WO2000043041A1 - Medicinal compositions with improved oral absorption - Google Patents

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WO2000043041A1
WO2000043041A1 PCT/JP2000/000251 JP0000251W WO0043041A1 WO 2000043041 A1 WO2000043041 A1 WO 2000043041A1 JP 0000251 W JP0000251 W JP 0000251W WO 0043041 A1 WO0043041 A1 WO 0043041A1
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WO
WIPO (PCT)
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amidino
phenyl
naphthyl
oxy
drug
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/000251
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Shunsuke Watanabe
Kazuhiro Sako
Shigeo Takemura
Hiromu Kondo
Toyohiro Sawada
Keiichi Yoshihara
Tatsunobu Yoshioka
Masataka Katsuma
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AU30747/00A priority patent/AU3074700A/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Definitions

  • composition for improving oral absorption is provided.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa. Further, the present invention provides a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa by using a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug and bile acid or a dissociating action of the complex. It is about.
  • the present invention provides a spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E prepared by dissolving aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant in a solvent and then spray-drying the composition, and the composition. It relates to the manufacturing method. Background art
  • Oral administration and injection administration are widely used for drug administration, but oral administration is the most common because of the ease of taking by the patient himself.
  • oral administration is a convenient route of administration or an administration route that is excellent in safety, for drugs that are difficult to be absorbed through the gastrointestinal mucosa, even if they have excellent pharmacological effects, the development of oral preparations is necessary. Or abandon the development itself as a drug.
  • the absorption of the drug from the gastrointestinal mucosa is affected by the pH and the diet in the gastrointestinal tract of the patient, so that not only does the bioavailability of the drug vary, but its pharmacological effect cannot be expected. Things can happen.
  • drugs since many anionic substances are present in the gastrointestinal cavity and in the mucous layer, drugs, especially basic drugs, are difficult to pass through the mucus layer, and thus generally have poor absorption from the gastrointestinal mucosa. Inferior.
  • JP-A-9-129777 discloses a method using cyclodextrins.
  • International Publication No. WO98 / 0322 discloses a method using an anion exchange resin such as cholestyramine.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-231254 discloses a method using a lipophilic substance such as a fatty acid glycerin ester.
  • an object of the present invention is to improve the absorption from the gastrointestinal mucosa to the extent that pharmacologically therapeutic effects can be expected for drugs that are hardly absorbed from the gastrointestinal mucosa by oral administration, especially basic drugs.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and a method for improving absorption.
  • the technical level at the time of filing a patent application of the present invention is to improve the solubility of an invention based on a technical recognition that is completely contrary to the present invention, i.e., a compound that is hardly soluble and therefore hardly absorbed from the digestive tract. Therefore, a method of improving the solubility of a molecular compound in which a hardly soluble compound and bile acids are combined and a method of improving the solubility of the hardly soluble compound are known (see JP-A-8-48638).
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E is used as a base for forming a film layer for masking bitterness or a film layer for controlling release, and then dissolving the polymer in a solvent such as ethanol to coat tablets. It is known that it is used in particular. After dissolving the polymer in a solvent such as ethanol, the powder obtained by the spray drying method is used as an excipient for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa, for example, for a spray-dried pharmaceutical. Composition), a spray-dried pharmaceutical composition which is easy to handle in production such as improvement in water repellency, and a method for producing the composition have not been known so far. Disclosure of the invention
  • the present inventors conducted an in vivo test with a dog on a basic drug that was expected to have a certain degree of bioavailability according to the pH profile relating to solubility. I knew it was low. Thus, the present inventors have proposed that the intestinal mucosa absorb The purpose of improving the absorption through the gastrointestinal mucosa of such a drug, which is difficult to be absorbed, has been studied diligently. As a result, the cause of the poor absorption is that a basic drug and bile acid form a poorly absorbable complex.
  • the substance and a bile acid form a poorly absorbable complex, but a substance having an inhibitory effect on the formation of the poorly absorbable complex, for example, an aminoalkyl methacrylate copolymer
  • a substance having an inhibitory effect on the formation of the poorly absorbable complex for example, an aminoalkyl methacrylate copolymer
  • E or the like can improve the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa.
  • the substance having the formation inhibitory action also has an action of dissociating the once formed poorly-absorbable complex, thereby completing the present invention.
  • the orally absorbable pharmaceutical composition of the present invention is particularly preferable as a substance having an inhibitory effect on the formation of a poorly absorbable complex formed by a drug and bile acid or a dissociating effect on the complex.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E was prepared by the spray drying method, the spray-dried product consisting of the polymer had problems in handling such as water repellency during the study of scale-up from lab scale to plant scale. I knew that there was. Therefore, the present inventors have studied and found that the above problem can be solved by adding a surfactant such as polysorbate 80 to ethanol in which the polymer is dissolved and spray-drying it. Was completed.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a drug and a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug and bile acid or a dissociation action of the complex.
  • the present invention also relates to a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa by using a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug and bile acid or a dissociation action of the complex. Things.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a drug and an aminoalkyl methacrylate copolymer E.
  • the present invention relates to a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa by using an aminoalkyl meta-atalylate copolymer E.
  • the present invention relates to a spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, obtained by dissolving or suspending aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant in a solvent, and spray-drying the solution. Things. Furthermore, the present invention discloses that aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant are dissolved in a solvent. After suspension or suspension, the solution is spray-dried from the solution.
  • the present invention relates to a method for producing a spray-dried pharmaceutical yarn-containing composition containing E-latelate copolymer.
  • a pharmaceutical composition for improving oral absorption a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa, a pharmaceutical composition comprising aminoalkyl methatalylate copolymer E as a formulation component, and spray-drying the composition, and The method for producing the spray-dried pharmaceutical composition will be described in detail.
  • the drug used in the pharmaceutical composition for improving oral absorption is poor in absorbability from the gastrointestinal mucosa, and is poorly absorbed by the composition of the present invention, that is, the drug and bile acid are formed.
  • Composition for improving oral absorption comprising a substance having an inhibitory action on the formation of an acidic complex or dissociating action of the complex, or a medicament for improving oral absorption comprising a drug and aminoalkyl methacrylate copolymer
  • the drug is not particularly limited as long as it is a drug whose absorbability is improved by forming a composition for use, or a drug which can achieve another object of the present invention.
  • the drug used in the above-mentioned spray-dried pharmaceutical composition is prepared by spray-drying the aminoalkyl methacrylate copolymer E for various formulation purposes and blending it with the composition to be applied.
  • the drug is not particularly limited as long as it is a drug that can be applied to a composition that can improve the water repellency of the polymer by making it into a dry pharmaceutical composition and that can be easily formulated.
  • the drug used in the pharmaceutical composition for improving oral absorption or spray-dried pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, extracts derived from animals and plants existing in nature (eg, extracts, tinctures, etc.), extracts and the like.
  • An isolated compound or a chemically synthesized compound is included in the present invention.
  • the drug may be a single component or a mixture of two or more.
  • the present invention includes salts of the compound, various pharmaceutically acceptable solvates of the compound (eg, water), and solvates of the salt of the compound. Also, these crystalline polymorphs are included.
  • any of these optical isomers, stereoisomers and a mixture of these isomers may be used in the present invention.
  • the salt of the compound is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, and phosphoric acid.
  • Mineral salts such as salt, nitrate, sulfate, etc., organic sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid salt, ethanesulfonic acid salt, 2-hydroxyethanesulfonic acid salt, p-toluenesulfonic acid salt, acetate, propionic acid
  • Organic carboxylates such as salts, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, tartrates, maleates, malates, mandelates and the like can be mentioned.
  • Examples of the drug used in the pharmaceutical composition for improving oral absorption of the present invention include a sedative-hypnotic, a sleep-inducing agent, an anxiolytic, an antiepileptic agent, an antidepressant, an antiparkinson agent, a psychotropic agent, and a central nervous system.
  • Systemic drugs local anesthetics, skeletal muscle relaxants, autonomic nervous drugs, antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs, anticonvulsants, antihypertensives, inotropics, arrhythmias, diuretics, antihypertensives, vasoconstrictors, vasodilators, Cardiovascular drugs, hyperlipidemia drugs, respiratory stimulants, antitussives, expectorants, antiseptics, bronchodilators, arrest agents, intestinal preparations, peptic ulcer agents, stomachic digesters, Antacids, laxatives, bile drugs, gastrointestinal drugs, adrenal hormones, hormonal drugs, urinary drugs, vitamins, hemostats, liver diseases, gout treatments, diabetes, antihistamines, antibiotics , Antibacterial, anti-neoplastic, chemotherapy Drugs, general cold remedies, nourishing tonics, osteoporosis drugs, etc.
  • the drug used in the aminoacryl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention all medicaments that can be prepared by spray-drying in combination with aminoacryl methacrylate copolymer E, for example, Specific indications below the hypnotic sedative as described above are mentioned, and particularly preferred drugs are basic drugs as described above.
  • more preferred basic drugs include amino groups, amidino groups and other basic groups. There may be mentioned those having one or two or more in the chemical structure, but the position of the basic group in the chemical structure is not particularly limited.
  • Particularly preferred basic drugs in the oral absorption-improving pharmaceutical composition or the aminoacrylmethalarylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention include (1) JP-A-5-208946, And (2) International publications WO 96 Z1 6940, (3) 99Z051 24, (4) 991 1617, and (5) Activation described in each pamphlet of 99,37643 Examples thereof include aromatic amidine derivatives of the following general formulas which have platelet aggregation inhibitory activity based on factor X inhibitory activity and are useful as antithrombotic agents and the like.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group or an alkoxycarbonylalkyl group
  • 3 represents a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxyalkoxy group or an alkoxycarbonylalkoxy group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • n represents a number from 0 to 4
  • A represents an alkylene having 1 to 2 carbon atoms which may be substituted by 1 to 2 hydroxyalkyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl groups.
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group
  • Y represents a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group or a cyclic carbon group which may have a substituent.
  • R 1 is a hydrogen atom or a group represented by the formula—A—W—R 4
  • A a group represented by the formula -C-, a group represented by the formula -C-C- or a group represented by the formula
  • W a single bond or a group represented by the formula — NR 5 —
  • R 4 a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group,
  • R 4 may further be a hydrogen atom, but is not a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • R 5 hydrogen atom, carbamoyl group, lower alkoxycarbonyl group, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, lower alkylsulfonyl group, mono- or di-lower alkylaminothiocarbonyl group, substituted Lower alkyl group which may be substituted or lower alkyl group which may be substituted
  • R 2 lower alkyl group
  • R 3 hydrogen atom, halogen atom, carboxyl group, amino group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkyl group or lower alkoxycarbonyl group
  • B lower alkylene group or carbonyl group
  • n an amidinonaphthyl derivative represented by 0 or 1) or a pharmaceutically acceptable ⁇ ⁇ thereof.
  • A a phenylene or pyridylene group (which may have a substituent);
  • B a 5- or 6-membered aryl or heteroaryl;
  • X — CO—, CONH—, —CSNH—, one S ⁇ 2 —, — S ⁇ 2 NH—, or a group represented by the formula —S0 2 N (one lower alkyl) —
  • R 2 hydrogen atom, 1-lower alkyl, —C ⁇ OH, 1 COO—lower alkyl, 1 CONH 2 , 1 CONH—lower alkyl, 1 CON—di-lower alkyl group, or aryl or heteroaryl Groups (these may have substituents),
  • R 3 an amidino group or a group which can be converted into an amidino group in a living body
  • R 4 and R 5 the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 and R 7 the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • L a bond or a lower alkylene group
  • R is a lower alkyl group, wherein the lower alkyl group is a halogen atom, COOH,
  • - COO- lower alkyl One NH 2, - CN, - N0 2, one OH, -O- lower alkyl, - CONH 2, -CONH- (lower alkyl), -CON- (lower alkyl) 2, -CONH -(S ⁇ 2 -lower alkyl), and optionally substituted aryl, optionally substituted with one or the same or different two substituents,
  • R 2 a hydrogen atom or a group represented by the formula z, lower alkyl
  • R 3 hydrogen atom, halogen atom, one COOH, one COO—lower alkyl, NH,
  • n a naphthamide derivative represented by 0 or 1) or a salt thereof.
  • R 3 hydrogen Atom or group represented by the formula
  • X a bond, a group represented by the formula —CO—, one CO—O— or —so 2 —
  • R 2 , R 4 the same or different, a hydrogen atom or lower alkyl, or together form —CH CHCH—,
  • R 5 hydrogen atom or lower alkyl
  • R 6 hydrogen atom or lower alkyl optionally substituted with carboxyl or lower alkyl_0—CO—
  • R 7 A benzene-condensed heterocyclic derivative represented by a hydrogen atom, carboxyl or lower alkyl—O—CO— or a salt thereof.
  • the aromatic amidine derivatives represented by the above general formulas and the like, salts of these derivatives, solvates of these derivatives, and solvates of the salts of the derivatives are included in the definitions.
  • specific groups to be used include those described in the gazette or the pamphlet which discloses them.
  • aromatic amidine derivative used in the present invention specifically, 2- [4-[(1-acetimidoyl-1-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2-naphthyl) Propionic acid, (+) — 2— [4 — [((3S) 1-1-acetimidoyl—3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] —3- (7-Amidinol 2-naphthyl) propionic acid, (2 S ) —2— [4— [((3S) 1-111acetimidoyl-1-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] —3— (7-amidino-2-naphthyl) propionic acid, (2R) —2— [4 — [((3 R) — 1 asset Imidoyl-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] -3
  • Salts of these derivatives such as the aromatic amidine derivatives represented by the above general formulas of the present invention, solvates of these derivatives, and solvates of the salts of the derivatives include asymmetric carbon atoms.
  • optical isomers or stereoisomers based on asymmetric carbon atoms exist, and these optical isomers, stereoisomers, and mixtures thereof are all included in the present invention. included.
  • the drug used in the pharmaceutical composition for improving oral absorption or the spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E of the present invention can also include peptides, proteins and derivatives thereof.
  • the peptides and proteins include not only those of natural origin but also pharmacologically active derivatives and analogs thereof.
  • the calcitonin of the present invention includes not only naturally-occurring products such as salmon calcitonin, human calcitonin, porcine calcitonin, penis calcitonin, and nitricalcitonin, but also analogs such as genetically modified forms thereof.
  • the body is also included.
  • Insulin includes not only human insulin, porcine insulin, and insulin but also analogs thereof such as recombinants thereof.
  • the drug of the present invention can be obtained by using a formulation technique that allows the drug to be delivered without degradation to the lower gastrointestinal tract, such as the jejunum, ileum, colon, and large intestine, where the effect of digestive enzymes is small.
  • Composition can be applied.
  • the formulation techniques include sustained-release preparations (see, for example, WO94 / 06414 pamphlet) and colon release preparations (for example, WO95 / 28963). Pamphlet), time-release or pulse-release preparations (see, for example, International Publication WO93 / 05771 pamphlet).
  • the drug of the present invention includes not only a spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, but also a pharmaceutical composition for improving oral absorption, which is hardly absorbed from the gastrointestinal mucosa.
  • the present invention can be applied to a drug that exerts a clinical pharmacological effect by administering a large amount by the oral route. included. In this case, a clinically expected pharmacological effect can be achieved with a smaller dose, and the occurrence of side effects due to the administration of a large amount can be expected.
  • the compounding amount of the drug of the present invention is not particularly limited as long as it is a therapeutically effective amount.
  • a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug of the present invention and bile acid or a dissociation action of the complex (hereinafter may be simply abbreviated as a complex formation inhibitory substance) is usually used. Limited as long as it is pharmaceutically acceptable and has the effect.
  • the complex formation inhibitors such as sodium bicarbonate (N a HC0 3), carbonate Natoriumu (Na 2 C_ ⁇ 3), chloride Natoriumu (N a C 1), sodium sulfate (Na 2 S ⁇ 4), sodium phosphate (Na 3 P0 4), 1 disodium hydrogen phosphate (N a 2 HP0 4), sodium hydroxide (N a OH), benzoic acid sodium ⁇ arm (C 6 H 5 - COONa)
  • Inorganic or organic sodium salts such as sodium citrate, sodium acetate (CH 3 CO ON a); organic or inorganic potassium salts such as potassium chloride (KC 1), potassium carbonate (K 2 C ⁇ 3 ); or and lithium salts such as lithium chloride (L i C 1), 1 monovalent organic or inorganic salt comprising a metal ion, nitrate Anmoniumu (NH 4 N0 3), arginine or a salt thereof (e.g., hydrochloric acid arginine
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E polysorbate 80, sodium hydroxide, sodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium chloride, sodium benzoate, lithium chloride, ammonium nitrate, salt And sodium bicarbonate, sodium citrate, sodium acetate, and sodium sulfate.
  • aminoalkyl methacrylate copolymer E, polysorbate 80 sodium hydroxide, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate monobasic, sodium carbonate, sodium carbonate carbonate, sodium chloride, sodium benzoate, sodium chloride, sodium chloride And ammonium nitrate, and more preferably aminoalkyl methacrylate copolymer E, polysorbate 80, and sodium chloride.
  • These complex formation inhibitors can be used alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an inhibitory action on the formation of a poorly-absorbable complex between the drug and bile acid, and once It also has a function of dissociating the formed poorly absorbable complex, and can provide a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa.
  • the “poorly absorbable complex” of the present invention refers to the gastrointestinal mucosa because it forms an insoluble complex. Means those that are difficult to be absorbed from the body, or those that form micelles and apparently dissolve, but are less likely to be absorbed from the gastrointestinal mucosa.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer E of the present invention is a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate.
  • the state when the aminoacryl methacrylate copolymer E used as the complex formation inhibitor of the present invention is incorporated into the pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • examples thereof include a solid such as a powder, and a liquid such as an aqueous solution in which the polymer is dissolved in water.
  • the powder can be prepared by a method known per se, and examples thereof include a pulverization method and a spray drying method.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as citric acid, or an acidic additive such as L-glutamic acid hydrochloride can be added.
  • the aminoacryl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention is obtained by dissolving or suspending the aminoacryl methacrylate copolymer E and a surfactant in a solvent and spray-drying the solution.
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • the surfactant is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable and can improve the water repellency of the polymer.
  • Such surfactants include, for example, nonionic surfactants (eg, polyoxyethylene surfactants (eg, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor) Oils (HCO-60), sucrose fatty acid esters, etc.), ionic surfactants (eg, sodium lauryl sulfate, etc.), cationic surfactants (eg, benzalkonium chloride, etc.), Amphoteric surfactants (such as lecithin), etc. These can be used alone or in combination of two or more. The amount of the surfactant used is usually determined based on the water repellency of the polymer.
  • nonionic surfactants eg, polyoxyethylene surfactants (eg, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor) Oils (HCO-60), sucrose fatty acid esters, etc.
  • ionic surfactants eg,
  • the amount is not particularly limited as long as it can be improved, but is preferably 1 to 150% (weight) with respect to the polymer.
  • the solvent for dissolving or suspending the acrylic methacrylate copolymer E and the surfactant is not particularly limited as long as it is generally a pharmaceutically acceptable solvent. Examples thereof include water and organic solvents (eg, methanol). , Ethanol, isopropanol, acetone, etc.), and a mixture of water and an organic solvent.
  • the dry pharmaceutical composition can also contain various excipients and other additives usually used as pharmaceutical additives.
  • hydrochloric acid may be appropriately added as a solubilizing aid for the polymer, and sodium hydroxide, which itself acts as a complex formation inhibitor, adjusts the pH. Can also be added for the purpose.
  • sodium hydroxide which itself acts as a complex formation inhibitor, adjusts the pH.
  • hydrochloric acid and sodium hydroxide sodium chloride having a complex formation-inhibiting action is produced by salting, so that the desired effects of the present invention can be further enjoyed.
  • any concentration may be used, and the amount thereof may be an amount enough to neutralize a part or all of the basic groups of the polymer.
  • the excessively added hydrochloric acid can be neutralized using sodium hydroxide or the like.
  • sodium hydroxide used herein any concentration may be used, and the amount thereof may be such that the polymer does not precipitate.
  • the aminoacryl methacrylate copolymer E is prepared by adding a surfactant, After dissolving or suspending in a solvent such as water, an organic solvent, or a mixture of water and an organic solvent together with an additive, a step of spraying and drying the solution is employed.
  • a surfactant such as water, an organic solvent, or a mixture of water and an organic solvent together with an additive.
  • the organic solvent used at this time is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol and acetone.
  • the amount of the organic solvent used here is not particularly limited as long as it can dissolve or suspend the aminoacryl methacrylate copolymer E and the surfactant.
  • the amount is 0.1 to 99.9 parts by weight, preferably 1 to 99 parts by weight, more preferably 2 to 69 parts by weight, per part by weight of the activator.
  • the mixing ratio is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable ratio, but is usually 1:99 to 999: 1, preferably 1: 1. From 1:99 to 99: 1.
  • the amount of the mixed solution is usually 0.1 to 99.9 parts by weight, preferably 1 to 9 parts by weight, based on 1 part by weight of the aminoacryl methacrylate copolymer E and the surfactant, similarly to the amount of the organic solvent.
  • the amount is 9 parts by weight, and more preferably 2 to 69 parts by weight.
  • amino acrylic meta As a device for spraying the solution containing the acrylate copolymer E, a device usually used in a formulation process can be used.
  • a spray dryer manufactured by Okawara Seisakusho Co., Ltd., manufactured by Yamato Co., Ltd.
  • the compounding amount of the complex formation inhibitor in the present invention is not particularly limited, and is usually appropriately adjusted in relation to the compounding amount of the drug.
  • the compounding amount is not particularly limited as long as it is within a certain range of use as a pharmaceutical additive, but is usually 0.1 part by weight or more per 1 part by weight of the drug. Further, the compounding amount is usually adjusted within a range that can be taken as an oral preparation, preferably 1 to 50 parts by weight per 1 part by weight of the drug, and more preferably 2 parts by weight per 1 part by weight of the drug. Parts to 30 parts by weight. The higher the compounding amount of the complex formation inhibitor, the higher the absorption improvement effect is expected.
  • the amount of the aminoacryl methacrylate copolymer E which is particularly preferred in the present invention, is also appropriately adjusted in general in relation to the amount of the drug, as described above. 1 part by weight or more, preferably 1 part by weight to 30 parts by weight with respect to 1 part by weight of the drug, and more preferably 3 parts by weight to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the drug.
  • a surfactant may be added to the oral absorption-improving pharmaceutical composition or the aminoalkyl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention for the purpose of further enhancing absorption.
  • surfactants include nonionic surfactants (eg, polyoxyethylene surfactants (eg, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO — 60), sucrose fatty acid esters, etc.), ionic surfactants (anionic surfactants (eg, sodium lauryl sulfate, etc.)), cationic surfactants (eg, salt, etc.) ), Amphoteric surfactants (such as lecithin)), etc. These surfactants may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the form of the preparation that the oral absorption-improving pharmaceutical composition or the aminoalkyl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention can take is not particularly limited. Examples thereof include powders, tablets, and capsules. Orally administrable dosage forms such as drugs, solutions, suspensions and emulsions. Preparations prepared from the pharmaceutical composition of the present invention
  • the granulated product obtained by granulating the pharmaceutical composition of the present invention is preferably an enteric substance (eg, methatalylic acid) so that the complex formation inhibitor of the present invention is present near the drug.
  • the polymer dissolves at a low pH, that is, dissolves in the stomach, so that the polymer does not dissolve in the stomach.
  • an enteric substance In the case of formulation, it can be produced by a method known per se.
  • pharmaceutical additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, fluidizers, dispersants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, and stabilizers are added to the pharmaceutical composition of the present invention. Things can be added as appropriate.
  • the pharmaceutical composition for oral absorption improvement or the spray-dried pharmaceutical composition containing aminoacryl methatalyle copolymer E of the present invention may be, for example, a sustained-release preparation (for example, International Publication W09464041). No. 4 pamphlet), colon release preparation (for example, International Publication W095 X 28 963 pamphlet), time release type or pulse release type preparation (for example, International Publication WO 93/057771) No. pamphlet), fine-particle preparations (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-511970), mucoadhesive preparations (for example, see Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-132416) And the like.
  • the oral absorption-improving pharmaceutical composition or the aminoacryl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention can be generally applied to various preparations such as the above-mentioned preparations. It is a formulation with little chance of forming a poorly absorbable complex.
  • Such pharmaceutical preparations include, for example, a colon release preparation described in International Publication WO95 / 28963, that is, the oral absorption-improving pharmaceutical composition of the present invention.
  • the mixture of the granulated product obtained by granulating the spray-dried pharmaceutical composition containing the noacryl methatalylate copolymer E and a saccharide that is decomposed by intestinal bacteria to generate an organic acid (for example, ratatulose) is mixed with an organic compound.
  • Can be The sugars that are degraded by intestinal bacteria used to generate organic acids at this time include lactulose, raffinose, cellobiose, stachyose, fructooligosaccharides (eg, lactose fructose (eg, lactose oligo LS-55p, Hayashibara), Examples thereof include sucrose, gnorecose, xylose, fnorectose, manoletose, galactose, etc. These can be used alone or in appropriate combination of two or more kinds. The amount is not particularly limited as long as it is used as a form, but is usually 1% to 99.9%, preferably 5% to 99.9%, and more preferably 10% to 99.9%.
  • the polymer substance soluble in the organic acid used at this time is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable.
  • it is preferably a polymer substance that dissolves below pH 6. More preferably, it is a polymer substance that dissolves below pH 5.5.
  • a polymer substance for example, dimethylamino methacrylate Ethyl / methyl methacrylate / butyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit® E, RShm GmbH), polybutylacetal getylaminoacetate (trade names: AEA® Sankyo, Sankyo), chitosan, etc.
  • the coating film made of a powerful polymer substance may contain a water-permeable release controlling substance, if necessary.
  • the release controlling substance is not particularly limited as long as it is generally a pharmaceutically acceptable substance.
  • ethyl acrylate and methacrylic acid are used.
  • ethylcellulose trade name: Ethocel, Da Chemicals
  • hydroxypropyl methylcellulose trade name
  • Product Name: TC-5 Shin-Etsu Chemical, Hydroxypropyl Cellulose (Product Name: HPC, Japan Soda), Polyet Lenoxide, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • a plasticizer can be contained as required.
  • the plasticizer is not particularly limited as long as it is generally a pharmaceutically acceptable substance, and examples thereof include triacetin, macrogol 400, triethyl tenoate, polysorbate 80, and castor oil.
  • a release controlling substance may be coated between a coating layer made of a polymer substance dissolved by an organic acid and a coating layer made of an enteric polymer substance.
  • the coating amount of the polymer substance dissolved by the organic acid is not particularly limited as long as it is generally used as the coating amount of the polymer substance for preparation, and is usually 1% to 50%, preferably It is 2.5% to 40%.
  • the enteric polymer used at this time is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable, but is preferably a polymer soluble at pH 6 or more.
  • a polymer substance include a 1: 1 copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit® L, Rmim GmbH), and a 2: 1 copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit ® S, Rohm GmbH), 1: 1 copolymer of ethyl methacrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit ® LD-55, Rohm GmbH ⁇ ), hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Doxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, shellac and the like.
  • the coating amount of the enteric substance is not particularly limited as long as it is generally used as the coating amount of the polymer substance for preparation, but is usually 1% to 60%, preferably 3% to 4%. 0%.
  • FIG. 1 shows the solubility phase diagram of Compound A (see below) with bile.
  • the compound A described in the Examples was prepared by N- [4-[(1-acetimidoyl-4-piperidyl) oxy] produced by the method described in International Publication WO 96/16940. ] Phenyl] — N— [(7-Amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoylacetic acid monomethanesulfonate, which inhibits activated blood coagulation factor X, and acts as a blood coagulation inhibitor or thrombosis prevention / treatment agent It is useful.
  • a 9 mg / m 1 aqueous solution (hereinafter abbreviated as A solution) was obtained.
  • Table 1 shows the results of sodium lauryl sulfate
  • Table 2 shows the results of bile powder.
  • Example 1 10 g of Eudragit® E100 (Rohm GmbH) was dissolved in 19 g of methanol, and 100 g of 1N hydrochloric acid and 50 g of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added. Spray dried. Compound A (0.5 mg) and the spray-dried product (1.5 mg) were combined, dissolved in 0.5 ml of purified water, and given to a Wistar male rat (8 weeks old) under anesthesia using an oral sonde to give 2.5 mg of Compound A. A solution equivalent to mgZkg was orally administered. After administration, the mice were anesthetized with ether at 0.5 and 1 hour, blood was collected from the jugular vein, and the plasma unchanged substance concentration (/ igZml) was measured by high performance liquid chromatography.
  • Comparative Example 1 0.5 mg of Compound A was dissolved in 0.5 ml of purified water. Oral administration to rats was performed in the same manner as in Example 1, and the unchanged plasma concentration (// g / ml) was measured. Table 3 shows the concentrations of the unchanged compound in plasma determined in Comparative Example 1 and Example 1.
  • Example 2 Aqueous solution containing compound A and various ratios of Eudragit® E was orally and colonically administered to rats (2.5 mg Zkg as compound A), and the blood concentration 30 minutes later was measured. was compared with a control example to which an aqueous solution containing was administered. Table 4 shows the percentage (the improvement in absorption (%)) of the concentration of the unchanged compound in the plasma of each Example relative to the concentration of the unchanged compound in the plasma of the control example.
  • Example 2 30 g of the spray-dried product obtained in Example 1 was mixed with 10 g of Compound A to obtain a powder.
  • Example 3 10 g of Eudragit® E100 (Rohm GmbH) was dissolved in 190 g of methanol. Separately, after dissolving 2 g of Compound A in 100 g of 1 N hydrochloric acid, 50 g of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added. After mixing the two solutions, a further 2 g of Tween80 was added and spray dried to obtain a powder.
  • Example 4 100 mg of sodium chloride was added to 55 mg of the powder obtained in Example 3 []. After mixing in a mortar, tableting pressure of 250 kg with an oil press and punching with a Z punch The tablets were obtained to obtain tablets having a diameter of 7 mm.
  • Example 5 Eudragit® E100500g and Tween80500g were dissolved in ethanol30000g. 1250 g of 1N hydrochloric acid was added to the ethanol solution, and spray-dried to obtain a powder. The powder did not agglomerate after storage.
  • Example 6 Lactose (200 mg) was added to powder (128 mg) obtained in Example 5, mixed in a mortar, and then compressed with an oil press at a compression pressure of 250 kg. A tablet having a diameter of 9 mm was obtained.
  • Example 7 Compound A 10 mg was added to powder 128 obtained in Example 5 After adding 20 Omg of loin and mixing, the mixture was tableted with an oil press at a tableting pressure of 250 kgZ punch to obtain a tablet having a diameter of 9 mm. The tablet was coated with an aqueous solution of Eudragit® EZ hydroxypropylcellulose (4: 1) in ethanol (64:26 (parts by weight)), and the weight increased by 26 mg. Coating with an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose resulted in an increase of 6. Omg in weight. The tablets were coated with a solution of Viodragit® LZ talc / triethyl atenate (6: 3: 1) in ethanol / water (17: 1 (parts by weight)), and the weight was increased by 26 mg.
  • Example 8 500 g of Eudragit® E and 5 Og of Tween 805 were dissolved in 3000 g of ethanol. 625 g of 1 N hydrochloric acid and 312.5 g of 1 N sodium hydroxide were added to the ethanol solution, and spray-dried to obtain a powder.
  • Example 9 Compound A 1 Omg and lactulose 20 Omg were added to 124 mg of the powder obtained in Example 8 and mixed, and the mixture was compressed with an oil press at a compression pressure of 250 kg to form a tablet having a diameter of 9 mm. Tablets were obtained.
  • the tablets were coated with an aqueous solution of Eudragit® EZ hydroxypropylcellulose (24: 1) in ethanol (64:26 (parts by weight)), and the weight increased by 32 mg. When an aqueous solution of hydroxypropylcellulose was coated thereon, the weight increased by 11. Omg.
  • the tablets were coated with an ethanolic aqueous solution (17: 1 (parts by weight)) of Eudragit® LZ talc quernate (6: 3: 1), and the weight increased by 26 mg.
  • Example 3 phosphate buffer compound Al Omg (and pH3.3 with 50mMKH 2 PO 4 and 5 OmMH 3 P0 4) (comparison).
  • blood was collected from the forearm arm vein, and the plasma unchanged substance concentration was measured by high performance liquid mouth chromatography. From the obtained changes in plasma concentration, the area under the plasma concentration curve (AUC) and the maximum plasma concentration (Cmax) were calculated.
  • Table 6 shows the formulation and properties of the resulting spray-dried powder.
  • Example 10 Compound A 1 Omg was mixed with sodium benzoate in a 19-fold amount by weight, and the mixture was filled in a hydroxypropylmethylcellulose capsule (No. 2) and fasted for about 20 hours. Male beadal dog with 1 force psuel with 30 m1 of water Oral administration. Blood was collected from the forelimb arm vein at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, and 8 hours after administration, and the unchanged unchanged plasma concentration was measured by high performance liquid chromatography. . AUC and Cmax were calculated from the obtained changes in plasma concentration. The results are shown in Table 7 below.
  • Example 11 10 mg of compound A was dissolved in 10 ml of an isotonic phosphate buffer (0.123 M sodium phosphate monobasic and 0.163 M sodium phosphate monobasic; pH 6.5). did.
  • Blood was collected from the forearm vein at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, and 8 hours after administration, and the unchanged substance concentration in plasma was measured by high performance liquid chromatography. AUC and Cmax were calculated from the obtained changes in plasma concentration. The results are shown in Table 7 below.
  • Example 12 A 50-fold amount of sodium benzoate in a weight ratio of 50 mg was added to 1 mg of compound A, and 10 ml of an isotonic phosphate buffer solution (0.123 M disodium hydrogen phosphate and 0.163 M) was added. It was dissolved in sodium hydrogen phosphate monobasic; pH 6.5) and orally administered to male beagle dogs in the same manner as in Example 11. The unchanged substance concentration in the plasma was measured, and the values of 11 and 111 were calculated. The results are shown in Table 7 below.
  • Table 7 shows AUC and Cmax obtained in Comparative Example 2, Example 10, Example 11, and Example 12 described above. As is clear from the table, It was found that the pharmaceutical composition of the present invention exhibited excellent absorption compared to Compound A alone by the addition of the coalescence inhibitor. It was also suggested that excellent absorption was exhibited depending on the type of the complex formation inhibitor and Z or the amount added.
  • Example 14 2.5% by weight of Gersia®44 / 14 was mixed with 1 Omg of compound A and dissolved in 10 ml of purified water. Wistar males were prepared in the same manner as in Comparative Example 3. The rats were orally administered. At 0.5 and 1 hour after administration, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of the unchanged substance in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography.
  • Example 15 A 20 mg amount of arginine hydrochloride was added to 1 mg of compound A in a weight ratio, dissolved in 10 ml of purified water, and applied to Wistar male rats in the same manner as in Comparative Example 3. Oral administration. At 0.5 and 1 hour after administration, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of unchanged substance in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography.
  • Example 16 Compound A 1 Omg was mixed with a 20-fold amount by weight of salted chickpeas, dissolved in 10 ml of purified water, and applied to Wistar male rats in the same manner as in Comparative Example 3. Oral administration. At 0.5 and 1 hour after administration, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of unchanged substance in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography.
  • Example 17 1 Omg of Compound A was mixed with 3 times the amount of sodium carbonate and 17 times the amount of sodium hydrogencarbonate in a weight ratio, and dissolved in 10 ml of purified water. was orally administered to Wistar male rats by the method described above. At 0.5 and 1 hour after administration, blood was collected from the jugular vein, and the unchanged substance concentration in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography. (Results and Discussion) Table 8 shows the plasma unchanged compound concentrations determined in Comparative Example 3 and Examples 13 to 17 described above. As is clear from the table, it was found that the pharmaceutical composition of the present invention exhibited excellent absorption compared to Compound A alone by the addition of the complex formation inhibitor.
  • FIG. 1 shows a solubility phase diagram relating to the interaction between compound A and bile acids.
  • the phase diagram is composed of a curved portion forming an insoluble complex and a linear portion indicating bile solubilization.
  • Bile derived from living organisms is a mixture of various components, so detailed analysis is difficult.Power Bile soluble complex is formed in a bile concentration-dependent manner, and compound A is dissolved in a region with a low bile concentration The decrease in degree suggested that Compound A and bile form a complex of about 1 : 1 by weight ratio, and then form a soluble complex with 6 times the amount of bile.
  • an insoluble complex and a soluble complex of compound A and bile acid were prepared, and these were orally administered to rats under fasted conditions to evaluate the absorbability of the complex from the gastrointestinal mucosa.
  • the AUC of the complex was about 20% as compared with the administration of the aqueous solution, so that even the soluble complex, the insoluble complex, and the misaligned complex were complexed with bile acid. It was clear that any substance that forms the body is unlikely to be absorbed from the gastrointestinal mucosa.
  • a drug capable of forming a complex with bile acid that is, a drug that forms an insoluble complex at a molar ratio of 1: 1 or more to the drug and bile acid, or the insoluble complex is found.
  • Those that form a supersoluble complex proved to be poorly absorbed by the gastrointestinal mucosa.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is capable of improving absorption from the gastrointestinal mucosa to a drug by forming a poorly-absorbable complex with bile acid, making it difficult to be absorbed from the gastrointestinal mucosa. it can.
  • improving the oral absorption can reduce the dosage and suppress the occurrence of side effects.
  • the expected pharmacological effects can be exhibited.
  • the polymer and the surfactant are dissolved in a solvent, and then prepared by a spray drying method, so that they can be handled in production.
  • An easy spray-dried pharmaceutical composition and a method for producing the same can be provided.

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Abstract

Medicinal compositions with improved absorption via digestive mucosae wherein a drug (in particular, a basic drug) which is hardly absorbed via digestive mucosae, when orally administered, is blended with a substance having an effect of inhibiting the formation of a hardly absorbable complex formed by the drug with bile acid or an effect of dissociating the complex; and a method for improving the digestive absorption of a drug. Spray-dried medicinal compositions containing an aminoalkyl methacrylate copolymer E and being handled conveniently, which are prepared by dissolving the above polymer and a surfactant in a solvent followed by spray-drying; and a process for producing these compositions.

Description

明 細 書  Specification
経口吸収改善医薬用組成物 技術分野  Pharmaceutical composition for improving oral absorption
本発明は、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善する医薬用組成物に関する。 また、 本発明は、薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合 体の解離作用を有する物質の使用により、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させ る方法に関するものである。  The present invention relates to a pharmaceutical composition for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa. Further, the present invention provides a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa by using a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug and bile acid or a dissociating action of the complex. It is about.
また、本発明は、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー Eと界面活性剤を 溶媒に溶解後、噴霧乾燥法により調製されてなるアミノアルキルメタァクリレート コポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物および該組成物の製造法に関するもので める。 背景技術  Further, the present invention provides a spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E prepared by dissolving aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant in a solvent and then spray-drying the composition, and the composition. It relates to the manufacturing method. Background art
薬物の投与には、経口投与および注射による投与が広く用いられているが、患者 自身による服用の簡便さから、経口投与が最も一般的である。 しかし、経口投与は 服用の簡便さ、 あるいは安全性に優れた投与経路ではあるが、消化管粘膜から吸収 されにくい薬物にあっては、優れた薬理効果を有する医薬品といえども、経口剤の 開発を断念したり、また医薬品としての開発そのものを断念したりすることもある。 また、 消化管粘膜からの薬物の吸収は、患者の消化管内の p Hや食事によっても 影響を受けるため、薬物の生物学的利用率にバラツキが生ずるだけでなく、その薬 理効果が期待できないことも起こり得る。  Oral administration and injection administration are widely used for drug administration, but oral administration is the most common because of the ease of taking by the patient himself. However, although oral administration is a convenient route of administration or an administration route that is excellent in safety, for drugs that are difficult to be absorbed through the gastrointestinal mucosa, even if they have excellent pharmacological effects, the development of oral preparations is necessary. Or abandon the development itself as a drug. In addition, the absorption of the drug from the gastrointestinal mucosa is affected by the pH and the diet in the gastrointestinal tract of the patient, so that not only does the bioavailability of the drug vary, but its pharmacological effect cannot be expected. Things can happen.
特に、消化管腔内および粘液層内にはァニオン性物質が多く存在するため、薬物、 なかでも塩基性薬物は該粘液層を通過しにくい等の理由により、一般に消化管粘膜 からの吸収性に劣る。  In particular, since many anionic substances are present in the gastrointestinal cavity and in the mucous layer, drugs, especially basic drugs, are difficult to pass through the mucus layer, and thus generally have poor absorption from the gastrointestinal mucosa. Inferior.
したがって、 消化管粘膜から吸収されにくい薬物、 特に塩基性薬物に対し、 易吸 収性を付与する製剤設計は、薬物の十分な薬理効果を期待する上で、現在もなお、 重要な技術的課題のひとつである。 消化管粘膜からの塩基性薬物の吸収性を改善する方法として、特開平 9一 2 9 7 7号公報には、 シクロデキストリン類を用いる方法が開示されている。 また、 国際 公開 W0 9 8 / 0 3 2 0 2号公報には、コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂を 用いる方法が開示されている。 さらに、 特開平 1 0— 2 3 1 2 5 4号公報には、脂 肪酸グリセリンエステルなどの親油性物質を用いる方法が開示されている。 しかし、 いずれの方法も吸収改善の効果は十分ではなく、さらに改善する余地が残されてい る。 Therefore, formulation of a drug that imparts easy absorption to drugs that are difficult to absorb from the gastrointestinal mucosa, especially basic drugs, is still an important technical issue in expecting sufficient pharmacological effects of drugs. It is one of. As a method for improving the absorbability of a basic drug from the gastrointestinal mucosa, JP-A-9-129777 discloses a method using cyclodextrins. In addition, International Publication No. WO98 / 0322 discloses a method using an anion exchange resin such as cholestyramine. Furthermore, Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-231254 discloses a method using a lipophilic substance such as a fatty acid glycerin ester. However, none of these methods has been effective enough to improve absorption, leaving room for further improvement.
したがって、本発明の目的は、経口投与により消化管粘膜から吸収されにくい薬 物、特に塩基性薬物に対し、薬理上治療効果が期待できる程度にまで消化管粘膜か らの吸収を改善するための医薬用組成物および吸収改善方法を提供することにあ る。  Therefore, an object of the present invention is to improve the absorption from the gastrointestinal mucosa to the extent that pharmacologically therapeutic effects can be expected for drugs that are hardly absorbed from the gastrointestinal mucosa by oral administration, especially basic drugs. An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and a method for improving absorption.
なお、本発明の特許出願時の技術的水準として、本発明とは全く相反する技術認 識に基づく発明、すなわち、難溶性であるため消化管から吸収されにくい化合物に 対し、溶解性を改善するため、難溶性化合物と胆汁酸類を結合させた分子化合物お よび難溶性化合物の溶解性改善方法が知られている（特開平 8— 4 8 6 3 8号公報 参照） 。  The technical level at the time of filing a patent application of the present invention is to improve the solubility of an invention based on a technical recognition that is completely contrary to the present invention, i.e., a compound that is hardly soluble and therefore hardly absorbed from the digestive tract. Therefore, a method of improving the solubility of a molecular compound in which a hardly soluble compound and bile acids are combined and a method of improving the solubility of the hardly soluble compound are known (see JP-A-8-48638).
一方、 アミノアルキルメタァクリ レートコポリマー Eは、苦味マスキングのため の皮膜層、 あるいは放出制御のための皮膜層を形成させる基剤として、該ポリマー をェタノール等の溶媒に溶解後、錠剤を被覆することに用いられることは知られて レ、る。 し力 し、 該ポリマーを例えばエタノール等の溶媒に溶解後、 噴霧乾燥法によ り得られた粉末を、 例えば薬物の消化管粘膜からの吸収を改善するための賦形剤 (噴霧乾燥医薬用組成物） とすること、 また撥水性の改善等製造上取扱いやすいよ うな噴霧乾燥医薬用組成物とすること、および該組成物の製造法については、従来 知られていない。 発明の開示  On the other hand, aminoalkyl methacrylate copolymer E is used as a base for forming a film layer for masking bitterness or a film layer for controlling release, and then dissolving the polymer in a solvent such as ethanol to coat tablets. It is known that it is used in particular. After dissolving the polymer in a solvent such as ethanol, the powder obtained by the spray drying method is used as an excipient for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa, for example, for a spray-dried pharmaceutical. Composition), a spray-dried pharmaceutical composition which is easy to handle in production such as improvement in water repellency, and a method for producing the composition have not been known so far. Disclosure of the invention
本発明者らは、溶解性に関する p Hプロフアイルによればある程度の生体内利用 率が予想された塩基性薬物について、 ィヌによる in vivo試験を行った結果、 予想 外に生体内利用率の低いことを知った。 そこで、 本発明者らは、 消化管粘膜から吸 収されにくいかかる薬物に対し、消化管粘膜からの吸収を改善することを目的とし、 鋭意検討した結果、吸収されにくい原因が塩基性薬物と胆汁酸が難吸収性複合体を 形成することにあることを解明し、 さらに検討を継続し、薬物と胆汁酸が難吸収性 の複合体を形成するが、 該難吸収性複合体の形成阻害作用を有する物質、例えばァ ミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eなどを添加すれば、消化管粘膜からの 薬物の吸収を向上させ得ることを見出した。 さらに該形成阻害作用を有する物質は、 一旦形成された難吸収性複合体を解離する作用をも有することを知見して本発明 を完成させるに至った。 The present inventors conducted an in vivo test with a dog on a basic drug that was expected to have a certain degree of bioavailability according to the pH profile relating to solubility. I knew it was low. Thus, the present inventors have proposed that the intestinal mucosa absorb The purpose of improving the absorption through the gastrointestinal mucosa of such a drug, which is difficult to be absorbed, has been studied diligently. As a result, the cause of the poor absorption is that a basic drug and bile acid form a poorly absorbable complex. The substance and a bile acid form a poorly absorbable complex, but a substance having an inhibitory effect on the formation of the poorly absorbable complex, for example, an aminoalkyl methacrylate copolymer It has been found that the addition of E or the like can improve the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa. Furthermore, they have found that the substance having the formation inhibitory action also has an action of dissociating the once formed poorly-absorbable complex, thereby completing the present invention.
また、 本発明者らは、 本発明の経口吸収医薬用組成物において、 薬物と胆汁酸と が形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物 質として特に好ましいアミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー Eを噴霧乾燥 法により調製した際、ラボスケールからプラントスケールへのスケールアップの検 討途中に、該ポリマーからなる噴霧乾燥品が撥水等製造上取扱いに問題のあること を知った。 そこで、 本発明者らは、 検討した結果、 該ポリマーを溶解したエタノー ルにポリソルベート 8 0等の界面活性剤を添カ卩し、噴霧乾燥すると前記問題が解消 されることを知見して本発明を完成させるに至った。  In addition, the present inventors have found that the orally absorbable pharmaceutical composition of the present invention is particularly preferable as a substance having an inhibitory effect on the formation of a poorly absorbable complex formed by a drug and bile acid or a dissociating effect on the complex. When aminoalkyl methacrylate copolymer E was prepared by the spray drying method, the spray-dried product consisting of the polymer had problems in handling such as water repellency during the study of scale-up from lab scale to plant scale. I knew that there was. Therefore, the present inventors have studied and found that the above problem can be solved by adding a surfactant such as polysorbate 80 to ethanol in which the polymer is dissolved and spray-drying it. Was completed.
すなわち、 本発明は、 薬物、 および該薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体 の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質を含有してなる経口吸収 改善医薬用組成物に関する。 また、 本発明は、 薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性 複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質の使用により、消化 管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法に関するものである。 さらに、本発明は、 薬物およびアミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを含有してなる経口吸 収改善医薬用組成物に関するものである。 さらにまた、 本発明は、 アミノアルキル メタアタリレートコポリマー Eの使用により、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善 させる方法に関するものである。  That is, the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a drug and a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug and bile acid or a dissociation action of the complex. . The present invention also relates to a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa by using a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug and bile acid or a dissociation action of the complex. Things. Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a drug and an aminoalkyl methacrylate copolymer E. Furthermore, the present invention relates to a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa by using an aminoalkyl meta-atalylate copolymer E.
また、 本発明は、 アミノアルキルメタアタリレートコポリマー Eと界面活性剤を 溶媒に溶解または懸濁させ、該溶液を噴霧乾燥してなるアミノアルキルメタァクリ レートコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物に関するものである。 さらに、本発 明は、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eと界面活性剤を溶媒に溶解ま たは懸濁させた後、該溶液から噴霧乾燥法により製造するア Further, the present invention relates to a spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, obtained by dissolving or suspending aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant in a solvent, and spray-drying the solution. Things. Furthermore, the present invention discloses that aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant are dissolved in a solvent. After suspension or suspension, the solution is spray-dried from the solution.
リレートコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用糸且成物の製造法に関するものである。 以下、 経口吸収改善医薬用組成物、 消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方 法、 アミノアルキルメタアタリレートコポリマー Eを製剤化成分として含み、 これ を噴霧乾燥してなる医薬用組成物およびその噴霧乾燥医薬用組成物の製造法につ いて詳述する。  The present invention relates to a method for producing a spray-dried pharmaceutical yarn-containing composition containing E-latelate copolymer. Hereinafter, a pharmaceutical composition for improving oral absorption, a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa, a pharmaceutical composition comprising aminoalkyl methatalylate copolymer E as a formulation component, and spray-drying the composition, and The method for producing the spray-dried pharmaceutical composition will be described in detail.
本発明において、 上記経口吸収改善医薬用組成物に用いられる薬物は、 消化管粘 膜からの吸収性に劣るものであって、本発明の組成物、すなわち薬物と胆汁酸とが 形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質 を含有してなる経口吸収改善医薬用組成物、または薬物およびアミノアルキルメタ ァクリレートコポリマー Eを含有してなる経口吸収改善医薬用組成物とすること により吸収性が改善される薬物、また本発明の他の目的を達成できる薬物であれば 特に限定されない。  In the present invention, the drug used in the pharmaceutical composition for improving oral absorption is poor in absorbability from the gastrointestinal mucosa, and is poorly absorbed by the composition of the present invention, that is, the drug and bile acid are formed. Composition for improving oral absorption comprising a substance having an inhibitory action on the formation of an acidic complex or dissociating action of the complex, or a medicament for improving oral absorption comprising a drug and aminoalkyl methacrylate copolymer E The drug is not particularly limited as long as it is a drug whose absorbability is improved by forming a composition for use, or a drug which can achieve another object of the present invention.
また、 上記噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物は、種々の製剤目的において アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eを噴霧乾燥して適用される組成物 に配合させるものであって、本発明の噴霧乾燥医薬用組成物とすることにより該ポ リマーが有する撥水性を改善し製剤化を容易にできる組成物に適用できる薬物で あれば特に限定されない。  The drug used in the above-mentioned spray-dried pharmaceutical composition is prepared by spray-drying the aminoalkyl methacrylate copolymer E for various formulation purposes and blending it with the composition to be applied. The drug is not particularly limited as long as it is a drug that can be applied to a composition that can improve the water repellency of the polymer by making it into a dry pharmaceutical composition and that can be easily formulated.
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいは噴霧乾燥医薬用組成物に用いられ る薬物としては、 例えば、 自然界に存在する動植物由来の抽出物 （例えば、 エキス、 チンキなど） 、 あるいは抽出物等から単離された化合物あるいは化学合成された化 合物等が本発明に含まれる。 薬物は、 単一成分でもよく、 また二種以上の混合物で もよい。 また、 薬物が化合物であるときには、 化合物の塩、 該化合物の医薬的に許 容し得る各種溶媒和物 （例えば、 水など） 、 該化合物の塩の溶媒和物が本発明に含 まれる。 また、 これらの結晶多形も含まれる。 さらにまた、 化合物の構造中に不斉 炭素が存在し、それに基づく光学異性体あるいは立体異性体が存在するときには、 これらの光学異性体、立体異性体およびこれら異性体の混合物のいずれもが本発明 に含まれる。 化合物の塩としては、 医薬的に許容し得るものであれば特に限定され るものではないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 りん酸 塩、 硝酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩類、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 2 —ヒ ドロキシエタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸 塩類、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 グルタル 酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 マンデル酸塩等の有 機カルボン酸塩等を挙げることができる。 The drug used in the pharmaceutical composition for improving oral absorption or spray-dried pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, extracts derived from animals and plants existing in nature (eg, extracts, tinctures, etc.), extracts and the like. An isolated compound or a chemically synthesized compound is included in the present invention. The drug may be a single component or a mixture of two or more. When the drug is a compound, the present invention includes salts of the compound, various pharmaceutically acceptable solvates of the compound (eg, water), and solvates of the salt of the compound. Also, these crystalline polymorphs are included. Furthermore, when an asymmetric carbon is present in the structure of the compound and an optical isomer or a stereoisomer based on the asymmetric carbon is present, any of these optical isomers, stereoisomers and a mixture of these isomers may be used in the present invention. include. The salt of the compound is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, and phosphoric acid. Mineral salts such as salt, nitrate, sulfate, etc., organic sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid salt, ethanesulfonic acid salt, 2-hydroxyethanesulfonic acid salt, p-toluenesulfonic acid salt, acetate, propionic acid Organic carboxylates such as salts, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, tartrates, maleates, malates, mandelates and the like can be mentioned.
本発明の経口吸収改善医薬用組成物に用いられる薬物としては、例えば催眠鎮静 剤、 睡眠導入剤、 抗不安剤、 抗てんかん剤、 抗うつ薬、 抗パーキンソン剤、 精神神 経用剤、 中枢神経系用薬、 局所麻酔剤、 骨格筋弛緩剤、 自律神経剤、 解熱鎮痛消炎 剤、 鎮けい剤、 鎮暈剤、 強心剤、 不整脈用剤、 利尿剤、 血圧降下剤、 血管収縮剤、 血管拡張剤、 循環器官用薬、 高脂血症用剤、 呼吸促進剤、 鎮咳剤、 去たん剤、 鎮該 去たん剤、 気管支拡張剤、 止しや剤、 整腸剤、 消化性潰瘍用剤、 健胃消化剤、 制酸 剤、 下剤、 利胆剤、 消化器官用薬、 副腎ホルモン剤、 ホルモン剤、 泌尿器官用剤、 ビタミン剤、 止血剤、 肝臓疾患用剤、 通風治療剤、 糖尿病用剤、 抗ヒスタミン剤、 抗生物質、 抗菌剤、 抗抗悪性腫瘍剤、 化学療法剤、 総合感冒剤、 滋養強壮保健薬、 骨粗しょう症薬等であって、 例えば 5—ァミノサリチル酸、 ァシクロビル、 アジナ ゾラム、 ァスコルビン酸、 アスピリン、 ァセチルサリチル酸、 ァセトァミノフェン、 ァセトブトール、 ァセトへキサミ ド、 ァテノロール、 アトルバスタチン、 アポモル フィン、 アミノビリン、 アミノフィリン、 ァミノ安息香酸ェチル、 アムリノン、 ァ モバノレビタール、 アルブテロール、 ァノレプラゾラム、 ァロプリノーノレ、 アンピシリ ン、 アンプロキソール、 イソ二アジド、 イデべノン、 イブプロフェン、 インデロキ サジン、 インドメタシン、 ェテンザミ ド、 エトスクシミ ド、 ェトミ ドリン、 ェナラ プリル、 エフェドリン、 エリスロマイシン、 ォキシテトラサイクリン、 ォキシフエ ンブタゾン、 ォサラジン、 オメブラゾール、 カルモフール、 キニジン、 グリピジド、 クロラムフエ二コール、 クロルジァゼポキシド、 クロ口サイァザイド、 ケトコナゾ ール、 コディン、 コバマミ ド、 コノレヒチン、 ザフィルカスト、 ジァゼパム、 ジキト キシン、 ジクロフエナック、 ジクロフエナックナトリゥム、 シクロホスファミ ド、 ジゴキシン、 シコチアミン、 ジピリダモール、 シメチジン、 シメチジン、 ジョサマ イシン、 シンパスタチン、 スクラ フアート、 スピロノラタトン、 ス^/ピリ ド、 ス ルフアサラジン、 スルファメ トキサゾール、 スルフイソキサゾール、 セフォテタン、 セフロキシム、 セレギリン、 セレコキシブ、 タソサルタン、 チォテパ、 テオフイリ ン、 デキストロメ トルファン、 テトラサイクリン、 テプレノン、 テルフエナジン、 テルブタリン、 ドキソルビシン、 トラマドールエト ドラック、 トリアムシノロン、 トリアムテレン、 トルプタミ ド、 ナドロール、 ナプロキセン、 ニコチン酸アミ ド、 ニトログリセリン、 ニトロフラントイン、 二フエジピン、 ネモナプリ ド、 ノスカピ ン、 ハイ ドロコルチゾン、 バルデコキシブ、 バルプロ酸ナトリウム、 ノヽロペリ ドー ノレ、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロコノレチゾン、 ピロ力ノレピン、 ファモチジン、 フ ェナセチン、 フエニトイン、 フエ二ルブタゾン、 フエニルプロパノールァミン、 フ エノバルピタール、 フエノプロフェンカルシウム、 プソイ ドエフェドリン、 ブデソ ニド、 フマル酸フオルモテロール、 プラウノ トール、 プラバスタチン、 プラバスタ チンナトリウム、 プランルカスト、 プリ ミ ドン、 フルォロウラシル、 プレドニゾロ ン、 プレドニゾン、 プロ力インアミ ド、 プロスタグランジン I誘導体、 フロセミ ド、 プロベネシド、 ブロムヮレリノレ尿素、 ベタメタゾン、 ペニシリン、 ペルォキセチン、 ペルフエナジン、 ベンジルペニシリン、 ペンタゾシン、 ホパテン酸カルシウム、 ポ リチアジド、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 ミダゾラム、 ミルナシプラン、 メシ ル酸ドキサゾシン、 メチルドーパ、 メチルフヱニデート、 メ トクロプラミ ド、 メ ト トレキセート、 メ トプロローノレ、 メピリゾール、 モルヒネ、 ラニチジン、 ランソプ ラゾール、 リシノプリル、 リスペリ ドン、 リセオフルビン、 リ ドカイン、 リン酸コ ディン、 リン酸ジモルフアン、 リン酸ピリ ドキサール、 レセノレピン、 レボドパ、 口 パスタチン、 ロラゼパム、 ヮーフアリン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ァザセトロン、 塩酸アミ トリプチリン、 塩酸ァモスラロール、 塩酸アンピシリンフタリジル、 塩酸 インデノロール、 塩酸エタンプトール、 塩酸オンダンセトロン、 塩酸グラニセトロ ン、 塩酸クロルプロマジン、 塩酸ジフェンヒ ドラミン、 塩酸ジブ力イン、 塩酸タム スロシン、 塩酸チアプリ ド、 塩酸テラゾシン、 塩酸二カルジピン、 塩酸バルニジピ ン、 塩酸ヒ ドララジン、 塩酸ビフエメラン、 塩酸プラゾシン、 塩酸プロパフェノン、 塩酸モペロン、 塩酸ラニチジン、 塩酸ラモセトロン、 臭化ブチルスコポラミン、 硝 酸イソソルビド、 硝酸キニジン、 硝酸グァネチジン、 硝酸チアミン、 酢酸トコフエ ノール、抱水クロラール等が挙げられるが、好ましくは消化管粘膜から吸収されに くい塩基性薬物である。 また、本発明のアミノアクリルメタァクリレートコポリマー E含有噴霧乾燥医薬 用組成物に用いられる薬物としては、アミノアクリルメタァクリレートコポリマー Eと配合され噴霧乾燥して調製されうる全ての医薬、例えば前記と同じく催眠鎮静 剤以下の具体的な適応薬剤が挙げられ、特に好ましい薬物は前記と同じく塩基性薬 物である。 Examples of the drug used in the pharmaceutical composition for improving oral absorption of the present invention include a sedative-hypnotic, a sleep-inducing agent, an anxiolytic, an antiepileptic agent, an antidepressant, an antiparkinson agent, a psychotropic agent, and a central nervous system. Systemic drugs, local anesthetics, skeletal muscle relaxants, autonomic nervous drugs, antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs, anticonvulsants, antihypertensives, inotropics, arrhythmias, diuretics, antihypertensives, vasoconstrictors, vasodilators, Cardiovascular drugs, hyperlipidemia drugs, respiratory stimulants, antitussives, expectorants, antiseptics, bronchodilators, arrest agents, intestinal preparations, peptic ulcer agents, stomachic digesters, Antacids, laxatives, bile drugs, gastrointestinal drugs, adrenal hormones, hormonal drugs, urinary drugs, vitamins, hemostats, liver diseases, gout treatments, diabetes, antihistamines, antibiotics , Antibacterial, anti-neoplastic, chemotherapy Drugs, general cold remedies, nourishing tonics, osteoporosis drugs, etc. For example, 5-aminosalicylic acid, acyclovir, azinazolam, ascorbic acid, aspirin, acetylsalicylic acid, acetoaminophen, acetobutol, acetoto Kisamide, Atenolol, Atorvastatin, Apomorphine, Aminovirine, Aminophylline, Aminobenzoylate, Amrinone, Amovanorevital, Albuterol, Anoleprazolam, Aloprinolone, Ampicillin, Amproxol, Isoniazido, Idebened, Idebenone, Idebenone Indomethacin, etenzamide, ethosuximide, etomidrine, enalapril, ephedrine, erythromycin, oxytetracycline, oxyphen Tazone, osalazine, omebrazole, carmofur, quinidine, glipizide, chloramphenicol, chlordiazepoxide, black mouth thiazide, ketoconazole, codin, cobamamide, konorechtin, zafilkast, jazepam, dichitoxin, diclotoxin, diclotoxin Sodium, cyclophosphamide, digoxin, cicotamine, dipyridamole, cimetidine, cimetidine, josamaisin, simpastatin, scrafart, spironolatone, su / pyrid, sulfasalazine, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, cefotetan, Cefuroxime, selegiline, celecoxib, tasosartan, thiotepa, theophylline, dextromethorphan, tetracycline, teprenone, terfenadine, terbutaline, doxorubicin, tramadol etdocrac, triamcinolone, triamterine nitros, toleptamidolina, tolaptamidoline, tolaptamidoline, toleptamidolin, toleptamidolin, tolaptamidolina Frantoin, Nifedipin, Nemonapride, Noscapine, Hydrocortisone, Valdecoxib, Sodium valproate, Noloperi do nore, Hydroclothiazide, Hydroconoretisone, Pyrolepin, Famotidine, Fenitin, Fenitinone, Fenitinone Phenylpropanolamine, Phenovalpital, Phenoprofe Calcium, pseudoephedrine, budesonide, formoterol fumarate, pranotol, pravastatin, pravastatin sodium, pranlukast, primidone, fluorouracil, prednisolone, prednisone, pro-inamide, prostaglandin I derivative, furosemide , Probenecid, bromperinoleurea, betamethasone, penicillin, peroxetine, perphenazine, benzylpenicillin, pentazocine, calcium hopatenate, polithiazide, chlorpheniramine maleate, midazolam, milnacipran, methyl doxazodate methylsulfate , Metoclopramide, methotrexate, metoprolonole, mepyrizole, morphine, ranitidine Lansoprazole, Lisinopril, Risperidone, Lyseofulvin, Lidocaine, Codine Phosphate, Dimorphan Phosphate, Pyridoxal Phosphate, Resenolepine, Levodopa, Oral Pastatin, Lorazepam, Perfualine, Aclarubicin Hydrochloride, Azasetron Hydrochloride, Amirosetron Hydrochloride , Ampicillin phthalidyl hydrochloride, indenolol hydrochloride, etampol hydrochloride, ondansetron hydrochloride, granisetron hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, dibuforce hydrochloride, tamsulosin hydrochloride, chiapride hydrochloride, terazosin hydrochloride, dicardipine hydrochloride, valnidipi hydrochloride , Hydralazine hydrochloride, biphemeran hydrochloride, prazosin hydrochloride, propafenone hydrochloride, moperon hydrochloride, ranitidi hydrochloride , Ramosetron hydrochloride, butyl scopolamine bromide, isosorbide nitrate, quinidine nitrate, guanethidine nitrate, thiamine nitrate, tocophenol acetate, chloral hydrate, etc., but are preferably basic drugs that are hardly absorbed from the gastrointestinal mucosa. . Further, as the drug used in the aminoacryl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention, all medicaments that can be prepared by spray-drying in combination with aminoacryl methacrylate copolymer E, for example, Specific indications below the hypnotic sedative as described above are mentioned, and particularly preferred drugs are basic drugs as described above.
本発明の上記経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアタリレ 一トコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物において、 さらに好ましい塩基性薬物 としては、 アミノ基、 アミジノ基等の塩基性基をその化学構造中に 1つまたは 2つ 以上有するものが挙げられるが、化学構造中の塩基性基の存在位置は特に限定され るべきものではない。  In the above-mentioned pharmaceutical composition for oral absorption improvement or the spray-dried pharmaceutical composition containing aminoacryl methacrylate copolymer E of the present invention, more preferred basic drugs include amino groups, amidino groups and other basic groups. There may be mentioned those having one or two or more in the chemical structure, but the position of the basic group in the chemical structure is not particularly limited.
本発明の上記経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアタリレ 一トコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物において特に好ましい塩基性薬物と しては、 （1) 特開平 5— 208946号公報、 ならびに （2) 国際公開 WO 96 Z1 6940号、 （3) 同 99Z051 24号、 （4) 同 99 1 161 7号、 お よび（5) 同 99,37643号各パンフレツトにそれぞれ記載されている活性化 第 X因子阻害活性に基づく血小板凝集阻害活性を有し抗血栓剤等として有用な下 記の各一般式の芳香族ァミジン誘導体等を挙げることができる。  Particularly preferred basic drugs in the oral absorption-improving pharmaceutical composition or the aminoacrylmethalarylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention include (1) JP-A-5-208946, And (2) International publications WO 96 Z1 6940, (3) 99Z051 24, (4) 991 1617, and (5) Activation described in each pamphlet of 99,37643 Examples thereof include aromatic amidine derivatives of the following general formulas which have platelet aggregation inhibitory activity based on factor X inhibitory activity and are useful as antithrombotic agents and the like.
すなわち、  That is,
一 (CH2)n—Y (1)One ( CH 2) n — Y ( 1 )
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R1は水素原子または低級アルコキシ基を示し、 R 2は水素原子、 低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、 カルボキ シアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 R 3は水素原子、 カル ボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボ ニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基又はアルコキシカルボニルアルコキシ基 を示し、 R 4は水素原子、 水酸基、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、 nは 0〜4の数を示し、 Aは 1〜 2個のヒ ドロキシアルキル、 カルボキシル、 アル コキシカルボニル、カルボキシアルキルもしくはアルコキシカルボニルアルキル基 が置換していてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基を示し、 Xは単結合、酸素原子、 硫黄原子又はカルボ二ル基を示し、 Yは置換基を有していてもよい飽和もしくは不 飽和の 5〜 6員の複素環式基もしくは環状炭化水素基、置換基を有していてもよい アミノ基又は置換基を有していてもよいアミノアルキル基を示し、
Figure imgf000010_0001
Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group; R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group or an alkoxycarbonylalkyl group; 3 represents a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxyalkoxy group or an alkoxycarbonylalkoxy group, and R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. , n represents a number from 0 to 4, and A represents an alkylene having 1 to 2 carbon atoms which may be substituted by 1 to 2 hydroxyalkyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl groups. X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group, and Y represents a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group or a cyclic carbon group which may have a substituent. A hydrogen group, an amino group which may have a substituent or an aminoalkyl group which may have a substituent,
Figure imgf000010_0001
で表される基は、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 ベンズイミダゾ リル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル、 テトラヒ ドロナフチル およびインダニルより選ばれる基を示す〕で表される芳香族アミジン誘導体又はそ の塩。 Represents a group selected from indolyl, benzofuranyl, benzothenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl and indanyl) or an aromatic amidine derivative represented by the formula .
( 2 ) 一般式 （I )  (2) General formula (I)
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
(式中の記号は以下の意味を示す。  (The symbols in the formula have the following meanings.
R 1 ：水素原子、 又は式— A— W— R 4で示される基 R 1 is a hydrogen atom or a group represented by the formula—A—W—R 4
0 0  0 0
II II  II II
A：式 -C—で示される基、式 -C-C— で示される基又は式一 s oジ一で示さ れる基  A: a group represented by the formula -C-, a group represented by the formula -C-C- or a group represented by the formula
X ：酸素原子又は硫黄原子  X: oxygen atom or sulfur atom
W：単結合又は式— N R 5—で示される基 W: a single bond or a group represented by the formula — NR 5 —
R 4 ：水酸基、 低級アルコキシ基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換 されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいァリール基、 又は置換 されていてもよいへテロアリール基、 R 4 : a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group,
伹し Wが式一 N R 5—で示される基のとき R 4は更に水素原子であつてもよいが、 水酸基若しくは低級アルコキシ基であることはない。 R5 ：水素原子、 力ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ—若しく はジー低級アルキルァミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、 モノ一若し くはジ—低級アルキルアミノチォカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキ ル基又は置換されていてもよい低級アル力ノィル基 When W is a group represented by formula NR 5 —, R 4 may further be a hydrogen atom, but is not a hydroxyl group or a lower alkoxy group. R 5 : hydrogen atom, carbamoyl group, lower alkoxycarbonyl group, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, lower alkylsulfonyl group, mono- or di-lower alkylaminothiocarbonyl group, substituted Lower alkyl group which may be substituted or lower alkyl group which may be substituted
R2 ：低級アルキル基 R 2 : lower alkyl group
R3 :水素原子、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基 B ：低級アルキレン基又はカルボニル基 R 3 : hydrogen atom, halogen atom, carboxyl group, amino group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkyl group or lower alkoxycarbonyl group B: lower alkylene group or carbonyl group
n ： 0又は 1) で示されるアミジノナフチル誘導体又はその製薬学的に許容され る ¾。  n: an amidinonaphthyl derivative represented by 0 or 1) or a pharmaceutically acceptable そ の thereof.
(3) 一般式 （ I I )  (3) General formula (II)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
(但し、 式中の記号は以下の意味を有する。  (However, the symbols in the formula have the following meanings.
A： フエ二レン又はピリジレン基 （これらは置換基を有していてもよレ、） 、 B ： 5乃至 6員のァリール又はへテロアリールを形成する、  A: a phenylene or pyridylene group (which may have a substituent); B: a 5- or 6-membered aryl or heteroaryl;
X :— CO—、 CONH―、 —CSNH—、 一 S〇2—、 — S〇2NH―、 又は式 -S02N (一低級アルキル） —で示される基 X: — CO—, CONH—, —CSNH—, one S〇 2 —, — S〇 2 NH—, or a group represented by the formula —S0 2 N (one lower alkyl) —
Y ：結合又は低級アルキレン基  Y: bond or lower alkylene group
R1 ：水素原子、 低級アルキル、 ― L—ァリール、 L一へテロアリール、 —L— COO— R6、 - L-CON (R6) 一 R7、 一 C (=NH) —NH2又は一 C (= NH) 一低級アルキル基 R 1 : hydrogen atom, lower alkyl, -L-aryl, L-heteroaryl, -L-COO-R 6 , -L-CON (R 6 ) -R 7 , C (= NH) -NH 2 or 1 C (= NH) lower alkyl group
R2 :水素原子、 一 0_低級アルキル、 ― C〇OH、 一 COO—低級アルキル、 一 CONH2、 一 CONH—低級アルキル、 一 CON—ジー低級アルキル基、 或い は、 ァリール又はへテロァリ一ル基 （これらは置換基を有していてもよレ、） 、R 2 : hydrogen atom, 1-lower alkyl, —C〇OH, 1 COO—lower alkyl, 1 CONH 2 , 1 CONH—lower alkyl, 1 CON—di-lower alkyl group, or aryl or heteroaryl Groups (these may have substituents),
R3 ：アミジノ基又は生体内でアミジノ基に転化されうる基、 R4、 R5 ：同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基、 R 3 : an amidino group or a group which can be converted into an amidino group in a living body, R 4 and R 5 : the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R6、 R7 ：同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基、 R 6 and R 7 : the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group,
L：結合又は低級アルキレン基） で示されるへキサヒ ドロー 1 4一ジァゼピン 誘導体又はその製薬学的に許容される塩。  L: a bond or a lower alkylene group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(4) 一般式 （I I I )  (4) General formula (I I I)
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Figure imgf000012_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
Figure imgf000012_0002
環：ナフタレン又は二環系へテロァリール、 (The symbols in the above formula have the following meanings, respectively.
Figure imgf000012_0002
Ring: naphthalene or bicyclic heteroaryl,
R 低級アルキル基であり、 該低級アルキル基はハロゲン原子、 COOH、 R is a lower alkyl group, wherein the lower alkyl group is a halogen atom, COOH,
— COO—低級アルキル、 一 NH2、 — CN、 — N02、 一 OH、 —O—低級アルキ ル、 — CONH2、 -CONH- (低級アルキル） 、 —CON— (低級アルキル） 2、 -CONH- (S〇2—低級アルキル） 、 及び置換されていてもよいァリールから 選択される、 1又は同一又は異なった 2個の置換基で置換されていてもよい、 - COO- lower alkyl, One NH 2, - CN, - N0 2, one OH, -O- lower alkyl, - CONH 2, -CONH- (lower alkyl), -CON- (lower alkyl) 2, -CONH -(S〇 2 -lower alkyl), and optionally substituted aryl, optionally substituted with one or the same or different two substituents,
R2 ：水素原子又は式 z 、低級アルキルで示される基、 R 2 : a hydrogen atom or a group represented by the formula z, lower alkyl,
R3：水素原子、 ハロゲン原子、 一 COOH、 一 COO—低級アルキル、 NH,R 3 : hydrogen atom, halogen atom, one COOH, one COO—lower alkyl, NH,
CN、 -NO, OH、 —〇—低級アルキル、 低級アルキル、 一 C〇NH2、CN, -NO, OH, —〇—lower alkyl, lower alkyl, one C〇NH 2 ,
CONH- (低級アルキル） 、 —CON— (低級アルキル） 2、 -CONH- (S 02—低級アルキル） 、 CONH- (lower alkyl), -CON- (lower alkyl) 2, -CONH- (S 0 2 - lower alkyl),
n ： 0又は 1) で示されるナフトアミ ド誘導体又はその塩。  n: a naphthamide derivative represented by 0 or 1) or a salt thereof.
(5) 一般式 （I V)
Figure imgf000012_0003
(5) General formula (IV)
Figure imgf000012_0003
(但し、 上記式中の各記号は、 夫々下記の意味を有する。 R で示される基、 (However, each symbol in the above formula has the following meaning, respectively. A group represented by R,
R3 :水素
Figure imgf000013_0001
原子又は式 で示される基 R 3 : hydrogen
Figure imgf000013_0001
Atom or group represented by the formula
A 1 k ：低級アルキル  A 1 k: Lower alkyl
A：式— CH二 CR4— CH2—、 — CH2— CH2— CH2—、 _NR5— CO— — CH2—又は一〇一 CH2— CH2—で示される基、 A: Formula — CH2 CR 4 — CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — CH 2 —, _NR 5 — CO— — CH 2 — or a group represented by the formula CH 2 — CH 2 —
X ：結合、 式—CO—、 一 CO— O—又は—so2—で示される基 X: a bond, a group represented by the formula —CO—, one CO—O— or —so 2 —
Y :低級アルキレン、 式— NR6— CO—、 —NR6—低級アルキレン又は一 CR7 = CH—で示される基、 Y: lower alkylene, a group represented by the formula — NR 6 —CO—, —NR 6 —lower alkylene or one CR 7 = CH—,
R2、 R4：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル、 又は一体となって— C H = CH—を形成、 R 2 , R 4 : the same or different, a hydrogen atom or lower alkyl, or together form —CH CHCH—,
R5 ：水素原子又は低級アルキル、 R 5 : hydrogen atom or lower alkyl,
R6 ：水素原子又はカルボキシル若しくは低級アルキル _0— CO—で置換され ていてもよい低級アルキル R 6 : hydrogen atom or lower alkyl optionally substituted with carboxyl or lower alkyl_0—CO—
R7 :水素原子、 カルボキシル又は低級アルキル— O— CO—） で示されるベン ゼン縮合へテロ環誘導体又はその塩。 R 7 : A benzene-condensed heterocyclic derivative represented by a hydrogen atom, carboxyl or lower alkyl—O—CO— or a salt thereof.
に包含される化合物である。 ここに、 本発明の上記各一般式で表される芳香族アミ ジン誘導体等、 これらの誘導体の塩、 これらの誘導体の溶媒和物または該誘導体の 塩の溶媒和物等において、 その定義に包括される具体的な基の例示は、 それらを開 示する公報ないしは各パンフレツトに記載されたとおりのものが挙げられる。 とりわけ、 本発明に用いられる芳香族アミジン誘導体としては、 具体的には 2— [4— [ ( 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] —3— (7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸、 （+ ) —2— [4— [ ( (3 S) 一 1—ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—ァ ミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸、 （2 S) —2— [4— [ ( (3 S) 一 1一 ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] —3— (7—アミジノ —2—ナフチル） プロピオン酸、 （2R) — 2— [4— [ ( (3 R) — 1一ァセト イミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] —3— (7—アミジノ一 2— ナフチル） プロピオン酸、 2— [4— [ (1—ァセトイミ ドイル— 2—ピロリジニ ル） メ トキシ] フエニル] 一 3— （5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオン酸、 （+ ) — 2— [4— [ ( (2 S) — 1—ァセトイミ ドイル— 2—ピ ロリジニル） メ トキシ] フエニル] 一 3— （5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2 —ィル） プロピオン酸、 2— [4一 [ (1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] —3— （7—アミジノ _ 2—ナフチル） プロピオン酸、 （+ ) -2- [4- [ (1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] ― 3 - (7—アミジノ一 2—ナフチル） プロピオン酸、 N— [4— [ (1—ァセトイ ミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] 一 N— [ (7—アミジノ一 2—ナ フチル） メチル] —N '—メチルスルフアミ ド、 ェチル N— [4— [ (1—ァセ トイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] 一 N— [ (7—アミジノ一 2 —ナフチル） メチル] スルファモイル] 力ルバメート、 4— [ [N- 4 - [ (1一 ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジノ 一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 安息香酸、 N— [4— [ (1一ァセト イミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジノー 2— ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸、 ェチル N— [N— [4— [ (1ーァセ トイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2 一ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシネート、 N— [N- [4— [ (1一 ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジノ 一 2—ナフチ Λ^) メチ^^ ス ファモイ Λ^] — Ν—エトキシカルボニルグリシン、 Ν- [Ν- [4— [ ( 1—ァセトイミ ドイル一 4一ピペリジル） ォキシ] フエニル] -Ν- [ (7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシン、 Ν — [4— (4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ一 1 Η— 1， 4—ジァゼピン一 1― ィル） フエニル] — Ν— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] ァセトアミ ド、 ェチル Ν— [4— （4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ一 1 Η— 1， 4一ジァゼ ピン一 1—ィル） フエニル] — Ν— [ (7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] ス ルファモイル] アセテート、 ェチル Ν— [Ν- [4— (4—ァセトイミ ドイルへ キサヒ ドロ一 1 Η— 1 s 4—ジァゼピン一 1—ィル） フエニル] — N— [ (7—ァ ミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシネート、ェチル N— [4 一 （4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1一ィル） フエニル] — N— [ (7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] マロナメート、 [N 一 [6— （4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1― ィル） —3—ピリジル] — N— [ (7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルフ ァモイル] 酢酸、 [N— [4一 （4ーァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ— 1 H— 1， 4一ジァゼピン一 1—ィル） フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 酢酸、 [N— [4— （4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ド 口一 1H— 1， 4—ジァゼピン一 1—ィル） フエニル] 一 N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スクシンアミ ド酸、 ェチル N— [4— (4—ァセトイミ ドィルへキサヒ ドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1一ィル） 一 3 _ピリジル] ― N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] マロナメート、 ェチル N— [4 一 （4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1—ィル） —3—ピリジル] — N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スクシナメー ト、 N— [4— (4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ一 1 H— 1， 4一ジァゼピン — 1—ィル） フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] チオア ミ ド酢酸、 [N— [4— (4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ— 1 H— 1， 4—ジ ァゼピン一 1一ィル） —3—ピリジル] — N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スクシンアミ ド酸、 N— [4— [ (1—ァセトイミ ドイル一 4ーピベリジ ノレ） ォキシ] フエニル] 一 N— （7—アミジノ一 2—ナフトイル） グリシン、 3— [N- [4— [ (1一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] ― N- (7—アミジノ一 2—ナフトイル） ァミノ] プロピオン酸、 4— [N— [4— [ (1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] _N_ (7—ァ ミジノ一2—ナフトイル） ァミノ] 酪酸、 ェチル 3— [N- [4— [ (1—ァセ トイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] 一 N— （7—アミジノ一2— ナフトイル） ァミノ] プロピオネート、 ェチル 4一 [N— [4— [ (1—ァセト イミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— (7—アミジノ一 2—ナ フトイル） ァミノ] ブチラート、 1— [ (E) — 3— （3—力ルバミミ ドイルフエ ニル） ァリル] —6— { [ 1 - (1—イミノエチル） 一 4—ピペリジル] ォキシ } 一 1H— 2， 1， 3—ベンゾチアジアジン一 4 (3H) —オン 2， 2—ジォキシ ド、 1— [ (E) — 3— (3—力ルバミミ ドイルフエニル） メチルァリル] 一 6— { [1— (1一イミノエチル） 一4—ピペリジル] ォキシ } - 1 H- 2, 1， 3— ベンゾチアジアジン _ 4 (3 H) —オン 2， 2 _ジォキシド、 1— [ (7—力ノレ ノ ミミ ドイル一 2 _ナフチル） メチル] 一 6— { [1— (1—イミノエチル） 一 4 —ピペリジル] ォキシ } - 1 H- 2, 1， 3—べンゾチアジアジン— 4 (3H) ― オン 2， 2—ジォキシド、 3— [ (E) 一 3— (6— { [ 1 - (1—イミノエチ ル） 一 4—ピペリジル] ォキシ } — 2—ォキソ _ 1， 4—ジヒ ドロ一 2H— 3， 1 一べンゾォキサジン一 1—ィノレ） プロプ一 1一ェン一 1—ィノレ]ベンゼンカノレボキ シイミダミ ド、 1— { [ (3—力ルバミミ ドイルフエニル） 力ルバモイル] メチル } —6— { [1— (1—イミノエチル） 一4—ピペリジル] ォキシ } - 1 H- 2, 1 , 3—ベンゾチアジアジン _ 4 (3H) 一オン 2， 2—ジォキシドまたはそれらの 製薬学的に許容される塩等力 本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはァミノ アルキルメタァクリレートコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物にとっても特 に至適な化合物として挙げられる。 It is a compound included in. Here, in the present invention, the aromatic amidine derivatives represented by the above general formulas and the like, salts of these derivatives, solvates of these derivatives, and solvates of the salts of the derivatives are included in the definitions. Examples of specific groups to be used include those described in the gazette or the pamphlet which discloses them. In particular, as the aromatic amidine derivative used in the present invention, specifically, 2- [4-[(1-acetimidoyl-1-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2-naphthyl) Propionic acid, (+) — 2— [4 — [((3S) 1-1-acetimidoyl—3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] —3- (7-Amidinol 2-naphthyl) propionic acid, (2 S ) —2— [4— [((3S) 1-111acetimidoyl-1-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] —3— (7-amidino-2-naphthyl) propionic acid, (2R) —2— [4 — [((3 R) — 1 asset Imidoyl-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] -3- (7-amidino-2-naphthyl) propionic acid, 2- [4-[(1-acetimidyl-2-pyrrolidinyl) methoxy] phenyl] 1-3 — (5-Amidinobenzo [b] chen-1-2-yl) propionic acid, (+) — 2-—4 — [((2S) —1-acetoimidoyl—2-pyrrolidinyl) methoxy] phenyl] 1 3— (5-amidinobenzo [b] chen 1 2-yl) propionic acid, 2- [4-[(1-acetimidyl-1 4-piperidyl) oxy] phenyl] —3— (7-amidino _ 2 —Naphthyl) propionic acid, (+)-2- [4-[(1-acetimidyl- 4-piperidyl) oxy] phenyl] —3- (7-amidino-1-2-naphthyl) propionic acid, N— [4— [(1—acetimidyl-1 4-piperidyl) oxy] phenyl] —N— [(7 —Amidino 2-naphthyl) methyl] —N′—Methylsulfamide, ethyl N— [4 — [(1-acetoimidoyl-4-piperidyl) oxy] phenyl] -1-N — [(7—amidino-1 2 —Naphthyl) methyl] sulfamoyl] potambamate, 4 — [[N-4-[(1-acetimidoyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] —N — [(7-amidino-1-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] Benzoic acid, N— [4 — [(1-acetoimidyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] —N — [(7-amidinol-2-naphthyl) methyl] sulfamoylacetic acid, ethyl N— [N— [4— [(1-acetoimidyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] — N — [(7-amidino-121-naphthyl) methyl] sulfamoyl] glycinate, N— [N- [4 -— ((1-acetamidoyl-1-4) -Piperidil) [Xy] phenyl] — N— [(7-amidino-1-2-naphthy Λ ^) meth ^^ sfamoy Λ ^] — Ν-ethoxycarbonylglycine, Ν- [Ν- [4— [(1—acetimidyl-1 4 1-piperidyl) oxy] phenyl] -Ν-[(7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] glycine, Ν— [4— (4-acetoimidoylhexahydro-1 1 Η—1,4—dazepine-1 1— Phenyl) — Ν— [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] acetamide, ethyl Ν— [4— (4-acetoimidylhexahydro-1 1 Η—1, 1,4-diazepine 1— Phenyl) — Ν— [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] acetate, ethyl Ν— [Ν- [4— (4-acetimidyl) 1 へ —1 s 4—dazepine One 1-yl) phenyl] — N— [(7—a 1-Midino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] glycinate, ethyl N- [4- (4-acetoimidoylhexahydryl) 1H—1,4-diazepine-11-yl) phenyl] —N — [(7-amidinol 2-naphthyl) methyl] malonamate, [N- [6- (4-acetoimidylhexahydryl 1H—1, 4-diazepine-1-yl)] — 3-pyridyl] —N — [(7—amidino— 2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] acetic acid, [N- [4- (4-acetoimidoylhexahydro-1H-1,4-diazepine-1-1-yl) phenyl] — N— [(7-amidino-1 2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] acetic acid, [N— [4- (4-acetoimidoylhexahydrid) 1H—1,4-diazepine-1-yl) phenyl] —N — [(7—amidino-1 2-naphthyl) methyl] succinamic acid Chill N— [4 -— (4-Acetimidylhexahi draw 1 H—1,4-Dazepine-11-yl) -13-pyridyl] —N — [(7-Amidino-2-naphthyl) methyl] malonamate, Ethyl N— [4- (4-acetoimidylhexahydryl 1H—1,4-dazepine-11-yl) —3-pyridyl] —N — [(7-amidino-1-2-naphthyl) methyl] succinamate , N— [4— (4-acetimidoylhexahydro-1H—1,4-diazepine—1-yl) phenyl] —N — [(7-amidino1-2-naphthyl) methyl] thioamidoacetic acid , [N— [4 -— (4-acetimidoylhexahydro—1H—1,4-diazepine) —3-pyridyl] —N — [(7-amidino-1-naphthyl) methyl ] Succinamide acid, N— [4 -— ((1-acetimidyl-1-4-piberidi)) oxy] Hue Le] -N- (7-amidino-2-naphthoyl) glycine, 3- [N- [4-[(1-acetimidoyl-4-piperidyl) oxy] phenyl] -N- (7-amidino-2-naphthoyl ) Amino] propionic acid, 4— [N— [4 — [(1-acetimidoyl-4-4-piperidyl) oxy] phenyl] _N_ (7-amidino1-2-naphthoyl) amino, butyric acid, ethyl 3-—N- [4 -— ((1-acetoimidyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl) -1-N— (7-amidino-12-naphthoyl) -amino] propionate, ethyl 4- [N— [4 -— ((1-acetate) Imidyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] — N— (7-amidino1-2-naphthoyl) amino, butyrate, 1 — [(E) —3— (3-forcedamidoylphenyl) aryl] —6— { [1-(1-iminoethyl) 1-4-piperidyl] hydroxy} 1H—2,1,3—benzothiadiazine 4 (3H) —one 2,2-dioxide, 1 — [(E) —3— (3-forcebamimidoylphenyl) methylaryl] 1 6 — {[ 1— (1-Iminoethyl) 1-4-piperidyl] oxy}-1 H-2,1,3—benzothiadiazine _ 4 (3 H) —one 2,2 _dioxide, 1— [(7—force Nomimi doyl 1 _ 2 _ naphthyl) methyl] 1 6-{[1-(1-iminoethyl) 14-piperidyl] oxy}-1 H-2, 1, 3-benzothiadiazine-4 (3H)-on 2, 2-dioxide, 3-[(E) -1-3- (6 — {[1- (1-iminoethyl) -1-4-piperidyl] oxy}} — 2-oxo_1, 4-dihydro-1H—3, 1 1-benzoxazine-1 1-inole) prop- 1 1-in-one 1-inole] benzenecanoleboximidamide, 1-{[((3-dubamidoylphenyl) potambyl] methyl} —6— {[1— (1-Iminoethyl) 1-4-piperidyl] oxy}-1 H-2,1,3-benzothiadiazine _ 4 (3H) 1-one 2,2-dioxide or their pharmaceuticals It is also a particularly suitable compound for the pharmaceutical composition for improving oral absorption or the spray-dried pharmaceutical composition containing an amino amino methacrylate copolymer E of the present invention.
本発明のかかる上記各一般式で表される芳香族アミジン誘導体等、これらの誘導 体の塩、 これらの誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物等には、 不斉炭 素原子が存在することがあり、 その場合、 不斉炭素原子に基づく光学異性体あるい は立体異性体が存在するが、 これらの光学異性体、 立体異性体およびこれらの混合 物のいずれも本発明に含まれる。  Salts of these derivatives such as the aromatic amidine derivatives represented by the above general formulas of the present invention, solvates of these derivatives, and solvates of the salts of the derivatives include asymmetric carbon atoms. In such a case, optical isomers or stereoisomers based on asymmetric carbon atoms exist, and these optical isomers, stereoisomers, and mixtures thereof are all included in the present invention. included.
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタァクリレート コポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物には、 ペプチド、 タンパ ク質およびこれらの誘導体をも挙げることができる。 例えば、 インスリン、 カルシ トニン、 アンギオテンシン、 バソプレシン、 デスモプレシン、 LH— RH (黄体形 成ホルモン放出ホルモン） 、 ソマトスタチン、 グルカゴン、 ォキシトシン、 ガスト リン、 シクロスポリン、 ソマトメジン、 セクレチン、 h— ANP (ヒ ト心房性ナト リウム利尿ペプチド） 、 ACTH (副腎皮質刺激ホルモン） 、 MSH (黒色素胞刺 激ホルモン） 、 ^—エンドルフィン、 ムラミルジペプチド、 エンケフアリン、 ニュ 一口テンシン、 ボンべシン、 V I P (血管作用性腸ペプチド） 、 CCK—8 (コレ シストキニン— 8 ) 、 P T H (副甲状腺ホルモン） 、 C G R P (カルシトニン遺伝 子関連ペプチド） 、 T R H (チロト口ピン放出ホルモン） 、 エンドセリン、 h G H (ヒ ト成長ホルモン） 、 またインターロイキン、 インターフェロン、 コロニー刺激 因子、腫瘍壊死因子等のサイトカイン類、 およびこれらの誘導体等が挙げられる。 該ペプチド、 タンパク質とは、 天然由来のもののみならず、 薬理学的に活性な誘導 体およびこれらの類似体も含まれる。 例えば、 本発明で対象とするカルシトニンに は、 サケカルシトニン、 ヒ トカルシトニン、 ブタカルシトニン、 ゥナギカルシトニ ン、 およびニヮトリカルシトニンなどの天然に存在する生成物のみならず、 それら の遺伝子組み替え体等の類似体も含まれる。 また、 インスリンではヒ トインスリン、 ブタインスリン、ゥシインスリンのみならずそれらの遺伝子組み替え体等の類似体 も含まれる。 The drug used in the pharmaceutical composition for improving oral absorption or the spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E of the present invention can also include peptides, proteins and derivatives thereof. For example, insulin, calcitonin, angiotensin, vasopressin, desmopressin, LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone), somatostatin, glucagon, oxitocin, gastrin, cyclosporine, somatomedin, secretin, h-ANP (human atrial sodium) Diuretic peptide), ACTH (adrenocorticotropic hormone), MSH (melanophore stimulating hormone), ^ -endorphin, muramyl dipeptide, enkephalin, nu porcine tensin, bombesin, VIP (vasoactive intestinal peptide), CCK —8 (Kore Cystokinin—8), PTH (parathyroid hormone), CGRP (calcitonin gene-related peptide), TRH (thyrotropin releasing hormone), endothelin, hGH (human growth hormone), interleukin, interferon, colony stimulating factor , Cytokines such as tumor necrosis factor, and derivatives thereof. The peptides and proteins include not only those of natural origin but also pharmacologically active derivatives and analogs thereof. For example, the calcitonin of the present invention includes not only naturally-occurring products such as salmon calcitonin, human calcitonin, porcine calcitonin, penis calcitonin, and nitricalcitonin, but also analogs such as genetically modified forms thereof. The body is also included. Insulin includes not only human insulin, porcine insulin, and insulin but also analogs thereof such as recombinants thereof.
本発明の薬物がペプチド、 タンパク質である場合、 消化酵素の影響の少ない空腸、 回腸、結腸、 大腸などの消化管下部に該薬物が分解されずに送達せしめる製剤技術 を用いれば、 本発明の医薬用組成物を適用することができる。 例えば、 該製剤技術 としては、 徐放性製剤 （例えば、 国際公開 WO 9 4 / 0 6 4 1 4号パンフレツト参 照）、結腸放出製剤（例えば、国際公開 WO 9 5ノ2 8 9 6 3号パンフレツ ト参照）、 時間放出型あるいはパルス放出型製剤 （例えば、 国際公開 W0 9 3 / 0 5 7 7 1号 パンフレッ ト参照） などが挙げられる。  When the drug of the present invention is a peptide or a protein, the drug of the present invention can be obtained by using a formulation technique that allows the drug to be delivered without degradation to the lower gastrointestinal tract, such as the jejunum, ileum, colon, and large intestine, where the effect of digestive enzymes is small. Composition can be applied. For example, the formulation techniques include sustained-release preparations (see, for example, WO94 / 06414 pamphlet) and colon release preparations (for example, WO95 / 28963). Pamphlet), time-release or pulse-release preparations (see, for example, International Publication WO93 / 05771 pamphlet).
また、 本発明の薬物には、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E含有噴 霧乾燥医薬用組成物は勿論、 経口吸収改善医薬用組成物の場合にも、 消化管粘膜か ら吸収されにくいにも拘わらず、経口ルートで多量投与することにより、 臨床上の 薬理効果を発現させているようなものにも適用できるが、かかる薬物に本発明を適 用する場合も、 当然のことながら本発明に含まれる。 この場合、 より少ない投与量 で臨床上期待される薬理効果を発現させることができ、従前までの多量投与による 副作用の発現を抑えることが期待できる。  In addition, the drug of the present invention includes not only a spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, but also a pharmaceutical composition for improving oral absorption, which is hardly absorbed from the gastrointestinal mucosa. In spite of this, the present invention can be applied to a drug that exerts a clinical pharmacological effect by administering a large amount by the oral route. included. In this case, a clinically expected pharmacological effect can be achieved with a smaller dose, and the occurrence of side effects due to the administration of a large amount can be expected.
本発明の薬物の配合量は、 治療上有効な量であれば特に限定されない。  The compounding amount of the drug of the present invention is not particularly limited as long as it is a therapeutically effective amount.
本発明の薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複 合体の解離作用を有する物質 （以下、 単に複合体形成阻害物質と略記することもあ る） は、 通常医薬的に許容され、 力 当該作用を有するものであれば特に限定され なレ、。 具体的には、 複合体形成阻害物質としては、 例えば炭酸水素ナトリウム （N a HC03) 、 炭酸ナトリゥム （Na2C〇3) 、 塩化ナトリゥム （N a C 1 ) 、 硫 酸ナトリウム （Na 2S〇4) 、 リン酸ナトリウム （Na 3P04) 、 リン酸 1水素 2ナトリウム （N a 2HP04) 、 水酸化ナトリウム （N a OH) 、 安息香酸ナトリ ゥム （C6H5— COONa) 、 クェン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム （CH3CO ON a) などの無機または有機のナトリウム塩、 塩化カリウム （KC 1) 、 炭酸力 リウム （K2C〇3) などの有機または無機のカリウム塩、 または塩化リチウム （L i C 1 ) などのリチウム塩等、 1価の金属イオンを含有してなる有機または無機塩、 硝酸アンモニゥム （NH4N03) 、 アルギニンまたはその塩 （例えば、 塩酸アルギ ニン）、ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、非イオン性界面活性剤（例 えば、 ポリオキシエチレン系界面活' !·生剤 （例えば、 ポリソルベート 80) 、 マクロ ゴールトリグリセライドラゥリン酸エステル （例えば、 商品名 ：ゲルシア ®44/14、 ガテホセ社） 、 マクロゴールトリグリセライドステアリン酸エステル （例えば、 商 品名 ：ゲルシア ®50/13、 ガテホセ社） 等） 等が挙げられる。 好ましくは、 アミノア ルキルメタァクリレートコポリマー E、 ポリソルベート 80、水酸化ナトリゥム、 リン酸ナトリウム、 リン酸 1水素 2ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 塩化ナトリウム、 安息香酸ナトリウム、 塩化リチウム、 硝酸アンモニゥム、 塩ィ匕カ リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 クェン酸ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム、 硫酸ナトリ ゥムである。 さらに好ましくは、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、 ポリソルベート 80、 水酸化ナトリウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸 1水素 2ナト リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 塩化ナトリゥム、 安息香酸ナトリゥム、 塩ィ匕リチウム、 硝酸アンモニゥムであり、 より好ましくはァミノアルキルメタァク リレートコポリマー E、 ポリソルベート 80、 塩化ナトリゥムである。 これらの複 合体形成阻害物質は、 単独で使用しても良いし、 あるいは 2種以上を混合して用い ることもできる。かかる複合体形成阻害物質を薬物と同時および Zまたは併用して 使用すると、 本発明の医薬用組成物は、薬物と胆汁酸との難吸収性複合体の形成阻 害作用を有し、また一旦形成された難吸収性複合体を解離する作用をも有すること 力、ら、 消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法を提供することができる。 な お、 本発明の 『難吸収性複合体』 とは、 不溶性複合体を形成するため、 消化管粘膜 から吸収されにくくなるもの、 あるいはミセルを形成し見かけ上溶解するが、 消化 管粘膜から吸収されにくくなるものを意味する。 また、本発明のアミノアルキルメ タァクリレートコポリマー Eは、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチル及 びメタアクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体であり、 オイドラギット ®E 1A substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug of the present invention and bile acid or a dissociation action of the complex (hereinafter may be simply abbreviated as a complex formation inhibitory substance) is usually used. Limited as long as it is pharmaceutically acceptable and has the effect. Nare, Specifically, the complex formation inhibitors, such as sodium bicarbonate (N a HC0 3), carbonate Natoriumu (Na 2 C_〇 3), chloride Natoriumu (N a C 1), sodium sulfate (Na 2 S 〇 4), sodium phosphate (Na 3 P0 4), 1 disodium hydrogen phosphate (N a 2 HP0 4), sodium hydroxide (N a OH), benzoic acid sodium © arm (C 6 H 5 - COONa) Inorganic or organic sodium salts such as sodium citrate, sodium acetate (CH 3 CO ON a); organic or inorganic potassium salts such as potassium chloride (KC 1), potassium carbonate (K 2 C〇 3 ); or and lithium salts such as lithium chloride (L i C 1), 1 monovalent organic or inorganic salt comprising a metal ion, nitrate Anmoniumu (NH 4 N0 3), arginine or a salt thereof (e.g., hydrochloric acid arginine), Aminoalkyl methacrylate copo Rimmer E, nonionic surfactants (for example, polyoxyethylene-based surfactants!!), Raw materials (for example, polysorbate 80), macrogol triglyceride lauric acid esters (for example, trade name: Gercia®44 / 14, Gate Jose Co., Ltd.), macrogol triglyceride stearic acid ester (for example, trade name: Gercia® 50/13, Gate Jose Co., Ltd.) and the like. Preferably, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polysorbate 80, sodium hydroxide, sodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium chloride, sodium benzoate, lithium chloride, ammonium nitrate, salt And sodium bicarbonate, sodium citrate, sodium acetate, and sodium sulfate. More preferably, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polysorbate 80, sodium hydroxide, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate monobasic, sodium carbonate, sodium carbonate carbonate, sodium chloride, sodium benzoate, sodium chloride, sodium chloride And ammonium nitrate, and more preferably aminoalkyl methacrylate copolymer E, polysorbate 80, and sodium chloride. These complex formation inhibitors can be used alone or in combination of two or more. When such a complex-forming inhibitor is used simultaneously with a drug or in combination with Z or in combination, the pharmaceutical composition of the present invention has an inhibitory action on the formation of a poorly-absorbable complex between the drug and bile acid, and once It also has a function of dissociating the formed poorly absorbable complex, and can provide a method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa. The “poorly absorbable complex” of the present invention refers to the gastrointestinal mucosa because it forms an insoluble complex. Means those that are difficult to be absorbed from the body, or those that form micelles and apparently dissolve, but are less likely to be absorbed from the gastrointestinal mucosa. The aminoalkyl methacrylate copolymer E of the present invention is a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate.
0 0 (R6hm GmbH社） の商品名で販売されている。 It is sold under the trade name of 0 0 (R6hm GmbH).
本発明の複合体形成阻害物質として用いられるアミノアクリルメタァクリレー トコポリマー Eが医薬用組成物中に配合されるときの状態は、特に限定されるもの ではないが、 例えば、 該ポリマー自体の粉末等の固体、 あるいは該ポリマーを水に 溶解した水溶液等の液体などが挙げられる。粉末化する方法としては自体公知の方 法により調製することができるが、 例えば、 粉碎法、 噴霧乾燥法が挙げられる。 ま た該ポリマーの溶解補助剤として、塩酸等の無機酸、 クェン酸等の有機酸あるいは L -グルタミン酸塩酸塩等の酸性添加剤を加えることもできる。  The state when the aminoacryl methacrylate copolymer E used as the complex formation inhibitor of the present invention is incorporated into the pharmaceutical composition is not particularly limited. Examples thereof include a solid such as a powder, and a liquid such as an aqueous solution in which the polymer is dissolved in water. The powder can be prepared by a method known per se, and examples thereof include a pulverization method and a spray drying method. Further, as a solubilizing agent for the polymer, an inorganic acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as citric acid, or an acidic additive such as L-glutamic acid hydrochloride can be added.
本発明のアミノアクリルメタアタリレートコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組 成物は、アミノアクリルメタァクリレ一トコポリマー Eおよび界面活性剤を溶媒に 溶解または懸濁させ、該溶液を噴霧乾燥してなる医薬用組成物である。 ここで界面 活性剤としては、 通常製薬的に許容され、該ポリマーの撥水性を改善させ得るもの であれば特に制限されなレ、。 かかる界面活性剤としては、例えば非イオン性界面活 十生剤 （例えば、 ポリオキシエチレン系界面活性剤 （例えばポリソルベート 8 0、 ス テアリン酸ポリオキシル 4 0、 ラウロマクロゴール、 ポリオキシエチレン水添硬化 ヒマシ油 （H C O— 6 0 ) 、 ショ糖脂肪酸エステル等） 、 ィオン性界面活性剤 （ァ 二オン性界面活性剤 （例えば、 ラウリル硫酸ナトリウム等） 、 カチオン性界面活性 剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム等） 、 両性界面活性剤 （レシチン等） ） 等が挙 げられる。 これらは、 一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。 用い られる界面活性剤の配合量としては、通常該ポリマーの撥水性を改善し得る量であ れば特に制限されないが、 好ましくは該ポリマーに対し 1ないし 1 5 0 % (重量） である。アミノアクリルメタアタリレ一トコポリマー Eおよび界面活性剤を溶解ま たは懸濁させる溶媒としては、通常製薬的に許容され得る溶媒であれば特に制限さ れないが、 例えば水、 有機溶媒 （例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノー ル、 アセトン等） 、 水と有機溶媒との混液等が挙げられる。 また、 本発明の噴霧乾 燥医薬用組成物には、通常医薬品添加物として使用される各種賦形剤、 その他の添 加剤を含むこともできる。 賦形剤あるいは添加剤としては、例えば該ポリマーの溶 解補助剤として塩酸を適宜添加してもよく、またそれ自体複合体形成阻害物質とし ての作用を有する水酸化ナトリウムを p Hを調整するために添加することもでき る。 なお、 塩酸と水酸化ナトリウムを添加するとき、 塩祈により複合体形成阻害作 用を有する塩化ナトリゥムが生じるため、本発明の所望の効果をさらに享受するこ とができる。 また、 ここで用いられる塩酸としては、 いずれの濃度のものを使用し てもよく、またその量は該ポリマーの塩基性基を一部または全部中和する程度の量 を使用することができる。 さらにまた、 余剰に添カ卩した塩酸は、 水酸化ナトリウム 等を用いて中和することもできる。ここで用いられる水酸化ナトリゥムとしては、 いずれの濃度のものを使用してもよく、またその量は該ポリマーが沈殿しない程度 の量を使用することができる。 The aminoacryl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention is obtained by dissolving or suspending the aminoacryl methacrylate copolymer E and a surfactant in a solvent and spray-drying the solution. A pharmaceutical composition comprising: Here, the surfactant is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable and can improve the water repellency of the polymer. Such surfactants include, for example, nonionic surfactants (eg, polyoxyethylene surfactants (eg, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor) Oils (HCO-60), sucrose fatty acid esters, etc.), ionic surfactants (eg, sodium lauryl sulfate, etc.), cationic surfactants (eg, benzalkonium chloride, etc.), Amphoteric surfactants (such as lecithin), etc. These can be used alone or in combination of two or more.The amount of the surfactant used is usually determined based on the water repellency of the polymer. The amount is not particularly limited as long as it can be improved, but is preferably 1 to 150% (weight) with respect to the polymer. The solvent for dissolving or suspending the acrylic methacrylate copolymer E and the surfactant is not particularly limited as long as it is generally a pharmaceutically acceptable solvent. Examples thereof include water and organic solvents (eg, methanol). , Ethanol, isopropanol, acetone, etc.), and a mixture of water and an organic solvent. The dry pharmaceutical composition can also contain various excipients and other additives usually used as pharmaceutical additives. As an excipient or additive, for example, hydrochloric acid may be appropriately added as a solubilizing aid for the polymer, and sodium hydroxide, which itself acts as a complex formation inhibitor, adjusts the pH. Can also be added for the purpose. In addition, when hydrochloric acid and sodium hydroxide are added, sodium chloride having a complex formation-inhibiting action is produced by salting, so that the desired effects of the present invention can be further enjoyed. As the hydrochloric acid used here, any concentration may be used, and the amount thereof may be an amount enough to neutralize a part or all of the basic groups of the polymer. Furthermore, the excessively added hydrochloric acid can be neutralized using sodium hydroxide or the like. As the sodium hydroxide used herein, any concentration may be used, and the amount thereof may be such that the polymer does not precipitate.
本発明のアミノアクリルメタアタリレートコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組 成物の製造法としては、アミノアクリルメタァクリレートコポリマー Eを界面活性 剤、 および所望により配合される各種賦形剤、 その他の添加剤とともに、 水、 有機 溶媒、 あるいは水と有機溶媒との混液等の溶媒に溶解または懸濁させた後、該溶液 を噴霧 ·乾燥する工程を採用して行われる。 このとき用いられる有機溶媒としては、 通常製薬的に許容され得るものであれば特に制限されないが、例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 アセトン等が挙げられる。 ここで用いられる有機 溶媒の量としては、アミノアクリルメタァクリレートコポリマー Eと界面活性剤を 溶解あるいは懸濁させ得る量であれば特に制限されないが、通常アミノアクリルメ タァクリレートコポリマー Eおよび界面活性剤 1重量部に対し 0 . 1ないし 9 9 9 重量部であり、好ましくは 1ないし 9 9重量部、 さらに好ましくは 2ないし 6 9重 量部である。 また、 有機溶媒を水と混合して用いる場合、 その配合比は製薬的に許 容され得る比であれば特に制限されないが、 通常 1 ： 9 9 9から 9 9 9 ： 1であり、 好ましくは 1 ： 9 9から 9 9 ： 1である。 このとき、 混液の量は、 前記有機溶媒の 量と同様通常アミノアクリルメタァクリレートコポリマー Eおよび界面活性剤 1 重量部に対し 0 . 1ないし 9 9 9重量部であり、 好ましくは 1ないし 9 9重量部で あり、 さらに好ましくは 2ないし 6 9重量部である。 また、 アミノアクリルメタァ クリレートコポリマー Eを含有してなる溶液を噴霧する装置としては、通常製剤化 工程で用いられる装置を使用することができる。 かかる装置としては、例えば噴霧 乾燥機 （大川原製作所製、 ャマト社製） 等が挙げられる。 As a method for producing the aminoacryl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition containing the aminoacryl methacrylate copolymer E according to the present invention, the amino acryl methacrylate copolymer E is prepared by adding a surfactant, After dissolving or suspending in a solvent such as water, an organic solvent, or a mixture of water and an organic solvent together with an additive, a step of spraying and drying the solution is employed. The organic solvent used at this time is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol and acetone. The amount of the organic solvent used here is not particularly limited as long as it can dissolve or suspend the aminoacryl methacrylate copolymer E and the surfactant. The amount is 0.1 to 99.9 parts by weight, preferably 1 to 99 parts by weight, more preferably 2 to 69 parts by weight, per part by weight of the activator. When the organic solvent is used as a mixture with water, the mixing ratio is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable ratio, but is usually 1:99 to 999: 1, preferably 1: 1. From 1:99 to 99: 1. At this time, the amount of the mixed solution is usually 0.1 to 99.9 parts by weight, preferably 1 to 9 parts by weight, based on 1 part by weight of the aminoacryl methacrylate copolymer E and the surfactant, similarly to the amount of the organic solvent. The amount is 9 parts by weight, and more preferably 2 to 69 parts by weight. Also, amino acrylic meta As a device for spraying the solution containing the acrylate copolymer E, a device usually used in a formulation process can be used. As such an apparatus, for example, a spray dryer (manufactured by Okawara Seisakusho Co., Ltd., manufactured by Yamato Co., Ltd.) and the like can be mentioned.
本発明における複合体形成阻害物質の配合量は、特に限定されるものではなく、 通常薬物の配合量との関係において、 適宜調整される。 その配合量は、 一般に医薬 品添加物として使用前例のある範囲内であれば特に限定されるものではないが、通 常薬物 1重量部に対し 0 . 1重量部以上である。 さらに配合量は、 通常経口製剤と して服用可能な範囲で調整される力 好ましくは薬物 1重量部に対し 1重量部〜 5 0重量部であり、さらに好ましくは薬物 1重量部に対し 2重量部〜 3 0重量部であ る。 複合体形成阻害物質の配合量は、 多ければ多いほど、 高い吸収改善効果が期待 される。 なお、 本発明において特に好ましいアミノアクリルメタァクリレートコポ リマー Eの配合量についても上記の通り、一般に薬物の配合量との関係において、 適宜調整されるが、 通常薬物 1重量部に対し 0 . 1重量部以上であり、 好ましくは 薬物 1重量部に対し 1重量部〜 3 0重量部であり、 さらに好ましくは薬物 1重量部 に対し 3重量部〜 1 0重量部である。  The compounding amount of the complex formation inhibitor in the present invention is not particularly limited, and is usually appropriately adjusted in relation to the compounding amount of the drug. The compounding amount is not particularly limited as long as it is within a certain range of use as a pharmaceutical additive, but is usually 0.1 part by weight or more per 1 part by weight of the drug. Further, the compounding amount is usually adjusted within a range that can be taken as an oral preparation, preferably 1 to 50 parts by weight per 1 part by weight of the drug, and more preferably 2 parts by weight per 1 part by weight of the drug. Parts to 30 parts by weight. The higher the compounding amount of the complex formation inhibitor, the higher the absorption improvement effect is expected. The amount of the aminoacryl methacrylate copolymer E, which is particularly preferred in the present invention, is also appropriately adjusted in general in relation to the amount of the drug, as described above. 1 part by weight or more, preferably 1 part by weight to 30 parts by weight with respect to 1 part by weight of the drug, and more preferably 3 parts by weight to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the drug.
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタァクリレート コポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物には、さらに一層の吸収促進を目的として、 界面活性剤を配合させることもできる。 界面活性剤としては、 非イオン性界面活性 剤 （例えば、 ポリオキシエチレン系界面活性剤 （例えばポリソルベート 8 0、 ステ アリン酸ポリオキシル 4 0、 ラウロマクロゴール、 ポリオキシエチレン水添硬化ヒ マシ油 （H C O— 6 0 ) 、 ショ糖脂肪酸エステル等） 、 イオン性界面活性剤 （ァニ オン性界面活性剤 （例えば、 ラウリル硫酸ナトリウム等） 、 カチオン性界面活性剤 (例えば、 塩ィヒベンザルコニゥム等） 、 両性界面活性剤 （レシチン等） ） 等が挙げ られる。 これらの界面活性剤は、 単独で使用しても良いし、 あるいは 2種以上を混 合して用いることもできる。  A surfactant may be added to the oral absorption-improving pharmaceutical composition or the aminoalkyl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention for the purpose of further enhancing absorption. Examples of surfactants include nonionic surfactants (eg, polyoxyethylene surfactants (eg, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO — 60), sucrose fatty acid esters, etc.), ionic surfactants (anionic surfactants (eg, sodium lauryl sulfate, etc.)), cationic surfactants (eg, salt, etc.) ), Amphoteric surfactants (such as lecithin)), etc. These surfactants may be used alone or as a mixture of two or more.
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタァクリレート コポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物がとり得る製剤の形態は、特に限定される ものではないが、 例えば、 散剤、 錠剤、 カプセル剤、 液剤、 懸濁剤および乳剤等の 経口的に投与し得る剤形が挙げられる。本発明の医薬用組成物から調製される製剤 としては、好ましくは本発明の複合体形成阻害物質を薬物の近傍に存在させるよう に、例えば本発明の医薬用組成物を造粒し得られた造粒物を腸溶性物質（例えば、 メタアタリル酸メチルとメタアタリル酸の 1 ： 1の共重合体 （商品名：オイドラギ ット ® L、 Rmim GmbH社） 、 メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の 2 ： 1の共 重合体 （商品名：オイドラギット ® S、 RShm GmbH社） 、 ァクリル酸ェチルとメタ アタリル酸の 1 ： 1の共重合体（商品名：オイドラギット ® L D— 5 5、 Rohm GmbH 社） 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチ ルセルロースアセテートサクシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸 フタル酸セルロース、 シェラック等） で被膜してなる製剤、 あるいは前記造粒物を 打錠し得られた錠剤を腸溶性物質 （前記同様） で被覆してなる製剤等、 薬物が胆汁 酸と難吸収性の複合体を形成する機会の少ない製剤である。 また、複合体形成阻害 物質としてアミノアクリルメタァクリレートコポリマー Eを使用する場合、該ポリ マーは低い p Hで溶解するため、すなわち胃内で溶解するため、該ポリマーが胃内 で溶解しないようにさらに腸溶性物質で被覆することもできる。 なお、製剤化にあ たっては、 自体公知の方法により製造することができる。 このとき、 本発明の医薬 用組成物に賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 流動化剤、 分散剤、 懸濁化剤、 乳化 剤、 防腐剤、 安定化剤等の医薬品添加物を適宜加えることができる。 The form of the preparation that the oral absorption-improving pharmaceutical composition or the aminoalkyl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention can take is not particularly limited. Examples thereof include powders, tablets, and capsules. Orally administrable dosage forms such as drugs, solutions, suspensions and emulsions. Preparations prepared from the pharmaceutical composition of the present invention The granulated product obtained by granulating the pharmaceutical composition of the present invention is preferably an enteric substance (eg, methatalylic acid) so that the complex formation inhibitor of the present invention is present near the drug. 1: 1 copolymer of methyl and methacrylic acid (trade name: Eudragit® L, Rmim GmbH), 2: 1 copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit® S) , RShm GmbH), 1: 1 copolymer of ethyl acrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit ® LD-55, Rohm GmbH), hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropinolemethy Or cellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, shellac, etc.) The preparation or the like to be coated on a tablet and obtained formed tablets enteric material (the same), the drug is a small formulation opportunities to form bile acids and poorly absorbed complex. When aminoacryl methacrylate copolymer E is used as the complex formation inhibitor, the polymer dissolves at a low pH, that is, dissolves in the stomach, so that the polymer does not dissolve in the stomach. Can be further coated with an enteric substance. In the case of formulation, it can be produced by a method known per se. At this time, pharmaceutical additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, fluidizers, dispersants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, and stabilizers are added to the pharmaceutical composition of the present invention. Things can be added as appropriate.
また、本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアタリレ 一トコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物は、 例えば、 徐放性製剤 （例えば、 国 際公開 W0 9 4 0 6 4 1 4号パンフレツト参照） 、 結腸放出製剤 （例えば、 国際 公開 W0 9 5 X 2 8 9 6 3号パンフレツト参照） 、 時間放出型あるいはパルス放出 型製剤 （例えば、 国際公開 WO 9 3 / 0 5 7 7 1号パンフレツ ト参照） 、 微粒子製 剤 （例えば、 特表平 1 0— 5 1 1 9 5 7号公報参照） 、 粘膜付着型製剤 （例えば、 特開平 5— 1 3 2 4 1 6号公報参照） 等の製剤に施すこともできる。 本発明の経口 吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタァクリレートコポリマー E含 有噴霧乾燥医薬用組成物は、通常前記製剤等各種製剤に適用することができるが、 好ましくは薬物が胆汁酸と難吸収性の複合体を形成する機会の少ない製剤である。 かかる医薬用製剤としては、例えば、 国際公開 WO 9 5 / 2 8 9 6 3号公報に記載 された結腸放出製剤、 すなわち、本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミ ノアクリルメタアタリレートコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物を造粒し得 られた造粒物と腸内細菌により分解され有機酸を発生する糖類 （例えば、 ラタチュ ロースなど） との混合物を、 有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、 必要に応 じヒ ドロキシプロピルメチルセルロースなどの非ィオン性物質で被覆した後、 さら に腸溶性物質で被覆してなる製剤、あるいは前記混合物を打錠し得られた錠剤を、 有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、必要に応じヒ ドロキシプロピルメチル セルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、 さらに腸溶性物質で被覆してなる 製剤が挙げられる。このとき用いられる腸内細菌により分解され有機酸を発生する 糖類としては、 ラクチュロース、 ラフイノース、 セルビオース、 スタキオース、 フ ラクトオリゴ糖 （例えば、 乳糖果糖 （例えば乳果オリゴ L S— 5 5 p、 林原商事） 、 シユークロース、 グノレコース、 キシロース、 フノレクトース、 マノレトース、 ガラクト ース等が挙げられる。 これらは、 一種または二種以上適宜混合して用いることもで きる。 力かる糖類の添加量としては、 一般に製剤化の賦形剤として用いられる量で あれば特に制限はないが、通常 1 %〜 9 9 . 9 %であり、好ましくは 5 %〜 9 9 . 9 % であり、 さらに好ましくは 1 0 %〜 9 9 . 9 %である。 また、 このとき用いられる 有機酸により溶解する高分子物質としては、通常薬学的に許容され得るものであれ ば特に制限はないが、好ましくは p H 6未満で溶解する高分子物質であり、 さらに 好ましくは p H 5 . 5以下で溶解する高分子物質である。 かかる高分子物質として は、 例えばメタァクリル酸ジメチルアミノエチル ·メタァクリル酸メチル ·メタァ クリル酸プチルコポリマー （商品名：オイドラギット ®E、 RShm GmbH社） 、 ポリ ビュルァセタールジェチルァミノアセテート （商品名 ： A E A®三共、 三共） 、 キ トサンなどが挙げられる。 これらは、一種または二種以上適宜混合して用いること もできる。 力かる高分子物質による被覆膜には、 必要に応じ水透過性の放出制御物 質を含有させることもできる。 力、かる放出制御物質としては、 通常薬学的に許容さ れる物質であれば特に制限はないが、例えばァクリル酸ェチルとメタァクリル酸メ チルとメタァクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチルの共重合体 （商品名：ォ ィ ドラギッ ®R S、 RShm GmbH社） 、 ェチルセルロース （商品名 ：エトセル、 ダ ゥケミカルズ社） 、 ヒ ドロキシプピルメチルセルロース （商品名： T C— 5、 信越 化学） 、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （商品名 ： H P C、 日本曾達） 、 ポリェチ レンォキサイド、 ポリビニルピロリ ドンなどが挙げられる。 これらは、 一種または 二種以上適宜混合して用いることもできる。 また、必要に応じ可塑剤を含有させる こともできる。 可塑剤としては、通常薬学的に許容される物質であれば特に制限は ないが、 例えばトリァセチン、 マクロゴール 4 0 0、 タエン酸トリエチル、 ポリソ ルベート 8 0、 ヒマシ油などが挙げられる。 また、 かかる放出制御物質は、 有機酸 により溶解する高分子物質による被覆層と腸溶性高分子物質による被覆層との間 に被覆されてもよレ、。かかる有機酸により溶解する高分子物質の被覆量としては、 一般に通常製剤化の高分子物質の被覆量として用いられる量であれば特に制限は なく、 通常 1 %〜5 0 %であり、 好ましくは 2 . 5 %〜4 0 %である。 また、 この とき用いられる腸溶性高分子物質としては、通常薬学的に許容され得るものであれ ば特に制限はないが、好ましくは p H 6以上で溶解する高分子物質である。 かかる 高分子物質としては、 例えばメタァクリル酸メチルとメタァクリル酸の 1： 1の共 重合体 （商品名：オイドラギット ®L、 Rmim GmbH社） 、 メタァクリル酸メチルと メタアタリル酸の 2： 1の共重合体（商品名：オイドラギット ® S、 Rohm GmbH社）、 アタリル酸ェチルとメタアタリル酸の 1： 1の共重合体 （商品名：オイドラギット ®L D - 5 5、 Rohm GmbH ±) 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、カルボキシメチル ェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロース、 シェラックなどが挙げられる。 これ らは、 単独または適宜混合して用いられる。 また、 必要に応じこれらはさらに可塑 剤を添加することができる。 可塑剤としては、 例えばトリァセチン、 マクロゴール 4 0 0、 タエン酸トリエチル、 ポリソルベート 8 0、 ヒマシ油などが挙げられる。 かかる腸溶性物質の被覆量としては、一般に製剤化の高分子物質の被覆量として用 いられる量であれば特に制限はないが、通常 1 %〜6 0 %であり、好ましくは 3 % 〜4 0 %である。 図面の簡単な説明 In addition, the pharmaceutical composition for oral absorption improvement or the spray-dried pharmaceutical composition containing aminoacryl methatalyle copolymer E of the present invention may be, for example, a sustained-release preparation (for example, International Publication W09464041). No. 4 pamphlet), colon release preparation (for example, International Publication W095 X 28 963 pamphlet), time release type or pulse release type preparation (for example, International Publication WO 93/057771) No. pamphlet), fine-particle preparations (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-511970), mucoadhesive preparations (for example, see Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-132416) And the like. The oral absorption-improving pharmaceutical composition or the aminoacryl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition of the present invention can be generally applied to various preparations such as the above-mentioned preparations. It is a formulation with little chance of forming a poorly absorbable complex. Such pharmaceutical preparations include, for example, a colon release preparation described in International Publication WO95 / 28963, that is, the oral absorption-improving pharmaceutical composition of the present invention, The mixture of the granulated product obtained by granulating the spray-dried pharmaceutical composition containing the noacryl methatalylate copolymer E and a saccharide that is decomposed by intestinal bacteria to generate an organic acid (for example, ratatulose) is mixed with an organic compound. After coating with a polymer substance that dissolves in an acid, coating with a nonionic substance such as hydroxypropylmethylcellulose as necessary, and then coating with a enteric substance, or tableting the above mixture Formulations obtained by coating the resulting tablets with a polymer substance that dissolves in an organic acid, then coating with a nonionic substance such as hydroxypropylmethylcellulose as necessary, and then coating with an enteric substance. Can be The sugars that are degraded by intestinal bacteria used to generate organic acids at this time include lactulose, raffinose, cellobiose, stachyose, fructooligosaccharides (eg, lactose fructose (eg, lactose oligo LS-55p, Hayashibara), Examples thereof include sucrose, gnorecose, xylose, fnorectose, manoletose, galactose, etc. These can be used alone or in appropriate combination of two or more kinds. The amount is not particularly limited as long as it is used as a form, but is usually 1% to 99.9%, preferably 5% to 99.9%, and more preferably 10% to 99.9%. In addition, the polymer substance soluble in the organic acid used at this time is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable. There is no limitation, but it is preferably a polymer substance that dissolves below pH 6. More preferably, it is a polymer substance that dissolves below pH 5.5. As such a polymer substance, for example, dimethylamino methacrylate Ethyl / methyl methacrylate / butyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit® E, RShm GmbH), polybutylacetal getylaminoacetate (trade names: AEA® Sankyo, Sankyo), chitosan, etc. These may be used alone or in appropriate combination of two or more types.The coating film made of a powerful polymer substance may contain a water-permeable release controlling substance, if necessary. The release controlling substance is not particularly limited as long as it is generally a pharmaceutically acceptable substance. For example, ethyl acrylate and methacrylic acid are used. (Trade name: Odragg® RS, RShm GmbH), ethylcellulose (trade name: Ethocel, Da Chemicals), hydroxypropyl methylcellulose (trade name) Product Name: TC-5, Shin-Etsu Chemical, Hydroxypropyl Cellulose (Product Name: HPC, Japan Soda), Polyet Lenoxide, polyvinylpyrrolidone and the like. These can be used alone or in combination of two or more. Further, a plasticizer can be contained as required. The plasticizer is not particularly limited as long as it is generally a pharmaceutically acceptable substance, and examples thereof include triacetin, macrogol 400, triethyl tenoate, polysorbate 80, and castor oil. Further, such a release controlling substance may be coated between a coating layer made of a polymer substance dissolved by an organic acid and a coating layer made of an enteric polymer substance. The coating amount of the polymer substance dissolved by the organic acid is not particularly limited as long as it is generally used as the coating amount of the polymer substance for preparation, and is usually 1% to 50%, preferably It is 2.5% to 40%. The enteric polymer used at this time is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable, but is preferably a polymer soluble at pH 6 or more. Examples of such a polymer substance include a 1: 1 copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit® L, Rmim GmbH), and a 2: 1 copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid ( Trade name: Eudragit ® S, Rohm GmbH), 1: 1 copolymer of ethyl methacrylate and methacrylic acid (trade name: Eudragit ® LD-55, Rohm GmbH ±), hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Doxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, shellac and the like. These may be used alone or in appropriate mixtures. Further, if necessary, a plasticizer can be further added. Examples of the plasticizer include triacetin, macrogol 400, triethyl tenoate, polysorbate 80, castor oil and the like. The coating amount of the enteric substance is not particularly limited as long as it is generally used as the coating amount of the polymer substance for preparation, but is usually 1% to 60%, preferably 3% to 4%. 0%. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1は、 化合物 A (下記参照） について胆汁との溶解度相図を示すものである。 発明を実施するための最良の形態 FIG. 1 shows the solubility phase diagram of Compound A (see below) with bile. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例、 実験例を示して説明するが、本発明はこれらの実施例により限定 されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described with reference to Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
なお、 実施例中記載する化合物 Aは、 国際公開 WO 96/1 6940号公報に記 載された方法により製造された、 N— [4— [ (1—ァセトイミ ドイル— 4ーピぺ リジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] ス ルファモイル酢酸 モノメタンスルホネートであり、活性化血液凝固第 X因子を阻 害し、 血液凝固抑制剤または血栓の予防 ·治療剤として有用なものである。  The compound A described in the Examples was prepared by N- [4-[(1-acetimidoyl-4-piperidyl) oxy] produced by the method described in International Publication WO 96/16940. ] Phenyl] — N— [(7-Amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoylacetic acid monomethanesulfonate, which inhibits activated blood coagulation factor X, and acts as a blood coagulation inhibitor or thrombosis prevention / treatment agent It is useful.
[実験例 1 ] 化合物 A 90mgを量り、 水 1 00m lに溶解し、 化合物 A 0. [Experimental example 1] 90 mg of compound A was weighed and dissolved in 100 ml of water.
9mg/m 1水溶液 （以下、 A溶液と略す） を得た。 別にラウリル硫酸ナトリウムA 9 mg / m 1 aqueous solution (hereinafter abbreviated as A solution) was obtained. Separately sodium lauryl sulfate
325mgを水 1 00m lに溶解し、 ラウリル硫酸ナトリウム 3.25mg/m 1 水溶液 （以下、 B溶液と略す） を得た。 各種添加剤 65mgをスピッツ管に量り、 A溶液 2.4 m 1および B溶液 0.6 m 1を加え、ボルテックスミキサーにて混合（ィ匕 合物 A：ラウリル硫酸ナトリウム = 1 ： 2モル比） し、 不溶性物質の出現の有無を 肉眼にて観察した。 また、 ラウリル硫酸ナトリウムを胆汁末に替え、 前記と同様の 実験を行った。 ただし、 胆汁末を用いた実験では、 上記 B溶液の濃度が 6mgZm325 mg was dissolved in 100 ml of water to obtain a 3.25 mg / m 1 aqueous solution of sodium lauryl sulfate (hereinafter abbreviated as B solution). Weigh 65 mg of various additives into a Spitz tube, add 2.4 ml of the A solution and 0.6 ml of the B solution, and mix them with a vortex mixer (disulfide compound A: sodium lauryl sulfate = 1: 2 molar ratio) to obtain an insoluble substance. The presence or absence of was observed with the naked eye. Further, the same experiment as described above was performed, except that sodium lauryl sulfate was replaced with bile powder. However, in experiments using bile powder, the concentration of solution B was 6 mgZm
1 となるように調整したものを用いた （化合物 A：胆汁酸 = 1 ： 2モル比） 。 なお、 胆汁酸 （胆汁末） では不純物成分が多いため、 肉眼判定をより簡便にするため、 胆 汁酸と同じァニオン性界面活性剤であるラゥリル硫酸ナトリゥムを代用した。 The compound adjusted to 1 was used (compound A: bile acid = 1: 2 molar ratio). Since bile acid (bile powder) has many impurities, the same anionic surfactant as that of bile acid, ie, sodium radiallyl sulfate, was used in place of bile acid for easier visual judgment.
ラウリル硫酸ナトリゥムの結果を表 1に、 また胆汁末の結果を表 2に示す。  Table 1 shows the results of sodium lauryl sulfate, and Table 2 shows the results of bile powder.
(結果および考察） 表から明らかなように、化合物 Aは胆汁酸と複合体を形成する ことにより難吸収性の白濁を生じるが、 オイドラギット ®E等、 本願発明の複合体 形成阻害物質を配合することにより該複合体は消失あるいは該複合体の形成を阻 害することが可能であった。 またその効果は、 ナトリウム金属を含んでなる無機化 合物でも認めることができた。 特にオイ ドラギット ®Eでは、 約等倍量を添加する ことによつても同効果が認められた。 【表 1】 (Results and discussion) As is clear from the table, compound A produces a poorly absorbable cloudiness by forming a complex with bile acid. However, compound A, such as Eudragit® E, is mixed with the complex formation inhibitor of the present invention. As a result, the complex disappeared or the formation of the complex could be inhibited. Moreover, the effect was able to be recognized even with an inorganic compound containing sodium metal. In particular, in the case of Eudragit® E, the same effect was observed by adding an approximately equal amount. 【table 1】
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〇；難吸収性複合体からなる白濁は消失  〇; cloudiness composed of poorly absorbable complex disappeared
X ；難吸収性複合体からなる白濁は残存  X: cloudiness composed of poorly absorbable complex remains
【表 2】 [Table 2]
Figure imgf000026_0002
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〇；難吸収性複合体からなる白濁は消失  〇; cloudiness composed of poorly absorbable complex disappeared
X ；難吸収性複合体からなる白濁は残存  X: cloudiness composed of poorly absorbable complex remains
[実施例 1 ]オイドラギット ®E 1 0 0 (Rohm GmbH社） 1 0 gをメタノール 1 9 gに溶解し、 1 N塩酸 1 0 0 gおよび 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 5 0 gを加え、 噴霧乾燥した。 化合物 A 0.5 m gと前記噴霧乾燥品 1.5 m gを配合し、 0.5m l の精製水に溶解して、 Wistar系雄性ラット （8週齢） に無麻酔下、 経口用ゾンデを 用いて、 化合物 Aとして 2.5 m gZk g相当量の溶解液を経口投与した。 投与後、 0.5および 1時間にエーテル麻酔して頸静脈より血液を採取し、 血漿中未変化体 濃度 （/igZml) を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。 Example 1 10 g of Eudragit® E100 (Rohm GmbH) was dissolved in 19 g of methanol, and 100 g of 1N hydrochloric acid and 50 g of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added. Spray dried. Compound A (0.5 mg) and the spray-dried product (1.5 mg) were combined, dissolved in 0.5 ml of purified water, and given to a Wistar male rat (8 weeks old) under anesthesia using an oral sonde to give 2.5 mg of Compound A. A solution equivalent to mgZkg was orally administered. After administration, the mice were anesthetized with ether at 0.5 and 1 hour, blood was collected from the jugular vein, and the plasma unchanged substance concentration (/ igZml) was measured by high performance liquid chromatography.
[比較例 1 ] 化合物 A 0.5mgを 0.5m lの精製水に溶解した。 実施例 1と同 様の方法にてラットに経口投与し、 血漿中未変化体濃度 （// g/m l) を測定した。 上記比較例 1および実施例 1で求めた血漿中未変化体濃度を表 3に示す。  Comparative Example 1 0.5 mg of Compound A was dissolved in 0.5 ml of purified water. Oral administration to rats was performed in the same manner as in Example 1, and the unchanged plasma concentration (// g / ml) was measured. Table 3 shows the concentrations of the unchanged compound in plasma determined in Comparative Example 1 and Example 1.
【表 3】  [Table 3]
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[実験例 2] 化合物 Aおよび種々の割合のオイドラギッ ®Eを含有した水溶液を ラットに経口投与および結腸投与 （化合物 Aとして 2.5mgZk g) し、 30分 後の血中濃度を測定し、 化合物 Aを含有した水溶液を投与した対照例と比較した。 表 4は、対照例の血漿中未変化体濃度に対する各実施例の血漿中未変化体濃度の 百分率 （吸収改善度 （％) ) を示すものである。  [Experimental Example 2] Aqueous solution containing compound A and various ratios of Eudragit® E was orally and colonically administered to rats (2.5 mg Zkg as compound A), and the blood concentration 30 minutes later was measured. Was compared with a control example to which an aqueous solution containing was administered. Table 4 shows the percentage (the improvement in absorption (%)) of the concentration of the unchanged compound in the plasma of each Example relative to the concentration of the unchanged compound in the plasma of the control example.
(結果および考察） 表から明らかなように、 オイドラギット ®Eの添加により、 経 口投与および結腸投与いずれの場合も、 オイドラギッ ®Eを添カ卩しない水溶液と 比較して吸収改善が認められた。 その効果は、 結腸投与において顕著であった。 ま た、 オイドラギッ ®Eおよび Tween80 (ポリソルベート 80) を添加することに より、 顕著な吸収改善が認められた。 さらに、 結腸投与における吸収は、 対照例に おいて経口投与より約 1.24倍高いこと、 また本願発明の医薬用組成物において もほとんどの例で高いことから、結腸で特異的に放出できる製剤の方がより高い吸 収改善の効果を得られることが示唆された。 【表 4】 (Results and Discussion) As is clear from the table, the addition of Eudragit® E improved the absorption of both oral and colonic administration compared to the aqueous solution without Eudragit® E. The effect was significant with colonic administration. Addition of Eudragit® E and Tween80 (polysorbate 80) showed a marked improvement in absorption. Furthermore, the absorption in the colon administration is about 1.24 times higher than that in the oral administration in the control, and also in most cases in the pharmaceutical composition of the present invention. Suggests that a higher absorption improvement effect can be obtained. [Table 4]
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*1 ：結腸投与における血漿中未変化体濃度の経口投与に対する割合 (%)  * 1: Percentage of plasma unchanged drug concentration in oral administration compared to oral administration (%)
*2： n=2、 無印は n=3  * 2: n = 2, no mark n = 3
[実施例 2 ] 実施例 1で得た噴霧乾燥品 3 0 gに化合物 A 1 0 gを混合し、粉末 とした。 Example 2 30 g of the spray-dried product obtained in Example 1 was mixed with 10 g of Compound A to obtain a powder.
[実施例 3 ]オイドラギッ ®E 1 0 0 (Rohm GmbH社） 1 0 gをメタノール 1 9 0 gに溶解した。 別に 1 N塩酸 1 0 0 gに化合物 A 2 gを溶解した後、 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液 5 0 gを加えた。 二種の溶液を混和後、 さらに Tween80 2 g を加え、 噴霧乾燥し、 粉末を得た。  Example 3 10 g of Eudragit® E100 (Rohm GmbH) was dissolved in 190 g of methanol. Separately, after dissolving 2 g of Compound A in 100 g of 1 N hydrochloric acid, 50 g of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added. After mixing the two solutions, a further 2 g of Tween80 was added and spray dried to obtain a powder.
[実施例 4 ]実施例 3で得られた粉末 5 5 m gに塩化ナトリウム 1 0 0 m gを力 []え 乳鉢にて混合後、 オイルプレスにて打錠圧 2 5 0 k g Z杵にて打錠し、 直径 7 mm の錠剤を得た。  [Example 4] 100 mg of sodium chloride was added to 55 mg of the powder obtained in Example 3 []. After mixing in a mortar, tableting pressure of 250 kg with an oil press and punching with a Z punch The tablets were obtained to obtain tablets having a diameter of 7 mm.
[実施例 5 ] オイドラギッ ®E 1 0 0 5 0 0 g、 Tween80 5 0 gをエタノー ノレ 3 0 0 0 gに溶解した。 本ェタノール溶液に 1 N塩酸 1 2 5 0 gを加え、 噴霧乾 燥し、 粉末を得た。 本粉末は、 貯蔵後も凝集しなかった。  [Example 5] Eudragit® E100500g and Tween80500g were dissolved in ethanol30000g. 1250 g of 1N hydrochloric acid was added to the ethanol solution, and spray-dried to obtain a powder. The powder did not agglomerate after storage.
[実施例 6 ]実施例 5で得られた粉末 1 2 8 m gに乳糖 2 0 0 m gを加え乳鉢にて 混合後、 オイルプレスにて打錠圧 2 5 0 k g Z杵にて打錠し、 直径 9 mmの錠剤を 得た。  [Example 6] Lactose (200 mg) was added to powder (128 mg) obtained in Example 5, mixed in a mortar, and then compressed with an oil press at a compression pressure of 250 kg. A tablet having a diameter of 9 mm was obtained.
[実施例 7 ]実施例 5で得られた粉末 1 2 8 m gに化合物 A 1 0 m g、 ラクチュ ロース 20 Omgを加えて混合後、オイルプレスにて打錠圧 250 k gZ杵にて打 錠し、 直径 9mmの錠剤を得た。 本錠剤にオイドラギッ ®EZヒ ドロキシプロピ ルセルロース （4 ： 1) のエタノール 水溶液 （64 ： 26(重量部)） をコーチン グしたところ、 26 mgの重量増加であった。 これにヒ ドロキシプロピルセルロー スの水溶液をコーチングしたところ 6. Omgの重量増加であった。 この錠剤にォ ィ ドラギッ ト ®LZタルク/タエン酸トリェチル （6 : 3 : 1) のエタノール/水 溶液 （17 ： 1(重量部)） をコーチングしたところ、 26 mgの重量増加であった。 Example 7 Compound A 10 mg was added to powder 128 obtained in Example 5 After adding 20 Omg of loin and mixing, the mixture was tableted with an oil press at a tableting pressure of 250 kgZ punch to obtain a tablet having a diameter of 9 mm. The tablet was coated with an aqueous solution of Eudragit® EZ hydroxypropylcellulose (4: 1) in ethanol (64:26 (parts by weight)), and the weight increased by 26 mg. Coating with an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose resulted in an increase of 6. Omg in weight. The tablets were coated with a solution of Viodragit® LZ talc / triethyl atenate (6: 3: 1) in ethanol / water (17: 1 (parts by weight)), and the weight was increased by 26 mg.
[実施例 8] オイドラギット ®E 100 500 g、 Tween80 5 O gをエタノー ル 3000 gに溶解した。本エタノール溶液に 1 N塩酸 625 gおよび 1 N水酸化 ナトリウム 312.5 gを加え、 噴霧乾燥し、 粉末を得た。  Example 8 500 g of Eudragit® E and 5 Og of Tween 805 were dissolved in 3000 g of ethanol. 625 g of 1 N hydrochloric acid and 312.5 g of 1 N sodium hydroxide were added to the ethanol solution, and spray-dried to obtain a powder.
[実施例 9 ]実施例 8で得られた粉末 124 m gに化合物 A 1 Omg, ラクチュ ロース 20 Omgを加えて混合後、オイルプレスにて打錠圧 250 k g 杵にて打 錠し、 直径 9mmの錠剤を得た。 本錠剤にオイドラギッ ®EZヒドロキシプロピ ルセルロース （24 ： 1) のエタノール 水溶液 （64 ： 26 (重量部)） をコーチ ングしたところ、 32mgの重量増加であった。 これにヒ ドロキシプロピルセル口 ースの水溶液をコーチングしたところ 1 1. Omgの重量増加であった。 この錠剤 にオイ ドラギッ ト ®LZタルク クェン酸トリェチル （6 : 3 : 1) のエタノール ノ水溶液 （17 ： 1(重量部)） をコーチングしたところ、 26mgの重量増加であ つた。  [Example 9] Compound A 1 Omg and lactulose 20 Omg were added to 124 mg of the powder obtained in Example 8 and mixed, and the mixture was compressed with an oil press at a compression pressure of 250 kg to form a tablet having a diameter of 9 mm. Tablets were obtained. The tablets were coated with an aqueous solution of Eudragit® EZ hydroxypropylcellulose (24: 1) in ethanol (64:26 (parts by weight)), and the weight increased by 32 mg. When an aqueous solution of hydroxypropylcellulose was coated thereon, the weight increased by 11. Omg. The tablets were coated with an ethanolic aqueous solution (17: 1 (parts by weight)) of Eudragit® LZ talc quernate (6: 3: 1), and the weight increased by 26 mg.
[実験例 3]化合物 Al Omgをリン酸緩衝液（50mMKH2PO4を 5 OmMH 3P04で pH3.3とする） に溶解した （対照例） 。 約 20時間絶食した雄性ビー ダル犬 （n = 6) にゾンデを用いて経口投与した。 投与後、 0.25、 0.5、 0.7 5、 1、 2、 3、 4および 6時間に前肢腕静脈より血液を採取し、 血漿中未変化体 濃度を高速液体ク口マトグラフィ一により測定した。得られた血漿中濃度推移から 血漿中濃度曲線下面積 （AUC) および最大血漿中濃度 （Cm a x) を算出した。 一方、 実施例 7の組成物を約 20時間絶食した雄性ビーグル犬 （ n = 6 ) に水 30 m lとともに経口投与した。 投与後、 30時間まで 3時間毎に前肢腕静脈より血液 を採取し、 血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。 ま た、 実施例 9で得られた組成物を約 20時間絶食した雄性ビーグル犬 （n = 6) に 水 3 O m 1 とともに経口投与した。 投与後、 2 4時間まで 3時間毎に前肢腕静脈よ り血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体ク口マトグラフィ一により測定し た。 対照例と同様に得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積 （AU C ) および最大血漿中濃度 （C m a x ) を算出した。 結果を下記表 5に示す。 Was dissolved in Experimental Example 3] phosphate buffer compound Al Omg (and pH3.3 with 50mMKH 2 PO 4 and 5 OmMH 3 P0 4) (comparison). Male beaded dogs (n = 6) fasted for about 20 hours were orally administered using a sonde. At 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4 and 6 hours after administration, blood was collected from the forearm arm vein, and the plasma unchanged substance concentration was measured by high performance liquid mouth chromatography. From the obtained changes in plasma concentration, the area under the plasma concentration curve (AUC) and the maximum plasma concentration (Cmax) were calculated. On the other hand, the composition of Example 7 was orally administered to male beagle dogs (n = 6) fasted for about 20 hours together with 30 ml of water. After administration, blood was collected from the forelimb arm vein every 3 hours until 30 hours, and the unchanged substance concentration in plasma was measured by high performance liquid chromatography. In addition, the composition obtained in Example 9 was administered to male beagle dogs (n = 6) fasted for about 20 hours. Oral administration with water 3 Om 1. After administration, blood was collected from the forearm arm vein every 3 hours up to 24 hours, and the concentration of unchanged substance in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography. The area under the plasma concentration curve (AU C) and the maximum plasma concentration (C max) were calculated from the plasma concentration transition obtained in the same manner as in the control. The results are shown in Table 5 below.
(結果および考察） 化合物 Aは水溶液による経口投与と比較し、本願発明の実施例 7、 実施例 9で製造された結腸放出製剤とすることにより、 AU Cが増大した。 こ れは、 化合物 Aにオイドラギット ®Eを配合することにより、 胆汁酸と化合物 Aと の複合体形成を阻害したのに加え、 製剤からの薬物の放出が、 胆汁酸の少ない、 す なわち化合物 Aが胆汁酸と難吸収性複合体を形成する機会の少なレ、、消化管下部の 結腸において行われたためと考えられる。  (Results and Discussion) Compared with oral administration of an aqueous solution of compound A, AUC was increased by using the colon release preparations prepared in Examples 7 and 9 of the present invention. This is because compound A was mixed with Eudragit® E to inhibit the formation of a complex between bile acid and compound A. In addition, the release of the drug from the drug product was reduced with less bile acid, that is, the compound It is probable that A had little chance of forming a poorly absorbable complex with bile acid, and that it was performed in the colon below the gastrointestinal tract.
【表 5】 [Table 5]
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*1 ：比較例に対する吸収改善度 （％) (平均値土 S. D. )  * 1: Absorption improvement (%) (average value S.D.)
[実験例 4 ] ( 4— 1 ) エタノール 3 0 0 0 gにオイドラギット ®E 5 0 0 g、 Tween80 5 0 gを加え完全に溶解した。 この溶液を L一 8型噴霧乾燥機 （大川原 製作所製） を用いて、 噴霧乾燥し粉末を得た。 （4一 2 ) エタノール 3 0 0 0 gに オイ ドラギット ®E 5 0 0 g、 Tween80 5 0 gを加え完全に溶解した。 この溶 液に 1 N塩酸 3 1 2 . 5 gを加えて攪拌した後、 L一 8型噴霧乾燥機 （大川原製作 所製） を用いて、 噴霧乾燥し粉末を得た。 （4— 3 ) エタノール 3 0 0 0 gにオイ ドラギッ ®E 5 0 0 g、 Tween80 5 0 gを加え完全に溶解した。 この溶液に 1 N塩酸 6 2 5 gを加えて攪拌した後、 1 N水酸化ナトリウム 3 1 2 . 5 gを加え て攪拌した。 この溶液を L一 8型噴霧乾燥機 （大川原製作所製） を用いて、 噴霧乾 燥し粉末を得た。 （4— 4 ) エタノール 3 0 0 0 gにオイ ドラギット ®E 5 0 0 g、 Tween80 5 0 gを加え完全に溶解した。 この溶液に 1 N塩酸 1 2 5 0 gを加 えて攪拌した後、 L一 8型嘖霧乾燥機 （大川原製作所製） を用いて、 噴霧乾燥し粉 末を得た。 [Experimental example 4] (4-1) Eudragit® E 500 g and Tween80 50 g were added to ethanol 300 g and completely dissolved. This solution was spray-dried using an L-18 spray dryer (Okawara Seisakusho) to obtain a powder. (4-1-2) Eudragit® E 500 g and Tween80 50 g were added to ethanol 300 g and completely dissolved. 32.5 g of 1N hydrochloric acid was added to this solution, and the mixture was stirred, and then spray-dried using an L-18 spray dryer (Okawara Seisakusho) to obtain a powder. (4-3) To 500 g of ethanol, 500 g of Eudragit® E and 500 g of Tween80 were added and completely dissolved. To this solution was added 625 g of 1N hydrochloric acid, and the mixture was stirred. Then, 32.5 g of 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred. This solution was spray-dried using an L-18 spray dryer (Okawara Seisakusho) to obtain a powder. (4-4) Eudragit® E 500 g and Tween80 50 g were added to ethanol 300 g and completely dissolved. To this solution was added 1250 g of 1N hydrochloric acid. Then, the mixture was spray-dried using an L-1 8 type fog dryer (Okawara Seisakusho) to obtain a powder.
表 6は、 処方および得られた噴霧乾燥粉末の性状を示すものである。  Table 6 shows the formulation and properties of the resulting spray-dried powder.
【表 6】  [Table 6]
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(結果および考察） 4一 1〜4一 4の各溶液を噴霧乾燥したところ黄色から白色の 粉末が得られた。 得られた粉末の水への濡れは良好であった。 また、 4— 3溶液を 噴霧乾燥したとき、 本発明の複合体形成阻害物質のオイドラギット ®Eに加え、 本 組成物中には塩酸と水酸化ナトリゥムとの塩析により塩化ナトリゥムが生じ、結果 として二種類の複合体形成阻害物質を含有してなる噴霧乾燥粉末が得られること になるため、 複合体形成阻害効果も大きいことが期待される。 また、 4一 4につい ては、保存後も粉末の凝集は観察されなかったため、製造上取り扱いやすい粉末で あることが示唆された。  (Results and Discussion) Each of the solutions from 4 to 1 to 4 was spray-dried to obtain a yellow to white powder. The obtained powder was well wetted by water. Further, when the 4-2 solution was spray-dried, sodium chloride was formed in the composition by salting out of hydrochloric acid and sodium hydroxide, in addition to Eudragit® E, a complex formation inhibitor of the present invention, and as a result, Since a spray-dried powder containing two types of complex formation inhibiting substances is obtained, it is expected that the complex formation inhibiting effect is also large. For 414, no aggregation of the powder was observed even after storage, suggesting that the powder was easy to handle in production.
[比較例 2 ]化合物 A 1 Omgに重量比で 1 9倍量の乳糖を配合し、混合したも のをヒ ドロキシプロピルメチルセルロース製のカプセル （2号） に充填した。 約 2 0時間絶食した雄性ビーグル犬 （体重 1 0〜； 1 3.5 k g (n = 6) ) に 1カプセ ルを水 3 Om 1 ととも経口投与した。 投与後、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6および 8時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液 体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲 線下面積 （AUC) および最大血漿中濃度 （Cma x) を算出した。  [Comparative Example 2] Lactose in a weight ratio of 19 times was mixed with 1 Omg of Compound A, and the mixture was filled into a hydroxypropylmethylcellulose capsule (No. 2). Male beagle dogs (body weight 10-; 13.5 kg (n = 6)) fasted for about 20 hours were orally administered 1 capsule together with 3 Om 1 of water. At 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, and 8 hours after the administration, blood was collected from the arm vein of the forelimb, and the concentration of unchanged substance in plasma was measured by high performance liquid chromatography. From the obtained changes in plasma concentration, the area under the plasma concentration curve (AUC) and the maximum plasma concentration (Cmax) were calculated.
[実施例 10 ]化合物 A 1 Omgに重量比で 1 9倍量の安息香酸ナトリウムを配 合し、 混合したものをヒ ドロキシプロピルメチルセルロース製のカプセル （2号） に充填し、約 20時間絶食した雄性ビーダル犬に 1力プセルを水 30 m 1 とともに 経口投与した。 投与後、 0.25、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6およ び 8時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマト グラフィ一により測定した。得られた血漿中濃度推移から AUCおよび Cm a xを 算出した。 結果を下記の表 7に示す。 [Example 10] Compound A 1 Omg was mixed with sodium benzoate in a 19-fold amount by weight, and the mixture was filled in a hydroxypropylmethylcellulose capsule (No. 2) and fasted for about 20 hours. Male beadal dog with 1 force psuel with 30 m1 of water Oral administration. Blood was collected from the forelimb arm vein at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, and 8 hours after administration, and the unchanged unchanged plasma concentration was measured by high performance liquid chromatography. . AUC and Cmax were calculated from the obtained changes in plasma concentration. The results are shown in Table 7 below.
[実施例 1 1 ] 化合物 A 1 0 m gを 1 0 m 1の等張リン酸緩衝液 (0.1 23M リン酸 1水素 2ナトリゥムおよび 0,1 63Mリン酸 2水素 1ナトリウム； pH6. 5 ) に溶解した。 約 20時間絶食した雄性ビーグル犬 （体重 10〜： 1 3.5 k g (n =6) ) に無麻酔下、 経口用ゾンデを用いて化合物 A 1.OmgZk g相当量の 溶解液を経口投与した。 投与後、 0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、 6お よび 8時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマ トグラフィ一により測定した。得られた血漿中濃度推移から AUCおよび Cm a x を算出した。 結果を下記の表 7に示す。  [Example 11] 10 mg of compound A was dissolved in 10 ml of an isotonic phosphate buffer (0.123 M sodium phosphate monobasic and 0.163 M sodium phosphate monobasic; pH 6.5). did. A male Beagle dog (body weight 10 to 13.5 kg (n = 6)) fasted for about 20 hours was orally administered a solution equivalent to 1.OmgZkg of Compound A using an oral probe under anesthesia. Blood was collected from the forearm vein at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, and 8 hours after administration, and the unchanged substance concentration in plasma was measured by high performance liquid chromatography. AUC and Cmax were calculated from the obtained changes in plasma concentration. The results are shown in Table 7 below.
[実施例 1 2]化合物 A 1 Omgに、重量比で 50倍量の安息香酸ナトリウムを 配合し、 1 0m lの等張リン酸緩衝液 （ 0.1 23 Mリン酸 1水素 2ナトリウムお よび 0.1 63Mリン酸 2水素 1ナトリウム； pH6.5) に溶解して、 実施例 1 1 と同様の方法にて雄性ビーグル犬に経口投与した。血漿中未変化体濃度を測定し、 11じぉょぴじ111 & Xを算出した。 結果を下記の表 7に示す。  [Example 12] A 50-fold amount of sodium benzoate in a weight ratio of 50 mg was added to 1 mg of compound A, and 10 ml of an isotonic phosphate buffer solution (0.123 M disodium hydrogen phosphate and 0.163 M) was added. It was dissolved in sodium hydrogen phosphate monobasic; pH 6.5) and orally administered to male beagle dogs in the same manner as in Example 11. The unchanged substance concentration in the plasma was measured, and the values of 11 and 111 were calculated. The results are shown in Table 7 below.
【表 7】  [Table 7]
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* ： pく 0.05で有意差あり (平均値土 S. D. )  *: There is a significant difference between p and 0.05 (mean value S.D.)
**： p<0.01で有意差あり  **: significant difference at p <0.01
*1 ：比較例に対する吸収改善度 （％)  * 1: Absorption improvement compared to Comparative Example (%)
(結果および考察） 表 7は、 上記比較例 2、 実施例 1 0、 実施例 1 1および実施例 1 2で求めた AUCおよび Cma Xを示すものである。 表から明らかなように、複 合体形成阻害物質の添加により、本発明医薬用組成物は、化合物 A単独に比べ優れ た吸収性を示すことが判明した。 また、複合体形成阻害物質の種類および Zまたは 添加量に依存して、 優れた吸収性を示すことが示唆された。 (Results and Discussion) Table 7 shows AUC and Cmax obtained in Comparative Example 2, Example 10, Example 11, and Example 12 described above. As is clear from the table, It was found that the pharmaceutical composition of the present invention exhibited excellent absorption compared to Compound A alone by the addition of the coalescence inhibitor. It was also suggested that excellent absorption was exhibited depending on the type of the complex formation inhibitor and Z or the amount added.
[比較例 3 ]化合物 A 10 m gを 1 0 m 1の精製水に溶解した。 約 20時間絶食 した Wistar系雄性ラット 8週齢 （体重 1 80〜200 g (n = 3) ) に無麻酔下、 経口用ゾンデを用いて化合物 A 2.5mg/k g相当量の溶解液を経口投与した。 投与後、 0.5および 1時間に頸静脈より血液を採取し、 血漿中未変化体濃度を高 速液体クロマトグラフィーにより測定した。  [Comparative Example 3] 10 mg of Compound A was dissolved in 10 ml of purified water. Male Wistar rats 8 weeks old (body weight: 180-200 g (n = 3)) fasted for about 20 hours and given a solution of 2.5 mg / kg equivalent of Compound A orally using an oral probe under anaesthesia did. At 0.5 and 1 hour after the administration, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of unchanged substance in plasma was measured by high-performance liquid chromatography.
[実施例 1 3 ] 化合物 A 10 m gに、 重量比で 2.5倍量の Tween80を配合し、 [Example 13] 2.5 mg by weight of Tween80 was blended with 10 mg of Compound A,
1 Om lの精製水に溶解して、比較例 3と同様の方法にて Wistar系雄性ラットに経 口投与した。 投与後、 0.5および 1時間に頸静脈より血液を採取し、 血漿中未変 化体濃度 （C0.5h， Cl h) を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。 It was dissolved in 1 Oml of purified water and orally administered to male Wistar rats in the same manner as in Comparative Example 3. After administration, blood was collected from the jugular vein in 0.5 and 1 hour, plasma non-varying embodying concentration (C 0. 5h, C lh ) was measured by high performance liquid chromatography.
[実施例 14] 化合物 A 1 Omgに、 重量比で 2.5倍量のゲルシア ®44/14 を配 合し、 10m lの精製水に溶解して、比較例 3と同様の方法にて Wistar系雄性ラッ トに経口投与した。 投与後、 0.5および 1時間に頸静脈より血液を採取し、 血漿 中未変化体濃度を高速液体ク口マトグラフィ一により測定した。  [Example 14] 2.5% by weight of Gersia®44 / 14 was mixed with 1 Omg of compound A and dissolved in 10 ml of purified water. Wistar males were prepared in the same manner as in Comparative Example 3. The rats were orally administered. At 0.5 and 1 hour after administration, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of the unchanged substance in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography.
[実施例 1 5]化合物 A 1 Omgに、重量比で 20倍量の塩酸アルギニンを配合 し、 1 0m lの精製水に溶解して、比較例 3と同様の方法にて Wistar系雄性ラット に経口投与した。 投与後、 0.5および 1時間に頸静脈より血液を採取し、 血漿中 未変化体濃度を高速液体ク口マトグラフィ一により測定した。  [Example 15] A 20 mg amount of arginine hydrochloride was added to 1 mg of compound A in a weight ratio, dissolved in 10 ml of purified water, and applied to Wistar male rats in the same manner as in Comparative Example 3. Oral administration. At 0.5 and 1 hour after administration, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of unchanged substance in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography.
[実施例 1 6]化合物 A 1 Omgに、重量比で 20倍量の塩ィヒナトリゥムを配合 し、 1 0m lの精製水に溶解して、比較例 3と同様の方法にて Wistar系雄性ラット に経口投与した。 投与後、 0.5および 1時間に頸静脈より血液を採取し、 血漿中 未変化体濃度を高速液体ク口マトグラフィ一により測定した。  [Example 16] Compound A 1 Omg was mixed with a 20-fold amount by weight of salted chickpeas, dissolved in 10 ml of purified water, and applied to Wistar male rats in the same manner as in Comparative Example 3. Oral administration. At 0.5 and 1 hour after administration, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of unchanged substance in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography.
[実施例 1 7]化合物 A 1 Omgに、重量比で 3倍量の炭酸ナトリゥム及び 1 7 倍量の炭酸水素ナトリゥムを配合し、 10m lの精製水に溶解して、 比較例 3と同 様の方法にて Wistar系雄性ラットに経口投与した。 投与後、 0.5および 1時間に 頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体ク口マトグラフィ一によ り測定した。 (結果および考察） 表 8は、 上記比較例 3、 実施例 1 3ないし実施例 1 7で求めた 血漿中未変化体濃度を示すものである。 表から明らかなように、複合体形成阻害物 質の添加により、本発明医薬用組成物は、化合物 A単独に比べ優れた吸収性を示す ことが判明した。 [Example 17] 1 Omg of Compound A was mixed with 3 times the amount of sodium carbonate and 17 times the amount of sodium hydrogencarbonate in a weight ratio, and dissolved in 10 ml of purified water. Was orally administered to Wistar male rats by the method described above. At 0.5 and 1 hour after administration, blood was collected from the jugular vein, and the unchanged substance concentration in plasma was measured by high performance liquid mouth chromatography. (Results and Discussion) Table 8 shows the plasma unchanged compound concentrations determined in Comparative Example 3 and Examples 13 to 17 described above. As is clear from the table, it was found that the pharmaceutical composition of the present invention exhibited excellent absorption compared to Compound A alone by the addition of the complex formation inhibitor.
【表 8】 [Table 8]
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*1 ：比較例に対する吸収改善度 （％) (平均値 ±S. D. )  * 1: Absorption improvement degree (%) (average value ± S. D.)
[実験例 5 ]胆汁酸と難吸収性の複合体を形成することにより消化管粘膜から吸収 されにくい薬物であるか否かは、 例えば以下の方法で確認することができる。[Experimental Example 5] Whether or not a drug is hardly absorbed from the gastrointestinal mucosa by forming a poorly absorbable complex with bile acid can be confirmed, for example, by the following method.
(試験方法）薬物濃度が約 8 m g /m 1 となるようにリン酸緩衝液（0. 123M Na2HP0 および 0. 163M Na2HP04 ;pH6. 5) に化合物 Aを溶解した。 この液に、 胆汁末濃度が 0 から 5 0 m g //m l (概ね 6倍量） となるようにゥシ由来の胆汁末を添加し、 ボル テックスミキサーを用いて約 3 0秒間混和した。次にこの液を遠心分離（室温， 2500 rpm, 10分） した後、 上澄部分に溶解している化合物 Aを定量することにより、 化 合物 Aと胆汁との相互作用を評価した。 Were dissolved Compound A; phosphate buffer as Test Method drug concentration of about 8 mg / m 1 (pH6 5 0. 123M Na 2 HP0 and 0. 163M Na 2 HP0 4.) . To this solution was added bile powder from © sheet as bile powder concentration becomes 0 5 0 m g / / ml (roughly 6 times), and blended for about 3 0 seconds using a vortex mixer. Next, this solution was centrifuged (room temperature, 2500 rpm, 10 minutes), and the interaction between Compound A and bile was evaluated by quantifying Compound A dissolved in the supernatant.
(結果および考察） 図 1は、化合物 Aと胆汁酸との相互作用に関する溶解度相図を 示すものである。 図から明らかなように、相図は不溶性の複合体を形成する曲線部 および胆汁による可溶化を示す直線部から構成される。生体由来の胆汁は種々の成 分の混合物であるため詳細な解析は困難である力 胆汁による可溶性複合体が胆汁 濃度依存的に形成されること、および胆汁濃度の低い領域において化合物 Aの溶解 度が低下することから、 化合物 Aと胆汁は重量比で約 1 : 1の複合体を形成し、 そ の後 6倍量の胆汁により可溶性の複合体を形成することが示唆された。 つぎに、化 合物 Aと胆汁酸との不溶性複合体および可溶性複合体を各々調製し、これらをラッ トに絶食下経口投与することにより、該複合体の消化管粘膜からの吸収性を評価し た結果、 水溶液投与と比較し、 該複合体の AU Cは約 2 0 %であったことから、 可 溶性複合体および不溶性複合体レ、ずれの複合体であつても、胆汁酸と複合体を形成 するものであれば消化管粘膜から吸収されにくいことが明らかとなった。 したがつ て、 胆汁酸と複合体を形成し得る薬物、 すなわち、 薬物と胆汁酸がモル比で 1 ： 1 ないしはそれ以上で不溶性複合体を形成するもの、あるいは該不溶性複合体が見か け上可溶性の複合体を形成するものは、消化管粘膜から吸収されにくい薬物である ことが証明された。 産業上の利用の可能性 (Results and Discussion) FIG. 1 shows a solubility phase diagram relating to the interaction between compound A and bile acids. As is apparent from the figure, the phase diagram is composed of a curved portion forming an insoluble complex and a linear portion indicating bile solubilization. Bile derived from living organisms is a mixture of various components, so detailed analysis is difficult.Power Bile soluble complex is formed in a bile concentration-dependent manner, and compound A is dissolved in a region with a low bile concentration The decrease in degree suggested that Compound A and bile form a complex of about 1 : 1 by weight ratio, and then form a soluble complex with 6 times the amount of bile. Next, an insoluble complex and a soluble complex of compound A and bile acid were prepared, and these were orally administered to rats under fasted conditions to evaluate the absorbability of the complex from the gastrointestinal mucosa. As a result, the AUC of the complex was about 20% as compared with the administration of the aqueous solution, so that even the soluble complex, the insoluble complex, and the misaligned complex were complexed with bile acid. It was clear that any substance that forms the body is unlikely to be absorbed from the gastrointestinal mucosa. Therefore, a drug capable of forming a complex with bile acid, that is, a drug that forms an insoluble complex at a molar ratio of 1: 1 or more to the drug and bile acid, or the insoluble complex is found. Those that form a supersoluble complex proved to be poorly absorbed by the gastrointestinal mucosa. Industrial applicability
本発明の医薬用組成物は、胆汁酸と難吸収性の複合体を形成することにより、 消 化管粘膜から吸収されにくレ、薬物に対し、消化管粘膜からの吸収を改善することが できる。 また、 従来消化管粘膜から吸収されにくいため、 経口投与において多量投 与されていた薬物にあっては、経口吸収性を改善することにより、投与量を抑える ことができ、 副作用の発現を抑えることができる。 また、 消化管粘膜から吸収され にくいため、経口投与において十分な薬理効果の得られなかった薬物にあっては、 経口吸収性を改善することにより、期待通りの薬理効果を発現させることができる。 また、本発明のアミノアルキルメタァクリレートコポリマー E含有嘖霧乾燥医薬 用組成物によれば、該ポリマーと界面活性剤とを溶媒に溶解後、 噴霧乾燥法により 調製することにより、製造上取扱い容易な噴霧乾燥医薬用組成物およびその製造法 を提供することができる。  The pharmaceutical composition of the present invention is capable of improving absorption from the gastrointestinal mucosa to a drug by forming a poorly-absorbable complex with bile acid, making it difficult to be absorbed from the gastrointestinal mucosa. it can. In addition, for drugs that were conventionally administered in large quantities in oral administration because they are not easily absorbed from the gastrointestinal mucosa, improving the oral absorption can reduce the dosage and suppress the occurrence of side effects. Can be. In addition, for a drug that did not have sufficient pharmacological effects by oral administration because it is hardly absorbed from the gastrointestinal mucosa, by improving the oral absorbability, the expected pharmacological effects can be exhibited. Further, according to the pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E of the present invention, the polymer and the surfactant are dissolved in a solvent, and then prepared by a spray drying method, so that they can be handled in production. An easy spray-dried pharmaceutical composition and a method for producing the same can be provided.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 薬物、および該薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用また は該複合体の解離作用を有する物質を含有してなる経口吸収改善医薬用組成物。1. A pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a drug and a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug and bile acid or a dissociation action of the complex.
2. 薬物が、 塩基性薬物である請求の範囲 1記載の医薬用組成物。 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the drug is a basic drug.
3. 薬物が、芳香族ァミジン誘導体である請求の範囲 1または 2に記載の医薬用組 成物。  3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the drug is an aromatic amidine derivative.
4. 薬物が、 2— [4— [ (1一ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] —3— （7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸、 （+ ) — 2— [4 一 [ ( (3 S) — 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] —3— (7—アミジノ _ 2—ナフチル） プロピオン酸、 （2 S) — 2— [4— [ ( (3 S) — 1—ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] —3— (7 —アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸、 （2R) — 2— [4— [ ( (3 R) 一 4. If the drug is 2- [4-[[(1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] —3 -— (7-amidino-2-naphthyl) propionic acid, (+) —2— [4-one [( (3 S) — 1-acetimidoyl-1-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] —3— (7-amidino — 2-naphthyl) propionic acid, (2 S) — 2— [4— [((3 S) — 1-acetoimidoyl-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] —3— (7—amidino-2-naphthyl) propionic acid, (2R) —2— [4 — [((3R) one
1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— (7—アミ ジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸、 2— [4- [ (1ーァセトイミ ドイル一2— ピロリジニル） メ トキシ] フエニル] —3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン一1-acetimidyl-1-3-pyrrolidinyl) oxy] phenyl] 1-3- (7-amidino-2-naphthyl) propionic acid, 2- [4-[(1-acetimidyl-1-2-pyrrolidinyl) methoxy] phenyl] — 3— (5—Amidinobenzo [b] Chen-ichi
2—ィル） プロピオン酸、 （+ ) — 2— [4— [ ( (2 S) _ 1—ァセトイミ ドィ ル一 2—ピロリジニル） メ トキシ] フエニル] —3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオン酸、 2— [4— [ (1—ァセトイミ ドイル一 4ーピ ペリジル） ォキシ] フエニル] —3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン 酸、 （+ ) — 2— [4— [ ( 1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フ ェニル] —3— (7—アミジノ一 2—ナフチル） プロピオン酸、 N— [4— [ (1 —ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジ ノ一 2—ナフチル）メチル]一 N '—メチルスルファミ ド、ェチル N— [4— [ ( 1 —ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] —N— [ (7—アミジ ノ一 2—ナフチル） メチル]スルファモイル]カルバメート、 4— [[N— 4— [ (1 一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジ ノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 安息香酸、 N_ [4— [ (1—ァセ トイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2 一ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸、 ェチル N— [N- [4— [ (1—ァ セトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシネート、 N— [N- [4一 [ (1 —ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ (7—アミジ ノ一2—ナフチル） メチル] スルファモイル] —N—エトキシカルボニルグリシン、 N— [N- [4— [ (1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] -N- [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシン、 N — [4— (4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ一 1 H— 1, 4—ジァゼピン一 1― ィル） フエニル] 一 N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] ァセトアミ ド、 ェチル N— [4— (4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロー 1 H_ 1， 4一ジァゼ ピン一 1—ィル） フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] ス ノレファモイル] アセテート、 ェチル N— [N— [4— (4—ァセトイミ ドイルへ キサヒ ドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1—ィル） フエニル] — N— [ (7—ァ ミジノ— 2—ナフチル） メチル]スルファモイル] グリシネート、ェチル N— [4 - (4一ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1—ィル） フエニル] 一 N— [ (7 _アミジノー 2—ナフチル） メチル] マロナメート、 [N 一 [6— (4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロー 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1― ィル） 一3—ピリジル] 一 N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルフ ァモイル] 酢酸、 [N— [4— （4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ— 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1一ィル） フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 酢酸、 [N— [4— (4一ァセトイミ ドイルへキサヒ ド 口一 1H— 1， 4—ジァゼピン一 1—ィル） フエニル] — N— [ (7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スクシンアミ ド酸、 ェチル N— [4— (4—ァセトイミ ドィルへキサヒ ドロ一 1 H— 1， 4一ジァゼピン一 1—ィル） — 3—ピリジル] ― N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] マロナメート、 ェチル N— [4 - (4一ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ一 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1—ィル） 一 3—ピリジル] — N— [ (7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スクシナメー ト、 N— [4— （4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロ一 1 H— 1， 4一ジァゼピン — 1—ィル） フエニル] — N— [ (7—アミジノ一 2 _ナフチル） メチル] チオア ミ ド酢酸、 [N— [4 _ (4—ァセトイミ ドイルへキサヒ ドロー 1 H— 1 , 4—ジ ァゼピン一 1—ィル） 一 3—ピリジル] — Ν— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スクシンアミ ド酸、 Ν— [4— [ (1—ァセトイミ ドイル一 4—ピベリジ ル） ォキシ] フエニル] 一 Ν— （7—アミジノ— 2—ナフトイル） グリシン、 3—2- (yl) propionic acid, (+) — 2— [4 — [((2S) — 1—acetimidyl-2-pyrrolidinyl) methoxy] phenyl] —3 -— (5-amidinobenzo [b 1-Chen-2-yl) propionic acid, 2- [4-[(1-acetimidyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] —3 -— (7-amidinol 2-naphthyl) propionic acid, (+) — 2— [4 — [(1—acetimidyl—4-piperidyl) oxy] phenyl] —3 -— (7—amidino-2-naphthyl) propionic acid, N— [4 — [(1—acetimidyl—4— Piperidyl) oxy] phenyl] — N— [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] -1-N'-methylsulfamide, ethyl N— [4 — [(1—acetimidyl—4-piperidyl) oxy] phenyl ] —N— [(7-Amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] carbame , 4 — [[N—4 — [(1-acetimidoyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] —N — [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] benzoic acid, N_ [4— [ (1-Ace tomidyl-1 4-piperidyl) oxy] phenyl] — N— [(7—amidino-1 2 1-naphthyl) methyl] sulfamoylacetic acid, ethyl N— [N- [4 -— ((1-acetimidoyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] —N — [(7-amidino-1-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] Glycinate, N— [N- [4-I-((1—acetimidoyl—4-piperidyl) oxy] phenyl] —N — [(7-amidino-1-naphthyl) methyl] sulfamoyl] —N-ethoxycarbonylglycine, N— [N- [4 — [(1-acetimidyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] -N-[(7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] glycine, N— [4— (4— Acetomidoylhexahydro-1H—1,4-diazepine-1-yl) phenyl] -1-N — [(7-amidino1-2-naphthyl) methyl] acetamido, ethyl N— [4 -— (4-acetamido) Doyle Hexahi Draw 1 H_ 1,4-diazepine-1-yl) phenyl] — N— [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] snorrefamoyl] acetate, ethyl N— [N— [4 -— (4-acetoimidyl) KISAHI DRAW 1 H—1,4-Dazepine-1-yl) phenyl] —N — [(7-Amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] glycinate, ethyl N— [4— (4-acetimidyl Xahi Draw 1H—1,4-dazepine-1-yl) phenyl] -1-N — [(7_amidino-2-naphthyl) methyl] malonamate, [N-1 [6— (4-acetimidyl) — 1,4-Dazepine-1-yl) 1-3-Pyridyl] -1-N — [(7-Amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] acetic acid, [N— [4 -— (4-acetimidylylhexahi) Doro-1H-1, 4-diazepine) ] — N— [(7-Amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] acetic acid, [N— [4- (4-acetoimidoylhexahydrid) 1H—1,4-Dazepine-1-1-yl) phenyl ] — N— [(7-Amidino-2-naphthyl) methyl] succinamic acid, ethyl N— [4— (4-acetimidylhexahydro-1H—1,4—diazepine-1—yl) — 3 —Pyridyl] — N— [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] malonamate, ethyl N— [4- (4-acetoimidoylhexahydro-1H—1,4—dazepine-1-yl) 1 3-pyridyl] — N— [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] succinamate, N— [4— (4-acetoimidoylhexahydro-1H-1,4-diazepine-1-1-yl) phenyl ] — N— [(7-amidino-l_2_naphthyl) methyl] thioa Midoacetic acid, [N— [4 _ (4-acetoimidylhexahydrol 1 H—1,4-dazepine-1-yl) -1—3-pyridyl] — [— [(7—amidino-1-2-naphthyl ) Methyl] succinamide acid, Ν— [4— [(1-acetimidoyl-1-4-piberidyl) oxy] phenyl] Ν— (7-amidino-2-naphthoyl) glycine, 3—
[Ν- [4一 [ (1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] 一 Ν- (7—アミジノ一 2—ナフトイル） ァミノ] プロピオン酸、 4— [Ν- [4一[Ν- [4-1 [(1-acetimidyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] 1-(7-amidino 1-2-naphthoyl) amino] propionic acid, 4-[Ν-[4-1
[ (1—ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] 一 Ν— (7—ァ ミジノ— 2—ナフトイル） ァミノ] 酪酸、 ェチル 3— [Ν- [4一 [ (1—ァセ トイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] -Ν- (7—アミジノ一 2— ナフトイル） ァミノ] プロピオネート、 ェチル 4— [Ν- [4- [ (1一ァセト イミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — Ν— （7—アミジノ一 2—ナ フトイル） ァミノ] プチラート、 1— [ (Ε) — 3— (3—カルバミミ ドイルフエ ニル） ァリル] — 6— { [ 1— ( 1—ィミノェチル） 一 4—ピペリジル] ォキシ } - 1 Η- 2, 1， 3—ベンゾチアジアジン一 4 (3Η) —オン 2， 2—ジォキシ ド、 1— [ (Ε) — 3— （3—力ルバミミ ドイルフエニル） メチルァリル] 一 6—[(1—acetimidyl—4-piperidyl) oxy] phenyl] 1 —— (7—amidino—2—naphthoyl) amino] butyric acid, ethyl 3— [Ν- [4—1 ((1—acetimidyl-1 4) —Piperidyl) oxy] phenyl] -Ν- (7-amidino-2-naphthoyl) amino, propionate, ethyl 4 -— [Ν- [4-[(1-acetoimidyl-1-4-piperidyl) oxy] phenyl] — Ν — (7—amidino-2-naphthoyl) amino] butylate, 1 — [(Ε) —3- (3-carbamidoylphenyl) aryl] — 6 — {[1- (1-iminoethyl) -1-4-periperidyl] 1--2,1,3-Benzothiadiazine-1 4 (3Η) -one 2,2-dioxide, 1-[(—) — 3 -— (3-force rubamimidoylphenyl) methylaryl] 1 6 —
{ [1一 （1—イミノエチル） —4—ピペリジル] ォキシ } — 1H— 2， 1， 3— ベンゾチアジアジン— 4 (3Η) —オン 2， 2—ジォキシド、 1一 [ (7—カル バミミ ドイル一 2—ナフチル） メチル] —6— { [1— (1—イミノエチル） 一4 —ピペリジル] ォキシ } - 1 Η- 2, 1， 3—ベンゾチアジアジン— 4 (3Η) — オン 2， 2—ジォキシド、 3— [ (Ε) —3— （6— { [1一 （1一イミノエチ ル） 一4—ピペリジル] ォキシ } —2—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロー 2 Η— 3， 1 —ベンゾォキサジン一 1—ィノレ） プロプ一 1一ェン一 1—ィノレ]ベンゼンカノレボキ シイミダミ ド、 1— { [ (3—力ルバミミ ドイルフエニル） 力ルバモイル] メチル } —6— { [ 1 - (1—イミノエチル） —4—ピペリジル] ォキシ } 一 1H— 2, 1， 3—ベンゾチアジアジン一 4 (3Η) —オン 2， 2—ジォキシドまたはそれらの 製薬学的に許容される塩である請求の範囲 3記載の医薬用組成物。 {[1- (1-Iminoethyl) -4-piperidyl] oxy} — 1H—2,1,3—benzothiadiazine—4 (3Η) —one 2,2-dioxide, 1-1 [(7—carbamim Doyl-1- (2-naphthyl) methyl] —6— {[1- (1-Iminoethyl) -14-piperidyl] oxy}-1Η-2,1,3-benzothiadiazine—4 (3Η) —on2, 2-dioxide, 3 — [(Ε) —3— (6 — {[1- (1-Iminoethyl) 1-4-piperidyl] oxy}} — 2-oxo-1 1,4-Dihidro 2 Η—3, 1 —Benzoxazine-1 1-inole) Propene 1—1 一 1-inole] benzenecanoleboximidamide, 1 — {[((3-Rubamimi doylphenyl) rubamoyl] methyl} —6 — {[1-(1 —Iminoethyl) —4—piperidyl] oxy} 1H—2,1,3—benzothiadiazine 1 4 (3Η) —one 2,2-dioxide or Pharmaceutical composition in the range 3 according claims are those pharmaceutically acceptable salt thereof.
5.薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解 離作用を有する物質が、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Ε、炭酸水素 ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 塩化ナトリゥム、 硫酸ナトリゥム、 リン酸ナトリウ ム、 リン酸 1水素 2ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 安息香酸ナトリウム、 クェン 酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 塩化カリウム、 炭酸カリウム、 塩化リチウム、 硝 酸アンモニゥム、 アルギニンまたはその塩、 および界面活性剤からなる群から選択 されてなる 1種または 2種以上である請求の範囲 1ないし 4のいずれかに記載の 医薬用組成物。 5. The substance having an inhibitory effect on the formation of a poorly absorbable complex formed by a drug and a bile acid or a dissociating effect on the complex is aminoalkyl methacrylate copolymer Ε, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium chloride. , Sodium sulfate, sodium phosphate Disodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, sodium benzoate, sodium citrate, sodium acetate, potassium chloride, potassium carbonate, lithium chloride, ammonium nitrate, arginine or its salts, and surfactants The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, which is one or more selected from the group consisting of:
6 .薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解 離作用を有する物質が、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eおよび Zま たは非ィオン性界面活性剤である請求の範囲 5記載の医薬用組成物。  6. The substance having the activity of inhibiting the formation of the poorly absorbable complex formed by the drug and the bile acid or the activity of dissociating the complex is the aminoalkyl methacrylate copolymers E and Z or nonionic surfactants. 6. The pharmaceutical composition according to claim 5, which is an agent.
7 .薬物およびアミノアクリルメタアタリレートコポリマー Eを含有してなる経口 吸収改善医薬用組成物。  7. A pharmaceutical composition for improving oral absorption comprising a drug and an aminoacryl methacrylate copolymer E.
8 .請求の範囲 1ないし 7のいずれかに記載の経口吸収改善医薬用組成物を含有し、 薬物が消化管下部で放出されてなる経口医薬用製剤。  8. An oral pharmaceutical preparation comprising the pharmaceutical composition for improving oral absorption according to any one of claims 1 to 7, wherein the drug is released in the lower gastrointestinal tract.
9 .請求の範囲 1ないし 7のいずれかに記載の経口吸収改善医薬用組成物および腸 内細菌により分解され有機酸を発生する糖類を含有してなる錠剤を、腸内細菌によ り分解され発生する有機酸により溶解される高分子物質により被覆され、 さらに腸 溶性物質で被覆されてなる請求の範囲 8記載の経口医薬用製剤。  9.A pharmaceutical composition for improving oral absorption according to any one of claims 1 to 7 and a tablet containing a saccharide that is degraded by intestinal bacteria and generates an organic acid, are degraded by intestinal bacteria. 9. The oral pharmaceutical preparation according to claim 8, which is coated with a polymer substance dissolved by the generated organic acid, and further coated with an enteric substance.
1 0 . 請求の範囲 9に記載された経口医薬用製剤において、腸内細菌により分解さ れ発生する有機酸により溶解される高分子物質による被覆層と腸溶性物質による 被覆層との間に、さらに放出制御物質からなる被覆層を有してなる請求の範囲 9記 載の経口医薬用製剤。  10. The oral pharmaceutical preparation according to claim 9, wherein a coating layer of a polymer substance dissolved by an organic acid generated by being decomposed by intestinal bacteria and a coating layer of an enteric substance are provided. 10. The oral pharmaceutical preparation according to claim 9, further comprising a coating layer comprising a release controlling substance.
1 1 .薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の 解離作用を有する物質を使用することにより、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善 させる方法。  11. A method for improving the absorption of a drug from the gastrointestinal mucosa by using a substance having an inhibitory action on the formation of a poorly absorbable complex formed by the drug and bile acid or a dissociation action of the complex.
1 2 .アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eおよび界面活性剤を溶媒に溶 解または懸濁させ、該溶液を噴霧乾燥してなるアミノアルキルメタァクリレートコ ポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物。  12. A spray-dried pharmaceutical composition containing aminoalkyl methacrylate copolymer E, wherein aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant are dissolved or suspended in a solvent, and the solution is spray-dried.
1 3 .請求の範囲 1 2に記載のアミノアルキルメタァクリレートコポリマー E含有 噴霧乾燥医薬用組成物を使用することにより、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善 させる方法。 13. A method for improving the absorption of a drug from the digestive tract mucosa by using the aminoalkyl methacrylate copolymer E-containing spray-dried pharmaceutical composition according to claim 12.
1 4 .アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Eおよび界面活性剤を溶媒に溶 解または懸濁させた後、該溶液から噴霧乾燥法により製造するアミ 14. Aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant are dissolved or suspended in a solvent, and then the aminoalkyl methacrylate copolymer E and a surfactant are produced from the solution by a spray drying method.
ァクリレートコポリマー E含有噴霧乾燥医薬用組成物の製造法。 A method for producing a spray-dried pharmaceutical composition containing acrylate copolymer E.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002005786A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability
WO2003059389A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions for improving oral absorption
WO2005032588A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Kyowa Pharmaceutical Ind. Co.,Ltd. Preparation containing basic drug
JP2005533802A (en) * 2002-06-25 2005-11-10 セエルエル ファルマ Solid pharmaceutical composition containing lipophilic active ingredient and method for producing the same
WO2008066102A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02268178A (en) * 1989-04-07 1990-11-01 Toyama Chem Co Ltd Anti-inflammatory preparation containing 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4h-1-benzopyran-4-one or its salt
EP0413299A1 (en) * 1989-08-16 1991-02-20 Mercian Corporation Antibiotic composition
JPH04327529A (en) * 1991-04-25 1992-11-17 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Taste-improving oral agent
WO1994010983A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract
JPH06256193A (en) * 1993-02-19 1994-09-13 Tokyo Tanabe Co Ltd Oral sustained release preparation of danazol
WO1996016940A1 (en) * 1994-12-02 1996-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
WO1998005310A1 (en) * 1996-08-02 1998-02-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Capsules for oral preparations and capsule preparations for oral administration
JPH11189531A (en) * 1997-12-26 1999-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pharmaceutical composition for transmucosal administration

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62221626A (en) * 1986-03-20 1987-09-29 Tokyo Tanabe Co Ltd Formulating composition of 1,4-dihydropyridine compound
JP4227677B2 (en) * 1996-12-10 2009-02-18 杏林製薬株式会社 Film-forming antifungal composition
JP2000169364A (en) * 1998-09-30 2000-06-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd Granule for oral pharmaceutical preparation

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02268178A (en) * 1989-04-07 1990-11-01 Toyama Chem Co Ltd Anti-inflammatory preparation containing 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4h-1-benzopyran-4-one or its salt
EP0413299A1 (en) * 1989-08-16 1991-02-20 Mercian Corporation Antibiotic composition
JPH04327529A (en) * 1991-04-25 1992-11-17 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Taste-improving oral agent
WO1994010983A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract
JPH06256193A (en) * 1993-02-19 1994-09-13 Tokyo Tanabe Co Ltd Oral sustained release preparation of danazol
WO1996016940A1 (en) * 1994-12-02 1996-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
WO1998005310A1 (en) * 1996-08-02 1998-02-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Capsules for oral preparations and capsule preparations for oral administration
JPH11189531A (en) * 1997-12-26 1999-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pharmaceutical composition for transmucosal administration

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7871644B2 (en) 2000-07-17 2011-01-18 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
WO2002005786A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability
US7008640B2 (en) 2000-07-17 2006-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
WO2003059389A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions for improving oral absorption
JP5462429B2 (en) * 2002-01-16 2014-04-02 アステラス製薬株式会社 Pharmaceutical composition for improving oral absorption
JPWO2003059389A1 (en) * 2002-01-16 2005-05-19 山之内製薬株式会社 Pharmaceutical composition for improving oral absorption
US7923025B2 (en) 2002-01-16 2011-04-12 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
CN100450547C (en) * 2002-01-16 2009-01-14 安斯泰来制药有限公司 Medicinal compositions for improving oral absorption
JP2005533802A (en) * 2002-06-25 2005-11-10 セエルエル ファルマ Solid pharmaceutical composition containing lipophilic active ingredient and method for producing the same
JP2005104914A (en) * 2003-09-30 2005-04-21 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk Basic agent-containing pharmaceutical preparation
WO2005032588A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Kyowa Pharmaceutical Ind. Co.,Ltd. Preparation containing basic drug
JPWO2008066102A1 (en) * 2006-11-30 2010-03-11 武田薬品工業株式会社 Sustained release formulation
WO2008066102A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation

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