicas adecuadas como flexibilidad, estabilidad hidrolítica y resistencia a la fatiga, sino que es imprescindible que posean una buena biocompatibilidad sanguínea o hemocompatibilidad. El contacto de los dispositivos protésicos con el flujo sanguíneo conduce al depósito de proteínas plasmáticas sobre la superficie del material y a la activación de la cascada de la coagulación, lo que genera una superficie trombogénica.
No existe aún un material que pueda considerarse en sentido estricto como no trombogénico, aunque existen algunos materiales que se utilizan con éxito en la fabricación de prótesis vasculares de gran diámetro ( > 6 mm). Así, por ejemplo, en las últimas décadas se vienen utilizando injertos vasculares sintéticos comercializados basados principalmente en mallas tejidas con fibras de poliéster (Dacron®), poliamida (Nylon®) o politetrafluoroetileno (PTFE, Teflon®) así como sistemas reforzados de PTFE poroso y expandido (Goretex®). Si bien este tipo de prótesis funciona relativamente bien cuando sustituyen a vasos de diámetro grande, cuando se trata de sustituir vasos de pequeño o mediano calibre el índice de fracasos a corto o medio plazo es bastante elevado como consecuencia de la aparición de trombosis. Sigue siendo necesario, pues, mejorar los materiales utilizados hasta la fecha para este tipo de aplicaciones. El triflusal, cuyo nombre químico es el ácido 2-acetiloxi-4- trifluorometilbenzoico, es un inhibidor de la agregación plaquetaria comercializado para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Su principal metabolito, conocido por las siglas HTB y de nombre químico el ácido 2- hidroxi-4-trifluorometilbenzoico, posee también una notable actividad como antiagregante plaquetario. Ambos compuestos se hallan descritos en la patente US 4,096,252. La presente invención proporciona una nueva serie de derivados poliméricos biocompatibles portadores de triflusal o HTB que, aplicados como recubrimiento de la superficie de dispositivos protésicos y otros artículos que están en contacto con la sangre durante su uso, mejoran las propiedades trombogénicas de los mismos. Explicación de la invención.
Es objeto de la presente invención un compuesto polimérico de fórmula general relativa I
Figure imgf000003_0001
(I) donde: A representa un residuo de un monómero polimerizable de tipo acrflico o vinüico portador de triflusal o HTB, donde el triflusal o el HTB se hallan unidos al resto de la molécula del monómero a través de un enlace covalente hidrolizable in vivo;
B representa un residuo de un segundo monómero polimerizable; m y n indican las fracciones molares de los monómeros A y B en el polímero de modo que m + n es siempre 1 y siendo m siempre distinto de 0; y donde la distribución de las unidades A y B en el polímero es al azar.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de un compuesto polimérico de fórmula I caracterizado porque comprende la polimerización radical de un monómero A y opcionalmente un segundo monómero B en las proporciones molares m y n, respectivamente, en presencia de un iniciador de la polimerización, en el seno de un disolvente adecuado.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos poliméricos de la presente invención son útiles para recubrir la superficie de materiales sintéticos o de origen no biológico (a los cuales nos referiremos a lo largo de la presente descripción de forma conjunta como materiales no biológicos) que vayan a estar en contacto con la sangre. Debido a que los polímeros de la presente invención son portadores de triflusal o HTB, compuestos con una notable actividad antiagregante, los cuales se van liberando a través de la hidrólisis del enlace covalente que los une al resto del sistema polimérico, la aplicación de los polímeros de la presente invención sobre la superficie de dichos materiales no biológicos mejora las propiedades trombogénicas de los mismos. Los compuestos poliméricos de la presente invención pueden ser utilizados en principio para recubrir cualquier artículo o dispositivo que tenga una superficie que vaya a estar en contacto con la sangre durante su uso, y muy especialmente para recubrir prótesis vasculares, particularmente las de pequeño o mediano calibre, así como válvulas cardíacas artificiales y "stents" o muelles vasculares de aplicación en procesos de arteriosclerosis. Es por ello que es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto polimérico de fórmula I como recubrimiento de materiales no biológicos, y especialmente como recubrimiento de prótesis vasculares, válvulas cardíacas artificiales y stents.
Es también objeto de la presente invención el uso del triflusal o el HTB en la preparación de compuestos poliméricos biocompatibles para el recubrimiento de materiales no biológicos, especialmente de prótesis vasculares, válvulas cardíacas artificiales y stents.
Son también objeto de la presente invención los artículos o dispositivos que comprenden una superficie de un material no biológico que vaya a estar en contacto con la sangre durante su uso recubiertos con un polímero portador de triflusal o HTB de fórmula I, y especialmente las prótesis vasculares, válvulas cardíacas artificiales y stents recubiertos con un polímero portador de triflusal o HTB de fórmula I.
Es también objeto de la presente invención un procedimiento para preparar dichos artículos o dispositivos que comprende recubrir el artículo o dispositivo deseado con un polímero portador de triflusal o HTB de fórmula I.
En los compuestos poliméricos de la presente invención el triflusal o el HTB se encuentran unidos al resto del sistema polimérico a través de enlaces covalentes hidrolizables. Como se ha mencionado más arriba, a través de la hidrólisis de estos enlaces covalentes se va liberando el triflusal o el HTB. Es por ello que los compuestos poliméricos de la presente invención pueden ser utilizados también como un sistema de liberación controlada de triflusal o HTB y podrían por tanto ser útiles para el tratamiento o prevención de todas aquellas enfermedades para las cuales el triflusal o el HTB estén indicados. Es pues también objeto de la presente invención el uso de un compuesto polimérico de fórmula I como sistema de liberación controlada de triflusal o HTB, de utilidad en el campo terapéutico. Asimismo, es también objeto de la invención el uso de un compuesto polimérico de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades para las cuales el triflusal o el HTB están indicados y muy especialmente para el tratamiento o prevención de enfermedades tromboembólicas. Es también objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto polimérico de fórmula I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones se pueden preparar siguiendo procedimientos convencionales, bien conocidos por los entendidos en la materia.
A lo largo de la presente descripción y especialmente en la fórmula I, se entiende por residuo de un monómero polimerizable, ya sea acrüico, vinílico u de otro tipo, el residuo resultante de la polimerización del correspondiente monómero. Así, a título de ejemplo, si el monómero polimerizable correspondiente a B es N,N-dimetilacrilamida, en la fórmula I B representa de hecho el residuo una vez polimerizado de dicho monómero, tal como se muestra a continuación:
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monómero polimerizable precursor B (residuo del monómero ya de B en la fórmula I polimerizado) Excepto que se especifique otra cosa, se utilizará la nomenclatura A y B a lo largo de la presente descripción para referirse indistintamente al monómero polimerizable o al correspondiente residuo ya polimerizado dentro del polímero de fórmula I.
En la fórmula I, A representa un residuo de cualquier monómero polimerizable de tipo acrüico o vínilico que sea portador de triflusal o HTB. Por portador se entiende que contenga la molécula de triflusal o HTB unida al resto de tipo acrílico o vinñico a través de un enlace covalente que sea hidrolizable in vivo, es decir en condiciones fisiológicas. Un grupo preferido de monómeros portadores de triflusal o HTB para la preparación de los polímeros de fórmula I son aquellos que responden a la fórmula II:
Figure imgf000006_0001
(II)
donde: Ri representa hidrógeno ó Cι-4 alquilo;
R2 representa -COCH3 ó hidrógeno; X representa un grupo -(CH2CH20)p-; y p representa un número entero de 1 a 100.
Dentro de los compuestos de fórmula II son especialmente preferidos aquellos compuestos donde Ri representa metilo y p representa 1.
Estos monómeros portadores de triflusal o HTB, útiles para preparar los polímeros de fórmula I, son nuevos y representan un objeto adicional de la presente invención. En cuanto a B, éste representa un residuo de un segundo monómero polimerizable, de modo que cuando B está presente en un compuesto polimérico de fórmula I (es decir, cuando n es distinto de 0) el compuesto resultante es un copolímero, mientras que cuando B está ausente (es decir, cuando n es 0) el compuesto resultante es un homopolímero. Ejemplos de posibles significados para B incluyen entre otros el metacrilato de 2-hidroxietilo, el metacrilato de metilo, acrilato de metilo, N-vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, N,N-dimetilacrilamida, acetato de vinilo y ácido 2-acrilamido-2- metilpropanosulfónico. Asimismo, el monómero B puede ser también otro monómero polimerizable portador de triflusal o HTB.
Aunque la presente invención cubre todos los compuestos arriba descritos, un grupo preferido de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos poliméricos de fórmula I donde el enlace covalente hidrolizable a través del cual se halla unido el triflusal o el HTB es de tipo éster carboxñico. Otro grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de fórmula I donde n representa 0.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de fórmula I donde n es distinto de 0.
Un grupo más preferido de compuestos de fórmula I son aquellos compuestos poliméricos que corresponden a la fórmula relativa la:
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donde: Ri representa hidrógeno ó C1-4 alquilo;
R2 representa -COCH3 ó hidrógeno; X representa un grupo -(CH2CH20)p-; p representa un número entero de 1 a 100; y
B, m y n tienen el significado descrito anteriormente. Un grupo especialmente preferido de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula la donde Ri representa metilo y p representa 1. Un grupo particularmente preferido de compuestos son aquellos compuestos de fórmula la donde Ri representa metilo; p representa 1 y n representa 0.
Otro grupo particularmente preferido de compuestos son aquellos compuestos de fórmula la donde Ri representa metilo; p representa 1 y n es distinto de 0. Dentro de este grupo de compuestos, son preferidos aquellos compuestos donde B representa un residuo de metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de metilo, acrilato de metilo, N-vinilpirrolidona, ácido acrñico, ácido metacrílico, acrilamida, N,N-dirnetilacrilarrιida, acetato de vinilo y ácido 2- acrilamido-2-metilpropanosulfónico, y son aún más preferidos aquellos compuestos donde B representa un residuo de N,N-dirnetilacrilarnida o de ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico.
El peso molecular de los compuestos poliméricos de la presente invención puede variar dentro de un amplio margen, siendo preferidos para la aplicación como recubrimiento de materiales no biológicos aquellos compuestos poliméricos de fórmula I con un peso molecular medio entre 10000 y 100000 Daltons.
Los compuestos poliméricos de fórmula I se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos de polimerización radical. Por ejemplo, se pueden preparar mediante polimerización en solución del monómero o monómeros deseados en el seno de un disolvente adecuado en presencia de un iniciador de la polimerización. Dicha polimerización debe llevarse a cabo en ausencia de oxígeno.
Como iniciador puede utilizarse cualquiera de los compuestos descritos en la literatura para tales fines, por ejemplo, peróxido de benzoflo, peróxido de lauroílo, peróxido de cumilo, perbenzoato de butilo, 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) ó ácido 2,2'-azobisisopentanoico, siendo preferidos el peróxido de benzoílo y el 2,2'-azobisisobutironitrilo. La proporción de iniciador a utilizar dependerá del peso molecular deseado, y podrá ser fácilmente determinada por un entendido en la materia.
El disolvente empleado para llevar a cabo la polimerización podrá variar en función de la naturaleza de los monómeros utilizados; un entendido en la materia podrá fácilmente determinar el disolvente más adecuado para cada caso. De todos modos, como ejemplos de disolventes adecuados se pueden citar el dioxano, dimetilformamida, isopropanol, mezclas de dioxano/agua, cloroformo, dimetilsulf óxido, acetona, mezclas de acetona /dioxano y mezclas de acetona /agua, siendo preferido el uso de disolventes polares como dimetilformamida o de disolventes solvatantes como el dioxano o mezclas dioxano/agua ricas en dioxano. La temperatura de la reacción dependerá del iniciador utilizado, siendo además un factor también determinante en el peso molecular del sistema polimérico resultante, como será bien conocido por los entendidos en la materia; en general, una temperatura en el rango de 50 a 70°C será adecuada.
El tiempo de polimerización requerido no es demasiado largo, dada la naturaleza de las reacciones de polimerización radical y su condición de reacciones de adición en cadena; en general hemos encontrado que tiempos de polimerización de 6 a 24 horas son suficientes para alcanzar conversiones de monómeros a sistemas poliméricos elevadas, aunque en algunos casos puedan ser necesarios tiempos más largos de polimerización.
Los polímeros de fórmula I se aislan finalmente por métodos convencionales, por ejemplo mediante precipitación en un disolvente adecuado tal como por ejemplo etanol, metanol, isopropanol, hexano, heptano ó éter dietüico. En general, es recomendable utilizar una relación de precipitante /disolución elevada, es decir de al menos 10 veces el volumen de precipitante con respecto al volumen de la disolución, para asegurar una buena precipitación.
Los monómeros de tipo acrílico o vínílico portadores de triflusal o HTB se pueden preparar en general mediante formación del enlace covalente entre un derivado acrílico o vinñico adecuado y el triflusal o HTB, o un derivado reactivo de los mismos, siguiendo procedimientos análogos a los descritos en la literatura para la formación de dicho tipo de enlaces covalentes.
Procedimientos para preparar el triflusal o el HTB se hallan descritos en la patente americana antes citada (US 4,096,252).
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos poliméricos de la presente invención pueden ser empleados para el recubrimiento de materiales no biológicos tales como prótesis, stents y similares, mejorando así las propiedades de los mismos. Los recubrimientos se pueden preparar en general mediante inmersión de la superficie a recubrir en una disolución diluida, por ejemplo de un 1-2% p/v, del polímero deseado en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida, etanol, mezclas agua/etanol o mezclas dioxano/etanol.
Breve descripción de las figuras: La Figura 1 muestra el esquema de síntesis del monómero portador de triflusal descrito en el ejemplo 1;
La Figura 2 muestra el esquema de síntesis del polímero descrito en el ejemplo 2;
La Figura 3 muestra el espectro de RMN de Η (3A) y de 13C (3B) del polímero del ejemplo 2;
La Figura 4 muestra el esquema de síntesis de un copolímero poli[THEMA- co-DMA] descrito en el ejemplo 3;
La Figura 5 muestra el espectro de RMN de Η (5A) y de 13C (5B) del polímero 3A descrito en el ejemplo 3;
La Figura 6 muestra el espectro de RMN de Η del polímero 3B descrito en el ejemplo 3; La Figura 7 muestra el espectro de RMN de Η del polímero 3C descrito en el ejemplo 3;
La Figura 8 muestra el espectro de RMN de Η del polímero 3D descrito en el ejemplo 3;
La Figura 9 muestra el esquema de síntesis de un copolímero poli[THEMA- co-AMPS] descrito en el ejemplo 4;
La Figura 10 muestra el espectro de RMN de Η (10A) y de 13C (10B) del polímero descrito en el ejemplo 4;
La Figura 11 muestra la liberación de HTB del polímero 3 A en plasma de rata siguiendo el método descrito en el ejemplo 5.
Los siguientes ejemplos se incluyen a título ilustrativo de la preparación y aplicaciones de los compuestos de la presente invención y de ningún modo deben interpretarse como limitando el ámbito de la invención.
En los ejemplos que siguen, los polímeros se analizaron por espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) de Η y/o 13C en las condiciones particulares descritas en cada caso.
Las fracciones molares m y n en los copolímeros se determinan mediante análisis por RMN de Η. Debido al error experimental del método, pueden existir desviaciones de hasta un 5% en el valor de estas fracciones molares. Los pesos moleculares promedio se determinaron por cromatografía de permeación sobre geles (Gel Permeation Chromatography, GPC) utilizando un equipo Perkin Elmer que consta de una bomba isocrática LC 250 y un detector de índice de refracción de la serie 200. Los datos se adquieren con un PL-DCU (Polymer Laboratories). Las muestras se eluyen utilizando 3 columnas en serie de poliestireno - divinilbenceno pL-gel de 500, 104 y 105 Á de tamaño de poro nominal (Polymer Laboratories).
Ejemplo 1: Síntesis del 2-acetiloxi-4-(trifluorometil)benzoato de 2- (metacriloiloxi)etilo (THEMA)
La síntesis de este compuesto se halla ilustrada en el esquema de la Fig. 1. a) Cloruro del ácido 2-acetiloxi-4-(trifluorometil)benzoico En un matraz de fondo redondo se hacen reaccionar 0.1 moles de triflusal con 70 mL de SOCl2, el matraz se conecta a un refrigerante y se mantiene la reacción a reflujo durante 4 h, bajo agitación magnética. Al cabo de este tiempo se procede a la destilación, primero a presión normal y luego a presión reducida, del SOCl2 en exceso que no ha reaccionado. A continuación se aisla el cloruro de ácido deseado por destilación a presión reducida. El rendimiento de la reacción es del 64 %.
Η-RMN (DMSO-dé, 300 MHz, 20°C); δ: 8.1 (d, 1H, arom), 7.7 (d, 1H, arom), 7.6 (s, 1H, arom), 2.3 (s, 3H, CH3COO-). b) 2-Acetiloxi-4-(trifluorometil)benzoato de 2-(metacriloiloxi)etilo (THEMA) En un matraz se mezclan 0.025 moles de metacrilato de 2-hidroxietilo
(HEMA) con 5.21 mL de Et3N (0.025 moles) y 100 mL de éter dietflico como disolvente. A esta mezcla, se le añaden 0.025 moles del cloruro de ácido preparado en el apartado a) disuelto en éter dierflico, gota a gota, bajo corriente de nitrógeno y a temperatura ambiente. Una vez añadido todo el cloruro de ácido, se mantiene la reacción con agitación magnética constante durante 24 horas, al cabo de las cuales se filtra el clorhidrato de trietilamina precipitado. El filtrado se lava en primer lugar con agua y unas gotas de HClcc, y a continuación con agua varias veces. Se elimina la fase acuosa y la fase orgánica se seca con MgS04 anhidro. Por último se elimina el éter a presión reducida hasta pesada constante. El rendimiento de la reacción es del 52%. Η-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, 20°C); δ: 8.1 (d, 1H, arom), 7.8 (d, 1H, arom), 7.7 (s, 1H, arom), 6.1 y 5.7 (d, m, CH2=C<), 4.6 y 4.4 (t,t, -CH2-CH2-), 2.3 (s, 3H, CH3COO-), 1.9 (s, 3H, CH3-C=).
Ejemplo 2: Síntesis del polif2-acetiloxi-4-(trifluorometil)benzoato de 2- (metacriloiloxi)etilol (polüTHEMAl)
Este compuesto se preparó por polimerización del monómero portador de triflusal obtenido en el ejemplo 1 (THEMA). La estructura de este compuesto y su preparación se muestran en el esquema de la Fig. 2. En un frasco de pyrex se disuelven 5 g de THEMA (obtenido en el ejemplo
1) en 28 mL de una mezcla de dioxano purificado /acetona (4:1), siendo por tanto la concentración de la disolución 0.5M. A continuación se añade peróxido de benzoílo como iniciador (1.5 x 10~2 M); para la disolución descrita anteriormente se requieren por tanto 100.8 mg. El siguiente paso es desplazar el oxígeno de la disolución haciendo pasar corriente de nitrógeno (30 min) dos veces.
Los frascos cerrados se introducen en un baño termostatizado a 60°C durante 24 h. Una vez llevada a cabo la polimerización, se precipita el polímero en exceso de etanol; para precipitar 5 g de polímero se utilizan 500 mL de etanol, sobre los cuales se añade gota a gota la disolución del polímero. Esta etapa se lleva a cabo en baño de hielo. Se mantiene la solución con agitación constante durante 4 h y a continuación se filtra al vacío. El precipitado obtenido se lava varias veces con etanol y se vuelve a filtrar, y a continuación se seca en estufa de alto vacío hasta pesada constante. El rendimiento de la reacción es de un 90%.
La determinación por cromatografía de permeación de geles (GPC) del peso molecular promedio de este polímero da un valor de 48000 Daltons, con un índice de polidispersidad M /Mn de 1.8.
Los espectros de RMN de Η (400 MHz, CDCI3, 45°C) y de 13C (100 MHz, DMSO-dδ, 45°C) del compuesto polimérico obtenido en este ejemplo se muestran en la Fig. 3 (A y B).
Ejemplo 3: Síntesis de copolímeros a partir de THEMA y N,N-dimetilacrilamida (DMA) con distintas fracciones molares m/n (pol THEMA-co-DMAP La estructura de estos copolímeros y su esquema de síntesis se muestran en el esquema de la Fig. 4.
La preparación de un copolímero THEMA-DMA representativo se realiza del siguiente modo: Se disuelve 1 g de THEMA (obtenido en el ejemplo 1) y 1 g de DMA en
25.75 mL de dioxano purificado, siendo la concentración final de la solución de 0.5 M. A continuación se adiciona 46.75 mg de peróxido de benzoño a una concentración 1.5 x 10"2 M y se desplaza el oxígeno de la disolución haciendo pasar corriente de N2 dos veces durante 30 minutos. Se introduce el frasco cerrado en un baño termosta tizado a 60°C durante 24 h, al cabo de las cuales se lleva a cabo la precipitación del polímero añadiendo la solución del mismo gota a gota en 1 L de éter dietílico. Se mantiene esta solución con agitación constante durante 4 h al cabo de las cuales se para la agitación, se elimina el éter dietílico por decantación y se seca al vacío hasta pesada constante. El rendimiento de esta reacción es de un 80%.
El análisis por RMN de 1H mostró que la composición de este copolímero
(designado a partir de ahora polímero 3A) es de un 52 % en peso de THEMA y una fracción molar m/n de 0.18/0.82. La determinación por GPC del peso molecular promedio de este polímero dio un valor de 33000 Daltons, con un índice de polidispersidad de 2.4.
Los espectros de RMN de Η (200 MHz, CDCI3, 40°C) y de 13C (100 MHz, CDCb, 45°C) del polímero 3 A se muestran en la Fig. 5 (A y B).
Síntesis de otros copolímeros a partir de THEMA y N,N-dimetilacrilamida (DMA) _(poli[THEMA-co-DMA]): Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para preparar el polímero 3A, pero variando la proporción de los dos monómeros (THEMA y DMA) según se indica a continuación, se obtuvieron los siguientes copolímeros:
1) Poli[THEMA-co-DMA] de fracción molar de 0.20 de DMA en la alimentación (polímero 3B): Se disuelven 0.13 g de DMA y 1.87 g de TΗEMA en 13 mL de dioxano purificado (0.5M). A continuación se adiciona 47.2 mg de peróxido de benzoilo a una concentración de 1.5xl0-2 M. Las condiciones de polimerización y aislamiento son las mismas que se han descrito más arriba para el polímero 3A. Rendimiento de la polimerización (conversión porcentual en peso): 85 %. Fracción molar m/n - 0.79/0.21 Peso molecular Mn = 38000 Dalton índice de polidispersidad Mw/Mn = 2.8 Espectro de Η-RMN (200 MHz, CDC13, 40°C): se muestra en la Figura 6.
2) Poli[THEMA-co-DMA] de fracción molar de 0.40 de DMA en la alimentación (polímero 3C):
Se disuelven 0.31 g de DMA y 1.69 g de TΗEMA en 15.65 mL de dioxano purificado (0.5M). A continuación se adiciona 56.81 mg de peróxido de benzoilo a una concentración de 1.5xlO"2 M. Las condiciones de polimerización y aislamiento son las mismas que se han descrito más arriba para el polímero 3A.
Rendimiento de la polimerización (conversión porcentual en peso): 91.5 %
Fracción molar m/n = 0.61/0.39 Peso molecular Mn = 35000 Dalton índice de polidispersidad Mw/Mn = 2.5
Espectro de Η-RMN (200 MHz, CDC13, 40°C): se muestra en la Figura 7.
3) Poli[THEMA-co-DMA] de fracción molar de 0.60 de DMA en la alimentación (polímero 3D):
Se disuelven 0.58 g de DMA y 1.42 g de TΗEMA en 19.7 mL de dioxano purificado (0.5M). A continuación se adiciona 95.98 mg de peróxido de benzoilo a una concentración de 1.5xl0-2 M. Las condiciones de polimerización y aislamiento son las mismas que se han descrito más arriba para el polímero 3A.
Rendimiento de la polimerización (conversión porcentual en peso): 89 % Fracción molar m/n = 0.42/0.58 Peso molecular Mn = 34000 Dalton índice de polidispersidad M /Mn = 2.6
Espectro de Η-RMN (200 MHz, CDCI3, 40°C): se muestra en la Figura 8.
Ejemplo 4: Síntesis de un copolímero a partir de THEMA y ácido 2-acrilamido- 2-metilpropanosulfónico (AMPS) (polirTHEMA-co-AMPS1)
La estructura de este copolímero y su preparación se muestran en el esquema de la figura 9. Para su preparación se disuelven en un frasco de Pyrex lg de THEMA
(obtenido en el ejemplo 1) y 0.144 g de AMPS en 12 mL de dioxano purificado /agua (9:1), siendo la concentración de la solución de 0.25 M. Como iniciador de la polimerización se utiliza 2,2-azobisisobutiromtrilo (AIBN) a una concentración de 1.5xl0"2 M, en este caso empleamos 59.1 mg. A continuación se hace pasar corriente de N2 a través de la solución con el fin de desplazar el oxígeno de la reacción, dos veces durante 30 minutos.
Se introduce el frasco cerrado en un baño termostatizado a 50°C durante 24 h, al cabo de este tiempo se evapora parte del disolvente en el rotavapor y a continuación se precipita el polímero con 100 mL de éter dietílico. La solución se mantiene con agitación constante durante 1 h y a continuación se elimina el disolvente en el rotavapor. Se disuelve entonces el residuo en 10 mL de agua destilada, y se liofiliza. El rendimiento de este proceso es del 100 %.
A continuación se lleva a cabo la purificación del polímero, para ello se disuelve 500 mg del copolímero obtenido en 10 mL de cloroformo y se precipita añadiendo esta disolución del copolímero sobre sobre 100 mL de éter etílico gota a gota, sometiendo al sistema a agitación constante durante 4 h. Al cabo de este tiempo se para la agitación y se separa el polímero precipitado por filtración a vacío para aislar el polímero, que se seca a vacío hasta pesada constante. El análisis por RMN de 1H mostró un copolímero con una fracción molar m/n de 0.77 en THEMA y 0.23 en AMPS.
La determinación por GPC del peso molecular promedio de este copolímero fue de 43000 Dalton, con un índice de polidispersidad de 2.5. Los espectros de RMN de Η (200 MHz, DMSO-d6, 40°C) y de 13C (300 MHz, DMSO-d6/ 40 °C) del copolímero descrito en este ejemplo se muestran en la figura 10 (A y B).
Ejemplo 5: Ensayo de liberación del compuesto antiagregante contenido en un polímero de fórmula I en plasma de rata
La liberación del compuesto antiagregante de los polímeros de la presente invención se puede evaluar utilizando un ensayo in vitro consistente en incubar a 37° C y con agitación constante, plasma de rata al que se le añade una disolución del polímero deseado y determinar a distintos tiempos la liberación de fármaco por HPLC. Paralelamente, y con el fin de comprobar la linealidad y exactitud del método, se lleva a cabo el mismo ensayo pero con disoluciones de fármaco preparadas directamente. a) Obtención del plasma Para la obtención del plasma de rata se emplea la técnica de punción cardiaca, que consiste en introducir el animal en una cámara previamente saturada de éter dietíTico y esperar a que el animal alcance el estado de anestesia, momento en el cual es colocado en posición ventral y fijado a una tabla para realizar una punción a través de los espacios intercostales hasta alcanzar el corazón. La sangre es transferida a unos tubos de polipropileno que contienen un 20% de solución de citrato sódico al 3.2% como anticoagulante, se cierra los tubos y se homogeneizan manualmente. A continuación se centrifuga la sangre a 2000 g. obteniéndose así el plasma. b) Preparación de las disoluciones Para este ensayo se utilizó el polímero 3A obtenido en el ejemplo 3. Este polímero es portador de triflusal. En este caso, debido a que es conocida la hidrólisis del triflusal en medios acuosos para dar su metabolito, el HTB, se realizó el seguimiento por HPLC de la liberación de HTB.
El polímero pulverizado se disuelve en metanol y se preparan disoluciones de concentración 0.96 g/mL, equivalentes a una concentración total de HTB de 1.4 mM. Paralelamente, se lleva a cabo el mismo ensayo con soluciones stock de HTB para obtener una recta de calibrado adecuada. Las concentraciones de HTB utilizadas para ello son: 1.25 mM, 1.5 mM, 6.2 mM y 9.3 mM. c) Ensayo de liberación
Una vez obtenido el plasma de rata como se ha especificado en el apartado a), se divide en volúmenes de 0.2 mL que se reparten en tubos de polipropileno, a cada uno de los cuales se añade 10 μL de disolución del polímero correspondiente. Se introduce la batería de tubos en un baño a 37 °C y con agitación constante y se toman muestras a distintos tiempos, las cuales se analizan mediante HPLC, utilizando las siguientes condiciones: - Columna C-18 de Waters μBoundapak 3.9x300 mm;
- Bomba Perkin Elmer LC-250;
- Detector UV/Vis Perkin-Elmer LC-95; λ = 305 nm.
- Registrador Waters 770 Data Module
- Fase móvil: disolución acuosa de Pie A- metanol, 60:40, microfiltrada y desgasificada.
Antes de ser analizadas las muestras por HPLC se lleva a cabo un pretratamiento precipitando las proteínas plasmáticas con metanol 1:5, seguido de centrifugación a 15000 rpm durante 10 min. El sobrenadante se mezcla con un volumen igual de fase móvil, se microfiltra y se inyecta en el cromatógrafo. d) Resultados
Los resultados obtenidos en este ensayo se muestran en la figura 11, donde se observa una liberación de HTB del polímero 3A que es tiempo-dependiente.
Ejemplo 6: Ejemplo de preparación de un recubrimiento con un polímero de fórmula I
Se sumergen prótesis vasculares de Goretex® comerciales en una solución de dioxano /etanol 1:1 al 2% en peso del polímero del ejemplo 2 durante 30 min. Los segmentos húmedos de las prótesis se secan a temperatura ambiente en una atmósfera controlada de nitrógeno hasta pesada constante. El espesor y cantidad del recubrimiento se determinan midiendo el aumento en peso de la prótesis recubierta respecto al peso original de la prótesis sin recubrir. Se obtienen recubrimientos homogéneos de aprox. 3-5 mieras de espesor. Se ha comprobado experimentalmente por gravimetría y por microscopía óptica y electrónica de barrido la estabilidad de dicho recubrimiento en condiciones de flujo sanguíneo durante cinco días, cuando se han analizado prótesis de Goretex recubiertas en un circuito extracorpóreo. Se obtienen resultados similares usando el polímero 3A obtenido en el ejemplo 3.
Ejemplo 7: Evaluación de las propiedades trombogénicas de un material no biológico recubierto con un polímero de la invención El efecto de la aplicación de un polímero de la invención como recubrimiento de un material no biológico sobre las propiedades trombogénicas del mismo se puede evaluar in vitro mediante el estudio de la agregación plaquetaria sobre el material recubierto con un polímero de la invención en comparación con la observada en dicho material sin recubrir; el análisis de la agregación plaquetaria se puede realizar determinando la cantidad de plaquetas retenidas sobre el material o bien mediante microscopía electrónica de barrido (MEB). a) Método
Para la realización de este estudio se utiliza plasma rico en plaquetas (PRP) procedente de sangre arterial de oveja obtenido por centrifugación de 40 L de sangre a 1500 rpm durante 10 min. Transcurrido este tiempo, se retira el sobrenadante y se hace un recuento de plaquetas en un contador hematológico Serono-3000. El material no biológico utilizado en el experimento son injertos vasculares de Goretex® de 4 mm de diámetro interno. Se utiliza un grupo de prótesis recubiertas con un polímero y un grupo control (prótesis_no recubiertas).
Se monta las prótesis sobre cámaras de siembra y se añade 100 μL de PRP.
Las cámaras se incuban a 37 °C en una estufa de cultivo (5% C02) durante diferentes tiempos de estudio. Transcurrido el tiempo de estudio, se lavan las prótesis tres veces con MEM (Minimal Essential Médium) para eliminar las plaquetas no retenidas y se determina el número de plaquetas retenidas en las prótesis en comparación con el grupo control de forma indirecta a través del recuento del número de plaquetas recuperadas en cada uno de los tiempos. Finalizado el estudio se fijan las muestras con glutaraldehido, se lavan con solución de tampón de pH 7.4, se deshidratan en series graduales de acetona y se metalizan con oro /pala dio para su estudio por MEB utilizando un microscopio electrónico de barrido Zeiss 950 DSM. b) Resultados
Utilizando este ensayo, se ha observado que el recubrimiento de prótesis de Goretex® con una fina capa del polímero obtenido en el ejemplo 2 siguiendo el método descrito en el ejemplo 6 disminuye la retención de plaquetas en comparación con las mismas prótesis no recubiertas. Asimismo, el análisis por MEB muestra que las plaquetas se hallan menos agregadas en el caso de las prótesis recubiertas, mientras que las prótesis no recubiertas (grupo control) presentan dominios coagulados de plaquetas agregadas con una fuerte adhesión a la estructura porosa de la superficie de Goretex®.
Estos resultados demuestran la utilidad de los polímeros de la invención para mejorar las propiedades trombogénicas de materiales no biológicos que deban estar en contacto con la sangre durante su uso.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto polimérico de fórmula general relativa I
Figure imgf000021_0001
(I) donde:
A representa un residuo de un monómero polimerizable de tipo acrílico o vinílico portador de triflusal o HTB, donde el triflusal o el HTB se hallan unidos al resto de la molécula del monómero a través de un enlace covalente hidrolizable in vivo;
B representa un residuo de un segundo monómero polimerizable; m y n indican las fracciones molares de los monómeros A y B en el polímero de modo que m + n es siempre 1 y siendo m siempre distinto de 0; y donde la distribución de las unidades A y B en el polímero es al azar.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde el enlace covalente hidrolizable a través del cual se halla unido el triflusal o el HTB es de tipo éster carboxílico.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde n representa 0.
4.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde n es distinto de 0.
5.- Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula relativa la:
Figure imgf000022_0001
(la) en donde: R1 representa hidrógeno ó C.-4 alquilo;
R2 representa -COCH3 ó hidrógeno;
X representa un grupo -(CH2CH20)p-; p representa un número entero de 1 a 100; y
B, m y n tienen el significado descrito en la reivindicación 1.
6.- Un compuesto según la reivindicación 5 en donde Ri representa metilo y p representa 1.
7.- Un compuesto según la reivindicación 6 en donde n representa 0.
8.- Un compuesto según la reivindicación 6 en donde n es distinto de 0.
9.- Un compuesto según la reivindicación 8 en donde B representa un residuo de metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de metilo, acrilato de metilo, N- vinilpirrolidona, ácido acrílico, ácido metacrflico, acrilamida, N,N- dimetilacrilamida, acetato de vinilo o ácido 2-acrilamido-2-metilpropansulfónico.
10.- Un compuesto según la reivindicación 9 en donde B representa un residuo de N,N-dimetilacrilamida.
11.- Un compuesto según la reivindicación 9 en donde B representa un residuo de ácido 2-acrilamido-2-metilpropansulfónico.
12.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores de peso molecular promedio entre 10000 y 100000 Daltons.
13.- Un compuesto según la reivindicación 7 en donde R2 representa -COCH3.
14.- Un compuesto según la reivindicación 13 teniendo un peso molecular promedio de 48000 Daltons, un índice de polidispersidad de 1.8 y un espectro de
RMN de Η y de 13C según muestra la Figura 3.
15.- Un compuesto según la reivindicación 10 en donde R2 representa -COCH3.
16.- Un compuesto según la reivindicación 11 en donde R2 representa -COCH3.
17.- Un compuesto según la reivindicación 15 con una fracción molar m de aproximadamente 0.2 y una fracción molar n de aproximadamente 0.8, un peso molecular promedio de 33000 Daltons, un índice de polidispersidad de 2.4 y un espectro de RMN de Η y de 13C según muestra la Figura 5.
18.- Un compuesto según la reivindicación 15 con una fracción molar m de aproximadamente 0.4 y una fracción molar n de aproximadamente 0.6, un peso molecular promedio de 34000 Daltons, un índice de polidispersidad de 2.6 y un espectro de RMN de Η según muestra la Figura 8.
19.- Un compuesto según la reivindicación 15 con una fracción molar m de aproximadamente 0.6 y una fracción molar n de aproximadamente 0.4, un peso molecular promedio de 35000 Daltons, un índice de polidispersidad de 2.5 y un espectro de RMN de Η según muestra la Figura 7.
20.- Un compuesto según la reivindicación 15 con una fracción molar m de aproximadamente 0.8 y una fracción molar n de aproximadamente 0.2, un peso molecular promedio de 38000 Daltons, un índice de polidispersidad de 2.8 y un espectro de RMN de Η según muestra la Figura 6.
21.- Un compuesto según la reivindicación 16 con una fracción molar m de aproximadamente 0.8 y una fracción molar n de aproximadamente 0.2, un peso molecular promedio de 43000 Daltons, un índice de polidispersidad de 2.5 y un espectro de RMN de Η y de 13C según muestra la Figura 10.
22.- Un procedimiento de preparación de un compuesto polimérico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque comprende la polimerización radical de un monómero A y opcionalmente un segundo monómero B en las proporciones molares m y n, respectivamente, donde A, B, m y n tienen el significado definido en la reivindicación 1, en presencia de un iniciador de la polimerización, en el seno de un disolvente adecuado.
23.- Uso de un compuesto polimérico de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 como recubrimiento de materiales no biológicos.
24.- Uso según la reivindicación 23 en donde el material no biológico es una prótesis vascular, una válvula cardíaca artificial o un stent.
25.- Uso del triflusal o el HTB en la preparación de compuestos poliméricos biocompatibles para el recubrimiento de materiales no biológicos.
26.- Uso según la reivindicación 25 en donde el material no biológico es una prótesis vascular, una válvula cardíaca artificial o un stent.
27.- Un artículo o dispositivo que comprende una superficie de un material no biológico que vaya a estar en contacto con la sangre durante su uso recubierto con un polímero portador de triflusal o HTB de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
28.- Un artículo o dispositivo según la reivindicación 27 que consiste en una prótesis vascular, una válvula cardíaca artificial o un stent.
29.- Procedimiento para preparar un artículo o dispositivo según la reivindicación 27 ó 28 que comprende recubrir dicho artículo o dispositivo con un polímero portador de triflusal o HTB de fórmula I según cualquiera de las reinvidicaciones l a 21.
30.- Uso de un compuesto polimérico de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 como sistema de liberación controlada de triflusal o HTB.
31.- Uso de un compuesto polimérico de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades para las cuales el triflusal o el HTB están indicados.
32.- Uso de un compuesto polimérico de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades tromboembólicas.
33.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto polimérico de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
34.- Un compuesto de fórmula II
Figure imgf000025_0001
(II)
donde: Ri representa hidrógeno ó C1-4 alquilo;
R2 representa -COCH3 ó hidrógeno;
X representa un grupo -(CH2CH20)p-; y p representa un número entero de 1 a 100.
35.- Un compuesto según la reivindicación 34 donde Ri representa metilo y p representa 1.
36.- El compuesto 2-(acetiloxi)-4-(trifluorometil)benzoato de 2-(metacriloiloxi)etilo.
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