WO2001015547A2 - Wirkstoffpräparat für tierärztliche applikation und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Wirkstoffpräparat für tierärztliche applikation und verfahren zu seiner herstellung Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to the field of veterinary medicine and here to the production and use of an anthelmintic.
  • compositions described in this publication are intended exclusively for transdermal use.
  • the object of the invention is a formulation and a production method of an active substance preparation which contains an active substance of low acceptance by the animal while ensuring the medication effect of the preparation.
  • the basic idea of the invention is to be seen in the fact that the component with low acceptance is “hidden” in a core, in the casing of which only an active ingredient is contained which does not have this unpleasant property, which is therefore essentially tasteless.
  • Fenbendazole is such a water-insoluble, taste-free active ingredient, so that the active ingredient preparation presents itself tasteless when administered orally to the animal and the first active ingredient with low acceptance is only perceived by the animal late or not at all anymore.
  • a two-component active substance preparation of this form can preferably be realized in that the active cores are produced in the form of spheronized granules (for example by means of a process as described in DE 36 23 321 A1) and in that the coating in the form of a water Active ingredient suspension is sprayed onto the granules thus produced.
  • Another particularly preferred measure provides that a strongly swellable additive is added to the coating; this measure has the effect that, when the animal takes in the preparation, there is a delay in the taste perception of the first active ingredient incorporated into the core, which is little or not accepted, since the taste is perceived only in the dissolved form of the active ingredient A.
  • the pharmaceutical and other administration properties can be modified in the usual way according to the medical or technological requirements during manufacture, without departing from the basic idea of the invention, namely the introduction of the little-accepted first active ingredient exclusively in the active core for its sensory neutralization when the Preparation by the animal.
  • Figure 1 A schematic representation of the drug preparation in its dosage form
  • FIG. 2 a schematic flow diagram for the production of the active core as spheronized granules with a preferred formulation of the starting materials
  • FIG. 3 a schematic flow diagram for applying the coating to the active core with a preferred formulation of the starting materials
  • FIG. 4 schematic representations of the equipment used for the production. Description of the preferred embodiment
  • Figure 1 shows schematically the structure of the active ingredient preparation from the active core 10 and the casing 20, the active core 10 containing the entirety of the first active ingredient A, which is not accepted by the animal, and part of a second active ingredient which is tasteless and therefore to a certain percentage can also be provided in the envelope 20.
  • the first active ingredient A is praziquantel
  • the second active ingredient B is fenbendazole.
  • FIGS. 2 and 4 The production of the active core as spheronized granules can be seen in FIGS. 2 and 4: in a compulsory mixer (FIG. 4A), praziquantel, 80% of the total amount of fenbendazole, lactose, 60% of xantane, 50% of Na lauryl sulfate, PEG 10,000, maltodextrin and microcrystalline cellulose weighed and premixed dry. Distilled water is added gradually until the mixture has become a moist, crumbly mass. This mass is taken from the mixer and placed in an extruder (FIG. 4B).
  • the strands produced in the extruder are shaped into pellets of 500 ⁇ in the subsequent spheronizer (FIG. 4C);
  • a commercially available spheronizer for example a type 602 spheronizer from the company WLS mentioned, can also be used for this purpose, which breaks the strands formed by the extruder at a speed of 300 to 400 rpm and accomplishes the formation into the pellets at 700 revolutions per minute ,
  • the homogeneous distribution of the fenbendazole dispersion in the sense of a layering together with the other components results in the desired taste coverage of the first active ingredient A (praziquantel) which is accommodated in the active core 10 and is not accepted by the animal.
  • the fillers in the active core 10 reduce the percentage of active ingredients A and B in the active ingredient preparation, so that the pellets each represent only a small dose in each case.
  • a larger number of such pellets can be distributed well in the chyme, for example; their total surface area is significantly larger than the surface area of a tablet according to the prior art, so that the active substances can be absorbed over a larger area of the mucous membrane and distributed more quickly through the bloodstream. Damage to the mucous membranes, such as can occur with local, occasionally high drug deliveries, is avoided.

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Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffpräparates für tierärztliche Applikation weist mindestens einen ersten Wirkstoff geringer Akzeptanz durch das Tier auf, der als Bestandteil in Aktivkerne eingebunden wird. Die Aktivkerne sind von einer Umhüllung zumindest so weit umschlossen, dass der erste Wirkstoff sensorisch vom Tier nicht mehr medikationshindernd wahrnehmbar ist. Dadurch ist sichergestellt, dass die Medikationswirkung eines Wirkstoffs auch dann sichergestellt ist, wenn dieser beispielsweise einen unangenehmen Geschmack aufweist.

Description

Wirkstoffpräparat für tierärztliche Applikation und Verfahren zu seiner
Herstellung
Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Veterinärmedizin und hier um die Herstellung und die Verwendung eines Anthelminthikums.
Stand der Technik
Aus der WO 95/23590 sind eine Vielzahl von Wirkstoffkombinationen bekannt, bei denen ein Benzimidazol, beispielsweise Fenbendazol, als Wirkstoff eingesetzt wird. Aus dieser Druckschrift sind auch Kompositionen bekannt, bei denen Praziquantel als Wirkstoff eingesetzt wird. Die in dieser Druckschrift beschriebenen Kompositionen sind ausschließlich zur transdermalen Anwendung bestimmt.
Es ist auch bekannt, bei der Konzeption eines solchen Präparates eine Mischung von Praziquantel als erstem Wirkstoff und Fenbendazol als zweitem Wirkstoff vorzusehen, wobei die Herstellung zu einem homogenen Präparat in Tablettenform führt (Chemical and pharmaceutical documentation /European Pharmacopoera Commission 1995) .
Bei der oralen Applikation eines Präparates in Täblettenform macht sich jedoch sehr nachteilig bemerkbar, dass ein Teil der Wirkstoffe aus dem hier zur Verfügung stehenden Spektrum zur Bildung von Anthelmika einen für Tiere sehr unangenehmen Geschmack hat, was dazu führt, dass bei der hier angestrebten oralen Applikation das Präparat vom Tier nicht akzeptiert wird und somit der Medikationseffekt nicht erreicht wird. Beim oben erwähnten Beispiel ist Praziquantel derjenige Wirkstoff mit dieser nachteiligen Eigenschaft. Darstellung der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist eine Formulierung und ein Herstellungsverfahren eines Wirkstoff präparates, das einen Wirkstoff geringer Akzeptanz durch das Tier enthält bei Sicherstellung der Medikationswirkung des Präparates.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gemäß dem kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 gelöst.
Der Grundgedanke der Erfindung ist darin zu sehen, dass die Komponente geringer Akzeptanz in einem Kern "versteckt" wird, in dessen Umhüllung nur ein Wirkstoff ent- halten ist, der diese unangenehme Eigenschaft nicht aufweist, der also im wesentlichen geschmacksneutral ist. Fenbendazol ist ein solcher wasserunlöslicher, geschmacksfreier Wirkstoff, so dass das Wirkstoffpräparat sich bei der oralen Darreichung an das Tier insgesamt geschmacksneutral präsentiert und der erste Wirkstoff geringer Akzeptanz bei der Aufnahme durch das Tier erst spät oder überhaupt nicht mehr sensorisch wahrgenommen wird.
Ein Zwei-Komponentenwirkstoffpräparat dieser Form lässt sich bevorzugterweise dadurch realisieren, dass die Aktivkerne in Form eines sphäronisierten Granulats hergestellt werden (beispielsweise mittels eines Verfahrens, wie es in der DE 36 23 321 A1 beschrieben ist), und dass die Umhüllung in Form einer Wasser-Wirkstoff-Suspension auf die derart hergestellten Granulate aufgesprüht wird.
Eine weitere besonders bevorzugte Maßnahme sieht vor, dass der Umhüllung ein stark quellfähiger Zuschlagstoff beigefügt wird, diese Maßnahme bewirkt, dass bei der Aufnahme des Präparates durch das Tier eine Verzögerung der Geschmackswahrnehmung des im Kern eingearbeiteten, wenig oder nicht akzeptierten ersten Wirkstoffs erreicht wird, da der Geschmack erst in gelöster Form des Wirkstoffs A wahrgenommen wird. Die pharmazeutischen und sonstigen Darreichungseigenschaften können in üblicher Weise nach den medizinischen oder technologischen Anforderungen bei der Herstellung modifiziert werden, ohne den Grundgedanken der Erfindung zu verlassen, näm- lieh die Einbringung des wenig akzeptierten ersten Wirkstoffs ausschließlich im Aktivkern zu seiner sensorischen Neutralisation bei der Aufnahme des Präparats durch das Tier.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des Erfindungsgedankens sind weiteren Un- teransprüchen zu entnehmen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Zweikomponenten- Präparats und des Verfahrens zu seiner Herstellung wird nun anhand von Figuren näher erläutert, es zeigen:
Figur 1 : Eine schematische Darstellung des Wirkstoffpräparates in seiner Darreichungsform,
Figur 2: ein schematisches Ablaufdiagramm zur Herstellung des Aktivkerns als sphäronisiertes Granulat mit einer bevorzugten Rezeptur der Einsatzstoffe,
Figur 3: ein schematisches Ablaufdiagramm zur Aufbringung der Umhüllung auf den Aktivkern mit einer bevorzugten Rezeptur der Einsatzstoffe, und
Figur 4: schematische Darstellungen der zur Herstellung verwendeten Apparaturen. Beschreibung des bevorzugten Ausführungsbeispiels
Figur 1 zeigt schematisch den Aufbau des Wirkstoffpräparates aus Aktivkern 10 und Umhüllung 20, wobei der Aktivkern 10 die Gesamtheit des ersten, vom Tier nicht ak- zeptierten Wirkstoffs A enthält, sowie einen Teil eines zweiten Wirkstoffs, der geschmacksneutral ist und deshalb zu einem bestimmten Prozentsatz auch in der Umhüllung 20 vorgesehen sein kann. Im folgenden handelt es sich bei dem ersten Wirkstoff A um Praziquantel, beim zweiten Wirkstoff B um Fenbendazol.
Die Herstellung des Aktivkerns als sphäronisiertes Granulat ist Figur 2 und 4 zu entnehmen: In einem Zwangsmischer (Figur 4A) werden Praziquantel, 80% der Gesamtmenge Fenbendazol, Lactose, 60% des Xantans, 50% des Na-Laurylsulfats, PEG 10 000, Maltodextrin und Mikrokristalline Cellulose eingewogen und trocken vorgemischt. Destilliertes Wasser wird stufenweise zugegeben, bis aus der Mischung eine feuchte, krümelige Masse geworden ist. Diese Masse wird aus dem Mischer genommen und in einen Extruder gegeben (Figur 4B), es kann sich hierbei um einen handelsüblichen Extruder für diese Zwecke mit einer 0,5 mm-Lochplatte handeln, beispielsweise einen Doppelschnecken -Extruder Typ DE 40/10D der Firma WLS (Adresse ?). Die im Extruder entstehenden Stränge werden im nachfolgenden Sphäronizer (Figur 4C) zu Pellets von 500 μ geformt; hierzu kann ebenfalls ein handelsüblicher Sphäronizer, beispielsweise ein Sphäronizer vom Typ 602 der genannten Firma WLS, verwendet werden, der mit einer Umdrehungszahl von 300 bis 400 U/min die vom Extruder gebildeten Stränge bricht und die Ausformung zu den Pellets mit 700 Umdrehungen pro Minute bewerkstelligt.
Es entstehen hierbei feuchte, sphärische MikroStrukturen in der Wirbelschicht, die dann zu Aktivkernen 10 getrocknet werden. Eine anschließende Klassiersiebung zu Aktivkernen mit Durchmessern zwischen 200 und 500 μm kann beispielsweise mit Maschinen der Firma Fuchs vom Typ "SIFTOMAT" erfolgen; Aktivkerne, die außer- halb dieses Bereichs liegen, werden wieder dem Kneter zugeführt.
Zur Beschichtung dieser Gutkorn -Aktivkeme mit einer geeigneten Umhüllung 20 (Figur 3) wird zunächst eine Dispersion aus 1 % Xanthan-Lösung hergestellt, die PVP K25 Komponente hinzugefügt, bis deren vollständige Lösung erreicht ist und schließlich wird das Na -Laurylsulfat und die verbleibenden 20% der Gesamtmenge Fenbendazol dazu gegeben. Wenn eine homogene, bodensatzfreie Dispersion dieser Mischung erreicht ist, wird diese mittels einer Mehrstoffdüse auf die getrockneten, sphä- rischen, aktiven Aktivkeme aufgesprüht, wodurch die Umhüllung 20 gebildet wird. Eine derartige Beschichtung kann beispielsweise mit einer Maschine der Firma Huttier vom Typ "Kugelcoater" erfolgen. Danach liegt einsatzbereites Präparat vor, das in Sa- chets konfektioniert wird.
Durch die homogene Verteilung der Fenbendazol-Dispersion im Sinne eines Laye- rings zusammen mit den übrigen Komponenten erfolgt die gewünschte Geschmacksabdeckung des im Aktivkern 10 untergebrachten, vom Tier nicht akzeptierten ersten Wirkstoffs A (Praziquantel).
Durch die Füllstoffe im Aktivkern 10 (Maltodextrin oder Mikrokristalline Cellulose) wird der prozentuale Anteil der Wirkstoffe A und B im Wirkstoffpräparat vermindert, so dass die Pellets jeweils für sich eine nur gering dosierte Einzelgabe darstellen. Eine größere Anzahl solcher Pellets lassen sich beispielsweise im Speisebrei gut verteilen; ihre Gesamtoberfläche ist wesentlich größer als die Oberfläche einer Tablette nach dem Stand der Technik, somit können die Wirkstoffe über einen größeren Schleimhautbereich aufgenommen werden und über die Blutbahn schneller verteilt werden. Schädigungen der Schleimhäute, wie sie bei lokalen, punktuell hohen Wirkstoffabgaben bei Tabletten eintreten können, werden dadurch vermieden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffpräparates für tierärztliche Applikation mit mindestens einem ersten Wirkstoff (A) geringer Akzeptanz durch das Tier, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Wirkstoff (A) zumindest so weit als Be- standteil in Aktivkerne eingebunden wird, die von einer Umhüllung zumindest so weit umschlossen werden, daß der erste Wirkstoff (A) sensorisch vom Tier nicht mehr medikationshindemd wahrnehmbar ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß dem Aktivkern zumin- dest ein erster Anteil (B1) eines zweiten Wirkstoffs (B) beigegeben wird, dessen zweiter Anteil (B2) der Umhüllung beigegeben wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß dem Aktivkern mindestens ein erster Zuschlagstoff zugegeben wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Zuschlagstoff ein Füllstoff ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Umhüllung minde- stens ein zweiter Zuschlagstoff beigefügt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Zuschlagstoff ein Quellmittel ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Verwendung von Praziquantel als erstem Wirkstoff (A).
8. Verfahren nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die Verwendung von Fenbendazol als zweiten Wirkstoff (B).
9. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Verwendung von Maltodextrin als Füllstoff.
10. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Aktivkerne in Form eines sphäronisierten Granulats mit vorgegebenem Durchmesserbereich hergestellt werden.
11.Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Umhüllung über- wiegend destilliertes Wasser verwendet wird, das als Suspension auf die Aktivkerne aufgesprüht wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Aufsprühung unter Einsatz größerer Luftmengen mit erhöhter Lufttemperatur erfolgt.
13. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die Verwendung eines pharmazeutisch neutralen Zuschlagstoffs im Aktivkern zur Vermeidung einer Unterdosierung.
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Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

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122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

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