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Gegenstand der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft die Entdeckung neuer pharmazeutischer Darreichungsformen
von chiralen Arzneistoffe.
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Hintergrund der Erfindung
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Die
einzelnen Enantiomere einiger chiraler Arzneistoffe verfügen über unterschiedliche
therapeutische Eigenschaften und/oder Wirkmechanismen; und doch
kann in einzelnen Fällen
der Wunsch vorliegen, beide Enantiomere gemeinsam zu verabreichen.
Liegen jedoch unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften
der einzelnen Enantiomere vor, zum Beispiel aufgrund ihrer unterschiedlichen Metabolisierungsgeschwindigkeiten, ändert sich
das Verhältnis
der unterschiedlichen Enantiomere nach deren Anfangsgabe mit der
Zeit, was zu einer verminderten Wirksamkeit des Arzneistoffes führen kann. Das
eigentliche Enantiomerenverhältnis
zu einem gegebenen Zeitpunkt kann abhängig sein von einer Reihe von
Faktoren und sich noch komplizierter gestalten, wenn unterschiedliche
Darreichungsformen unterschiedliche Enantiomerenverhältnisse
bereitstellen. Derartige Effekte sind bei den unterschiedlichen
Enantiomeren von Verapamil beobachtet worden, siehe beispielsweise
Longstreth, J.A. Clin. Pharmacol. (1993) 18 (2. Ausgabe):315–336 und
Gupta et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. (1996) 42 1 :74–81.
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WO-A-9600075
offenbart eine Anti-Tumor-Kombinationstherapie aus der Verabreichung von
Dexifosfamid mit anschließender
Verabreichung von Levoifosfamid.
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US-A-5204116
offenbart eine Darreichungsform, die eine erste Schicht mit einem
enantiomerischen Wirkstoff zur sofortigen Freisetzung sowie eine zweite
Schicht mit einem racemischen Wirkstoff zur verzögerten Freisetzung umfasst.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Eine
erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform
umfasst, in einem Teil hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (+)-Enantiomer
eines chiralen Arzneistoffes verschieden von Verapamil und, in einem
anderen getrennten Teil hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (–)-Enantiomer
des Arzneistoffes, wobei ein Enantiomer aus der Darreichungsform schneller
freigesetzt wird als das andere Enantiomer.
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Dort,
wo die verschiedenen Enantiomere des chiralen Arzneistoffes durch
den Körper
mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten absorbiert, metabolisiert,
verteilt oder sekretiert werden, kann deren Freisetzungsverhältnis aus
der Darreichungsform so eingestellt werden, dass deren Anfangsverhältnis, ob dieses
nun 50:50 beträgt
oder ein nicht-racemisches Verhältnis
ist, idealerweise während
des gesamten Verabreichungszeitraumes beibehalten wird. Wird die
Verabreichung der unterschiedlichen Enantiomere so eingestellt,
wird die Darreichung des gewünschten
Enantiomers zum Zielorgan optimiert und hierbei die klinische Wirksamkeit
des Arzneistoffes während des
gesamten Verabreichungszeitraumes erhöht.
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Die
Erfindung kann ebenso hilfreich sein bei der Verabreichung chiraler
Arzneistoffe, deren einzelne Enantiomere unterschiedliche Effekte
oder unterschiedliche Wirkmechanismen haben, unterschiedlich selektiv
zum Beispiel bei Rezeptoren oder Enzymen wirken, oder unterschiedliche
Toxizitäten
aufweisen.
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Die
Erfindung kann ebenso hilfreich sein bei der Verabreichung chiraler
Arzneistoffe, die eine hiermit assoziierte Nebenwirkung aufweisen,
wobei die Nebenwirkung nur von einem der beiden Enantiomere des
Arzneistoffs ausgeht. In diesem Falle kann es wünschenswert sein, eine unterschiedliche
Freisetzungsgeschwindigkeit für
dasjenige Enantiomer zu haben, welches die Nebenwirkung verursacht,
obwohl dies von der Art der Nebenwirkung abhängig sein wird.
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Beispiele
chiraler Arzneistoffe, in denen beide Enantiomere einen gültigen pharmakologischen Beitrag
aufweisen und in denen der klinische Nutzen mittels Regelung der
Freisetzungsgeschwindigkeit jener Enantiomere umgesetzt werden kann,
schließen
Warfarin, Tramadol, Mianserin, Carvedilol, Citalopram, Dobutamin,
Aminoglutethimid, Alfuzosin, Celiprolol, Cisaprid, Disopyramid,
Fenoldopam, Flecainid, Hydroxychlorochin, Ifosfamid, Labetolol,
Mexiletin, Propafenon, Tegafur, Terazosin, Thioctansäure, Thiopental,
Zacoprid sowie insbesondere Warfarin und Tramadol und ganz besonders
Tramadol ein.
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Beschreibung
der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform, umfassend,
in einem Teil hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (+)-Enantiomer
eines chiralen Arzneistoffes verschieden von Verapamil und, in einem
anderen, getrennten, Teil hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes
(–)-Enantiomer
des Arzneistoffes, wobei das im Wesentlichen einzelne Enantiomer
in jedem Teil der Darreichungsform in einem Enatiomerenüberschuß von zumindest
70 Gewichtsprozent vorliegt und bei Anwendung ein Enantiomer aus
der Darreichungsform bei einer schnelleren Geschwindigkeit als das
andere Enantiomer freigesetzt wird, und wobei der chirale Arzneistoff
aus Warfarin, Tramadol, Mianserin, Carvedilol, Citalopram, Dobutamin,
Aminoglutethimid, Alfuzosin, Celiprolol, Cisaprid, Disopyramid,
Fenoldopam, Flecainid, Hydroxychlorochin, Ifosfamid, Labetolol,
Mexiletin, Propafenon, Tegafur, Terazosin, Thioctansäure, Thiopental und
Zacoprid gewählt
wird.
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Die
Erfindung betrifft eine Darreichungsform, in der die beiden Enantiomere
eines chiralen Arzneistoffes physisch voneinander getrennt oder
so aufgeteilt sind, dass unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten
der unterschiedlichen Enantiomere erzielt werden. Eine solche Trennung
oder Aufteilung kann in großem
Maßstab,
beispielsweise eingebunden in getrennten Darreichungsformen für die gleichzeitige
oder sequentielle Verabreichung beider Enantiomere, beispielsweise
als ein Kit, vorliegen oder die Trennung der beiden unterschiedlichen
Enantiomere kann in kleinem Maßstab,
beispielsweise mit den unterschiedlichen Enantiomeren innerhalb
der selben Darreichungsform und trotz der physischen Trennung eng
vermischt, vorliegen oder als eine Ausführung zwischen beiden Formen
vorliegen.
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Im
Kontext dieser Anmeldung verstehen wir unter einem im Wesentlichen
einzelnen Enantiomer, dass ein Enantiomer in einem Überschuss
von mindestens 70 Gewichtsprozent in Bezug auf das andere Enantiomer
vorliegt, vorzugsweise in einem Überschuss
von mindestens 80% vorhanden ist oder noch mehr bevorzugt bei 90%
oder mehr liegt. Zudem verstehen wir unter einem nicht-racemischen
Verhältnis von
Enantiomeren üblicherweise,
dass beide Enantiomere vorliegen, wobei entweder das (–)-Enantiomer im Überschuss
zum (+)-Enantiomer vorliegt oder umgekehrt.
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Eine
Anzahl von Freisetzungsprofilen kann mittels der erfindungsgemäßen Darreichungsformen für die unterschiedlichen
Enantiomere eines chiralen Arzneistoffes umgesetzt werden. Beispielsweise kann
eine Darreichungsform so gestaltet sein, dass die sofortige Freisetzung
des einen Enantiomers und die anhaltende, oder verzögerte, Freisetzung
des anderen Enantiomers möglich
ist. In diesem Falle verstehen wir unter sofortiger Freisetzung üblicherweise,
dass die Freisetzung des betreffenden Enantiomers im Wesentlichen
sofort oder nach nur einer sehr kurzen Verzögerung, üblicherweise nicht länger als fünf bis zehn
Minuten nach Verabreichung der Darreichungsform erfolgt und gewöhnlich über einen
Zeitraum von bis zu ein oder zwei Stunden anhält. Unter anhaltender, oder
verzögerter,
Freisetzung verstehen wir üblicherweise,
dass die Freisetzung des betreffenden Enantiomers für wenigstens
eine Stunde und häufig
länger,
beispielsweise ein oder zwei Stunden, nach Verabreichung der Darreichungsform
verzögert wird.
Die anhaltende, oder verzögerte,
Freisetzung kann über
den Behandlungszeitraum konstant oder variabel sein.
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Die
Darreichungsformen der Erfindung können so gestaltet sein, dass
sie ein konstantes Verhältnis
der getrennten Enantiomere am Zielgewebe über einen festgelegten Zeitraum,
zum Beispiel mindestens 8 Stunden pro Tag, aufrecht erhalten, vorzugsweise
mindestens 12 Stunden pro Tag, und besonders bevorzugt 24 Stunden
pro Tag. Das aufrecht erhaltene Verhältnis kann bei 50:50 liegen
oder ein nicht-racemisches Verhältnis
sein, in welchem entweder die Menge des (+)-Enantiomers größer ist als die des (–)-Enantiomers
oder umgekehrt.
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Eine
weitere Option könnte
in der Veränderung
des Enantiomerenverhältnisses
während
der Behandlungsdauer oder zumindest für einen Teil dieser Dauer liegen.
Beispielsweise kann die Freisetzungsrate für jedes der beiden Enantiomere
derart variabel gesteuert sein, dass der jeweilige Anteil des (+)-Enantiomers oder
des (–)-Enantiomers
mit der Zeit steigt oder sinkt. Letzteres lässt sich beispielsweise durch
Verwendung einer Anzahl von Freisetzungsschichten für das jeweilige
Enantiomer erreichen.
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Wie
oben aufgeführt
kann die Erfindung besondere Anwendung bei der Verabreichung von
Tramadol und Warfarin finden. Tramadol wird als Racemat zur Verwendung
eines hochwirksamen Analgetikums mit opioidähnlichen Eigenschaften formuliert. Die
schmerzlindernde Wirksamkeit und Sicherheit des Racemats und des
einzelnen Enantiomers sind in einer randomisierten Doppelblindstudie
an gynäkologischen
Patienten unter Verwendung von intravenöser patientengesteuerter Analgesie
untersucht worden (siehe Grond, S., et al. Pain (1995) 62(3):313-320).
Obwohl (+)-Tramadol wirksamer erschien bei der Erzeugung von Analgesie,
verursachte es auch mehr Übelkeit
und Erbrechen. Da das Racemat über
mehr Wirksamkeit verfügt
als (–)-Tramadol
und nicht mehr Nebenwirkungen aufweist als (+)-Tramadol, schlossen
die Autoren auf einen höheren
klinischen Nutzwert des Racemats. In einer weiteren Studie wurde
gezeigt, dass hier eine komplementäre und synergistische antinozizeptive
Wechselwirkung zwischen den einzelnen Enantiomeren von Tramadol
vorliegt (siehe Raffa, R.B. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. (1993)
2671 :331–340).
Die Enantiomere weisen unterschiedliche Wirksamkeiten auf die Opioidrezeptoren
sowie bei der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin auf.
Daher ist es augenscheinlich, dass beide Tramadol-Enantiomere zur
analgetischen Wirkung beitragen. Folglich ist es möglich, dass
eine gesteuerte Verabreichung der einzelnen Enantiomere bei unterschiedlichen
Geschwindigkeiten, ermöglicht
durch die mittels der Erfindung ausgeführten Darreichungsform, eine
noch höhere
Schmerzwirksamkeit ohne zusätzliche
Nebenwirkungen erreicht.
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Eine
bevorzugte Darreichungsform zur Verabreichung von Tramadol ist eine
solche, bei welcher (–)-Tramadol
in einer Form zur sofortigen Freisetzung vorliegt und (+)-Tramadol
in einer Form zur anhaltenden – oder
verzögerten – Freisetzung.
In diesem Falle könnte
die Freisetzungsgeschwindigkeit des (+)-Enantiomers derart gesteuert
werden, dass die ungünstigen
Nebenwirkungen wie Übelkeit und/oder
Schwindel, von denen man annimmt, dass sie mit diesem Enantiomer
assoziiert sind, vermindert werden.
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Im
Falle des Gerinnungshemmers Warfarin, welches gegenwärtig als
Racemat zur klinischen Verwendung formuliert ist, weisen die beiden
Enantiomere, das (S)-(–)-
und das (R)-(+)-Enantiomer, die gewünschte hypo-prothrombinämische Aktivität auf, wobei
(S)-Warfarin wirksamer ist (siehe Hyneck, M. et al., Chirality in
Drug Design and Synthesis (1990), S. 17–18, Hrsg. C. Brown, Academic
Press, London). Jedoch ist die Verwendung von Warfarin in dieser Form,
das heißt
als Racemat, erschwert durch einen verzögerten Beginn der erwünschten
gerinnungshemmenden Wirkung um einige Tage. Folglich ist, nach Therapiebeginn,
eine strenge Überwachung vonnöten, um
eine Einstellung zwischen Unter- und Überdosierung zu finden; eine Überdosierung
kann zu Blutungen führen
und zuweilen tödlich
sein. Diese Wirkung kann den einzelnen Enantiomeren des Warfarins
zugeordnet werden, die unterschiedliche Albuminbindungsaffinitäten aufweisen,
sowie deren unterschiedlichen Abbauwegen, was wiederum Einfluss auf die
jeweiligen Metabolisierungsraten hat. Folglich kann die Verabreichung
getrennter Formulierungen der einzelnen Enantiomere, oder eine einfache
Formulierung, in der die einzelnen Enantiomere getrennt sind, ein
besser einstellbares Behandlungssystem zur Folge haben.
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Es
sind eine Reihe von unterschiedlichen Typen der Darreichungsform
zur Verabreichung mittels einer Vielzahl von Wegen vorstellbar,
beispielsweise oral, rektal, transdermal, nasal, ophthalmisch, pulmonal
oder injizierbar (subkutan oder intravenös).
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Die
gleichzeitig anhängige
Anmeldung WO 97/33570 der Anmelder beschreibt Darreichungsformen,
wobei die einzelnen Enantiomere von Verapamil bei unterschiedlichen
Geschwindigkeiten freigesetzt werden und jede dieser auf die Arzneistoffe
siehe oben angewendet werden kann.
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Beispielsweise
umfasst eine Art der Darreichungsform eine Kapsel, die zwei Sätze Multipartikel mit
unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeiten enthält, ein
Satz mit dem (+)-Enantiomer und der andere Satz mit dem (–)-Enantiomer.
Die Multipartikel selbst können
mittels jedem herkömmlichen
Verfahren hergestellt werden, einschließlich Extrusion/Sphäronisierung,
Granulation bei hoher Scherung, Zuckerkugeln usw. Die Geschwindigkeiten,
bei welcher die unterschiedlichen Enantiomere aus den Multipartikeln
freigesetzt werden, können
unter Verwendung aller herkömmlichen
verzögerten
Freisetzungsmechanismen , zum Beispiel mittels Matrixverfahren (Erosion/Diffusion),
Beschichten oder osmotisch, erzielt werden. Darreichungsformen dieser
Art sind für
die orale oder rektale Verwendung geeignet. Eine weitere Art einer
Darreichungsform umfasst zwei Tabletten, d. h. als kombiniertes
Präparat
(Kit), wobei eine Tablette das (+)-Enantiomer und die andere Tablette
das (–)-Enantiomer
enthält,
wobei beide Tabletten unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten
aufweisen. Wieder kann eine herkömmliche
Technologie der Wirkstofffreisetzung zur Erzielung des gewünschten
Effekts verwendet werden. Zum Beispiel können zwei Tabletten verwendet
werden, die über
unterschiedliche Freisetzungsschichten oder Matrizes verfügen, oder
zwei Tabletten mit osmostischer Wirkungsweise, die über unterschiedliche
Abgabegeschwindigkeiten verfügen.
Die Tabletten können
nacheinander verabreicht oder in eine Kapsel zur gleichzeitigen
Dosierung gefüllt
werden.
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Eine
weitere Art einer Darreichungsform umfasst eine Tablette mit osmotischer
Wirkungsweise, die aus zwei unterschiedlichen Teilen besteht, üblicherweise
aus zwei Schichten, wobei eine Schicht das (+)-Enantiomer enthält und bei
einer Geschwindigkeit abgibt, und der andere Teil das (–)-Enantiomer
enthält
und bei einer anderen Geschwindigkeit abgibt.
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Eine
weitere Art einer Darreichungsform umfasst eine Zweischichttablette,
wobei eine Schicht das (+)-Enantiomer und die andere Schicht das (–)-Enantiomer
enthält,
wobei beide Schichten über unterschiedliche
Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr
jeweiliges Enantiomer verfügen.
Wieder kann eine herkömmliche
Technologie der Wirkstofffreisetzung zur Erzielung des gewünschten
Effekts verwendet werden.
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In
einem Beispiel einer Zweischichttablette kann (–)-Tramadol in einer Außenschicht
für den
Behandlungsbeginn enthalten sein und zur Freisetzung des (+)-Tramadol
aus dem Kern zum Zwecke des Therapieerhalts übergehen. Ein weiteres Beispiel
einer Zweischichttablette kann über
(S)-Warfarin in einer Außenschicht
für den
Therapiebeginn verfügen und über (R)-Tramadol
in einem Kern zum Therapieerhalt. Unterschiedliche prozentuale Anteile
der einzelnen Enantiomere können
für unterschiedliche
Tablettenzubereitungen verwendet werden, so dass die Dosierung individuell
titriert werden kann.
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Eine
weitere Art einer Darreichungsform umfasst ein gepresstes Dragee
mit einem Kern, der eines der (+)-oder (–)-Enantiomere enthält, und
ein den Kern umgebenden Überzug,
der das andere (+)-Enantiomer bzw. (–)-Enantiomer enthält, wobei
der Kern und der Überzug über unterschiedliche
Freisetzungsgeschwindigkeiten für
ihr jeweiliges Enantiomer verfügen.
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Eine
weitere Art einer Darreichungsform umfasst ein Pflaster zum Aufbringen
auf die Haut eines Patienten, wobei das Pflaster zwei verschiedene
Teile umfasst, wobei der eine Teil das (+)-Enantiomer enthält und der
andere Teil das (–)-Enantiomer enthält, und
die beiden Teile über
unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer
verfügen.
Wahlweise können
zwei getrennte Pflaster verwendet werden, d.h. als ein kombiniertes Präparat (Kit),
wobei ein Pflaster das (+)-Enantiomer enthält und das andere Pflaster
das (–)-Enantiomer enthält, und
die beiden Pflaster über
unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen.
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Eine
weitere Art einer Darreichungsform umfasst ein Polymer-Implantat,
wobei das Implantat zwei verschiedene Teile umfasst, wobei der eine
Teil das (+)-Enantiomer
enthält
und der andere Teil das (–)-Enantiomer
enthält,
und die beiden Teile über
unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer
verfügen.
Wahlweise können zwei
getrennte Polymer-Implantate verwendet werden, d.h. als ein kombiniertes
Präparat
(Kit), wobei ein Pflaster das (+)-Enantiomer enthält und das
andere Pflaster das (–)-Enantiomer
enthält,
und die beiden Implantate über
unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen.
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Eine
weitere Art einer Darreichungsform umfasst ein Aerosol, das zwei
Sätze Mikropartikel
enthält,
die über
unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen, und
ein Satz das (+)-Enantiomer enthält
sowie der andere Satz das (–)-Enantiomer enthält. Wahlweise
können
zwei getrennte Aerosole verwendet werden, eines für jedes
Enantiomer, d.h. als ein kombiniertes Präparat (Kit), wobei die Mikropartikel
von einem jeden Aerosol über
unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen.
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Andere
Arten von Darreichungsformen können
als Verabreichung mittels Injektion vorliegen. Mit Darreichungsformen
dieser Art können
unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten durch den Einsatz
von beispielsweise Liposomen oder Mikropartikeln erlangt werden.
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Da
in der Erfindung die Dosierung der beiden Enantiomere im Endeffekt
getrennt erfolgt, ist es von grundlegender Bedeutung, dass deren
Bereitstellung in einer Form vorliegt, die den potentiellen Patienten keinerlei
Schaden zufügt.
Werden sie in Form eines Salzes zur Verfügung gestellt, sollten beide
Salze vorzugsweise stabil und nicht hygroskopisch sein.
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Die
Darreichungsformen der Erfindung können bei der Behandlung von
Zuständen
angewendet werden, für
die üblicherweise
der chirale Arzneistoff verabreicht wird, insbesondere bei Patienten,
die entweder anfällig
für eine
unerwünschte
Nebenwirkung sind oder bei Exposition durch diesen Arzneistoff gefährdet sein
könnten.
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Die
Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiele
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Im
Folgenden wurden Tabletten unter Verwendung eines Universalprüfinstruments
(Instron Standmodell, Instron Limited, High Wycombe, Großbritannien)
bei einer Pressgeschwindigkeit von 1 mm/min sowie unter Anwendung
eines Tablettierdrucks von 200 MPa und eines 8mm Flachstempels hergestellt.
Die Zerfalleigenschaften der Tabletten wurden in einem Zerfalltester
(Erweka GmbH, Heusenstamm Deutschland) nach BP (British Pharmacopeia)
unter Verwendung von Wasser bei 37°C ± 0,2°K beurteilt. Die Auflösungsprofile
der Tabletten wurden unter Anwendung der USP XXIII Paddle-Methode
(Pharmatest, Hamburg, Deutschland) evaluiert, wobei 1000 ml destilliertes
Wasser bei 37°C ± 0,5°K verwendet
wurde und die Rührgeschwindigkeit 100
Upm betrug. Die aufgelöste
Arzneistoffmenge, unabhängig
ob (+)- oder (–)-Tramadolhydrochlorid, wurde
mit einem UV-Spektrometer (Phillips PU 8620, Hamburg, Deutschland)
in Echtzeit bei einer Wellenlänge
von 220 nm gemessen.
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In
den begleitenden Zeichnungen stellt FIG.∎ (+)-Tramadolhydrochlorid
und ⌧ (–)-Tramadolhydrochlorid
dar.
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Beispiel 1
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Tabletten
mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurden aus einer Pulvermischung
von 50,0 mg (+)- oder (–)-Tramadolhydrochlorid,
46,5 mg mikrokristalline Cellulose, 3,0 mg Croscarmellose-Natrium
und 0,5 mg Magnesium-Stearat unter Anwendung eines Tablettierdrucks
von 200 MPa hergestellt. Der Zerfall wurde über 30 Minuten gemessen.
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Die
Arzneistofffreisetzung aus den Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung
wird in 1 veranschaulicht,
wobei die y-Achse die Konzentrationen der einzelnen Enantiomere
im Auflösungsmedium darstellt.
Das beobachtete Auflösungsmuster
garantiert eine schnelle pharmazeutische Verfügbarkeit des Arzneistoffes.
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Beispiel 2
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Tabletten
mit verzögerter
Wirkstofffreisetzung wurden aus einer Pulvermischung von 50,00 mg
(+)- oder (–)-Tramadolhydrochlorid,
119,15 mg Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und 0,85 mg Magnesium-Stearat
unter Anwendung eines Tablettierdrucks von 200 MPa hergestellt.
Der Zerfall wurde über
einen Zeitraum von 7 Stunden gemessen.
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Die
Arzneistofffreisetzung der Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
wird in 2 als Auflösungsprofil,
wobei die y-Achse die Konzentrationen der einzelnen Enantiomere
im Auflösungsmedium
darstellt, und in 3 als
Prozentsatz der Arzneistofffreisetzung veranschaulicht. Mit der
vorliegenden Formulierung wurde eine verzögerte Freisetzung über 12 Stunden
erreicht. Nach 6 Stunden erfolgt die Freisetzung des (–)-Enantiomers
geringfügig
schneller als die Freisetzung des (+)-Enantiomers, wobei die Freisetzung des
Arzneistoffes bei 12 Stunden zu beinahe 100% erfolgte, während nur
86% des (+)-Enantiomers nach 12 Stunden freigesetzt wurden. Unter
6 Stunden war das Arzneistofffreisetzungsprofil der beiden Enantiomere
nahezu gleich.
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Beispiel 3
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Zweischichttabletten
wurden durch Vorverdichten der Pulvermischung aus Beispiel 2 bei
einem Tablettierdruck von 20 MPa zur Bildung einer Schicht zur verzögerten Freisetzung
hergestellt. Die Pulvermischung aus Beispiel 1, die das Gegenenantiomer von
Tramadolhydrochlorid zu dem in der Schicht zur verzögerten Freisetzung
verwendeten Enantiomer enthält,
wurde anschließend
auf die Schicht zur verzögerten
Freisetzung aufgetragen, und die ganze Tablette bei einem Tablettierdruck
von 200 MPa verdichtet.
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Die
Auflösungsprofile
der einzelnen Schichten der Zweischichttabletten wurden mittels
chiraler HPLC-Analyse des aktiven Tramadol-Metaboliten unter Verwendung
einer Chiralpak AD-Säule
(Laufmittel 90% Heptan, 9,9% Isopropanol, 0,01 % Diethylamin) erstellt,
auf der (+)-Tramadol eine Retentionszeit von 4,5 Minuten und (–)-Tramadol
eine Retentionszeit von 5,6 Minuten hatte und die in 4 veranschaulicht sind,
in welcher die y-Achse die Konzentration der einzelnen Enantiomere
im Auflösungsmedium
darstellt.
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Kürzere Freisetzungsprofile
einer Schicht mit verzögerter
Freisetzung können
einfach durch Ändern
der Menge der verwendeten Arzneistoffträger erlangt werden, im vorliegenden
Fall durch Senkung der HPMC-Menge. Des weiteren kann, wird eine
erhöhte
Dosierung gewünscht,
der Tablettendurchmesser erhöht
werden.