WO2000059912A1

WO2000059912A1 - Composes de thienopyrimidine et leurs sels, et procede de preparation desdits composes et sels

Info

Publication number: WO2000059912A1
Application number: PCT/JP2000/001957
Authority: WO
Inventors: Hirokazu Yamada; Nobuhiro Umeda; Seiichi Uchida; Yasuyuki Shiinoki; Hiromi Horikoshi; Nobuo Mochizuki
Original assignee: Nippon Soda Co., Ltd.
Priority date: 1999-03-30
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2000-10-12
Also published as: EP1167367A1; EP1323719A1; EP1167367A4; US6482948B1; KR20010105399A; AU3453900A; CA2365578A1; CN1346358A

Description

明細書

チェノビリミジン化合物およびその塩並びに製造法技術分野：

本発明は、 c GM P特異的ホスホジエステラーゼ（P D E) 阻害剤として有用なピリドチェノビリミジン化合物およびその塩並びにそれらの製造法に関する。

背景技術：

c GMPは、生体内の情報伝達経路におけるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を担う物質であり、その分解酵素である c GM P特異的ホスホジエステラーゼ（P D E) 阻害剤は、細胞内の c GMP濃度を上昇し、例えば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭心症，動脈硬化， P T CA後再狭窄，心臓浮腫，肺高血圧症，腎不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴呆，免疫不全，緑内症またはインポテンツなどの予防およびノまたは治療に有用である。

—方、従来、チエノ [2， 3 - d ] ピリミジン骨格を有する c GMP P D E阻害剤として、 WO 9 8 Z0 6 7 2 2号， E P 7 2 8 7 5 9号に、下記一般式で表される化合物が報告されている。

ここで、 Xは、置換基を有していてもよい、シクロアルキル基、フエニル基もしくはへテロ環基である。

さらに、 W0 9 8 Z 1 7 6 6 8号、 W0 9 9 Z 2 8 3 2 5号および W0 9 9 Z 5 5 7 0 8号には下記一般式で表される化合物が報告されている。

ここで、 Xは、カルボン酸、カルボン酸アミド等で置換された、アルキレン、シクロアルキル等を表す。発明の開示：

本発明は、（a) —般式（ 1 )

[式中、 Qは、 aから bに結合して、式（C H₂ ) n -N ( r , ) C ( r ₂ ) ( r ₃ ), CH = CH- CH = CH または（CH₂ ) m で表される基を表す。

r , は、水素原子、 C i ₆アルキル基、 C ₆アルキルスルホニル基、 G iで置換されてもよいべンジル基、式 C (=0) r 4 または式 C (=0) O r ₅ で表される基を表す。

r ₂ , r ₃ は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、で置換されてもよいフエ二ル基を表すか、または r ₂ , r ₃ がー緒になって、ォキソを表す。

r ₄ は、水素原子， C i ₆アルキル基， C ₂- ₆アルケニル基，で置換されてもよいフエニル基または G ₃ で置換されてもよい N， Oもしくは S原子を 1〜 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。

r ₅は、水素原子， C,_-6 アルキル基， C _{2 6}アルケニル基または置換されてもよいフェニル基を表す。

nは、 1、 2または 3を、 mは、 3、 4または 5を表す。

は、水素原子または C ₆アルキル基を表す。

2 は、で置換されてもよい C _{3 8} シクロアルキル基， G ₂で置換されてもよいフエニル基または G ₃ で置換されてもよい N， Oもしくは S原子を 1〜 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。

R 3 は、 G ₃ で置換されてもよい N, 0もしくは Sを 1〜 4個含む飽和または不飽和のへテロ環基、式（C H ₂) _k C (= O) R 4 または式 C H = C H C (〇） R ₄ で表される基を表す。

R ₄ は、水素原子、ヒドロキシ基， — ₆アルコキシ基， G ₂ で置換されてもよいフエノキシ基、 G ₂ で置換されてもよいべンジルォキシ基、式 N r ₆ r ₇ または式 Ν H N r ₈ r _g で表される基を表す。

r ₆ r ₈は、水素原子または C i_₆アルキル基を表し、

r ₇ r _gは、水素原子， C ₃— ₈シクロアルキル基， C アルコキシカルボ二ル基もしくは G ₃ で置換されてもよい N 0もしくは S原子を 1 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環で置換されてもよい C i— sアルキル基， G i で置換されてもよいフエニル基， G で置換されてもよいベンジル基または、 G ₃ で置換されてもよい N, 0もしくは S原子を 1 ~4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。

または、 r ₆ , r ₇ は、 Nと一緒になって、環、丫（ Yは、 0 C H₂ または Ν _{Γ ι}。を表す。）を形成してもよい。

r _{1 0} は、水素原子， — ₆アルキル基， G iで置換されてもよいフエニル基または G iで置換されてもよいベンジル基を表す）を表し、

kは 0 1 または 2を表す。

は、ハロゲン原子、 C — ₆アルキル基または C i— ₆アルコキシ基を表す。

G ₂ は、ハロゲン原子、 ₆アルキル基、 C！— ₆アルコキシ基または C ₂アルキレンジォキシ基を表す。

G ₃ は、ハロゲン原子、アルキル基、 ₆ハロアルキル基、 — ₆アルコキシ基または C i— ₆アルコキシカルボ二ル基を表す。

ベンゼン環、シクロアルキルもしくはヘテロ環上のこれら、 G ₂, G₃の置換基は、 2つ以上置換されていてもよく、 2つ以上のときは同一でも相異なっていてもよい。

但し、 R ₃ が G ₃で置換されてもよい N 0もしくは S原子を 1 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表すとき、 Qは、（C H₂ ) n - N ( r ¹ ) C ( r 2 ) ( _Γ 3 ) ( _Γ ι r 2 r 3および ηは前記と同一の意味を表す。）を表し、 Qが、（CH ₂)_m または CH = C H— C H = C H のとき、 R ₄はァニリノ基であるか若しくは、 k = 0である。）で表される基である。）

で表されるチェノビリミジン化合物およびその薬学的（こ許容される塩であリ、更に詳しくは、

2. 一般式（ 1 一 1 )

(式中、， R₂ 、 R₃ い r ₂ および r ₃は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物、および、

3. 一般式（ 1一 2 )

(式中、 Q' は、 aから bに結合して、式 CH = CH— CH = CHまたは（CH₂ ) mで表される基を表し、 R!、 R₂、 R 4 および m は、前記と同一の意味を表す。）で表される化合物であり、さらに、

4. 一般式（3)

(式中、 Q および R₃ は前記と同じ意味を表し、 Xは、ハロゲン原子を表す。）で表される化合物と一般式（4)

H₂N-CH— R₂ (4)

(式中、および R ₂は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物とを反応させるとを特徴とする前記一般式（ 1 ) で表される化合物の製造法である。発明の実施の形態：

前記一般式（ 1 ) で表される本発明化合物において、

r ！は、水素原子、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，プチル，イソプチル， s —プチル， t —ブチルなどの C ₆アルキル基、メチルスルホニル，ェチルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロピルスルホニル，プチルスルホニル， t —プチルスルホニルなどの C アルキルスルホニル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C - i— eアルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C i — ₆アルコキシ基で置換されていても良い）ベンジル基、式 C ( =〇） r ₄ または式 C ( = 0 ) O r 5 で表される基を表す。

r ₂ , r 3 は、'それぞれ独立して、水素原子、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，プチル，イソプチル， s —ブチル， t 一ブチルなどの C — ₆アルキル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C i _ ₆アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C アルコキシ基で置換されていても良い）フエ二ル基を表すか、または！" ² ， r ³が一緒になつて、ォキソを表す。

r ₄ は、水素原子，メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，プチル，イソプチル， s —プチル， t 一ブチルなどの C — ₆アルキル基，ェテニル， 1 一プロぺニル， 2—プロぺニルなどの C ₂ — ₆アルケニル基，（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C i — _e アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C i— ₆ アルコキシ基で置換されていても良い）フエニル基または（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C — ₆アルキル基、クロロメチル，ジク口ロメチル，トリクロロメチル，フルォロメチル，ジフルォロメチル，トリフルォロメチルなど C j - e八口アルキル基、メトキシ，エトキシなどの C ! - 6アルコキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルポニルなど C i — ₆アルコキシカルボニル基で置換されていても良い）フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基などの置換基を有していてもよい N， 0もしくは S原子を 1.〜 4個含む飽和または不飽和のへテ口環基をす。

r _s は、水素原子、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，プチル，イソプチル， s —ブチル， t 一ブチルなどの C】— ₆アルキル基，ェテニル， 1 一プロぺニル， 2—プロぺニルなどの C _{2 6}アルケニル基または（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C i — sアルキル基またはメトキシ，エトキシなどの

—₆アルコキシ基で置換基されてもよい）フエ二ル基を表す。

nは、 1、 2または 3を、 mは、 3、 4または 5を表す。

R ₁ は、水素原子または、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，プチル，イソプチル， s —プチル， t ブチルなどの C i eアルキル基を表す。

R 2 は、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C i ₆アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C i ₆アルコキシ基で置換基されてもよい） C _{3 8}シクロアルキル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C！ ₆アルキル基、メトキシ，エトキシなどの Cェ— ₆アルコキシ基、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなどの C アルキレンジォキシ基で置換されていても良い）フエニル基または、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C i ₆アルキル基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリク口ロメチル，フルォロメチル，ジフルォロメチル，トリフルォロメチルなど C i ₆八口アルキル基、メトキシ，エトキシなどの C： ₆アルコキシ基またはメトキシカルポニル、エトキシカルボニルなど C i _ ₆アルコキシカルポニル基で置換されていても良い）フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基などの、 N， Oもしくは S原子を 1 ~ 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。

R ₃は、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C アルコキシ基またはメトキシカルボニル，エトキシカルボニルなどの C i _ ₆アルコキシカルボニル基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロロメチル，フルォロメチル，ジフルォロメチル，トリフルォロメチルなど C , ₆八口アルキル基で置換基されていても良い）フリル基、チェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチェニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、などの N , Oもしくは S原子を 1 ~ 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表すか、または式 (CH₂) _k C ( = 0) R₄ で表される基を表す。

R₄ は、ヒドロキシ基，メトキシ，エトキシなどの C i ₆アルコキシ基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C -₆アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C i eアルコキシ基またはメトキシカルポニル，ェトキシカルボニルなどの C i ₆アルコキシカルボニル基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリク口ロメチル，フルォロメチル，ジフルォロメチル，トリフルォロメチルなど c i ₆ハ口アルキル基で置換基されていても良い）フエノキシ基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C i-₆アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C i eアルコキシ基またはメトキシカルボニル，ェトキシカルボニルなどの C i_₆アルコキシカルボニル基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロロメチル，フルォロメチル，ジフルォロメチル，トリフルォロメチルなど C i— 6ハロアルキル基で置換基されていても良い）ベンジルォキシ基、式 N r ₆ r ₇ または式 NHN r ₈ r ₉ で表される基を表す。

r ₆、 r ₈は、水素原子またはメチル，ェチルなどの C i ₆アルキル基を表し、 r ₇、 r ₉は、水素原子；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の C _{3 8}シクロアルキル基；メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の C i_₆アルキル基；メトキシカルボニルメチル，エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルェチル，ェトキシカルボニルェチル等の C i ₆アルコキシカルポニル C！ _₆ アルキル基；（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの Cュ—₆アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C — 6アルコキシ基またはメトキシカルポニル，エトキシカルボニルなどの C i eアルコキシカルボニル基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロロメチル，フルォロメチル，ジフルォロメチル，トリフルォロメチルなど C i— eハロアルキル基で置換基されていても良い）フリル基、チェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチェニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、などの N, 0もしくは S原子を 1〜 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基で置換されたメチル、ェチル等の C j ₆アルキル基；（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C i— eアルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C i— eアルコキシ基で置換されてもよい）フエニル基；（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの C i _ ₆アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの C ェ ₆アルコキシ基で置換されてもよい）ベンジル基または、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，ェチルなどの c アルキル基またはメトキシ，エトキシなどの c i ₆アルコキシ基またはメトキシカルボニル，エトキシカルボニルなどの c i _ ₆アルコキシカルボニル基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロロメチル，フルォロメチル，ジフルォロメチル，トリフルォロメチルなど c i ₆ハロアルキル基で置換基されていても良い）フリル基、チェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチェニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、などの N , 0もしくは S原子を 1 〜 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。

または、 r _s ， r ₇ は、 Nと一緒になつて、環 ( Υは、 0， C Η ₂ または N r _{1 ()}を表す。）を形成してもよい。

r _{1 0} は、水素原子，メチル，ェチルなどの C ₆アルキル基，フエニル基またはベンジル基を表す。

kは 0、 1 または 2 を表す。

なお、上記の、フエニル基、ベンジル基およびへテロ環基が、 2以上の置換基を有する場合は、同一でも異なっていてもよい。

また、薬学的に許容される塩としては、一般式（ 1 ) で表される化合物の塩酸，硫酸， - 硝酸，燐酸などの無機酸の塩や、酢酸，プロピオン酸，乳酸，コハク酸，酒石酸，クェン酸，安息香酸，サリチル酸，ニコチン酸，ヘプタグルコン酸などの有機酸の塩を挙げることができる。

なお、本発明化合物には、 R i、 R 2 の表す基にょリ、 C H R i R 2 基の Cが不斉炭素となる場合があるが、これらのラセミ体のみでなく光学活性体も本発明化合物に含まれる。次に、本発明の製造法および中間体等となる新規化合物の製造法を説明する。

製造法 1

(1)

(式中、 Q， R, , R₂ および R₃は、前記と同じ意味を表し、 Xはハロゲン原子を表す。）目的化合物（ 1 ) は、溶媒中で、化合物（ 3 ) と化合物（4) とを、常法により置換反応させることにより得ることができる。

溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジェチルェ —テル，テトラヒドロフラン（THF), 1 , 4—ジォキサンなどのェ一テル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1， 2—ジクロ口ェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類、ピリジン，ァセトニトリル，ジメチルホルムアミド（DMF), ジメチルスルホキサイド（DMS O) などを用いることができる。

反応温度は、 — 1 5 t:〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 0 ~ 8 0°Cである。

化合物（3) は、化合物（2 ) のチェノビリミドンをハロゲン化することにより製造できる。 Xのハロゲンとしては、塩素、臭素等である。

ハロゲン化の反応は、通常行われる方法、例えば、塩素化の場合は塩素剤として、ォキシ塩化リン，五塩化リン，塩化チォニル等を使用する方法で行われる。

溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル， DMF, DM S Oなどを用いることができる。

反応温度は、一 1 5 °C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 2 0 °C〜溶媒の沸点である。原料化合物（ 2 ) のチェノビリミドンは、文献既知の方法、例えば、 J . H e t . C h e m. 2 1 , 3 7 5 - 3 8 0 ( 1 9 8 4 ) または I n d i a n J . C h e m. 2 8 B ( 1 2) 1 0 3 9 - 1 04 7 ( 1 9 8 9 ) に記載の方法に準じて製造することができる。また、原料化合物（4) も文献既知の方法、例えば、 J . M e d . C h e m. 4J_, 3 3 6 7 - 3 3 7 2 ( 1 9 9 8 ) に記載の方法に準じて製造できる。製造法 2

前記一般式（ 1 ) において、 R³ が、 C ON r ₄ r ₅ である化合物は、下記式に従つて製造することもできる。

(lc)

(式中、 Q, R' ， R² , r 6 および r ₇ は、前記と同じ意味を表す。）

化合物（ l c ) は、化合物（ l a) と化合物（ 5 ) とを、常法で脱水縮合することにより得ることができる。

脱水縮合反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、縮合剤を用いる方法が好ましい。

縮合剤としては、例えば、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド， 1 一（ 3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド， 2—エトキシ一 1—エトキシカルポ二ルー 1， 2—ジヒドロキノリンなどをもちいることができる。

なお、この反応において、 N—ヒドロキシスクシンイミド， 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル， 3 , 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシー 4—ォキソ— 1 , 2， 3—べンゾトリアジンを共存させると、反応がより速やかに進行する。

溶媒としては、反応に不活性なものであれば、特に制限はないが、例えば、ジェチルェ —テル， THF, 1， 4一ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、 DMF, DMSO, ピリジンなどを用いることができる。

反応温度は、一 1 5で〜溶媒の沸点程度、好ましくは 0~80°Cである。

化合物（1 c) で表されるアミド誘導体は、化合物（ 1 b) から得ることもできる。溶媒として、無溶媒もしくは、メタノール，エタノール，プロパノールなどのアルコール類、ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、 DMF、 DMS Oなどを用いて、反応温度、 — 1 5〜200で、好ましくは 0〜 1 5 0 で反応させるものである。

製造法 3

EtOOC

(If)

(式中、 R, ， R, , R ₃, r ₂, r ₃ および r ₄は、前記と同じ意味を表す。）

化合物（ I f ) は、製造法 1でも製造することができるが、上記反応式に示すように、化合物（ l e) をァシル化する方法でも製造することができる。

ァシル化の反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、化合物（6) の酸クロリドを用いることで製造することができる。

この場合、塩基を共存させることで反応をより速やかに進行させることができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基類、トリェチルアミン，ピリジンなどのアミン類を用いることができる。

溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジェチルェ一テル， THF， 1， 4—ジォキサンなどのェ一テル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル， DMF， DMS 0などを用いることができる。反応温度は、 — 1 5°C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 0〜8 0°Cである。

化合物（l e) は、製造法 1で得られる N—エトキシカルポニル体（I d) を加水分解して、得ることができる。

加水分解の反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、塩基を加えることにより、すみやかに進行する。

塩基としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの無機塩基類を用いるのが好ましい。

なお、この反応において、抱水ヒドラジンを共存させることで反応収率を上げることができる場合がある。

溶媒としては、メタノール，エタノール，エチレングリコールなどのアルコール類、 T HF, ジォキサンなどのエーテル類、 DMF、 DMS 0などを用いることができる。

反応温度は、 0°C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 20 °C〜溶媒の沸点である。

本発明化合物（1) には、一般式（1 ) において R₂の基により、また、 r ₂、 r ₃の基により、不斉炭素を有する化合物となり、光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明の範囲に含まれることは言うまでもない。

本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることがでさる。

本発明化合物の構造は、 I R， NMRおよび MSなどから決定した。

発明の実施のための最良の形態：

次に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。

実施例 1

5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4— [(3—クロ口一 4—メトキシ）ベンジルァミノ] 一 7—ェトキシカルボニル— 2— ( 3—ピリジル）ピリド [ 4 ' , 3 ' ： 4 , 5 ] チエノ [ 2， 3 - d] ピリミジン（化合物番号 1 一 1 5) の製造

5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 4—ォキソ一 7—エトキシカルボ二ルー 2— （3—ピリジル）ピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4 , 5】チエノ [ 2， 3 - d ] ピリミジン 4. 1 gをォキシ塩化リン 4 Om 1 に加え、 8 0〜 1 0 0 で 3時間攪拌した。ォキシ塩化リンを減圧留去した後、反応残渣に水 5 0 m 1 を加え、冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、反応液をアルカリ性にし、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロ一 4—クロロー 7 _エトキシカルボニル一 2— ( 3—ピリジル）ピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4 , 5 ] チエノ [ 2， 3— d ] ピリミジン 5. 0 gを得た。

5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 4一クロ口一 7—エトキシカルポニル一 2— （3—ピリジル）ピリド [ 4 ' , 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2， 3— d ] ピリミジン 5. 0 gに、 D MS〇 5 0m l と 3—クロロー 4ーメトキシベンジルアミン 2. 5 gを加え、 8 0 で 3 時間加熱攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物 4. 2 gを得た。融点 2 2 3— 2 2 5 °C 実施例 2

5， 6, 7 , 8—テトラヒドロ一 4 _ [( 3—クロ口一 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] 一 2— ( 3—ピリジル）ピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2， 3 - cl ] ピリミジン (化合物番号 1-8 ) の製造

実施例 1で得た、 5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロー 4一 [(3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] — 7—エトキシカルボ二ルー 2— ( 3—ピリジル）ピリド [4 ' ， 3 ' ： 4, 5] チエノ [ 2， 3 - d ] ピリミジン 2 に、エチレングリコール 4 0 m 1、水酸化カリウム 5 g、抱水ヒドラジン 4m I を加え、 2時間加熱還流した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、得られた結晶を水と酢酸ェチルで洗浄し、乾燥して、目的化合物 1.4 gを得た。融点 1 3 5— 1 3 9 °C 実施例 3

5, 6， 7， 8—テトラヒドロー 4一 [(3 —クロ口一 4—メトキシ）ベンジルァミノ] 一 7一ァセチルー 2— ( 3—ピリジル）ピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2 , 3— d] ピリミジン（化合物番号 1-9 ) の製造

5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 4一 [( 3—クロロー 4—メトキシ）ベンジルアミノ] 一 2— ( 3—ピリジル）ピリド [ 4 ' , 3 ' ： 4, 5 ] チェノ [ 2 , 3— d ] ピリミジン 0. 3 gに、クロ口ホルム 2 0 m 1 、トリェチルァミン 0. 3 gを加え、氷冷下にて、ァセチルクロリド 0. 0 6 gを加え、室温に戻して、 1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾別後、クロ口ホルムを減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 1 ) で精製し、目的化合物を 0. l g得た。融点 2 2 5— 2 2 7 °C 実施例 4

5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロー 4 [( 3—クロロー 4—メトキシ）ベンジルァミノ ] 一 7—メチルピリド [ 4 ' , 3 ' ： 4 5 ] チエノ [ 2 , 3 - d ] ピリミジン一 2—カルボン酸ェチルエステル（化合物番号 1 6 9 ) の製造

5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロー 4一ォキソ一 7—メチルピリド [4' , 3 ' ： 4 , 5] チエノ [2 , 3 - d ] ピリミジン一 2—力ルボン酸ェチルエステル 1 0 gをォキシ塩化リン 6 O m l に加え、 8 0 ~ 1 0 0 °Cで 3時間攪拌した。ォキシ塩化リンを滅圧留去した後、反応残渣に冷水 1 0 0 m I を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、反応液をアル力リ性にし、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、滅圧濃縮し、 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 4— クロロー 7—メチルピリド [4' ， 3 ' : 4， 5 ] チエノ [ 2， 3 - d ] ピリミジン一 2 —カルボン酸ェチルエステル 9.5 gを得た。

5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 4—クロロー 7—メチルビリド [4' , 3 ' : 4 , 5 ] チエノ [ 2 , 3 - d 1 ピリミジン一 2—力ルボン酸ェチルエステル 9.5 gに、 D M S 0 1 0 0 m 1 と 3 —クロロー 4ーメトキシベンジルァミン 8.1 gを加え、 8 0 °Cで 3時間加熱攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エステルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 9.3 gを得た。 m. p . 1 7 5 - 1 7 6 "C 実施例 5

5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 4— [( 3—クロ口一 4—メトキシ）ベンジルァミノ ] — 7—メチルピリド [ 4 ' , 3 ' ： 4 , 5 ] チエノ [ 2 , 3 - d ] ピリミジン一 2—カルボン酸（化合物番号 1— 7 1 ) の製造

5, 6， 7 , 8—テトラヒドロ一 4一 [( 3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジルァミノ ] 一 7—メチルピリド [ 4 ' , 3 ' ： 4 , 5 ] チエノ [ 2 , 3— d ] ピリミジン一 2—カルボン酸ェチルエステル 9.3 に、エタノール 3 0 m l 、水 2 0 m l と水酸化ナトリウム 1. 7 gを加え、 6 01Cで、 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 2 N—塩酸で p H 8 とした。析出した結晶を濾別し、水と酢酸ェチルで洗浄後、風乾して、目的化合物 7.5 _g を得た， 2 7 0 d e c . 実施例 6

5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 4— [( 3—クロ口一 4ーメトキシ）ベンジルァミノ ] 一 7—メチルピリド [4' , 3 ' : 4 , 5 ] チエノ [ 2， 3 - d ] ピリミジン一 2— N— (4—クロ口フエニル）カルボキサミド（化合物番号 1 — 6 1 ) の製造

5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4— [(3—クロ口一 4—メトキシ）ベンジル] 一 7 一メチルピリド [4 ' ， 3 ' : 4, 5] チエノ [2, 3 - d ] ピリミジン一 2—力ルボン酸 0.3 gに、 1一（ 3—ジメチルアミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 0. 1 6 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩 0.1 2 g、トリェチルァミン 0.1 g、 4一クロロア二リン 0.09 g、 DMF 20m l を加え、室温で、 2 0時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水と酢酸ェチルで洗浄し、目的化合物を 0.2 2 g得た。 222で d e c . 実施例 7

5, 6 , 7， 8—テトラヒドロ一 4一 [(3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジ

ル] 一 7—メチルピリド [4 ' ， 3 ' : 4, 5] チエノ [2, 3 -d] ピリミ

ジン一 2—力ルポキサミド（化合物番号 1— 83) の製造

5, 6， 7， 8—テトラヒドロー 4— [(3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジル] 一 7 —メチルピリド [4 ' , 3 ' : 4， 5] チエノ [2, 3 -d] ピリミジン一 2—力ルボン酸ェチルエステル 0.3 gにアンモニアの飽和したエタノール 40 m l を、ォ一トクレ一ブ中で、 1 20〜 14 0 °Cで 4時間加熱攪拌した。冷却後、反応液を濾別し乾燥して、目的化合物 0.2 gを得た。 2 3 0 °C d e c . 実施例 8

5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 4— [( 3—クロ口一 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] 一 7ーメチルー 2— （ピラゾールー 3—ィル）ピリド [4 ' , 3 ' ： 4, 5] チエノ [2, 3 -d] ピリミジン（化合物番号 1—43) の製造

5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 4一 [(3—クロ口一 4—メトキシ）ベンジルァミノ] — 7—メチルピリド [4 ' , 3 ' : 4, 5] チエノ [2， 3— d] ピリミジン一 2—カルボン酸ェチルエステル 2 gに窒素気流下で 45m 1の THF 溶液を加え一 70でに冷却した。これに 1 mo 1 /m 1のメチルマグネシウムブロマイドエーテル溶液を 8. 72m l 加え— 4 O :で 4時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後溶媒を減圧留去した。得られた結晶を酢酸ェチルトジェチルエーテルの混合液で洗浄し、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 4一 [(3—クロ口— 4—メトキシ）ベンジルァミノ] — 7—メチルー 2—ァセチルピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4, 5 ] チエノ [ 2， 3 -d] ピリミジン 1. 7 gを得た。

5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4一 [(3—クロロー 4—メトキシ）ベンジルァミノ] 一 7ーメチルー 2—ァセチルピリド [4 ' , 3 ' ： 4 , 5 ] チエノ [ 2， 3— d ] ピリミジン 1. 7 gを 20m lのジメチルホルムアミドジメチルァセ夕一ルに溶解し 1 0時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し選られた結晶をジェチルエーテルで洗浄し、（2 E) — 3— (ジメチルァミノ） _ 1一 [ 7—メチルー 4— [( 3—ク tiロー 4—メトキシ）ベンジルァミノ] 一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロピリド [4 ' ， 3 ' ： 4, 5] チエノ [2， 3 一 d] ピリミジン一 2—ィル]] プロボ— 2—ェンー 1—オンを 1 · 0 g得た。 0. 3 gの（ 2 E) — 3— （ジメチルァミノ）一 1 一 [ 7—メチル一 4一 [( 3—クロ口一 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] — 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロピリド [4 ' ， 3 ' ： 4, 5 ] チエノ [ 2 , 3— d] ピリミジン一 2—ィル]] プロボ一 2—ェンー 1 —オンを 5 m 1 のエタノールに溶解しそこに 0. 0 3 gの包水ヒドラジンと 2 Nの水酸化ナトリゥム水溶液 0. 0 3 gを加え室温で 6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後クロ口ホルムを加え飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別した後、溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 5 0 : 1 ) で精製し、目的化合物 0. 0 7 gを得た。実施例 9

5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 4一 [( 3—クロ口一 4—メトキシ）ベンジルアミノ ] - 7ーメチルー 2— (3—メチルー 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ル— 5—ィル）ピリド [4 ' , 3 ' : 4， 5] チエノ [2， 3 - d] ピリミジン（化合物番号 1一 4 0) の製造

0. 1 2 gのァセトアミドキシムを 1 Om 1 の THFに溶解し 0. l gのモレキュラーシ一ブス 4 Aと 0. 0 6 gのナトリゥムハイドライドを加えた。ここに 0. 5 gの 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 4一 [( 3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] — 7—メチルピリド [4 ' ， 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2 , 3— d ] ピリミジン一 2—力ルポン酸ェチルエステルを加えて 2時間攪拌還流した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別、乾燥し目的化合物を 0. 1 7 g得た。 2 1 0で d e c。実施例 1 0

5， 6 , 7， 8—テトラヒドロー 4— [( 3—クロ口一 4—メトキシ）ベンジルアミノ] 一 7—メチルー 2 — （ 1 , 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）ピリド [ 4 ' , 3 ' ： 4, 5 ] チエノ [ 2 , 3 - d] ピリミジン（化合物番号 5 ) の製造

l gの 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 4一 [( 3—クロ口一 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] 一 7—メチルピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2， 3— d ] ピリミジン一

2—カルボン酸ェチルエステルと 0. 1 5 gの包水ヒドラジンを 2 0m l のエタノールに溶解し 4時間攪拌還流した。反応液を減圧濃縮し選られた結晶をクロ口ホルムと酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで、 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 4— [( 3—クロ口一 4一メトキシ）ベンジルアミノ] — 7—メチルピリド [4 ' ， 3 ' : 4, 5 ] チエノ [2 , 3 一 d] ピリミジン— 2—ィルー N—ァミノカルボキサミドを 0. 6 g得た。

0. 5 gの 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 4一 [( 3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] — 7—メチルピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2， 3 - d] ピリミジン — 2—ィルー N—ァミノ力ルポキサミドを 1 0 m l のオルトギ酸ェチルに溶解し、触媒量 (0. 5— 5 %) のパラトルエンスルホン酸を加え、 5 0°Cで 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し水を加えクロ口ホルムで抽出し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 5 0 ： 1 ) で精製し、目的化合物 0. 0 3 g を得た。 m. p . 1 6 0— 1 6 3 °C 実施例 1 1

5， 6, 7， 8—テトラヒドロ一 4 _ [( 3—クロ口一 4—メトキシ）ベンジルァミノ] ― 7ーメチルー 2— （ォキサゾールー 5—ィル）ピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2..

3 - d] ピリミジン（化合物番号 1 一 44) の製造

2 gの 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 4一 [( 3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] 一 7—メチルピリド [4 ' , 3 ' : 4, 5] チエノ [ 2， 3 - d ] ピリミジン一 2一力ルボン酸ェチルエステルを窒素気流下で 5 0 m 1 の THF 溶液に溶解し、 — 2 0 °C に冷却した。これに 1 mo 1 1 の D I B AN— H (ジイソプチルアルミニウムハイドライド）を 8. 7 2m 1加え一 4 0^で 4時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸ェチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧濃縮して、 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 4— [( 3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] 一 7—メチルピリド [4 ' , 3 ' ： 4, 5 ] チエノ [2 , 3 - d ] ピリミジン一 2—カルポアルデヒド 1. 5 gを得た。

0. 3 gの 5, 6， 7， 8—テトラヒドロ一 4一 [( 3—クロ口一 4—メトキシ）ベンジルァミノ ] 一 7—メチルピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2， 3 - d] ピリミジン一 2—力ルポアルデヒドを 1 0 m 1のメタノールに溶解し、 0. 1 2 gの炭酸カリウムと 0. 1 5 gのパラトルエンスルホニルメチルイソシアニドを加え 4時間攪拌還流した。反応液を減圧濃縮した後水を加え析出した結晶を濾別し、目的化合物を 0. 2 7得た。実施例 1 2

5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 4— [( 3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] 一 7ーメチル一 2— （ 1一イミダゾリルメチル）ピリド [4 ' ， 3 ' ： 4, 5 ] チエノ [ 2 , 3 -d] ピリミジン（化合物番号 1 — 4 2 ) の製造

l gの 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 4 _ [(3—クロロー 4—メトキシ）ベンジルァミノ] — 7—メチルピリド [4 ' ， 3 ' : 4， 5] チエノ [2, 3 -d] ピリミジン一 2—カルボアルデヒドを 1 Om 1のエタノールに溶解し、 0. l gのナトリウムポロハイドライドを加え室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し水を加えクロ口ホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別した後減圧濃縮して 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4一 [(3—クロロー 4ーメトキシ）ベンジルァミノ ] 一 7—メチル一 2—ヒドロキシメチルピリド [4 ' ， 3 ' : 4， 5] チエノ [2， 3 - d ] ピリミジンを 0. 75 g得た。

0. 75 gの 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 4— [(3—クロロー 4—メトキシ）ベンジルァミノ] — 7—メチルー 2—ヒドロキシメチルピリド [4 ' ， 3 ' ： 4 , 5 ] チェノ [2, 3 - d ] ピリミジンを 1 0 m 1 のベンゼンに溶解し水を加え、析出した結晶を濾別し、 5, 6， 7， 8—テトラヒドロー 4一 [(3—クロ口一 4ーメトキシ）ベンジルァミノ] 一 7—メチル一 2—クロロメチルピリド [ 4 ' ， 3 ' ： 4， 5 ] チエノ [ 2 , 3— d] ピリミジンを 0. 6 g得た。

5m 1のジメチルホルムアミドに 0. 0 3 gのイミダゾールを加えた溶液に 0. 02 gのナトリウムハイドライドを加えて 6 0°Cで 30分間攪拌した。ここに 0. 2 gの 5, 6, 7， 8—テトラヒド□— 4— [(3—クロ口一4—メトキシ）ベンジルァミノ] _ 7—メチルー 2—ク13ロメチルピリド [4 ' ， 3 ' : 4， 5] チエノ [ 2, 3 - d] ピリミジンを加え 6 0°Cで 2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別した後減圧濃縮して、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 5 0 ： 1 ) で精製し、目的化合物 0. l gを得た。 NMRデータ第 4表参照上記実施例を含め、本発明化合物の代表例を第 1表〜第 3表に示す。

表中の略号は次の意味を示す。

M e : メチル、 E t : ェチル、？ 1~ : プロピル、 1 : ィソ、 c : シクロ、 P h : フェニル表中の化合物の NMRデータを、第 4表に示す。

第 1 表

第 1 表（続き]

第 1 表（続き）

第 1 表 (続き）

第 1 表 (続き）

第 1 表 (続き）

第 1 表 (続き）

第 2 表

第 2表（つづき）

2表（つづき）

第 3 表

3表（つづき:

第 4表 NMRデータ

産業上の利用可能性：

次に、本発明化合物の薬理活性を示す。

薬理試験例 1 ホスホジエステラーゼの阻害作用

ヒト血小板およびィヌ心臓，腎臓からのサイクリックヌクレオチドホスホジエステラ一セは、 T h o m p s o nら (T h o m p s o n W . J .， e t a 1 . , A d v a n c e s i n C y c l i c N u c l e o t i d e R e s e a r c h 1 0 , 6 9— 9 2 , 1 9 7 9 ) の方法に準じ、 D EAE— c e l l u l o s eカラムクロマトグラフィー（W h a t m a n社、 D E— 5 2、 03.2 X 1 3 c m) 上、 7 0〜 1 0 0 0 mM酢酸ナトリウムの濃度勾配法で溶出させ、各ァイソザィムに分離した。血小板からは、 P D E 5 ( c G MP s p e c i f i c P D E)および P D E 3 (c GMP i n h i b i t a b l e c AMP P D E) を、心臓からは、 P D E l (C a— c a l m o d u l i n a c t i v a t a b 1 e P D E) を、腎臓からは、 P D E 4 ( c G M P n o n— i n h i b i t a b l e c AM P P D E) を分離した。ホスホジエステラーゼ活性は、 T h o m p s o nらの方法を一部改変して測定した。すなわち、 1 ίΜの [3H]— c AMPまたは [3 H] 一 c GMPをホスホジエステラーゼで分解し、生成した 5 ' —AM Pまたは 5 ' — GMP をへビ毒（S i gm a V 7 0 0 0 ) によって、 a d e n o s i n eあるいは g u a n o s i n eに分解させた。この反応液を陰イオン交換樹脂（B i o— R a d社、 AG 1 — X 8 ) に添加し、未吸着の a d e n o s i n eあるいは g u a n o s i n eを液体シンチレーションカウンターによって計測した。濃度阻害曲線から酵素活性を 5 0 %抑制する濃度 ( I C 5 0 ) を求めた。その結果を第 5表に示す。

第 5 表

化合物 P D E阻害活性： I C 5 0 ( n M)

番号

P D E 1 P D E 2 P D E 3 P D E 4 P D E 5

1-1 〉10000 3900 〉10000 )10000 0.92

1-4 )10000 2700 6100 2000 2.6

1-5 〉10000 〉10000 )10000 2500 0.54

1-6 5500 )10000 )10000 3600 50

1-7 )10000 2000 5400 3700 2.4

1-54 )10000 〉10000 10000 〉10000 33 第 5 表（つづき）

対象薬 S i 1 d e n a 薬理試験例 2 血管拡張作用

血管拡張作用は、平田健一と横山光宏の方法（動脈硬化 +高脂血症研究ストラテジー、秀潤社、 2 7 5— 2 7 7頁、 1 9 9 6年）に記載された方法に準じて以下のように行った。

S p r a g u e— D aw l e y系雄性ラット（体重 1 8 0— 3 6 0 g) より胸部大動脈を摘出し、余分な結合組織を取り除いた後、血管を 5 mmごとに切断し、リング標本としてマグヌス法（ 3 7 °C) により評価した。栄養液は 5 %炭酸ガス、 9 5 %酸素ガスで通気したクレプス一へンゼライト栄養液を用いた。標本は約 6 0分間平衡化した後、 l ^ Mのフェニレフリンを添加し、収縮させた。 2回目のフエ二レフリン収縮時に、 I Mのァセチルコリンを添加し、内皮細胞依存性の弛緩反応を確認した。 3回目のフエ二レフリン収縮時に、被験薬物を累積的に添加し、その弛緩作用を観察した。被験物質はすべて DM S O に溶解して実験に用いた。被験薬物の評価は、各濃度に対する血管弛緩率（最大弛緩は、 1 0 0 μ Mのパパべリンを添加して得た）から得た 5 0 %弛緩率（ E C 5 0 ) にて行った。その結果を第 6表に示す。第 6 表

対象薬： S i l d e n a f i l

上記のように本発明化合物は、阻害強度が強く、選択性の高い c GM P特異的 P D E阻害作用、血管拡張作用を有し、たとえば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭心症，動脈硬化， P T CA後再狭窄，心臓浮腫，肺高血圧症，腎不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴呆，免疫不全，緑内症またはィンポテンツなどの予防およびノまたは治療に有用である。

Claims

請求の範囲

'般式（ 1 )

[式中、 Qは、 aから bに結合して、式（C H₂ ) n - N ( r _x ) 一 C ( r ₂ ) ( r ₃ ), CH = CH— C H = CH または（C H₂ ) m で表される基を表す。

は、水素原子、 C i_₆アルキル基、 C ₆アルキルスルホニル基、で置換されてもよいベンジル基、式 C (= 0) r ₄ または式 C (= 0) 0 r ₅ で表される基を表す。

r ₂ , r ₃ は、それぞれ独立して、水素原子、 — ₆アルキル基、で置換されてもよいフエ二ル基を表すか、または r₂ , r ₃ がー緖になって、ォキソを表す。

r ₄ は、水素原子， — ₆アルキル基， C _{2 6}アルケニル基，で置換されてもよいフエニル基または G ₃ で置換されてもよい N， 0もしくは S原子を 1〜 4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。

r ₅は、水素原子， — ₆アルキル基， C ₂_₆ アルケニル基または G iで置換されてもよいフエ二ル基を表す。

nは、 1、 2 または 3 を、 mは、 3、 4 または 5 を表す。

は、水素原子または C ! ₆アルキル基を表す。

R 2 は、 G iで置換されてもよい C _{3 s} シクロアルキル基， G ₂で置換されてもよいフエニル基または G ₃で置換されてもよい N, 0もしくは S原子を 1〜4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。

R ₃ は、 G ₃で置換されてもよい N, Oもしくは Sを 1 ~4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基、式（CH ₂) _kC (= 0) R ₄ または式 C H- CH C (0) R ₄ で表される基を表す。

R ₄ は、ヒドロキシ基， _sアルコキシ基， G ₂で置換されてもよいフエノキシ基、

Gクで置換されてもよいべンジルォキシ基、式 N r 6 7 または式 NHN r _R 8 r ^χ 9 で表される基を表す。

Γ ₆、 Γ ₈は、水素原子または C i— 6アルキル基を表し、

r ₇、 r ₉は、水素原子， C _{3 8}シクロアルキル基， C アルコキシカルボ二ル基もしくは G ₃で置換されてもよい N，〇もしくは S原子を 1〜4個含む飽和または不飽和のヘテロ環で置換されてもよい C i ₆アルキル基， G iで置換されてもよいフエニル基， G iで置換されてもよいベンジル基または、 G ₃で置換されてもよい N, 0もしくは S原子を 1〜4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。

または、 r _fi , r ₇ は、 Νと一緒になつて、環 I ~ \

Ν Υ ( Υは、 0， C Ηクま

\ I

たは N r _{1 0} を表す。）を形成してもよい。

r ： ₀ は、水素原子， ₆アルキル基， G で置換されてもよいフエニル基または G iで置換されてもよいベンジル基を表す）を表し、

kは 0、 1 または 2 を表す。

は、ハロゲン原子、 C i ₆アルキル基または C アルコキシ基を、

G ₂は、ハロゲン原子、 — ₆アルキル基、 C i ₆アルコキシ基または C アルキレンジォキシ基を、

G。は、ハロゲン原子、〇〗— ₆アルキル基、 C i— sハロアルキル基、 C i— eアルコキシ基または C i— eアルコキシカルボ二ル基を表す。

ベンゼン環、シクロアルキルもしくはヘテロ環上のこれら、 G ₂, G ₃の置換基は、 2つ以上置換されていてもよく、 2つ以上のときは同一でも相異なっていてもよい。

但し、 R₃ が G ₃で置換されてもよい N， 0もしくは S原子を 1 ~4個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表すとき、 Qは、（C H₂ ) n— N ( r ¹ ) - C ( r ² ) ( r ³ ) ( r r ²、 r 3および _nは前記と同一の意味を表す。）を表し、 Qが、（C H ₂)_m または C H = C H— C H = C H のとき、 R₄がァニリノ基であるか若しくは k = 0 である。）で表されるチエノピリミジン化合物およびその薬学的に許容される塩。

2 · —般式（ 1一 1 )

(式中、 , R₂ 、 R₃ 、 r r つおよび r 3は請求項 1 と同一の意味を表す。）で表される請求項 1記載の化合物。

3. 一般式（ 1 一 2 )

(式中、 Q' は、 aから bに結合して、式 C H = CH— C H = CHまたは（CH₂ ) _m で表される基を表し、 R ₂、 R ₄ および m は請求項 1 と同一の意味を表す。）で表される請求項 1記載の化合物。

4. —般式（ 3 )

(式中、 Q および R ₃ は請求項 1 と同じ意味を表し、 Xは、ハロゲン原子を表す。）で表される化合物と一般式（4)

H₂NCH— R, (4 )

(式中、および R ₂は請求項 1 と同じ意味を表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（ 1 )

(式中、 Q、 R ^ R ₂、 R 3 および R ₄ は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法。