WO2000034267A1 - Process for producing cyclic amide compound - Google Patents

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WO2000034267A1
WO2000034267A1 PCT/JP1999/006765 JP9906765W WO0034267A1 WO 2000034267 A1 WO2000034267 A1 WO 2000034267A1 JP 9906765 W JP9906765 W JP 9906765W WO 0034267 A1 WO0034267 A1 WO 0034267A1
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WO
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group
substituent
formula
compound
diazabicyclo
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Application number
PCT/JP1999/006765
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hideo Hashimoto
Tadashi Fukui
Tadashi Hanaoka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Publication of WO2000034267A1 publication Critical patent/WO2000034267A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to an industrially useful method for producing active ingredients of pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like, or synthetic intermediates thereof.
  • European Patent Application Publication No. 567 982 (corresponding to Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-293740) has the formula:
  • a ri represents a substituted phenyl group
  • R 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or may be linked to form a lower alkylene group
  • 3 represents a group bonded via a carbon atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a sacyl group, represents a nitrogen atom or a methine group, and and are the same or different and are substituted by a nitrogen atom or a lower alkyl group.
  • the azole compound represented by the formula or a salt thereof is also described in the above publication and JP-A-8-106676,
  • a 1 " 2 represents a halogenated phenyl group
  • R 5 represents an aliphatic or aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an aromatic bicyclic group which may have a substituent.
  • (R) represents a configuration.
  • a preferable group of the imidazolone derivatives (Hereinafter sometimes referred to as compound (B)), and a synthesis method using (R) -lactic acid derivative as a starting material is described as a method for producing the compound.
  • European Patent Application Publication No. 687672 (corresponding to the publication of Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-253452) describes a synthesis method using (S) -lactic acid derivative as a starting material as a method for producing compound (B). Have been.
  • JP-A-8-104676 discloses the formula:
  • a preferable group of compounds [hereinafter may be referred to as compound (C)]. ], And describes a synthesis method for subjecting the above compound (B) to a reduction reaction.
  • WO 9625410 A Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 9-183769 has a formula:
  • Ar 3 represents an optionally substituted phenyl group
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 6 and R 7 are combined to form a lower group.
  • An alkylene group R s is a hydrogen atom or an acyl group
  • X 2 is a nitrogen atom or a methine group
  • An azole compound having antifungal activity represented by the formula or a salt thereof is disclosed: OH CH,
  • the present invention relates to a compound of the formula useful as an objective compound or an important synthetic intermediate thereof:
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X represents a divalent group which may have a substituent
  • Y represents a methylene group which may have a substituent
  • compound (II) having a nitrogen-alkyl bond in the molecule thereof. It is something to try.
  • the present invention is a.
  • the basic amines are trimethylamine, triethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane,
  • R 2 and R 3 each represent a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R 2 and R 3 are (1)
  • X is a divalent group in which 1 to 4 atoms selected from a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and a silicon atom are connected in series and may have a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X represents a divalent group which may have a substituent
  • Y represents a methylene group which may have a substituent
  • Z represents an acyloxy group.
  • the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 examples include an aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and an araliphatic hydrocarbon group.
  • the aliphatic hydrocarbon group examples include an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n.
  • the cycloalkyl group includes, for example, cyclo Examples thereof include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms such as propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and adamantyl. Particularly, cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) Tyl, cyclopentyl and cyclohexyl) are preferred.
  • Examples of the cycloalkylalkyl group include those having 4 to 12 carbon atoms such as cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, and cyclohexylmethyl. Among them, cycloalkylalkyl groups having 6 to 8 carbon atoms (eg, cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl) is preferred.
  • Examples of the alkenyl group include those having 2 to 4 carbon atoms such as vinyl, probenyl, and butenyl, and alkenyl having 2 to 3 carbon atoms (eg, vinyl, probenyl) is preferable.
  • alkynyl group examples include those having 2 to 4 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, and butynyl. Among them, alkynyl having 2 to 3 carbon atoms (eg, ethynyl, propynyl) is preferable.
  • aromatic hydrocarbon group examples include those having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, and indenyl, and particularly preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl). .
  • Examples of the araliphatic hydrocarbon group include aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl, indanyl, indanylmethyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3,4-tetrahydronaphthylmethyl and the like are preferable, and an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms (eg, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like) is particularly preferable.
  • aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl, indanyl, indanylmethyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3,4-tetrahydronaphthylmethyl and the like are preferable, and an a
  • the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 1 represents a group formed by removing one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring.
  • the ring includes, for example, a 5- to 8-membered ring containing 1 to several, preferably 1 to 4 hetero atoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom and a sulfur atom, or a fused ring thereof. Show.
  • heterocyclic group examples include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, and 1,2: 3-oxadiazolyl, 1,2,4 mono-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3_thiaziazolyl , 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piberidinyl, piperazinyl, indolyl, pyranyl, thioviranyl, dioxynil, diox
  • Examples of the substituent in the “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 1 include, for example, an aryl group (halogenated may be), a heterocyclic group, Okiso group, a hydroxyl group, Ji Bok 6 alkoxy group, Ji 3 _ 1 () cycloalkyl O alkoxy group,. Ariruokishi group, C 7 _ 19 7 Lal Kiruokishi group, a heterocyclic Okishi group, a mercapto group, 6 alkylthio group (the sulfur atom may be Okishido reduction), C 3 ⁇ .
  • a cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized); Ariruchio group (the sulfur atom may be O key Sid reduction), Ji 7 _ 19 Ararukiruchio group (the sulfur atom may be Okishido reduction), heterocyclic Chio group, a heterocyclic sulfinyl group, a heterocyclic sulfonyl group, an amino group, a mono flicking 6 alkylamino group, di C ⁇ - 6 alkylamino group, tri ⁇ - 6 alkyl ammonium Nio group.
  • Cycloalkylamino group C 6 - 10 Ariru amino group, C 7 - 19 Ararukiruamino group, a heterocyclic Amino group, cyclic amino group, a nitro group, a halogen atom, Shiano group, forces Rupokishiru group.
  • Ariru Ichiriki Ruponiru group (: I 6 Arukanoiru group, C 3 - 5 Aruke Noiru group, C 6 - 1Q Ariru Ichiriki Ruponiruokishi groups, C 2 - 6 alkanoyloxy noisy Ruo alkoxy group, C 3 - 5 alkenyl noisy Ruo alkoxy group
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, and the like
  • (: 6- alkoxy group” includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n_hexyloxy and the like include “(: 3 ⁇ .cycloalkyloxy group” such as cyclopropyloxy, Kishiruokishi etc., as "C 6 _ 1Q Ariruokishi group” for example, phenoxy, etc.
  • Nafuchiruokishi is, as "c 7 _ 19 Ararukiruokishi group” for example, Benjiruokishi, 1 phenylene Ruechiruokishi, 2-phenylalanine E chill O alkoxy, Benzhydryloxy and the like, "( ⁇ _ 6 alkylthio group (the sulfur atom is oxidized Is as also may) "have for example, methylthio, Echiruchio, .eta.
  • tri C i-e alkyl ammonium Nio group such as trimethyl ammonium Nio is, "C 3 - 1 () cyclo
  • alkylamino group examples include cyclopropylamino, Cyclopentyl Rua Mino, etc. Kishiruamino cyclohexane is: a '(6 _ 1 () Ariruamino group ", for example, Anirino, such as N- Mechiruanirino is - as the".
  • Araru Kiruamino group for example, Benjiruamino, 1 1-phenylethylamino, 2-phenylethylamino, benzhydrylamino and the like.
  • cyclic amino group include 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino and thiomorpholino.
  • halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • examples of the "J. alkoxy monocarbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, and isopropoxy.
  • Pol cycloalkenyl O alkoxycarbonyl is, as the "C 6 _ 1 Q ⁇ Li one Ruo Kishi carbonyl group", for example, phenoxy carbonyl, such as Nafuchiruoki aryloxycarbonyl is, "Ji 7 - 1 9 Ararukiruokishi _ Karuponiru group", as listed above, benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le and benzhydryl Ruo alkoxycarbonyl is, "C 6 _ 1 Q ⁇ Li one Rukaruponiru group” the example, Benzoiru, naphthoyl, Fueniruasechiru etc., as "Ji 6 Arukanoiru group", for example, formyl, Asechiru, propionyl, butyryl, valeryl, Pibaroiru like: the "(3 _ 5 Arukenoiru group”, for example, Acryloyl, Crotnoyl But,
  • Aminokaruponiru group is used, specifically, for example, force Rubamoiru, N- methylcarbamoyl, N- E Ji carbamoyl, N, N- dimethyl-carba Moyl, N, N-Jetylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N-acetylcarbamoyl, N-benzoylcarbamoyl, N- (p-methoxyphenyl) potassylcarbamoyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylmethyl squaring Lupo sulfonyl, -1-piperidines Rajini Luca Lupo sulfonyl, such as
  • Rubamoiruokishi group which may force Rubamoiruokishi group "even though, for example, ⁇ - 4 alkyl group (e.g., methyl, E Chi le, etc.), phenyl
  • a carbamoyloxy group optionally substituted with one or two substituents selected from groups such as carbamoyloxy, N-methylcarbamoyloxy, N, N-dimethylcarbamoyl Okishi, N over E Ji carbamoyl O carboxymethyl, etc.
  • N- Hue carbamoylmethyl O alkoxy is, as "C, _ 6 alk noisy Rua amino group", for example, Asetoamido, propionamide, Puchiroamido, Bareroamido, Pibaroamido; ⁇ etc. is , RCe.
  • aryloxyponylamino groups include rc ⁇ , such as benzamide, naphthamide, and fuimiido.
  • the alkoxy one carboxamide group ", methoxide Shikarupokisamido (CH 3 OCONH-), ethoxy Cal poke Sami de, etc.
  • tert- butoxide shea carboxamide is
  • Ariruokishi - it is a carboxamide group "for example, off Enoxycarpoxamide (C 6 H 5 OC ⁇ NH—) and the like are examples of “.aralkyloxy-l-l-poxamide group” such as benzyloxycarpoxamide (C 6 H 5 CH 2 OCONH—) and benzhydryl-loxyl-l-poxyamide
  • Examples of the “.alkoxy-carbonyloxy group” include, for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, n-propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, n-butoxycarboxyloxy, tert-butoxy.
  • Calponyloxy, n-pentylo Examples of “C 6 — i. Aryloxy one-pot carbonyl group” include xycarbonyloxy, n-hexyloxycarbonyloxy, and the like, for example, phenoxycarbonyloxy, naphthyloxycarboxy, and the like. , “C 7 — i 9 aralkyloxy group” Examples thereof include benzyloxycarbonyloxy, 11-phenylethyloxycarbonyloxy, 2-phenylethyloxycarbonyloxy, benzhydryloxycarbonylcarbonyl, and the like, and “C 3 _i.cycloalkyloxy”.
  • a ureido group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a phenyl group and the like is used, for example, ureido, 1-methylureido, 3-methylureido, 3, Examples include 3-dimethylureide, 1,3-dimethylureide, and 3-phenylureide.
  • R 1 is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • substituents include, for example, those described above.
  • Examples "Ji 4 _ 7 a cycloalkyl alkyl group”, for example, cyclopropylmethyl, Shikurobe Nchirumechiru Etc. is.:
  • pro Bae alkenyl is, as the "C 2 _ 3 alkynyl group", for example Echiniru, etc.
  • Puropini Le is, "C 6 - i Ariru Examples of the “group” include phenyl, naphthyl, and the like, “(: 7 ⁇ aeralkyl group) includes, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and the like, and” (:: 6 halogenoalkyl group) includes, for example, fluoromethyl, 2-fluoroethyl, Examples thereof include 1,1-difluoroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl pill, etc. “An optionally substituted hydrocarbon group” and “having a substituent” represented by R 1 . These substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” are not limited to one, and may be the same or different and may be plural (2 to 4).
  • the heterocyclic group in the xy group, the heterocyclic thio group, the heterocyclic sulfinyl group, the heterocyclic sulfonyl group and the heterocyclic amino group represents a group formed by removing one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring is a 5- to 8-membered ring containing 1 to several, preferably 1 to 4 hetero atoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, and a sulfur atom, or a fused ring thereof. Is shown.
  • heterocyclic group examples include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3- Oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4_oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2 , 5—Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piberidinyl, piperazinyl, indolyl, vilanyl, thioviranyl, dioxinyl, dioxo
  • the “divalent group” in the “divalent group optionally having a substituent” represented by X is X Is one selected from a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom, or two to four atoms connected in series, for example, a divalent hydrocarbon group
  • X Is one selected from a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom, or two to four atoms connected in series for example, a divalent hydrocarbon group
  • lower alkylene methylene, ethylene, propylene, etc.
  • one or two atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms or one or two and lower alkylene selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms (Methylene, ethylene, propylene, etc.) in series.
  • One have a substituent as a divalent group may be for example NR 4 - CH 2 -, - NR 4 - CH 2 CH 2 -, - 0_CH 2 _, -? O- CH CH -?, One S— CH 2 —, -S-CH 2 CH-, one CH 2 — NR 4 — C H 2 — — CH 2 — O— CH 2 — — CH 2 — S— CH 2 — (wherein R 4 has the same meaning as described above.), Among which — NR 4 — CH 2 — (wherein, R 4 has the same meaning as described above.).
  • Examples of the optionally substituted methylene group represented by Y include unsubstituted methylene, 1,1-ethylene, 11-propylene, 22-propylene, 11-butylene, 22- Examples include methylene in which methylene such as butylene is substituted by one or two C 3 alkyl groups.
  • R 4 is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the hydrocarbon group an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl is particularly preferable.
  • salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with acidic amino acids and the like when these compounds have a basic group such as 1 NH 2 as a substituent,
  • inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , P-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the compound has an acidic group such as —COOH as a substituent, it may form a salt with an alkali metal such as lithium, sodium, and potassium.
  • the reaction of the present invention is carried out by reacting the compound (I) with an acid anhydride.
  • the acid anhydride include carboxylic anhydride and sulfonic anhydride, but carboxylic anhydride is preferable.
  • Compound (III) is an example of a carboxylic anhydride. I can do it.
  • R 1 the above-mentioned
  • compound (III) include, for example, acetic anhydride, succinic anhydride, phthalic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, isobutyric anhydride, valeric anhydride, cinnamic anhydride, benzoic anhydride, toluic anhydride, itaconic anhydride Acids, dartaric anhydride, maleic anhydride, citraconic anhydride, daltaconic anhydride, diglycolic anhydride, diphenic anhydride and the like. Among them, acetic anhydride is preferably used.
  • the reaction of the present invention is preferably carried out in the presence or absence of a solvent, usually in the presence of an organic base.
  • the organic base include an organic base having a pKa of 5 or more in an aqueous solution, for example, basic amines.
  • the basic amines include organic cyclic amines and tertiary amines.
  • the organic cyclic amines include trimethylamine and triethylamine.
  • Examples of the tertiary amines include 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and 1,4. -Diazabicyclo
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, dimethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol methyl ether, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzene, toluene, xylene, etc.
  • Aromatic hydrocarbons ketones such as acetone and ethyl methyl ketone, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, heptane and pentane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide De, Jimechirua acetamide, to hexa aprotic polar solvents such as triamide Among these, an aprotic polar solvent is preferably used.
  • the amount of the acid anhydride to be used is 0.5 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (I).
  • the amount of the organic base to be used is generally 5 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (I).
  • the amount of the solvent to be used is generally 0.1-100 liters, preferably 0.5-5 liters, per 1 mol of compound (I).
  • the compound (I), the acid anhydride, the organic base and the solvent may be mixed in any order.
  • the compound (I), the organic base, the acid anhydride and the solvent are sequentially added.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 50 to 90 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 20 hours, preferably about 1 to 5 hours.
  • R 1 and X in compound (I) have a functional group such as a hydroxyl group or a carboxyl group in carrying out this reaction, these groups are protected with respective protecting groups in advance, and It is preferred to deprotect after the end of the reaction.
  • a protecting group for the protection and deprotection reactions with such a protecting group, methods generally known in the field of peptide chemistry can be employed.
  • Compound (II), which is the target compound of this reaction can be obtained from the reaction solution by a conventional method, for example, separation, concentration, distillation, crystallization, or a combination thereof.
  • Compound (IV) may be obtained in the above reaction of the present invention.
  • compound (IV) when the reaction is carried out in the presence of a relatively weak base such as triethylamine, compound (IV) is obtained.
  • the acyloxy group represented by Z is an acyloxy moiety of an acid generated from the acid anhydride used.
  • Z is an acetyloxy group.
  • the salt of the compound represented by the formula (IV) include those similar to the salts described as the salt of the compound represented by the formula (I).
  • Compound (IV) can be isolated and purified from the reaction solution by a conventional method, for example, separation, concentration, distillation, crystallization, or a combination thereof.
  • the reaction mixture containing the compound (IV) is Preferably, when the reaction is carried out in the presence of a relatively strong basic amine such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandene, the ring is closed to produce the compound (II).
  • X—C ⁇ — has the formula:
  • a 1-2 represent a halogenated phenyl group, (R) represents a steric configuration
  • Y is methylene
  • R 1 has a substituent.
  • the compound which is an aliphatic or aromatic hydrocarbon group which may be optionally substituted or an aromatic bicyclic group which may have a substituent, that is, the compound (C) is a compound having antifungal activity itself, It is used as an active ingredient of pesticides (see JP-A-8-104676).
  • Other compounds (II) may also exhibit antifungal activity by themselves, but can be led to other compounds using a known reaction as appropriate.
  • X is a compound represented by the formula:
  • a compound represented by the formula (V) [hereinafter simply referred to as compound (V)] is converted into a compound represented by the formula (VI) [hereinafter simply referred to as compound (VI)] or a compound represented by the formula (VII)
  • Compound (Ia) can be produced by reacting a compound represented by the following formula [hereinafter referred to as compound (VII)].
  • Examples of the leaving group represented by X 1 include a phenyloxy group, a chlorophenyl group, a nitrophenyl group, and the like. Among them, a phenyloxy group is preferable.
  • the reaction of compound (V) with compound (VI) or compound (VII) is carried out in the presence or absence of a base in a solvent that does not inhibit the reaction or in the absence of a solvent.
  • the compound (VI) or the compound (VII) is preferably reacted in an amount of about 0.5 to 5 mol, preferably about 0.7 to 1.5 mol, per 1 mol of the compound (V). More preferred.
  • examples of the base include inorganic bases (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) and organic bases (eg, triethylamine, pyridine, diisopropyleluamine, etc.).
  • Organic bases such as triethylamine and pyridine are particularly preferable.
  • the amount of the base to be used is preferably about 0.5 to 10 times (molar ratio), more preferably about 0.9 to 5 times (molar ratio) based on compound (V). preferable.
  • examples of the solvent include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • the reaction temperature is suitably about ⁇ 10 to 150 ° C., preferably about 0 to 120 ° C.
  • the reaction time is suitably from about 0.1 to 50 hours, preferably from about 0.5 to 30 hours.
  • Compound (I) which is a starting compound of the present invention, can be synthesized, for example, by a reaction represented by the following formula.
  • Q represents a general protecting group for a hydroxyl group, and other symbols are as defined above.
  • a compound represented by the formula (VIII) [hereinafter, simply referred to as a compound (VI II)]
  • a compound represented by the formula (X) [hereinafter simply referred to as a compound (X)] is synthesized from the compound represented by the formula (IX) by a general amidation reaction, followed by a general deprotection from the compound (X).
  • Compound (I) can be produced by a group reaction.
  • Compound (VIII) is known, for example, ( ⁇ ) -3-hydroxybutyric acid, (R)-(—)-3-hydroxybutyric acid, its sodium salt, DL-3-hydroxybutyric acid, its sodium salt, (S )-(+)-3-Hydroxybutyric acid, its sodium salt, 4-hydroxybutyric acid, its sodium salt, 10-hydroxydecanoic acid, 12-hydroxydodecanoic acid, and 16-hydroxyhexadecanoic acid are commercially available. It is also listed in the catalog published by Aldrich. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the reaction solution was cooled to about 30 ° C, and 46 L of ethyl acetate and 30 L of water were added to separate the solution.
  • the organic layer was concentrated, and 32 L of methanol-denatured ethanol and 32 L of water were added to the residue. After cooling, the precipitated crystals were separated by a centrifugal separator, and washed with 13 L of a mixed solution of methanol-modified ethanol-water (1: 1).
  • the reaction solution was cooled to about 30 ° C, and 46 L of ethyl acetate and 30 L of water were added to separate the solution.
  • 30 L of ethyl acetate was added to the aqueous layer to separate the layers.
  • 30 L of ethyl acetate was added to the aqueous layer to carry out liquid separation.
  • the organic layers were combined and washed with 20 L of an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the organic layer was heated with 0.11 ⁇ hydrochloric acid, then adjusted to pH 2 to 4 with dilute hydrochloric acid, and separated. 10 L of ethyl acetate was added to the aqueous layer to separate the layers.
  • the organic layers were combined, concentrated, and 32 L of methanol-denatured ethanol and 32 L of water were added to the residue.
  • the mixture was stirred at about 60 ° C for about 1 hour, at about 20 ° C for about 1 hour, and at about 5 ° C for about 1 hour.
  • the precipitated crystals were separated and washed with 13 L of a cooled methanol-denatured ethanol-water (1: 1) mixed solution.
  • the reaction solution was cooled to about 30 ° C., 45 ml of ethyl acetate was added, and 30 ml of water was added for liquid separation.
  • the organic layer was concentrated, and methanol-denatured ethanol was added to the residue at 3 Om, and water (30 ml) was added. After cooling, the precipitated crystals were separated and washed with 1 Om 1 of a mixed solution of methanol-denatured ethanol-water (1: 1).
  • a cyclic amide compound can be produced industrially advantageously.

Abstract

A process for industrially advantageously producing a compound represented by formula (II) (wherein R1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or optionally substituted heterocyclic group; X represents an optionally substituted divalent group; and Y represents an optionally substituted methylene group) or a salt thereof, which comprises reacting a compound represented by formula (I) (wherein R1, X, and Y have the same meanings as the above) or a salt thereof with an acid anhydride.

Description

明 細 書 環状アミド化合物の製造法 技術分野  Description Manufacturing method of cyclic amide compound
本発明は、 医薬品、 農薬の有効成分などまたはこれらの合成中間体の工業上有 利な製造法に関する。 背景技術  The present invention relates to an industrially useful method for producing active ingredients of pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like, or synthetic intermediates thereof. Background art
これまでに抗真菌作用を有する種々のァゾ一ル系化合物が知られている。 たと えば、 ヨーロッパ特許出願公開第 5 6 7 9 8 2号 （特開平 6— 2 9 3 7 4 0号に 対応） 公報には、 式：  Until now, various azole compounds having an antifungal activity have been known. For example, European Patent Application Publication No. 567 982 (corresponding to Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-293740) has the formula:
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(式中、 A r iは置換フエ二ル基を示し、 および R 2は同一または異なって水 素原子または低級アルキル基を示すか、 あるいは連結して低級アルキレン基を形 成してもよく、 R 3は炭素原子を介して結合する基を示し、 R 4は水素原子または ァシル基を示し、 は窒素原子またはメチン基を示し、 および は同一又 は異なって窒素原子または低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を 示す。 ） で表されるァゾ一ル化合物またはその塩が、 また上記公報中および特開 平 8— 1 0 4 6 7 6号公報には、 式： (Wherein, A ri represents a substituted phenyl group, and R 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or may be linked to form a lower alkylene group; 3 represents a group bonded via a carbon atom, R 4 represents a hydrogen atom or a sacyl group, represents a nitrogen atom or a methine group, and and are the same or different and are substituted by a nitrogen atom or a lower alkyl group. The azole compound represented by the formula or a salt thereof is also described in the above publication and JP-A-8-106676,
ww
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(式中、 A 1" 2はハロゲン化フエニル基を、 R 5は置換基を有していてもよい脂肪 族もしくは芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複環基を 示し、 （R) は立体配置を示す） で表されるイミダゾロン誘導体が好ましい一群 の化合物 （以下、 化合物 （B) ということもある） として例示されており、 その 製造法として （R) —乳酸誘導体を出発原料とする合成法が記載されている。 また、 ヨーロッパ特許出願公開第 687672号 （特開平 8— 253452号公 報に対応） には、 上記した化合物 （B) の製造法として、 （S) —乳酸誘導体を 出発原料とする合成法が記載されている。 (In the formula, A 1 " 2 represents a halogenated phenyl group, R 5 represents an aliphatic or aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an aromatic bicyclic group which may have a substituent. And (R) represents a configuration.) A preferable group of the imidazolone derivatives (Hereinafter sometimes referred to as compound (B)), and a synthesis method using (R) -lactic acid derivative as a starting material is described as a method for producing the compound. Further, European Patent Application Publication No. 687672 (corresponding to the publication of Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-253452) describes a synthesis method using (S) -lactic acid derivative as a starting material as a method for producing compound (B). Have been.
さらに上記した特開平 8— 104676号公報には式： Further, the above-mentioned JP-A-8-104676 discloses the formula:
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(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表わされるイミダゾリジノン誘導体 が好ましい一群の化合物 [以下化合物 （C) ということもある。 ] として例示さ れており、 その製造法として上記化合物 （B) を還元反応に付す合成法が記載さ れている。  (Wherein each symbol has the same meaning as described above.) A preferable group of compounds [hereinafter may be referred to as compound (C)]. ], And describes a synthesis method for subjecting the above compound (B) to a reduction reaction.
WO 9625410 A (特開平 9一 183769号公報） には、 式：  WO 9625410 A (Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 9-183769) has a formula:
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(式中、 A r 3は置換されていてもよいフエニル基を、 R6および R7は同一また は異なって、 水素原子または低級アルキル基を、 あるいは R6と R7が相合わさつ て低級アルキレン基を、 Rsは水素原子またはァシル基を、 X2は窒素原子または メチン基を、 Aは Y2=Z2 (Υ2および Ζ2は同一または異なって、 窒素原子また は低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を示す。 ） または低級アルキ ル基で置換されていてもよいエチレン基を、 ηは 0— 2の整数を、 A ζは置換さ れていてもぃァゾリル基を示す。 ） で表される抗真菌活性を有するァゾ一ル化合 物またはその塩が開示されており、 式： OH CH, (Wherein, Ar 3 represents an optionally substituted phenyl group, R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 6 and R 7 are combined to form a lower group. An alkylene group, R s is a hydrogen atom or an acyl group, X 2 is a nitrogen atom or a methine group, A is Y 2 = Z 2 (Υ 2 and Ζ 2 are the same or different, and are a nitrogen atom or a lower alkyl group. Represents a methine group which may be substituted with.) Or an ethylene group which may be substituted with a lower alkyl group, η is an integer of 0 to 2, and A ζ is a azolyl group which may be substituted. An azole compound having antifungal activity represented by the formula or a salt thereof is disclosed: OH CH,
\  \
N—— CH,— C—— CH— N' -Az (E)  N—— CH, — C—— CH— N '-Az (E)
| (R) (R)  | (R) (R)
Ar。  Ar.
(式中、 各記号は前記と同意義である） で表わされるイミダゾロン誘導体が好ま しい一群の化合物 [以下化合物 （E ) ということもある] として例示されており 、 その製造法として、 （R) —乳酸誘導体または （S ) —乳酸誘導体を出発原料 とする合成法が記載されている。 (Wherein each symbol is as defined above), is exemplified as a preferred group of compounds [hereinafter sometimes referred to as compound (E)], and its production method is represented by (R) A synthesis method using a lactic acid derivative or a (S) -lactic acid derivative as a starting material is described.
上記した WO 9 6 2 5 4 1 O A 1 (特開平 9— 1 8 3 7 6 9号公報に相当） に は式：  In the above-mentioned WO 962541OA1 (corresponding to Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-187369), the formula:
(F)(F)
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(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表わされるイミダゾリジノン誘導体 が好ましい一群の化合物として例示されており、 さらにその製造法として、 上記 化合物 （E ) を還元反応に付す合成法が記載されている。  (Wherein each symbol has the same meaning as described above.) Is exemplified as a preferred group of compounds, and as a method for producing the compound, the compound (E) is subjected to a reduction reaction. The law is described.
上記公報には、 たとえば式：  The above publication contains, for example, the formula:
Figure imgf000005_0002
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(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物と式  (Wherein each symbol has the same meaning as described above.)
0  0
HN' 、N— Rc HN ', N—R c
( H )  (H)
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物とを反応させるこ とにより、 イミダゾロン誘導体である化合物 （B ) および （E ) を製造する方法 が記載されている。 発明の開示 (Wherein each symbol has the same meaning as described above.) A method for producing compounds (B) and (E) which are imidazolone derivatives by reacting with a compound represented by the following formula: Disclosure of the invention
本発明は、 目的物としてまたはその重要な合成中間体として有用な式：  The present invention relates to a compound of the formula useful as an objective compound or an important synthetic intermediate thereof:
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(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい てもよい複素環基を、 Xは置換基を有していてもよい 2価の基を、 Yは置換基を 有していてもよいメチレン基を示す） で表される分子内に窒素一アルキル結合を 有する化合物またはその塩 [以下単に化合物 （I I) という] の工業的製造法を 提供しょうとするものである。 (Wherein, R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and X represents a divalent group which may have a substituent. , Y represents a methylene group which may have a substituent) or a salt thereof (hereinafter simply referred to as compound (II)) having a nitrogen-alkyl bond in the molecule thereof. It is something to try.
本発明者らは化合物 （I I) の製造法につき種々検討した結果、 式：  The present inventors have conducted various studies on the production method of compound (II), and found that
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(式中、 各記号は前記と同意義を示す） で表される化合物またはその塩 [以下単 に化合物 （I) という] と酸無水物とを反応させると、 予想外にも化合物 （I I (Wherein each symbol has the same meaning as described above) or a salt thereof (hereinafter simply referred to as compound (I)) and an acid anhydride, the compound (I I
) が、 高価な金属触媒 （パラジウム—炭素など） を用いることなく製造され、 し かも副生成物が少なく、 目的物の精製も容易であり、 目的物の収率、 純度なども 充分満足できることを見出し、 これに基づいて本発明を完成した。 ) Is produced without using expensive metal catalysts (such as palladium-carbon), has few by-products, is easy to purify the target product, and satisfactorily satisfies the yield and purity of the target product. The present invention has been completed based on the headings.
本発明は、  The present invention
(1) 化合物 （I) と酸無水物とを反応させることを特徴とする化合物 （I I) の製造法、  (1) a method for producing a compound (II), which comprises reacting the compound (I) with an acid anhydride;
(2) 有機塩基の存在下に反応させる上記 （1) 記載の製造法、  (2) The method according to (1), wherein the reaction is carried out in the presence of an organic base.
(3) 有機塩基が pK aが 5以上の有機塩基である上記 （2) 記載の製造法、 (3) The method according to (2), wherein the organic base is an organic base having a pKa of 5 or more,
(4) 有機塩基が塩基性アミン類である上記 （2) 記載の製造法、 (4) The method according to the above (2), wherein the organic base is a basic amine,
(5) 塩基性ァミン類が有機環状アミン類または第 3級ァミン類である上記 （4 ) 記載の製造法、 (6) 塩基性ァミン類がトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 1， 5—ジァザ ビシクロ [4. 3. 0]ノン- 5-ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4. 0]- 7-ゥンデセン、 ピリジン、 ピコリンまたはジ シクロへキシルァミンである上記 （4) 記載の製造法、 (5) The method according to the above (4), wherein the basic amine is an organic cyclic amine or a tertiary amine. (6) The basic amines are trimethylamine, triethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, The process according to the above (4), which is 8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandecene, pyridine, picoline or dicyclohexylamine,
(7) 塩基性ァミン類が 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン- 5-ェン、 1, 4- ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンまたは 1, 8-ジァザビシクロ [5.4. 0] - 7 (7) When the basic amine is 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ]-7
-ゥンデセン） である上記 （4) 記載の製造法、 -Dendene) as described in (4) above,
(8) 酸無水物がカルボン酸無水物である上記 （1) 記載の製造法、  (8) The method according to the above (1), wherein the acid anhydride is a carboxylic acid anhydride,
( 9 ) 酸無水物が式：  (9) The acid anhydride has the formula:
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(式中、 R 2および R 3はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基を示すか、 または R 2と R 3が結合してして置換 基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ） で表される化合物 [以下単に 化合物 （III) という] である上記 （1) 記載の製造法、 (Wherein, R 2 and R 3 each represent a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R 2 and R 3 are (1) The compound according to (1) above, which is a compound (hereinafter simply referred to as compound (III))
(10) 有機塩基の使用量が式 （I) で表される化合物 1モルに対し 0. 5ない し 20モルである上記 （2) 記載の製造法、  (10) The method according to the above (2), wherein the amount of the organic base used is 0.5 to 20 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (I),
(1 1) 酸無水物の使用量が式 （I) で表される化合物 1モルに対し 0. 5ない し 20モルである上記 （1) 記載の製造法、  (11) The method according to the above (1), wherein the amount of the acid anhydride is 0.5 to 20 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (I),
(12) Xが炭素原子、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子および珪素原子から選ば れた 1〜4個の原子が直列に連なり置換基を有していてもよい 2価の基である 上記 （1) 記載の製造法、  (12) X is a divalent group in which 1 to 4 atoms selected from a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and a silicon atom are connected in series and may have a substituent. 1) The manufacturing method described,
(13) 式 （I) で表される化合物が式： (13) The compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula:
4  Four
R1 ~ NH-C0-N— CHrY— OH (la) R 1 ~ NH-C0-N— CH r Y— OH ( la )
(式中、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を 有していてもよい複素環基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ） で表され る化合物である上記 （1) 記載の製造法、 (In the formula, R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.) Represented by The method according to (1) above,
( 1 4) 式：  (14) Formula:
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(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を、 Xは置換基を有していてもよい 2価の基を、 Yは置換基を有 していてもよいメチレン基を、 Zはァシルォキシ基を示す。 ） で表される化合物 またはその塩 [以下単に化合物 （I V) という] 、 (Wherein, R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and X represents a divalent group which may have a substituent. Y represents a methylene group which may have a substituent, and Z represents an acyloxy group.) Or a salt thereof [hereinafter simply referred to as compound (IV)],
(15) 式 （I V) で表される化合物が式：  (15) The compound represented by the formula (IV) is represented by the formula:
R4 R 4
R1 ~ NH-C0-N— CH-Y— Z (IVa) (式中、 Zはァシルォキシ基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ） で表さ れる化合物である上記 （14) 記載の化合物、 および R 1 to NH—C0—N—CH—Y—Z ( IVa) (wherein, Z represents an acyloxy group, and other symbols are as defined above). )
(16) 化合物 （I V) を有機塩基の存在下に閉環反応に付すことを特徴とする 化合物 （I I) の製造法、  (16) a process for producing a compound (II), which comprises subjecting the compound (IV) to a ring-closure reaction in the presence of an organic base;
に関する。 About.
上記式 （I) 、 (l a) , (1 1) 、 （I V) および （I Va) 中、 R1で示 される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 として は、 脂肪族炭化水素基、 芳香族炭化水素基、 芳香脂肪族炭化水素基が挙げられる 。 該脂肪族炭化水素基としては、 たとえばアルキル基、 シクロアルキル基、 シク 口アルキルアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基があげられ、 該アルキル基 としては、 たとえばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル 、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ドデシルなど直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜20 のアルキル基が挙げられ、 とりわけ炭素数 1〜6の低級アルキル基 （例、 メチル 、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 tert—プチル） が好ましい。 該シクロアルキル基としては、 たとえばシクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ァダマンチルなど炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基が挙げら れ、 とりわけ炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシル） が好ましい。 該シクロアルキルアルキ ル基としては、 たとえばシクロプロピルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロ へキシルメチルなど炭素数 4〜 1 2のものが挙げられ、 とりわけ炭素数 6〜 8の シクロアルキルアルキル基 （例：シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル ) が好ましい。 該アルケニル基としては、 たとえばビニル、 プロべニル、 ブテニ ルなど炭素数 2〜4のものが挙げられ、 とりわけ炭素数 2〜 3のアルケニル （例 、 ビニル、 プロべニル） が好ましい。 該アルキニル基としては、 たとえばェチニ ル、 プロピニル、 プチニルなど炭素数 2〜4のものが挙げられ、 とりわけ炭素数 2〜3のアルキニル （例、 ェチニル、 プロピニル） が好ましい。 In the above formulas (I), (la), (11), (IV) and (I Va), the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 Examples of the "" include an aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and an araliphatic hydrocarbon group. Examples of the aliphatic hydrocarbon group include an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n. —Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, etc., and straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms. Preferred are 1 to 6 lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl). The cycloalkyl group includes, for example, cyclo Examples thereof include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms such as propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and adamantyl. Particularly, cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) Tyl, cyclopentyl and cyclohexyl) are preferred. Examples of the cycloalkylalkyl group include those having 4 to 12 carbon atoms such as cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, and cyclohexylmethyl. Among them, cycloalkylalkyl groups having 6 to 8 carbon atoms (eg, cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl) is preferred. Examples of the alkenyl group include those having 2 to 4 carbon atoms such as vinyl, probenyl, and butenyl, and alkenyl having 2 to 3 carbon atoms (eg, vinyl, probenyl) is preferable. Examples of the alkynyl group include those having 2 to 4 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, and butynyl. Among them, alkynyl having 2 to 3 carbon atoms (eg, ethynyl, propynyl) is preferable.
該芳香族炭化水素基としては、 フエニル、 ナフチル、 ビフエニル、 アンスリル 、 インデニルなど炭素数 6〜 1 4のものが挙げられ、 とりわけ炭素数 6〜 1 0の ァリール基 （例、 フエニル、 ナフチル） が好ましい。  Examples of the aromatic hydrocarbon group include those having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, and indenyl, and particularly preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl). .
該芳香脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 7— 1 5のァラルキル基たとえばべ ンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 ナフチルメチル、 インダニル、 インダ ニルメチル、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロナフチル、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロ ナフチルメチル等が挙げられ、 とりわけ炭素数 7— 1 1のァラルキル基 （例：ベ ンジル、 フエネチル、 ナフチルメチル等） が好ましい。  Examples of the araliphatic hydrocarbon group include aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl, indanyl, indanylmethyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3,4-tetrahydronaphthylmethyl and the like are preferable, and an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms (eg, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like) is particularly preferable.
R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は複素 環に結合している水素原子を 1個とりのぞいてできる基を表し、 そのような複素 環はたとえば、 窒素原子 （ォキシド化されていてもよい） 、 酸素原子、 硫黄原子 などのへテロ原子を 1〜数個、 好ましくは 1〜4個含む 5〜 8員環またはその縮 合環を示す。 このような複素環基としては具体的には、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2， 4—トリァゾリル、 テトラゾリ ル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 1 , 2 : 3—ォキサジァ ゾリル、 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 5—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4 —ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1 , 2 , 3 _チアジァゾリル 、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1， 2, 5—チアジアゾリル、 1, 3， 4—チアジア ゾリル、 ピロリジニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 インドリル、 ピラニル、 チォビラニル、 ジォキシ ニル、 ジォキソリル、 キノリル、 ピリド 〔2, 3— d〕 ピリミジル、 1, 5—， 1 , 6—， 1, 7-, 1, 8—, 2, 6—または 2, 7—ナフチリジニル、 チエノ 〔2, 3-d) ピリジル、 ベンゾピラニル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロビラ二 ル、 ジォキソラニル、 ジォキサニルなどが挙げられる。 The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 1 represents a group formed by removing one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring. The ring includes, for example, a 5- to 8-membered ring containing 1 to several, preferably 1 to 4 hetero atoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom and a sulfur atom, or a fused ring thereof. Show. Specific examples of such a heterocyclic group include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, and 1,2: 3-oxadiazolyl, 1,2,4 mono-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3_thiaziazolyl , 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piberidinyl, piperazinyl, indolyl, pyranyl, thioviranyl, dioxynil, dioxolyl , Quinolyl, pyrido [2,3-d] pyrimidyl, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- or 2,7-naphthyridinyl, thieno [2,3- d) Pyridyl, benzopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrovinyl, dioxolanyl, dioxanyl and the like.
R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有 していてもよい複素環基」 における該置換基としてはたとえば、 ァリール基 （ハ ロゲン化されていてもよい） 、 複素環基、 ォキソ基、 水酸基、 じ卜6アルコキシ 基、 じ3_1()シクロアルキルォキシ基、 。ァリールォキシ基、 C7_197ラル キルォキシ基、 複素環ォキシ基、 メルカプト基、 6アルキルチオ基 （該硫黄 原子がォキシド化されていてもよい） 、 C 3^。シクロアルキルチオ基 （該硫黄原 子がォキシド化されていてもよい） 、 。ァリールチオ基 （該硫黄原子がォキ シド化されていてもよい） 、 じ7_19ァラルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化 されていてもよい） 、 複素環チォ基、 複素環スルフィニル基、 複素環スルホニル 基、 アミノ基、 モノじい 6アルキルアミノ基、 ジ C^— 6アルキルアミノ基、 トリ ^— 6アルキルアンモニォ基、 。シクロアルキルアミノ基、 C6— 10ァリール アミノ基、 C7— 19ァラルキルアミノ基、 複素環ァミノ基、 環状アミノ基、 ニトロ 基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 力ルポキシル基、 。アルコキシ一力ルポニル 基、 C6_1Qァリールォキシ—カルボ二ル基、 C7_197ラルキルォキシ一力ルポ ニル基、 。ァリール一力ルポニル基、 （：ぃ 6アルカノィル基、 C3— 5ァルケ ノィル基、 C6— 1Qァリール一力ルポニルォキシ基、 C2— 6アルカノィルォキシ基 、 C3— 5アルケノィルォキシ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換さ れていてもよいチォカルバモイル基、 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ 基、 アルカノィルァミノ基、 Ce— i。ァリ一ルーカルボニルァミノ基、 じ 丄 ^。アルコキシ一カルボキサミド基、 。ァリールォキシ一力ルポキサミド基 、 C7— 19ァラルキルォキシ一力ルポキサミド基、 。アルコキシ—カルボ二 ルォキシ基、 C6 1Qァリールォキシ一力ルポニルォキシ基、 < 7_19ァラルキル ォキシ一力ルポ二ルォキシ基、 C 3 _ i。シクロアルキルォキシ一カルボ二ルォキシ 基、 置換されていてもよいウレイド基などが挙げられ、 同一または異なって 1な いし 4個存在していてもよい。 「ァリール基」 としてはたとえば、 フエニル、 ナ フチル、 2—フルオロフェニル、 4 フルオロフェニル、 2， 4—ジフルオロフ ェニルなどが、 「(：卜6アルコキシ基」 としてはたとえば、 メトキシ、 エトキシ 、 n プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 tert—ブ卜キシ、 n—ペン チルォキシ、 n_へキシルォキシなどが、 「(： 3^。シクロアルキルォキシ基」 と してはたとえば、 シクロプロピルォキシ、 シクロへキシルォキシなどが、 「C6_ 1Qァリールォキシ基」 としてはたとえば、 フエノキシ、 ナフチルォキシなどが、 「c7_19ァラルキルォキシ基」 としてはたとえば、 ベンジルォキシ、 1 フエ二 ルェチルォキシ、 2—フエニルェチルォキシ、 ベンズヒドリルォキシなどが、 「 (^_6アルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 」 としては たとえば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 η—プロピルチオ、 η プチルチオ、 メチ ルスルフィニル、 メチルスルホニルなどが、 「C3― 1Qシクロァルキルチオ基 （該 硫黄原子がォキシド化されていてもよい） 」 としてはたとえば、 シクロプロピル チォ、 シクロへキシルチオ、 シクロペンチルスルフィニル、 シクロへキシルスル ホニルなどが、 「C6 i。ァリ一ルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていても よい） 」 としてはたとえば、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ、 フエニルスルフィ二 ル、 フエニルスルホニルなどが、 「C7― 19ァラルキルチオ基 （該硫黄原子がォキ シド化されていてもよい） 」 としてはたとえば、 ベンジルチオ、 フエニルェチル チォ、 ベンズヒドリルチオ、 ベンジルスルフィニル、 ベンジルスルホニルなどが 、 「モノ C^ 6アルキルアミノ基」 としてはたとえば、 メチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 n プロピルアミノ、 n—プチルァミノなどが、 「ジ アルキルアミ ノ基」 としてはたとえば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチルェチルアミ ノ、 ジ— (n—プロピル） ァミノ、 ジ— (n プチル） ァミノなどが、 「トリ C i— eアルキルアンモニォ基」 としてはたとえば、 トリメチルアンモニォなどが、 「C3― 1()シクロアルキルアミノ基」 としてはたとえば、 シクロプロピルァミノ、 シクロペンチルァミノ、 シクロへキシルァミノなどが、 「(： 6 _ 1 ()ァリールァミノ 基」 としてはたとえば、 ァニリノ、 N—メチルァニリノなどが、 「。7—1 9ァラル キルアミノ基」 としてはたとえば、 ベンジルァミノ、 1 一フエニルェチルァミノ 、 2—フエニルェチルァミノ、 ベンズヒドリルァミノなどが、 「環状アミノ基」 としてはたとえば、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 1—ピペラジニル、 モルホ リノ、 チオモルホリノなどが、 「ハロゲン原子」 としてはたとえば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素などが、 「じ ェ。アルコキシ一力ルポニル基」 としてはたとえ ば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、 ィ ソプロボキシカルボニル、 n _ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 ter t—ブトキシカルボニル、 シクロペンチルォキシカルポニル、 シクロへキシル ォキシカルボニル、 ノルポルニルォキシカルボニルなどが、 「C 6 _ 1 Qァリ一ルォ キシーカルボニル基」 としてはたとえば、 フエノキシカルボニル、 ナフチルォキ シカルボニルなどが、 「じ7—1 9ァラルキルォキシ_カルポニル基」 としてはたと えば、 ベンジルォキシカルポニル、 ベンズヒドリルォキシカルボニルなどが、 「 C 6 _ 1 Qァリ一ルーカルポニル基」 としてはたとえば、 ベンゾィル、 ナフトイル、 フエニルァセチルなどが、 「じ 6アルカノィル基」 としてはたとえば、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 バレリル、 ピバロィルなどが、 「（： 3 _ 5ァルケノィル基」 としてはたとえば、 ァクリロイル、 クロトノィルなどが、 「Examples of the substituent in the “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 1 include, for example, an aryl group (halogenated may be), a heterocyclic group, Okiso group, a hydroxyl group, Ji Bok 6 alkoxy group, Ji 3 _ 1 () cycloalkyl O alkoxy group,. Ariruokishi group, C 7 _ 19 7 Lal Kiruokishi group, a heterocyclic Okishi group, a mercapto group, 6 alkylthio group (the sulfur atom may be Okishido reduction), C 3 ^. A cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized); Ariruchio group (the sulfur atom may be O key Sid reduction), Ji 7 _ 19 Ararukiruchio group (the sulfur atom may be Okishido reduction), heterocyclic Chio group, a heterocyclic sulfinyl group, a heterocyclic sulfonyl group, an amino group, a mono flicking 6 alkylamino group, di C ^ - 6 alkylamino group, tri ^ - 6 alkyl ammonium Nio group. Cycloalkylamino group, C 6 - 10 Ariru amino group, C 7 - 19 Ararukiruamino group, a heterocyclic Amino group, cyclic amino group, a nitro group, a halogen atom, Shiano group, forces Rupokishiru group. Alkoxy Ichiriki Ruponiru group, C 6 _ 1Q Ariruokishi - carboxymethyl sulfonyl group, C 7 _ 19 7 Rarukiruokishi Ichiriki Lupo group,. Ariru Ichiriki Ruponiru group, (: I 6 Arukanoiru group, C 3 - 5 Aruke Noiru group, C 6 - 1Q Ariru Ichiriki Ruponiruokishi groups, C 2 - 6 alkanoyloxy Noi Ruo alkoxy group, C 3 - 5 alkenyl Noi Ruo alkoxy group An optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sorbamoyloxy group, an alkanoylamino group, a C-i-arylcarbonylamino group , Ji丄^ alkoxy one carboxamide group, Ariruokishi Ichiriki Rupokisamido group, C 7 -.. 19 Ararukiruokishi Ichiriki Rupokisamido group, alkoxy -. carbonylation Ruokishi group, C 6 1Q Ariruokishi Ichiriki Ruponiruokishi group, <7 _ 19 Ararukiru Okishi Ichiriki Lupo two Ruokishi group, C 3 _ i. Examples thereof include a cycloalkyloxy-carboxy group, an optionally substituted ureido group, and the like or different, and 1 to 4 of them may be present. Examples of the "aryl group" include phenyl, naphthyl, 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, and the like, and "(: 6- alkoxy group" includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n_hexyloxy and the like include “(: 3 ^ .cycloalkyloxy group” such as cyclopropyloxy, Kishiruokishi etc., as "C 6 _ 1Q Ariruokishi group" for example, phenoxy, etc. Nafuchiruokishi is, as "c 7 _ 19 Ararukiruokishi group" for example, Benjiruokishi, 1 phenylene Ruechiruokishi, 2-phenylalanine E chill O alkoxy, Benzhydryloxy and the like, "(^ _ 6 alkylthio group (the sulfur atom is oxidized Is as also may) "have for example, methylthio, Echiruchio, .eta. propylthio, eta Puchiruchio, methylcarbamoyl Rusurufiniru, such as methylsulfonyl is" C 3 - 1Q cycloalkyl § Luki thio group (the sulfur atom is Okishido of ) May be, for example, cyclopropylthio, cyclohexylthio, cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfonyl, etc., and a “C 6 i. Arylthio group (the sulfur atom of which may be oxidized). the "example, phenylene thioether, naphthylthio, Hue Nils sulfide two Le, such as phenylalanine sulfonyl is," C 7 - as 19 Ararukiruchio group (the sulfur atom may be O key Sid reduction) ", for example, Benzylthio, phenylethylthio, benzhydrylthio, benzylsul Finyl, benzylsulfonyl and the like; "mono-C ^ 6 alkylamino group", for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, n-butylamino; and "dialkylamino group", for example, dimethylamino, getylamino, methylethylamino. Bruno, di - (n-propyl) Amino, di - (n-heptyl) Amino etc., as "tri C i-e alkyl ammonium Nio group" such as trimethyl ammonium Nio is, "C 3 - 1 () cyclo Examples of the “alkylamino group” include cyclopropylamino, Cyclopentyl Rua Mino, etc. Kishiruamino cyclohexane is: a '(6 _ 1 () Ariruamino group ", for example, Anirino, such as N- Mechiruanirino is - as the". 7 1 9 Araru Kiruamino group "for example, Benjiruamino, 1 1-phenylethylamino, 2-phenylethylamino, benzhydrylamino and the like. Examples of the “cyclic amino group” include 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino and thiomorpholino. Examples of the "halogen atom" include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and examples of the "J. alkoxy monocarbonyl group" include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, and isopropoxy. Carbonyl, n_butoxycarbonyl, isobutoxycarbo Le, ter t-butoxycarbonyl, cyclopentyloxy Ruo carboxymethyl Cal Poni Le, hexyl O alkoxycarbonyl cyclohexane, etc. nor Pol cycloalkenyl O alkoxycarbonyl is, as the "C 6 _ 1 Q § Li one Ruo Kishi carbonyl group", for example, phenoxy carbonyl, such as Nafuchiruoki aryloxycarbonyl is, "Ji 7 - 1 9 Ararukiruokishi _ Karuponiru group", as listed above, benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le and benzhydryl Ruo alkoxycarbonyl is, "C 6 _ 1 Q § Li one Rukaruponiru group" the example, Benzoiru, naphthoyl, Fueniruasechiru etc., as "Ji 6 Arukanoiru group", for example, formyl, Asechiru, propionyl, butyryl, valeryl, Pibaroiru like: the "(3 _ 5 Arukenoiru group", for example, Acryloyl, Crotnoyl But,
。ァリール一カルボニルォキシ基」 としてはたとえば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ、 フエ二ルァセトキシなどが、 「C 2— 6アルカノィルォキシ基 」 としてはたとえば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 バレ リルォキシ、 ピバロィルォキシなどが、 「(： 3 _ 5アルケノィルォキシ基」 として はたとえば、 ァクリロイルォキシ、 クロトノィルォキシなどが、 「置換されてい てもよい力ルバモイル基」 としてはたとえば、 （ ^ 4アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 フエニル基、 7ァシル基 （例、 ァセチル、 プロピオニル、 ベン ゾィル等） 、 （^ _ 4アルコキシ一フエニル基 （例、 メトキシフエ二ル等） などか ら選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 およ び環状アミノカルポニル基などが用いられ、 具体的にはたとえば、 力ルバモイル 、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバ モイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N—フエ二ルカルバモイル、 N—ァセ チルカルバモイル、 N—べンゾィルカルバモイル、 N— (p—メトキシフエ二ル ) 力ルバモイル、 1 _ピロリジニルカルポニル、 ピペリジノカルポニル、 1ーピ ペラジニルカルポニル、 モルホリノカルボニルなどが、 「置換されていてもよい チォカルバモイル基」 としてはたとえば、 ^— 4アルキル基 （例、 メチル、 ェチ ル等） 、 フエニル基などから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていても よいチォカルバモイル基が用いられ、 たとえば、 チォカルバモイル、 N—メチル チォカルバモイル、 N—フエ二ルチオ力ルバモイルなどが、 「置換されていても よい力ルバモイルォキシ基」 はたとえば、 ^— 4アルキル基 （例、 メチル、 ェチ ル等） 、 フエニル基などから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていても よい力ルバモイルォキシ基が用いられ、 具体的にはたとえば、 力ルバモイルォキ シ、 N—メチルカルバモイルォキシ、 N, N—ジメチルカルバモイルォキシ、 N ーェチルカルバモイルォキシ、 N—フエ二ルカルバモイルォキシなどが、 「C，_ 6アルカノィルァミノ基」 としてはたとえば、 ァセトアミド、 プロピオンアミド 、 プチロアミド、 バレロアミド、 ピバロアミド； ^どが、 rCe 。ァリ一ルーカル ポニルァミノ基」 としてはたとえば、 ベンズアミド、 ナフトアミド、 フ夕ルイミ ドなどが、 rc^ 。アルコキシ一カルボキサミド基」 としてはたとえば、 メトキ シカルポキサミド （CH3OCONH—） 、 エトキシカルポキサミド、 tert—ブ トキシカルボキサミドなどが、 「C6― 1()ァリールォキシ—カルボキサミド基」 と してはたとえば、 フエノキシカルポキサミド （C6H5OC〇NH—） などが、 「 。ァラルキルォキシ一力ルポキサミド基」 としてはたとえば、ベンジルォキ シカルポキサミド （C6H5CH2OCONH—） 、 ベンズヒドリルォキシ力ルポ キサミドなどが、 「。卜^アルコキシ一カルボニルォキシ基」 としてはたとえば 、 メトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 n—プロポキシカル ポニルォキシ、 イソプロポキシカルボニルォキシ、 n—ブトキシカルポ二ルォキ シ、 tert—ブトキシカルポニルォキシ、 n—ペンチルォキシカルボニルォキシ、 n一へキシルォキシカルボ二ルォキシなどが、 「 C 6— i。ァリ一ルォキシ一力ルポ ニルォキシ基」 としてはたとえば、 フエノキシカルボニルォキシ、 ナフチルォキ シカルポ二ルォキシなどが、 「 C 7— i 9ァラルキルォキシ一力ルポ二ルォキシ基」 としてはたとえば、 ベンジルォキシカルボニルォキシ、 1一フエ二ルェチルォキ シカルボニルォキシ、 2—フエニルェチルォキシカルボニルォキシ、 ベンズヒド リルォキシカルボ二ルォキシなどが、 「 C 3 _ i。シクロアルキルォキシ一力ルポ二 ルォキシ基」 としてはたとえば、 シクロプロピルォキシ力ルポニルォキシ、 シク 口へキシルォキシカルボニルォキシなどが、 「置換されていてもよいウレイド基 」 としてはたとえば、 0卜4アルキル基 （例、 メチル、 ェチル等） 、 フエニル基 などから選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいウレィド基が 用いられ、 たとえばウレイド、 1一メチルウレイド、 3—メチルウレイド、 3, 3—ジメチルウレイド、 1, 3—ジメチルウレイド、 3—フエニルウレイドなど があげられる。 . For example, as Ariru one carbonyl O alkoxy group ", Benzoiruokishi, Nafutoiruokishi, such as phenylene Ruasetokishi is," C 2 - as 6 alk Noi Ruo alkoxy group "for example, Asetokishi, propionyl Ruo alkoxy, Puchiriruokishi, Barre Riruokishi, Pibaroiruokishi and ,: as "(3 _ 5 alkenyloxy Noi Ruo alkoxy group" for example, § methacryloyl Ruo alkoxy, such as crotonyl Noi Ruo alkoxy is, as the "optionally substituted force Rubamoiru group", for example, (^ 4 alkyl group (e.g., methyl, Echiru etc.), phenyl group, 7 Ashiru group (eg, Asechiru, propionyl, Ben Zoiru etc.) were chosen pressurized et etc. (^ _ 4 alkoxy one phenyl group (e.g., Metokishifue sulfonyl, etc.) 1 Or a labamoyl group optionally substituted with two substituents, and a ring Such Aminokaruponiru group is used, specifically, for example, force Rubamoiru, N- methylcarbamoyl, N- E Ji carbamoyl, N, N- dimethyl-carba Moyl, N, N-Jetylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N-acetylcarbamoyl, N-benzoylcarbamoyl, N- (p-methoxyphenyl) potassylcarbamoyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylmethyl squaring Lupo sulfonyl, -1-piperidines Rajini Luca Lupo sulfonyl, such as morpholinocarbonyl is, the "optionally substituted Chiokarubamoiru group", for example, ^ - 4 alkyl group (e.g., methyl, E Chi le, etc.), phenyl A thiocarbamoyl group which may be substituted with one or two substituents selected from groups such as thiocarbamoyl, N-methylthiocarbamoyl, N-phenylthiocarbamoyl, etc. which may force Rubamoiruokishi group "even though, for example, ^ - 4 alkyl group (e.g., methyl, E Chi le, etc.), phenyl For example, a carbamoyloxy group optionally substituted with one or two substituents selected from groups such as carbamoyloxy, N-methylcarbamoyloxy, N, N-dimethylcarbamoyl Okishi, N over E Ji carbamoyl O carboxymethyl, etc. N- Hue carbamoylmethyl O alkoxy is, as "C, _ 6 alk Noi Rua amino group", for example, Asetoamido, propionamide, Puchiroamido, Bareroamido, Pibaroamido; ^ etc. is , RCe. Examples of aryloxyponylamino groups include rc ^, such as benzamide, naphthamide, and fuimiido. For example, the alkoxy one carboxamide group ", methoxide Shikarupokisamido (CH 3 OCONH-), ethoxy Cal poke Sami de, etc. tert- butoxide shea carboxamide is," C 6 - 1 () Ariruokishi - it is a carboxamide group "for example, off Enoxycarpoxamide (C 6 H 5 OC〇NH—) and the like are examples of “.aralkyloxy-l-l-poxamide group” such as benzyloxycarpoxamide (C 6 H 5 CH 2 OCONH—) and benzhydryl-loxyl-l-poxyamide Examples of the “.alkoxy-carbonyloxy group” include, for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, n-propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, n-butoxycarboxyloxy, tert-butoxy. Calponyloxy, n-pentylo Examples of “C 6 — i. Aryloxy one-pot carbonyl group” include xycarbonyloxy, n-hexyloxycarbonyloxy, and the like, for example, phenoxycarbonyloxy, naphthyloxycarboxy, and the like. , “C 7 — i 9 aralkyloxy group” Examples thereof include benzyloxycarbonyloxy, 11-phenylethyloxycarbonyloxy, 2-phenylethyloxycarbonyloxy, benzhydryloxycarbonylcarbonyl, and the like, and “C 3 _i.cycloalkyloxy”. as Lupo two Ruokishi group "Ichiriki, for example, cyclopropyl O carboxymethyl force Ruponiruokishi, such as cyclohexyl O alkoxycarbonyl O knight to consequent opening, as the" optionally substituted ureido group ", for example, 0 Bok 4 alkyl group ( For example, a ureido group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a phenyl group and the like is used, for example, ureido, 1-methylureido, 3-methylureido, 3, Examples include 3-dimethylureide, 1,3-dimethylureide, and 3-phenylureide.
R1が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基である場合、 これらの置換基としては、 上記したものに加えてた とえば アルキル基、 C3_6シクロアルキル基、 C4_7シクロアルキルアルキ ル基、 C2— 3アルケニル基、 C2_3アルキニル基、 C6— 1Qァリール基、 C7—„ァ ラルキル基などが用いられ、 「じェ アルキル基」 としてはたとえば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル 、 tert—ブチルなどが、 「C3— 6シクロアルキル基」 としてはたとえば、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが、 「じ4_7シ クロアルキルアルキル基」 としては、 たとえばシクロプロピルメチル、 シクロべ ンチルメチルなどが、 「(： 2_3アルケニル基」 としては、 たとえばビニル、 プロ ぺニルなどが、 「C2_3アルキニル基」 としては、 たとえばェチニル、 プロピニ ルなどが、 「C6— i。ァリール基」 としてはフエニル、 ナフチルなどが、 「(： 7^ エアラルキル基」 としてはたとえばベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチルなど が、 「(：卜6ハロゲノアルキル基」 としては、 たとえばフルォロメチル、 2—フ ルォロェチル、 1, 1ージフルォロェチル、 2， 2， 3， 3—テトラフルォロプ 口ピルなどがあげられる。 R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素 基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 におけるこれらの置換基は 1 個に限定されず、 同一または異なって複数個 （2〜4個） あってもよい。 When R 1 is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, these substituents include, for example, those described above. alkyl group, C 3 _ 6 cycloalkyl group, C 4 _ 7 cycloalkyl alkyl le group, C 2 - 3 alkenyl group, C 2 _ 3 alkynyl, C 6 - 1Q Ariru group, C 7 - "§ aralkyl group such as It is used, as the "Ji E alkyl group" is, for example, methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, - as the "C 3 6 cycloalkyl group" for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl. Examples "Ji 4 _ 7 a cycloalkyl alkyl group", for example, cyclopropylmethyl, Shikurobe Nchirumechiru Etc. is.: As the "(2 _ 3 alkenyl group", such as vinyl, etc. pro Bae alkenyl is, as the "C 2 _ 3 alkynyl group", for example Echiniru, etc. Puropini Le is, "C 6 - i Ariru Examples of the "group" include phenyl, naphthyl, and the like, "(: 7 ^ aeralkyl group) includes, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and the like, and" (:: 6 halogenoalkyl group) includes, for example, fluoromethyl, 2-fluoroethyl, Examples thereof include 1,1-difluoroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl pill, etc. “An optionally substituted hydrocarbon group” and “having a substituent” represented by R 1 . These substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” are not limited to one, and may be the same or different and may be plural (2 to 4).
上記 「炭化水素基」 および 「複素環基」 の置換基における複素環基、 複素環ォ キシ基、 複素環チォ基、 複素環スルフィニル基、 複素環スルホニル基および複素 環ァミノ基における複素環基は複素環に結合している水素原子を 1個とりのぞ いてできる基を表し、 そのような複素環は、 たとえば窒素原子 （ォキシド化され ていてもよい） 、 酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1〜数個、 好ましくは 1〜4個含む 5〜8員環またはその縮合環を示す。 このような複素環基としては 、 たとえばピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 1， 2, 3—卜リアゾリル、 1 ， 2, 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソ キサゾリル、 1, 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 2， 5—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4_ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 1, 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 5— チアジアゾリル、 1, 3， 4—チアジアゾリル、 ピロリジニル、 ピリジル、 ピリダ ジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 インドリル 、 ビラニル、 チォビラニル、 ジォキシニル、 ジォキソリル、 キノリル、 ピリド 〔 2, 3-d] ピリミジル、 1, 5—, 1, 6—, 1, 7-, 1, 8-, 2， 6—または 2, 7—ナフチリジニル、 チエノ 〔2, 3-d) ピリジル、 ベンゾピラニル、 テ卜 ラヒドロフリル、 テトラヒドロビラニル、 ジォキソラニル、 ジォキサニルなどが 挙げられ、 これら複素環基は (：卜4アルキル基 （例、 メチル、 ェチルなど） 、 水 酸基、 ォキソ基、 （：卜4アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシなど） などから 選ばれた 1〜 3個の置換基によって置換されていてもよい。 A heterocyclic group, a heterocyclic group or a heterocyclic group in the substituents of the above “hydrocarbon group” and “heterocyclic group”; The heterocyclic group in the xy group, the heterocyclic thio group, the heterocyclic sulfinyl group, the heterocyclic sulfonyl group and the heterocyclic amino group represents a group formed by removing one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring. The heterocyclic ring is a 5- to 8-membered ring containing 1 to several, preferably 1 to 4 hetero atoms such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, and a sulfur atom, or a fused ring thereof. Is shown. Examples of such a heterocyclic group include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3- Oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4_oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2 , 5—Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piberidinyl, piperazinyl, indolyl, vilanyl, thioviranyl, dioxinyl, dioxolyl, quinolyl, pyrido [2,3-d] pyridinyl 1, 5—, 1, 6—, 1, 7-, 1, 8-, 2, 6— or 2, 7—naphthy Jiniru, thieno [2, 3-d) pyridyl, benzopyranyl, Te Bok Rahidorofuriru, tetrahydrophthalic Vila alkenyl, Jiokisoraniru, etc. Jiokisaniru the like, these heterocyclic groups (: Bok 4 alkyl group (e.g., methyl, etc. Echiru) It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group, an oxo group, and a ( 4) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.).
上記式 （I) 、 （1 1) 、 （I V) および （I Va) 中、 Xで示される 「置換 基を有していてもよい 2価の基」 における 「2価の基」 は、 Xが炭素原子、 窒素 原子、 酸素原子、 硫黄原子および珪素原子から選ばれた 1からなるか、 または 2 〜 4個の原子が直列に連なつたものであって、 たとえば 2価の炭化水素基の他、 酸素、 窒素および硫黄原子から選ばれた 1又は 2個の原子を介した低級アルキレ ン （メチレン、 エチレン、 プロピレンなど） または酸素、 窒素および硫黄原子か ら選ばれた 1または 2と低級アルキレン （メチレン、 エチレン、 プロピレンなど ) が直列に連なったものが挙げられる。 置換基を有していてもよい 2価の基とし てはたとえば一 NR4— CH2—， — NR4— CH2CH2—， — 0_CH2_, — O— CH?CH?—， 一 S— CH2—， -S-CH2CH -, 一 CH2— NR4— C H2— — CH2— O— CH2— — CH2— S— CH2— （式中 R4は前記と同意 義である。 ） で示される基が挙げられるが、 中でも— NR4— CH2— (式中 R4 は前記と同意義である。 ） が好ましい。 In the above formulas (I), (11), (IV) and (I Va), the “divalent group” in the “divalent group optionally having a substituent” represented by X is X Is one selected from a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a silicon atom, or two to four atoms connected in series, for example, a divalent hydrocarbon group In addition, lower alkylene (methylene, ethylene, propylene, etc.) via one or two atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, or one or two and lower alkylene selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms (Methylene, ethylene, propylene, etc.) in series. One have a substituent as a divalent group may be for example NR 4 - CH 2 -, - NR 4 - CH 2 CH 2 -, - 0_CH 2 _, -? O- CH CH -?, One S— CH 2 —, -S-CH 2 CH-, one CH 2 — NR 4 — C H 2 — — CH 2 — O— CH 2 — — CH 2 — S— CH 2 — (wherein R 4 has the same meaning as described above.), Among which — NR 4 — CH 2 — (wherein, R 4 has the same meaning as described above.).
上記 Yで示される置換基を有していてもよいメチレン基としてはたとえば無 置換のメチレンの他、 1, 1—エチレン、 1 1—プロピレン、 2 2—プロピ レン、 1 1ーブチレン、 2 2—ブチレンなどメチレンに 1個または 2個の C 3アルキル基が置換したメチレンが挙げられる。  Examples of the optionally substituted methylene group represented by Y include unsubstituted methylene, 1,1-ethylene, 11-propylene, 22-propylene, 11-butylene, 22- Examples include methylene in which methylene such as butylene is substituted by one or two C 3 alkyl groups.
上記 （I) で表される化合物の中でも式 （I a) で表される化合物またはその 塩 [以下単に化合物 （I a) という] が好ましい。 式 （I a) 中、 R4で示され る 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい 複素環基」 としては、 前記 R1で述べたものが挙げられる。 Among the compounds represented by the above (I), a compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof [hereinafter, simply referred to as compound (Ia)] is preferable. Wherein (I a), as the "optionally substituted hydrocarbon group" and "optionally substituted heterocyclic group" Ru indicated by R 4 is described in the above R 1 One.
R4としては置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましく、 該炭化水素基と しては特にたとえばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等の アルキ ル基が好ましい。 R 4 is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent. As the hydrocarbon group, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl is particularly preferable.
式 （1) 、 式 （1 1) 、 （I V) および （I Va) で表される化合物の塩とし ては、 これらの化合物が置換基として一 NH2などの塩基性基を有する場合には たとえば、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 酸性アミノ酸との塩などが挙げられる 。 無機酸との好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン 酸などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマ一ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン 酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエン スルホン酸などとの塩が挙げられる。 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 また、 置換基 として— COOHなどの酸性基を有する場合にはリチウム、 ナトリウム、 力リウ ムなどのアルカリ金属などとの塩を形成していてもよい。 As a salt of the compound represented by the formula (1), the formula (11), (IV) or (I Va), when these compounds have a basic group such as 1 NH 2 as a substituent, For example, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with acidic amino acids and the like can be mentioned. Preferred examples of the inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , P-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. When the compound has an acidic group such as —COOH as a substituent, it may form a salt with an alkali metal such as lithium, sodium, and potassium.
本発明の反応は、 化合物 （I) と酸無水物とを反応させることにより行われる 酸無水物としては、 カルボン酸無水物、 スルホン酸無水物などが挙げられるが 、 カルボン酸無水物が好ましい。 カルボン酸無水物としては化合物 （III) が挙 げられる。 上記式 （III) 中、 R2、 R3で示される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 前記 R1 で述べたものが挙げられる。 R 2と R 3が結合して置換基を有していてもよい環を 形成している場合、 R2, R3および一 CO— 0—CO—で環を形成していること を示す。 化合物 （III) の例としてはたとえば無水酢酸、 無水コハク酸、 無水フ タル酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸、 無水イソ酪酸、 無水吉草酸、 無水桂皮酸 、 無水安息香酸、 無水トルィル酸、 無水ィタコン酸、 無水ダルタル酸、 無水マレ イン酸、 無水シトラコン酸、 無水ダルタコン酸、 無水ジグリコ一ル酸、 無水ジフ ェン酸などが挙げられる。 なかでも無水酢酸が好ましく用いられる。 The reaction of the present invention is carried out by reacting the compound (I) with an acid anhydride. Examples of the acid anhydride include carboxylic anhydride and sulfonic anhydride, but carboxylic anhydride is preferable. Compound (III) is an example of a carboxylic anhydride. I can do it. In the above formula (III), as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 2 and R 3 , the above-mentioned R 1 The above-mentioned is mentioned. When R 2 and R 3 combine to form a ring which may have a substituent, this indicates that R 2 , R 3 and one CO—O—CO— form a ring. Examples of compound (III) include, for example, acetic anhydride, succinic anhydride, phthalic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, isobutyric anhydride, valeric anhydride, cinnamic anhydride, benzoic anhydride, toluic anhydride, itaconic anhydride Acids, dartaric anhydride, maleic anhydride, citraconic anhydride, daltaconic anhydride, diglycolic anhydride, diphenic anhydride and the like. Among them, acetic anhydride is preferably used.
本発明の反応は溶媒の存在下または不存在下に通常有機塩基の存在下に行う のが好ましい。 該有機塩基としては、 水溶液中の pK aが 5以上の有機塩基、 例 えば塩基性ァミン類などが挙げられる。 塩基性ァミン類の例としては有機環状ァ ミン類または第 3級アミン類などが挙げられる。 有機環状アミン類としてはたと えばトリメチルァミン、 トリェチルァミンなどが、 また第 3級ァミン類の例とし ては、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン- 5-ェン、 1, 4-ジァザビシクロ  The reaction of the present invention is preferably carried out in the presence or absence of a solvent, usually in the presence of an organic base. Examples of the organic base include an organic base having a pKa of 5 or more in an aqueous solution, for example, basic amines. Examples of the basic amines include organic cyclic amines and tertiary amines. Examples of the organic cyclic amines include trimethylamine and triethylamine. Examples of the tertiary amines include 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and 1,4. -Diazabicyclo
[2. 2.2]オクタン、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4. 0]- 7-ゥンデセン、 ピリジ ン、 ピコリンまたはジシクロへキシルァミンなどが挙げられるが、 1, 5—ジァ ザビシクロ [4. 3. 0]ノン- 5-ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2.2]ォク夕 ン、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4. 0]-7-ゥンデセンが好ましい。 該溶媒とし ては、 化合物 （ I ) またはその塩を溶解し、 反応を妨げないものであればいかな るものでもよく、 たとえばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ 口エチレンなどのハロゲン化炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジ ェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメチレングリコ一ルジメチルェ一 テル、 ジエチレングリコールジェチルェ一テルなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチルなどのエステル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化 水素類、 アセトン、 ェチルメチルケトンなどのケトン類、 ァセトニトリル、 ベン ゾニトリルなどの二トリル類、 シクロへキサン、 へキサン、 ヘプタン、 ペンタン などの炭化水素類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァ セトアミド、 へキサメチルホスホリックトリアミドなどの非プロトン性極性溶媒 類などが挙げられる力 なかでも非プロトン性極性溶媒が好ましく用いられる。 酸無水物の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 0. 5ないし 20モル、 好 ましくは 1ないし 5モルである。 有機塩基の使用量は化合物 （I) 1モルに対し 通常 5〜20モル、 好ましくは 1〜 5モルである。 溶媒の使用量は化合物 （ I) 1モルに対し通常 0. 1〜100リットル、 好ましくは 0. 5〜5リットル である。 [2. 2.2] Octane, 1, 8-diazabicyclo [5.4. 0]-7-Pendecene, pyridin, picoline or dicyclohexylamine, etc., and 1, 5-diazabicyclo [4. 3. 0] Non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-ndecene are preferred. Any solvent may be used as long as it dissolves the compound (I) or a salt thereof and does not hinder the reaction. Examples thereof include halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloromethane. Hydrogens, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, dimethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol methyl ether, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzene, toluene, xylene, etc. Aromatic hydrocarbons, ketones such as acetone and ethyl methyl ketone, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile, hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, heptane and pentane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide De, Jimechirua acetamide, to hexa aprotic polar solvents such as triamide Among these, an aprotic polar solvent is preferably used. The amount of the acid anhydride to be used is 0.5 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (I). The amount of the organic base to be used is generally 5 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (I). The amount of the solvent to be used is generally 0.1-100 liters, preferably 0.5-5 liters, per 1 mol of compound (I).
本反応を行うに際し、 化合物 （I) 、 酸無水物、 有機塩基および溶媒の混合順 序はいかなるものでもよく、 たとえば、 化合物 （I) 、 有機塩基、 酸無水物およ び溶媒を順次添加して混合する方法、 化合物 （I) を溶媒に溶解し、 これに有機 塩基および酸無水物を添加して混合する方法などにより行うことができる。  In carrying out this reaction, the compound (I), the acid anhydride, the organic base and the solvent may be mixed in any order. For example, the compound (I), the organic base, the acid anhydride and the solvent are sequentially added. And dissolving compound (I) in a solvent, adding an organic base and an acid anhydride thereto, and mixing.
反応温度は通常 0〜200°C、 好ましくは 50〜 90 °Cであり、 反応時間は約 0. 5から 20時間、 好ましくは約 1〜 5時間である。  The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 50 to 90 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 20 hours, preferably about 1 to 5 hours.
なお、 本反応を行うに際し、 化合物 （I) 中、 R1および Xが水酸基、 カルボ キシル基などの官能基を有する場合には、 予めこれらの基をそれぞれの保護基で 保護しておき、 本反応の終了後に脱保護するのがよい。 このような保護基による 保護および脱保護反応はペプチド化学分野において通常に知られている方法を 採用することができる。 When R 1 and X in compound (I) have a functional group such as a hydroxyl group or a carboxyl group in carrying out this reaction, these groups are protected with respective protecting groups in advance, and It is preferred to deprotect after the end of the reaction. For the protection and deprotection reactions with such a protecting group, methods generally known in the field of peptide chemistry can be employed.
本反応の目的化合物である化合物 （I I) は、 反応液から通常の手法、 例えば 、 分液、 濃縮、 蒸留、 晶出など、 あるいはそれらの組み合わせによって、 得るこ とができる。  Compound (II), which is the target compound of this reaction, can be obtained from the reaction solution by a conventional method, for example, separation, concentration, distillation, crystallization, or a combination thereof.
上記本発明の反応において化合物 （I V) が得られることがある。 たとえばト リエチルァミンなどの比較的弱い塩基の存在下に反応を行うと化合物 （I V) が 得られる。 この場合式 （I V) 中、 Zで示されるァシルォキシ基は用いた酸無水 物から生成する酸のァシルォキシ部分であり、 たとえば酸無水物として無水酢酸 を用いた場合は、 Zはァセチルォキシ基である。 また式 （I V) で表される化合 物の塩としては式 （I) で表される化合物の塩として述べたものと同様のものが 挙げられる。 化合物 （I V) は、 反応液から通常の手法、 例えば、 分液、 濃縮、 蒸留、 晶出など、 あるいはそれらの組み合わせによって単離精製することもでき る。 また化合物 （I V) を含む反応混合物のままで本発明の反応条件において、 好ましくはたとえば 1, 8-ジァザビシクロ [5.4. 0]- 7-ゥンデセンなどの比 較的強い塩基性ァミンの存在下に反応を行うと閉環して化合物 （I I) を製造す ることができる。 Compound (IV) may be obtained in the above reaction of the present invention. For example, when the reaction is carried out in the presence of a relatively weak base such as triethylamine, compound (IV) is obtained. In this case, in formula (IV), the acyloxy group represented by Z is an acyloxy moiety of an acid generated from the acid anhydride used. For example, when acetic anhydride is used as the acid anhydride, Z is an acetyloxy group. Examples of the salt of the compound represented by the formula (IV) include those similar to the salts described as the salt of the compound represented by the formula (I). Compound (IV) can be isolated and purified from the reaction solution by a conventional method, for example, separation, concentration, distillation, crystallization, or a combination thereof. In addition, under the reaction conditions of the present invention, the reaction mixture containing the compound (IV) is Preferably, when the reaction is carried out in the presence of a relatively strong basic amine such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandene, the ring is closed to produce the compound (II).
本発明の反応は医薬、 農薬などの活性成分またはそれらの合成中間体の製造に 用いることができる。 たとえば化合物 （I I) において、 X— C〇—が式：  The reaction of the present invention can be used for producing active ingredients such as medicines and pesticides or synthetic intermediates thereof. For example, in the compound (II), X—C〇— has the formula:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
[式中、 A 1~2はハロゲン化フエ二ル基を示し、 （R) は立体配置を示す] で示 される基であり、 Yがメチレンであり、 R1が置換基を有していてもよい脂肪族 もしくは芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複環基であ る化合物すなわち化合物 （C) は、 それ自体抗真菌作用を有する化合物であって 医薬、 農薬の活性成分として用いられる （特開平 8— 104676号公報参照） 。 またそれ以外の化合物 （I I) もそれ自体抗真菌作用を示すものもあるが、 適 宜公知の反応を用いて他の化合物に導くことができる。 [Wherein A 1-2 represent a halogenated phenyl group, (R) represents a steric configuration], Y is methylene, and R 1 has a substituent. The compound which is an aliphatic or aromatic hydrocarbon group which may be optionally substituted or an aromatic bicyclic group which may have a substituent, that is, the compound (C) is a compound having antifungal activity itself, It is used as an active ingredient of pesticides (see JP-A-8-104676). Other compounds (II) may also exhibit antifungal activity by themselves, but can be led to other compounds using a known reaction as appropriate.
また、 本発明の原料化合物である化合物 （I) において Xが式：  In the compound (I) which is a starting compound of the present invention, X is a compound represented by the formula:
R4 R 4
— N— CH—  — N— CH—
(式中、 R4は前記と同意義を示す。 ） で示される基である化合物、 すなわち化 合物 （I a) は、 次式で示す反応により、 合成することができる。 (Wherein, R 4 has the same meaning as described above.), That is, the compound (Ia) can be synthesized by a reaction represented by the following formula.
OCN— R' (VI)  OCN—R '(VI)
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
(式中、 X1は脱離基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ） (In the formula, X 1 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.)
すなわち、 式 （V) で示される化合物 [以下単に化合物 （V) という] を式 （V I) で表わされる化合物 [以下単に化合物 （V I) という] または式 （V I I) で表わされる化合物 [以下化合物 （V I I ) という] を反応させることによって 化合物 （ I a) を製造することができる。 X1で示される脱離基としては、 フエ ニルォキシ基、 クロ口フエニルォキシ基、 ニトロフエニルォキシ基などが挙げら れ、 中でもフエニルォキシ基が好ましい。 化合物 （V) と化合物 （V I ) または 化合物 （V I I ) との反応は塩基の存在下または不存在下に、 反応を阻害しない 溶媒中もしくは無溶媒下で行われる。 本反応においては化合物 （V) 1モルに対 して化合物 （V I ) または化合物 （V I I ) を約 0. 5〜 5モル反応させるのが 好ましく、 約 0. 7〜 1. 5モル反応させるのがより好ましい。 塩基を使用する 場合、 該塩基としては、 たとえば無機塩基 （例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム 、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等） および有機塩基 （例、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 ジイソプロピルエヂルァミン等） 等が挙げられ、 とりわけトリエ チルァミン、 ピリジンなどの有機塩基が好ましい。 塩基を存在させる場合の塩基 の使用量は、 化合物 （V) に対して、 約 0. 5〜1 0倍量 （モル比） が好ましく 、 約 0. 9〜5倍量 （モル比） が特に好ましい。 溶媒を用いる場合、 該溶媒とし ては、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ァセトニトリルなどの二トリル類 、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチル などのエステル類、 ジメチルホルムアミド、 ァセトアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 1, 3—ジメチルー 2 _イミダゾリジノン、 1—メチル _ 2—ピロリドンな どのアミド類が挙げられる。 これらの溶媒は一種のみでもよく、 二種以上を適当 な割合で混合して用いてもよい。 溶媒を用いる場合の溶媒の使用量は、 化合物 （ V) 1モルに対し通常 0. 1〜1 0 0リットル、 好ましくは 0. 5〜5リットル である。 That is, a compound represented by the formula (V) [hereinafter simply referred to as compound (V)] is converted into a compound represented by the formula (VI) [hereinafter simply referred to as compound (VI)] or a compound represented by the formula (VII) Compound (Ia) can be produced by reacting a compound represented by the following formula [hereinafter referred to as compound (VII)]. Examples of the leaving group represented by X 1 include a phenyloxy group, a chlorophenyl group, a nitrophenyl group, and the like. Among them, a phenyloxy group is preferable. The reaction of compound (V) with compound (VI) or compound (VII) is carried out in the presence or absence of a base in a solvent that does not inhibit the reaction or in the absence of a solvent. In this reaction, the compound (VI) or the compound (VII) is preferably reacted in an amount of about 0.5 to 5 mol, preferably about 0.7 to 1.5 mol, per 1 mol of the compound (V). More preferred. When a base is used, examples of the base include inorganic bases (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) and organic bases (eg, triethylamine, pyridine, diisopropyleluamine, etc.). Organic bases such as triethylamine and pyridine are particularly preferable. When a base is present, the amount of the base to be used is preferably about 0.5 to 10 times (molar ratio), more preferably about 0.9 to 5 times (molar ratio) based on compound (V). preferable. When a solvent is used, examples of the solvent include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. , Dichloromethane, chloroform, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, esters such as ethyl acetate, dimethylformamide, acetoamide, dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1- Amides such as methyl-2-pyrrolidone are exemplified. These solvents may be used alone or in a combination of two or more at an appropriate ratio. When a solvent is used, the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 100 liter, preferably 0.5 to 5 liter, per 1 mol of compound (V).
化合物 （V) と化合物 （V I ) または化合物 （V I I ) との反応において、 反 応温度は約— 1 0〜 1 50 °Cが適切であり、 約 0〜 1 2 0 °Cが好ましい。 反応時 間は約 0. 1〜 50時間が適切であり、 約 0. 5〜 30時間が好ましい。  In the reaction of the compound (V) with the compound (VI) or the compound (VII), the reaction temperature is suitably about −10 to 150 ° C., preferably about 0 to 120 ° C. The reaction time is suitably from about 0.1 to 50 hours, preferably from about 0.5 to 30 hours.
また、 本発明の原料化合物である化合物 （ I ) は、 例えば、 次式で示す反応に より合成することができる。
Figure imgf000021_0001
Compound (I), which is a starting compound of the present invention, can be synthesized, for example, by a reaction represented by the following formula.
Figure imgf000021_0001
(Vl 11) (X) (I)( Vl 11 ) (X) (I)
(式中、 Qは水酸基の一般的な保護基を示し、 他の記号は前記と同意義である） すなわち、 まず式 （VIII) で表される化合物 [以下単に化合物 (VI II)という] と 式 （I X) で表される化合物から一般的なアミド化反応により式 （X) で表され る化合物 [以下単に化合物（X)という] を合成し、 ついで化合物 （X) から一般 的な脱保護基反応により化合物 （I) を製造することができる。 (In the formula, Q represents a general protecting group for a hydroxyl group, and other symbols are as defined above.) That is, first, a compound represented by the formula (VIII) [hereinafter, simply referred to as a compound (VI II)] A compound represented by the formula (X) [hereinafter simply referred to as a compound (X)] is synthesized from the compound represented by the formula (IX) by a general amidation reaction, followed by a general deprotection from the compound (X). Compound (I) can be produced by a group reaction.
化合物 （VIII) は公知であり、 たとえば（±)-3-ヒドロキシ酪酸、 （R)- (—） - 3 -ヒドロキシ酪酸、 そのナトリウム塩、 DL- 3-ヒドロキシ酪酸、 そのナトリウ ム塩、 （S)- ( + )- 3-ヒドロキシ酪酸、 そのナトリウム塩、 4-ヒドロキシ酪酸、 そのナトリウム塩、 10-ヒドロキシデカン酸、 12-ヒドロキシドデカン酸、 1 6-ヒドロキシへキサデカン酸は市販されており、 たとえばアルドリツチ社出版 のカタログにも記載されている。 発明を実施するための最良の形態 Compound (VIII) is known, for example, (±) -3-hydroxybutyric acid, (R)-(—)-3-hydroxybutyric acid, its sodium salt, DL-3-hydroxybutyric acid, its sodium salt, (S )-(+)-3-Hydroxybutyric acid, its sodium salt, 4-hydroxybutyric acid, its sodium salt, 10-hydroxydecanoic acid, 12-hydroxydodecanoic acid, and 16-hydroxyhexadecanoic acid are commercially available. It is also listed in the catalog published by Aldrich. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例、 比較例および参考例を挙げて、 本発明をより詳細に説明するが 、 本発明はこれらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Comparative Examples, and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例 1 Example 1
1-[(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシ- 1-メチル- 3- (1H- 1, 2, 4-トリァゾ一ル- 1-ィル）プロピル] -3-[4-(1Η-テトラゾ ール- 1 -ィル）フエニル] - 2 -イミダゾリジノンの合成  1-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) Synthesis of propyl] -3- [4- (1Η-tetrazol-1-yl) phenyl] -2-imidazolidinone
N - [(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシ -1-メチル- 3-(1 H-1, 2, 4-トリァゾ一ル- 1-ィル）プロピル] - N-( 2-ヒドロキシェチ ル) -Ν'- [4- (1H-テトラゾール- 1-ィル）フエニル]尿素 9. 22 kg、 1, 8- ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン 9.27 k g、 無水酢酸 2.07 kg 、 ジメチルホルムアミド 31 Lを混合し、 約 60°Cで約 2時間攪拌することに より反応させた。 反応液を約 30°Cまで冷却し、 酢酸ェチル 46 L、 水 30Lを 加え分液した。 有機層を濃縮し、 残留物にメタノール変性エタノール 32 L、 水 32 Lを加えた。 冷却し、 析出した結晶を遠心分離器で分離し、 メタノール変性 エタノール一水 （1 : 1) 混合溶液 13 Lで洗浄した。 乾燥し、 1- [(1 R, 2 R )-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシ- 1-メチル -3- (1 H-1, 2, 4 -トリアゾ一ル- 1 -ィル）プロピル] - 3 - [ 4 - ( 1 H-テトラゾ一ル- 1 -ィル）フ ェニル ]-2-イミダゾリジノンを得た。 8. 09 kg (収率： 90%) 実施例 2 N-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1 H-1,2,4-triazol-1-yl ) Propyl] -N- (2-hydroxyethyl) -Ν '-[4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] urea 9.22 kg, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7- Mix 9.27 kg of dendecene, 2.07 kg of acetic anhydride and 31 L of dimethylformamide and stir at about 60 ° C for about 2 hours. More reacted. The reaction solution was cooled to about 30 ° C, and 46 L of ethyl acetate and 30 L of water were added to separate the solution. The organic layer was concentrated, and 32 L of methanol-denatured ethanol and 32 L of water were added to the residue. After cooling, the precipitated crystals were separated by a centrifugal separator, and washed with 13 L of a mixed solution of methanol-modified ethanol-water (1: 1). Dry and dry 1-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazolyl-1 -Yl) propyl] -3-[4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] -2-imidazolidinone was obtained. 8.09 kg (Yield: 90%) Example 2
1-[(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシ -1-メチル- 3-(1 H-1, 2， 4-トリァゾ一ル- 1-イリレ）プロピル]- 3-[4- (1H-テトラゾ ール- 1 -ィル）フェニル] - 2 -イミダゾリジノンの合成  1-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1 H-1,2,4-triazol-1-ylyl) Synthesis of propyl] -3- [4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] -2-imidazolidinone
N - [(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシ- 1 -メチル- 3 -（1H-1, 2, 4-トリァゾ一ル- 1-ィル）プロピル] -N- (2-ヒドロキシェチ ル）- Ν'- [4- (1 H-テトラゾール- 1-ィル）フエニル]尿素 9. 22 kg、 1, 8- ジァザビシクロ [5.4. 0]-7-ゥンデセン 9. 27 k g、 無水酢酸 2. 07 kg 、 ジメチルホルムアミド 31 Lを混合し、 約 60°Cで約 2時間攪拌することに より反応させた。 反応液を約 30°Cまで冷却し、 酢酸ェチル 46 L、 水 30Lを 加え分液した。 水層に酢酸ェチル 30 Lを加え分液した。 再度、 水層に酢酸ェチ ル 30Lを加え分液した。 有機層を合わせ、 水酸化ナトリウム水溶液 20Lで洗 浄した。 有機層に 0. 11^塩酸20しを加ぇ、 ついで、 希塩酸で pHを 2〜4に調 整し、 分液した。 水層に酢酸ェチル 10Lを加え分液した。 有機層を合わせ、 濃 縮し、 残留物にメタノール変性エタノール 32 Lおよび水 32 Lを加えた。 約 6 0°Cで約 1時間、 約 20°Cで約 1時間、 約 5 °Cで約 1時間攪拌した。 析出した結 晶を分離し、 冷却したメタノール変性エタノール—水 （1 : 1) 混合溶液 13 L で洗浄した。 乾燥し、 1- [(1 R, 2 R)-2- (2， 4-ジフルオロフェニル )- 2 -ヒ ドロキシ -1-メチル - 3-(1Η- 1, 2, 4-トリァゾ一ル- 1-ィル）プロピル]- 3 - [4- (1H-テトラゾール- 1-ィル）フエ二ル]- 2-イミダゾリジノンを 8. 27 k g (収率： 92%) 得た。  N-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) Propyl] -N- (2-hydroxyethyl) -Ν '-[4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] urea 9.22 kg, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7- 9.27 kg of pendecene, 2.07 kg of acetic anhydride and 31 L of dimethylformamide were mixed and reacted by stirring at about 60 ° C. for about 2 hours. The reaction solution was cooled to about 30 ° C, and 46 L of ethyl acetate and 30 L of water were added to separate the solution. 30 L of ethyl acetate was added to the aqueous layer to separate the layers. Again, 30 L of ethyl acetate was added to the aqueous layer to carry out liquid separation. The organic layers were combined and washed with 20 L of an aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was heated with 0.11 ^ hydrochloric acid, then adjusted to pH 2 to 4 with dilute hydrochloric acid, and separated. 10 L of ethyl acetate was added to the aqueous layer to separate the layers. The organic layers were combined, concentrated, and 32 L of methanol-denatured ethanol and 32 L of water were added to the residue. The mixture was stirred at about 60 ° C for about 1 hour, at about 20 ° C for about 1 hour, and at about 5 ° C for about 1 hour. The precipitated crystals were separated and washed with 13 L of a cooled methanol-denatured ethanol-water (1: 1) mixed solution. Dry and dry 1-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1Η-1,2,4-triazol-1 This gave 8.27 kg (yield: 92%) of-(yl) propyl] -3- [4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] -2-imidazolidinone.
実施例 3 N-[(l R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル） - 2-ヒドロキシ- 1-メチル- 3-(1 H-1, 2, 4-トリァゾール -1-ィル）プロピル]- N- (2-ァセトキシェチ ル） - N，- [ 4 - ( 1 H-テトラゾ一ル- 1 -ィル）フェニル]尿素の合成 Example 3 N-[(l R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl ] -Synthesis of N- (2-acetoxethyl) -N,-[4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] urea
N - [(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシ -1-メチル- 3- (1H- 1, 2, 4 -トリアゾール -1-イリレ）プロピル]- N- (2-ヒドロキシェチ ル）- N' - [4 -（1H-テトラゾ一ル -1-ィル）フエニル]尿素 9. 2 g、無水酢酸 2 . 1 g、 ジメチルホルムアミド 30m lを混合し、 約 60°Cで約 2時間攪拌する ことにより反応させた。 冷却し、 酢酸ェチル 50mし 水 30 Lを加え分液した 。 有機層を濃縮し N- [(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル )-2-ヒドロ キシ- 1-メチル - 3- (1 H- 1, 2, 4-トリァゾール- 1-ィル）プロピル] -N -（2- ァセトキシェチル）- Ν'- [ 4 - ( 1 Η-テトラゾール- 1 -ィル）フエニル]尿素を 9. 87 g (収率： 99%) 得た。 N-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazole-1-ylyl) propyl]- N- (2-hydroxyethyl) -N '-[4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] urea (9.2 g), acetic anhydride (2.1 g), and dimethylformamide (30 ml) were mixed. The reaction was carried out by stirring at about 60 ° C for about 2 hours. After cooling, 50 ml of ethyl acetate was added, and 30 L of water was added for liquid separation. The organic layer was concentrated and N-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazole- 9.87 g (yield: 99%) of 1-yl) propyl] -N- (2-acetoxitytyl) -Ν '-[4- (1Η-tetrazol-1-yl) phenyl] urea was obtained. .
実施例 4 Example 4
1-[(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシ- 1-メチル- 3- (1H-1, 2, 4-トリァゾ一ル -1-ィル）プロピル] -3- [4-(1 H-テトラゾ —ル- 1 -ィル）フエニル] - 2 -イミダゾリジノンの合成  1-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) Synthesis of propyl] -3- [4- (1H-tetrazo-yl-1-yl) phenyl] -2-imidazolidinone
N - [(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2-ヒドロキシ- 1-メチル- 3 -（1H- 1, 2, 4-トリァゾ一ル- 1-ィル）プロピル]- N- (2-ァセトキシェチ ル）- Ν'- [4 -（1H-テトラゾール- 1-ィル）フエ二リレ]尿素 10 g、 1, 8-ジァザ ビシクロ [5.4. 0]- 7-ゥンデセン 9. 3 g、 無水酢酸 2. 1 g、 ジメチルホル ムアミド 30m lを混合し、 約 60°Cで約 2時間攪拌することにより反応させ た。 反応液を約 30°Cまで冷却し、 酢酸ェチル 45mし 水 30m 1を加え分液 した。 有機層を濃縮し、 残留物にメタノール変性エタノール 3 Omし 水 30m 1を加えた。 冷却し、 析出した結晶を分離し、 メタノール変性エタノール一水 （ 1： 1) 混合溶液 1 Om 1で洗浄した。 乾燥し、 1- [(1 R, 2 R)- 2- (2， 4-ジ フルオロフェニル )-2-ヒドロキシ- 1-メチル -3 -(1H-1, 2, 4-トリァゾー ル- 1 -ィル）プロピル] - 3 - [ 4 - ( 1 H-テトラゾ一ル- 1 -ィル）フェニル] - 2 -ィ ミダゾリジノンを 8. 2 g (収率： 92%) 得た。  N-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) Propyl] -N- (2-acetoxethyl) -Ν '-[4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyle] urea 10 g, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7- 9.3 g of pendecene, 2.1 g of acetic anhydride and 30 ml of dimethylformamide were mixed and reacted by stirring at about 60 ° C. for about 2 hours. The reaction solution was cooled to about 30 ° C., 45 ml of ethyl acetate was added, and 30 ml of water was added for liquid separation. The organic layer was concentrated, and methanol-denatured ethanol was added to the residue at 3 Om, and water (30 ml) was added. After cooling, the precipitated crystals were separated and washed with 1 Om 1 of a mixed solution of methanol-denatured ethanol-water (1: 1). Dry and dry 1-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazole-1- 8.2 g (yield: 92%) of [(yl) propyl] -3- (4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] -2-imidazolidinone were obtained.
参考例 1 1 -p-ニトロフエニル- 1 H-テトラゾ一ルの合成 Reference example 1 Synthesis of 1-p-nitrophenyl-1H-tetrazole
窒素気流下、 4-ニトロ- 1-ァミノベンゼン 36 kg、 アジ化ナトリウム 22 k g、 オルトぎ酸トリメトリメチル 47 kg を仕込んだ。 次に氷酢酸 215 kg を混合し、 約 80°Cで攪拌することにより反応させた。 冷却し、 水 215 kgを 添加し、 析出結晶をろ取した。得られた ニトロフエニル- 1H-テトラゾ一ル 湿結晶を水 150 kgに懸濁し、 20°C以下で約 1時間攪拌した。 結晶をろ取し 、 水約 80 kgで洗浄した。 得られた湿結晶を乾燥し、 1-P -ニトロフエ二ル- 1 H -テトラゾ一ル 44kgを得た。 Under a nitrogen stream, 36 kg of 4-nitro-1-aminobenzene, 22 kg of sodium azide and 47 kg of trimetrimethyl orthoformate were charged. Next, 215 kg of glacial acetic acid was mixed and reacted by stirring at about 80 ° C. After cooling, 215 kg of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained nitrophenyl-1H-tetrazole wet crystals were suspended in 150 kg of water and stirred at 20 ° C. or lower for about 1 hour. The crystals were collected by filtration and washed with about 80 kg of water. The obtained wet crystals were dried to obtain 1-P-nitrophenyl-1H-tetrazole (44 kg).
参考例 2 Reference example 2
1-p -ァミノフエニル- 1H-テトラゾ一ルの合成  Synthesis of 1-p-Aminophenyl-1H-tetrazole
窒素気流下、 1- P-ニトロフエニル- 1 H-テトラゾ一ル 44 k g、水 8 8 k gを 混合し、 約 75°Cまで加熱し、 34%水硫化ナトリウム 85 k gを 83°C以下を 保ちながら滴下した。約 80°Cで攪拌することにより反応させた。 冷却後、 結晶 をろ取し、 水 98 k gで洗浄した。 1- P-ァミノフエ二ル- 1H-テトラゾ一ル湿 結晶 4 l k gを得た。 In a nitrogen stream, mix 44 g of 1-P-nitrophenyl-1H-tetrazole and 88 kg of water, heat to about 75 ° C, and maintain 85 kg of 34% sodium hydrosulfide at 83 ° C or less. It was dropped. The reaction was carried out by stirring at about 80 ° C. After cooling, the crystals were collected by filtration and washed with 98 kg of water. 4 lkg of 1-P-aminophenyl-1H-tetrazole wet crystals were obtained.
参考例 3 Reference example 3
粗 1 -(4-フエノキシカルボニルァミノフエ二ル）- 1 H-テトラゾールの合成 窒素気流下、 1 - P-ァミノフエニル- 1 H-テトラゾ一ル湿結晶 41 k g、 炭酸水 素ナトリウム 18 k g、 1, 4-ジォキサン （あるいはテトラヒドロフラン） 14 6 kg、水 150 k gを混合した。内温 30°C以下でクロ口炭酸フエニル 31 k gを滴下した。内温 30 °C以下で攪拌することにより反応させた。結晶をろ取し、 水 35 kgで洗浄した。 湿結晶を乾燥し、 粗 1- (4-フエノキシカルポニルアミ ノフエ二ル） -1H -テトラゾ一ル 143 kgを得た。 Synthesis of crude 1- (4-phenoxycarbonylaminophenyl) -1H-tetrazole 41-kg wet crystals of 1-P-aminophenyl-1H-tetrazole under nitrogen stream, 18 kg of sodium hydrogen carbonate 146 kg of 1,4-dioxane (or tetrahydrofuran) and 150 kg of water were mixed. At an internal temperature of 30 ° C. or less, 31 kg of phenyl carbonate was added dropwise. The reaction was carried out by stirring at an internal temperature of 30 ° C. or lower. The crystals were collected by filtration and washed with 35 kg of water. The wet crystals were dried to obtain 143 kg of crude 1- (4-phenoxycarponylaminophenol) -1H-tetrazole.
参考例 4 Reference example 4
1-(4-フエノキシ力ルポニルァミノフエニル） - 1 H-テトラゾールの合成 粗 1- (4-フエノキシ力ルポニルァミノフエニル） -1H-テトラゾール 61. 8 kg、酢酸ェチル 52 kgを混合し、 内温 77〜80°Cで 1時間攪拌した。除塵ろ 過を行った後、 ろ液を内温 20°C以下とし、 1時間攪拌した。結晶をろ取し、 酢 酸ェチル 35 k gで洗浄した。湿結晶を乾燥し、 1 -（4-フエノキシカルボニルァ ミノフエ二ル）- 1H -テトラゾール 23 kgを得た。 Synthesis of 1- (4-phenoxyl-ponylaminophenyl) -1H-tetrazole 61.8 kg of crude 1- (4-phenoxyl-ponylaminophenyl) -1H-tetrazole and 52 kg of ethyl acetate are mixed. The mixture was stirred at an internal temperature of 77 to 80 ° C for 1 hour. After dust filtration, the filtrate was cooled to an internal temperature of 20 ° C or lower and stirred for 1 hour. The crystals were collected by filtration and washed with 35 kg of ethyl acetate. The wet crystals are dried and 1- (4-phenoxycarbonyl 23 kg of minofenyl) -1H-tetrazole were obtained.
参考例 5 Reference example 5
N- [(1 R, 2 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-2 -ヒドロキシ- 1-メチル- 3 -（1H-1, 2， 4-トリァゾール- 1-ィル）プロピル]- N -（2-ヒドロキシェチ ル） -Ν'- [ 4 - ( 1 Η-テトラゾ一ル- 1 -ィル）フェニル]尿素の合成  N-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] Synthesis of -N- (2-hydroxyethyl) -Ν '-[4- (1Η-tetrazol-1-yl) phenyl] urea
(2 R, 3 R)-2-(2, 4-ジフルオロフェニル）-3- [N- (2-ヒドロキシェチル） ァミノ ]- 1_(1H- 1, 2, 4-トリァゾ一ル- 1-ィル） -2-ブ夕ノール 8. 5 kg 、 酢酸ェチル 1 15L、 1- (4-フエノキシカルボニルァミノフエ二ル）- 1H -テ トラゾ一ル 7.44kg、 トリェチルァミン 3. 76 Lを混合し、 約 50°Cで約 8時間攪拌することにより反応させた。 冷却し、 析出結晶をろ取し、 冷酢酸ェチ ル 8 Lで洗浄した。 乾燥し、 N- [(1 R, 2 R)- 2- (2, 4-ジフルオロフェニル) - 2-ヒドロキシ -1-メチル - 3-(1Η- 1， 2, 4-トリァゾ一ル- 1—ィル）プロピル ] -N- ( 2 -ヒドロキシェチル） - N'_ [ 4 - ( 1 H-テトラゾ一ル- 1 -ィル）フエニル] 尿素を 12 kg得た。 産業上の利用可能性 (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- [N- (2-hydroxyethyl) amino] -1_ (1H-1,2,4-triazol-1-1- 8.5 kg of 2-butanol, 115 L of ethyl acetate, 7.44 kg of 1- (4-phenoxycarbonylaminoamino) -1H-tetrazol, 3.76 L of triethylamine The mixture was reacted by stirring at about 50 ° C. for about 8 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 8 L of cold ethyl acetate. Dry and dry N-[(1 R, 2 R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1Η-1,2,4-triazol-1— 12 kg of [(yl) propyl] -N- (2-hydroxyethyl) -N '_ [4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] urea was obtained. Industrial applicability
本発明においては、 工業的に有利に環状アミド化合物を製造することができる  In the present invention, a cyclic amide compound can be produced industrially advantageously.

Claims

式： Formula:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1は置換基を有してい青てもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を、 Xは置換基を有していてもよい 2価の基を、 Yは置換基を有 していてもよいメチレン基を示す） で表される化合物またはその塩と酸無水物と を反応させることを特徴とする式： 輋 (Wherein, R 1 represents a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted, and X represents a divalent group which may be substituted. Wherein Y represents a methylene group which may have a substituent) or a salt thereof and an acid anhydride.
囲
Figure imgf000026_0002
Enclosure
Figure imgf000026_0002
(式中、 R1 Xおよび Yは前記と同意義を示す） で表される化合物またはその 塩の製造法。 (Wherein, R 1 X and Y have the same meanings as described above) or a salt thereof.
2. 有機塩基の存在下に反応させる請求項 1記載の製造法。  2. The method according to claim 1, wherein the reaction is carried out in the presence of an organic base.
3. 有機塩基が p K aが 5以上の有機塩基である請求項 2記載の製造法。 3. The production method according to claim 2, wherein the organic base is an organic base having a pKa of 5 or more.
4. 有機塩基が塩基性アミン類である請求項 2記載の製造法。 4. The method according to claim 2, wherein the organic base is a basic amine.
5. 塩基性ァミン類が有機環状アミン類または第 3級ァミン類である請求項 4記 載の製造法。 5. The method according to claim 4, wherein the basic amine is an organic cyclic amine or a tertiary amine.
6. 塩基性ァミン類がトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 1, 5—ジァザビ シクロ [4. 3.0]ノン- 5-ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1 6. The basic amines are trimethylamine, triethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1
， 8-ジァザビシクロ [5.4. 0]- 7-ゥンデセン、 ピリジン、 ピコリンまたはジシ クロへキシルァミンである請求項 4記載の製造法。 5. The method according to claim 4, wherein the compound is selected from the group consisting of, 8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandene, pyridine, picoline and dicyclohexylamine.
7. 塩基性ァミン類が 1, 5 -ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン- 5-ェン、 1, 4-ジ ァザビシクロ [2. 2.2]オクタンまたは 1, 8-ジァザビシクロ [5.4. 0]-7- である請求項 4記載の製造法。 7. The basic amines are 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 5. The method according to claim 4, which is 7-.
8. 酸無水物がカルボン酸無水物である請求項 1記載の製造法。 8. The method according to claim 1, wherein the acid anhydride is a carboxylic acid anhydride.
9. 酸無水物が式：  9. The acid anhydride has the formula:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
(式中、 R 2および R 3はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置 換基を有していてもよい複素環基を示すか、または R2と R3が結合してして置換 基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ） で表される化合物である請求 項 1記載の製造法。 (Wherein, R 2 and R 3 each represent a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, or R 2 and R 3 are May form a ring which may have a substituent.) The method according to claim 1, which is a compound represented by the formula:
10. 有機塩基の使用量が式 （I) で表される化合物 1モルに対し 0. 5ないし 20モルである請求項 2記載の製造法。  10. The process according to claim 2, wherein the amount of the organic base used is 0.5 to 20 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (I).
1 1. 酸無水物の使用量が式 （I) で表される化合物 1モルに対し 0. 5ないし 20モルである請求項 1記載の製造法。  1. The process according to claim 1, wherein the amount of the acid anhydride is 0.5 to 20 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (I).
12. Xが炭素原子、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子および珪素原子から選ばれ た 1個〜 4個の原子が直列に連なり置換基を有していてもよい 2価の基である 請求項 1記載の製造法。  12. X is a divalent group in which one to four atoms selected from a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and a silicon atom are connected in series and may have a substituent. The production method according to 1.
13. 式 （ I ) で表される化合物が式：  13. The compound represented by the formula (I) is represented by the formula:
R4 R 4
R1 ~ NH-C0-N— CHrY— 0H ( 1 a R 1 ~ NH-C0-N— CH r Y— 0H ( 1 a
(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基を、 Yは置換基を有していてもよいメチレ ン基を示す。 ） で表される化合物である請求項 1記載の製造法。 (Wherein, R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. A hydrogen group or a heterocyclic group which may have a substituent, and Y represents a methylene group which may have a substituent.) .
14. 式：  14. Expression:
Figure imgf000027_0002
(式中、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を、 Xは置換基を有していてもよい 2価の基を、 Yは置換基を有 していてもよいメチレン基を、 Zはァシルォキシ基を示す。 ） で表される化合物 またはその塩。
Figure imgf000027_0002
(Wherein, R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and X represents a divalent group which may have a substituent. Y represents a methylene group which may have a substituent, and Z represents an acyloxy group.) Or a salt thereof.
1 5 . 式 （I V) で表される化合物が式：  15. The compound represented by the formula (IV) is a compound represented by the formula:
,4  ,Four
R  R
R: ~ NH-CO-N— CH Y— Z (I a) R : ~ NH-CO-N— CH Y— Z (I a)
(式中、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基を、 Yは置換基を有していてもよいメチレ ン基を、 Zはァシルォキシ基を示す。 ） で表される化合物である請求項 1 4記載 の化合物。 (Wherein, R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. A hydrogen group or a heterocyclic group which may have a substituent; Y represents a methylene group which may have a substituent; and Z represents an acyloxy group. Item 14. The compound according to Item 14,
1 6 . 式： 1 6. Formula:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
(式中、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて もよい複素環基を、 Xは置換基を有していてもよい 2価の基を、 Yは置換基を有 していてもよいメチレン基を、 Zはァシルォキシ基を示す） で表される化合物ま たはその塩を有機塩基の存在下に閉環反応に付すことを特徴とする式： (Wherein, R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and X represents a divalent group which may have a substituent. And Y represents a methylene group which may have a substituent, and Z represents an acyloxy group) or a salt thereof is subjected to a ring-closure reaction in the presence of an organic base. :
R
Figure imgf000028_0002
R
Figure imgf000028_0002
(式中、 R 1 , Xおよび Yは前記と同意義を示す） で表される化合物またはその 塩の製造法。 (Wherein R 1 , X and Y have the same meanings as described above) or a salt thereof.
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