WO2000058301A1 - N-[2-(4-aminophyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-methanamine, production and therapeutic use thereof - Google Patents

N-[2-(4-aminophyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-methanamine, production and therapeutic use thereof Download PDF

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WO2000058301A1
WO2000058301A1 PCT/FR2000/000762 FR0000762W WO0058301A1 WO 2000058301 A1 WO2000058301 A1 WO 2000058301A1 FR 0000762 W FR0000762 W FR 0000762W WO 0058301 A1 WO0058301 A1 WO 0058301A1
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dihydro
mmol
benzodioxin
ethyl
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PCT/FR2000/000762
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Antonio Almario Garcia
Danièle de Peretti
Yannick Evanno
Jean-François Gibert
Michel Peynot
Maria-Carmen Renones
Jocelyne Roy
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
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Publication date
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    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Definitions

  • X represents a hydrogen or halogen atom or a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, a phenyl group, a thienyl group, a thienylmethoxy group, a ( C 1 -C 4 ) alkoxy, a cyclo (C 3 -C 6 ) alkylmethoxy group, a phenylmethoxy group, a (C- L -C alkoxycarbonyl group, a (C 1 -C) alkoxycarbonylmethyl group, a pyrrolidin- 1-ylcarbonyl, carbamoyl group, N- (C x -C 4 ) alkylcarbamoyl group, N, N-di (Ci-C alkylcarbamoyl group, trifluoromethylsulfonyloxy group, dimethylaminocarbonyloxy group, dimethyl
  • Rj represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 taken in isolation, represents either a (Cj-C,)) alkanoyl group, or a phenyl (Cj-C-) alkanoyl group, or a methoxyacetyl group , either a (C 3 -C 6 ) cycloalkylcarbonyl group, or a benzoyl group optionally substituted by a halogen atom, by a (Ci-C alkyl group, by a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, by a group methoxymethyl or by a methoxy group and an ethylsulfonyl group, either an N-phenylcarbamoyl group, or an N- (C j -C ,,) alkylcarbamoyl group, or an N- (2-methoxyethyl) carbamoyl group, or a (C 1 -C 4
  • NR X R 2 represents a 2-oxo-, 5-dihydrooxazolidin-3-yl group.
  • the compounds of the invention can exist in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers. They can also exist in the basic state or of addition salts with acids.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by methods illustrated by one of the following schemes.
  • a polar solvent for example acetonitrile
  • the amides of general formula (IV) constitute a subset of the compounds of general formula (I). If desired, the secondary amino function of the compound of general formula (IV) is then protected by reducing amination in order to obtain a compound of general formula (V).
  • a saponification reaction of the latter for example in an aqueous medium alcoholic in the presence of a base such as sodium hydroxide at reflux temperature makes it possible to obtain an amine of general formula (VI).
  • the tosylates of general formula (II) can be prepared from the corresponding alcohols, themselves commercially available or accessible by known methods, such as that described in J. Med. Chem. (1965) 8,446.
  • the amides of general formula (III) can be prepared from commercially available 4-aminophenylacetonitrile, according to any known method, for example by the action of an acid chloride of general formula RCOCl, in which R represents for example a methyl or phenyl group, in a chlorinated solvent such as dichloroethane, in the presence of a base such as triethylamine, at a temperature of 20 to 80 ° C., followed by a reduction of the nitrile function by catalytic hydrogenation.
  • RCOCl in which R represents for example a methyl or phenyl group
  • a chlorinated solvent such as dichloroethane
  • a base such as triethylamine
  • the amines of general formula (VI) can also be prepared according to a process illustrated by scheme 2.
  • a tosylate of general formula (II), as defined above is reacted with benzylamine, in a polar solvent, for example acetonitrile, at a temperature of 20 to 80 ° C., in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • amide of general formula (IX) is then reduced to the amide of general formula (X) according to any known method, for example by hydrogenation in the presence of palladium on carbon, in a solvent such as ethanol, at ambient temperature, followed by hydrogenation.
  • a reduction of the amide function to an amine for example by the action of a mixed alkaline hydride such as lithium aluminum hydride, in an ethereal solvent, for example tetrahydrofuran, at a temperature of 0 to 65 ° C.
  • an amine of general formula (VI) can be reacted with a carboxylic or sulfonic acid chloride of general formula R 2 C1, in which R 2 is as defined above, in a chlorinated solvent, for example dichloromethane, in the presence of a base, for example triethylamine. It is also possible to react an amine of general formula (VI) with a (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl isocyanate to obtain a compound in the formula of which R 2 represents an N- (C 1 -C 4 ) group.
  • a coupling reaction catalyzed by palladium can be carried out to transform a bromo substituent into a cyano, aryl or ethyl acetate group.
  • the examples which follow illustrate the preparation of some compounds of the invention. Elementary microanalyses, and IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained. The numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the 1st column of the table given below.
  • the dash "-” is part of the word, and the dash “_” is only used for the break at the end of the line; it must be deleted in the absence of a break, and must not be replaced either by a normal dash or by a space.
  • N- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] benzamide A solution of 0.92 g (2.7 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate of (5-fluoro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl in 10 ml is added dropwise of acetonitrile to a reflux solution of 2 g (8.3 mmol) of N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] benzamide in 25 ml of acetonitrile and the mixture is heated under reflux for 6 h .
  • Example 4 (Compound No. 19). (£) -2-butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] -W'- phenylurea (1: 1).
  • N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -N '- phenylurea A solution of 0.2 g (0.51 mmol) of N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -5- fluoro-N- (phenylmethyl) -2, 3-dihydro is stirred for 20 h at room temperature.
  • Example 5 (Compound ⁇ ° 11). 5 (Z) -2-butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] -N ' - (2-methoxy_ethyl) urea (1: 1).
  • Example 6 (Compound No. 20). N- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) _ methyl] amino] ethyl] phenyl] -4,5-dihydro-oxazolidin-2 - (327) - one.
  • the medium is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a 5% sodium carbonate solution and dichloromethane, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with dicloromethane, the organic phases are combined, they are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl ether. 0.37 g (0.8 mmol) of oil is isolated, which is used as it is in the next step.
  • the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with diethyl ether, the organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and acetone. 0.45 g (2.35 mmol) of solid is obtained, which is used as it is in the next step.
  • the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are combined, they are washed with a dilute hydrochloric acid solution and then with water saturated with sodium chloride, they are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane. After drying 0.45 g (1.44 mmol) of solid is obtained which it is used as is in the next step.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in water and dichloromethane, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, they are washed with water and washed. dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. After drying, 0.4 g (1.14 mmol) of oil is obtained, the hydrochloride of which is prepared.
  • the insoluble material is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and ammonia are added, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with water and with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol.
  • a mixture of 0.27 g (1.53 mmol) of N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide, of 0.33 g (0.76 mmol) of 4- is heated for 6 h at 90 ° C.
  • a solution of 1.79 g (4.1 mmol) of N- [4- [2- [[((8-phenylmethyloxy) -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] methyl] is stirred amino] ethyl] phenyl] acetamide and 0.22 g of palladium on carbon in 22 ml of ethanol under hydrogen pressure (4 bar) for 5 h.
  • the insoluble material is removed by filtration, concentrated under reduced pressure and 1.17 g (3.4 mmol) of product are obtained, the hydrochloride of which is prepared. Melting point: 253-255 ° C.
  • reaction medium is poured onto a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, decanted, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 6.2 g (17.4 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
  • 0.264 g of tetrakis (triphenylphosphine) pal_ ladium (O) and then 0.463 g of zinc cyanide are added to a solution, previously degassed, of 2 g (5.6 mmol) of [(8-trifluoromethylsulfonyloxy) acetate -2, 3-dihydro-l, 4-benzo_ dioxin-2-yl] methyl in 8 ml of dimethylformamide.
  • the mixture is heated at reflux for 3 h 30 min, cooled, the mixture is poured onto a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the solid is collected by filtration, washed with water and then with a sodium bicarbonate solution and finally with water. It is dried under reduced pressure and purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. The first fractions, after concentration under reduced pressure, are taken up in hot ethanol. The solid is collected which is washed with ethanol and dried. 1.1 g of 4-methylbenzenesulfonate from (5-methoxy-7-nitro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl are thus isolated (95% NMR purity).
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane. 1.85 g (4.3 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
  • the mixture is refluxed for 12 h, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and dichloromethane, the solution is decanted, the organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure and the product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl ether. After drying, 0.22 g (0.49 mmol) of oil is obtained which is used as it is in the next step.
  • a solution of 1.25 g (3.1 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate of [7- (2-thienyl) - 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] is heated at reflux for 73 h.
  • Debenzylation is carried out at 60 ° C under hydrogen pressure in the presence of palladium on carbon from the above compound to obtain the desired compound.
  • Example 23 (Compound No. 67). N- [4- [2- [[(8-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] -ZV-methyl-hydrochloride hydrochloride
  • Debenzylation is carried out as in Example 2.4 to obtain the desired compound for which the hydrochloride is prepared.
  • C 6 H 5 denotes a phenyl group
  • cC 3 H 5 denotes a cyclopropyl group
  • cC 6 H n denotes a cyclohexyl group
  • 2-C 4 H 4 S denotes a 2-thienyl group
  • 3-C 4 H 4 S denotes a 3-thienyl group
  • C 6 H 3 denotes a phenyl group disubstituted by the substituents indicated in parentheses
  • 4-C 5 H 4 N denotes a 4-pyridinyl group
  • NC 4 H 8 denotes a pyrrolidinyl group.
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • the compounds were the subject of an in vitro study as to their affinity for the dopaminergic D 3 receptors obtained from a membrane preparation of the bovine caudate nucleus essentially as described by Schoemaker H. in Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2.
  • the caudate nuclei of cattle (Iffa Credo, L'Arbresle, France), stored at -80 ° C, are thawed and homogenized at 4 ° C in 10 volumes of buffer (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7.5 at 25 ° C) using a
  • Polytron TM position 5, 30 s.
  • the homogenate is centrifuged at 2500 g for 1 min (Sorvall TM centrifuge equipped with an SS34 rotor).
  • the supernatant is recovered and centrifuged at 35,000 g for 15 min, the pellet is washed by resuspension in 10 volumes of buffer, homogenization and centrifugation, and the final pellet is suspended in 10 volumes of buffer and preincubated at 37 ° C. for 10 min.
  • the homogenate is centrifuged at 35,000 g for 15 min, the pellet is resuspended in the incubation buffer, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoline 50 ⁇ M, ascorbic acid 0.005%, pH 7.5 to 25 ° C), at a rate of 100 mh of initial tissue per ml.
  • HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoline 50 ⁇ M, ascorbic acid 0.005%, pH 7.5 to 25 ° C at a rate of 100 mh of initial tissue per ml.
  • the membrane suspension (150 ⁇ l) is incubated at 23 ° C for 60 min in tubes, in the presence of 0.8 nM of [ 3 H] 7-OH-DPAT (specific activity 120-160 Ci / mmol, Amersham TM) in a final volume of 1 ml of incubation buffer containing 0.2 ⁇ M of iliprodil hydrochloride and 1 mg of bovine serum albumin, in the presence or in the absence of compound to be tested. Incubation is stopped by filtration on Brandel Harvester M-48 TM, using Whatman GF / C TM filters previously treated with bovine serum albumin (0.1% for 30 min.
  • the tubes After predilution with 4 ml of buffer (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, 5 mM KC1, pH 7.4 at 25 ° C.) of each reaction medium, the tubes are rinsed 2 times with 4 ml of this buffer. The filters are cut and then dried in an oven at 120 ° C for 10 min and the radioactivity retained on the filters is determined by liquid scintillation spectrometry. The non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M of dopamine.
  • buffer Tris 50 mM, NaCl 120 mM, 5 mM KC1, pH 7.4 at 25 ° C.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are of the order of 0.001 to 0.8 ⁇ M.
  • the compounds displace the binding of a specific labeled ligand, spiperone (hereinafter referred to as "[ 3 H] spiperone” and described by Briley and Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) on receptors D 2 present in the rat striatum.
  • the animals used are male Sprague-Dawley rats weighing 150 to 250 g. After decapitation, the brain is removed and the striatum is excised. The tissue is ground using a Polytron TM mill in 50 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer containing sodium chloride (120 mM), potassium chloride (5 mM) and the pH of which is adjusted to 7 , 4 (i.e. 100 mg of fresh tissue per 5 ml). The homogenized tissues are washed twice at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 min at 40,000 ⁇ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer. Finally the last pellet is suspended in the same volume of buffer and added ascorbic acid (0.1% in final concentration) and pargyline (10 ⁇ M in final concentration). Then allowed to incubate at 37 ° C for 10 min.
  • the binding of [ 3 H] spiperone (New England Nuclear, specific activity 20-40 mCi / mmol) is determined by incubating 100 ⁇ l of the membrane suspension with the radio- ligand (0.25 nM) in a final volume of 1 ml, for 20 minutes, at 37 ° C., in the presence or in the absence of the compound to be studied.
  • the non-specific binding is determined in the presence of haloperidol at a concentration of 10 ⁇ M.
  • the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B TM filters which are washed with two 5 ml volumes of ice-cold buffer.
  • the filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy with an efficiency of 50 to 60%.
  • the results are expressed by the IC 50 , that is to say by the concentration which inhibits 50% of the binding of [ 3 H] spiperone, calculated by a graphical or mathematical method.
  • the compounds of the invention, in this test, have an IC 50 of the order of 0.02 to 10 ⁇ M.
  • the compounds displace the binding of a specific labeled ligand, [ 3 H] -8-hydroxy-2- (dipropylamino) tetralin (hereinafter referred to as "[ 3 H] -8-OH-DPAT" and described by Gozlan et al., Nature (1983) 305 140) on the 5-HT 1A receptors present in the rat hippocampus.
  • the animals used are male Sprague-Dawley rats weighing 160 to 200 g. After decapitation, the brain is removed and the hippocampus is excised.
  • the tissue is ground in an Ultra-Turrax Polytron TM device for 30 s at half the maximum speed in 10 volumes of 50 mM Tris buffer, pH adjusted to 7.4 with hydrochloric acid (i.e. 100 mg of fresh tissue per ml).
  • the homogenized tissues are washed twice at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 min at 48,000 ⁇ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer. Finally, the last pellet is suspended in the buffer to arrive at a concentration of 50 mg of starting tissue per ml of 50 mM buffer. Then allowed to incubate at 37 ° C for 10 min.
  • the binding with [ 3 H] 8-OH-DPAT (1 nM) is determined by incubation of 50 ⁇ l of suspension of membranes in a final volume of 250 ⁇ l of buffer containing 10 ⁇ M of pargyline and 3 ⁇ M paroxetine. After an incubation of 15 min at 37 ° C., the membranes are recovered by filtration on hatman GF / B TM filters which are washed three times with aliquots of 5 ml of ice-cold buffer. The filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy.
  • the specific binding of [ 3 H] 8-OH-DPAT is defined as the amount of radioactivity retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation with 5-hydroxytryptamine at 10 ⁇ M. At a concentration of 1 nM of [ 3 H] 8-OH-DPAT, the specific bond represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
  • the percentage of inhibition of the binding with [ 3 H] 8-OH-DPAT is determined, then the concentration IC 50 , a concentration which inhibits 50% of the binding.
  • the compounds of the invention in this test, have an IC 50 of the order of 0.001 to 10 ⁇ M.
  • results of the tests carried out on the compounds of the invention show that they have a high affinity for dopaminergic receptors of type D 3 , a weak or moderate affinity for dopaminergic receptors of type D 2 and an affinity for receptors of type 5-HT 1A .
  • the selectivities represented by the ratios CI 50 (D 2 ) / CI 50 (D 3 ), are between 2 and 1000, and the specificities, represented by the ratios CI 50 (5-HT 1A ) / CI 50 (D 3 ), are between 0.02 and 1000.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of psychoses, in particular of schizophrenia (deficit form and productive form) and of acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics, for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorder, for the treatment of various forms of depression, including depression psychotic, for the treatment of disorders due to the abuse or withdrawal of alcohol, tobacco or narcotics, sexual behavior disorders, eating disorders, and for the treatment of migraine.
  • psychoses in particular of schizophrenia (deficit form and productive form) and of acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics, for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorder, for the treatment of various forms of depression, including depression psychotic, for the treatment of disorders due to the abuse or withdrawal of alcohol, tobacco or narcotics, sexual behavior disorders, eating disorders, and for the treatment of migraine.
  • They can also be used in the treatment of Alzheimer's disease or age-related cognitive disorders. Finally, they can be used in the treatment of Parkinson's disease and dyskinetic disorders.

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Abstract

A compound of general formula (I) wherein X represents a hydrogen or halogen atom or a cyano, methyl, methoxy or phenylmethoxy group and/or R1 represents a hydrogen atom and R2 represents an alcanoyl group, a phenylalcanoyl group, a methoxyacetyl group, a cycloalkylcarbonyl group, an optionally supstituted benzoyl group, a N-phenylcarbamoyl group, an N-alkylcarbamoyl group, an N-(2-methoxyethyl)carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group or a phenylsulfonyl group, or NR1R2 represents a 2-oxo-4,5-dihydrooxazolidin-3-yle group. The invention also relates to the therapeutic use of said compound.

Description

Dérivés de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxine-2-méthanamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -2, 3-dihydro-1,4,5-benzodioxin-2-methanamine derivatives, their preparation and their therapeutic use.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)The subject of the present invention is compounds corresponding to the general formula (I)
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dans laquelle
Figure imgf000003_0001
in which
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe phényle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthoxy, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe cyclo (C3-C6) alkylméthoxy, un groupe phenylmethoxy, un groupe (C-L-C alcoxycarbonyle, un groupe (C1-C ) alcoxycarbonyl- méthyle, un groupe pyrrolidin-1-ylcarbonyle, un groupe carbamoyle, un groupe N- (Cx-C4) alkylcarbamoyle, un groupe N, N-di (Ci-C alkylcarbamoyle, un groupe trifluorométhylsul- fonyloxy, un groupe diméthylaminocarbonyloxy, un groupe diméthylaminocarbonylméthoxy, un groupe acétylamino, un groupe acétylaminométhyle, ou bien encore deux groupes choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes nitro, cyano, (C-*-^) alkyles et (C1-C4) alcoxy,X represents a hydrogen or halogen atom or a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, a phenyl group, a thienyl group, a thienylmethoxy group, a ( C 1 -C 4 ) alkoxy, a cyclo (C 3 -C 6 ) alkylmethoxy group, a phenylmethoxy group, a (C- L -C alkoxycarbonyl group, a (C 1 -C) alkoxycarbonylmethyl group, a pyrrolidin- 1-ylcarbonyl, carbamoyl group, N- (C x -C 4 ) alkylcarbamoyl group, N, N-di (Ci-C alkylcarbamoyl group, trifluoromethylsulfonyloxy group, dimethylaminocarbonyloxy group, dimethylaminocarbonylmethoxy group, acetylamino, an acetylaminomethyl group, or alternatively two groups chosen from halogen atoms and nitro, cyano, (C - * - ^) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkoxy groups,
Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2, pris isolément, représente soit un groupe (Cj-C,)) alcan- oyle, soit un groupe phényl (Cj-C-) alcanoyle, soit un groupe méthoxyacétyle, soit un groupe (C3-C6) cycloalkylcarbonyle, soit un groupe benzoyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (Ci-C alkyle, par un groupe (C1-C4) alcoxy, par un groupe méthoxyméthyle ou par un groupe methoxy et un groupe éthylsulfonyle, soit un groupe N-phénylcarbamoyle , soit un groupe N- (Cj-C,,) alkylcarbamoyle, soit un groupe N- (2-méthoxyéthyl) carbamoyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe (Cj-C alkylsulfonyle, soit un groupe phénylsulfonyle, soit un groupe pyridin-4- ylcarbonyle, soit encore un groupe divalent de formule COCH2 ou COCH2CH2 lié au cycle phényle en position ortho de l'atome d'azote, de manière à former avec ce cycle un groupe 2-oxo-l, 3-dihydro-indol-5-yle ou 2-oxo-3,4- dihydroquinoléin-6-yle, ou bien encoreRj represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 2 , taken in isolation, represents either a (Cj-C,)) alkanoyl group, or a phenyl (Cj-C-) alkanoyl group, or a methoxyacetyl group , either a (C 3 -C 6 ) cycloalkylcarbonyl group, or a benzoyl group optionally substituted by a halogen atom, by a (Ci-C alkyl group, by a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, by a group methoxymethyl or by a methoxy group and an ethylsulfonyl group, either an N-phenylcarbamoyl group, or an N- (C j -C ,,) alkylcarbamoyl group, or an N- (2-methoxyethyl) carbamoyl group, or a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, either a group (Cj-C alkylsulfonyl, or a phenylsulfonyl group, or a pyridin-4-ylcarbonyl group, or a divalent group of formula COCH 2 or COCH 2 CH 2 linked to the phenyl ring in the ortho position of the nitrogen atom, so as to form with this cycle a 2-oxo-l, 3-dihydro-indol-5-yl or 2-oxo group -3,4- dihydroquinoline-6-yl, or alternatively
NRXR2 représente un groupe 2-oxo- , 5-dihydrooxazolidin-3- yle.NR X R 2 represents a 2-oxo-, 5-dihydrooxazolidin-3-yl group.
Parmi les composés préférés de 1 ' invention on peut mentionner ceux dont le groupe R2 est un groupe acétyle.Among the preferred compounds of the invention, mention may be made of those in which the group R 2 is an acetyl group.
Les composés de l'invention peuvent exister sous forme d' énantiomères purs ou de mélanges d' énantiomères . Ils peuvent aussi exister à l'état de base ou de sels d'addition à des acides.The compounds of the invention can exist in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers. They can also exist in the basic state or of addition salts with acids.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par des procédés illustrés par l'un des schémas suivants.According to the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared by methods illustrated by one of the following schemes.
Selon le schéma 1, on fait réagir un composé de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Ts représente un groupe 4-méthylbenzènesulfonyle, avec un amide de formule générale (III), dans laquelle R représente par exemple un groupe méthyle ou phényle ou un groupe divalent de formule CH2 ou CH2CH2 dont l'autre extrémité est liée au cycle phényle en ortho de l'atome d'azote, de manière à former avec ce cycle un groupe 2-oxo- 3ff-indol-5-yle ou 2-oxo-3, 4-dihydroquinoléin-β-yle, dans un solvant polaire, par exemple l' acétonitrile, à une température de 20 à 80°C, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium pour obtenir un amide de formule générale (IV) . Les amides de formule générale (IV) constituent un sous ensemble des composés de formule générale (I) . Si on le désire on effectue ensuite la protection de la fonction aminé secondaire du composé de formule générale (IV) par amination réductrice pour obtenir un composé de formule générale (V) . Une réaction de saponification de ce dernier, par exemple en milieu aqueux alcoolique en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium à la température de reflux permet d'obtenir une aminé de formule générale (VI) .According to scheme 1, a compound of general formula (II), in which X is as defined above and Ts represents a 4-methylbenzenesulfonyl group, is reacted with an amide of general formula (III), in which R represents for example a methyl or phenyl group or a divalent group of formula CH 2 or CH 2 CH 2 the other end of which is linked to the phenyl ring ortho to the nitrogen atom, so as to form a group 2 with this ring -oxo- 3ff-indol-5-yl or 2-oxo-3,4-dihydroquinoline-β-yl, in a polar solvent, for example acetonitrile, at a temperature of 20 to 80 ° C, in the presence of a base such as potassium carbonate to obtain an amide of general formula (IV). The amides of general formula (IV) constitute a subset of the compounds of general formula (I). If desired, the secondary amino function of the compound of general formula (IV) is then protected by reducing amination in order to obtain a compound of general formula (V). A saponification reaction of the latter, for example in an aqueous medium alcoholic in the presence of a base such as sodium hydroxide at reflux temperature makes it possible to obtain an amine of general formula (VI).
Les tosylates de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des alcools correspondants, eux-mêmes disponibles dans le commerce ou accessibles par des méthodes connues, telles que celle décrite dans J. Med. Chem . (1965) 8 446.The tosylates of general formula (II) can be prepared from the corresponding alcohols, themselves commercially available or accessible by known methods, such as that described in J. Med. Chem. (1965) 8,446.
On peut, si on le désire, effectuer des réactions electrophiles de façon à introduire par exemple un groupe bromo ou un groupe nitro sur le cycle benzodioxane. On peut aussi, si on le désire, effectuer la réduction d'un groupement nitro pour obtenir un groupe amino que l'on peut ensuite acyler.It is possible, if desired, to carry out electrophilic reactions so as to introduce, for example, a bromo group or a nitro group on the benzodioxane ring. It is also possible, if desired, to carry out the reduction of a nitro group in order to obtain an amino group which can then be acylated.
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Les amides de formule générale (III) peuvent être préparés à partir du 4-aminophénylacétonitrile, disponible dans le commerce, selon toutes méthodes connues, par exemple par action d'un chlorure d'acide de formule générale RCOCl, dans laquelle R représente par exemple un groupe méthyle ou phényle, dans un solvant chloré tel que le dichloroéthane, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 80 °C, suivie d'une réduction de la fonction nitrile par hydrogénation catalytique.
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The amides of general formula (III) can be prepared from commercially available 4-aminophenylacetonitrile, according to any known method, for example by the action of an acid chloride of general formula RCOCl, in which R represents for example a methyl or phenyl group, in a chlorinated solvent such as dichloroethane, in the presence of a base such as triethylamine, at a temperature of 20 to 80 ° C., followed by a reduction of the nitrile function by catalytic hydrogenation.
Les aminés de formule générale (VI) peuvent également être préparées selon un procédé illustré par le schéma 2. Selon ce schéma on fait réagir un tosylate de formule générale (II), tel que défini ci-dessus, avec la benzyl- amine, dans un solvant polaire, par exemple l' acétonitrile, à une température de 20 à 80 °C, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium.The amines of general formula (VI) can also be prepared according to a process illustrated by scheme 2. According to this scheme, a tosylate of general formula (II), as defined above, is reacted with benzylamine, in a polar solvent, for example acetonitrile, at a temperature of 20 to 80 ° C., in the presence of a base such as potassium carbonate.
On obtient une aminé de formule générale (VII), qu'on transforme en amide de formule générale (IX) selon toutes méthodes connues, par exemple par réaction avec l'imidazo- lide préparé in si tu au moyen de 1, 1 ' -carbonylbis-lH- imidazole et d'acide 4-nitrobenzèneacétique de formuleAn amine of general formula (VII) is obtained, which is converted into an amide of general formula (IX) according to any known method, for example by reaction with the imidazolide prepared in si tu by means of 1, 1 '- carbonylbis-1H-imidazole and 4-nitrobenzene acetic acid of formula
(VIII) , dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydro- furane, à une température de 20 à 60°C. On réduit ensuite l' amide de formule générale (IX) en amide de formule générale (X) selon toutes méthodes connues, par exemple par hydrogénation en présence de charbon palladié, dans un solvant tel que l'éthanol, à température ambiante, hydrogénation suivie d'une réduction de la fonction amide en aminé, par exemple par action d'un hydrure alcalin mixte tel que 1 ' hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 65 °C.(VIII), in an ethereal solvent, for example tetrahydrofuran, at a temperature of 20 to 60 ° C. The amide of general formula (IX) is then reduced to the amide of general formula (X) according to any known method, for example by hydrogenation in the presence of palladium on carbon, in a solvent such as ethanol, at ambient temperature, followed by hydrogenation. a reduction of the amide function to an amine, for example by the action of a mixed alkaline hydride such as lithium aluminum hydride, in an ethereal solvent, for example tetrahydrofuran, at a temperature of 0 to 65 ° C.
Les aminés de formule générale (VI), préparées selon les schémas 1 ou 2, peuvent ensuite être transformées en Schéma 2The amines of general formula (VI), prepared according to schemes 1 or 2, can then be transformed into Diagram 2
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composés de formule générale (I) selon toutes méthodes connues .
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compounds of general formula (I) according to all known methods.
Ainsi, par exemple, lorsque R-*. représente l'hydrogène et R2, pris isolément, est tel que défini ci-dessus, on peut faire réagir une aminé de formule générale (VI) avec un chlorure d'acide carboxylique ou sulfonique de formule générale R2C1, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine. On peut aussi faire réagir une aminé de formule générale (VI) avec un isocyanate de (C1-C4) alkyle ou de phényle pour obtenir un composé dans la formule duquel R2 représente un groupe N- (C1-C4) alkylcarbamoyle ou N-phénylcarbamoyle . On peut encore faire réagir une aminé de formule générale (VI) avec le chlorure d'acide trichloroacétique, puis traiter l'intermédiaire obtenu par une aminé, pour obtenir un composé dans la formule duquel R2 représente un groupe N-phénylcarbamoyle , N-méthylcarbamoyle ou N- (2-méthoxy- éthyl) carbamoyle. On soumet enfin le carboxamide ou le sulfonamide ainsi obtenu à une débenzylation catalytique ou une débenzylation par action du chloroformiate de 1-chloroéthyle suivie d'un traitement par le méthanol, méthodes bien connues de l'homme du métier.So, for example, when R- * . represents hydrogen and R 2 , taken in isolation, is as defined above, an amine of general formula (VI) can be reacted with a carboxylic or sulfonic acid chloride of general formula R 2 C1, in which R 2 is as defined above, in a chlorinated solvent, for example dichloromethane, in the presence of a base, for example triethylamine. It is also possible to react an amine of general formula (VI) with a (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl isocyanate to obtain a compound in the formula of which R 2 represents an N- (C 1 -C 4 ) group. alkylcarbamoyl or N-phenylcarbamoyl. It is also possible to react an amine of general formula (VI) with the chloride of trichloroacetic acid, then to treat the intermediate obtained with an amine, to obtain a compound in the formula of which R 2 represents an N-phenylcarbamoyl group, N- methylcarbamoyl or N- (2-methoxyethyl) carbamoyl. Finally, the carboxamide or sulfonamide thus obtained is subjected to a catalytic debenzylation or a debenzylation by the action of 1-chloroethyl chloroformate followed by treatment with methanol, methods well known to those skilled in the art.
On peut, bien entendu, effectuer toute transformation sur les composés intermédiaires selon toutes méthodes connues de l'homme de métier, en utilisant si nécessaire des groupements protecteurs adéquats. Par exemple, on peut effectuer une réaction de couplage catalysée par le palladium pour transformer un substituant bromo en groupe cyano, aryle ou acétate d'éthyle. On peut, si on le désire, transformer un groupe cyano en groupe ester, acide ou amide puis transformer le groupe acide en groupe amide. On peut, si on le désire, transformer un groupe methoxy ou un groupe phénylméthyloxy en groupe hydroxy puis effectuer des réactions d'acylation, des réactions de Mitsunobu ou des réactions d' alkylation. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin.It is, of course, possible to carry out any transformation on the intermediate compounds according to any methods known to those skilled in the art, using if necessary suitable protective groups. For example, a coupling reaction catalyzed by palladium can be carried out to transform a bromo substituent into a cyano, aryl or ethyl acetate group. One can, if desired, transform a cyano group into an ester, acid or amide group and then transform the acid group into an amide group. It is possible, if desired, to transform a methoxy group or a phenylmethyloxy group into a hydroxy group and then carry out acylation reactions, Mitsunobu reactions or alkylation reactions. The examples which follow illustrate the preparation of some compounds of the invention. Elementary microanalyses, and IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained. The numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the 1st column of the table given below.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.In the names of the compounds, the dash "-" is part of the word, and the dash "_" is only used for the break at the end of the line; it must be deleted in the absence of a break, and must not be replaced either by a normal dash or by a space.
Exemple 1 (Composé N° 12) .Example 1 (Compound No. 12).
N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, -benzodioxin-2- yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] benzamide .N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihydro-l, -benzodioxin-2- yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] benzamide.
1.1. N- [4- (Cyanométhyl) phényl] benzamide.1.1. N- [4- (Cyanomethyl) phenyl] benzamide.
On ajoute, en agitant vigoureusement, une solution deIs added, with vigorous stirring, a solution of
19,7 g (0,14 mole) de chlorure de benzoyle dans 50 ml de dichloroéthane à une solution de 17 g (0,129 mole) de19.7 g (0.14 mole) of benzoyl chloride in 50 ml of dichloroethane to a solution of 17 g (0.129 mole) of
4-aminophénylacétonitrile et de de 15,2 g (0,15 mole) de triéthylamine dans 350 ml de dichloroéthane et on chauffe le mélange à reflux pendant 6 h.4-aminophenylacetonitrile and 15.2 g (0.15 mole) of triethylamine in 350 ml of dichloroethane and the mixture is heated at reflux for 6 h.
On le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par 300 ml d'eau et 300 ml d'éther éthylique, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther et on le sèche à 60 °C sous pression réduite.It is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in 300 ml of water and 300 ml of ethyl ether, the precipitate is collected by filtration, washed with water and then with ether and dried at 60 ° C under reduced pressure.
On obtient 28,5 g (0,121 mole) de solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 180-181°C.28.5 g (0.121 mol) of solid are obtained, which is used as it is in the next step. Melting point: 180-181 ° C.
1.2. N- [4- (2-Aminoéthyl) phényl] benzamide.1.2. N- [4- (2-Aminoethyl) phenyl] benzamide.
On traite à température ambiante sous une pression de 0,42 MPa d'hydrogène pendant 6 h une solution de 28 g (0,118 mole) de N- [4- (cyanométhyl) phényl] benzamide et de 50 g environ de nickel de Raney dans 1 1 d'éthanol absolu. On filtre la suspension, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'éther éthylique, on recueille le précipité, on le lave à l'éther éthylique et on le sèche à 60°C sous pression réduite. On le purifie par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange de diclorométhane et de méthanol.A solution of 28 g (0.118 mole) of N- [4- (cyanomethyl) phenyl] benzamide and about 50 g of Raney nickel in 1 1 of absolute ethanol. The suspension is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in ethyl ether, the precipitate is collected, washed with ethyl ether and it is dried at 60 ° C under reduced pressure. It is purified by chromatography on an alumina column, eluting with a mixture of dicloromethane and methanol.
On obtient 20 g (0,083 mole) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 118-120°C.20 g (0.083 mole) of solid are obtained, which is used as it is in the next step. Melting point: 118-120 ° C.
1.3. 4-Méthylbenzènesulfonate de (5-fluoro-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle. On ajoute, en maintenant la température entre 5 et 10 °C,1.3. (5-Fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate. Adding, keeping the temperature between 5 and 10 ° C,
4,95 g (26 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle à une solution de 4,5 g (24,4 mmoles) de 5-fluoro-2, 3- dihydro-1, -benzodioxin-2-méthanol dans 15 ml de pyridine et on agite le mélange à température ambiante pendant 20 h. On le verse sur une solution agitée de 25 ml d'acide chlor_ hydrique, de 50 g de glace et 50 ml d'éther éthylique. On décante le mélange, on extrait la phase aqueuse par de l'éther éthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.4.95 g (26 mmol) of 4-methylbenzenesulfonyl chloride to a solution of 4.5 g (24.4 mmol) of 5-fluoro-2, 3-dihydro-1, -benzodioxin-2-methanol in 15 ml of pyridine and the mixture is stirred at room temperature for 20 h. It is poured into a stirred solution of 25 ml of hydrochloric acid, 50 g of ice and 50 ml of ethyl ether. The mixture is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl ether, the organic phases are combined, washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
On obtient 7,1 g (21 mmoles) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 50-52°C.7.1 g (21 mmol) of solid are obtained, which is used as it is in the next step. Melting point: 50-52 ° C.
1.4. N- [ 4- [2- [ [ (5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl)méthyl] amino] éthyl] phényl] benzamide. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,92 g (2,7 mmoles) de 4-méthylbenzènesulfonate de (5-fluoro-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyle dans 10 ml d' acétoni_ trile à une solution portée à reflux de 2 g (8,3 mmoles) de N- [4- (2-aminoéthyl) phényl] benzamide dans 25 ml d' acétoni_ trile et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On ajoute 1,38 g (1 mmole) de carbonate de potassium et on poursuit le reflux pendant 15 h. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane et on élimine après 24 h d'agitation l'insoluble par filtra- tion. On décante le mélange, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol et on le recristallise dans le 2-propanol.1.4. N- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] benzamide. A solution of 0.92 g (2.7 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate of (5-fluoro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl in 10 ml is added dropwise of acetonitrile to a reflux solution of 2 g (8.3 mmol) of N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] benzamide in 25 ml of acetonitrile and the mixture is heated under reflux for 6 h . 1.38 g (1 mmol) of potassium carbonate are added and the reflux is continued for 15 h. The reaction medium is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in water and dichloromethane and the insoluble material is filtered off after 24 h of stirring. The mixture is decanted, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, they are dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol and recrystallized from 2-propanol.
On obtient après séchage 0,55 g (1,35 mmole) de solide. Point de fusion : 123-124°C.After drying, 0.55 g (1.35 mmol) of solid is obtained. Melting point: 123-124 ° C.
Exemple 2 (Composé N° 15) . (£)-2-butènedioate de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl] phényl] acétamide (1:2) .Example 2 (Compound No. 15). (£) -2-butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide (1 : 2).
2.1. N-[4-[2-[ [ (5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl)méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] benzamide. On ajoute sous agitation 3,6 g (17 mmoles) de triacétoxy_ borohydrure de sodium à une solution de 4,4 g (10,8 mmoles) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- yl)méthyl] amino] éthyl] phényl] benzamide et de 1,2 g (11,3 mmoles) de benzaldéhyde dans 50 ml de dichloroéthane et on agite le mélange pendant 4 h.2.1. N- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] benzamide. 3.6 g (17 mmol) of sodium triacetoxy borohydride are added with stirring to a solution of 4.4 g (10.8 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3 -dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] benzamide and 1.2 g (11.3 mmol) of benzaldehyde in 50 ml of dichloroethane and the mixture is stirred for 4 h.
On ajoute 0,1 ml d'acide acétique et on poursuit l'agitation pendant 20 h.0.1 ml of acetic acid is added and stirring is continued for 20 h.
On ajoute à nouveau 0,1 ml d'acide acétique et on poursuit l'agitation pendant 7 h. On ajoute sous agitation une solution saturée d'hydrogéno_ carbonate de sodium, on décante, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du dichloro_ méthane. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone.0.1 ml of acetic acid is again added and stirring is continued for 7 h. A saturated solution of sodium hydrogen carbonate is added with stirring, the mixture is decanted, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and acetone.
On obtient après séchage 5 g (10 mmoles) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.After drying, 5 g (10 mmol) of oil are obtained which is used as it is in the next step.
2.2. N- [2- (4-Aminophényl) éthyl] -5-f luoro-N- (phénylméthyl) -2.2. N- [2- (4-Aminophenyl) ethyl] -5-f luoro-N- (phenylmethyl) -
2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-méthanamine . On chauffe à reflux pendant 8 h une solution de 5 g (10 mmoles) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin- 2-yl)méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] benzamide et de 20 ml de soude à 35% dans 100 ml de méthoxyéthanol . On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane, on décante, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite.2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanamine. A solution of 5 g (10 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-) is refluxed for 8 h. 2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] benzamide and 20 ml of 35% sodium hydroxide in 100 ml of methoxyethanol. It is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in water and dichloromethane, it is decanted, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
On obtient après séchage 3,8 g (9,7 mmoles) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.After drying, 3.8 g (9.7 mmol) of oil are obtained which is used as it is in the following step.
2.3. _V-[4-[2-[ [ (5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl)méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] acetamide.2.3. _V- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4, benzodioxin-2- yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] acetamide.
On ajoute 0,082 g (1 mmole) de chlorure d' acétyle dans 5 ml de dichlorométhane à une solution de 0,4 g (1 mmole) de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -5-f luoro-N- (phénylméthyl) -2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,11 g (1,1 mmole) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h. On ajoute de l'eau, on agite pendant 15 min supplémentaires, on décante, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous 5 pression réduite.0.082 g (1 mmol) of acetyl chloride in 5 ml of dichloromethane is added to a solution of 0.4 g (1 mmol) of N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -5-f luoro-N - (phenylmethyl) -2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-methanamine and 0.11 g (1.1 mmol) of triethylamine in 10 ml of dichloromethane and the mixture is stirred at room temperature for 4 h . Water is added, the mixture is stirred for a further 15 min, decanted, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
On obtient après séchage 0,43 g (0,99 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.0.43 g (0.99 mmol) of oil is obtained after drying, which is used as it is in the next step.
2.4. (£)-2-butènedioate de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3- Q dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) éthyl] amino] éthyl] _ phényl] acetamide (1:2). On chauffe à reflux pendant 8 h une suspension de 0,4 g (0,92 mmole) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] _ 5 acetamide, de 0,5 g de formiate d'ammonium et de 0,1 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 15 ml de methanol et de 1,5 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur terre d' infusoires, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichlorométhane. On décante, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,31 g (0,9 mmole) d'huile dont on prépare le fumarate .2.4. (£) -2-butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3- Q dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) ethyl] amino] ethyl] _ phenyl] acetamide (1: 2). A suspension of 0.4 g (0.92 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-) is heated at reflux for 8 h. yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] _ 5 acetamide, 0.5 g of ammonium formate and 0.1 g of 10% palladium on carbon (50% moisture) in a mixture 15 ml of methanol and 1.5 ml of water. The insoluble material is removed by filtration on diatomaceous earth, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue with 5% sodium carbonate solution and dichloromethane. Decanted, the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.31 g (0.9 mmol) of oil is obtained, the fumarate of which is prepared.
On isole finalement 0,23 g de solide. Point de fusion : 200-205°C.0.23 g of solid is finally isolated. Melting point: 200-205 ° C.
Exemple 3 (Composé N° 13) .Example 3 (Compound No. 13).
(E) -2-butènedioate de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl] phényl] éthanesulfon_ amide (1:2) .(E) -2- butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] ethanesulfon_ amide (1 : 2).
3.1. 2V-[4-[2-[ [ (5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] éthane_ sulfonamide. On ajoute 0,135 g (1 mmole) de chlorure d' éthanesulfonyle dans 2 ml de dichloroéthane à une solution de 0,4 g (1 mmole) de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -5-fluoro-ΛT- (phényl_ méthyl) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,11 g (1,1 mmole) de triéthylamine dans 10 ml de dichloroéthane et on chauffe à reflux pendant 6 h.3.1. 2V- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] ethane_ sulfonamide. 0.135 g (1 mmol) of ethanesulfonyl chloride in 2 ml of dichloroethane is added to a solution of 0.4 g (1 mmol) of N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -5-fluoro-ΛT- (phenyl_methyl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanamine and 0.11 g (1.1 mmol) of triethylamine in 10 ml of dichloroethane and the mixture is heated at reflux for 6 h.
On refroidit le mélange, on ajoute de l'eau et on agite 15 min supplémentaires. On décante, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther.The mixture is cooled, water is added and the mixture is stirred for an additional 15 min. Decanted, the organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ether.
On obtient après séchage 0,32 g (0,66 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.After drying, 0.32 g (0.66 mmol) of oil is obtained which is used as it is in the next step.
3.2. (£)-2-butènedioate de N- [ 4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] _ phényl] éthanesulfonamide (1:2). On chauffe à reflux pendant 4 h une suspension de 0,3 g (0,62 mmole) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] _ éthanesulfonamide, de 0,3 g de formiate d'ammonium et de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 10 ml de methanol et de 1,5 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur terre d' infusoires, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichlorométhane. On décante, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases sorganiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,21 g ( 0,53 mmole) d'huile dont on prépare le fumarate. On isole 0,21 g de sel. Point de fusion : 183-184°C.3.2. (£) -2-butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] _ phenyl] ethanesulfonamide ( 1: 2). A suspension of 0.3 g (0.62 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-l, -) is heated at reflux for 4 h. benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] _ ethanesulfonamide, 0.3 g of ammonium formate and 0.05 g of 10% palladium on carbon (50% moisture) in a mixture of 10 ml of methanol and 1.5 ml of water. The insoluble material is removed by filtration on diatomaceous earth, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a 5% sodium carbonate solution and dichloromethane. Decanted, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the sorganic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.21 g (0.53 mmol) of oil is obtained, the fumarate of which is prepared. 0.21 g of salt are isolated. Melting point: 183-184 ° C.
Exemple 4 (Composé N° 19) . (£)-2-butènedioate de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] -W'-phénylurée (1:1) .Example 4 (Compound No. 19). (£) -2-butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] -W'- phenylurea (1: 1).
4.1. N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- yl)méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -N' - phénylurée. On agite pendant 20 h à température ambiante une solution de 0,2 g (0,51 mmole) de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -5- fluoro-N- (phénylméthyl) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- méthanamine et de 0,065 g (0,55 mmole) d'isocyanate de phényle dans 10 ml d'éther éthylique. On concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique. On obtient après séchage 0,25 g (0,49 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 4.2. (£)-2-butènedioate de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3- dihydro-1, -benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] _ éthyl ] phényl] -N' -phénylurée (1:1) . On chauffe à reflux pendant 6 h une solution de 0,24 g (0,47 mmole) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] - N' -phénylurée, de 0,3 g de formiate d'ammonium et de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 15 ml de methanol et de 1 ml d'eau. On élimine l' insoluble par filtration sur terre d' infusoires, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichloro_ méthane. On décante, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phase sorganiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,15 g ( 0,36 mmole) d'huile dont on prépare le fumarate. On isole 0,14 g de solide. Point de fusion : 194-195°C.4.1. N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -N '- phenylurea. A solution of 0.2 g (0.51 mmol) of N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -5- fluoro-N- (phenylmethyl) -2, 3-dihydro is stirred for 20 h at room temperature. -1,4-benzodioxin-2-methanamine and 0.065 g (0.55 mmol) of phenyl isocyanate in 10 ml of ethyl ether. The mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl ether. After drying, 0.25 g (0.49 mmol) of oil is obtained which is used as it is in the next step. 4.2. (£) -2- butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihydro-1, -benzodioxin-2-yl) methyl] amino] _ ethyl] phenyl] -N ' -phenylurea (1: 1). A solution of 0.24 g (0.47 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-) is heated at reflux for 6 h. yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] - N '-phenylurea, 0.3 g of ammonium formate and 0.05 g of 10% palladium on carbon (50% moisture) in a mixture of 15 ml of methanol and 1 ml of water. The insoluble material is removed by filtration on diatomaceous earth, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a 5% sodium carbonate solution and dichloromethane. Decanted, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the sorganic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.15 g (0.36 mmol) of oil is obtained, the fumarate of which is prepared. 0.14 g of solid is isolated. Melting point: 194-195 ° C.
Exemple 5 (Composé Ν° 11) . 5 (Z)-2-butènedioate de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] -N' - (2-méthoxy_ éthyl) urée (1:1) .Example 5 (Compound Ν ° 11). 5 (Z) -2-butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] -N ' - (2-methoxy_ethyl) urea (1: 1).
5.1. N- [ 4- [ 2- [ [ (5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- Q yl)méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -trichlo_ roacétamide. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,23 g (1,27 mmole) de chlorure d'acide trichloroacétique dans 3 ml de dichlorométhane à une solution de 0,45 g (1,15 mmole) de 5 N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -5-fluoro-N- (phénylméthyl) -2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,13 g (1,27 mmole) de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à 0°C et on agite le mélange pendant 4 h à température ambiante. On ajoute 20 ml d'eau, on décante la solution, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on sèche le résidu sous pression réduite. On obtient 0,6 g (1,11 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.5.1. N- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- Q yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -trichlo_ roacetamide. A solution of 0.23 g (1.27 mmol) of trichloroacetic acid chloride in 3 ml of dichloromethane is added dropwise to a solution of 0.45 g (1.15 mmol) of 5 N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -5-fluoro-N- (phenylmethyl) -2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-methanamine and 0.13 g (1.27 mmol) of triethylamine in 15 ml dichloromethane, previously cooled to 0 ° C and the mixture is stirred for 4 h at room temperature. 20 ml of water are added, the solution is decanted, the organic phase is separated, it is dried over sodium sulfate, it is concentrated under reduced pressure and the residue is dried under reduced pressure. 0.6 g (1.11 mmol) of oil is obtained which is used as it is in the next step.
5.2. _V-[4-[2-[ [ (5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -N' - (2- méthoxyéthyl) urée .5.2. _V- [4- [2- [[(5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -N '- (2- methoxyethyl ) urea.
On chauffe pendant 2 h à 80°C une solution de 0,4 g (0,75 mmole) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin- 2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -trichloro_ acetamide, de 0,075 g (1 mmole) de 2-méthoxyéthylamine et de 0,32 g (2,3 mmoles) de carbonate de potassium dans 2 ml de N, N-diméthylformamide . On ajoute 20 ml d'eau, on extrait le mélange par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone.A solution of 0.4 g (0.75 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2,3,3-dihydro-1,4-benzodioxin-) is heated for 2 h at 80 ° C. 2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -trichloro_ acetamide, 0.075 g (1 mmol) of 2-methoxyethylamine and 0.32 g (2.3 mmol) of potassium carbonate in 2 ml of N, N-dimethylformamide. 20 ml of water are added, the mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and acetone.
On isole 0,34 g (0,69 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.0.34 g (0.69 mmol) of oil is isolated, which is used as it is in the next step.
5.3. (Z)-2-butènedioate de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihy_ dro-1, -benzodioxin-2-yl) éthyl] amino] éthyl] phényl] - N' - (2-méthoxyéthyl)urée (1:1). On chauffe à reflux pendant 8 h une solution de 0,3 g (0,61 mmole) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin- 2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -N' - (2- méthoxyéthyl) urée, de 0,5 g de formiate d'ammonium et de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 15 ml de methanol et de 1 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur terre d' infusoires, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et du dichlorométhane. On décante la solution, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,16 g ( 0,4 mmole) d'huile dont on prépare le sel d'acide maléique. On isole 0,165 g de solide. Point de fusion : 198-199°C.5.3. (Z) -2-butenedioate of N- [4- [2- [[((5-fluoro-2, 3-dihy_ dro-1, -benzodioxin-2-yl) ethyl] amino] ethyl] phenyl] - N ' - (2-methoxyethyl) urea (1: 1). A solution of 0.3 g (0.61 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin- 2-) is heated at reflux for 8 h. yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -N '- (2-methoxyethyl) urea, 0.5 g of ammonium formate and 0.05 g of 10% palladium on carbon (50% humidity) in a mixture of 15 ml of methanol and 1 ml of water. The insoluble material is removed by filtration on diatomaceous earth, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and dichloromethane. The solution is decanted, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, they are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.16 g (0.4 mmol) of oil is obtained, the maleic acid salt of which is prepared. 0.165 g of solid is isolated. Melting point: 198-199 ° C.
Exemple 6 (Composé N°20) . N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl) _ méthyl] amino] éthyl] phényl] -4 , 5-dihydro-oxazolidin-2- (327) - one .Example 6 (Compound No. 20). N- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) _ methyl] amino] ethyl] phenyl] -4,5-dihydro-oxazolidin-2 - (327) - one.
6.1. Ν-[4-[2-[ [ (5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -Nr - éthylurée. On ajoute 0,119 g (1,1 mmole) de chloroformiate d' éthyle à une solution de 0,126 g (1,5 mmole) d' hydrogénocarbonate de sodium et de 0,4 g (1 mmole) de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] - 5-fluoro-N- (phénylméthyl) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- méthanamine dans 10 ml d'un mélange 90/10 de tétrahydro_ furane et d'eau et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On le concentre sous pression réduite et on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichlorométhane. On décante le mélange, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on sèche le résidu sous pression réduite. On obtient 0,46 g (1 mmole) d'huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.6.1. Ν- [4- [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -N r - ethylurea. 0.119 g (1.1 mmol) of ethyl chloroformate is added to a solution of 0.126 g (1.5 mmol) of sodium hydrogen carbonate and 0.4 g (1 mmol) of N- [2- (4 -aminophenyl) ethyl] - 5-fluoro-N- (phenylmethyl) -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanamine in 10 ml of a 90/10 mixture of tetrahydro_ furan and water and stir the mixture at room temperature for 2 h. It is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in a 5% sodium carbonate solution and dichloromethane. The mixture is decanted, the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and the residue is dried under reduced pressure. 0.46 g (1 mmol) of oil is obtained which is used as it is in the next step.
6.2. N- [ 4 - [ 2- [ [ (5-fluoro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -4,5- dihydro-oxazolidin-2- ( 3H) -one.6.2. N- [4 - [2- [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4, benzodioxin-2- yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -4,5- dihydro-oxazolidin -2- (3H) -one.
On chauffe pendant 1 h à 140°C une solution de 0,4 g (0,86 mmole) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin- 2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -N' -éthylurée, de 0,88 g (10 mmoles) de 1, 3-dioxolane-2-one et 13,8 mg (0,1 mmole) de carbonate de potassium préalablement broyé dans 5 ml de N, N-diméthylformamide . On concentre le milieu sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium à 5% et du dichlorométhane, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par du diclorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique. On isole 0,37 g (0,8 mmole) d'huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.A solution of 0.4 g (0.86 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-) is heated for 1 hour at 140 ° C. 2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -N '-ethylurea, 0.88 g (10 mmol) of 1,3-dioxolane-2-one and 13.8 mg (0.1 mmol) of potassium carbonate previously ground in 5 ml of N, N-dimethylformamide. The medium is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a 5% sodium carbonate solution and dichloromethane, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with dicloromethane, the organic phases are combined, they are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl ether. 0.37 g (0.8 mmol) of oil is isolated, which is used as it is in the next step.
6.3. 7Λ7— [4— [2— [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] -4 , 5-dihydro-oxazolidin- 2-(3H)-one. On chauffe à reflux pendant 6 h une solution de 0,35 g (0,76 mmole) de N- [4- [2- [ [ (5-fluoro-2, 3-dihydro-l, -benzo_ dioxin-2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -4 , 5- dihydro-oxazolidin-2- ( 3H) -one, de 0,3 g de formiate d'ammo_ nium et de 0,05 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 10 ml de methanol et de 1 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur terre d' infusoires, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution de carbonate de potas_ sium à 10% et du dichlorométhane. On décante la solution, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,185 g ( 0,5 mmole) d'huile que l'on recristallise dans le 2-propanol. On isole après séchage 0,125 g de solide. Point de fusion : 111-112°C. Exemple 7 (Composé N°28) .6.3. 7Λ7— [4— [2— [[((5-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] -4,5-dihydro-oxazolidin- 2- (3H) -one. A solution of 0.35 g (0.76 mmol) of N- [4- [2- [[(5-fluoro-2, 3-dihydro-1, -benzo_ dioxin-2-) is heated at reflux for 6 h. yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -4.5-dihydro-oxazolidin-2- (3H) -one, 0.3 g of ammonium formate and 0.05 g of palladium on 10% carbon (50% moisture) in a mixture of 10 ml of methanol and 1 ml of water. The insoluble material is removed by filtration on diatomaceous earth, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a 10% potassium carbonate solution and dichloromethane. The solution is decanted, the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.185 g (0.5 mmol) of oil is obtained which is recrystallized from 2-propanol. 0.125 g of solid is isolated after drying. Melting point: 111-112 ° C. Example 7 (Compound No. 28).
Chlorhydrate de N- [ 4- [2- [ [ (7-cyano-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl]phényl] acetamide (1:1) .N- [4- [2- [[(7-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride (1: 1).
7.1. 2- (Hydroxyméthyl) -2, 3-dihydro-l, -benzodioxine-7- carbonitrile . On chauffe à 200 °C pendant 5 h une solution de 1 g (4 mmoles) de 7-bromo-2, 3-dihydro-l, -benzodioxin-2-méthanol et de 0,55 g (2,4 mmoles) de cyanure cuivreux dans 15 ml de l-méthylpyrrolidin-2-one. On refroidit la solution, on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et 50 ml d'ammoniaque à 15%. On décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'éther diéthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone. On obtient 0,45 g (2,35 mmoles) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.7.1. 2- (Hydroxymethyl) -2, 3-dihydro-l, -benzodioxin-7- carbonitrile. A solution of 1 g (4 mmol) of 7-bromo-2,3-dihydro-l, -benzodioxin-2-methanol and 0.55 g (2.4 mmol) of is heated at 200 ° C. for 5 h. cuprous cyanide in 15 ml of l-methylpyrrolidin-2-one. The solution is cooled, 50 ml of diethyl ether and 50 ml of 15% ammonia are added. The solution is decanted, the aqueous phase is extracted with diethyl ether, the organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and acetone. 0.45 g (2.35 mmol) of solid is obtained, which is used as it is in the next step.
7.2. 4- éthylbenzènesulfonate de (7-cyano-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl)méthyle. On ajoute une solution de 0,5 g (2,6 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle dans 1 ml de pyridine à une solution de 0,44 g (2,3 mmoles) de 2- (hydroxyméthyl) -2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxine-7-carbonitrile dans 1 ml de pyridine préalablement refroidie, on agite le mélange en laissant remonter la température et on l'abandonne plusieurs heures à température ambiante. On le concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave par une solution d'acide chlorhydrique diluée puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient après séchage 0,45 g (1,44 mmole) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.7.2. (7-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-ethylbenzenesulfonate. A solution of 0.5 g (2.6 mmol) of 4-methylbenzenesulfonyl chloride in 1 ml of pyridine is added to a solution of 0.44 g (2.3 mmol) of 2- (hydroxymethyl) -2, 3 - dihydro-1,4-benzodioxin-7-carbonitrile in 1 ml of previously cooled pyridine, the mixture is stirred while allowing the temperature to rise and it is left for several hours at room temperature. It is concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate are added. The solution is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are combined, they are washed with a dilute hydrochloric acid solution and then with water saturated with sodium chloride, they are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane. After drying 0.45 g (1.44 mmol) of solid is obtained which it is used as is in the next step.
7.3. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (7-cyano-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:1).7.3. N- [4- [2- [[(7-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride (1: 1).
On chauffe à reflux pendant 70 h une solution de 0,45 g (1,44 mmole) de 4-méthylbenzènesulfonate de (7-cyano-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle, de 0,55 g (3,1 mmoles) de N- [4- (2-aminoéthyl) phényl] acetamide et de 0,24 g (1^75 mmole) de carbonate de potassium dans 17 ml d'acéto_ nitrile. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par du dichloro_ méthane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient après séchage 0,4 g (1,14 mmole) d'huile dont on prépare le chlorhydrate.A solution of 0.45 g (1.44 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate of (7-cyano-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl, 0 is heated at reflux for 70 h. , 55 g (3.1 mmol) of N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide and 0.24 g (1 ^ 75 mmol) of potassium carbonate in 17 ml of acetonitrile. The mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in water and dichloromethane, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, they are washed with water and washed. dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. After drying, 0.4 g (1.14 mmol) of oil is obtained, the hydrochloride of which is prepared.
Pont de fusion : 248-250°C.Melting bridge: 248-250 ° C.
Exemple 8 (Composé N°26) .Example 8 (Compound No. 26).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (7-chloro-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] benzamide (1:1).N- [4- [2- [[(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] benzamide hydrochloride (1: 1).
8.1. 7-Chloro-N- (phénylméthyl ) -2 , 3-dihydro-l , 4-benzo_ dioxin-2-méthanamine . On chauffe au reflux pendant 28 h une solution de 25,09 g (0,071 mole) de 4-méthylbenzènesulfonate de (7-chloro-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle, de 29 g (0,210 mole) de carbonate de potassium et de 25 ml (0,229 mole) de benzylamine dans 200 ml d' acétonitrile . On concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 16,25 g (0,056 mole) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.8.1. 7-Chloro-N- (phenylmethyl) -2, 3-dihydro-1,4, benzo_ dioxin-2-methanamine. A solution of 25.09 g (0.071 mole) of 4-methylbenzenesulfonate of (7-chloro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl, of 29 g is heated at reflux for 28 h. 0.210 mole) of potassium carbonate and 25 ml (0.229 mole) of benzylamine in 200 ml of acetonitrile. It is concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate are added, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are combined, they are washed with water and a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. We purify the residue by chromatography on a silica gel column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 16.25 g (0.056 mole) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
8.2. N- [ (7-Chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] -N- (phénylméthyl) -4-nitrophénylacétamide. On chauffe à reflux pendant 3 h une solution de 11,02 g (60,2 mmoles) d'acide 4-nitrophénylacétique et de 9,94 g (61,3 mmoles) de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole dans 400 ml de tétrahydrofurane. On refroidit la solution, on ajoute 15,91 g (54,9 mmoles) de 2- [ (phénylméthyl) amino]méthyl] - 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-6-carbonitrile dans 50 ml de tétrahydrofurane, on agite à température ambiante pendant 18 h, on concentre sous pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol.8.2. N- [(7-Chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] -N- (phenylmethyl) -4-nitrophenylacetamide. A solution of 11.02 g (60.2 mmol) of 4-nitrophenylacetic acid and 9.94 g (61.3 mmol) of 1,1 '-carbonylbis-1H-imidazole in 400 ml of tetrahydrofuran. The solution is cooled, 15.91 g (54.9 mmol) of 2- [(phenylmethyl) amino] methyl] - 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carbonitrile in 50 ml of tetrahydrofuran are added, stirred at room temperature for 18 h, concentrated under reduced pressure, ethyl acetate is added, the organic phase is washed with water and with a saturated solution of sodium chloride, it is dried over sodium sulfate sodium and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol.
On obtient 18,19 g (40,2 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.18.19 g (40.2 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
8.3. 4-Amino-N- [ (7-chloro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- yl) méthyl] -N- (phénylméthyl) phénylacétamide. On traite sous pression d'hydrogène une solution de 17,85 g (39,41 mmoles) de N- [ (7-chloro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin- 2-yl) méthyl] -N- (phénylméthyl) -4-nitrophénylacétamide dans 525 ml d'éthanol absolu en présence de 3,37 g de palladium à 5% sur charbon (humide). On élimine l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol.8.3. 4-Amino-N- [(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] -N- (phenylmethyl) phenylacetamide. A solution of 17.85 g (39.41 mmol) of N- [(7-chloro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-yl) methyl] -N- is treated under hydrogen pressure. (phenylmethyl) -4-nitrophenylacetamide in 525 ml of absolute ethanol in the presence of 3.37 g of 5% palladium on charcoal (wet). The insoluble material is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol.
On obtient après séchage 12,49 g (29,6 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.4. N- [2- (4-Aminophényl) éthyl] -7-chloro-N- (phénylméthyl) - 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-méthanamine.After drying, 12.49 g (29.6 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step. 8.4. N- [2- (4-Aminophenyl) ethyl] -7-chloro-N- (phenylmethyl) - 2,3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-methanamine.
On ajoute goutte à goutte une solution de 11,95 g (28,3 mmoles) de 4-amino-N- [ (7-chloro-2, 3-dihydro-l, 4-benzo_ dioxin-2-yl) méthyl] -N- (phénylméthyl) phénylacétamide dans 170 ml de tétrahydrofurane à une suspension de 2,14 g (51,6 mmoles) d' hydrure de lithium et d'aluminium dans 260 ml de tétrahydrofurane et on chauffe le milieu vers 50 °C pendant 7 h. On le refoidit par un bain de glace, on ajoute successivement 12 ml soude à 35% et 10 ml d'eau, on agite et on sépare l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On obtient 11,61 g (28,3 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.A solution of 11.95 g (28.3 mmol) of 4-amino-N- [(7-chloro-2, 3-dihydro-1,4, benzo-dioxin-2-yl) methyl] is added dropwise -N- (phenylmethyl) phenylacetamide in 170 ml of tetrahydrofuran to a suspension of 2.14 g (51.6 mmol) of lithium aluminum hydride in 260 ml of tetrahydrofuran and the medium is heated to 50 ° C. for 7 a.m. It is cooled by an ice bath, 12 ml of 35% sodium hydroxide and 10 ml of water are successively added, the mixture is stirred and the insoluble material is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, water is added. and ethyl acetate, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with water and with a saturated solution of sodium chloride , dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 11.61 g (28.3 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
8.5. N- [ 4 - [2- [ [ (7-Chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] benzamide .8.5. N- [4 - [2- [[((7-Chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] benzamide.
On ajoute goutte à goutte 0,52 ml (4,43 mmoles) de chlorure de benzoyle à une solution de 1,5 g (3,67 mmoles) de N- [ 2- (4-aminophényl) éthyl] -7-chloro-N- (phénylméthyl) -2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-méthanamine et de 0,878 ml (5,54 mmoles) de triéthylamine dans 16 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h 30 min.0.52 ml (4.43 mmol) of benzoyl chloride is added dropwise to a solution of 1.5 g (3.67 mmol) of N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -7-chloro -N- (phenylmethyl) -2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-methanamine and 0.878 ml (5.54 mmol) of triethylamine in 16 ml of dichloromethane, and the mixture is stirred at room temperature for 6 h 30 min.
On ajoute de l'eau, on décante la solution, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 1,23 g de produit impur que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.6. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (7-Chloro-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] benzamide (1:1). On ajoute sous agitation à température ambiante 0,36 ml (3,2 mmoles) de chloroformiate de 1-chloroéthyle à une solution de 0,7 g (1,36 mmole) de N- [4- [2- [ [ (7-chloro-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] _ éthyl] phényl] benzamide dans 15 ml de dichloroéthane et on chauffe à reflux pendant 6 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu dans le methanol, et on chauffe au reflux à nouveau pendant 6 h.Water is added, the solution is decanted, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 1.23 g of impure product are obtained, which product is used as it is in the next step. 8.6. N- [4- [2- [[(7-Chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] benzamide hydrochloride (1: 1). 0.36 ml (3.2 mmol) of 1-chloroethyl chloroformate is added with room temperature stirring to a solution of 0.7 g (1.36 mmol) of N- [4- [2- [[(7 -chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) amino] _ ethyl] phenyl] benzamide in 15 ml of dichloroethane and the mixture is heated at reflux for 6 h. The mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in methanol, and the mixture is heated under reflux again for 6 h.
On refroidit la suspension, on recueille le précipité par filtration, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'ammo- niaque, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases orga_ niques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,125 g (0,3 mmole) de produit dont on prépare le chlorhydrate. Point de fusion : 292-294°C.The suspension is cooled, the precipitate is collected by filtration, ethyl acetate and ammonia are added, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, combined the organic phases are washed with water and with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.125 g (0.3 mmol) of product is obtained, the hydrochloride of which is prepared. Melting point: 292-294 ° C.
Exemple 9 (Composé N°6) .Example 9 (Compound No. 6).
(E) -2-butènedioate de [4- [2- [ [ (2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-(E) -2-butenedioate of [4- [2- [[(2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-
2-yl)méthyl] amino] éthyl] phényl] carbamate d'éthyle (1:1).2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] ethyl carbamate (1: 1).
9.1. [4-[2-[ [ (2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]_9.1. [4- [2- [[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] _
(phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] carbamate d' éthyle . On ajoute sous agitation à température ambiante 0,43 ml (4,4 mmoles) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 1,5 g (4 mmoles) de N- [2- (4-aminophényl) éthyl] -N- (phényl_ méthyl) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-méthanamine et de(phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] ethyl carbamate. 0.43 ml (4.4 mmol) of ethyl chloroformate is added, with stirring at room temperature, to a solution of 1.5 g (4 mmol) of N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -N- (phenyl methyl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanamine and
0,68 ml (4,8 mmoles) de triéthylamine dans 18 ml de dichlo_ rométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant environ 30 h. On ajoute de l'eau, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 0,80 g (1,8 mmole) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.0.68 ml (4.8 mmol) of triethylamine in 18 ml of dichloromethane and the mixture is stirred at room temperature for about 30 h. Add water, extract the aqueous phase with dichloromethane, the organic phases are combined, washed with water and with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.80 g (1.8 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
9.2. (£)-2-butènedioate de [4- [2- [ [ (2, 3-dihydro-l, 4-benzo_ dioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] carbamate d'éthyle (1:1). On traite sous pression d'hydrogène une solution de 0,72 g (1,6 mmole) de [4- [2- [ [ (2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl) _ méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] carbamate d'éthyle et de 1,7 ml d'acide acétique dans 20 ml de methanol en présence de 0,44 g d'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon (humide). On élimine l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'ammoniaque, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol.9.2. (£) -2-[4- [2- [[[(2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] ethyl carbamate (1: 1 ). A solution of 0.72 g (1.6 mmol) of [4- [2- [[(2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-yl) _ methyl]) is treated under hydrogen pressure. phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] ethyl carbamate and 1.7 ml of acetic acid in 20 ml of methanol in the presence of 0.44 g of 20% palladium hydroxide on carbon (wet). The insoluble material is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and ammonia are added, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with water and with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol.
On obtient 0,29 g (0,8 mmole) de produit dont on prépare le fumarate. Point de fusion : 140-141°C.0.29 g (0.8 mmol) of product is obtained, the fumarate of which is prepared. Melting point: 140-141 ° C.
Exemple 10 (Composé N° 46) .Example 10 (Compound No. 46).
Fumarate de N- [4- [2- [ [ (5-bromo-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-N- [4- [2- [[(5-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-) fumarate
2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:2) .2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide (1: 2).
10.1. 5-Bromo-2 , 3-dihydro-l , 4-benzodioxin-2-méthanol . On ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,2 g (0,2 mole) de potasse dans 50 ml d'éthanol et 5 ml d'eau à une solution, préalablement chauffée à reflux, de 35 g (0,172 mole) de 6-bromo-2-méthoxyphénol et de 46,3 g (0,5 mole) d' épichlorhydrine dans 50 ml d'éthanol. On poursuit le reflux pendant 4h, on concentre sous pression réduite et on reprend le résidu par 200 ml de soude à 5% et 100 ml de dichlorométhane. Après décantation, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane. On isole 41 g (0,158 mole) de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. On chauffe à reflux pendant 3 h sous forte agitation 39 g (0,150 mole) du produit précédent en solution dans 300 ml d'acide bromhydrique à 48%. On verse le milieu réactionnel sur un mélange glace-eau, on extrait par du dichloro_ méthane, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium.10.1. 5-Bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanol. A solution of 11.2 g (0.2 mole) of potassium hydroxide in 50 ml of ethanol and 5 ml of water is added dropwise to a solution, previously heated to reflux, of 35 g (0.172 mole) of 6-bromo-2-methoxyphenol and 46.3 g (0.5 mole) of epichlorohydrin in 50 ml of ethanol. The reflux is continued for 4 h, concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 200 ml of 5% sodium hydroxide and 100 ml of dichloromethane. After decantation, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and dichloromethane. 41 g (0.158 mol) of product are isolated in the form of an oil which is used as it is in the following stage. Is heated to reflux for 3 h with vigorous stirring 39 g (0.150 mole) of the above product in solution in 300 ml of 48% hydrobromic acid. The reaction medium is poured onto an ice-water mixture, extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate.
On concentre sous pression réduite et on obtient 33 g d'huile que l'on utilise sans autre purification. On ajoute une solution de 20 g de potasse dans 120 ml d'eau à une solution de 33 g du produit précédent en solution dans 120 ml de methanol. On chauffe le milieu réactionnel pendant 4h à reflux, on concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on décante la solution et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après concentration, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther. On isole 21 g (86 mmoles) de solide. Point de fusion : 84-86°C.It is concentrated under reduced pressure and 33 g of oil are obtained which is used without further purification. A solution of 20 g of potassium hydroxide in 120 ml of water is added to a solution of 33 g of the above product in solution in 120 ml of methanol. The reaction medium is heated for 4 h at reflux, concentrated under reduced pressure, water and dichloromethane are added, the solution is decanted and the organic phase is dried over sodium sulfate. After concentration, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ether. 21 g (86 mmol) of solid are isolated. Melting point: 84-86 ° C.
10.2. 4-Méthylbenzènesulfonate de (5-bromo-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl)méthyle On opère comme dans l'exemple 1.3 à partir de 3 g d'alcool, 2,5 g de chlorure de tosyle et 20 ml de pyridine. On isole après traitement 4,7 g de produit sous forme d'huile. 10.3. Fumarate de N- [4- [2- [ [ (5-Bromo-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:2) . On opère comme dans l'exemple 7.3. à partir de 5,35 g de N- [4- (2-aminoéthyl) phényl] acetamide et 4,6 g de 4- méthylbenzènesulfonate de (5-bromo-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl)méthyle. On isole après traitement 3,7 g d'une huile dont on prépare le fumarate. Point de fusion : 235-236°C.10.2. (5-Bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate The procedure is as in Example 1.3, starting with 3 g of alcohol, 2.5 g of chloride tosyle and 20 ml of pyridine. 4.7 g of product are isolated after treatment in the form of an oil. 10.3. N- [4- [2- [[(5-Bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide fumarate (1: 2). We operate as in Example 7.3. from 5.35 g of N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide and 4.6 g of 4-methylbenzenesulfonate from (5-bromo-2,3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl )methyl. After treatment, 3.7 g of an oil are isolated, the fumarate of which is prepared. Melting point: 235-236 ° C.
Exemple 11 (Composé N° 54) .Example 11 (Compound No. 54).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (5-trifluorométhylsulfonyloxy- 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl] _ phényl] acetamideN- [4- [2- [[(5-trifluoromethylsulfonyloxy- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] _ phenyl] acetamide hydrochloride
11.1. 4-Méthylbenzènesulfonate de (5-hydroxy-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle11.1. (5-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate
On ajoute, goutte à goutte, 3,1 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane à une solution, préalablement refroidie à -60°C, de 1 g (2,85 mmoles) de 4-méthylbenzènesulfonate de (5-méthoxy-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl)méthyle dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2h. On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau-glace, on décante, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On isole 0,92 g (2,7 mmoles) de produit que l'on utilise tel dans l'étape suivante.3.1 ml of a 1M solution of boron tribromide in dichloromethane are added dropwise to a solution, previously cooled to -60 ° C, of 1 g (2.85 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate ( 5-methoxy-2,3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) methyl in 20 ml of dichloromethane. The mixture is allowed to return to ambient temperature and the stirring is continued for 2 hours. The reaction medium is poured onto a water-ice mixture, decanted, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.92 g (2.7 mmol) of product are isolated, which is used as such in the next step.
11.2. 4-Méthylbenzènesulfonate de (5-trifluorométhyl_ sulfonyloxy-2, 3-dihydro-l, -benzodioxin-2-yl) éthyle .11.2. (5-Trifluoromethyl_ sulfonyloxy-2,3-dihydro-l, -benzodioxin-2-yl) ethyl 4-methylbenzenesulfonate.
On ajoute 0,23 g (0,8 mmole) d'anhydride trifluoroacétique à une solution, refroidie à 5-10°C, de 0,25 g (0,74 mmole) du produit çi-dessus dans 5 ml de pyridine. On agite 6h à température ambiante, on ajoute 0,023 g supplémentaire d'anhydride trifluoroacétique puis on chauffe le mélange pendant 8 h à 50-55°C. On ajoute un mélange glace-eau, on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait par du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 0,3 g d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.0.23 g (0.8 mmol) of trifluoroacetic anhydride is added to a solution, cooled to 5-10 ° C, of 0.25 g (0.74 mmol) of the above product in 5 ml of pyridine. The mixture is stirred for 6 h at room temperature, an additional 0.023 g of trifluoroacetic anhydride is added, then the mixture is heated for 8 h at 50-55 ° C. An ice-water mixture is added, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.3 g of an oil is obtained which is used as it is in the next step.
11.3. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (5-trifluorométhylsul_ fonyloxy-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- yl)méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:1) . On opère comme dans l'exemple 7.3. à partir de 0,27 g de 4-méthylbenzènesulfonate de (5-trifluorométhylsulfonyloxy- 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle obtenu précédemment et 0,31 g de N- [4- (2-aminoéthyl) phényl] _ acetamide. On obtient après traitement 0,15 g d'une huile dont on prépare le chlorhydrate. Point de fusion: 259-260°C11.3. N- [4- [2- [[(5-trifluoromethylsul_ fonyloxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride (1: 1). We operate as in Example 7.3. from 0.27 g of (5-trifluoromethylsulfonyloxy- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate obtained previously and 0.31 g of N- [4- (2- aminoethyl) phenyl] _ acetamide. 0.15 g of an oil is obtained after treatment of which the hydrochloride is prepared. Melting point: 259-260 ° C
Exemple 12 (Composé N° 65) .Example 12 (Compound No. 65).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8- (3-thiénylméthyloxy) -2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] _ acetamide (1:1).N- [4- [2- [[(8- (3-thienylmethyloxy) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] hydrochloride _ acetamide (1: 1).
12.1. 4-Méthylbenzènesulfonate de [8- (3-thiénylméthyloxy) -12.1. [8- (3-thienylmethyloxy) - 4-methylbenzenesulfonate -
2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl]méthyle. On ajoute 1,12 g (4,44 mmoles) de 1, 1 ' -azodicarbonyl_ dipipéridine à une solution refroidie par un bain de glace à 0°C de 1,12 ml de tributylphosphine dans 10 ml de tétrahydrofurane .2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] methyl. 1.12 g (4.44 mmol) of 1,1 '-azodicarbonyl_ dipiperidine are added to a solution cooled by an ice bath at 0 ° C. of 1.12 ml of tributylphosphine in 10 ml of tetrahydrofuran.
On agite à 0°C pendant 1 h, on ajoute 0,5 g (4,44 mmoles) de (3-thiényl)méthanol, on poursuit l'agitation pendant 45 min et on ajoute 0,5 g (1,48 mmoles) deThe mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h, 0.5 g (4.44 mmol) of (3-thienyl) methanol is added, stirring is continued for 45 min and 0.5 g (1.48 mmol) is added ) of
4-méthylbenzènesulfonate de (8-hydroxy-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl]méthyle . Après retour à température ambiante, on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 20 h. On ajoute de l'éther éthylique, on élimine l'insoluble par filtration et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane. On obtient 0,35 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 12.2. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8- (3-thiénylmethyloxy) - 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] _ éthyl] phényl] acetamide (1:1) . On chauffe pendant 6h à 90°C un mélange de 0,27 g (1,53 mmoles) de N- [4- (2-aminoéthyl) phényl] acetamide, de 0,33 g (0,76 mmole) de 4-méthylbenzènesulfonate de [8- (3- thiénylmethyloxy) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl]méthyle et 0,21 g (1,53 mmoles) de carbonate de potassium dans 5 ml de diméthylformamide. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice et on en prépare le chlorhydrate. On obtient 0,053 g de solide.(8-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] methyl 4-methylbenzenesulfonate. After returning to ambient temperature, the reaction medium is stirred for 20 h. Ether is added ethyl alcohol, the insoluble material is removed by filtration and concentrated under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and dichloromethane. 0.35 g of product is obtained. we use as is in the next step. 12.2. N- [4- [2- [[(8- (3-thienylmethyloxy) - 2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] _ ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride 1). A mixture of 0.27 g (1.53 mmol) of N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide, of 0.33 g (0.76 mmol) of 4- is heated for 6 h at 90 ° C. [8- (3-thienylmethyloxy) -2,3-dihydro-1,4,4-benzodioxin-2-yl] methyl methylbenzenesulfonate and 0.21 g (1.53 mmol) of potassium carbonate in 5 ml of dimethylformamide. Concentration under reduced pressure, the residue is taken up in water and ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel and the hydrochloride is prepared. 0.053 g of solid is obtained.
Point de fusion : 206-207°CMelting point: 206-207 ° C
Exemple 13 (Composé N° 51) .Example 13 (Compound No. 51).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8-hydroxy-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:1). On agite une solution de 1,79 g (4,1 mmoles) de N- [ 4- [2- [ [ (8-phénylméthyloxy) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- yl] méthyl] amino] éthyl]phényl] acetamide et de 0,22 g de charbon palladié dans 22 ml d'éthanol sous pression d'hydrogène (4 bars) pendant 5 h. On élimine l'insoluble par filtration, On concentre sous pression réduite et on obtient 1,17 g (3,4 mmoles) de produit dont on prépare le chlorhydrate. Point de fusion : 253-255°C.N- [4- [2- [[(8-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride (1: 1). A solution of 1.79 g (4.1 mmol) of N- [4- [2- [[((8-phenylmethyloxy) -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] methyl] is stirred amino] ethyl] phenyl] acetamide and 0.22 g of palladium on carbon in 22 ml of ethanol under hydrogen pressure (4 bar) for 5 h. The insoluble material is removed by filtration, concentrated under reduced pressure and 1.17 g (3.4 mmol) of product are obtained, the hydrochloride of which is prepared. Melting point: 253-255 ° C.
Exemple 14 (Composé N° 49) .Example 14 (Compound No. 49).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8-cyano-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:1) .N- [4- [2- [[(8-cyano-2,3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride (1: 1).
14.1. Acétate de [ (8-phénylméthyloxy) -2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl]méthyle . On agite pendant 20 h à température ambiante une solution de 6,5 g (23,9 mmoles) de 8- (phénylméthyloxy) -2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl-méthanol et de 2,7 ml d'anhydride acétique dans 50 ml de pyridine. On refroidit, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 7,7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.14.1. [(8-Phenylmethyloxy) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] methyl acetate. A solution of 6.5 g (23.9 mmol) of 8- (phenylmethyloxy) -2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl-methanol and 2.7 is stirred for 20 h at room temperature. ml of anhydride acetic acid in 50 ml of pyridine. Cool, add concentrated hydrochloric acid and ethyl acetate. The organic phase is washed, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 7.7 g of product are obtained which is used as it is in the next step.
14.2. Acétate de [ (8-trifluorométhylsulfonyloxy) -2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl]méthyle. On agite une solution de 7,28 g (23,16 mmoles) d'acétate de [ (8-phénylméthyloxy) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- yl]méthyle et de 0,61 g de charbon palladié dans 125 ml d'éthanol sous pression d'hydrogène (0,4 MPa) pendant 4 h. On élimine l'insoluble par filtration, on concentre sous pression réduite et on obtient 5,16 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On isole 4,91 g (21,9 mmoles) de produit. On ajoute sous agitation 2,94 ml de triéthylamine puis 3,55 ml (21,14 mmoles) d'anhydride trifluoroacétique à une solution, préalablement refroidie par un bain de glace, de 4,74 g (21,14 mmoles) du composé obtenu çi-dessus dans 100 ml de dichlorométhane. On agite 30 min à 0°C puis 2 h 30 à température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium, on décante, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 6,2 g (17,4 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.14.2. [(8-Trifluoromethylsulfonyloxy) -2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl] methyl acetate. A solution of 7.28 g (23.16 mmol) of [(8-phenylmethyloxy) -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] methyl acetate and 0.61 g of was stirred. charcoal palladium in 125 ml of ethanol under hydrogen pressure (0.4 MPa) for 4 h. The insoluble material is removed by filtration, concentrated under reduced pressure and 5.16 g of product are obtained, which product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 4.91 g (21.9 mmol) of product are isolated. 2.94 ml of triethylamine and then 3.55 ml (21.14 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added with stirring to a solution, previously cooled by an ice bath, of 4.74 g (21.14 mmol) of the compound obtained above in 100 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 30 min at 0 ° C. and then 2 h 30 min at room temperature. The reaction medium is poured onto a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, decanted, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 6.2 g (17.4 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
14.3. 2- (Hydroxyméthyl) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-8- carbonitrile.14.3. 2- (Hydroxymethyl) -2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-8- carbonitrile.
On ajoute 0,264 g de tétrakis (triphénylphosphine) pal_ ladium(O) puis 0,463 g de cyanure de zinc à une solution, préalablement dégazée, de 2 g (5,6 mmoles) d'acétate de [ ( 8-trifluorométhylsulfonyloxy) -2, 3-dihydro-l, 4-benzo_ dioxin-2-yl]méthyle dans 8 ml de diméthylformamide. On chauffe au reflux pendant 3 h 30, on refroidit, on verse le mélange sur une solution aqueuse saturée d' hydrogénocar_ bonate de sodium. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, concentration sous pression réduite et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice du résidu, on obtient 0,8 g (3,4 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. On hydrolyse 0,74 g (3,17 mmoles) du composé obtenu çi- dessus par une solution de 0,44 g de carbonate de potassium dans 7 ml de methanol et 2 ml d'eau. Après traitement et purification sur colonne de gel de silice, on obtient 0,57 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.0.264 g of tetrakis (triphenylphosphine) pal_ ladium (O) and then 0.463 g of zinc cyanide are added to a solution, previously degassed, of 2 g (5.6 mmol) of [(8-trifluoromethylsulfonyloxy) acetate -2, 3-dihydro-l, 4-benzo_ dioxin-2-yl] methyl in 8 ml of dimethylformamide. The mixture is heated at reflux for 3 h 30 min, cooled, the mixture is poured onto a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. After extraction with ethyl acetate, concentration under reduced pressure and purification by chromatography on a column of silica gel of the residue, 0.8 g (3.4 mmol) of product is obtained which is used as it is in the next step. 0.74 g (3.17 mmol) of the compound obtained above is hydrolyzed with a solution of 0.44 g of potassium carbonate in 7 ml of methanol and 2 ml of water. After treatment and purification on a silica gel column, 0.57 g of product is obtained which is used as it is in the next step.
14.4. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8-cyano-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide14.4. N- [4- [2- [[(8-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride
(1:1) . On opère comme dans les exemples précédents pour transformer l'alcool en dérivé tosyle qui est mis en réaction avec le N- [4- (2-aminoéthyl) phényl] acetamide pour obtenir le composé désiré dont on prépare le chlorhydrate. Point de fusion : 257-259°C(1: 1). The procedure is as in the previous examples to transform the alcohol into a tosyl derivative which is reacted with N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide to obtain the desired compound from which the hydrochloride is prepared. Melting point: 257-259 ° C
Exemple 15 (Composé N° 63) .Example 15 (Compound No. 63).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ ( (2S) -7-cyano-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl]phényl] acetamide (1:1) .N- [4- [2- [[((2S) -7-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride ).
15.1. (25) -2- (Hydroxyméthyl) -2, 3-dihydro-l, -benzodioxine- 7-carbonitrile.15.1. (25) -2- (Hydroxymethyl) -2, 3-dihydro-l, -benzodioxine- 7-carbonitrile.
On chauffe à reflux pendant 5 h une solution de 0,74 g (3 mmoles) de (2S) -7-bromo-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- méthanol et de 0,41 g (4,6 mmoles) de cyanure cuivreux dans 12 ml de l-méthylpyrrolidin-2-one . On refroidit la solution, on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et 50 ml d'ammoniaque à 15%. On décante la solution, on extrait la phase aqueuse par de l'éther diéthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone. On obtient 0,54 g (2,83 mmoles) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.A solution of 0.74 g (3 mmol) of (2S) -7-bromo-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-methanol and 0.41 g (4 is heated to reflux for 5 h. , 6 mmol) of cuprous cyanide in 12 ml of l-methylpyrrolidin-2-one. The solution is cooled, 50 ml of diethyl ether and 50 ml of 15% ammonia are added. The solution is decanted, the aqueous phase is extracted with diethyl ether, the organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under pressure scaled down. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and acetone. 0.54 g (2.83 mmol) of solid is obtained which is used as it is in the next step.
15.2. 4-Méthylbenzènesulfonate de ( (2R) -7-cyano-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle.15.2. ((2R) -7-cyano-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate.
On ajoute une solution de 0,28 g (1,47 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle dans 0,6 ml de pyridine à une solution de 0,25 g (1,3 mmoles) de (2S) -2- (hydroxyméthyl) - 2, 3-dihydro-l, -benzodioxine-7-carbonitrile dans 0,6 ml de pyridine préalablement refroidie, on agite le mélange en laissant remonter la température et on l'abandonne plusieurs heures à température ambiante.A solution of 0.28 g (1.47 mmol) of 4-methylbenzenesulfonyl chloride in 0.6 ml of pyridine is added to a solution of 0.25 g (1.3 mmol) of (2S) -2- ( hydroxymethyl) - 2,3-dihydro-l, -benzodioxin-7-carbonitrile in 0.6 ml of previously cooled pyridine, the mixture is stirred while allowing the temperature to rise and it is left for several hours at room temperature.
On le concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane. On décante la solution, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau puis par une solution d'acide chlorhydrique diluée, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone. On obtient après séchage 0,24 g (0,77 mmole) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.It is concentrated under reduced pressure, water and dichloromethane are added. The solution is decanted, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, they are washed with water and then with a dilute hydrochloric acid solution, they are dried over sodium sulfate and they are concentrated under pressure scaled down. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and acetone. After drying, 0.24 g (0.77 mmol) of solid is obtained which is used as it is in the next step.
15.3. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ [ (2R) -7-cyano-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl]méthyl] amino] éthyl] phényl] _ acetamide (1:1).15.3. N- [4- [2- [[[(2R) -7-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] methyl] amino] ethyl] phenyl] hydrochloride _ acetamide (1: 1).
On chauffe à reflux pendant 48 h une solution de 0,24 g (0,76 mmole) de 4-méthylbenzènesulfonate de [ (2S) -7-cyano- 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl]méthyle, de 0,27 g (1,5 mmoles) de N- [4- (2-aminoéthyl) phényl] acetamide et de 0,11 g (0,8 mmole) de carbonate de potassium dans 10 ml d' acéto_ nitrile. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par du dichloro_ méthane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient après séchage 0,2 g (0,57 mmole) de produit dont on prépare le chlorhydrate. Point de fusion : 245-248°C. [α]D 20= -50° (c = 0,2 ; CH3OH)A solution of 0.24 g (0.76 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate from [(2S) -7-cyano- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] is heated at reflux for 48 h. methyl, 0.27 g (1.5 mmol) of N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide and 0.11 g (0.8 mmol) of potassium carbonate in 10 ml of acetonitrile . It is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in water and dichloromethane, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, they are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. After drying, 0.2 g (0.57 mmol) of product is obtained, the hydrochloride of which is prepared. Melting point: 245-248 ° C. [α] D 20 = -50 ° (c = 0.2; CH 3 OH)
Exemple 16 (Composé N° 61) .Example 16 (Compound No. 61).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (5-méthoxy-7-nitro-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:1) •N- [4- [2- [[((5-methoxy-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride ) •
16.1. 4-Méthylbenzènesulfonate de (5-méthoxy-7-nitro-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle. On ajoute une solution de 3,5 g (10 mmoles) de 4-méthyl_ benzènesulfonate de (5-méthoxy-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin- 2-yl)méthyle dans 40 ml d'acide acétique à une solution, préalablement refroidie à 10°C, de 4,4 g d'acide nitrique à 56% dans 30 ml d'acide acétique. On maintient la température pendant 1 h puis on abandonne le mélange au froid pendant la nuit. Après retour à température ambiante et 2 h d'agitation, on ajoute de la glace. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau puis par une solution de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau. On le sèche sous pression réduite et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. Les premières fractions, après concentration sous pression réduite, sont reprises dans l'éthanol à chaud. On recueille le solide que l'on lave à l'éthanol et sèche. On isole ainsi 1,1 g de 4- méthylbenzènesulfonate de (5-méthoxy-7-nitro-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle (pureté RMN 95%). Les fractions suivantes permettent de récupérer 0,64 g de (5- méthoxy-8-nitro-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl) méthyle . Les produits sont utilisés tels quels dans les étapes ultérieures . 16.2. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (5-méthoxy-7-nitro-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2- yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:1) . On opère comme dans l'exemple 7.3. Point de fusion : 245-250°C16.1. (5-methoxy-7-nitro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate. A solution of 3.5 g (10 mmol) of 4-methyl_benzene sulfonate (5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl in 40 ml of acetic acid is added to a solution, previously cooled to 10 ° C, of 4.4 g of 56% nitric acid in 30 ml of acetic acid. The temperature is maintained for 1 hour and then the mixture is left to cool overnight. After returning to ambient temperature and 2 h of stirring, ice is added. The solid is collected by filtration, washed with water and then with a sodium bicarbonate solution and finally with water. It is dried under reduced pressure and purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. The first fractions, after concentration under reduced pressure, are taken up in hot ethanol. The solid is collected which is washed with ethanol and dried. 1.1 g of 4-methylbenzenesulfonate from (5-methoxy-7-nitro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl are thus isolated (95% NMR purity). The following fractions make it possible to recover 0.64 g of (5-methoxy-8-nitro-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2-yl) methyl. The products are used as is in the subsequent stages. 16.2. N- [4- [2- [[(5-methoxy-7-nitro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride ). We operate as in Example 7.3. Melting point: 245-250 ° C
Exemple 17 (Composé N° 56) .Example 17 (Compound No. 56).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8-bromo-5-méthoxy-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl]phényl] acetamide (1:1) .N- [4- [2- [[(8-bromo-5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride ).
17.1. 4-Méthylbenzènesulfonate de (8-bromo-5-méthoxy-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyle . On ajoute, goutte à goutte, une solution de 1 g (6,25 mmoles) de brome dans 1 ml d'acide acétique à une solution de 2 g (5,7 mmoles) de 4-méthylbenzènesulfonate de (5- méthoxy-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl) méthyle et de 0,7 g d'acétate de sodium dans 20 ml d'acide acétique. On agite pendant 3h à température ambiante, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane. On décante, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phase organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de siilice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1,85 g (4,3 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.17.1. (8-Bromo-5-methoxy-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate. A solution of 1 g (6.25 mmol) of bromine in 1 ml of acetic acid is added dropwise to a solution of 2 g (5.7 mmol) of (5-methoxy-2) 4-methylbenzenesulfonate , 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl and 0.7 g of sodium acetate in 20 ml of acetic acid. Stirred for 3 h at room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in water and dichloromethane. Decanted, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane. 1.85 g (4.3 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
17.2. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8-bromo-5-méthoxy-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl] _ phényl] acetamide (1:1). On opère comme dans l'exemple 7.3. Point de fusion : 225-227°C Exemple 18 (Composé N° 52) .17.2. N- [4- [2- [[(8-bromo-5-methoxy-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] _ phenyl] hydrochloride acetamide (1: 1). We operate as in Example 7.3. Melting point: 225-227 ° C Example 18 (Compound No. 52).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (7-acétamido-2, 3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:1) .N- [4- [2- [[(7-acetamido-2,3-dihydro-l, - benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride (1: 1).
18.1. 4-Méthylbenzènesulfonate de (7-acétamido-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle. On introduit dans un appareil de Parr une solution de 1,7 g (4,65 mmoles) de 4-méthylbenzènesulfonate de (7-nitro-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl)méthyle et du nickel de Raney dans 50 ml d'éthanol. On maintient la solution sous agitation à température ambiante sous pression d'hydrogène (0,4 MPa) pendant 30 min. On élimine l'insoluble par filtration et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,35 g (4 mmoles) de produit que l'on met en solution dans 45 ml de dichlorométhane en présence de 0,62 g de triéthylamine. On ajoute 0,47 g (6 mmoles) de chlorure d' acétyle et on laisse agiter 20 h à température ambiante. On ajoute de l'eau, on décante, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phase organiques, on les lave et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 1,35 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.18.1. (7-acetamido-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate. A solution of 1.7 g (4.65 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate of (7-nitro-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl and nickel is introduced into a Parr apparatus. of Raney in 50 ml of ethanol. The solution is kept under stirring at room temperature under hydrogen pressure (0.4 MPa) for 30 min. The insoluble material is removed by filtration and concentrated under reduced pressure. 1.35 g (4 mmol) of product are obtained which is dissolved in 45 ml of dichloromethane in the presence of 0.62 g of triethylamine. 0.47 g (6 mmol) of acetyl chloride is added and the mixture is left to stir for 20 h at room temperature. Add water, decant, extract the aqueous phase with dichloromethane, combine the organic phases, wash and concentrate under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 1.35 g of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
18.2. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (7-acétamido-2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] _ acetamide (1:1) . On opère comme dans l'exemple 7.3. Point de fusion : 210-212°C.18.2. N- [4- [2- [[(7-acetamido-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] hydrochloride _ acetamide (1: 1). We operate as in Example 7.3. Melting point: 210-212 ° C.
Exemple 19 (Composé N° 39) .Example 19 (Compound No. 39).
Chlorhydrate de 2- [[ [2- (4- (acétylamino) phényl] éthyl] amino] _ méthyl] -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-7-carboxamide (1:1) .2- [[[2- (4- (acetylamino) phenyl] ethyl] amino] _ methyl] -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-7-carboxamide hydrochloride (1: 1).
19.1 2- (Hydroxyméthyl) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxine-7- carboxamide On agite pendant 1 h à 45-50°C une solution de 0,53 g (2,77 mmoles) de 2- (hydroxyméthyl) -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxine- 7-carbonitrile, de 0,8 g de potasse dissous préalablement dans 3,2 ml d'eau et de 15 g d'une solution d'eau oxygénée à 3%. On refroidit le milieu réactionnel, on recueille le solide par filtration, on le lave par du dichlorométhane et on le sèche sous pression réduite. On obtient 0,4 g (1,9 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.19.1 2- (Hydroxymethyl) -2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-7-carboxamide A solution of 0.53 g (2.77 mmol) of 2- (457 ° -50 ° C.) is stirred for 1 hour. hydroxymethyl) -2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin- 7-carbonitrile, 0.8 g of potassium hydroxide dissolved beforehand in 3.2 ml of water and 15 g of a 3% hydrogen peroxide solution. The reaction medium is cooled, the solid is collected by filtration, washed with dichloromethane and dried under reduced pressure. 0.4 g (1.9 mmol) of product is obtained which is used as it is in the next step.
19.2. Chlorhydrate de 2- [ [ [2- [4- (acétylamino) phényl] éthyl] _ amino] méthyl] -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-7-carbox_ amide (1:1) .19.2. 2- [[[2- [4- (acetylamino) phenyl] ethyl] _ amino] methyl] -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-7-carbox_ amide hydrochloride (1: 1).
On opère comme dans les exemples 1.3 et 7.3 pour obtenir le composé désiré.The procedure is as in Examples 1.3 and 7.3 to obtain the desired compound.
Point de fusion : 262-263°CMelting point: 262-263 ° C
Exemple 20 (Composé N° 37)Example 20 (Compound No. 37)
Maléate de 2- [[ [2- [4- (acétylamino) phényl] éthyl] amino] _ méthyl] -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-carboxylate d' éthyle (1:1) .Ethyl 2- [[[2- [4- (acetylamino) phenyl] ethyl] amino] _ methyl] -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxylate maleate (1: 1).
20.1. 2- [ [ [2- (4-aminophényl) éthyl] (phénylméthyl) amino] _ méthyl] -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-carboxylate d' éthyle. On sature en acide chlorhydrique gazeux à froid une solution de 0,3 g (0,68 mmole) de N- [4- [2- [ [6-cyano-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] _ éthyl] phényl] acetamide dans 15 ml d'éthanol absolu. On chauffe au reflux pendant 12 h, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et du dichlorométhane, on décante la solution, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la concentre sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique. On obtient après séchage 0,22 g (0,49 mmole) d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante . 20.2 2- [[ [2- [4- (acétylamino) phényl] éthyl] (phénylméthyl) _ amino]méthyl] -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6- carboxylate d'éthyle On ajoute 0,037 g (0,47 mmole) de chlorure d'acétyle dans 1 ml de dichlorométhane à une solution de 0,2 g (0,45 mmole) de 2- [ [ [2- (4-aminophényl) éthyl] (phénylméthyl) amino]méthyl] - 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-carboxylate d'éthyle et de 0,0495 g (0,49 mmole) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2h à température ambiante, on ajoute de l'eau, on décante la solution, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On isole après séchage sous pression réduite 0,215 g (0,44 mmole) d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.20.1. 2- [[[[2- (4-Aminophenyl) ethyl] (phenylmethyl) amino] _ methyl] -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxylate. A solution of 0.3 g (0.68 mmol) of N- [4- [2- [[6-cyano-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-) is saturated with gaseous hydrochloric acid when cold. yl) methyl] (phenylmethyl) amino] _ ethyl] phenyl] acetamide in 15 ml of absolute ethanol. The mixture is refluxed for 12 h, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and dichloromethane, the solution is decanted, the organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure and the product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl ether. After drying, 0.22 g (0.49 mmol) of oil is obtained which is used as it is in the next step. 20.2 ethyl 2- [[[2- [4- (acetylamino) phenyl] ethyl] (phenylmethyl) _ amino] methyl] -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxylate 0.037 g is added ( 0.47 mmol) of acetyl chloride in 1 ml of dichloromethane to a solution of 0.2 g (0.45 mmol) of 2- [[[2- (4-aminophenyl) ethyl] (phenylmethyl) amino] methyl ] - 2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ethyl carboxylate and 0.0495 g (0.49 mmol) of triethylamine in 10 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 2 h at room temperature, water is added, the solution is decanted, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.215 g (0.44 mmol) of oil is isolated after drying under reduced pressure, which is used as it is in the next step.
20.3. Maléate de 2- [ [ [2- [4-20.3. 2- [[[2- [4-
(acétylamino) phényl] éthyl] amino]méthyl] -2, 3-dihydro- 1, -benzodioxin-6-carboxylate d'éthyle (1:1). On porte à reflux pendant 4h une solution de 0,2 g (0,41 mmole) de 2-[ [ [2- [4-(acetylamino) phenyl] ethyl] amino] methyl] -2, 3-dihydro-1, -benzodioxin-6-ethyl carboxylate (1: 1). A solution of 0.2 g (0.41 mmol) of 2- [[[[2- [4-
(acétylamino) phényl] éthyl] (phénylméthyl) amino]méthyl] -2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-6-carboxylate d'éthyle, de 0,3 g de formiate d'ammonium et de 0,03 g de palladium sur charbon à 10% (50% d'humidité) dans un mélange de 10 ml de methanol et de 0,7 ml d'eau. On élimine l'insoluble par filtration sur célite, on concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par une solution d' hydrogénocarbonate de sodium et du dichlorométhane. On décante la solution, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient après séchage 0,14 g (0,35 mmole) d'huile dont on prépare le sel d'acide maléique. On obtient 0,1 g (0,19 mmole) de solide. Point de fusion : 187 - 188°C Exemple 21 (Composé N° 35) .(acetylamino) phenyl] ethyl] (phenylmethyl) amino] methyl] -2, 3- dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxylate, 0.3 g of ammonium formate and 0.03 g 10% palladium on charcoal (50% moisture) in a mixture of 10 ml of methanol and 0.7 ml of water. The insoluble material is removed by filtration on celite, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a solution of sodium hydrogencarbonate and dichloromethane. The solution is decanted, the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. After drying, 0.14 g (0.35 mmol) of oil is obtained, the salt of maleic acid of which is prepared. 0.1 g (0.19 mmol) of solid is obtained. Melting point: 187 - 188 ° C Example 21 (Compound No. 35).
Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (7-thiényl-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] acetamide (1:1) .N- [4- [2- [[(7-thienyl-2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] acetamide hydrochloride (1: 1).
21.1. N- [4- (cyanométhyl) phényl] acetamide.21.1. N- [4- (cyanomethyl) phenyl] acetamide.
On ajoute goutte à goutte sous agitation 10,6 ml (0,149 mole) de chlorure d'acétyle dans une solution de 16,4 g (0,124 mole) de 4-aminophénylacétonitrile et de 22,5 ml de triéthylamine dans 250 ml de dichlorométhane. Après l'addition, on agite 17 h à température ambiante, On ajoute de l'eau, on décante la solution, on lave la phase organique successivement par une solution d'hydrogéno_ carbonate de sodium, par de l'eau, par une solution d'acide chlorhydrique 1Ν et par de l'eau. On la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'éther éthylique, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. On isole 17,6 g (0,101 mole) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.10.6 ml (0.149 mole) of acetyl chloride in a solution of 16.4 g (0.124 mole) of 4-aminophenylacetonitrile and 22.5 ml of triethylamine in 250 ml of dichloromethane are added dropwise with stirring. After the addition, the mixture is stirred for 17 h at room temperature, water is added, the solution is decanted, the organic phase is washed successively with a sodium hydrogen carbonate solution, with water, with a solution. hydrochloric acid 1Ν and with water. It is dried over sodium sulphate, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in ethyl ether, the precipitate is collected by filtration, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. 17.6 g (0.101 mole) of solid are isolated and used as such in the next step.
21.2. N- [4- (2-aminoéthyl) phényl] acetamide .21.2. N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide.
On traite sous pression d'hydrogène une solution de 17,4 g (0,098 mole) de N- [4- (cyanométhyl) phényl] acetamide dans 1 1 d'éthanol en présence de 16 g environ de nickel de Raney préalablement rincé à l'éthanol. On élimine l'insoluble par filtration, on concentre sous pression réduite, on ajoute du dichlorométhane, on recueille le précipité par filtration, on le lave, on le retraite à chaud dans le toluène et on recueille à nouveau le précipité que l'on lave à l'éther éthylique. Après séchage, on obtient 8,4 g (0,047 mole) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.A solution of 17.4 g (0.098 mole) of N- [4- (cyanomethyl) phenyl] acetamide in 1 l of ethanol is treated under hydrogen pressure in the presence of approximately 16 g of Raney nickel previously rinsed with l ethanol. The insoluble material is removed by filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure, dichloromethane is added, the precipitate is collected by filtration, it is washed, it is withdrawn hot in toluene and the precipitate is again collected and washed with ethyl ether. After drying, 8.4 g (0.047 mol) of solid are obtained, which is used as it is in the next step.
21.3. 4-Méthylbenzènesulfonate de [7- (2-thiényl) -2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl] méthyle. On dégaze à l'argon pendant 15 min une solution de 2,5 g (6,25 mmoles) de 4-méthylbenzènesulfonate de (7-bromo-2, 3- dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyle, de 1,04 g (8,1 mmoles) d'acide 2-thiophèneboronique et de 1,9 g (12,5 mmoles) de fluorure de césium dans 65 ml de diméthoxy_ éthane. On ajoute 1,1 g (0,9 mmole) de tétrakis (triphényl_ phosphine) palladium (0), on chauffe à reflux pendant 7 h. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on décante la solution, on lave la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane et on recristallise le solide dans l'éthanol. On obtient après séchage 1,36 g (3,38 mmoles) de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.21.3. [7- (2-thienyl) -2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl] methyl 4-methylbenzenesulfonate. A solution of 2.5 g (6.25 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate of (7-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl) methyl is degassed with argon for 15 min. 1.04 g (8.1 mmol) of 2-thiopheneboronic acid and 1.9 g (12.5 mmol) of cesium fluoride in 65 ml of dimethoxyethane. 1.1 g (0.9 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are added, the mixture is heated at reflux for 7 h. Water and ethyl acetate are added, the solution is decanted, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with dichloromethane and the solid is recrystallized from ethanol. After drying, 1.36 g (3.38 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
21.4. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ [7- (2-thiényl) -2, 3-dihydro- 1, 4-benzodioxin-2-yl] méthyl] amino] éthyl] phényl] _ acetamide (1:1) . On chauffe à reflux pendant 73 h une solution de 1,25 g (3,1 mmoles) de 4-méthylbenzènesulfonate de [7- (2-thiényl) - 2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl]méthyle, de 1,10 g (6,17 mmoles) de N- [ A- (2-aminoéthyl) phényl] acetamide et de 0,55 g de carbonate de potassium dans 45 ml d' acétonitrile . On concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on décante la solution, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol. On obtient 1,2 g (2,93 mmoles) de solide dont on prépare le sel d'acide chlorhydrique qui est recristallisé dans l'éthanol. On isole après séchage 0,4 g (0,98 mmole) de solide. Point de fusion : 257-259°C Exemple 22 Composé N° 62 ) .21.4. N- [4- [2- [[[7- (2-thienyl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] methyl] amino] ethyl] phenyl] hydrochloride _ acetamide (1: 1). A solution of 1.25 g (3.1 mmol) of 4-methylbenzenesulfonate of [7- (2-thienyl) - 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl] is heated at reflux for 73 h. methyl, 1.10 g (6.17 mmol) of N- [A- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide and 0.55 g of potassium carbonate in 45 ml of acetonitrile. Concentration under reduced pressure, water and dichloromethane are added, the solution is decanted, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, washed with water and with a saturated chloride solution sodium, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 1.2 g (2.93 mmol) of solid are obtained, the hydrochloric acid salt which is recrystallized from ethanol, being prepared. 0.4 g (0.98 mmol) of solid is isolated after drying. Melting point: 257-259 ° C Example 22 Compound No. 62).
Fumarate de 2- [[ [2- [4- (acétylamino) phényl] éthyl] amino] _ méthyl] -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-acétate d' éthyle (1:2) .Ethyl 2- [[[2- [4- (acetylamino) phenyl] ethyl] amino] _ methyl] -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-acetate (1: 2).
22.1. [ (5-Bromo-benzodioxin-2-yl)méthyl] (phénylméthyl) éther On agite vigoureusement pendant 6h une solution de 5 g (20,4 mmoles) de 5-bromo-2, 3-dihydro-l, -benzodioxin-2- méthanol, de 4,3 g (25 mmoles) de bromure de benzyle et de 0 0,7 g d' hydrogenosulfate de tetrabutylammonium dans 100 ml de soude à 50% et 100 ml de tétrahydrofurane. On décante, on extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On 5 purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cychlohexane et de dichlorométhane. On obtient 6,5 g d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.22.1. [(5-Bromo-benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) ether A solution of 5 g (20.4 mmol) of 5-bromo-2,3-dihydro-l, -benzodioxin- is vigorously stirred for 6 hours. 2- methanol, 4.3 g (25 mmol) of benzyl bromide and 0 0.7 g of tetrabutylammonium hydrogen sulphate in 100 ml of 50% sodium hydroxide and 100 ml of tetrahydrofuran. Decanted, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, the organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of cychlohexane and dichloromethane. 6.5 g of oil are obtained which is used as it is in the next step.
o 22.2. 2- [ (phénylméthyloxy) méthyl] -2, 3-dihydro-l, -benzo_ dioxin-5-acétate d'éthyle On chauffe pendant 4h à 80°C une solution préalablement dégazée de 3 g (8,95 mmoles) de [ (5-Bromo-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) éther, de 4,37 g (11,6 mmoles) de 5 (tributylstannyl) acétate d'éthyle, de 2,63 g (11,6 mmoles) de bromure de zinc et de 0,08 g (0,1 mmole) de chlorure de bis [tris- [ (2-méthyl) phényl] ] phosphine palladium (II) dans 20 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,02 g de catalyseur, on poursuit le chauffage pendant 4h, on verse le milieu 0 refroidi dans un mélange de 100 ml d'eau et de 50 ml d'éther éthylique. Après décantation, on extrait la phase aqueuse, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur 5 colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 2,2 g (6,4 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 22.3. 2- (Hydroxyméthyl) -2, 3-dihydro-l, -benzodioxin-5- acétate d'éthyle.o 22.2. 2- [(phenylmethyloxy) methyl] -2, 3-dihydro-l, -benzo_ dioxin-5-ethyl acetate A previously degassed solution of 3 g (8.95 mmol) of [ (5-Bromo-benzodioxin-2-yl) methyl] (phenylmethyl) ether, 4.37 g (11.6 mmol) of 5 (tributylstannyl) ethyl acetate, 2.63 g (11.6 mmol) zinc bromide and 0.08 g (0.1 mmol) of bis [tris- [(2-methyl) phenyl]] phosphine palladium (II) chloride in 20 ml of dimethylformamide. 0.02 g of catalyst is added, heating is continued for 4 h, the cooled medium 0 is poured into a mixture of 100 ml of water and 50 ml of ethyl ether. After decantation, the aqueous phase is extracted, the organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane. 2.2 g (6.4 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step. 22.3. 2- (Hydroxymethyl) -2, 3-dihydro-l, -benzodioxin-5- ethyl acetate.
On effectue à 60 °C une débenzylation sous pression d'hydrogène en présence de charbon palladié à partir du composé précédent pour obtenir le composé désiré.Debenzylation is carried out at 60 ° C under hydrogen pressure in the presence of palladium on carbon from the above compound to obtain the desired compound.
22.4. Fumarate de 2- [[ [2- [4- (acétylamino) phényl] éthyl] _ amino]méthyl] -2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-acétate d'éthyle (1:2). On opère comme dans les exemples 1.3 et 7.3 pour obtenir le composé désiré dont on prépare le sel d'acide fumarique. Point de fusion : 181-182°C.22.4. Ethyl 2- [[[2- [4- (acetylamino) phenyl] ethyl] _ amino] methyl] -2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-acetate fumarate (1: 2). The procedure is as in Examples 1.3 and 7.3 to obtain the desired compound from which the fumaric acid salt is prepared. Melting point: 181-182 ° C.
Exemple 23 (Composé N° 67) . Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8-Méthoxy-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] -ZV-méthyl_ propanamideExample 23 (Compound No. 67). N- [4- [2- [[(8-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] -ZV-methyl-hydrochloride hydrochloride
23.1. iV-[4-[2-[ [ (8- éthoxy-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl) méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] -N- méthylpropanamide . On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 g (1,1 mmoles) de N- [4- [2- [ [ (8-Méthoxy-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl)méthyl] (phénylméthyl) amino] éthyl] phényl] _ propanamide dans 3 ml de tétrahydrofurane à une suspension de 0,044 g (1,1 mmoles) d' hydrure de sodium à 60% préalablement lavé au pentane dans 10 ml de tétrahydro_ furane. On chauffe à 60 °C pendant 1 h, on refroidit le milieu, on ajoute à température ambiante 0,163 g (1,15 mmoles) d'iodure de méthyle, on poursuit l'agitation pendant 16h. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on décante, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 0,5 g (1,05 mmoles) d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 23.2. Chlorhydrate de N- [4- [2- [ [ (8-Méthoxy-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl) méthyl] amino] éthyl] phényl] -N-méthyl_ propanamide .23.1. IV- [4- [2- [[(8-ethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- yl) methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] -N- methylpropanamide. A solution of 0.5 g (1.1 mmol) of N- [4- [2- [[(8-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) is added dropwise methyl] (phenylmethyl) amino] ethyl] phenyl] _ propanamide in 3 ml of tetrahydrofuran in a suspension of 0.044 g (1.1 mmol) of 60% sodium hydride previously washed with pentane in 10 ml of tetrahydro_ furan. The mixture is heated at 60 ° C. for 1 h, the medium is cooled, 0.163 g (1.15 mmol) of methyl iodide is added at ambient temperature, stirring is continued for 16 h. It is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in dichloromethane and water, decanted, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.5 g (1.05 mmol) of oil is obtained which is used as it is in the next step. 23.2. N- [4- [2- [[(8-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] phenyl] -N-methyl_propanamide hydrochloride.
On effectue une débenzylation comme dans l'exemple 2.4 pour obtenir le composé désiré dont on prépare le chlorhydrate.Debenzylation is carried out as in Example 2.4 to obtain the desired compound for which the hydrochloride is prepared.
Point de fusion : 131-132°C.Melting point: 131-132 ° C.
Exemple 24 (Composé N° 76) .Example 24 (Compound No. 76).
Chlorhydrate de 6- [2- [ [ (7-cyano-2, 3-dihydro-l, 4- benzodioxin-2-yl)méthyl] amino] éthyl] -3, 4-dihydroquinolin-2- one (1:1) .6- [2- [[((7-cyano-2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] amino] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2- one hydrochloride (1: 1 ).
24.1. 6- (2-Aminoéthyl) -3, 4-dihydroquinolin-2-one.24.1. 6- (2-Aminoethyl) -3,4-dihydroquinolin-2-one.
On chauffe à 120°C pendant 5h une solution de 7,6 g (36,25 mmoles) de 6- (2-chloroéthyl) -3, 4-dihydroquinolin-2-one, de 10 g (54 moles) de phtalimidate de potassium et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 50 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution que l'on verse sur un mélange glace-eau, on recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 8,9 g (29,3 mmoles) de produit. On chauffe à reflux une solution de 8,35 g (27,4 mmoles) du produit précédent et de 13,76 g d'hydrazine hydratée dans 250 ml d'éthanol. On refroidit la solution, on élimine l'insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de methanol et d'ammoniaque. On obtient 4,45 g (23,7 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.A solution of 7.6 g (36.25 mmol) of 6- (2-chloroethyl) -3,4-dihydroquinolin-2-one, of 10 g (54 mol) of phthalimidate is heated at 120 ° C. for 5 h. potassium and a catalytic amount of potassium iodide in 50 ml of dimethylformamide. The solution is cooled and poured onto an ice-water mixture, the solid is collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure. 8.9 g (29.3 mmol) of product are obtained. A solution of 8.35 g (27.4 mmol) of the above product and 13.76 g of hydrazine hydrate in 250 ml of ethanol is heated to reflux. The solution is cooled, the insoluble material is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and ammonia. 4.45 g (23.7 mmol) of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
24.2. 6- [2- [ [ (7-cyano-2, 3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2- yl) méthyl] amino] éthyl] -3, -dihydroquinolin-2-one24.2. 6- [2- [[(7-cyano-2, 3-dihydro-1,4, benzodioxin-2- yl) methyl] amino] ethyl] -3, -dihydroquinolin-2-one
On opère comme dans l'exemple 7.3 pour obtenir le composé désiré dont on prépare le chlorhydrate. Point de fusion : 260-262°CThe procedure is as in Example 7.3 to obtain the desired compound for which the hydrochloride is prepared. Melting point: 260-262 ° C
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés. Dans ce tableau, C6H5 désigne un groupe phényle, cC3H5 désigne un groupe cyclopropyle, cC6Hn désigne un groupe cyclohexyle, 2-C4H4S désigne un groupe 2-thiényle, 3-C4H4S désigne un groupe 3-thiényle, C6H3 désigne un groupe phényle disubstitué par les substituants indiqués entre parenthèses, 4-C5H4N désigne un groupe 4-pyridinyle, NC4H8 désigne un groupe pyrrolidinyle .The following table illustrates the chemical structures and physical properties of some compounds. In this table, C 6 H 5 denotes a phenyl group, cC 3 H 5 denotes a cyclopropyl group, cC 6 H n denotes a cyclohexyl group, 2-C 4 H 4 S denotes a 2-thienyl group, 3-C 4 H 4 S denotes a 3-thienyl group, C 6 H 3 denotes a phenyl group disubstituted by the substituents indicated in parentheses, 4-C 5 H 4 N denotes a 4-pyridinyl group, NC 4 H 8 denotes a pyrrolidinyl group.
Dans les composés N°76 et 84, le groupe COCH2CH2, l'atome d'azote et le cycle benzénique forment ensemble un groupe 2-OXO-3, 4-dihydroquinoléin-6-yle .In compounds No. 76 and 84, the COCH 2 CH 2 group , the nitrogen atom and the benzene ring together form a 2-OXO-3, 4-dihydroquinoline-6-yl group.
Dans le composés N°83, le groupe COCH2, l'atome d'azote et le cycle benzénique forment ensemble un groupe 2-oxo- 3iî-indol-5-yle . Dans la colonne "Sel", "-"désigne un composé à l'état de base, "mal" désigne un maléate, "fum" désigne un fumarate et "HC1" désigne un chlorhydrate ; les rapports molaires acide:base sont indiqués en regard.In compounds No. 83, the COCH 2 group, the nitrogen atom and the benzene ring together form a 2-oxo-3iî-indol-5-yl group. In the "Salt" column, "-" denotes a compound in the basic state, "mal" denotes a maleate, "fum" denotes a fumarate and "HC1" denotes a hydrochloride; the acid: base molar ratios are indicated opposite.
Dans la colonne "F (°C)", " (d) " indique un point de fusion avec décomposition. In the column "F (° C)", "(d)" indicates a melting point with decomposition.
TableauBoard
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Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais phar acologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.The compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminerαiques D? dans le noyau caudé de bovin.Study of the affinity for dopamine α D receptors ? in the caudate nucleus of cattle.
Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 obtenus à partir d'une préparation membranaire du noyau caudé bovin essentiellement comme décrit par Schoemaker H. dans Eur. J. Pharmacol . (1993) 242 R1-R2.The compounds were the subject of an in vitro study as to their affinity for the dopaminergic D 3 receptors obtained from a membrane preparation of the bovine caudate nucleus essentially as described by Schoemaker H. in Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2.
Le jour de l'expérience, les noyaux caudés de bovin (Iffa Credo, L'Arbresle, France), entreposés à -80°C, sont décongelés et homogénéisés à 4°C dans 10 volumes de tampon (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5 à 25°C) à l'aide d'unOn the day of the experiment, the caudate nuclei of cattle (Iffa Credo, L'Arbresle, France), stored at -80 ° C, are thawed and homogenized at 4 ° C in 10 volumes of buffer (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7.5 at 25 ° C) using a
Polytron™ (position 5, 30 s). L ' homogénat est centrifugé à 2500 g pendant 1 min (centrifugeuse Sorvall™ munie d'un rotor SS34). Le surnageant est récupéré et centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est lavé par remise en suspension dans 10 volumes de tampon, homogénéisation et centrifugation, et le culot final est mis en suspension dans 10 volumes de tampon et préincubé à 37 °C pendant 10 min. L ' homogénat est centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans le tampon d'incubation, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoléine 50 μM, acide ascorbique 0,005%, pH 7,5 à 25°C) , à raison de 100 mh de tissu initial par ml. La suspension membranaire (150 μl) est incubée à 23°C pendant 60 min dans des tubes, en présence de 0,8 nM de [3H]7-OH-DPAT (activité spécifique 120-160 Ci/mmole, Amersham™) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation contenant 0,2 μM de chlorhydrate d'eliprodil et 1 mg d'albumine de sérum bovin, en présence ou en l'absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur Brandel Harvester M-48™, avec utilisation de filtres Whatman GF/C™ préalablement traités avec de l'albumine de sérum bovin (0,1% pendant 30 min. Après prédilution avec 4 ml de tampon (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, pH 7,4 à 25°C) de chaque milieu réactionnel, les tubes sont rincés 2 fois avec 4 ml de ce tampon. Les filtres sont découpés puis séchés dans une étuve à 120°C pendant 10 min et la radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par spectrométrie à scintillation liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 μM de dopamine.Polytron ™ (position 5, 30 s). The homogenate is centrifuged at 2500 g for 1 min (Sorvall ™ centrifuge equipped with an SS34 rotor). The supernatant is recovered and centrifuged at 35,000 g for 15 min, the pellet is washed by resuspension in 10 volumes of buffer, homogenization and centrifugation, and the final pellet is suspended in 10 volumes of buffer and preincubated at 37 ° C. for 10 min. The homogenate is centrifuged at 35,000 g for 15 min, the pellet is resuspended in the incubation buffer, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoline 50 μM, ascorbic acid 0.005%, pH 7.5 to 25 ° C), at a rate of 100 mh of initial tissue per ml. The membrane suspension (150 μl) is incubated at 23 ° C for 60 min in tubes, in the presence of 0.8 nM of [ 3 H] 7-OH-DPAT (specific activity 120-160 Ci / mmol, Amersham ™) in a final volume of 1 ml of incubation buffer containing 0.2 μM of iliprodil hydrochloride and 1 mg of bovine serum albumin, in the presence or in the absence of compound to be tested. Incubation is stopped by filtration on Brandel Harvester M-48 ™, using Whatman GF / C ™ filters previously treated with bovine serum albumin (0.1% for 30 min. After predilution with 4 ml of buffer (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, 5 mM KC1, pH 7.4 at 25 ° C.) of each reaction medium, the tubes are rinsed 2 times with 4 ml of this buffer. The filters are cut and then dried in an oven at 120 ° C for 10 min and the radioactivity retained on the filters is determined by liquid scintillation spectrometry. The non-specific binding is determined in the presence of 1 μM of dopamine.
Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H] 7-OH-DPAT est calculée, puis la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison, est déterminée.For each concentration of compound studied, the percentage inhibition of the specific binding of [ 3 H] 7-OH-DPAT is calculated, then the IC 50 , concentration which inhibits 50% of the binding, is determined.
Les CI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,001 à 0,8 μM.The IC 50 values of the compounds of the invention are of the order of 0.001 to 0.8 μM.
Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminerσiques du type D2.Study of the affinity for dopamine receptors of the D 2 type.
Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la spipérone (désignée ci-après par " [3H] spipérone" et décrite par Briley et Langer., Eur. J. Pharmacol . (1978) 50 283) sur les récepteurs D2 présents dans le striatum du rat.The compounds displace the binding of a specific labeled ligand, spiperone (hereinafter referred to as "[ 3 H] spiperone" and described by Briley and Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) on receptors D 2 present in the rat striatum.
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 250 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise le striatum. On broie le tissu à l'aide d'un broyeur Polytron™ dans 50 volumes de tampon Tris-HCl 50 mM contenant du chlorure de sodium (120 mM) , du chlorure de potassium (5 mM) et dont le pH est ajusté à 7,4 (soit 100 mg de tissu frais par 5 ml) . On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4°C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 min à 40000χg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le même volume de tampon et on ajoute de l'acide ascorbique (0,1% en concentration finale) et de la pargyline (10 μM en concentration finale) . On laisse ensuite incuber à 37°C pendant 10 min.The animals used are male Sprague-Dawley rats weighing 150 to 250 g. After decapitation, the brain is removed and the striatum is excised. The tissue is ground using a Polytron ™ mill in 50 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer containing sodium chloride (120 mM), potassium chloride (5 mM) and the pH of which is adjusted to 7 , 4 (i.e. 100 mg of fresh tissue per 5 ml). The homogenized tissues are washed twice at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 min at 40,000 χ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer. Finally the last pellet is suspended in the same volume of buffer and added ascorbic acid (0.1% in final concentration) and pargyline (10 μM in final concentration). Then allowed to incubate at 37 ° C for 10 min.
On détermine la liaison de la [3H] spipérone (New England Nuclear, activité spécifique 20-40 mCi/mmole) en faisant incuber 100 μl de la suspension membranaire avec le radio- ligand (0,25 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant 20 minutes, à 37°C, en présence ou en l'absence du composé à étudier. On détermine la liaison non spécifique en présence d'halopéridol à la concentration de 10 μM. Après incubation, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave avec deux volumes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scinti- graphie liquide avec une efficacité de 50 à 60%. Pour chaque composé testé, on exprime les résultats par la CI50, c'est à dire par la concentration qui inhibe 50% de la liaison de la [3H] spipérone, calculée par une méthode graphique ou mathématique. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,02 à 10 μM.The binding of [ 3 H] spiperone (New England Nuclear, specific activity 20-40 mCi / mmol) is determined by incubating 100 μl of the membrane suspension with the radio- ligand (0.25 nM) in a final volume of 1 ml, for 20 minutes, at 37 ° C., in the presence or in the absence of the compound to be studied. The non-specific binding is determined in the presence of haloperidol at a concentration of 10 μM. After incubation, the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B ™ filters which are washed with two 5 ml volumes of ice-cold buffer. The filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy with an efficiency of 50 to 60%. For each compound tested, the results are expressed by the IC 50 , that is to say by the concentration which inhibits 50% of the binding of [ 3 H] spiperone, calculated by a graphical or mathematical method. The compounds of the invention, in this test, have an IC 50 of the order of 0.02 to 10 μM.
Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1Λ .Study of the affinity for serotonergic receptors of the 5-HT 1Λ type .
Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H] -8-hydroxy-2- (dipropylamino) tétraline (désignée ci-après par " [3H] -8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140) sur les récepteurs 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron™ pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml) . On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4°C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 min à 48000χg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 50 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37°C pendant 10 min. On détermine la liaison avec la [3H] 8-OH-DPAT (1 nM) par incubation de 50 μl de suspension de membranes dans un volume final de 250 μl de tampon contenant 10 μM de pargyline et 3 μM de paroxétine. Après une incubation de 15 min à 37°C on récupère les membranes par filtration sur filtres hatman GF/B™ qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. On définit la liaison spécifique de la [3H] 8-OH-DPAT comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec de la 5-hydroxytryptamine à 10 μM. A une concentration de 1 nM de [3H] 8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.The compounds displace the binding of a specific labeled ligand, [ 3 H] -8-hydroxy-2- (dipropylamino) tetralin (hereinafter referred to as "[ 3 H] -8-OH-DPAT" and described by Gozlan et al., Nature (1983) 305 140) on the 5-HT 1A receptors present in the rat hippocampus. The animals used are male Sprague-Dawley rats weighing 160 to 200 g. After decapitation, the brain is removed and the hippocampus is excised. The tissue is ground in an Ultra-Turrax Polytron ™ device for 30 s at half the maximum speed in 10 volumes of 50 mM Tris buffer, pH adjusted to 7.4 with hydrochloric acid (i.e. 100 mg of fresh tissue per ml). The homogenized tissues are washed twice at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 min at 48,000 χ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer. Finally, the last pellet is suspended in the buffer to arrive at a concentration of 50 mg of starting tissue per ml of 50 mM buffer. Then allowed to incubate at 37 ° C for 10 min. The binding with [ 3 H] 8-OH-DPAT (1 nM) is determined by incubation of 50 μl of suspension of membranes in a final volume of 250 μl of buffer containing 10 μM of pargyline and 3 μM paroxetine. After an incubation of 15 min at 37 ° C., the membranes are recovered by filtration on hatman GF / B ™ filters which are washed three times with aliquots of 5 ml of ice-cold buffer. The filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy. The specific binding of [ 3 H] 8-OH-DPAT is defined as the amount of radioactivity retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation with 5-hydroxytryptamine at 10 μM. At a concentration of 1 nM of [ 3 H] 8-OH-DPAT, the specific bond represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H] 8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison.For each concentration of compound studied, the percentage of inhibition of the binding with [ 3 H] 8-OH-DPAT is determined, then the concentration IC 50 , a concentration which inhibits 50% of the binding.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 10 μM.The compounds of the invention, in this test, have an IC 50 of the order of 0.001 to 10 μM.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D3, une affinité faible ou modérée pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et une affinité pour les récepteurs de type 5-HT1A.The results of the tests carried out on the compounds of the invention show that they have a high affinity for dopaminergic receptors of type D 3 , a weak or moderate affinity for dopaminergic receptors of type D 2 and an affinity for receptors of type 5-HT 1A .
Les sélectivités, représentées par les rapports CI50 (D2) /CI50 (D3) , sont comprises entre 2 et 1000, et les spécificités, représentées par les rapports CI50(5-HT1A) /CI50(D3) ,sont comprises entre 0,02 et 1000.The selectivities, represented by the ratios CI 50 (D 2 ) / CI 50 (D 3 ), are between 2 and 1000, and the specificities, represented by the ratios CI 50 (5-HT 1A ) / CI 50 (D 3 ), are between 0.02 and 1000.
Les résultats des essais suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, de tabac ou de stupéfiants, des troubles du comportement sexuel, des troubles du comportement alimentaire, et pour le traitement de la migraine.The results of the tests suggest that the compounds of the invention can be used for the treatment of psychoses, in particular of schizophrenia (deficit form and productive form) and of acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics, for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorder, for the treatment of various forms of depression, including depression psychotic, for the treatment of disorders due to the abuse or withdrawal of alcohol, tobacco or narcotics, sexual behavior disorders, eating disorders, and for the treatment of migraine.
Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou des troubles cognitifs liés à l'âge. Enfin, ils peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson et des troubles dyskinétiques .They can also be used in the treatment of Alzheimer's disease or age-related cognitive disorders. Finally, they can be used in the treatment of Parkinson's disease and dyskinetic disorders.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration enterale ou parenterale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, timbres transdermiques, suppositoires, etc, dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. For this purpose they can be presented in all galenical forms, associated with suitable excipients, for enteral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions which are drinkable or injectable, transdermal patches, suppositories. , etc, dosed to allow a daily dosage of 1 to 1000 mg.

Claims

Revendications claims
1. Composé, sous forme d' énantiomère pur ou de mélange d' énantiomères, répondant à la formule générale (I)1. Compound, in the form of a pure enantiomer or a mixture of enantiomers, corresponding to the general formula (I)
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dans laquellein which
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe (C!-C4) alkyle, un groupe phényle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthoxy, un groupe (C!-C4) alcoxy, un groupe cyclo (C3-C6) alkylméthoxy, un groupe phenylmethoxy, un groupe (Ci-C alcoxycarbonyle, un groupe (C!-C4) alcoxycarbonyl- méthyle, un groupe pyrrolidin-1-ylcarbonyle, un groupe carbamoyle, un groupe N- (C^C,,) alkylcarbamoyle, un groupe N, N-di (C1-C4) alkylcarbamoyle, un groupe trifluorométhylsul- fonyloxy, un groupe diméthylaminocarbonyloxy, un groupe diméthylaminocarbonylméthoxy, un groupe acétylamino, un groupe acétylaminométhyle, ou bien encore deux groupes choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes nitro, cyano, (Cx-C4) alkyles et (C^C alcoxy,X represents a hydrogen or halogen atom or a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, a (C 1 -C 4 ) alkyl group, a phenyl group, a thienyl group, a thienylmethoxy group, a ( C ! -C 4 ) alkoxy, a cyclo (C 3 -C 6 ) alkylmethoxy group, a phenylmethoxy group, a (Ci-C alkoxycarbonyl group, a (C ! -C 4 ) alkoxycarbonylmethyl group, a pyrrolidin-1 group -ylcarbonyl, a carbamoyl group, an N- (C ^ C ,,) alkylcarbamoyl group, an N, N-di (C 1 -C 4 ) alkylcarbamoyl group, a trifluoromethylsulfonyloxy group, a dimethylaminocarbonyloxy group, a dimethylaminocarbonylmethoxy group, an acetylamino group, an acetylaminomethyl group, or alternatively two groups chosen from halogen atoms and nitro, cyano, (C x -C 4 ) alkyl groups and (C ^ C alkoxy,
Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2, pris isolément, représente soit un groupe (Ci-C alcan- oyle, soit un groupe phényl (C!-C4) alcanoyle, soit un groupe méthoxyacétyle, soit un groupe (C3-C6) cycloalkylcarbonyle, soit un groupe benzoyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (C!-C4) alkyle, par un groupe (Cj-C,,) alcoxy, par un groupe méthoxyméthyle ou par un groupe methoxy et un groupe éthylsulfonyle, soit un groupe N-phénylcarbamoyle , soit un groupe N- (C!-C4) alkylcarbamoyle, soit un groupe N- (2-méthoxyéthyl) carbamoyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe (C1-C4) alkylsulfonyle, soit un groupe phénylsulfonyle, soit un groupe pyridin-4- ylcarbonyle, soit encore un groupe divalent de formule COCH2 ou COCH2CH2 lié au cycle phényle en position ortho de l'atome d'azote, de manière à former avec ce cycle un groupe 2-oxo-l, 3-dihydro-indol-5-yle ou 2-oxo-3,4- dihydroquinoléin-6-yle, ou bien encoreR x represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 2 , taken in isolation, represents either a (Ci-C alkanoyl) group, or a phenyl (C 1 -C 4 ) alkanoyl group, or a methoxyacetyl group, either a (C 3 -C 6 ) cycloalkylcarbonyl group, or a benzoyl group optionally substituted by a halogen atom, by a (C ! -C 4 ) alkyl group, by a (Cj-C ,,) alkoxy group, by a methoxymethyl group or by a methoxy group and an ethylsulfonyl group, either an N-phenylcarbamoyl group, or an N- (C 1 -C 4 ) alkylcarbamoyl group, or an N- (2-methoxyethyl) carbamoyl group, or a group ( C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, either a (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl group, or a phenylsulfonyl group, or a pyridin-4-ylcarbonyl group, or also a divalent group of formula COCH 2 or COCH 2 CH 2 linked to the phenyl ring in the ortho position of the nitrogen atom, so as to form with this cycle a 2-oxo-l, 3-dihydro-indol-5-yl or 2-oxo group -3,4- dihydroquinoline-6-yl, or alternatively
NR;LR2 représente un groupe 2-oxo-4, 5-dihydrooxazolidin-3- yle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.NR; L R 2 represents a 2-oxo-4, 5-dihydrooxazolidin-3-yl group, in the base state or as an addition salt with an acid.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un groupe acétyle.2. Compound according to claim 1, characterized in that R 2 represents an acetyl group.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendication 1 et 2.3. Medicament, characterized in that it consists of a compound according to one of claims 1 and 2.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un excipient. 4. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to one of claims 1 and 2, associated with an excipient.
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