WO2000062781A1 - Arzneimittel enthaltend hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen kinase h-sgk - Google Patents

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Definitions

  • the h-sgk In normal intestinal tissue, the h-sgk is only expressed in the enterocytes. In Crohn's disease, however, the kinase is also found in the connective tissue.
  • Fibrosive pancreatitis In the normal pancreas, the h-sgk is found in acinar cells and also in gang cells. There are isolated h-sgk-expressing mononuclear cells around the pancreatic ducts. The expression of kinase is significantly increased in fibrosing pancreatitis.
  • the stimulation of the ENaC by h-sgk can be reversed by coexpression of the transdominant-inhibitory kinase: Oocytes that express ENaC and h-sgk simultaneously have much larger currents (I) than oocytes that only express ENaC. Co-expression of the transdominant-inhibitory kinase prevents stimulation of the ENaC by the h-sgk.
  • the current through the MDEG (I) increases with the duration of the incubation [day (T) 1 - 4].

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, enthaltend Hemmstoffe oder Aktivatoren der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk. Solche Arzneimittel sind zur Therapie von Krankheitszuständen, bei denen eine gesteigerte oder verminderte Expression der h-sgk gefunden wird, geeignet.

Description

Arzneimittel enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, enthaltend Hemmstoffe oder Aktivatoren der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk. Solche Arzneimittel sind zur Therapie von Krankheitszuständen, bei denen eine gesteigerte oder verminderte Expression der h-sgk gefunden wird, geeignet. Die h-sgk sowie Verfahren zu ihrer Herstellung wurden bereits in der EP-0 861 896 beschrieben, deren Inhalt ausdrücklich auch Bestandteil der vorliegenden Beschreibung sein soll.
Begriffsbestimmungen: h-sgk: human serum and glucocorticoid dependent kinase (Serin/Threonin-Kinase)
ENaC: epithelialer Na+-Kanal
MDEG: mammalian degenerin (Waldmann, R., Lazdunski, M. (1998) Current Opinion in Neurobiology 8: 418-424); ein synonymer Begriff ist "BNC" (brain Na+- channel)
TGFßi. tumor growth factor ßi
NKCC : Na+-, K+-, 2Cl'-Cotransporter
HEPES: [4-(2-Hydroxyethyl)-piperazino]-ethanesulfonsäure
SEM: Standard error of mean
Transdominant- inhibitorische Kinase: durch Mutation veränderte h-sgk: Lysin in der Position 127 wurde durch Arginin ersetzt (K127R); die Mutation liegt in der katalytischen Region und unterbindet die katalytische Funktion der Kinase.
Eine gesteigerte Expression der h-sgk wird bei Diabetes mellitus, Arteriosklerose, M. Alzheimer, Leberszirrhose, M. Crohn, fϊbrosierender Pankreatitis, Lungenfibrose und chronischer Bronchitis vermehrt gefunden. Die gesteigerte Bildung der h-sgk kann durch Stimulation der Expression durch TGFßi erklärt werden (Fig. 1). Fibrosierende Erkrankungen werden durch gesteigerte Bildung und herabgesetzten Abbau von Matrixproteinen hervorgerufen. Beides sind Wirkungen von TGFßi. In Fibroblasten kann die gesteigerte Expression der Matrixproteine durch Hemmung des NKCC mit Furosemid unterbunden werden (Fig. 2). Bisher war unklar, ob die gesteigerte Expression der h-sgk nur Folge oder Ursache der Erkrankung ist.
Überraschende Befunde belegen nun, daß die h-sgk den Na+-,K+-,2Cl"-Cotransport aktiviert (Fig. 3). Daraus kann geschlossen werden, daß die Stimulation des NKCC durch h-sgk Fibrosierung auslöst. Neben dem Na+-,K+-,2Cl'-Cotransport wird noch der ENaC (Fig. 4 u. 5) und der MDEG durch die h-sgk aktiviert.
Die stimulierende Wirkung der h-sgk auf den ENaC kann durch Kinase-Hemmstoffe, wie beispielsweise Staurosporin (Sigma, D-82041 Deisenhofen) oder Chelerythrin (Sigma, loc. cit.) unterbunden werden (Fig. 4). Darüberhinaus läßt sich die Wirkung der h-sgk auf den ENaC beispielsweise durch transdominant inhibitorische Kinase unterdrücken (Fig. 5). Hemmstoffe der h-sgk, wie Staurosporin, Chelerythrin oder weitere Kinase-Hemmer könnten daher bei der Therapie der oben genannten Erkrankungen eingesetzt werden. Generell kommen dafür alle bekannten Kinase-Hemmer in Betracht. Kinase-Hemmer sind in vielen Fällen auch kommerziell erhältlich, beispielsweise von Calbiochem-Novabiochem GmbH, Lisztweg 1, D-65812 Bad Soden (siehe "1998 General Catalog"). Weitere Kinase-Hemmer sind aus anderen dem Fachmann bekannten kommerziellen und nichtkommerziellen Quellen erhältlich.
Die h-sgk wird bei einem epileptischen Anfall vermehrt exprimiert. Die von uns gefundenen funktionellen Daten zeigen, daß die Wirkungen geeignet sind, die Erregbarkeit von Neuronen zu reduzieren, da die Aktivierung des NKCC zu einer Senkung der extrazellulären K+- Konzentration führt, die eine Hyperpolarisation und damit Hemmung der Aktivität von Neuronen nach sich zieht. Darüberhinaus sollte die Hemmung des MDEG die neuronale Erregbarkeit hemmen. Demnach könnten Aktivatoren der Kinase, die die Bluthirnschranke überschreiten, bei epileptischen Anfällen mit Erfolg eingesetzt werden. Umgekehrt könnte eine Hemmung der Kinase mit, die Blut-Hirn-Schranke überschreitenden, Pharmaka die Aufmerksamkeit und Lernfähigkeit steigern. Auch Aktivatoren von Kinasen sind dem Fachmann seit längerem bekannt, unter denen besonders die Proteinkinase C-Aktivatoren von Interesse sind (siehe beispielsweise Calbiochem-Novabiochem 1998 General Catalog, loc. cit.). Weitere Kinase-Aktivatoren sind aus anderen dem Fachmann bekannten kommerziellen und nichtkommerziellen Quellen erhältlich. Da der Na+-, K+-, 2Cr-Cotransport und der Na+-Kanal für die renale Na+-Resorption entscheidend sind und eine gesteigerte renale Na+-Resorption mit Hypertonie einhergeht, muß angenommen werden, daß gesteigerte Expression der Kinase zu Hypertonie und verminderte Expression der Kinase zu Hypotonie führen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Nerwendung von Hemmstoffen der h-sgk zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus, Arteriosklerose, M. Alzheimer, Leberszirrhose, M. Crohn, fibrosierender Pankreatitis, Lungenfibrose, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermie, zystische Fibröse und weitere fibrosierende Erkrankungen sowie zur Therapie einer arteriellen Hypertonie. Darüberhinaus können Arzneimittel enthaltend Hemmstoffe oder Aktivatoren der h-sgk zur Regulation der neuronalen Erregbarkeit eingesetzt werden. Insbesondere vorteilhaft ist die Nerwendung der Hemmstoffe Staurosporin oder Chelerythrin sowie ihrer Analoga.
ERGEBNISSE
Diabetische Niere :
In der normalen Niere wird die h-sgk nur spärlich exprimiert. Einzelne Zellen in Glomerulum, spätem proximalem und distalem Tubulus zeigen deutliche h-sgk-Expression. Im Gegensatz dazu finden sich in der diabetischen Niere Anhäufungen von Zellen mit massiver h-sgk- Expression.
Arteriosklerose:
In den Gefäßwänden bei arteriosklerotischen Gefäßen finden sich vermehrt massiv h-sgk- exprimierende Zellen.
M. Alzheimer: Im normalen Gehirn finden sich nur vereinzelt Zellen, die h-sgk exprimieren. Diese Zellen sind wahrscheinlich Oligodentroglia-Zellen. In Gehirnen mit M. Alzheimer ist die Zahl h-sgk- exprimierender Zellen signifikant gesteigert.
Leberszirrhose:
In der normalen Leber exprimieren nur Kupfferzellen die h-sgk. Bei Leberszirrhose ist das Gewebe j edoch mit h-sgk-exprimierenden Zellen übersäht.
Morbus Crohn:
In normalem Darmgewebe wird die h-sgk ausschließlich in den Enterocyten exprimiert. Bei Morbus Crohn wird die Kinase jedoch auch im Bindegewebe gefunden.
Fibrosierende Pankreatitis: Im normalen Pankreas wird die h-sgk in Azinarzellen und auch in Gangzellen gefunden. Vereinzelt finden sich h-sgk-exprimierende mononukleäre Zellen um die Pankreasgänge. Bei fibrosierender Pankreatitis ist die Expression der Kinase deutlich gesteigert.
Lungenfibrose und chronische Bronchitis:
Massive Expression der h-sgk wird bei der Lungenfibrose und chronischen Bronchitis beobachtet.
Stimulation der h-sgk-Expression durch TGFßi:
Die Expression der h-sgk wird durch TGFß! stimuliert (Fig. 1). Da TGFßj in fibrosierend- entzündetem Gewebe gebildet wird, erklärt dieser Befund die gesteigerte Expression der h-sgk in entzündetem Gewebe. TGFßi stimuliert die Expression des Matrixproteins Biglycan, eine Wirkung, die durch den NKCC-Hemmer Furosemid unterbunden wird:
TGFßi stimuliert die Expression von Biglykan. In Anwesenheit des NKCC-Hemmers Furosemid ist die Wirkung von TGFßi auf die Biglycan-Expression völlig unterbunden. Also setzt die fibrosierende Wirkung von TGFßi eine Aktivierung des NKCC voraus (Fig. 2).
Stimulation des NKCC durch h-sgk:
Die gesteigerte Expression der Kinase in fibrosierendem Gewebe könnte vielfältige Bedeutung haben, die nicht in kausalem Zusammenhang mit der Fibrosierung steht. Experimente mit der Zwei-Elektroden-Spannungsklemme zeigen jedoch, daß die Aktivität des NKCC durch die h- sgk massiv stimuliert wird (Fig. 3). Dieser Befund belegt, angesichts der Furosemid- Empfindlichkeit der Biglykan-Synthese, eindeutig eine kausale Rolle der h-sgk bei der Fibrosierung.
Stimulation des ENaC durch h-sgk:
Diese Wirkung kann durch die Kinasehemmer Staurosporin und Chelerythrin unterbunden werden. Wie Fig. 4 zeigt, steigt der Strom durch ENaC durch Koexpression mit der h-sgk massiv an. Die Kinase stimuliert daher den ENaC. Durch die Kinase-Hemmer Staurosporin und Chelerythrin kann die Aktivierung des ENaC durch die h-sgk völlig unterbunden werden.
Die Stimulation des epithelialen ENaC durch die h-sgk kann durch Coexpression der transdominant-inhibitorischen Kinase h-sgk umgekehrt werden: Wie Fig. 5 zeigt, kann die stimulierende Wirkung der h-sgk-Coexpression auf den ENaC- vermittelten Na+-Strom durch Coexpression einer transdominant inhibitorischen Kinase unterbunden werden. Diese transdominant-inhibitorische Kinase (vergleiche mit "Begriffsbestimmungen") ist an der katalytischen Einheit so verändert, daß sie ihre Funktion nicht mehr entfalten kann. Da sie sich aber an das Substrat anlagert, verdrängt sie die wirksame Kinase und unterdrückt damit deren Wirkung. Die transdominant-inhibitorische Kinase unterbindet nicht nur die Steigerung der ENaC -Aktivität durch exogene h-sgk, sondern unterdrückt offenbar auch die Stimulation durch die endogene h-sgk.
MDEG wird durch Coexpression mit h-sgk völlig ausgeschaltet: Wie Fig. 6 zeigt, induziert die Expression des MDEG in Oocyten einen starken Na+-Strom, der durch Senkung des extrazellulären pH aktiviert wird. Der Kanal wird durch Coexpression mit h- sgk völlig blockiert. Daraus muß geschlossen werden, daß die h-sgk die neuronale Erregbarkeit hemmt.Beispiele:
Beispiel 1: In situ Hybridisierung
Gewebe von normalem Pankreas, Leber, Gefäßen, Gehirn, Lunge, Niere und Darm, sowie Gewebe mit diabetischer Nephropathie, Arteriosklerose, M. Alzheimer, Leberszirrhose, M. Crohn, fibrosierender Pankreatitis und Lungenfibrose wurde in 4 % Paraformaldehyd / 0,1 M Natriumphosphat-Puffer (pH 7,2) für 4 Stunden in Praffm eingebettet. Gewebeschnitte wurden entwachst und hybridisiert so wie früher beschrieben (Kandolf, R., D. Ameis, P. Kirschner, A. Canu, P. H. Hofschneider, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84: 6272-6276, 1987; Hohenadl, C, K. Klingel, J. Mertsching, P. H. Hofschneider, R. Kandolf, Mol. Cell. Probes 5: 11-20, 1991; Klingel, K., C. Hohenadl, A. Canu, M. Albrecht, M. Seemann, G. Mall, R. Kandolf, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89: 314-318, 1992).
Die Hybridisierungsmischung enthielt entweder für h-sgk kodierende, 35S-markierte Sense-RNA oder zu letzterer RNA komplementäre, 35S-markierte Antisense-RNA (jeweils 500 ng/ml) in 10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 50 % (vol/vol) deionisiertes Formamid; 600 mM NaCl; 1 mM EDTA; 0,02 % Polyvinylpyrrolidon; 0,02 % Ficoll; 0,05% Kälberserumalbumin; 10 % Dextransulfat; 10 mM Dithiothreitol; 200 μg/ml denaturierte sonizierte Lachsspermien-DNA und 100 μg/ml Kaninchenleber-tRNA.
Hybridisierung mit RNA Proben wurde bei 42° C für 18 Stunden durchgeführt. Die Objektträger wurden gewaschen wie beschrieben (Hohenadl et al., 1991; Klingel et al., 1992), und dann für 1 Stunde bei 55° C in 2x Standard-Natriumcitrat inkubiert. Nicht hybridisierte einsträngige RNA Proben wurden durch RNase A (20 μg/ml) in 10 mM Tris-HCl, pH 8,0 / 0,5 M NaCl für 30 min bei 37° C verdaut. Gewebeproben wurden dann für drei Wochen autoradiographiert (Klingel et al., 1992) und mit Hematoxylin/Eosin gefärbt.
Beilspiel 2: Transskriptionelle Regulation von Biglykan und der h-sgk.
Zellen wurden in RPMi / 5 % CO2/ 10 mM Glucose bei 37° C, pH 7,4, supplementiert mit 10 % (vol/vol) fötalem Kälberserum (FCS) kultiviert. Die Zellen wurden zu 90 % Konfluenz gezüchtet und dann in TRIZOL (GIBCO/BRL) (ca. 0,4x106 per Sample) homogenisiert. Totale RNA wurde nach Anweisung des Herstellers präpariert. Northern Blots wurden mit 15 oder 20 μg totaler RNA mit getrennter Kontrolle in Anwesenheit von 2,4 mol 1 Formaldehyd durch 10 g/1 Agarosegele elektrophoretisch aufgetrennt. Durch ein Vakuum (Appligene Oncor Trans DNA Express Vacuum Blotter, Appligene, Heidelberg, Deutschland) wurde RNA auf positiv geladene Nylon-Membranen (Boehringer Mannheim, Germany) übertragen und unter Ultraviolet-Licht vernetzt (UV Stratalinker 2400, Stratagene, Heidelberg, Germany). Übernacht wurde mit DIG-Easy-Hyb (Boehringer Mannheim) bei einer Probenkonzentration von 25 μg/1 bei 50° C hybridisiert. Die Digoxigenin (DIG)-markierten Proben wurden durch PCR erzeugt, wie früher ausführlich beschrieben wurde (Waldegger et al. (1997) PNAS 94: 4440-4445) . Zur Autoradiographie wurden die Filter im Durchschnitt 5 min. einem Röntgenfilm (Kodak) exponiert.
Beispiel 3: Zweielektroden-Spannungsklemme und Tracerflux-Experimente.
Die Dissection von Xenopus laevis, die Gewinnung und Behandlung der Oocyten wurde im Detail früher beschrieben (Busch et al. 1992). Die Oocyten wurden je mit 1 ng cRNA von
NKCC, ENaC oder MDEG mit oder ohne gleichzeitige Injektion der h-sgk injiziert. Zweielek- troden-Spannungs- und Strom-Klemme- Experimente konnten 2-8 Tage nach Injektion durchgeführt werden. Furosemid-hemmbarer Na+-Einstrom durch den NKCC wurde durch
22Na+-Aufnahme in die Oocyten ermittelt, die mit einem Scintillationszähler bestimmt wurde. Na+-Ströme (ENaC) wurden bei 10 Hz gefiltert und mit einem Schreiber aufgezeichnet. Die
Experimente wurden normalerweise am 2. Tag nach cRNA Injektion durchgeführt. Die
Badlösung enthielt: 96 mM NaCl, 2 mM KC1, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, und 5 mM HEPES bei pH 7.5 und das Haltepotential betrug -50 mV. In allen Experimenten wurde der pH- Wert durch Titration mit HC1 oder NaOH eingestellt. Die Flußrate der Badflüssigkeit wurde auf 20 ml/min eingestellt, wodurch ein kompletter Lösungswechsel in der Meßkammer innerhalb von
10-15 s gewährleistet wurde. Alle Daten werden in Form von arithmetischen Mittelwerten ±
SEM angegeben. Abbildungslegenden:
Fig. 1 : Stimulation der h-sgk-Expression durch TGFßi :
Die Expression der h-sgk wird durch TGFßi stimuliert. Gezeigt ist die Wirkung von TGFß, nach 0,5 bis 6h (oben). Phorbolester PDD (4-alpha-phorbol-12,13- didecanoat; stimuliert die Proteinkinase C) und Ca^-Ionophor Ionomycin (Sigma, loc. cit.; steigert die intrazelluläre Ca^-Konzentration) stimulieren gleichfalls die h- sgk Expression (unten).
Fig. 2: Stimulation der Biglycan-Expression durch TGFßi:
Die Expression von Biglycan (B) wird durch osmotische Zellschwellung (hypo = h, links oben) und durch TGFßi (rechts oben) stimuliert. In Anwesenheit des NKCC-
Hemmers Bumetanid (b) ist die Wirkung von TGFßi auf die Biglycan-Expression fast vollständig unterbunden (control = c).
Fig. 3 : Stimulation des NKCC durch h-sgk:
Die Furosemid-hemmbare Aufnahme von 22Na+ in Oocyten [uptake (nmol/20 min/oocyte) = u], die den NKCC exprimieren, wird durch die h-sgk massiv stimuliert. NKCC injizierte Oocyten zeigen keinen höheren Na+-Einstrom als nicht injizierte Oocyten (n.i.). Dieser Na+-Einstrom wird nicht durch den NKCC-Hemmer Furosemid (= F) gehemmt (oben). Expression der h-sgk alleine führt zu keiner Stimulation des Na+-Einstromes. Coexpression der h-sgk mit NKCC führt zu einer starken Zunahme des Na+-Einstromes, die vollständig durch Furosemid unterbunden wird (unten).
Fig. 4: Stimulation des ENaC durch h-sgk:
Der Strom durch den ENaC (I) nimmt durch Coexpression mit h-sgk massiv zu. Behandlung der Oocyten mit den Kinase-Hemmern Staurosporin (S) oder Chelerythrin (C) unterbindet die Aktivierung des Na+-Kanales durch h-sgk.
Fig. 5: Die Stimulation des ENaC durch h-sgk kann durch Coexpression der transdominant- inhibitorischen Kinase umgekehrt werden: Oocyten, die gleichzeitig ENaC und h-sgk exprimieren, weisen sehr viel größere Ströme (I) auf als Oocyten, die nur den ENaC exprimieren. Coexpression der transdominant-inhibitorischen Kinase unterbindet die Stimulation des ENaC durch die h-sgk.
Fig. 6: Hemmung des MDEG durch h-sgk:
Der Strom durch den MDEG (I) nimmt mit der Zeitdauer der Inkubation zu [Tag (T) 1 - 4]. Durch Coexpression mit h-sgk wird der Strom völlig unterbunden (peak = p; plateau = pl).

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel enthaltend einen Hemmstoff der zellvolumenregulierten humanen Kinase h- sgk.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, worin der Hemmstoff Staurosporin oder Chelerythrin ist.
3. Arzneimittel enthaltend einen Aktivator der zellvolumenregulierten humanen Kinase h- sgk.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 3, worin der Aktivator die Bluthirnschranke überschreiten kann.
5. Verwendung eines Hemmstoffs der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk, insbesondere Staurosporin oder Chelerythrin, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung fibrosierender Erkrankungen.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei es sich um eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen handelt: Arteriosklerose, Morbus Alzheimer, Leberszirrhose, Morbus Crohn, fibrosierende Pankreatitis, Lungenfibrose, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermie oder zystische Fibröse.
7. Verwendung eines Hemmstoffs der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk, insbesondere Staurosporin oder Chelerythrin, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes mellitus oder einer arteriellen Hypertonie.
8. Verwendung eines Aktivators der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Epilepsie.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, worin der Aktivator die Bluthirnschranke überschreiten kann.
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