KR102494141B1 - Stable pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and sodium bicarbonate, and method for preparing the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 위산중화제 및 칼슘규산염을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 이에 의해 산성 및/또는 수분 환경에서 안정하고 유효성분인 프로톤 펌프 저해제(PPI)가 위 내에서 즉각 방출되게 함으로써 생체이용률을 향상시키는 효과가 있다.The present invention relates to a stable pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor (PPI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a gastric acid neutralizer and calcium silicate, and a method for preparing the same. This has the effect of improving bioavailability by allowing the proton pump inhibitor (PPI), which is stable and active in an acidic and/or watery environment, to be immediately released in the stomach.
Description
본 발명은 프로톤 펌프 저해제(PPI) 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 산성 및/또는 수분 환경에서 안정하여 유효성분인 프로톤 펌프 저해제(PPI)가 위 내에서 즉각 방출되게 함으로써 생체이용률을 향상시킨 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a stable pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor (PPI) and sodium bicarbonate and a method for preparing the same. Specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition with improved bioavailability by being stable in an acidic and/or watery environment so that an active ingredient, a proton pump inhibitor (PPI), is immediately released in the stomach, and a method for preparing the same.
프로톤 펌프 저해제(PPI)란 위벽세포(parietal cell)의 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)를 억제하여 산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시키는 약물로서, 소화불량, 위·식도 역류질환, 인·후두 역류질환 또는 소화성 궤양 질환 등에서 그 약효를 나타낸다. 특히 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 염은 프로톤펌프 저해 작용을 가진 소화성 궤양 치료제로 사용되고 있는데, 현재 개발되어 있는 대부분의 프로톤 펌프 저해제(PPI)는 경구투여로 십이지장 상부 또는 소장에서 흡수되고 혈류를 통해 위장 내벽세포 기저세포막을 통과하여 벽세포 내로 들어간다. 벽세포의 세포막을 통과한 프로톤 펌프 저해제(PPI)는 전구약물(prodrug) 형태로 세포 내로 들어가 축적되며 산에 의해 활성체인 sulfenamide로 바뀌게 된다. 이 활성체가 세포막 내에 존재하는 프로톤 펌프와 결합하여 양자펌프를 불활성화함으로써 산분비를 억제한다. 이러한 프로톤 펌프 저해제(PPI)의 예로는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 등을 들 수 있다.A proton pump inhibitor (PPI) is a drug that inhibits the production of acid by inhibiting the proton pump (H + /K + -ATPase) of parietal cells and weakens the strength of acid in the digestive system. It shows its efficacy in esophageal reflux disease, pharyngeal reflux disease or peptic ulcer disease. In particular, benzimidazole-based compounds or salts thereof are used as a peptic ulcer treatment having a proton pump inhibitory action. Most of the currently developed proton pump inhibitors (PPIs) are absorbed in the upper duodenum or small intestine by oral administration and enter the stomach through the bloodstream. Inner parietal cells pass through the basal cell membrane and enter the parietal cells. Proton pump inhibitors (PPI) that pass through the cell membrane of parietal cells enter the cells in the form of prodrugs and accumulate, and are converted to active sulfenamide by acid. This activator inhibits acid secretion by inactivating the proton pump by binding to the proton pump present in the cell membrane. Examples of such proton pump inhibitors (PPIs) include omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, and the like.
그런데, 이러한 벤즈이미다졸계 화합물 타입의 프로톤 펌프 저해제(PPI)는 전구약물(prodrug)이기 때문에 위를 통과할 때 위산에 의해 쉽게 분해된다. 이와 같이, 벤즈이미다졸계 화합물의 산성 pH에서 매우 불안정한 특성 때문에 경구투여 시 산성 상태인 위액에서 급속히 분해되는 것을 억제하고 유효성분이 소장에까지 도달할 수 있도록 하기 위하여 많은 시도가 있어 왔다. However, since these benzimidazole-type compound-type proton pump inhibitors (PPIs) are prodrugs, they are easily decomposed by gastric acid when passing through the stomach. As such, due to the very unstable nature of benzimidazole-based compounds at acidic pH, many attempts have been made to suppress rapid degradation in acidic gastric juice and to allow active ingredients to reach the small intestine when administered orally.
국제공개특허문헌 WO 2004075881에는 산에 불안정한 라베프라졸을 안정화시키고자 항산화제를 함유하는 제형이 개시되어 있다. 그러나 완제에 항산화제를 포함시키는 경우 보관기간 동안 항산화제의 감소와 보존에 대한 양상을 증명해야 하므로 실질적으로 상업적 개발이 곤란하다. 유럽공개특허문헌 EP 2032126A2에는 라베프라졸의 안정화제로써 알칼리화제인 수산화 칼슘(calcium hydroxide)을 포함하고 장용코팅 사이에 중간층을 형성하여 유효성분을 보호하는 제형이 개시되어 있고, 중국 공개특허문헌 CN 10499775에는 프로톤 펌프 저해제인 라베프라졸을 알칼리화제로 안정화하고 장용코팅 펠렛을 충진한 캡슐에 대해서 개시하고 있다. 이 때 장용피에 사용되는 중합체들이 주로 산성화합물이므로 라베프라졸과의 직, 간접적인 접촉에 의해 분해되며 시간에 따라 함량이 감소하므로 보관 상의 문제가 있다. 한편 장용 코팅정은 위에서 즉각적인 흡수가 일어나지 않고, 장에서 용해 및 흡수되도록 설계되었기 때문에, 위산 관련 질환과 같이 투여 후 즉각적인 치료 효과가 요구되는 질환의 치료에 적합하지 않다.International Patent Publication WO 2004075881 discloses a formulation containing an antioxidant to stabilize acid-labile rabeprazole. However, in the case of including antioxidants in the finished product, it is practically difficult to develop commercially because it is necessary to prove the reduction and preservation of antioxidants during the storage period. European Patent Publication EP 2032126A2 discloses a formulation containing calcium hydroxide, an alkalizing agent, as a stabilizer for rabeprazole and forming an intermediate layer between enteric coatings to protect active ingredients, and Chinese Patent Publication CN 10499775 discloses capsules in which rabeprazole, a proton pump inhibitor, is stabilized with an alkalizing agent and filled with enteric-coated pellets. At this time, since the polymers used in the enteric coating are mainly acidic compounds, they are decomposed by direct or indirect contact with rabeprazole, and the content decreases with time, so there is a storage problem. On the other hand, since enteric coated tablets are designed to be dissolved and absorbed in the intestine without immediate absorption in the stomach, they are not suitable for the treatment of diseases requiring immediate therapeutic effect after administration, such as gastric acid-related diseases.
따라서 라베프라졸 등의 벤즈이미다졸계 화합물의 프로톤 펌프 저해제(PPI)의 산 및 수분에서의 안정성을 개선함과 동시에 위에서 즉각적인 방출에 따른 생체이용률이 향상된 약제학적 조성물을 제조할 수 있는 기술 개발이 절실히 필요한 실정이다.Therefore, the development of technology capable of improving the stability of proton pump inhibitors (PPI) of benzimidazole-based compounds such as rabeprazole in acid and water and at the same time preparing a pharmaceutical composition with improved bioavailability due to immediate release from the stomach. It is desperately needed.
본 발명의 목적은 산 및/또는 수분에서의 불안정성이 개선된 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor with improved acid and/or water instability.
본 발명의 다른 목적은 산 및/또는 수분에서의 불안정성이 개선되어 위장 내에서 즉시 방출되어 생체이용률이 개선된 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical composition with improved bioavailability due to improved acid and/or water instability and immediate release in the stomach.
본 발명의 또 다른 목적은 산 및/또는 수분에서의 불안정성이 개선된 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 신규한 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preparing a novel pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor with improved acid and/or water instability.
본 발명은 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 위산중화제 및 칼슘규산염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor (PPI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a gastric acid neutralizer, and calcium silicate.
본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 오메프라졸(Omeprazole), 에스오메프라졸, 란소프라졸(Lansoprazole), 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 테나토프라졸(tenatoprazole), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구체, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.Proton pump inhibitors of the present invention include omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, and pharmaceuticals thereof It is preferably selected from the group consisting of chemically acceptable salts, precursors, and mixtures thereof.
상기 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸, 더욱 구체적으로 라베프라졸 나트륨염인 것이 바람직하다.Preferably, the proton pump inhibitor is rabeprazole, more specifically rabeprazole sodium salt.
본 발명의 라베프라졸 나트륨염은 단위 제제를 기준으로 약 5 mg 내지 약 40 mg, 더욱 구체적으로 약 10 mg 내지 약 25 mg인 것이 바람직하다.The amount of rabeprazole sodium salt of the present invention is preferably about 5 mg to about 40 mg, more specifically about 10 mg to about 25 mg, based on a unit dosage form.
본 발명에 따른 위산중화제는 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate), 탄산나트륨(Sodium carbonate), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 산화마그네슘(Magnesium Oxide), 수산화마그네슘(Magnesium hydroxide), 탄산마그네슘(Magnesium carbonate), 마그네슘카보네이트하이드록사이드(Magnesium Carbonate Hydroxide), 칼슘카보네이트(Calcium Carbonate), 수산화칼슘(Calcium hydroxide), 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.The gastric acid neutralizer according to the present invention is sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium It is preferably selected from the group consisting of magnesium carbonate hydroxide, calcium carbonate, calcium hydroxide, pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.
상기 위산중화제는 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate)인 것이 바람직하다.The gastric acid neutralizer is preferably sodium bicarbonate.
상기 탄산수소나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 20 내지 60중량부의 양으로 포함될 수 있다.The sodium bicarbonate may be included in an amount of 20 to 60 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole.
본 발명의 칼슘규산염은 조성물 총 중량의 0.1 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직 하게는 조성물 총 중량의 1 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.The calcium silicate of the present invention may be included in 0.1% to 20% by weight of the total weight of the composition, more preferably 1% to 10% by weight of the total weight of the composition.
본 발명에 따른 칼슘규산염은 상기 프로톤 펌프 저해제 1중량부를 기준으로 0.5 중량% 내지 7중량%의 양으로 포함될 수 있다.Calcium silicate according to the present invention may be included in an amount of 0.5% to 7% by weight based on 1 part by weight of the proton pump inhibitor.
본 발명은 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 위산 중화제 및 칼슘규산염을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸 나트륨염을 기준으로 5mg 내지 40mg을 포함하고, 상기 위산 중화제는 탄산수소나트륨을 기준으로 500mg 내지 1200mg, 상기 칼슘규산염은 10mg 내지 60mg을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor (PPI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a gastric acid neutralizer and calcium silicate, wherein the proton pump inhibitor is 5 mg based on rabeprazole sodium salt to 40mg, the gastric acid neutralizer relates to a pharmaceutical composition comprising 500mg to 1200mg based on sodium bicarbonate, and 10mg to 60mg of the calcium silicate.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구투여 시의 프로톤 펌프 저해제의 최대 혈중농도 도달시간(Tmax)이 1시간 이내일 수 있다.When the pharmaceutical composition of the present invention is administered orally, the time to reach the maximum blood concentration (Tmax) of the proton pump inhibitor may be within 1 hour.
본 발명은 (a) 위산중화제, 칼슘규산염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 습식과립화하는 단계; (b) 상기 혼합물을 건조하는 단계; (c) 상기 건조물에 프로톤 펌프 저해제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가하여 혼합하는 단계; 및, (d) 얻어진 혼합물로 제조된 경구 투여제형을 수득하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다. 더욱 구체적으로 (a) 탄산수소나트륨, 칼슘규산염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 습식과립화하는 단계; (b) 상기 혼합물을 건조하는 단계; (c) 상기 건조물에 라베프라졸 나트륨염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가하여 혼합하는 단계; 및, (d) 얻어진 혼합물로 제조된 경구 투여제형을 수득하는 단계를 포함하여 제조될 수 있으며, 상기 라베프라졸 나트륨염의 추가는 습식과립화하는 단계에서 추가될 수 있다. 한편 상기 건조단계는 건조감량(Loss On Dry, LOD)이 1.5% 이하가 되도록 하는 단계를 포함하여 제조될 수 있으며, 상기 경구 투여제형은 흡습제 또는 탈산소제로 보관하는 단계를 더 포함할 수 있다.The present invention comprises the steps of (a) wet granulation by mixing a gastric acid neutralizer, calcium silicate and a pharmaceutically acceptable carrier; (b) drying the mixture; (c) adding and mixing a proton pump inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier to the dried product; and (d) obtaining an oral dosage form prepared from the obtained mixture. More specifically, (a) wet granulation by mixing sodium bicarbonate, calcium silicate and a pharmaceutically acceptable carrier; (b) drying the mixture; (c) adding and mixing rabeprazole sodium salt and a pharmaceutically acceptable carrier to the dried product; and (d) obtaining an oral dosage form prepared from the obtained mixture, and the addition of the rabeprazole sodium salt may be added in the wet granulation step. Meanwhile, the drying step may include a step of making the LOD (Loss On Dry) 1.5% or less, and the oral dosage form may further include a step of storing the oral dosage form with a moisture absorbent or an oxygen scavenger.
본 발명은 프로톤 펌프 저해제(PPI), 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 산성 및/또는 수분 환경에서 안정하여 유효성분인 프로톤 펌프 저해제(PPI)가 위 내에서 즉각 방출되게 함으로써 생체이용률을 향상시키는 효과가 있다.The present invention relates to a stable pharmaceutical composition containing a proton pump inhibitor (PPI) and sodium bicarbonate and a method for preparing the same. The pharmaceutical composition of the present invention is stable in an acidic and/or watery environment and has an effect of improving bioavailability by allowing an active ingredient, a proton pump inhibitor (PPI), to be immediately released in the stomach.
도 1은 pH에 따른 라베프라졸 함량의 분석결과를 나타낸다.
도 2는 탄산수소나트륨 용량에 따른 인공위액의 pH를 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 시험약과 대조약에 대한 라베프라졸의 혈중농도 변화를 측정한 결과를 나타낸다.Figure 1 shows the analysis results of rabeprazole content according to pH.
Figure 2 shows the results of measuring the pH of artificial gastric juice according to the amount of sodium bicarbonate.
Figure 3 shows the results of measuring the change in blood concentration of rabeprazole for the test drug and the control drug.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.All technical terms used in the present invention are used in the same meaning as commonly understood by a person skilled in the art related to the present invention unless otherwise defined. In addition, although preferred methods or samples are described in this specification, those similar or equivalent thereto are also included in the scope of the present invention. The contents of all publications cited herein by reference are hereby incorporated by reference in their entirety.
본 발명은 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 위산 중화제 및 칼슘규산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor (PPI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a gastric acid neutralizer and calcium silicate.
프로톤 펌프 저해제, 특히 라베프라졸은 산성 pH에서 매우 불안정한 특성 때문에 경구투여 시 산성 상태인 위액에서 급속히 분해되는 것을 억제하고 안정하게 약효를 발휘할 수 있도록 위산 중화제와 병용투여되거나 복합제 형태로 투여될 수 있다. 그런데 이러한 위산 중화제와 라베프라졸이 함께 투여되는 경우 배합 적합성이 좋지 않아 라베프졸의 안정성이 저해된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명에 따른 프로톤 펌프 저해제, 위산중화제 및 칼슘규산염을 포함하는 약제학적 조성물에 의해 라베프라졸의 불안정성 문제점을 해결할 수 있다.Because proton pump inhibitors, especially rabeprazole, are very unstable at acidic pH, they can be administered in combination with gastric acid neutralizers or administered in combination to suppress rapid degradation in acidic gastric juice when administered orally and to exert drug effects stably. . However, it was found by the present invention that when such a gastric acid neutralizer and rabeprazole are administered together, the stability of rabeprazole is impaired due to poor compatibility. The problem of instability of rabeprazole can be solved by the pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor, a gastric acid neutralizer and calcium silicate according to the present invention.
본 발명에 따르면, 프로톤 펌프 저해제 중에서도 산에 가장 불안정한 라베프라졸의 안정화를 위해서는 장용성 코팅을 할 수 밖에 없어 위에서 즉각적인 효과를 나타낼 수 없었던 종래 기술에 반해, 장용성 코팅 없이 위 체류 시간 내에서도 안정한 라베프라졸 조성물을 제공함으로써 위 내에서 신속하게 용출되어 체내에 흡수 가능한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. According to the present invention, in order to stabilize rabeprazole, which is the most acid-labile among proton pump inhibitors, enteric coating has to be applied to stabilize rabeprazole, which is stable even within the gastric residence time without enteric coating, in contrast to the prior art, which could not show an immediate effect in the stomach. By providing a composition, it is possible to provide a pharmaceutical composition that is rapidly eluted in the stomach and can be absorbed into the body.
이때, 상기 프로톤 펌프 저해제는 오메프라졸(Omeprazole), 에스오메프라졸, 란소프라졸(Lansoprazole), 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 테나토프라졸(tenatoprazole), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구체 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 라베프라졸일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. At this time, the proton pump inhibitor is omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, pharmaceuticals thereof It may be at least one selected from the group consisting of generally acceptable salts, precursors, and mixtures thereof, preferably rabeprazole, but is not limited thereto.
프로톤 펌프 저해제의 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리염이며, 마그네슘, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬, 염기성 아미노산, 암모니아, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 라베프라졸 나트륨염 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The pharmaceutically acceptable salts of proton pump inhibitors are alkali salts and contain magnesium, sodium, calcium, potassium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum, lithium, basic amino acids, ammonia, primary amines, secondary amines and 3 It may be at least one selected from the group consisting of primary amines, preferably rabeprazole sodium salt, but is not limited thereto.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서 활성성분인 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 단위 제제(즉, 단위 투여 형태)를 기준으로 라베프라졸은 약 5 mg 내지 약 40mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 25 m함량으로 1일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. In the pharmaceutical composition of the present invention, the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be used in a therapeutically effective amount. For example, rabeprazole can be administered once to several times a day in an amount of about 5 mg to about 40 mg, more preferably about 10 mg to about 25 mg, based on a unit formulation (i.e., unit dosage form). .
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 위산 중화제는 위 내의 환경을 최소 pH 8 이상으로 유지하여 라베프라졸의 붕해시간 동안 라베프라졸을 안정하게 한다. 라베프라졸은 pH 의존적인 용액 안정성을 나타낸다고 알려져 있으며 위 내에서 pH 8 이상을 유지하기 위한 위산 중화제가 이를 달성한다. The gastric acid neutralizer of the pharmaceutical composition according to the present invention maintains a minimum pH of 8 or higher in the stomach to stabilize rabeprazole during disintegration time of rabeprazole. Rabeprazole is known to exhibit pH-dependent solution stability, which is achieved by gastric acid neutralizers to maintain a pH of 8 or higher in the stomach.
본 발명의 약제학적 조성물에 따른 위산 중화제는 탄산수소나트륨이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니며 위산에 의한 산 분해를 실질적으로 방지하거나 억제하는 기능을 하는 약학적으로 적합한 약 염기 또는 강 염기(및 이들의 혼합물)를 의미한다. 위산 중화제는 상기의 기능을 실질적으로 달성하는 충분량이 바람직하다. 이러한 위산 중화제의 예로는 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate), 탄산나트륨(Sodium carbonate), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 산화마그네슘(Magnesium Oxide), 수산화마그네슘(Magnesium hydroxide), 탄산마그네슘(Magnesium carbonate), 마그네슘카보네이트하이드록사이드(Magnesium Carbonate Hydroxide), 칼슘카보네이트(Calcium Carbonate), 수산화칼슘(Calcium hydroxide), 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물에 있어서 위산 중화제인 탄산수소나트륨은 양이 증가할수록 pH가 상승하는데 라베프라졸의 안정성이 확보되는 pH 8 이상이 유지되는 탄산수소나트륨의 양은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 20 내지 60 중량부의 양일 수 있다.The gastric acid neutralizer according to the pharmaceutical composition of the present invention is preferably sodium bicarbonate, but is not limited thereto, and is a pharmaceutically suitable weak base or strong base that functions to substantially prevent or inhibit acid decomposition by gastric acid (and their mixture). The gastric acid neutralizer is preferably in an amount sufficient to substantially achieve the above function. Examples of such gastric acid neutralizers are sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium carbonate It includes magnesium carbonate hydroxide, calcium carbonate, calcium hydroxide, pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof. In the pharmaceutical composition of the present invention, the pH of sodium bicarbonate, which is a gastric acid neutralizer, increases as the amount increases. It may be in an amount of 20 to 60 parts by weight.
한편, 프로톤 펌프 저해제는 산 뿐만 아니라 수분에도 불안정한 성질이 있음은 공지의 사실이다. 따라서, 위산중화제인 탄산수소나트륨이 위 내의 pH를 상승시켜 라베프라졸의 산 불안정성을 해소시킨다고 하더라도 탄산수소나트륨과 라베프라졸을 습식과립화하여 타정하는 과정에서 라베프라졸이 분해되어 안정성이 떨어진다. 통상의 제제화에 의하여 탄산수소나트륨과 라베프라졸을 별도로 구획화된 2층정 또는 3층정으로 제조하더라도 동일하게 라베프라졸이 불안정하여 유연물질이 발생한다. 이는 단일정에서 습식과립화 용매와 주성분인 라베프라졸이 직접 접촉하거나, 분리 구획 정 즉, 다층정의 경우 직접 접촉하지는 않더라도 수소이온이 고상에서 이동하기 때문에 라베프라졸이 불안정한 것으로 추측된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 칼슘규산염을 포함하는 것에 의해 라베프라졸이 결합액과 직접 접촉하는 경우에도 라베프라졸의 수분 불안정성을 해소하고 안정성을 달성한다.Meanwhile, it is known that proton pump inhibitors are unstable to water as well as acid. Therefore, even if sodium bicarbonate, a gastric acid neutralizer, raises the pH in the stomach to eliminate the acid instability of rabeprazole, rabeprazole is decomposed during the wet granulation of sodium bicarbonate and rabeprazole into tablets, resulting in poor stability. . Even if sodium bicarbonate and rabeprazole are separately compartmentalized two-layer or three-layer tablets by conventional formulation, rabeprazole is unstable and related substances are generated. It is presumed that rabeprazole is unstable because the wet granulation solvent and the main component rabeprazole are in direct contact in a single tablet or because hydrogen ions move in the solid phase even if they do not come into direct contact in the case of a separate compartment tablet, that is, in the case of a multi-layer tablet. By including calcium silicate, the pharmaceutical composition according to the present invention solves the water instability of rabeprazole and achieves stability even when rabeprazole is in direct contact with the binding solution.
칼슘규산염/규산칼슘(calcium silicate)은 화학식 Ca2SiO4 또는 2CaO.SiO2.로 표시되며, 산화칼슘과 실리카를 다양한 비율로 반응시켜 제조되는 일련의 화합물 군을 지칭한다. 칼슘규산염은 광범위하게는 3CaO.SiO2, Ca3SiO5; 2CaO.SiO2, Ca2SiO4; 3CaO.2SiO2, Ca3Si2O7 및 CaO.SiO2, CaSiO3로 표시되는 화합물들을 포함할 수 있다. 표준 상태에서 낮은 부피 밀도(bulk density)를 갖는 백색 분말의 고체 상태로 존재하며, 상온 상압에서 안정하다. 칼슘규산염은 공지된 방법에 의해 용이하게 합성하거나, 또는 셀(Mico-cel), 칼실(Calsil), 플로리트R(Florite R), 마리메트 45(Marimet 45), 마크로칼 RT(Microcal ET), 실렌 EF(Silene EF), 실모스 T(SilmosT), 솔렉스(Solex), 스탈렉스(Starlex L)과 같은 다수의 시판 제제가 이용가능하다.Calcium silicate/calcium silicate is represented by the chemical formula Ca2SiO4 or 2CaO.SiO2., and refers to a group of compounds prepared by reacting calcium oxide with silica in various proportions. Calcium silicates are broadly 3CaO.SiO2, Ca3SiO5; 2CaO.SiO2, Ca2SiO4; It may include compounds represented by 3CaO.2SiO2, Ca3Si2O7 and CaO.SiO2, CaSiO3. In a standard state, it exists as a solid white powder with low bulk density and is stable at room temperature and pressure. Calcium silicate is easily synthesized by a known method, or Mico-cel, Calsil, Florite R, Marimet 45, Macrocal ET, A number of commercially available formulations are available, such as Silene EF, SilmosT, Solex, Starlex L.
상기 조성물 중 칼슘규산염의 함량은 약학적 활성 성분인 프로톤 펌프 저해제의 종류, 투여 제형 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 칼슘규산염은 상기 조성물 총량의 0.1 중량% 내지 20 중량%로 존재할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 칼슘규산염을 조성물 총량의 0.5 중량% 내지 15중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 포함한다. 한편 칼슘규산염은 프로톤 펌프 저해제 1중량부를 기준으로 0.5 중량% 내지 3 중량%로 존재할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.The content of calcium silicate in the composition may be appropriately selected depending on the type of proton pump inhibitor, dosage form, etc., which is a pharmaceutically active ingredient. In one embodiment, calcium silicate may be present in an amount of 0.1% to 20% by weight of the total amount of the composition, but is not limited thereto. For example, the pharmaceutical composition according to the present invention contains calcium silicate in an amount of 0.5% to 15% by weight, preferably 1% to 10% by weight of the total amount of the composition. Meanwhile, calcium silicate may be present in an amount of 0.5% to 3% by weight based on 1 part by weight of the proton pump inhibitor, but is not limited thereto.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 필요에 따라 약제학적으로 사용되는 통상적인 안정화제, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가물을 추가로 함유할 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may further contain additives such as conventional stabilizers, excipients, binders, disintegrants, and lubricants used pharmaceutically, if necessary.
안정화제는 위산중화제인 탄산수소나트륨 외에 추가적으로 첨가될 수 있는 알칼리화제로, 산화마그네슘, 수산화나트륨, 탄산나트륨 등이 있으며 이에 제한되지 아니한다. The stabilizer is an alkalizing agent that can be added in addition to sodium bicarbonate, which is a neutralizing agent for gastric acid, and includes, but is not limited to, magnesium oxide, sodium hydroxide, and sodium carbonate.
붕해제(disintegant)는 생체 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 첨가되는 물질을 지칭한다. 상기 부형제는 전분, 유당, 백당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 미세결정셀룰로오스, 일산일수소칼슘, 크로스포비돈, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 등을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. A disintegrant refers to a substance added to disintegrate or facilitate disintegration of a solid dosage form after administration to a living body. Starch, lactose, sucrose, mannitol, sorbitol, glucose, microcrystalline cellulose, calcium monohydrate, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc. may be used alone or in combination, but are not limited thereto.
결합제(binder)는 분말상의 물질에 점착성을 부여하여 압착을 용이하게 하고 유동성을 개선하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 상기 결합제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 전분, 젤라틴, 포비돈, 아라비아 고무 등이 될 수 있다.A binder refers to a material used to facilitate compaction and improve fluidity by imparting adhesiveness to a powdery material. The binder may be cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcellulose sodium; It can be starch, gelatin, povidone, gum arabic, etc.
붕해제(disintegant)는 생체 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 첨가되는 물질을 지칭한다. 상기 붕해제는 전분; 소듐스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate)와 같은 전분 유도체; 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시메틸셀룰로오스 유도체; 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 하이드록시프로필셀를로오스 등이 될 수 있다. A disintegrant refers to a substance added to disintegrate or facilitate disintegration of a solid dosage form after administration to a living body. The disintegrant is starch; starch derivatives such as sodium starch glycolate; carboxymethylcellulose derivatives such as calcium carboxymethylcellulose and cross-linked carboxymethylcellulose; It may be microcrystalline cellulose, crospovidone, hydroxypropyl cellulose, and the like.
활택제(glidant) 또는 윤활제(lubricant)는 압착 설비에 대한 분말의 부착을 방지하고 과립의 유동을 개선시키는 기능을 수행하는 물질을 지칭한다. 상기 활택제는 스테아린산과 이의 약제학적으로 허용되는 알카리금속염이나 아민염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류, 탈크 등이 될 수 있다. 이 외에도 색소, 항산화제 등을 필요에 따라 첨가하여 사용할 수 있다. A glidant or lubricant refers to a substance that functions to prevent adhesion of powder to the compaction equipment and improve the flow of granules. The lubricant may be stearic acid and its pharmaceutically acceptable alkali metal salt or amine salt, colloidal silicon dioxide, silicates, talc, and the like. In addition, pigments, antioxidants, etc. may be added and used as needed.
본 발명의 약학 조성물은 정제일 수 있으며 단일정, 분리 구획 제형, 예를 들어 이층 정제, 삼층 정제, 유핵정, 또는 펠렛-함유 캡슐제의 제형을 가질수 있으며 건식 또는 습식과립법 또는 직타법 등의 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 정제 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 단일제형을 갖는다. The pharmaceutical composition of the present invention may be a tablet and may have a single tablet, separate compartment formulation, for example, a two-layer tablet, a three-layer tablet, a press-coated tablet, or a pellet-containing capsule formulation, and may be formulated by dry or wet granulation method or direct compression method. It can be prepared according to a tablet manufacturing method generally known in the pharmaceutical field. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention has a unit dosage form.
본 발명의 조성물은 프로톤 펌프 저해제, 위산중화제, 칼슘규산염, 약제학적으로 허용가능한 담체를 함께 습식과립법에 의해 과립화하여 제조된다.The composition of the present invention is prepared by granulating a proton pump inhibitor, a gastric acid neutralizer, calcium silicate, and a pharmaceutically acceptable carrier together by a wet granulation method.
본 명세서에서 용어 "과립화(granulation)"는 작은 입자들의 영구 응집에 의해 제제의 총 입자 크기를 증가시키는 가공 기법을 의미한다. 용어 "습식 과립화(wet granulation)" 또는 "습식 과립법(wet granulation method)"은 작은 입자들이 상호간 점착될 수 있도록 용매 또는 결합제 용액으로 습윤시킴으로써 이루어지는 과립화 공정을 의미한다. 습식 과립화에 의할 경우, 건식 과립법에 의해 제조된 과립에 비해 분말의 응집력 및 압착성이 향상되고, 미분된 저용량 약물의 분포가 균일해지고, 건조 후에도 온전한 형태를 유지하여 성분들의 분리가 방지되는 이점을 가진다. 프로톤 펌프 저해제, 특히 라베프라졸은 산 뿐 만아니라 수분에서도 매우 불안정하여 종래에는 습식과립법의 적용이 불가능하였으나 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 칼슘규산염에 의해 습식과립화가 가능함은 전술한 바와 같다. As used herein, the term "granulation" refers to a processing technique that increases the total particle size of a formulation by permanent aggregation of small particles. The term "wet granulation" or "wet granulation method" refers to a granulation process in which small particles are wetted with a solvent or binder solution so that they adhere to each other. In the case of wet granulation, compared to granules produced by dry granulation, the cohesion and compactability of the powder are improved, the distribution of the finely divided low-dose drug becomes uniform, and the intact form is maintained even after drying, preventing separation of components have the advantage of being Proton pump inhibitors, especially rabeprazole, are very unstable not only in acid but also in water, so conventional wet granulation was not possible, but the pharmaceutical composition according to the present invention can be wet granulated with calcium silicate as described above.
일 구현예에서, 탄산수소나트륨, 칼슘규산염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 습식과립화하고 건조한 후, 라베프라졸 나트륨염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가하여 후혼합한다. 건조 시 과립에 포함된 칼슘규산염이 과립 중의 수분함량을 극도로 떨어뜨릴 수 있어 건조감량(Loss On Dry, LOD)이 1.5% 이하가 되도록 하는 것이 가능하다. 한편, 주성분인 라베프라졸 나트륨염은 습식과립화 이후에 후혼합으로 추가될 수도 있지만, 습식과립화 단계에서 추가되는 것도 가능하다. 즉, 탄산수소나트륨, 칼슘규산염, 라베프라졸 나트륨염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 습식과립화한 후 건조하고, 추가적인 활택제 등을 추가하여 후혼합하고 타정하여 최종 정제를 얻는 것이 가능하다.In one embodiment, sodium bicarbonate, calcium silicate and a pharmaceutically acceptable carrier are mixed, wet granulated, dried, and rabeprazole sodium salt and a pharmaceutically acceptable carrier are added and then mixed. During drying, the calcium silicate contained in the granules can extremely drop the water content in the granules, so it is possible to achieve a Loss On Dry (LOD) of 1.5% or less. On the other hand, rabeprazole sodium salt as a main component may be added by post-mixing after wet granulation, but may also be added in the wet granulation step. That is, it is possible to wet-granulate sodium bicarbonate, calcium silicate, rabeprazole sodium salt, and a pharmaceutically acceptable carrier, then dry, add an additional lubricant, etc., mix and tablet to obtain a final tablet.
본 발명의 약제학적 조성물은 산 및 수분에 극히 불안정한 라베프라졸나트륨에 칼슘규산염을 사용하여 안정화시킴으로써, 산성조건 하에서도 유효성분의 분해가 억제되어 우수한 효과를 나타내며, 제제의 보관 안정성이 장시간 유지되는 작용효과를 나타낸다.The pharmaceutical composition of the present invention is stabilized by using calcium silicate for rabeprazole sodium, which is extremely unstable to acids and moisture, so that the decomposition of active ingredients is suppressed even under acidic conditions, showing excellent effects, and the storage stability of the formulation is maintained for a long time. indicates the action effect.
이하, 하나 이상의 구체예를 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 상기 구체예들을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, one or more specific examples will be described in more detail through the following examples. However, these examples are for illustrative purposes only and the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예 1 내지 3 : 칼슘규산염을 포함하는 라베프라졸 나트륨염 및 탄산수소나트륨 단일 정제의 제조Examples 1 to 3: Preparation of Single Tablets of Rabeprazole Sodium Salt Containing Calcium Silicate and Sodium Bicarbonate
하기 표 1의 실시예 1 내지 3에 나타난 조성에 따라 라베프라졸 나트륨염 및 탄산수소나트륨을 포함하는 정제를 하기 방법으로 제조하였다.According to the compositions shown in Examples 1 to 3 of Table 1 below, tablets containing rabeprazole sodium salt and sodium hydrogen carbonate were prepared by the following method.
1. 과립물 제조(습식과립화)1. Preparation of granules (wet granulation)
탄산수소나트륨, 안정화제인 산화마그네슘, 만니톨, 칼슘규산염, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 균일하게 혼합시킨 후, 25 내지 35 메쉬체(mesh sieve)를 이용하여 균일한 크기로 분쇄하고 체질하였다. 분쇄하고 체질한 혼합물에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 용매인 정제수에 첨가하여 과립이 형성될 때까지 혼합한다.After uniformly mixing sodium bicarbonate, magnesium oxide as a stabilizer, mannitol, calcium silicate, and low-substituted hydroxypropyl cellulose, the mixture was pulverized and sieved to a uniform size using a 25 to 35 mesh sieve. To the pulverized and sieved mixture, hydroxypropylmethylcellulose is added to purified water as a solvent and mixed until granules are formed.
2. 건조2. Drying
상기 과립물을 건조기(Speed Dryer)에 넣고 급기온도는 60℃이상, 건조시간은 30분 이상으로 설정하여 건조감량(Loss On Dry, LOD)이 0.3% 내지 1.5%가 될 때까지 건조한 다음, 20 메쉬체(mesh sieve)를 이용하여 균일한 크기로 정립 및 체질하였다.Put the granules in a dryer (Speed Dryer), set the supply air temperature to 60 ° C or more and dry time to 30 minutes or more, and dry until the Loss On Dry (LOD) is 0.3% to 1.5%, and then 20 It was sized and sieved to a uniform size using a mesh sieve.
3. 후혼합물 제조(단순혼합)3. Preparation of post-mixture (simple mixing)
정립된 과립물에 주성분인 라베프라졸 나트륨염과 약학적으로 허용가능한 담체를 후혼합하였다.Rabeprazole sodium salt, which is the main ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier were mixed with the established granules afterward.
4. 타정 및 코팅4. Tableting and coating
얻어진 혼합물을 압축하여 고형제제 적정 수준의 경도(kp)를 갖는 단일 정제를 제조하였다. 얻어진 정제를 팬 코팅기에 넣은 후 Opadry 03K19229로 1차 코팅 한 후, Opadry 88A620055 (AMBⅡ)로 2차 코팅하여 코팅정을 수득였다. 표 1의 함량은 1정당 함량을 나타낸다.The obtained mixture was compressed to prepare a single tablet having a hardness (kp) appropriate for a solid dosage form. The obtained tablets were placed in a pan coater, first coated with Opadry 03K19229, and then second coated with Opadry 88A620055 (AMBII) to obtain coated tablets. The content in Table 1 represents the content per tablet.
실시예 4 : 칼슘규산염을 포함하는 라베프라졸 나트륨염 및 탄산수소나트륨 단일 정제의 제조Example 4: Preparation of Single Tablets of Rabeprazole Sodium Salt and Sodium Bicarbonate Containing Calcium Silicate
하기 표 1의 실시예 4에 나타난 조성에 따라 라베프라졸 나트륨염 및 탄산수소나트륨을 포함하는 정제를 하기 방법으로 제조하였다. 라베프라졸 나트륨염을 과립물 제조 시 전 혼합 단계에 첨가하는 것 외에는 실시예 1 내지 3과 제조방법은 동일하다.According to the composition shown in Example 4 of Table 1 below, tablets containing rabeprazole sodium salt and sodium hydrogen carbonate were prepared by the following method. The manufacturing method is the same as in Examples 1 to 3 except that rabeprazole sodium salt is added in the pre-mixing step when preparing granules.
실시예 5 : 칼슘규산염을 포함하는 라베프라졸 나트륨염 및 탄산수소나트륨 단일 정제의 제조Example 5: Preparation of Single Tablets of Rabeprazole Sodium Salt and Sodium Bicarbonate Containing Calcium Silicate
라베프라졸 나트륨염 및 탄산수소나트륨을 포함하는 정제를 하기 방법으로 제조하였다. 라베프라졸 나트륨염을 결합액에 첨가하는 것 외에는 실시예 1 내지 3과 제조방법은 동일하다.Tablets containing rabeprazole sodium salt and sodium hydrogen carbonate were prepared by the following method. Except for the addition of rabeprazole sodium salt to the binding solution, the manufacturing method is the same as in Examples 1 to 3.
비교예 1 내지 2 : 칼슘규산염을 포함하지 않거나, 마그네슘 알루미노 실리케이트를 포함하는, 라베프라졸 나트륨염 및 탄산수소나트륨 단일 정제의 제조Comparative Examples 1 and 2: Preparation of single tablets containing rabeprazole sodium salt and sodium bicarbonate without calcium silicate or containing magnesium aluminosilicate
하기 표 2의 비교예 1 내지 2의 성분 및 함량에 따라 칼슘규산염을 함유하지 않거나 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 포함하는 단일 매트릭스 정제를 제조하였다. According to the components and contents of Comparative Examples 1 and 2 in Table 2 below, single matrix tablets containing no calcium silicate or magnesium aluminum silicate were prepared.
1. 과립물 제조(습식과립화)1. Preparation of granules (wet granulation)
탄산수소나트륨, 안정화제인 산화마그네슘, 만니톨, 마그네슘알루미노실리케이트(비교예 1), 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 균일하게 혼합시킨 후, 25 내지 35 메쉬체(mesh sieve)를 이용하여 균일한 크기로 분쇄하고 체질하였다. 분쇄하고 체질한 혼합물에 결합제 및 안정화제를 첨가하여 과립이 형성될 때까지 혼합한다.After uniformly mixing sodium bicarbonate, magnesium oxide as a stabilizer, mannitol, magnesium aluminosilicate (Comparative Example 1), and low-substituted hydroxypropyl cellulose, uniform size using a 25 to 35 mesh sieve ground and sieved. The binder and stabilizer are added to the ground and sieved mixture and mixed until granules are formed.
2. 건조2. Drying
상기 과립물을 건조기(Speed Dryer)에 넣고 급기온도는 60℃이상, 건조시간은 30분이상으로 설정하여 건조한 다음, 20 메쉬체(mesh sieve)를 이용하여 균일한 크기로 정립 및 체질하였다.The granules were placed in a speed dryer, dried by setting the supply air temperature to 60° C. or more and the drying time to 30 minutes or more, and then sized and sieved to a uniform size using a 20 mesh sieve.
3. 후혼합물 제조(단순혼합)3. Preparation of post-mixture (simple mixing)
정립된 과립물에 주성분인 라베프라졸 나트륨염과 약학적으로 허용가능한 담체를 후혼합하였다.Rabeprazole sodium salt, which is the main ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier were mixed with the established granules afterward.
4. 타정 및 코팅4. Tableting and coating
얻어진 혼합물을 압축하여 고형제제 적정 수준의 경도(kp)를 갖는 단일 정제를 제조하였다. 얻어진 정제를 팬 코팅기에 넣은 후 Opadry 03K19229로 1차 코팅 한 후, Opadry 88A620055 (AMBⅡ)로 2차 코팅하였다. 표 2의 함량은 1정당 함량을 나타낸다.The obtained mixture was compressed to prepare a single tablet having a hardness (kp) appropriate for a solid dosage form. The obtained tablets were placed in a pan coater, first coated with Opadry 03K19229, and then second coated with Opadry 88A620055 (AMBII). The content in Table 2 represents the content per tablet.
비교예 3 : 칼슘규산염을 포함하지 않거나, 마그네슘 알루미노 실리케이트를 포함하는, 라베프라졸 나트륨염 및 탄산수소나트륨 2층 정제의 제조Comparative Example 3: Preparation of two-layer tablet containing rabeprazole sodium salt and sodium bicarbonate without calcium silicate or containing magnesium alumino silicate
하기 표 3의 비교예 3의 성분 및 함량에 따라 칼슘규산염을 함유하지 않거나 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 포함하는 단일 매트릭스 정제를 제조하였다. According to the components and contents of Comparative Example 3 in Table 3 below, single matrix tablets containing no calcium silicate or magnesium aluminum silicate were prepared.
1. 탄산수소나트륨을 포함하는 과립의 제조1. Preparation of granules containing sodium bicarbonate
탄산수소나트륨을 만니톨, 마그네슘알루미노실리케이트를 균일하게 혼합시킨 후, 결합액으로 연합시키고 건조한 후 25~35 메쉬체(mesh sieve)를 이용하여 과립을 제조하였다. 이어 스테아르산 마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 탄산수소나트륨 과립을 제조하였다.After uniformly mixing sodium bicarbonate with mannitol and magnesium aluminosilicate, they were combined with a binding solution, dried, and granules were prepared using a 25 to 35 mesh sieve. Next, magnesium stearate was added and mixed to prepare granules of sodium hydrogen carbonate.
2. 라베프라졸을 포함하는 과립의 제조2. Preparation of granules containing rabeprazole
라베프라졸나트륨염에 안정화제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합한 후 결합액으로 하여 연합시키고 건조한 후 25~35 메쉬체(mesh sieve) 과립을 제조하였다. 이어, 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴퓨마레이트를 투입한 뒤 혼합하여 라베프라졸나트륨염 과립을 제조하였다. A stabilizer and pharmaceutically acceptable excipients were mixed with rabeprazole sodium salt, combined into a binding solution, dried, and then 25 to 35 mesh sieve granules were prepared. Subsequently, magnesium stearate and sodium stearyl fumarate were added and mixed to prepare rabeprazole sodium salt granules.
3. 이층정제의 제조3. Manufacture of double-layer tablets
상기 1 및 2에서 각각 제조된 탄산수소나트륨 과립 혼합물 및 라베프라졸 과립 혼합물을 이층정타정기를 사용하여 타정하여 이층정제를 제조하였다.The granular mixture of sodium hydrogen carbonate and the granular mixture of rabeprazole prepared in 1 and 2 above were tableted using a double-layer tableting machine to prepare a double-layer tablet.
4. 코팅4. Coating
Opadry 03K19229로 1차코팅 한 후, Opadry 88A620055 (AMBⅡ)로 2차 코팅하였다. 표 3의 함량은 1정당 함량을 나타낸다.After the first coating with Opadry 03K19229, the second coating was performed with Opadry 88A620055 (AMBII). The content in Table 3 shows the content per tablet.
시험예 1 : pH에 따른 라베프라졸의 안정성 시험Test Example 1: Stability test of rabeprazole according to pH
완충용액 100ml에 20mg의 라베프라졸 용액을 첨가한 후, pH에 따른 함량을 분석하였으며 분석방법은 다음과 같다.After adding 20 mg of rabeprazole solution to 100 ml of buffer solution, the content was analyzed according to pH, and the analysis method is as follows.
<분석방법><Analysis method>
가)검출기 : 자외가시부흡광광도계(측정파장 : 280 nm)A) Detector: UV-visible spectrophotometer (measurement wavelength: 280 nm)
나) 칼럼 : Inertsil C8-3(4.6 × 150 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼B) Column: Inertsil C8-3 (4.6 × 150 mm, 5 ㎛) or equivalent column
다) 주입량 : 20 ㎕C) Injection amount: 20 μl
라) 유량 : 1.5 mL/분D) Flow rate: 1.5 mL/min
마) 칼럼온도 : 40℃ 부근의 일정 온도E) Column temperature: constant temperature around 40℃
바) 샘플온도 [0060] : 10℃ 부근의 일정 온도F) Sample temperature: constant temperature around 10℃
사) 분석시간 : 6 분g) Analysis time: 6 minutes
아) 이동상 : pH 7.6 완충액과 아세토니트릴의 혼합액 (65 : 35)H) Mobile phase: A mixture of pH 7.6 buffer and acetonitrile (65:35)
상기 pH 7.6 완충액은 인산수소나트륨일수화물 (NaH2PO4ㆍH2O) 0.725 g 및 인산수소이나트륨무수물 (Na2HPO4) 4.472 g을 달아 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 녹인 다음, 표선한 액 250 mL를 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선한 다음 인산으로 pH 7.6이 되도록 조정한 액이다.For the pH 7.6 buffer, 0.725 g of sodium hydrogen phosphate monohydrate (NaH2PO4 H2O) and 4.472 g of disodium hydrogen phosphate anhydrous (Na2HPO4) were put into a 1 L volumetric flask, dissolved in purified water, and 250 mL of the diluted solution was taken to make a 1 L volume. It is a solution that is put in a flask, marked with purified water, and then adjusted to pH 7.6 with phosphoric acid.
상기 분석 결과를 하기 표 4및 도 1에 나타내었다.The analysis results are shown in Table 4 and FIG. 1 below.
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 라베프라졸이 안정하기 위해서는 최소 pH 8 이상일 필요가 있다. As shown in Table 4 above, in order for rabeprazole to be stable, a minimum pH of 8 or higher is required.
시험예 2 : 탄산수소나트륨 용량에 따른 인공 위액의 pH 확인 시험Test Example 2: pH confirmation test of artificial gastric juice according to the amount of sodium bicarbonate
탄산수소나트륨 함유량을 설정하기 위하여, 약물방출 조건 및 위액 조건을 다음과 같이 설정하였다. 구체적으로, 1) 공복의 위액량은 일반적으로 30 mL 이며, 2) 위액분비량은 약 83 mL/hr이며, 3) 약물을 복용 시 물과 함께 복용하며, 이때의 물의 양은 240 mL로 하였다. To set the sodium bicarbonate content, drug release conditions and gastric juice conditions were set as follows. Specifically, 1) the amount of gastric juice on an empty stomach is generally 30 mL, 2) the amount of gastric juice secreted is about 83 mL/hr, and 3) the drug is taken with water when taking, and the amount of water at this time is 240 mL.
공복 시(조건 1 : 위액 30 mL + 정제수 240mL), 정제 노출 30분(조건 2: 위액 72 mL + 정제수 240mL), 정제 노출 60분(조건 3:위액 113 mL + 정제수 240mL)에서 탄산수나트륨 용량을 변경하면서 pH를 측정하였으며, 측정 결과를 하기 표 5및 도 2에 나타내었다.In the case of fasting (condition 1:
(mg)sodium bicarbonate
(mg)
표 5에서 보는 바와 같이, 조건 1에서는 탄산수소나트륨이 없는 조건에서도 높은 pH를 유지하였으나, 조건 2, 조건 3에서는 탄산수소나트륨의 양이 증가할 수록 pH가 높아지는 경향을 확인할 수 있었다.As shown in Table 5, in condition 1, a high pH was maintained even in the absence of sodium bicarbonate, but in conditions 2 and 3, the pH tended to increase as the amount of sodium bicarbonate increased.
정제의 붕해 시간이 30분 이내 이므로 라베프라졸의 안정성이 확보되는 pH8.0 이상 유지되는 탄산수소나트륨의 양은 최소 500mg 이상임을 확인하였다.Since the disintegration time of the tablet was within 30 minutes, it was confirmed that the amount of sodium bicarbonate maintained at least 500 mg or more was maintained at pH 8.0 or higher to ensure stability of rabeprazole.
시험예 3 : 칼슘규산염 유무에 따른 제제의 안정성 시험Test Example 3: Stability test of formulations with or without calcium silicate
실시예 1 내지 5의 정제 및 비교예 1 내지 3의 각 정제를 고밀도 폴리에틸렌(High Density Polyethylene, HDPE)병에 충전하고 적당량의 실리카겔 또는 탈산소제를 함께 넣어 실링한 후 40℃, 습도 75% 조건의 챔버에 보관한 후, 저장시간에 따른 유연물질함량 변화(중량%)를 평가하고 평가결과를 하기 표 6에 각각 표시하였다.The tablets of Examples 1 to 5 and each tablet of Comparative Examples 1 to 3 were filled in a High Density Polyethylene (HDPE) bottle, sealed with an appropriate amount of silica gel or an oxygen scavenger, and then stored at 40°C and 75% humidity. After storage in the chamber, the change in related material content (% by weight) according to the storage time was evaluated, and the evaluation results are shown in Table 6 below.
분석조건은 아래와 같다. Analysis conditions are as follows.
* 액체크로마토그래프 분석조건* Liquid chromatograph analysis conditions
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 290nm)Detector: Ultraviolet absorbance photometer (measurement wavelength 290nm)
칼럼 : 내경 약 4.6mm, 길이 약 25cm의 스테인레스관에 5㎛의 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한다.Column: A stainless tube with an inner diameter of about 4.6 mm and a length of about 25 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel.
칼럼온도 : 약 30℃Column temperature: about 30 ℃
이동상 : 메탄올 ·pH 7.0의 0.05moL/L 인산염완충액 (3:2)Mobile phase: methanol pH 7.0 0.05moL/L phosphate buffer solution (3:2)
유 속 : 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5분이 되도록 유속을 조정한다.Flow rate: Adjust the flow rate so that the retention time of rabeprazole sodium is about 5 minutes.
주입량 : 10 ㎕Injection volume: 10 μl
상기 표 6을 참고하면, 칼슘규산염을 안정화제로서 포함하는 실시예 1 내지 5는, 별도의 안정화제를 포함하지 않는 비교예 1에 비해서도, 칼슘규산염과 유사한 다공성 성질을 가진 마그네슘알루미노실리케이트를 첨가하여 습식과립화한 비교예 2에 비해서도 월등하게 12주 보관 시의 유연물질의 발생함량이 낮은 것을 알 수 있다. 특히 실시예 1 내지 5는, 제조과정에서 수분에 불안정한 라베프라졸 나트륨염이 결합액에 직접 추가되거나(실시예 5), 결합액에 직접 접촉하도록 전혼합 단계에 혼합되거나(실시예 4), 후혼합 단계에 혼합되는 경우(실시예 1 내지 3)에도 유연물질의 발생함량이 매우 적음이 밝혀졌다. 이는 칼슘규산염을 과립부에 포함하여 습식과립화 시키는 경우, 건조 시 과립의 건조감량(Loss On Dry, LOD)을 1% 이하로 극히 낮게 유지할 수 있어 최종 정제의 안정성을 극도로 개선할 수 있는 효과가 있기 때문이다. Referring to Table 6, in Examples 1 to 5 including calcium silicate as a stabilizer, compared to Comparative Example 1 not including a separate stabilizer, magnesium aluminosilicate having a porous property similar to that of calcium silicate was added. It can be seen that the content of related substances generated during 12 weeks of storage is significantly lower than that of Comparative Example 2 in which wet granulation was performed. In particular, in Examples 1 to 5, rabeprazole sodium salt, which is unstable to moisture, was directly added to the binding solution during the manufacturing process (Example 5), or mixed in the pre-mixing step so as to directly contact the binding solution (Example 4), Even when mixed in the post-mixing step (Examples 1 to 3), it was found that the amount of related substances generated was very small. When wet granulation is performed by including calcium silicate in the granulation part, the Loss On Dry (LOD) of the granules can be kept extremely low at 1% or less during drying, which can extremely improve the stability of the final tablet. because there is
또한 칼슘규산염이 정제 총 중량의 약 1%만 첨가되더라도(실시예 3) 별도의 안정화제를 포함하지 않거나(비교예2) 마그네슘알루미노실리케이트를 포함하는 정제(비교예1), 탄산수소나트륨과 라베프라졸을 물리적으로 분리한 2층 정제(비교예 3)에 비해, 4주 이상 보관 시에 유연 물질의 발생함량이 적고 활성성분인 라베프라졸 나트륨염의 안정성을 보다 향상시킬 수 있음이 밝혀졌다.In addition, even if calcium silicate is added at only about 1% of the total weight of the tablet (Example 3), a tablet that does not contain a separate stabilizer (Comparative Example 2) or contains magnesium aluminosilicate (Comparative Example 1), sodium bicarbonate and Compared to the two-layer tablet in which rabeprazole was physically separated (Comparative Example 3), it was found that the content of related substances generated was less and the stability of the active ingredient, rabeprazole sodium salt, could be further improved when stored for 4 weeks or longer. .
한편, 실시예 1 내지 3의 정제는 칼슘규산염을 탄산수소나트륨과 함께 습식과립화 한 후 라베프라졸 나트륨염을 후혼합하여 타정하는데, 라베프라졸나트륨염이 과립부에 포함된 실시예 4나, 라베프라졸나트름염을 결합액에 첨가하여 과립화한 실시예 5에 비하여 12주 이상에서의 유연물질의 발생함량이 낮아 안정성이 더 높은 것을 알 수 있다.On the other hand, the tablets of Examples 1 to 3 are compressed into tablets by wet granulating calcium silicate with sodium bicarbonate and then mixing rabeprazole sodium salt. , It can be seen that the content of related substances generated at 12 weeks or more was lower and the stability was higher compared to Example 5 in which rabeprazole sodium salt was added to the binding solution and granulated.
한편 칼슘규산염의 정제 내 함량이 60mg인 실시예 1이, 칼슘규산염의 정제 내 함량이 10mg인 실시예 3에 비해 12주 이상 보관 시 유연물질의 발생함량이 적은 것을 알 수 있어, 정제 내 칼슘규산염의 함량에 비례하여 활성성분인 라베프라졸 나트륨염이 안정함을 알 수 있다. On the other hand, it can be seen that Example 1, in which the content of calcium silicate in the tablet is 60 mg, generated less related substances when stored for 12 weeks or more, compared to Example 3, in which the content of calcium silicate in the tablet is 10 mg. It can be seen that the active ingredient, rabeprazole sodium salt, is stable in proportion to the content of
시험예 3 : 라베프라졸의 혈중농도Test Example 3: Blood concentration of rabeprazole
시험약(실시예1)의 제조방법에 따라 제조된 정제 및 대조약(시판중인 파리애트정TM)을 약물동력학적 시험(PK시험)을 수행하여 시간에 따른 혈중 라베프라졸의 혈중농도값 변화 및 AUC 값을 하기표 7및 도 3에 나타내었다. Pharmacokinetic test (PK test) was performed on the tablet prepared according to the manufacturing method of the test drug (Example 1) and the control drug (commercially available Pariet tablet TM ) to change the blood concentration value of rabeprazole over time And AUC values are shown in Table 7 and FIG. 3 below.
건강한 비글견 9마리를 각각 3마리씩 2군으로 나누고 제1군은 대조약, 제2군은 시험약의 정제(실시예 1)를 투여하였다. 투여방법은, 비글견을 사육상자 내에서 자연스럽게 위치한 상태로 입을 벌린 후 대조약 및 시험약의 정제를 혀의 안쪽에 넣고 입을 다물게 한 다음, 인후두부를 부드럽게 쓰다듬어 연하시킨 후 삼켰는지 확인하고, 주사기를 이용하여 물 10ml를 먹였다. 사료는 투여 전 16시간 이상 절식하였고 대조약, 시험약의 정제 투여 개시 후 사료급여를 실시한다. 투여 후 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12, 24시간에 채혈을 진행하였으며 ULPC-MS/MS(Waters ACQUITY UPLCTM system)을 이용하여 라베프라졸의 혈중농도를 정량하였다. 정량 후 대조약과 시험약 투여 시의 라베프라졸의 AUC 및 Cmax를 통계처리하였다. Nine healthy beagle dogs were divided into 2 groups of 3 each, and the first group was administered with the control drug and the second group was administered with the tablets of the test drug (Example 1). The administration method is to open the mouth of the beagle dog in a natural position in the breeding box, put the tablets of the control drug and the test drug on the inside of the tongue, close the mouth, and then gently stroke the throat to swallow and check whether it was swallowed, They were fed with 10 ml of water using a syringe. Food was fasted for more than 16 hours before administration, and feed was provided after the start of tablet administration of the control drug and test drug. Blood was collected at 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12, and 24 hours after administration, and labe was performed using ULPC-MS/MS (Waters ACQUITY UPLCTM system). The plasma concentration of Prazol was quantified. After quantification, AUC and Cmax of rabeprazole at the time of administration of control drug and test drug were statistically processed.
상기 표 7에 의하면 시험약은 투여 후 즉각적으로 용출 및 흡수되어 혈중 최고 농도가 1331.70mg/L으로 장용성 제제인 대조약의 1258.18mg/L보다 높은 혈중농도를 나타내는 것을 확인하였다. According to Table 7, it was confirmed that the test drug was immediately dissolved and absorbed after administration, and the highest concentration in blood was 1331.70 mg/L, which was higher than 1258.18 mg/L of the control drug, which was an enteric preparation.
또한 대조약은 투여 후 라베프라졸의 혈중 내 최고농도에 이르는 시간(Tmax)이 2.94시간인데 반해 시험약은 1시간으로, 대조약에 비해 약 1시간 정도 빨랐다. 또한 도 3에 의하면 시험약은 대조약과 비교하여 2시간까지 더 높은 혈중농도를 나타내어 생체이용률이 우수함을 알 수 있다. In addition, the control drug took 2.94 hours to reach the highest blood concentration of rabeprazole after administration (Tmax), whereas the test drug took 1 hour, about 1 hour faster than the control drug. In addition, according to FIG. 3, it can be seen that the test drug showed a higher blood concentration up to 2 hours compared to the control drug, indicating excellent bioavailability.
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Claims (19)
상기 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸(rabeprazole)이고,
상기 위산중화제는 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate)으로서,
상기 탄산수소나트륨은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 25 내지 60 중량부의 양으로 포함되고,
상기 칼슘규산염은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 3 중량부의 양으로 포함되며,
상기 약학적으로 허용 가능한 담체로서,
산화마그네슘은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 3 중량부로 포함되고,
만니톨은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 4 중량부로 포함되며,
저치환도하이드록시프로필셀룰로오스는 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 1.5 중량부로 포함되고,
크로스포비돈은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 1.5 내지 2 중량부로 포함되는 것인, 약제학적 조성물.
A stable pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor (PPI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a gastric acid neutralizer, calcium silicate and a pharmaceutically acceptable carrier,
The proton pump inhibitor is rabeprazole,
The gastric acid neutralizer is sodium bicarbonate,
The sodium bicarbonate is included in an amount of 25 to 60 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
The calcium silicate is included in an amount of 0.5 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
As the pharmaceutically acceptable carrier,
Magnesium oxide is included in 3 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
Mannitol is included in 0.5 to 4 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
Low-substituted hydroxypropyl cellulose is included in 1.5 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
Crospovidone is contained in 1.5 to 2 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole, a pharmaceutical composition.
상기 라베프라졸은 라베프라졸 나트륨염인 안정한 약제학적 조성물.
According to claim 1,
The stable pharmaceutical composition wherein the rabeprazole is rabeprazole sodium salt.
상기 라베프라졸 나트륨염은 단위 제제를 기준으로 5 mg 내지 40 mg인 안정한 약제학적 조성물.
According to claim 4,
The rabeprazole sodium salt is a stable pharmaceutical composition of 5 mg to 40 mg based on unit formulation.
상기 라베프라졸 나트륨염은 단위 제제를 기준으로 10 mg 내지 25 mg인 안정한 약제학적 조성물.
According to claim 5,
The rabeprazole sodium salt is a stable pharmaceutical composition of 10 mg to 25 mg based on a unit formulation.
라베프라졸 1 중량부를 기준으로 5 중량부의 양으로 탄산나트륨을 추가로 포함하는 것인, 안정한 약제학적 조성물.
According to claim 1,
A stable pharmaceutical composition that further comprises sodium carbonate in an amount of 5 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole.
라베프라졸 1 중량부를 기준으로 0.25 내지 0.35 중량부의 양으로 수산화나트륨을 추가로 포함하는 것인, 안정한 약제학적 조성물.
According to claim 1,
A stable pharmaceutical composition that further comprises sodium hydroxide in an amount of 0.25 to 0.35 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole.
경구 투여 시의 상기 프로톤 펌프 저해제의 최대 혈중농도 도달시간(Tmax)이 1시간 이내인, 안정한 약제학적 조성물.
According to claim 1,
A stable pharmaceutical composition in which the time to reach the maximum blood concentration (Tmax) of the proton pump inhibitor upon oral administration is within 1 hour.
(b) 상기 혼합물을 건조하는 단계;
(c) 상기 건조물에 프로톤 펌프 저해제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가하여 혼합하는 단계; 및
(d) 얻어진 혼합물로 제조된 경구 투여제형을 수득하는 단계를 포함하는, 안정한 약제학적 조성물의 제조방법으로서,
상기 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸(rabeprazole)이고,
상기 위산중화제는 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate)으로서,
약제학적 조성물 내 포함되는 위산중화제 전체의 함량은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 25 내지 60중량부의 양으로 포함되고,
상기 칼슘규산염은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 3 중량부의 양으로 포함되며,
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체로서,
산화마그네슘은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 3 중량부로 포함되고,
만니톨은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 4 중량부로 포함되며,
저치환도하이드록시프로필셀룰로오스는 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 1.5 중량부로 포함되고,
크로스포비돈은 라베프라졸 1 중량부를 기준으로 1.5 내지 2 중량부로 포함되는 것인, 제조방법.
(a) wet granulation by mixing a gastric acid neutralizer, calcium silicate and a pharmaceutically acceptable carrier;
(b) drying the mixture;
(c) adding and mixing a proton pump inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier to the dried product; and
(d) a method for preparing a stable pharmaceutical composition comprising the step of obtaining an oral dosage form prepared from the obtained mixture,
The proton pump inhibitor is rabeprazole,
The gastric acid neutralizer is sodium bicarbonate,
The total content of the gastric acid neutralizer included in the pharmaceutical composition is 25 to 60 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
The calcium silicate is included in an amount of 0.5 to 3 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
As the pharmaceutically acceptable carrier,
Magnesium oxide is included in 3 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
Mannitol is included in 0.5 to 4 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
Low-substituted hydroxypropyl cellulose is included in 1.5 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole,
Crospovidone is included in 1.5 to 2 parts by weight based on 1 part by weight of rabeprazole, the manufacturing method.
상기 라베프라졸은 상기 습식과립화하는 단계에서 추가될 수 있는, 안정한 약제학적 조성물의 제조방법.
According to claim 15,
The method of producing a stable pharmaceutical composition, wherein the rabeprazole may be added in the wet granulation step.
상기 건조단계는 건조감량(Loss On Dry, LOD)이 1.5% 이하가 되도록 하는 단계인, 안정한 약제학적 조성물의 제조방법.
According to claim 15,
The drying step is a step for producing a stable pharmaceutical composition so that the loss on drying (LOD) is 1.5% or less.
상기 경구 투여제형은 흡습제 또는 탈산소제로 보관하는 단계를 더 포함하는, 안정한 약제학적 조성물의 제조방법.
According to claim 15,
The method for producing a stable pharmaceutical composition, further comprising the step of storing the oral dosage form as a moisture absorbent or deoxidizer.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) |