KR101163864B1

KR101163864B1 - Method for preparing valsartan and novel intermediates used therein

Info

Publication number: KR101163864B1
Application number: KR20100022839A
Authority: KR
Inventors: 오성수; 송윤석; 이승재; 신정택; 김흥섭
Original assignee: 대웅바이오 주식회사; 주식회사 대웅제약
Priority date: 2010-03-15
Filing date: 2010-03-15
Publication date: 2012-07-09
Also published as: KR20110103664A

Abstract

본 발명은 발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체에 관한 것으로, 본 발명의 방법을 통해 간편하고 경제적으로 고혈압 치료제로 사용되는 발사르탄을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. The present invention relates to a method for preparing valsartan and a novel intermediate used therein. Through the method of the present invention, valsartan which is used as a hypertension therapeutic agent simply and economically can be produced in high yield and high purity.

Description

발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 {Method for preparing valsartan and novel intermediates used therein}Method for preparing valsartan and novel intermediates used therein {Method for preparing valsartan and novel intermediates used therein}

본 발명은 발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 종래 방법에 비해 간편하고 경제적으로 발사르탄을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a method for preparing valsartan and a novel intermediate used therein, and more particularly, to a method for producing valsartan in high yield and high purity in a simpler and more economical manner than the conventional method.

발사르탄(valsartan)은 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 계열의 항고혈압제로서 그 치료효과가 뛰어나며, 심부전 치료제의 적응증을 승인받은 유일한 약물이다. 화합물명은 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린이다. Valsartan is an angiotensin II receptor blocker (ARB) family of antihypertensive drugs and is the only drug approved for its treatment of heart failure. The compound name is N- (1-oxopentyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine.

발사르탄의 제조방법은 대한민국 특허등록 제0171409호, 제0674119호 및 제0880623호, 대한민국 특허공개 제2005-57529호 및 제2006-135959호, 미국특허공개 제2006149079호, 제2006100443호, 제2005131038호, 제2007117987호 및 제2006281801호, 국제특허공개 제2004101534호, 제2004094391호, 제2006058701호, 제2005102987호, 제2006067216호, 제2005021535호, 제2004094392호, 제2005051929호, 제2005049588호, 제2005049587호, 제2005049586호, 제2007057919호, 제2007032019호 및 제2008004110호 등에 개시되어 있다. The manufacturing method of valsartan is Korean Patent Registration No. 0171409, 0674119 and 0880623, Korean Patent Publication Nos. 2005-57529 and 2006-135959, US Patent Publication No. 2006149079, 2006100443, 2005131038, 2007117987 and 2006281801, International Patent Publication Nos. 2004101534, 2004094391, 2006058701, 2005102987, 2006067216, 2005021535, 2004094392, 2005051929, 2005049588, 2005049587 , 2005049586, 2007057919, 2007032019, 2008004110 and the like.

예를 들어, 대한민국 특허등록 제0171409호에는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같은 발사르탄의 반응공정이 기재되어 있다.For example, Korean Patent Registration No. 0171409 describes a reaction process of valsartan as shown in Scheme 1 below.

[반응식 1]Scheme 1

상기 반응식 1에 따르면 6단계의 반응공정으로 발사르탄을 제조한다. 구체적으로, 4-브로모메틸-2'-시아노-바이페닐로부터 아세틸기를 도입하고 이를 가수분해하는 2단계의 반응공정을 거쳐 2'-시아노-4-하이드록시메틸-바이페닐을 수득하고, 산화반응을 통해 2'-시아노-4-포르밀-바이페닐을 수득한 다음, L-발린 메틸에스테르 염산염과 함께 환원성 아미노화 반응을 시켜 N-(2'-시아노바이페닐-4-일-메틸)-(S)-발린 메틸에스테르를 수득하고, 발레릴클로라이드와 반응시켜 N-발레릴-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(S)-발린 메틸에스테르를 수득한 다음, 트리부틸틴 아자이드와 반응시키고 카복실산의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 발사르탄을 제조한다.According to Scheme 1, valsartan is prepared by a six-step reaction process. Specifically, 2'-cyano-4-hydroxymethyl-biphenyl is obtained through a two-step reaction process in which an acetyl group is introduced from 4-bromomethyl-2'-cyano-biphenyl and hydrolyzed. , 2'-cyano-4-formyl-biphenyl was obtained through oxidation, followed by reductive amination with L-valine methyl ester hydrochloride to give N- (2'-cyanobiphenyl-4-yl. -Methyl)-(S) -valine methylester is obtained and reacted with valeryl chloride to yield N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(S) -valine methyl An ester is obtained, and then reacted with tributyltin azide and removing the protecting group of the carboxylic acid to prepare valsartan of formula (I).

이 방법에서는 N-발레릴-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(S)-발린 메틸에스테르에 테트라졸을 도입하는 과정에서 맹독성 물질인 트리부틸틴 아자이드를 사용해야 하는 심각한 문제점이 있다. 또한 2'-시아노-4-포르밀-바이페닐을 제조하는 과정에서 사용하는 산화반응은 -60℃의 저온을 필요로 하며, N-(2'-시아노바이페닐-4-일-메틸)-(S)-발린 메틸에스테르를 제조하는 과정에서는 고가의 시약인 소듐시아노보로하이드라이드를 사용해야 한다. 더욱이, 전체 반응공정은 6단계의 복잡한 공정으로 구성되어 있으며 이 과정에서 많은 종류의 시약들이 사용된다. 나아가 화합물들의 정제를 위해 짧은 크로마토그래피 컬럼을 사용해야 하는 것도 심각한 문제점들 중 하나이다.In this method, tributyltin azide, a highly toxic substance, is introduced in the process of introducing tetrazole to N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(S) -valine methyl ester. There is a serious problem that must be used. In addition, the oxidation reaction used in the preparation of 2'-cyano-4-formyl-biphenyl requires a low temperature of -60 ℃, N- (2'-cyanobiphenyl-4-yl-methyl) In the preparation of-(S) -valine methyl ester, an expensive reagent, sodium cyanoborohydride, should be used. Moreover, the overall reaction process consists of six complex steps, in which many reagents are used. Furthermore, the use of short chromatographic columns for the purification of compounds is one of the serious problems.

대한민국 특허등록 0171409호에서는 반응식 2에 따른 발사르탄의 제조방법이 구체적으로 제시되어 있는데, 이 방법에서는 화학식 (III)의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 벤질에스테르와 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(S)-발린벤질에스테르를 수득하고, 이를 발레릴클로라이드와 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(S)-발린 벤질에스테르를 수득한 다음, 염산 용액으로 테트라졸의 보호기를 제거하여 (S)-N-(1-벤질옥시카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일메틸]-아민을 수득하고, 팔라듐-탄소(Pd/C) 촉매의 존재하에 수소 기체와 반응시켜 화학식 (I)의 발사르탄을 제조한다.Korean Patent Registration No. 0171409 discloses a method for preparing valsartan according to Scheme 2. In this method, 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl of Formula (III) is presented. ) Biphenyl is reacted with L-valine benzyl ester to give N-[(2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]-(S) -valinebenzylester Obtained, and reacted with valeryl chloride to give N-[(2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -N-valeryl- (S) -valine The benzyl ester was obtained, followed by removal of the protecting group of tetrazole with hydrochloric acid solution to give (S) -N- (1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- Obtain [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -amine and react with hydrogen gas in the presence of a palladium-carbon (Pd / C) catalyst to Prepare valsartan.

[반응식 2]Scheme 2

상기 반응식 2에서 제시된 제조방법은 4단계의 반응공정으로 구성되어 있다. 이 반응공정은 테트라졸을 포함한 출발물질을 사용함으로써 맹독성 물질인 트리부틸틴 아자이드를 사용하지 않는 장점을 가지고 있다. 그러나 이 방법에서는 최종 생성물을 제조하기 직전 단계를 제외한 모든 중간 생성물이 오일상으로 얻어지기 때문에 정제에 큰 어려움이 있다. 따라서 최종화합물에 불순물이 다량 포함되며 이는 정제시 수율이 크게 낮아지는 문제점을 야기한다.The preparation method presented in Scheme 2 consists of a four step reaction process. This reaction process has the advantage of not using tributyltin azide, which is a highly toxic substance, by using a starting material containing tetrazole. However, in this method, purification is difficult because all intermediate products are obtained in the oil phase except for the step immediately before preparing the final product. Therefore, the final compound contains a large amount of impurities, which causes a problem that the yield is greatly reduced during purification.

한편, 대한민국 특허공개 2005-57529호의 실시예 1에는 반응식 3에 나타난 바와 같이 2단계 또는 3단계의 반응공정을 통해 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 반응식 3에 따르면, 2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-카브알데하이드를 L-발린과 반응시켜 3-메틸-2-{[1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-메트-(E/Z)-일리덴]-아미노}-부티르산을 수득하고, 5% Pt/C 촉매 존재하에 수소기체와 반응시키거나, 2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-카브알데하이드를 소듐보로하이드라이드와 반응시켜 (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸)-아미노)-부티르산을 수득한 다음, 이를 발레릴클로라이드와 반응시켜 화학식 (I)의 발사르탄을 제조한다. 이들 반응공정들은 카르복실산과 테트라졸의 보호기를 사용하지 않기 때문에 반응공정 단계를 획기적으로 줄일 수 있으며 생성되는 중간체들을 고체상으로 얻기에 유리한 장점이 있다. 그러나 출발물질로 사용한 2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-카브알데하이드를 제조하기 위해서는 상기 반응식 2에서 나타난 바와 같은 화학식 (III)의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 또는 이와 유사한 유도체로부터 3단계 이상의 반응공정을 추가해야 하는 문제가 있다. 또한 주요 반응공정에서 보호기를 전혀 사용하지 않기 때문에 중간 생성물의 취급이 용이하지 않으며 좋은 반응수율 또한 기대하기가 어려울 것으로 예상된다.Meanwhile, Example 1 of Korean Patent Laid-Open Publication No. 2005-57529 discloses a method for preparing valsartan through a two-step or three-step reaction process as shown in Scheme 3. According to Scheme 3, 2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-carbaldehyde is reacted with L-valine to give 3-methyl-2-{[1- [2'-(1H- Tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl] -meth- (E / Z) -ylidene] -amino} -butyric acid and reacted with hydrogen gas in the presence of 5% Pt / C catalyst or , Reacting 2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-carbaldehyde with sodium borohydride to (S) -3-methyl-2- (2'-(1H-tetrazol) -5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl) -amino) -butyric acid is obtained, which is then reacted with valerylchloride to prepare valsartan of formula (I). Since these reaction processes do not use the protecting group of carboxylic acid and tetrazole, the reaction process step can be drastically reduced, and it is advantageous to obtain the intermediates produced in the solid phase. However, in order to prepare 2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-carbaldehyde used as starting material, 4-bromomethyl-2' of formula (III) as shown in Scheme 2 above was used. There is a problem of adding three or more reaction steps from-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl or similar derivatives. In addition, since no protecting group is used in the main reaction process, handling of the intermediate product is not easy and a good reaction yield is also expected to be difficult.

[반응식 3]Scheme 3

대한민국 특허공개 2005-57529호의 실시예 2에는 반응식 4에 나타난 바와 같이 반응식 3과 유사한 방법으로 3단계의 반응공정을 통해 화학식 (I)의 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 반응식 4에 따르면, 2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-카브알데하이드를 L-발린 벤질에스테르와 반응시켜 (S)-3-메틸-2-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노-부티르산 벤질에스테르를 수득하고, 발레릴클로라이드와 반응시켜 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스테르를 수득한 다음, 이를 5% 팔라듐 촉매 존재하에 고압의 수소기체와 반응시켜 화학식 (I)의 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정에서는 카복실산의 보호기로 벤질기를 사용하고 테트라졸의 보호기는 사용하지 않는다. 카복실산의 보호기를 사용함으로써 반응식 3의 반응공정보다는 보다 용이하게 화합물들을 취급할 수 있을 것으로 보이나, 반응식 3이 가지고 있는 단점들을 여전히 해결하지 못하고 있다.Example 2 of Korean Patent Laid-Open Publication No. 2005-57529 discloses a method of preparing valsartan of formula (I) through a three-step reaction process in a manner similar to Scheme 3 as shown in Scheme 4. According to Scheme 4, 2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-carbaldehyde is reacted with L-valine benzyl ester to give (S) -3-methyl-2- [2'-( 1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl] -amino-butyric acid benzyl ester is obtained and reacted with valeryl chloride to give (S) -3-methyl-2- {pentanoyl- [ 2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl] -amino} -butyric acid benzyl ester was obtained, followed by reaction with a high pressure hydrogen gas in the presence of a 5% palladium catalyst. To prepare the valsartan of (I). In this reaction step, a benzyl group is used as the protecting group of the carboxylic acid and no protecting group of the tetrazole is used. By using the protecting group of the carboxylic acid may be able to handle the compounds more easily than the reaction process of Scheme 3, the disadvantages of Scheme 3 still does not solve.

[반응식 4]Scheme 4

미국 특허공개 제2006149079호에는 반응식 5에 나타난 바와 같이 반응식 1의 공정과 매우 유사한 방법으로 발사르탄을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 반응식 5에 나타나 있는 반응공정은 반응식 1의 공정과 거의 동일하며 반응조건을 일부 개선한 것이다. 반응식 1의 중간 생성물을 출발물질로 하여 화학식 (I)의 발사르탄을 제조하며, 반응식 1에서는 제시되지 않았던 반응공정별 수율이 기재되어 있다. 그러나 이 방법은 N-발레릴-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(S)-발린 메틸에스테르에 테트라졸을 도입하는 과정에서 맹독성 물질인 트리부틸틴 클로라이드를 사용해야 하는 심각한 문제점이 있다. 또한 이러한 과정을 거쳐 제조된 화학식 (I)의 발사르탄의 순도가 높지 않아 추가로 정제하는 과정이 필요할 뿐만 아니라 정제과정의 수율 또한 매우 낮은 수준이다.US Patent Publication No. 2006149079 describes a process for preparing valsartan in a manner very similar to the process of Scheme 1, as shown in Scheme 5. The reaction process shown in Scheme 5 is almost the same as that of Scheme 1, and the reaction conditions are partially improved. Valsartan of formula (I) was prepared using the intermediate product of Scheme 1 as a starting material, and the yield for each reaction process not shown in Scheme 1 is described. However, this method uses tributyltin chloride, a highly toxic substance, in the process of introducing tetrazole to N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(S) -valine methylester. There is a serious problem that must be used. In addition, the purity of the valsartan of formula (I) prepared through such a process is not high, and further purification is required, and the yield of the purification process is also very low.

[반응식 5]Scheme 5

국제특허공개 제2004101534호에는 반응식 6에 나타난 바와 같이 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 출발물질로 한 4단계의 반응공정을 거쳐 화학식 (I)의 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 반응식 2의 공정과 매우 유사한 방법으로 발사르탄을 제조한다. 반응식 6에 따르면, 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 벤질에스테르와 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린벤질에스테르를 수득하고, 염산과 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스테르의 염산염을 수득한 다음, 발레릴클로라이드와 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질에스테르를 수득하고, 보호기들을 순차적으로 제거하여 화학식 (I)의 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정에서는 중간 생성물인 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스테르를 염산염으로 얻어냄으로써 정제가 용이한 장점을 가지고 있다. 그러나 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스테르의 염산염을 제조하는 반응공정의 수율이 62~84%로 저조하며, 이 염산염의 순도 또한 90~92%로 높지 않은 문제점을 가지고 있다. 이러한 이유로 인해 전체 반응공정의 수율 또한 42~56%로 저조하다.International Patent Publication No. 2004101534 discloses four steps starting from 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl represented by formula (III) as shown in Scheme 6. A method for producing valsartan of formula (I) is disclosed through a reaction process of. This method produces valsartan in a manner very similar to the process of Scheme 2. According to Scheme 6, 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl represented by formula (III) is reacted with L-valine benzyl ester to give N-[(2' -(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valinebenzylester, which is reacted with hydrochloric acid to give N-[(2 '-(1-tri Hydrochloride of Phenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine benzylester is obtained and then reacted with valeryl chloride to give N-[(2 '-(1-tri). Phenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -N-valeryl- (L) -valine benzylester is obtained, and the protecting groups are sequentially removed to prepare valsartan of formula (I). . In this reaction step, N-[(2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine benzyl ester as an intermediate product is purified by obtaining a hydrochloride. Has the advantage of being easy. However, the yield of the reaction process for preparing hydrochloride of N-[(2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine benzyl ester is 62 ~. It is low at 84%, and the purity of the hydrochloride is not high as 90-92%. For this reason, the yield of the overall reaction process is also low, 42-56%.

[반응식 6][Reaction Scheme 6]

국제특허공개 2004094391호에서도 반응식 7에 나타난 바와 같이 화학식 (III)의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 출발물질로 한 3단계의 반응공정을 거쳐 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 반응공정 또한 상기 반응식 2의 공정과 유사한 반응공정을 이용한다. 반응식 7에 따르면, 화학식 (III)의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 메틸에스테르와 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸에스테르를 수득하고,발레릴클로라이드와 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 메틸에스테르를 수득한 다음, 보호기들을 순차적으로 제거하여 화학식 (I)의 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정에서는 첫 번째 중간 생성물인 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸에스테르가 오일상으로 얻어지기 때문에 정제가 어렵고, 두 번째 중간 생성물인 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 메틸에스테르를 수득한 후 짧은 실리카겔 컬럼을 이용한 정제가 필요하다는 단점이 있다. 이러한 문제들로 인해 최종적으로 얻어진 화학식 (I)의 발사르탄은 불순물을 포함하고 있으며 추가적인 정제공정을 필요로 하는 문제점을 가지고 있다. 화학식 (III)의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐로부터 제조되는 발사르탄의 전체 수율은 64.8%로 기재되어 있다.In International Patent Publication No. 2004094391, as shown in Scheme 7, three-step reaction using 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl as a starting material A process for producing valsartan is disclosed. This reaction process also uses a reaction process similar to the process of Scheme 2 above. According to Scheme 7, 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of formula (III) is reacted with L-valine methylester to give N-[(2'- (1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine methylester is obtained and reacted with valeryl chloride to give N-[(2 '-(1- Triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -N-valeryl- (L) -valine methylester was obtained, and then the protecting groups were sequentially removed to remove valsartan of formula (I). Manufacture. In this reaction, the first intermediate product, N-[(2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine methylester, is in the oil phase. Purification is difficult because it is obtained, and the second intermediate product, N-[(2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -N-valeryl- (L) There is a disadvantage that purification is required using a short silica gel column after obtaining valine methyl ester. Due to these problems, valsartan of the formula (I) finally obtained has a problem of containing impurities and requiring an additional purification process. The overall yield of valsartan prepared from 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of formula (III) is described as 64.8%.

[반응식 7]Scheme 7

국제특허공개 제2006058701호에서도 반응식 7의 공정과 동일하게 화학식 (III)의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 출발물질로 한 3단계의 반응공정을 거쳐 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 특허의 실시예에 기재된 방법에 따르면, 화학식 (III)의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 메틸에스테르와 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸에스테르를 수득하고, 발레릴클로라이드와 반응시켜 N-[(2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 메틸에스테르를 수득한 다음, 보호기들을 순차적으로 제거하여 화학식 (I)의 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정의 중간 생성물들은 모두 오일상으로 얻어지기 때문에 정제가 어렵고, 앞서 기술된 공정들에서와 동일하게 최종 단계에서 추가적인 정제 공정을 필요로 하는 문제점이 있다.In International Patent Publication No. 2006058701, 3-steps using 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of formula (III) as starting materials in the same manner as in Scheme 7 A method for producing valsartan is disclosed through a reaction step of. According to the method described in the examples of this patent, 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of formula (III) is reacted with L-valine methylester to give N -[(2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl]-(L) -valine methylester is obtained and reacted with valeryl chloride to give N-[( 2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -N-valeryl- (L) -valine methylester was obtained, followed by removal of the protecting groups in sequence To prepare the valsartan of (I). Since the intermediate products of this reaction process are all obtained in the oil phase, purification is difficult and there is a problem of requiring an additional purification process in the final step as in the processes described above.

국제특허공개 제2005102987호에서는 반응식 8에 나타난 바와 같이 4-브로모벤질브로마이드와 L-발린 메틸에스테르를 출발물질로 한 4단계의 반응공정을 거쳐 화학식 (I)의 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 반응식 8에 따르면, 4-브로모벤질브로마이드를 L-발린 메틸에스테르와 반응시켜 N-(4-브로모벤질)-L-발린 메틸에스테르를 수득하고, 에스테르를 가수분해하여 N-(4-브로모벤질)-L-발린을 수득한 다음, 발레릴클로라이드와 반응시켜 N-(4-브로모벤질)-N-발레릴-L-발린을 수득하고, 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산과 스즈키 커플링 반응시켜 화학식 (I)의 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정에서는 최종 단계에서 스즈키 커플링 반응을 시키기 때문에 전체 반응공정이 복잡해지며 최종 생성물의 정제과정에서도 수율이 크게 감소하는 문제점이 있다.International Patent Publication No. 2005102987 discloses a process for producing valsartan of formula (I) through a four-step reaction process using 4-bromobenzylbromide and L-valine methyl ester as starting materials, as shown in Scheme 8. have. According to Scheme 8, 4-bromobenzylbromide is reacted with L-valine methylester to give N- (4-bromobenzyl) -L-valine methylester, and the ester is hydrolyzed to give N- (4-bromo Mobenzyl) -L-valine is obtained and then reacted with valerylchloride to give N- (4-bromobenzyl) -N-valeryl-L-valine, 2- (1H-tetrazol-5- 1) Valsartan of formula (I) is prepared by coupling a phenylboronic acid with Suzuki. In this reaction process, since the Suzuki coupling reaction is carried out at the final stage, the entire reaction process is complicated and there is a problem that the yield is greatly reduced even during the purification of the final product.

[반응식 8][Reaction Scheme 8]

한편, 대한민국특허등록 제0880623호에는 반응식 9에 나타난 바와 같이 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 L-발린 알킬에스테르를 출발물질로 한 3단계의 반응공정을 거쳐 화학식 (I)의 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 반응식 9에 따르면 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 L-발린 알킬에스테르를 반응 용매하에서 반응시키고 연속하여 산을 가하여 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스테르의 결정성 염을 수득하고, 이를 아민의 존재하에 발레릴클로라이드와 반응시켜 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스테르를 수득하며, 이를 수산화나트륨 수용액과 반응시키거나 팔라듐-탄소(Pd/C) 촉매하에 수소기체와 반응시켜 발사르탄을 제조한다. 그러나, 단계 1에 있어서, 반응 시간이 5~24시간으로 길고, L-발린 에스테르 및 염 제조를 위한 강산을 각각 3.5~4.5 당량 및 5.0~12.0 당량으로 과량 사용하며, 정제 과정이 복잡한 단점이 있다. 또한, 단계 2에 있어서, 단계 1에서 트리틸 보호기를 탈호보화시킨 염을 제조한 후 다음 공정을 진행하므로, 반응시간이 3~12시간으로 길고 테트라졸에 발레릴기가 치환된 불순물의 생성이 불가피하다는 단점이 있다. 나아가, 각 반응 및 최종 생성염의 순도에 관한 언급이 전혀 없다. Meanwhile, Korean Patent Registration No. 0880623 discloses 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl and L-valine alkyl ester as starting materials as shown in Scheme 9. A process for preparing valsartan of formula (I) is disclosed through a three step reaction process. According to Scheme 9, 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl and L-valine alkylester are reacted in a reaction solvent, and acid is added successively to (S) -3 Crystalline salt of -methyl-2-{[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl] -amino} -butyric acid alkylester is obtained, which in the presence of an amine Reacted with valeryl chloride to give (S) -3-methyl-2- {pentanoyl- [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl] -amino} -butyric acid alkyl An ester is obtained, which is reacted with aqueous sodium hydroxide solution or reacted with hydrogen gas under a palladium-carbon (Pd / C) catalyst to produce valsartan. However, in step 1, the reaction time is long, 5 to 24 hours, and the excessive use of strong acids for preparing L-valine esters and salts in an amount of 3.5 to 4.5 equivalents and 5.0 to 12.0 equivalents, respectively, and the purification process is complicated. . In addition, in step 2, since the salt is prepared by deprotecting the trityl protecting group in step 1, and then proceeds to the next step, the reaction time is long, 3 to 12 hours, and the generation of impurities substituted with valeryl group in tetrazole is inevitable. The disadvantage is that. Furthermore, there is no mention of the purity of each reaction and the final product salt.

[반응식 9]Scheme 9

한편, 국제특허공개 제2008004110호에는 N-[[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 메틸에스테르를 옥살산 또는 이의 수화물과 반응시켜 N-[[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 메틸에스테르 옥살산염을 제조하고, 이를 발레릴클로라이드와 반응시켜 N-[[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-N-발레릴-L-발린 메틸에스테르를 수득하고, 이를 탈보호화하여 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1-H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸-L-발린 메틸에스테르를 거쳐 발사르탄을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 하지만, 단계 1에 있어서, 반응 용매량(10 부피)이 많아 반응 시간이 16시간으로 길고, 또한 옥살산염 제조 후 별도의 정제과정을 거치므로 수율이 크게 감소하는 단점이 있다. 또한, 단계 2에 있어서, 트리틸기 탈보호화 공정의 수율이 72.3%로 매우 낮은 단점이 있다. 나아가, 단계 3에 있어서, 수율이 낮고 얻어진 정제 전 발사르탄 순도에 대한 언급이 없으며, 정제 후 순도는 99.7%로 기재되어 있으나 정제시 수율이 크게 감소하는 문제(18% 이상)가 있다.
On the other hand, International Patent Publication No. 2008004110 discloses N-[[2 '-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine methylester as oxalic acid or a hydrate thereof. To react with N-[[2 '-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine methylester oxalate, which is mixed with valeryl chloride Reacted to yield N-[[2 '-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -N-valeryl-L-valine methylester And deprotection to give N- (1-oxopentyl) -N-[[2 '-(1-H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] A method for preparing valsartan is disclosed via methyl-L-valine methylester. However, in step 1, the amount of the reaction solvent (10 vol) is large, the reaction time is long as 16 hours, and also has a disadvantage in that the yield is greatly reduced since the separate purification process after the oxalate production. In addition, in step 2, the yield of the trityl group deprotection process has a disadvantage of very low, 72.3%. Further, in step 3, the yield is low and there is no mention of the purity of valsartan obtained before purification, and the purity after purification is described as 99.7%, but there is a problem (yield of 18% or more) that the yield is greatly reduced during purification.

이상에서 살펴본 바와 같이, 종래의 발사르탄 제조방법은 맹독성 물질인 트리부틸틴 아자이드 또는 이의 유사체를 사용하거나, 출발물질의 제조에 복잡한 과정을 필요로 하거나, 반응공정이 복잡하거나, 수율이 낮거나, 중간 생성물들이 오일상으로 얻어져 정제가 어렵거나, 고가의 시약을 사용하는 등의 문제점들을 가지고 있었다.
As described above, the conventional valsartan manufacturing method uses tributyltin azide or an analog thereof, which is a highly toxic substance, requires a complicated process for preparing a starting material, a complicated reaction process, a low yield, Intermediate products were obtained in the oil phase, making it difficult to purify or using expensive reagents.

이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결할 수 있는 발사르탄 제조방법을 개발하고, 상기 방법에 의해 발사르탄을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Accordingly, the present inventors have completed the present invention by developing a valsartan manufacturing method capable of solving the above problems, and confirming that the valsartan can be manufactured in high yield and high purity by the above method.

KRKR 01714090171409 B1B1 KRKR 06741190674119 B1B1 KRKR 08806230880623 B1B1 KRKR 2005-575292005-57529 A1A1 KRKR 2006-1359592006-135959 A1A1 USUS 20061490792006149079 A1A1 USUS 20061004432006100443 A1A1 USUS 20051310382005131038 A1A1 USUS 20071179872007117987 A1A1 USUS 20062818012006281801 A1A1 WOWO 20041015342004101534 A1A1 WOWO 20040943912004094391 A1A1 WOWO 20060587012006058701 A1A1 WOWO 20051029872005102987 A1A1 WOWO 20060672162006067216 A1A1 WOWO 20050215352005021535 A1A1 WOWO 20040943922004094392 A1A1 WOWO 20050519292005051929 A1A1 WOWO 20050495882005049588 A1A1 WOWO 20050495872005049587 A1A1 WOWO 20050495862005049586 A1A1 WOWO 20070579192007057919 A1A1 WOWO 20070320192007032019 A1A1 WOWO 20080041102008004110 A1A1

본 발명의 목적은 간단하고 경제적으로 발사르탄을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide a method for producing valsartan in high yield and high purity simply and economically.

본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
Another object of the present invention is to provide a novel intermediate used in the above production method.

상기 목적에 따라 본 발명은 1) 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르를 염기의 존재하에 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 반응시킨 후, 옥살산을 가하여 화학식 2의 N-[[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 수득하는 단계; 2) 단계 1)에서 수득한 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 방치한 다음, 염기의 존재하에 발레릴클로라이드와 반응시킨 후, 상기 반응액을 트리틸기 탈보호화(detritylation)시켜 화학식 5의 N-(1-옥소펜틸)-N'-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르를 수득하는 단계; 및 3) 단계 2)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 발사르탄의 제조방법을 제공한다. According to the above object, the present invention provides 1) 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) by formula (L) -valine ethyl ester of formula (3) in the presence of a base. After reacting with phenyl, oxalic acid was added to form N-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl ester oxalate of formula (2). Obtaining; 2) The compound of formula 2 obtained in step 1) is left in the presence of a base and then reacted with valeryl chloride in the presence of a base, and then the reaction solution is detritylation of trityl group to yield N- To obtain (1-oxopentyl) -N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine ethylester step; And 3) hydrolyzing the compound of formula 5 obtained in step 2) in the presence of a base.

상기 목적에 따라 본 발명은 1) 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르를 염기의 존재하에 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 반응시킨 후, 상기 반응액을 트리틸기 탈보호화(detritylation)시킨 다음, 옥살산을 가하여 화학식 2-1의 N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 수득하는 단계; 2) 단계 1)에서 수득한 화학식 2-1의 화합물을 염기의 존재하에 반응 용매 중에서 방치한 다음, 염기의 존재하에 발레릴클로라이드와 반응시켜 화학식 5의 N-(1-옥소펜틸)-N'-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르를 수득하는 단계; 및 3) 단계 2)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 발사르탄의 제조방법을 제공한다. According to the above object, the present invention provides 1) 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) by formula (L) -valine ethyl ester of formula (3) in the presence of a base. After reacting with phenyl, the reaction solution was detritylation of trityl group, and then oxalic acid was added to N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- of formula 2-1. Obtaining a]] methyl] -L-valine ethyl ester oxalate; 2) The compound of formula 2-1 obtained in step 1) is left in a reaction solvent in the presence of a base, and then reacted with valeryl chloride in the presence of a base to give N- (1-oxopentyl) -N ' -[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine ethylester; And 3) hydrolyzing the compound of formula 5 obtained in step 2) in the presence of a base.

상기 다른 목적에 따라 본 발명은 발사르탄 제조를 위한 신규 중간체인 화학식 2의 N-[[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 제공한다. According to the above another object, the present invention provides a novel intermediate for preparing valsartan, which is N-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L- Provide valine ethyl ester oxalate.

상기 다른 목적에 따라 본 발명은 발사르탄 제조를 위한 신규 중간체인 화학식 2-1의 N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 제공한다.
According to the above another object, the present invention provides a novel intermediate for preparing valsartan, N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine of formula 2-1. Ethyl ester oxalate is provided.

본 발명의 방법은 신규 중간체를 이용하여 보다 간단하고 경제적으로 발사르탄을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있게 한다.
The process of the present invention makes it possible to produce valsartan in high yield and high purity more simply and economically using the novel intermediates.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 하기 화학식 1의 발사르탄을 제조하는 방법을 제공한다. The present invention provides a method for preparing valsartan of the formula (1).

일 실시예에 있어서, 1) 하기 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르를 염기의 존재하에 하기 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 반응시킨 후, 옥살산을 가하여 하기 화학식 2의 N-[[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 수득하는 단계; In one embodiment, 1) 4-Bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) of formula 4, wherein (L) -valine ethyl ester of formula 3 is present in the presence of a base. After reacting with biphenyl, oxalic acid was added to the mixture to form N-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl ester oxalic acid Obtaining a salt;

2) 단계 1)에서 수득한 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 방치한 다음, 염기의 존재하에 발레릴클로라이드와 반응시킨 후, 상기 반응액을 트리틸기 탈보호화(detritylation)시켜 하기 화학식 5의 N-(1-옥소펜틸)-N'-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르를 수득하는 단계; 및 2) The compound of formula 2 obtained in step 1) is left in the presence of a base, and then reacted with valeryl chloride in the presence of a base, and then the reaction solution is detritylation of trityl group N to Obtain-(1-Oxopentyl) -N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine ethylester Making; And

3) 단계 2)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 발사르탄의 제조방법이 제공된다. 3) There is provided a process for preparing valsartan of the formula (1) comprising the step of hydrolyzing the compound of formula (5) obtained in step 2) in the presence of a base.

상기 본 발명에 따른 발사르탄 제조방법은 하기 반응식 10과 같이 간략하게 표시될 수 있으며, 이하 단계별로 더욱 상세히 설명한다. The valsartan manufacturing method according to the present invention may be briefly represented as in Scheme 10 below, and will be described in more detail below step by step.

[반응식 10][Reaction Scheme 10]

단계 1: N-[[2'-(1-Step 1: N-[[2 '-(1- 트리페닐메틸테트라졸Triphenylmethyltetrazole -5-일)-5 days) 바이페닐Biphenyl -4-일]Yl] 메틸methyl ]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염(화학식 2)의 제조] -L-valine ethyl ester oxalate (Formula 2)

본 발명의 화학식 2로 표시되는 N-[[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염은 상기 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르를 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서 하기 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 반응시킨 후(본 반응), 바람직하게는 반응 용매 중에서 옥살산을 가함으로써 수득된다(옥살산염 형성반응). N-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl ester oxalate represented by Formula 2 of the present invention is (L) -valine ethyl ester is reacted with 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of formula 4 in the presence of a base, preferably in a reaction solvent After ( this reaction ), it is preferably obtained by adding oxalic acid in a reaction solvent ( oxalate formation reaction ).

상기 단계 1의 본 반응에 사용될 수 있는 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 염기; 탄산칼륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 토금속 염기; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 3차 아민 등이 바람직하며, 이 중에서 디이소프로필에틸아민이 가장 바람직하다.Bases that can be used in the present reaction of step 1 include alkali metal bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and cesium carbonate; Alkaline earth metal bases such as potassium carbonate and potassium hydroxide; Or tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), among which diisopropylethylamine is used. Most preferred.

상기 단계 1의 본 반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 물; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올계 용매; 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 에테르 용매; 에틸아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 디메틸포름아미드가 가장 바람직하다. Reaction solvents that may be used in the present reaction of Step 1 include water; Alcohol solvents such as methanol and ethanol; Ether solvents such as tetrahydrofuran (THF); Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent thereof, and the like, of which dimethylformamide is most preferred.

상기 단계 1의 본 반응에 사용되는 출발물질인 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 및 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르는 바람직하게는 1:1.0~3.5의 몰당량, 가장 바람직하게는 약 1:1.1의 몰당량 비율로 사용된다.4-Bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of Chemical Formula 4, which is a starting material used in the present reaction of Step 1, and (L) -valine ethyl ester of Chemical Formula 3 Is preferably used in a molar equivalent ratio of 1: 1.0 to 3.5, most preferably about 1: 1.1.

상기 반응은 화학식 3의 화합물에 반응 용매, 염기 및 화학식 4의 화합물을 순서대로 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 반응의 메커니즘 상 L-발린 에틸에스테르에서 염기에 의한 탈수소화가 충분히 진행되어야 반응속도가 증가하여 반응성이 향상되므로, 상기 순서로 첨가시 높은 수율을 얻을 수 있다. The reaction is preferably performed by adding a reaction solvent, a base and a compound of the formula (4) in order to the compound of the formula (3). As the mechanism of the reaction, dehydrogenation by base in L-valine ethyl ester should proceed sufficiently so that the reaction rate is increased and the reactivity is improved. Thus, high yield can be obtained when added in the above order.

또한, 종래기술에 상기 반응의 출발물질로 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르 대신에 (L)-발린 메틸에스테르 하이드로클로라이드를 사용한 예가 있다. 그러한 경우 염산염에 의해 저하된 활성을 증가시키기 위해 온도나 압력을 높이는 등의 가혹한 반응 조건이 수반되거나, 염기의 처리 등을 통하여 상기 (L)-발린 메틸에스테르 하이드로클로라이드의 완전한 해리가 선행되어야 하나 해리정도를 알 수 없는 문제가 있고, 한번 첨가된 염기로 (L)-발린 메틸에스테르 하이드로클로라이드의 해리 및 본 반응을 모두 진행하므로 반응성이 저하된다는 단점이 있었다.In addition, in the prior art, there is an example in which (L) -valine methyl ester hydrochloride is used instead of (L) -valine ethyl ester of Chemical Formula 3 as a starting material of the reaction. In such a case, severe dissociation of the (L) -valine methyl ester hydrochloride must be preceded by severe reaction conditions such as increasing the temperature or pressure to increase the activity lowered by the hydrochloride, or by treatment with a base. There is a problem in which the degree is unknown, and since the dissociation of the (L) -valine methyl ester hydrochloride and the present reaction proceed with the base added once, the reactivity is lowered.

상기 반응 온도는 바람직하게는 60 내지 90℃이며, 가장 바람직하게는 약 80℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 0.5 내지 3시간이며, 가장 바람직하게는 약 1시간이다. 상기 조건들에 의해 단계 1의 작업시간을 획기적으로 단축시킬 수 있다. The reaction temperature is preferably 60 to 90 ° C, most preferably about 80 ° C, and the reaction time is preferably 0.5 to 3 hours, most preferably about 1 hour. The above conditions can significantly shorten the working time of step 1.

상기와 같이, 본 반응은 적은 양의 용매를 사용하여 단시간 내에 고순도 및 고수율로 생성물을 얻을 수 있는 장점이 있다. 낮은 온도에서 장시간 반응시키는 경우와 높은 온도에서 단시간 반응시키는 경우를 HPLC 분석에 의해 비교한 결과, 높은 온도에서 단시간 반응을 진행하는 것이 유연물질 관리 및 생성물 순도, 수율면에서 유리한 것으로 나타났다.As described above, the present reaction has the advantage of obtaining a product with high purity and high yield in a short time using a small amount of solvent. As a result of the HPLC analysis of the long time reaction at low temperature and the short time reaction at high temperature, it was found that the short time reaction at the high temperature is advantageous in terms of the control of the flexible material, the product purity, and the yield.

한편, 상기 단계 1의 옥살산염 형성반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 헥산과 같은 지방족 탄화수소계 용매; 테트라 하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 에틸아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸 케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 에틸아세테이트와 메틸렌클로라이드의 혼합용매가 가장 바람직하다. 메틸렌클로라이드와 에틸아세테이트의 혼합 비율은 1:1.0~3.0의 부피비, 바람직하게는 1:1.5의 부피비로 사용된다.On the other hand, the reaction solvent that can be used in the oxalate formation reaction of step 1 includes an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene and toluene; Aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane; Ether solvents such as tetra hydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methylethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent thereof, and the like, of which a mixed solvent of ethyl acetate and methylene chloride is most preferred. The mixing ratio of methylene chloride and ethyl acetate is used in a volume ratio of 1: 1.0 to 3.0, preferably in a volume ratio of 1: 1.5.

상기 옥살산염 형성반응에 사용되는 옥살산은 화학식 4의 화합물 대비 1~4 당량으로 사용되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1.0~2.0, 가장 바람직하게는 1.1 당량으로 사용될 수 있다. 상기 반응 온도는 바람직하게는 실온이며, 반응 시간은 바람직하게는 약 1시간이다.The oxalic acid used in the oxalate formation reaction is preferably used in an amount of 1 to 4 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0, and most preferably 1.1 equivalents, relative to the compound of Formula 4. The reaction temperature is preferably room temperature, and the reaction time is preferably about 1 hour.

상기 단계 1)을 통하여 화학식 2의 N-[[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 98%이상의 순도 및 99% 이상의 수율로 얻을 수 있다.
98% or more of N-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl ester oxalate of Chemical Formula 2 through step 1); It can be obtained in purity and yield of 99% or more.

단계 2: N-(1-Step 2: N- (1- 옥소펜틸Oxopentyl )-) - N'N ' -[[2'-(1H--[[2 '-(1H- 테트라졸Tetrazole -5-일)[1,1'--5-day) [1,1'- 바이페닐Biphenyl ]-4-일]메틸]-L-발린 ] -4-yl] methyl] -L-valine 에틸에스테르(화학식 5)의Of ethyl ester (Formula 5) 제조 Produce

본 발명의 화학식 5로 표시되는 N-(1-옥소펜틸)-N'-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르는 상기 단계 1)에서 수득한 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 방치한 다음(염 해리반응), 염기의 존재하에 발레릴클로라이드와 반응시킨 후(본 반응), 상기 반응액을, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 트리틸기 탈보호화(detritylation)시킴으로써 수득된다(트리틸기 탈보호화 반응). N- (1-oxopentyl) -N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl represented by Formula 5 of the present invention ] -L-valine ethyl ester is reacted with valeryl chloride in the presence of a base after leaving the compound of formula 2 obtained in step 1) in the presence of a base, preferably in a reaction solvent ( salt dissociation reaction ) After the reaction ( main reaction ), the reaction solution is obtained by detritylation of a trityl group, preferably in a reaction solvent (trityl group). Deprotection reaction ).

상기 단계 2의 염 해리반응에 사용될 수 있는 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 염기; 탄산칼륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 토금속 염기; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 3차 아민 등이 바람직하며, 이 중에서 탄산수소나트륨이 가장 바람직하다. 상기 염기는 고체나 액체상 그대로 사용하거나 수용액으로 사용한다.Bases that can be used for the salt dissociation reaction of step 2 include alkali metal bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and cesium carbonate; Alkaline earth metal bases such as potassium carbonate and potassium hydroxide; And tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), and the like, of which sodium hydrogencarbonate is most preferred. Do. The base may be used as it is in solid or liquid form or as an aqueous solution.

또한 상기 단계 2의 염 해리반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 헥산과 같은 지방족 탄화수소계 용매; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 에틸아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 메틸렌클로라이드가 가장 바람직하다. In addition, the reaction solvent that can be used in the salt dissociation reaction of step 2 includes an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene and toluene; Aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane; Ether solvents such as tetrahydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent thereof and the like, and methylene chloride is most preferable.

상기 염 해리공정은 실온에서 약 1시간 동안 수행하는 것이 가장 바람직하다.
Most preferably, the salt dissociation process is performed at room temperature for about 1 hour.

상기 단계 2의 본 반응에 사용될 수 있는 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 염기; 탄산칼륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 토금속 염기; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 3차 아민 등이 바람직하며, 이 중에서 디이소프로필에틸아민이 가장 바람직하다.Bases that can be used in the present reaction of step 2 include alkali metal bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and cesium carbonate; Alkaline earth metal bases such as potassium carbonate and potassium hydroxide; And tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), among which diisopropylethylamine is used. Most preferred.

상기 단계 2의 본 반응에 사용될 수 있는 반응 용매는 상기 단계 2의 염 해리공정에 사용되는 반응 용매와 동일하다. The reaction solvent that can be used in the present reaction of step 2 is the same as the reaction solvent used in the salt dissociation step of step 2.

상기 본 반응은 실온에서 1시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
The present reaction is preferably carried out at room temperature for 1 hour.

또한, 상기 단계 2의 트리틸기 탈보호화 반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 물; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올계 용매; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 에틸아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 물과 메탄올의 혼합용매가 가장 바람직하다. 상기 트리틸기 탈보호화 반응은 약 65℃에서 약 2시간 동안 수행하는 것이 가장 바람직하다. 상기 반응에서 일반적으로 사용되는 염산을 사용하지 않기 때문에 높은 온도에서의 반응이 가능하며, 이로써 반응시간을 단축시킬 수 있는 장점이 있고, 또한, 농축 후 추가 정제 과정없이 바로 다음 단계를 진행할 수 있는 장점도 있다.
In addition, the reaction solvent that can be used in the trityl group deprotection reaction of step 2 is water; Alcohol solvents such as methanol and ethanol; Ether solvents such as tetrahydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent thereof, and the like, of which a mixed solvent of water and methanol is most preferred. The trityl group deprotection reaction is most preferably carried out at about 65 ℃ for about 2 hours. Since it does not use hydrochloric acid generally used in the reaction, it is possible to react at a high temperature, thereby reducing the reaction time, and also having the advantage of proceeding to the next step without further purification after concentration. There is also.

단계 3: Step 3: 발사르탄(화학식 1)의Of Valsartan (Formula 1) 제조 Produce

본 발명에 따르면 화학식 1의 발사르탄은 상기 단계 2에서 수득한 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 방치하여 가수분해함으로써 수득할 수 있다. According to the present invention, valsartan of formula (1) can be obtained by leaving the compound of formula (5) obtained in step 2 above in the presence of a base, preferably in a reaction solvent, by hydrolysis.

상기 단계 3의 가수분해 반응에 사용되는 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화스트론튬 및 탄산세슘 등이 바람직하며, 이 중에서 수산화나트륨이 보다 바람직하다. 상기 염기는 고체상 또는 수용액으로 사용한다.Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, strontium hydroxide, cesium carbonate, etc. are preferable as a base used for the hydrolysis reaction of step 3, and among these, sodium hydroxide is more preferable. The base is used in solid phase or in aqueous solution.

또한, 상기 단계 3의 가수분해 공정에 사용될 수 있는 반응 용매로는 물; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올계 용매; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 에틸아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 ]프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 아세톤과 물의 혼합용매가 가장 바람직하다.In addition, the reaction solvent that can be used in the hydrolysis process of step 3 is water; Alcohol solvents such as methanol and ethanol; Ether solvents such as tetrahydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and] propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent of these, and the like, of which a mixed solvent of acetone and water is most preferred.

상기 반응에 사용되는 염기는 5~7 당량, 가장 바람직하게는 약 6.0 당량으로 사용되며, 반응 온도는 약 63℃, 반응시간은 약 5시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
The base used in the reaction is used in 5-7 equivalents, most preferably about 6.0 equivalents, the reaction temperature is about 63 ℃, the reaction time is preferably carried out for about 5 hours.

상기 3단계를 통하여 수득한 발사르탄 결정의 순도는 99% 이상이며, 상기 3단계의 전체 반응 수율은 89% 이상으로서, 종래 알려진 방법들에 비해 고순도 및 고수율로 발사르탄을 수득할 수 있다.
The purity of the valsartan crystals obtained through the three steps is 99% or more, and the overall reaction yield of the three steps is 89% or more, so that valsartan can be obtained with higher purity and higher yield than conventionally known methods.

본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 1) 하기 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르를 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 하기 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 반응시킨 후, 상기 반응액을, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 트리틸기 탈보호화(detritylation)시킨 다음, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 옥살산을 가하여 하기 화학식 2-1의 N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 수득하는 단계; In one embodiment according to the present invention, 1) (L) -valine ethyl ester of the following formula (3) in the presence of a base, preferably in a reaction solvent, 4-bromomethyl-2'- ( After reacting with 1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl, the reaction solution is detritylation of the trityl group, preferably in a reaction solvent, and then preferably oxalic acid in a reaction solvent. Adding to obtain N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl ester oxalate of formula 2-1;

2) 단계 1)에서 수득한 화학식 2-1의 화합물을 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 방치한 다음, 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 발레릴클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 N-(1-옥소펜틸)-N'-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르를 수득하는 단계; 및 2) The compound of formula 2-1 obtained in step 1) is left in the presence of a base, preferably in a reaction solvent, and then reacted with valeryl chloride in the presence of a base, preferably in a reaction solvent to N- (1-oxopentyl) -N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine of formula 5 Obtaining an ethyl ester; And

3) 단계 2)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 가수분해시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 발사르탄의 제조방법이 제공된다. 3) There is provided a process for preparing valsartan of formula 1 comprising the step of hydrolyzing the compound of formula 5 obtained in step 2) in the presence of a base, preferably in a reaction solvent.

[화학식 1][Formula 1]

[화학식 2-1][Formula 2-1]

[화학식 3](3)

[화학식 4][Formula 4]

[화학식 5][Chemical Formula 5]

상기 본 발명에 따른 발사르탄 제조방법은 하기 반응식 11과 같이 간략하게 표시될 수 있으며, 이하 단계별로 더욱 상세히 설명한다. The valsartan manufacturing method according to the present invention may be briefly expressed as in Scheme 11 below, which will be described in more detail below.

[반응식 11][Reaction Scheme 11]

단계 1: N-[[2'-(1H-Step 1: N-[[2 '-(1H- 테트라졸Tetrazole -5-일)-5 days) 바이페닐Biphenyl -4-일]Yl] 메틸methyl ]-L-발린 ] -L-valine 에틸에스테Ethyl ester 르 옥살산염(화학식 2-1)의 제조Preparation of Le Oxalate (Formula 2-1)

상기 화학식 2-1의 N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염은 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르를 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 반응시킨 후(본 반응), 상기 반응액을, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 트리틸기 탈보호화(detritylation)시킨 다음(트리틸기 탈보호화 반응), 바람직하게는 반응 용매 중에서 옥살산을 가하여 화학식 2-1의 N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 수득하는 단계(옥살산염 형성 반응)를 통해 수득된다.
N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl ester oxalate of Chemical Formula 2-1 is (L) -valine ethyl of Chemical Formula 3 The ester is reacted with 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of formula 4 in the presence of a base, preferably in a reaction solvent ( this reaction ), The reaction solution is preferably detritylation of trityl group in a reaction solvent (trityl group) Deprotection reaction ), preferably N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl of formula 2-1 by adding oxalic acid in a reaction solvent Obtained through the step of obtaining an ester oxalate ( oxalate formation reaction ).

상기 단계 1의 본 반응에 사용될 수 있는 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 염기; 탄산칼륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 토금속 염기; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 3차 아민 등이 바람직하며, 이 중에서 디이소프로필에틸아민이 가장 바람직하다.Bases that can be used in the present reaction of step 1 include alkali metal bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and cesium carbonate; Alkaline earth metal bases such as potassium carbonate and potassium hydroxide; And tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), among which diisopropylethylamine is used. Most preferred.

상기 단계 1의 본 반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 물; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올계 용매; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 아세트산에틸과 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 디메틸포름아미드가 가장 바람직하다.Reaction solvents that may be used in the present reaction of Step 1 include water; Alcohol solvents such as methanol and ethanol; Ether solvents such as tetrahydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent thereof, and the like, of which dimethylformamide is most preferred.

상기 단계 1의 본 반응에 사용될 수 있는 출발물질인 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 및 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르는 1:1.0~3.5의 몰당량, 바람직하게는 1:1.1의 몰당량 비율로 사용된다.4-Bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of formula 4, which is a starting material that can be used in the present reaction of step 1, and (L) -valine ethyl of formula 3 The ester is used in a molar equivalent ratio of 1: 1.0 to 3.5, preferably in a molar equivalent ratio of 1: 1.1.

상기 반응은 화학식 3의 화합물에 반응 용매, 염기 및 화학식 4의 화합물을 순서대로 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다. The reaction is preferably performed by adding a reaction solvent, a base and a compound of the formula (4) in order to the compound of the formula (3).

상기 반응 온도는 바람직하게는 60 내지 90℃이며, 가장 바람직하게는 약 80℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 0.5 내지 3시간이며, 가장 바람직하게는 약 1시간이다. The reaction temperature is preferably 60 to 90 ° C, most preferably about 80 ° C. The reaction time is preferably 0.5 to 3 hours, most preferably about 1 hour.

상기 반응은 적은 양의 용매를 사용하여 단시간 내에 고순도, 고수율로 생성물을 얻을 수 있는 장점이 있다.
The reaction is advantageous in that the product can be obtained in high purity and yield in a short time using a small amount of solvent.

또한, 상기 단계 1의 트리틸기 탈보호화 반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 물; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올계 용매; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 에틸아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트 아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 물과 메탄올의 혼합용매가 가장 바람직하다.
In addition, the reaction solvent that can be used in the trityl group deprotection reaction of step 1 is water; Alcohol solvents such as methanol and ethanol; Ether solvents such as tetrahydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent thereof, and the like, of which a mixed solvent of water and methanol is most preferred.

상기 단계 1의 옥살산염 형성 반응에 사용되는 반응 용매로는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 헥산과 같은 지방족 탄화수소계 용매; 테트라 히드로퓨란과 같은 에테르 용매; 아세트산에틸과 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸 케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 에틸아세테이트가 가장 바람직하다.
Reaction solvents used in the oxalate formation reaction of step 1 include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; Aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane; Ether solvents such as tetra hydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methylethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent thereof and the like, of which ethyl acetate is most preferred.

단계 2: N-(1-Step 2: N- (1- 옥소펜틸Oxopentyl )-) - N'N ' -[2'-(1H--[2 '-(1H- 테트라졸Tetrazole -5-일)--5 days)- 바이페닐Biphenyl -4-일-Yl- 메틸methyl ]-L-발린 ] -L-valine 에틸에스테르(화학식 5)의Of ethyl ester (Formula 5) 제조 Produce

상기 화학식 5의 화합물은 상기 단계 1에서 수득한 화학식 2-1의 화합물을 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 방치한 다음(염 해리 반응), 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 발레릴클로라이드와 반응시켜 수득된다(본 반응).
The compound of formula 5 is obtained by leaving the compound of formula 2-1 obtained in step 1 in the presence of a base, preferably in a reaction solvent ( salt dissociation reaction ), and then in the presence of a base, preferably a reaction solvent It is obtained by reacting with valeryl chloride in the present reaction .

상기 단계 2의 염 해리 반응에서 사용될 수 있는 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 염기; 탄산칼륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 토금속 염기; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 3차 아민 등이 바람직하며, 이 중에서 탄산수소나트륨이 가장 바람직하다. 상기 염기는 고체나 액체상 그대로 사용하거나 수용액으로 사용한다.Bases that can be used in the salt dissociation reaction of step 2 include alkali metal bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and cesium carbonate; Alkaline earth metal bases such as potassium carbonate and potassium hydroxide; And tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), and the like, of which sodium hydrogencarbonate is most preferred. Do. The base may be used as it is in solid or liquid form or as an aqueous solution.

상기 단계 2의 염 해리 반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 헥산과 같은 지방족 탄화수소계 용매; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 에틸아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 에틸아세테이트가 가장 바람직하다.Reaction solvents that can be used in the salt dissociation reaction of step 2 include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; Aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane; Ether solvents such as tetrahydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent thereof and the like, of which ethyl acetate is most preferred.

상기 염 해리공정은 실온에서 1시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
The salt dissociation step is preferably performed at room temperature for 1 hour.

또한, 상기 단계 2의 본 반응에 사용될 수 있는 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 염기; 탄산칼륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 토금속 염기; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 3차 아민 등이 바람직하며, 이 중에서 디이소프로필에틸아민이 가장 바람직하다.
In addition, bases that may be used in the present reaction of step 2 include alkali metal bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and cesium carbonate; Alkaline earth metal bases such as potassium carbonate and potassium hydroxide; And tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), among which diisopropylethylamine is used. Most preferred.

상기 단계 2의 본 반응에 사용되는 반응 용매는 상기 단계 2의 염 해리 반응에 사용되는 반응 용매와 동일한 것이 바람직하다. The reaction solvent used in the present reaction of Step 2 is preferably the same as the reaction solvent used in the salt dissociation reaction of Step 2.

상기 본 반응은 실온에서 약 1시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
The present reaction is preferably carried out at room temperature for about 1 hour.

상기 화학식 1의 발사르탄은 상기 단계 2에서 수득한 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에, 바람직하게는 반응 용매 중에서, 가수분해시키는 단계를 통하여 수득된다.
Valsartan of Formula 1 is obtained through the step of hydrolyzing the compound of Formula 5 obtained in Step 2 in the presence of a base, preferably in a reaction solvent.

상기 단계 3의 가수분해 반응에 사용될 수 있는 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화스트론튬 및 탄산세슘 등의 강염기가 바람직하며, 이 중에서 수산화나트륨이 가장 바람직하다. 상기 염기는 고체상 또는 수용액으로 사용한다. As a base that can be used in the hydrolysis reaction of step 3, strong bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, strontium hydroxide and cesium carbonate are preferred, and sodium hydroxide is most preferred. The base is used in solid phase or in aqueous solution.

상기 단계 3의 가수분해 반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 물; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올계 용매; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 아세트산에틸과 같은 에스테르계 용매; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로알칸계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드계 용매; 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하며, 이 중에서 아세톤과 물의 혼합용매가 가장 바람직하다 Reaction solvents that may be used in the hydrolysis reaction of step 3 include water; Alcohol solvents such as methanol and ethanol; Ether solvents such as tetrahydrofuran; Ester solvents such as ethyl acetate; Haloalkane solvents such as methylene chloride and chloroform; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; Amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Or a mixed solvent of these, and the like, of which a mixed solvent of acetone and water is most preferred.

상기 반응에 사용되는 염기는 바람직하게는 5~7 당량, 가장 바람직하게는 6.0 당량으로 사용되며, 반응 온도는 약 63℃, 반응시간은 약 5시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
The base used in the reaction is preferably used in 5-7 equivalents, most preferably 6.0 equivalents, the reaction temperature is about 63 ℃, the reaction time is preferably carried out for about 5 hours.

한편, 본 발명은 상기 발사르탄 제조에 사용되는 신규 중간체인 화학식 2의 N-[[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 제공한다. Meanwhile, the present invention provides N-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine of formula (2), which is a novel intermediate used in the preparation of valsartan. Ethyl ester oxalate is provided.

또한, 본 발명은 상기 발사르탄 제조에 사용되는 신규 중간체인 화학식 2-1의 N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염 을 제공한다.
In addition, the present invention provides a novel intermediate N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl of Chemical Formula 2-1. To provide ester oxalate.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하지만, 이로써 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

실시예Example 1: One: 발사르탄Valsartan 제조(1) Manufacture (1)

<단계 1> N-[[2'-(1-<Step 1> N-[[2 '-(1- 트리페닐메틸테트라졸Triphenylmethyltetrazole -5-일)-5 days) 바이페닐Biphenyl -4-일]Yl] 메틸methyl ]-L-발린 ] -L-valine 에틸에스테르Ethyl ester 옥살산염(화학식 2)의 제조 Preparation of Oxalate (Formula 2)

(L)-발린 에틸에스테르 86g(0.592 mol)에 디메틸포름아미드(DMF) 600 mL와 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 281.2 mL(1.614 mol)를 순차적으로 투입한 후 30분간 교반하였다. 반응액에 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 300g(0.538 mol)을 투입하고 80℃로 승온하여 1시간 동안 반응시킨 후 메틸렌클로라이드 900 mL와 물 450 mL를 투입하여 반응을 종결하였다. 유기층을 분리하여 세척하였다. 세척한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 상기 농축된 잔사에 메틸렌클로라이드 1,500 mL를 투입하여 잘 교반한 후 옥살산 53.3g(0.592 mol)을 에틸아세테이트 2,250 mL에 녹인 용액을 적가하여 결정화하였다. 실온에서 1시간 교반하고, 0℃로 냉각하여 1시간 교반한 후 여과하였다. 실온, 진공 하에서 건조하여 표제화합물 381.1g(수율: 99.49%)을 수득하였다.To 86 g (0.592 mol) of (L) -valine ethyl ester, 600 mL of dimethylformamide (DMF) and 281.2 mL (1.614 mol) of diisopropylethylamine (DIPEA) were sequentially added, followed by stirring for 30 minutes. 300 g (0.538 mol) of 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl was added to the reaction solution, and the reaction mixture was heated at 80 ° C for 1 hour, followed by 900 mL of methylene chloride. And 450 mL of water were added to terminate the reaction. The organic layer was separated and washed. The washed organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 1,500 mL of methylene chloride was added to the concentrated residue, and the mixture was stirred well. Then, a solution of 53.3 g (0.592 mol) of oxalic acid dissolved in 2,250 mL of ethyl acetate was added dropwise to crystallize. It stirred at room temperature for 1 hour, cooled to 0 degreeC, stirred for 1 hour, and filtered. Drying in vacuo at room temperature gave 381.1 g (yield: 99.49%) of the title compound.

1H-NMR (CDCl₃, 300MHZ): 7.91(1H, m), 6.89-7.47(25H, m), 4.25(2H, m), 4.05(2H, m), 3.64(1H, d), 2.17(1H, m), 1.29(3H, t), 1.01(3H, d), 0.93(3H, d)1 H-NMR (CDCl ₃ , 300MHZ): 7.91 (1H, m), 6.89-7.47 (25H, m), 4.25 (2H, m), 4.05 (2H, m), 3.64 (1H, d), 2.17 (1H) , m), 1.29 (3H, t), 1.01 (3H, d), 0.93 (3H, d)

m.p.: 156 ~ 159℃
mp: 156 ~ 159 ℃

<단계 2> N-(1-<Step 2> N- (1- 옥소펜틸Oxopentyl )-) - N'N ' -[[2'-(1H--[[2 '-(1H- 테트라졸Tetrazole -5-일)[1,1'--5-day) [1,1'- 바이페닐Biphenyl ]-4-일]] -4-day] 메틸methyl ]-L-발린 ] -L-valine 에틸에스테르(화학식 5)의Of ethyl ester (Formula 5) 제조 Produce

N-[[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염 200g(0.281 mol)에 메틸렌클로라이드 2,000 mL, 탄산수소나트륨 70.8g(0.843 mol), 물 2,000 mL를 순차적으로 넣고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 유기층에 디이소프로필에틸아민 146.8 mL(0.843 mol)을 투입한 후 10℃로 냉각하였다. 반응액에 발레릴클로라이드 83.4 mL(0.702 mol)를 적가한 후(주의: 적가시 20℃ 이하) 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물 2,000 mL를 투입하여 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하였다. 5% 탄산수소나트륨 용액 2,000 mL를 사용하여 유기층을 2회 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 농축한 잔사에 메탄올 1,200 mL를 투입하였다. 교반하여 잘 녹인 후 물 400 mL를 적가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후 0℃로 냉각하였다. 1시간 동안 교반한 후 여과하여 얻어진 결정을 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 메탄올과 물을 제거하여 고체상의 표제화합물을 수득하였다. 얻어진 조 생성물은 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.200 g (0.281 mol) of N-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl ester oxalate 2,000 mL methylene chloride, hydrogen carbonate 70.8 g (0.843 mol) of sodium and 2,000 mL of water were sequentially added and stirred for 1 hour. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. 146.8 mL (0.843 mol) of diisopropylethylamine was added to the dried organic layer, and the cooled to 10 ° C. 83.4 mL (0.702 mol) of valeryl chloride was added dropwise to the reaction solution (note: 20 ° C. or less at the time of dropwise addition), and the reaction was performed at room temperature for 1 hour. 2,000 mL of water was added to terminate the reaction, and the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with 2,000 mL of 5% sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to remove methylene chloride. 1,200 mL of methanol was added to the concentrated residue. After stirring and dissolving well, 400 mL of water was added dropwise. It was refluxed for 2 hours and then cooled to 0 ° C. After stirring for 1 hour, the obtained crystals were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove methanol and water to give the title compound as a solid. The crude product obtained was used in the next reaction without further purification.

1H-NMR (CDCl₃, 300MHZ): 8.14 (1H,dd), 7.15-7.67 (8H, m), 4.97 (1H, dd), 4.73 (1H, s), 4.37 (1H, d), 3.86-4.13 (2H, m), 2.27-2.66 (3H, m), 1.19-1.76 (7H, m), 0.90-1.08 (9H, m)
1 H-NMR (CDCl ₃ , 300MHZ): 8.14 (1H, dd), 7.15-7.67 (8H, m), 4.97 (1H, dd), 4.73 (1H, s), 4.37 (1H, d), 3.86-4.13 (2H, m), 2.27-2.66 (3H, m), 1.19-1.76 (7H, m), 0.90-1.08 (9H, m)

<단계 3> <Step 3> 발사르탄의Valsartan 제조 Produce

상기 단계 2에서 얻어진 N-(1-옥소펜틸)-N'-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르를 아세톤 1,300 mL에 녹인 후, 여기에 수산화나트륨 67.4g(1.686 mol)을 물 650 mL에 녹인 용액을 투입한 다음 63℃로 승온하여 5시간 동안 반응시켰다. 감압 하에서 농축시켜 물과 아세톤을 제거한 후 에틸아세테이트 650 mL 및 물 130 mL를 투입하였다. 6N 염산 수용액을 이용하여 pH 2.3~2.5로 조정하였다. 유기층을 분리하여 물 650 mL를 투입한 후 50% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 10.3~10.5로 조정하였다. 물층을 분리하여 에틸아세테이트 650 mL를 투입한 후 6N 염산 수용액을 이용하여 pH 2.3~2.5로 조정하였다. 무수 황산 마그네슘을 사용하여 유기층을 건조시킨 후, 건조된 유기층에 SA-PCL 카본 26g을 투입하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후 여액을 감압 하에서 농축하였다. 상기 농축한 잔사에 에틸아세테이트 260 mL를 투입하여 잘 교반한 후 이소옥탄 1700 mL를 적가하여 흰색의 결정을 얻은 후 반응용액을 0℃까지 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 이소옥탄 260 mL로 세척한 후 40℃, 진공 하에서 건조시켜 흰색 결정의 발사르탄 110.2g(수율 90.05%)을 수득하였다. N- (1-oxopentyl) -N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L obtained in step 2 above -Valine ethyl ester was dissolved in 1,300 mL of acetone, and a solution of 67.4 g (1.686 mol) of sodium hydroxide in 650 mL of water was added thereto, and the temperature was raised to 63 ° C. for 5 hours. After concentration under reduced pressure to remove water and acetone, 650 mL of ethyl acetate and 130 mL of water were added thereto. It adjusted to pH 2.3-2.5 using 6N aqueous hydrochloric acid solution. The organic layer was separated and 650 mL of water was added thereto, and then adjusted to pH 10.3-10.5 using 50% aqueous sodium hydroxide solution. The water layer was separated and ethyl acetate 650 mL was added and then adjusted to pH 2.3-2.5 using 6N aqueous hydrochloric acid solution. After drying the organic layer using anhydrous magnesium sulfate, 26 g of SA-PCL carbon was added to the dried organic layer and stirred at room temperature for 2 hours. After filtration the filtrate was concentrated under reduced pressure. 260 mL of ethyl acetate was added to the concentrated residue, the mixture was stirred well, 1700 mL of isooctane was added dropwise to obtain white crystals, and the reaction solution was cooled to 0 ° C. The resulting crystals were filtered, washed with 260 mL of isooctane and dried under vacuum at 40 ° C. to yield 110.2 g of valsartan (yield 90.05%) of white crystals.

1H-NMR (CD3OD, 300MHZ): 6.97-7.61 (8H, m), 4.52-4.76 (2H, m), 4.10 (1H, d), 2.10-2.65 (3H, m), 1.09-1.65 (4H, m), 0.74-0.97 (9H, m)
1 H-NMR (CD3OD, 300MHZ): 6.97-7.61 (8H, m), 4.52-4.76 (2H, m), 4.10 (1H, d), 2.10-2.65 (3H, m), 1.09-1.65 (4H, m ), 0.74-0.97 (9H, m)

실시예Example 2: 2: 발사르탄Valsartan 제조(2) Manufacture (2)

<단계 1> N-[[2'-(1H-<Step 1> N-[[2 '-(1H- 테트라졸Tetrazole -5-일)-5 days) 바이페닐Biphenyl -4-일]Yl] 메틸methyl ]-L-발린 ] -L-valine 에틸에스테르Ethyl ester 옥살산염( Oxalate ( 화학식 2-1)의Of formula 2-1) 제조 Produce

(L)-발린 에틸에스테르 200g(1.382mol)에 디메틸포름아미드 1,400 mL와 디이 소프로필에틸아민 656.2 mL(3.767mol)를 순차적으로 투입한 후 30분간 교반하였다. 반응액에 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 700g(1.256 mol)을 투입한 후 80℃로 승온하여 1시간 동안 반응시킨 후 메틸렌클로라이드 2,100 mL와 물 1,050 mL를 투입하여 반응을 종결하였다. 유기층을 분리하여 세척하였다. 세척한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켜 메틸렌클로라이드를 제거한 후 농축한 잔사에 메탄올 11,700 mL를 투입하였다. 교반하여 잘 녹인 후 물 1,600 mL를 적가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후 0℃로 냉각하였다. 1시간 동안 교반 한 후 여과하여 얻어진 결정을 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 메탄올과 물을 제거하였다. 농축한 잔사에 에틸아세테이트 4,800 mL를 투입 한 후 가온하여 용해시킨 후, 실온으로 냉각하고 옥살산 124.4g(1.381 mol)을 에틸아세테이트 2,400 mL에 녹인 용액을 적가하여 결정화하였다. 실온에서 1시간 교반하고, 0℃로 냉각하여 1시간 교반한 후 여과하였다. 40℃ 진공 하에서 건조하여 표제 화합물(538.7g, 수율 91.38%)을 수득하였다.1,400 mL of dimethylformamide and 656.2 mL (3.767 mol) of diisopropylethylamine were sequentially added to 200 g (1.382 mol) of (L) -valine ethyl ester, followed by stirring for 30 minutes. 700 g (1.256 mol) of 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl was added to the reaction solution, and the reaction mixture was heated to 80 ° C for 1 hour, followed by methylene chloride 2,100 The reaction was terminated by adding mL and 1,050 mL of water. The organic layer was separated and washed. The washed organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove methylene chloride, and 11,700 mL of methanol was added to the concentrated residue. After stirring and dissolving well, 1,600 mL of water was added dropwise. It was refluxed for 2 hours and then cooled to 0 ° C. After stirring for 1 hour, the obtained crystals were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove methanol and water. 4,800 mL of ethyl acetate was added to the concentrated residue, which was then dissolved by heating. After cooling to room temperature, a solution of 124.4 g (1.381 mol) of oxalic acid dissolved in 2,400 mL of ethyl acetate was crystallized. It stirred at room temperature for 1 hour, cooled to 0 degreeC, stirred for 1 hour, and filtered. Drying under vacuum at 40 ° C. gave the title compound (538.7 g, 91.38% yield).

1H-NMR (CD3OD, 300MHZ): 7.15-7.66(8H, m), 4.17-4.32(4H, m), 3.85 (1H, d), 2.24-2.32(1H, m), 1.28(3H, t), 1.09(3H, d), 0.96(3H, d)1 H-NMR (CD3OD, 300MHZ): 7.15-7.66 (8H, m), 4.17-4.32 (4H, m), 3.85 (1H, d), 2.24-2.32 (1H, m), 1.28 (3H, t), 1.09 (3H, d), 0.96 (3H, d)

m.p.: 194 ~ 196℃
mp: 194-196 ℃

상기 단계 1에서 얻은 화학식 2-1의 화합물 200g(0.426 mol)에 에틸아세테이트 2,000 mL, 탄산수소나트륨 107.4g(1.278mol) 및 물 2,000 mL를 순차적으로 넣고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 유기층에 디이소프로필에틸아민 222.6 mL(1.278 mol)을 투입한 후 10℃로 냉각하였다. 반응액에 발레릴클로라이드 126.4 mL(1.065 mol)를 적가하여(주의: 적가시 20℃ 이하) 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물 2,000 mL를 가하여 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하였다. 5% 탄산수소나트륨 용액 2,000 mL를 사용하여 유기층을 2회 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 화학식 5의 화합물을 수득하였다. 얻어진 조생성물은 추가적인 정제과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.To 200 g (0.426 mol) of the compound of Formula 2-1 obtained in step 1, 2,000 mL of ethyl acetate, 107.4 g (1.278 mol) of sodium bicarbonate and 2,000 mL of water were sequentially added and stirred for 1 hour. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. 222.6 mL (1.278 mol) of diisopropylethylamine was added to the dried organic layer, and the mixture was cooled to 10 ° C. 126.4 mL (1.065 mol) of valeryl chloride was added dropwise to the reaction solution. 2,000 mL of water was added to terminate the reaction, and the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with 2,000 mL of 5% sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a compound of formula 5 in solid state. The crude product obtained was used directly in the next reaction without further purification.

1H-NMR (CDCl3, 300MHZ): 8.14 (1H,dd), 7.15-7.67 (8H, m), 4.97 (1H, dd), 4.73 (1H, s), 4.37 (1H, d), 3.86-4.13 (2H, m), 2.27-2.66 (3H, m), 1.19-1.76 (7H, m), 0.90-1.08 (9H, m)
1 H-NMR (CDCl 3, 300MHZ): 8.14 (1H, dd), 7.15-7.67 (8H, m), 4.97 (1H, dd), 4.73 (1H, s), 4.37 (1H, d), 3.86-4.13 ( 2H, m), 2.27-2.66 (3H, m), 1.19-1.76 (7H, m), 0.90-1.08 (9H, m)

<단계 3> <Step 3> 발사르탄(화학식 1)의Of Valsartan (Formula 1) 제조 Produce

상기 단계 2에서 얻어진 화학식 5의 화합물을 아세톤 2,000 mL에 용해시킨 후, 수산화나트륨 102.2g(2.556 mol)을 물 1,000 mL에 녹인 용액을 투입하고 63℃로 승온하여 5시간 동안 반응시켰다. 감압 하에서 농축시켜 물과 아세톤을 제거한 후 에틸아세테이트 1,000 mL 및 물 200 mL를 첨가하였다. 6N 염산 수용액을 이용하여 pH를 2.3~2.5로 조정하였다. 유기층을 분리하여 물 1,000 mL를 첨가한 후 50% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH를 10.3~10.5로 조정하였다. 물 층을 분리하여 에틸아세테이트 1,000 mL를 투입한 후 6N 염산 수용액을 이용하여 pH를 2.3~2.5로 다시 조정하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기층을 건조시킨 후, 건조된 유기층에 SA-PCL 카본 40g을 투입하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후 여액을 감압 하에서 농축하였다. 상기 농축한 잔사에 에틸아세테이트 400 mL를 투입하여 잘 교반한 후 이소옥탄 2,600 mL를 적가하여 흰색의 결정을 얻은 후 반응용액을 0℃까지 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 이소옥탄 400 mL로 세척한 후 40℃ 진공 하에서 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물(166.9g, 수율 89.96%)을 수득하였다.After dissolving the compound of Formula 5 obtained in step 2 in 2,000 mL of acetone, a solution of 102.2 g (2.556 mol) of sodium hydroxide dissolved in 1,000 mL of water was added and the temperature was raised to 63 ℃ to react for 5 hours. Concentrated under reduced pressure to remove water and acetone, and then added ethyl acetate 1,000 mL and water 200 mL. The pH was adjusted to 2.3-2.5 using 6N aqueous hydrochloric acid solution. The organic layer was separated, 1,000 mL of water was added, and then the pH was adjusted to 10.3-10.5 using 50% aqueous sodium hydroxide solution. The water layer was separated, 1,000 mL of ethyl acetate was added thereto, and the pH was again adjusted to 2.3-2.5 using 6N aqueous hydrochloric acid. After drying the organic layer using anhydrous magnesium sulfate, 40 g of SA-PCL carbon was added to the dried organic layer and stirred at room temperature for 2 hours. After filtration the filtrate was concentrated under reduced pressure. 400 mL of ethyl acetate was added to the concentrated residue, followed by stirring. Then, 2,600 mL of isooctane was added dropwise to obtain white crystals. The reaction solution was cooled to 0 ° C. The resulting crystals were filtered, washed with 400 mL of isooctane and dried under vacuum at 40 ° C. to give the title compound (166.9 g, 89.96% yield) of white crystals.

1H-NMR (CD3OD, 300MHZ) 6.97-7.61 (8H, m), 4.52-4.76 (2H, m), 4.10 (1H, d), 2.10-2.65 (3H, m), 1.09-1.65 (4H, m), 0.74-0.97 (9H, m)
1H-NMR (CD3OD, 300MHZ) 6.97-7.61 (8H, m), 4.52-4.76 (2H, m), 4.10 (1H, d), 2.10-2.65 (3H, m), 1.09-1.65 (4H, m) , 0.74-0.97 (9H, m)

본 발명의 방법에 의하면, 전체반응수율 89.59% 및 순도 99.05%의 고수율 및 고순도로 발사르탄을 제조할 수 있다.According to the method of the present invention, valsartan can be produced in high yield and high purity with an overall reaction yield of 89.59% and purity of 99.05%.

Claims

1) 하기 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르를 염기의 존재하에 하기 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 반응시킨 후, 옥살산을 가하여 하기 화학식 2의 N-[[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 수득하는 단계;
2) 단계 1)에서 수득한 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 방치한 다음, 염기의 존재하에 발레릴클로라이드와 반응시킨 후, 상기 반응액을 트리틸기 탈보호화(detritylation)시켜 하기 화학식 5의 N-(1-옥소펜틸)-N'-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르를 수득하는 단계; 및
3) 단계 2)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 발사르탄의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

.
1) After reacting (L) -valine ethyl ester of the following formula (3) with 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of the following formula (4) in the presence of a base Adding oxalic acid to obtain N-[[2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -L-valine ethyl ester oxalate of Formula 2;
2) The compound of formula 2 obtained in step 1) is left in the presence of a base, and then reacted with valeryl chloride in the presence of a base, and then the reaction solution is detritylation of trityl group N to Obtain-(1-Oxopentyl) -N '-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine ethylester Making; And
3) a process for preparing valsartan of the formula (I) comprising the step of hydrolyzing the compound of formula (5) obtained in step 2) in the presence of a base:
[Formula 1]

(2)

(3)

[Chemical Formula 4]

[Chemical Formula 5]

.

제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응에서 화학식 3 및 4의 화합물간의 반응에서 사용되는 염기가 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
According to claim 1, wherein the base used in the reaction between the compounds of formulas 3 and 4 in the reaction of step 1) is sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, triethylamine, diisoamine A process for producing valsartan, which is selected from the group consisting of propylethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).

제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응에서 화학식 3 및 4의 화합물간의 반응이 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반응 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
According to claim 1, wherein the reaction between the compounds of formula 3 and 4 in the reaction of step 1) is water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, acetone, methyl ethyl ketone, aceto A process for producing valsartan, which is carried out in a reaction solvent selected from the group consisting of nitrile, propionitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and a mixed solvent thereof.

제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응에서 화학식 4 및 화학식 3의 화합물이 1:1.0~3.5의 몰당량 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 1, wherein the compounds of Formula 4 and Formula 3 are used in a molar equivalent ratio of 1: 1.0 to 3.5 in the reaction of Step 1).

제3항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 3 및 화학식 4의 화합물간의 반응이 화학식 3의 화합물에 반응 용매, 염기 및 화학식 4의 화합물을 순서대로 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The preparation of valsartan according to claim 3, wherein the reaction between the compounds of Formula 3 and Formula 4 of step 1) is performed by sequentially adding a reaction solvent, a base, and a compound of Formula 4 to the compound of Formula 3. Way.

제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 3 및 화학식 4의 화합물간의 반응이 60 내지 90℃에서 1 내지 3시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 1, wherein the reaction between the compounds of Formula 3 and Formula 4 of step 1) is carried out at 60 to 90 ° C. for 1 to 3 hours.

제1항에 있어서, 상기 단계 1)에서 옥살산을 가하는 옥살산염 형성반응이 1:1 내지 1:3의 부피비를 갖는 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 1, wherein the oxalate formation reaction to which oxalic acid is added in step 1) is performed in a mixed solvent of methylene chloride and ethyl acetate having a volume ratio of 1: 1 to 1: 3. .

제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응에 사용되는 옥살산이 1.0~3.0 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method for preparing valsartan according to claim 1, wherein oxalic acid used in the reaction of step 1) is used in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents.

제1항에 있어서, 상기 단계 2)에서의 트리틸기 탈보호화 반응이 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 및 이의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반응 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
According to claim 1, wherein the trityl group deprotection reaction in step 2) is water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, propionitrile, dimethyl A process for producing valsartan, which is carried out in a reaction solvent selected from the group consisting of formamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and a mixed solvent thereof.

제9항에 있어서, 상기 단계 2)에서의 반응 용매가 물과 메탄올의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 9, wherein the reaction solvent in step 2) is a mixed solvent of water and methanol.

1) 하기 화학식 3의 (L)-발린 에틸에스테르를 염기의 존재하에 하기 화학식 4의 4-브로모메틸-2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 반응시킨 후, 상기 반응액을 트리틸기 탈보호화(detritylation)시킨 다음, 옥살산을 가하여 하기 화학식 2-1의 N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르 옥살산염을 수득하는 단계;
2) 단계 1)에서 수득한 화학식 2-1의 화합물을 염기의 존재하에 방치한 다음, 염기의 존재하에 발레릴클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 N-(1-옥소펜틸)-N'-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]메틸]-L-발린 에틸에스테르를 수득하는 단계; 및
3) 단계 2)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 발사르탄의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2-1]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

.
1) After reacting (L) -valine ethyl ester of the following formula (3) with 4-bromomethyl-2 '-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl of the following formula (4) in the presence of a base After detritylation of the reaction solution, oxalic acid was added to form N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl]. Obtaining -L-valine ethyl ester oxalate;
2) The compound of formula 2-1 obtained in step 1) is left in the presence of a base, and then reacted with valeryl chloride in the presence of a base to form N- (1-oxopentyl) -N '-[ Obtaining [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine ethylester; And
3) a process for preparing valsartan of the formula (I) comprising the step of hydrolyzing the compound of formula (5) obtained in step 2) in the presence of a base:
[Formula 1]

[Formula 2-1]

(3)

[Chemical Formula 4]

[Chemical Formula 5]

.

제11항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 3 및 4의 화합물간의 반응에 사용되는 염기가 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 11, wherein the base used in the reaction between the compounds of Formulas 3 and 4 in step 1) is sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethyl A process for producing valsartan, characterized in that it is selected from the group consisting of amines and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).

제11항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 3 및 4의 화합물간의 반응이 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세트산에틸, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 및 이의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 반응 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 11, wherein the reaction between the compounds of Formulas 3 and 4 of step 1) is performed using water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile and propionitrile. , Dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and a mixed solvent thereof, which is carried out in a reaction solvent selected from the group consisting of valsartan.

제11항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응에서 화학식 4 및 화학식 3의 화합물이 1:1.0~3.5의 몰당량 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 11, wherein the compound of Formula 4 and Formula 3 is used in a molar equivalent ratio of 1: 1.0 to 3.5 in the reaction of Step 1).

제11항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 3 및 화학식 4의 화합물간의 반응이 화학식 3의 화합물에 반응 용매, 염기 및 화학식 4의 화합물을 순서대로 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
12. The preparation of valsartan according to claim 11, wherein the reaction between the compounds of Formula 3 and Formula 4 of step 1) is performed by sequentially adding a reaction solvent, a base, and a compound of Formula 4 to the compound of Formula 3. Way.

제11항에 있어서, 상기 단계 1)의 화학식 3 및 화학식 4의 화합물간의 반응이 60 내지 90℃에서 1 내지 3시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 11, wherein the reaction between the compounds of Formula 3 and Formula 4 of step 1) is performed at 60 to 90 ° C. for 1 to 3 hours.

제11항에 있어서, 상기 단계 1)의 트리틸기 탈보호화(detritylation) 반응 용매가 물과 메탄올의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method for producing valsartan according to claim 11, wherein the trityl group detritylation reaction solvent of step 1) is a mixed solvent of water and methanol.

제11항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응에 사용되는 옥살산이 1.0~3.0 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 발사르탄의 제조방법.
The method of claim 11, wherein oxalic acid used in the reaction of step 1) is used in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents.

하기 화학식 2의 화합물:
[화학식 2]

.
A compound of formula
(2)

.

하기 화학식 2-1의 화합물:
[화학식 2-1]

. A compound of formula 2-1
[Formula 2-1]

.