WO2000018396A1 - HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR-CONTAINING PREPARATIONS - Google Patents

Abstract

To develop HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparations for oral administration which are free from by-products of the drugs and can sustain a high stability with the passage of time. [Means for Solution] HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparations coated with cellulose acetates maleates or hydroxypropylmethylcellulose trimellitate.

Description

明 細 書 H M G— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤  Description HMG-CoA Reductase inhibitor-containing preparation

[技術分野]' [Technical field]'

本発明は H M G— C o Aレダクターゼ阻害薬を含む、 コ一ティング製剤に関する。 [背景技術] The present invention relates to a coating formulation containing an HMG-CoA reductase inhibitor. [Background technology]

現在までに、 コ レステロール生合成系の律速酵素 （H M G— C o Aレダクタ一ゼ ) を特異的に抑制する高脂血症治療用薬がいくつか開発され、 その製剤も知られて いる。 特に、 H M G— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬の一つであるプラバスタチンナト リ ウム （特開昭 5 7— 2 2 4 0号公報参照。） のコーティングをほどこした製剤は 、 例えば、 特開昭 5 9— 1 9 3 8 3 1号公報、 特開昭 5 9— 1 9 3 8 3 2号公報、 米国特許第 5 2 2 5 2 0 2号公報に記載されている。 更に詳細には、 特開昭 5 9 - 1 9 3 8 3 1号公報には、 プラバスタチンナトリ ゥ ムを含む未コー ト錠に、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースで下掛けし、 更にそ の上に、 カルボキシメチルェチルセルロースに、 例えばアルギン酸ナトリ ウムを添 加し、 その溶解開始 p Hを調整したコーティング液でコーティングした製剤が記載 されている。  To date, several drugs for the treatment of hyperlipidemia, which specifically inhibit the rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthesis system (HMG-CoA reductase), have been developed and their preparations are known. In particular, formulations coated with pravastatin sodium (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-224), which is one of the HMG-CoA reductase inhibitors, are disclosed in, for example, No. 59-193,831, Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 59-193,332, and US Pat. No. 5,225,022. More specifically, JP-A-59-1933381 discloses that uncoated tablets containing pravastatin sodium are coated with hydroxypropyl methylcellulose, and furthermore, It describes a preparation in which carboxymethylethylcellulose is added with, for example, sodium alginate and coated with a coating solution whose dissolution starting pH has been adjusted.

特開昭 5 9— 1 9 3 8 3 2号公報には、 プラバスタチンナトリ ゥムを含む未コ一 ト錠に、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースで下掛けし、 更にその上にカルボキ シメチルェチルセルロースに、 水酸化ナトリ ウムを添加し、 その溶解開始 p Hを調 整したコ一ティング液でコーティングした製剤が記載されている。  Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 59-193382 discloses that uncoated tablets containing pravastatin sodium are coated with hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylethylcellulose is further placed thereon. Describes a preparation coated with a coating solution to which sodium hydroxide is added and the dissolution start pH is adjusted.

米国特許第 5 2 2 5 2 0 2号公報には、 プラバスタチンナトリ ゥムを含む未コー トペレッ トに、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースで下掛けし、 更にその上にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに、 水酸化ナト リ ウムを添加し、 そ の溶解開始 P Hを調整したコーティング液でコーティングした製剤が記載されてい る。 U.S. Pat.No. 5,252,502 discloses that uncoated pellets containing pravastatin sodium are draped with hydroxypropylmethylcellulose, and then hydroxypropylmethylcellulose phthalate is further added thereto. Preparations in which sodium oxide was added and the dissolution was initiated were coated with a coating solution whose pH was adjusted. You.

一方、 プラバスタチンナト リ ウムの消化管内での主な吸収部位は、 十二指腸すな わち小腸上部であり、 それ以降の消化管へいぐほど吸収性が悪くなること、 および プラバスタチンナト リ ゥムの特有の問題としてへキサヒ ドロナフタレン環に結合し た水酸基が酸により転移して異性化する （3 α—ヒ ドロキシーイ ソプラバスタチン の生成 ことが知られている （J . C 1 i n. P h a r ma c o l .、 1 995年 On the other hand, the major absorption site of pravastatin sodium in the digestive tract is the duodenum, that is, the upper part of the small intestine. It is known that the hydroxyl group bonded to the hexahydronaphthalene ring is isomerized by the transfer of an acid (3.alpha.-hydroxyxy sopravastatin) (J. C1 inn. ., 1 995

; 35卷 ： 1 42— 1 44頁参照。）。 Volume 35: See pages 142-144. ).

[発明の開示]  [Disclosure of the Invention]

(発明が解決しようとする課題）  (Problems to be solved by the invention)

本発明者らは、 上記製剤は血中に上述の異性化体 （副産物） が見られ、 また経時 安定性を欠くことを見出した。  The present inventors have found that the above-mentioned preparation has the above-mentioned isomer (by-product) in blood and lacks stability over time.

そこで、 本発明者らは、 プラバスタチンナト リ ウムの副産物が生成せず、 プラバ スタチンナトリ ゥムの経時安定性に優れた製剤を開発すべく鋭意検討した。  Therefore, the present inventors diligently studied to develop a formulation that does not produce pravastatin sodium by-product and has excellent temporal stability of pravastatin sodium.

その結果、 溶解開始 pH 力 、 p H 3. 0乃至 4. 5であるコーティング用基剤 であるセルロースアセテートマレエー ト類 （特開平 8 - 30 1 7 90号公報参照。 ) またはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリメ リテ一ト （特開平 8 - 1 33 98 9号公報参照。） を用いて、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースで下掛けを したプラバスタチンナトリ ゥムを含む製剤にコ一ティングしたところ、 上記課題を 克服した製剤を開発することに成功し本発明を完成した。  As a result, cellulose acetate maleates (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-301790) or hydroxypropyl as a coating base having a dissolution start pH force and a pH of 3.0 to 4.5 were used. Using methylcellulose trimellitate (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-133899) to coat a preparation containing pravastatin sodium underlined with hydroxypropylmethylcellulose, the above problem was solved. We succeeded in developing an overcoming formulation and completed the present invention.

(課題を解決するための手段） (Means for solving the problem)

本発明は、 セル口一スァセテ一トマレエ一ト類またはヒ ドロキシプロピルメチル セルローストリ メ リテートによりコ一ティングされた HMG— C oAレダクターゼ 阻害薬含有製剤に関する。  The present invention relates to a preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor coated with cell mouth acetate or hydroxypropylmethylcellulose trimellitate.

特に、 本発明はセルロースァセテ一 トマレエ一 ト類またはヒ ドロキシプロピノレメ チルセルロース トリメ リテー トにより コーティングされたプラバスタチンナトリ ウ ム製剤に関する。  In particular, the present invention relates to pravastatin sodium preparations coated with cellulose acetate maleates or hydroxypropinolemethyl cellulose trimellitate.

即ち本発明は、 [ 1 ] セルロースアセテー トマレエ一 ト類によりコ一ティングされた H M G— C o Aレダクターゼ阻害薬 （特に、 プラバスタチンナト リ ウム） 含有製剤である。 ここに、 セルロースアセテー トマレエ一 ト類とは、 水溶性セルロース誘導体が、 ァセチル基およびマレイル基で置換されているコーティング用基剤である。 That is, the present invention [1] HMG-CoA reductase inhibitor (particularly pravastatin sodium) coated with cellulose acetate maleates. Here, the cellulose acetate maleates are coating bases in which a water-soluble cellulose derivative is substituted with an acetyl group and a maleyl group.

水溶性セルロース誘導体に置換するァセチル基とマレイル基との個数 （置換数） は、 生成物であるセルロースァセテ一 トマレエ一 ト類の溶解性を左右する。  The number (substitution number) of the acetyl group and the maleyl group to be substituted for the water-soluble cellulose derivative affects the solubility of the product, cellulose acetate maleate.

ァセチル基の置換基数は、 水溶性セルロース誘導体の 1 グルコース環当たり 0 . 2乃至 0 . 5個の範囲である。 好適には 0 . 2乃至 0 . 4個の範囲であり、 特に好 適には 0 . 3個である。 ァセチル基の置換数が 0 . 2個未満ではァセチル基による 疎水性が不十分で耐酸性が不足する。 一方、 ァセチル基の置換数が 0 . 5個を越え ると、 セルロースアセテー トマレエ一 ト類は疎水性が強くなりすぎて、 溶解開始 p Hが 4より大きくなる。  The number of substituents of the acetyl group is in the range of 0.2 to 0.5 per glucose ring of the water-soluble cellulose derivative. Preferably it is in the range of 0.2 to 0.4, particularly preferably 0.3. If the number of substitution of the acetyl group is less than 0.2, the hydrophobicity of the acetyl group is insufficient and the acid resistance is insufficient. On the other hand, when the number of substitution of the acetyl group exceeds 0.5, the cellulose acetate maleates become too hydrophobic and the dissolution start pH becomes higher than 4.

また、 マレィル基の置換基数は 0 . 3乃至 0 . 6個の範囲が適している。 好適に はマレィル基の置換数が 0 . 5乃至 0 . 6個の範囲であり、 特に好適には 0 . 6個 である。 マレィル基の置換数が、 0 . 3個未満では、 セルロースアセテートマレエ ―ト類はマレイル基の解離による溶解が不十分になり、 溶解開始 p Hが 4より大き くなる 一方、 マレィル基の置換数が 0 . 6個を超えるとセルロースアセテートマ レエ一ト類は溶解開始 p Hが 3以下となり、 コーティング用基剤としての耐酸性が 不足する。 更に晶出 · 洗浄工程においても多量のセルロースァセテ一 トマレエー ト 類が水に溶解してしまい、 洗浄が困難になる。  The number of substituents of the maleyl group is suitably in the range of 0.3 to 0.6. Preferably, the number of substitution of the maleyl group is in the range of 0.5 to 0.6, and particularly preferably 0.6. When the number of substitution of the maleyl group is less than 0.3, dissolution of the cellulose acetate maleate by dissociation of the maleyl group becomes insufficient, and the dissolution start pH becomes larger than 4, while the substitution of the maleyl group is performed. If the number exceeds 0.6, dissolution starting pH of cellulose acetate maleates becomes 3 or less, and the acid resistance as a coating base is insufficient. In addition, a large amount of cellulose acetate maleates dissolve in water during the crystallization and washing steps, making washing difficult.

なお、 上述のセル口一スァセテ一 トマレエ一 ト類の原料の水溶性セルロース誘導 体としては、 例えばメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセル口一ス等が挙げられる。 特に 有機溶剤に対する溶解性が高く、 コ一ティング皮膜の強度が大きいヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースが好適である。  Examples of the water-soluble cellulose derivative as a raw material of the above-mentioned cell-to-acetate-to-maleates include, for example, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxyshethyl cell mouth. Can be In particular, hydroxypropyl methylcellulose, which has high solubility in organic solvents and high coating film strength, is preferred.

また、 上記水溶性セルロース誘導体の 2重量％水溶液の粘度は、 2 0 Cで 3乃至 1 0 c P が好ましい。 3 c P未満では最終的に得られるコ一ティングフィルムの強 度が不足する： 1 0 c P を越える場合には、 溶剤に溶解して反応するときの粘度が 高すぎる。 The viscosity of a 2% by weight aqueous solution of the water-soluble cellulose derivative is preferably 3 to 10 cP at 20 C. If it is less than 3 cP, the strength of the finally obtained coating film will be insufficient: If it exceeds 10 cP, the viscosity when reacting by dissolving in a solvent will decrease. too high.

こ： Hらのヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースァセテ一 トマレエ一 トのうち特に 好適には、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに 1 グルコース環あたり 0 . 2乃 至 0 . 4個 （最適には 0 . 3個） のァセチル基および 0 . 5乃至 0 . 6個 （最適に は 0 . 6個） のマレイル基を置換して生成し、 その溶解開始 p H が 3乃至 4の間 にあるヒ ドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トマレエートである。  Of the hydroxypropinolemethinoresenolose acetates of H et al., Particularly preferably, hydroxypropyl methylcellulose has 0.2 to 0.4 per glucose ring (optimally, (0.3) acetyl group and 0.5 to 0.6 (optimally 0.6) maleyl group, and its dissolution starting pH is between 3 and 4. It is droxypropyl methylcellulose acetate maleate.

次に、 本発明は Next, the present invention

[ 2 ] ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテ一トにより コ一ティング された H M G— C o Aレダクターゼ阻害薬 （特にプラバスタチンナト リ ウム） であ る。  [2] HMG-CoA reductase inhibitor (particularly pravastatin sodium) coated with hydroxypropyl methylcellulose trimethylate.

即ち、 本発明に用いられるコーティング用基剤の他の一つはヒ ドロキシプロピル メチルセルロースにトリメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセ ルローストリメ リテートである。  That is, another one of the coating materials used in the present invention is hydroxypropylmethylcellulose trimellitate in which hydroxypropylmethylcellulose is substituted with a trimellityl group.

本発明に用いられるヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリメ リテートは 1 グ ノレコース環当たり 1 . 1乃至 2 . 1個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシプロピルメ チルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0 . 2乃至 1 . 0個のトリ メ リチル基 （ ト リメ リ ッ ト酸から誘導される 1価の基） が置換されているヒ ドロキシプロピルメ チルセルロース ト リメ リテー トである。  The hydroxypropyl methylcellulose trimellitate used in the present invention can be added to hydroxypropyl methylcellulose having 1.1 to 2.1 methoxy groups per gnorecose ring and from 0.2 to 1 per glucose ring. Hydroxypropyl methylcellulose trimellitate substituted with 0 trimellityl groups (monovalent groups derived from trimellitic acid).

( i ) これらのヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリ メ リテ一 卜の好適な態様 の一つとしては、 1 グルコース環あたり 1 . 1乃至 1 . 6個のメ トキシ基を有する ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0 . 2乃至 1 . 0 個のトリメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリ メ リテ一トである。  (i) One of the preferred embodiments of these hydroxypropylmethylcellulose trimeritols is hydroxypropylmethylcellulose having 1.1 to 1.6 methoxy groups per glucose ring. It is a hydroxypropylmethylcellulose trimellitate in which 0.2 to 1.0 trimellityl groups per glucose ring are substituted.

好適には、 1 グルコース環あたり 1 . 3乃至 1 . 5個のメ トキシ基を有するヒ ド ロキシプロピルメチルセルロースに、 1 グノレコース環あたり 0 . 4乃至 0 . 8個 （ 特に好適には 0 . 5個乃至 0 . 7個） の ト リメ リチル基が置換されているヒ ドロキ シプロピノレメチルセル口一ス ト リメ リテ一 トである。  Preferably, hydroxypropylmethylcellulose having 1.3 to 1.5 methoxy groups per glucose ring is added to 0.4 to 0.8 (more preferably 0.5 (From 0.7 to 0.7) of the trimethyllicyl group.

該ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー 卜の溶解開始 p H は 3 . 5乃至 4 . 5であり、 それ以下の p Hでは溶解しない。 The starting pH for dissolution of the hydroxypropyl methylcellulose trimellitate is 3. 5 to 4.5, and does not dissolve at a pH lower than that.

ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースのメ トキシ基が 1 . 1個未満の場合、 ヒ ド ロキシプロピルメチルセルロースは有機溶剤へ溶解しにく くなり、 コ ーティング液 の調整が困難になる。 一方、 メ トキシ基が 1 . 6個を越え、 かつト リ メ リチル基が 0 . 5個以上の場合には、 溶解開始 pHが 4 . 5以上になる。 更にト リメ リチル基 が 0 . 2個未満の場合、 ト リメ リチル基による疎水化が不十分となるので水分が浸 透しやすくなり、 コ一ティング用基剤としての耐酸性が不足する。 一方、 ト リメ リ チル基が 1 . 0個を越える場合は、 溶解開始 p Hが 4 . 5以上になる。  When hydroxypropyl methylcellulose has less than 1.1 methoxy groups, it becomes difficult to dissolve hydroxypropylmethylcellulose in an organic solvent, and it becomes difficult to prepare a coating solution. On the other hand, when the number of methoxy groups exceeds 1.6 and the number of trimeric groups is 0.5 or more, the dissolution starting pH becomes 4.5 or more. Further, when the number of trimeric groups is less than 0.2, the hydrophobicity by the trimeric groups becomes insufficient, so that moisture easily penetrates and the acid resistance as a coating base is insufficient. On the other hand, when the number of trimellityl groups exceeds 1.0, the pH at which dissolution starts is 4.5 or more.

( i i ) 本発明に用いられるコーティング用基剤のヒ ドロキシプロピルメチルセル ロース トリメ リテートの好適な別の態様は、 1 グルコース澴あたり 1 . 7乃至 2 . 1個のメ トキシ基を有する水溶性ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに、 1 グル コース環あたり 0 . 2乃至 0 . 5個のト リメ リチル基が置換されているヒ ドロキシ プロピルメチルセルロース トリメ リテー トである。  (ii) Another preferred embodiment of the hydroxypropylmethyl cellulose trimellitate as a coating base used in the present invention is a water-soluble compound having from 1.7 to 2.1 methoxy groups per glucose group. This is hydroxypropyl methylcellulose trimellitate in which 0.2 to 0.5 trimellityl groups per glucose ring are substituted with hydroxypropylmethylcellulose.

好適には、 1 グルコース環あたり 1 . 8乃至 2 . 0個のメ トキシ基を有する水溶 性ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに 1 グルコース環あたり 0 . 3乃至 0 . 4 個のトリメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルローストリ メ リテ一トである。  Preferably, a water-soluble hydroxypropylmethylcellulose having 1.8 to 2.0 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.3 to 0.4 trimellityl groups per glucose ring. Hydroxypropyl methylcellulose trimester.

該ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー トの溶解開始 p H は 3 . 5乃至 4 . 5であり、 それ以下の p Hでは溶解しない：  The starting pH for dissolution of the hydroxypropyl methylcellulose trimellitate is between 3.5 and 4.5, below which pH does not dissolve:

ヒ ドロキシプロピノレメチルセルロースのメ トキシ基の含有量が 2 . 1個より多い と、 医療用の使用には適切でなくなる。 更に、 ト リメ リチル基が 0 . 2個未満の場 合は トリメ リチル基による疎水化が不十分となるので水分が浸透しやすくなり、 コ 一ティング用基剤としての耐酸性が不足する。 またト リメ リチル基の含有量が 0 . 5個を越える場合は溶解開始 p Hが 4 . 5以上となる。  If the hydroxypropinolemethylcellulose contains more than 2.1 methoxy groups, it will not be suitable for medical use. Further, when the number of trimeric groups is less than 0.2, the hydrophobicity by the trimeric groups becomes insufficient, so that moisture easily penetrates and the acid resistance as a coating base is insufficient. When the content of trimellityl groups exceeds 0.5, the dissolution starting pH is 4.5 or more.

上述した （ i )および （ i i ) の態様において、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル 口一スのヒ ドロシプロポキシ基の数は 1 グルコースあたり 0 . 0 3個以上が好まし い _c 0 . 0 3個未満の場合、 トリメ リ ッ ト酸エステル基が加水分解されやすくなる これらのヒ ド口キシプロピノレメチルセル口一ス ト リ メ リテー トにおいて、 特に好 適には、 1 グルコース環あたり 1 . 3乃至 1 . 5個 （最適には 1 . 4個） のメ トキ シ基） を有するヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0 . 4乃至 0 . 6個 （最適には 0 . 5個） のトリ メ リチル基が置換されており、 その 溶解開始 p H 力； 3 . 5乃至 4 . 5であるヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース ト リメ リテートである。 In embodiments of the aforementioned (i) and (ii), hydroxycarboxylic propyl 0 per glucose number of methyl cells port Ichisu arsenide Doroshipuropokishi group. 0 3 or more is not preferred _c 0. 0 less than 3 In this case, the trimellitate group is easily hydrolyzed. Particularly preferred in these hydroxypropinole methyl cell mouth streams are from 1.3 to 1.5 (optimally 1.4) methoxides per glucose ring. The hydroxypropyl methylcellulose having a thiol group is substituted with 0.4 to 0.6 (optimally 0.5) trimellityl groups per glucose ring, and the dissolution start pH Hydroxypropyl methylcellulose trimellitate, 3.5 to 4.5;

.上述のヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース ト リ メ リテー トに用いられる原料の 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの 2重量％水溶液の粘度は、 2 0 Cで 3乃 至 1 0 c P が好ましい。 3 c P未満では最終的に得られるコ一ティング膜の強度が 不足する。 一方、 1 0 c P を越える場合には、 溶剤に溶解して反応するときの粘度 が高すぎ、 取り扱いが不便となる。 ここに、 上記 （ 1 ) および （2 ) に記載の、 「溶解開始 p H」 とは、 溶解用溶剤 の p Hを低い p Hから順次上げていった時、 溶解用溶剤にコ一ティング膜がはじめ て溶解する溶解用溶剤の p Hのことをいう。 また溶解開始 p Hは以下に述べる方法 で測定する。 コーティング用基剤を有機溶剤等に溶解しコーティング液とし、 ガラ ス板上にキャス トして厚さ Ι Ο Ο ΠΙのフイノレムを作る。 このフィルムを l c m X l c mに切断し、 日本薬局方第 1 3改正の崩壊試験法に準じ補助筒を用い、 フィル ムを溶解用溶剤に入れて、 フィルムを溶かすことのできる溶剤の p Hを測定する。 溶解用溶剤には、 p Hの異なるマクヴァ リ ン緩衝液を数種類使用する。 セルロースアセテー トマレエー ト類およびヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース ト リ メ リテートは、 前述した如くそれぞれ特開平 8 - 1 3 3 9 8 9号公報または特 開平 8 — 3 0 1 7 9 0号公報に記載の方法で製造することが出来る。  The viscosity of a 2% by weight aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose, which is a raw material used for the above-mentioned hydroxypropynolemethylcellulose trimellitate, is preferably from 30 to 10 cP at 20 C. Below 3 cP, the strength of the finally obtained coating film is insufficient. On the other hand, if it exceeds 10 cP, the viscosity when reacting by dissolving in a solvent is too high, and handling becomes inconvenient. Here, “dissolution start pH” described in (1) and (2) above means that when the pH of the dissolving solvent is gradually increased from a low pH, the coating film is applied to the dissolving solvent. Means the pH of the dissolving solvent that is first dissolved. The starting pH for dissolution is measured by the method described below. Dissolve the coating base in an organic solvent, etc. to make a coating solution, and cast it onto a glass plate to make a イ Ο Ο フ finolem. This film is cut into lcm x lcm, and the film is dissolved in a solvent for dissolution using an auxiliary cylinder according to the disintegration test method of the 13th revision of the Japanese Pharmacopoeia. I do. Several different McValin buffers with different pH are used for the dissolution solvent. Cellulose acetate maleates and hydroxypropinolemethylcellulose trimellitate are described in JP-A-8-133899 or JP-A-8-310790, respectively, as described above. It can be manufactured by the method described above.

即ち、 セルロースアセテートマレエ一ト類は、 まず無水マレイン酸および無水酢 酸を特定の割合で水溶性セルロース誘導体に反応させる。 この反応物に精製水を加 えて冷却し、 置換反応を停止させる。 反応終了後、 酸 （例えば、 塩酸または硫酸等 の鉱酸が挙げられる。） を加え、 反応液を大過剰の水に投入しコ一ティング用基剤 を十分に析出させる。 その後、 精製水を用いて洗液が酸性を示さなくなるまでコー ティング用基剤を洗浄後、 流動層乾燥機等で乾燥すれば、 p H が 3乃至 4以上の 溶剤に溶解するコーティング用基剤が得られる。 必要に応じて粉砕、 篩い分けを行 なってもよレヽ。 That is, the cellulose acetate maleates first react maleic anhydride and acetic anhydride with a water-soluble cellulose derivative at a specific ratio. Purified water is added to the reaction product and cooled to stop the substitution reaction. After the completion of the reaction, an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid) is added, and the reaction solution is poured into a large excess of water to form a base for coating. Is sufficiently precipitated. After that, the coating base is washed with purified water until the washing liquid is no longer acidic, and dried with a fluidized bed drier, etc. Is obtained. Grinding and sieving may be performed if necessary.

また、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー トは、 まずヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースに、 無水 ト リ メ リ ッ ト酸を特定の割合で反応させる。 こ の反応物に精製水を加えて冷却し、 置換反応を停止させる。 反応終了後、 必要に応 じて、 酸 （例えば、 塩酸または硫酸等の鉱酸が挙げられる。） を加え、 反応液を大 過剰の水に投入しヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテ一 トを十分に析 出させる。 精製水を用いて洗液が酸性を示さなくなるまでヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース ト リ メ リテー トを洗浄した後、 流動層乾燥機等で乾燥すると _P H 3 . 5乃至 4 . . 5以上の溶剤に溶解するコーティング用基剤が得られる。 必要に応じて 粉碎、 篩い分けを行なってもよい。 次に、 上記基剤のコーティング液は次の様にして得られる。 即ち、 上記製造方法 により得られたコーティング用基剤をアセ トン、 塩化メチレン アルコール、 アル コール/水等の有機溶剤に溶解するか、 または該コ一ティング用基剤を水に分散す る。 In the case of hydroxypropyl methylcellulose trimellitate, first, hydroxypropylmethylcellulose is reacted with trimellitic anhydride at a specific ratio. Purified water is added to this reaction product and cooled to stop the substitution reaction. After the reaction is completed, if necessary, an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid) is added, and the reaction solution is poured into a large excess of water, and the hydroxypropyl methylcellulose trimethylate is added. Is sufficiently precipitated. After washings with purified water to wash the hydroxycarboxylic propyl methylation cellulose Application Benefits main retail preparative until no show acidity, _P H 3 and dried in a fluidized bed dryer or the like. 5 to 4.. 5 or more A coating base that dissolves in the solvent is obtained. If necessary, grinding and sieving may be performed. Next, the coating liquid of the above base is obtained as follows. That is, the coating base obtained by the above production method is dissolved in an organic solvent such as acetone, methylene chloride alcohol, or alcohol / water, or the coating base is dispersed in water.

水に分散したコ一ティング液の場合、 コーティング基剤を平均粒子径を 1 Ο μ ιη 以下、 好適には 2 u m乃至 7 mの微細品として水に分散してコーティング液とす る。 上記微細品において平均粒子径が 1 0 mを越えると、 皮膜を形成するために は多量のコ一ティング液が必要となる。 また、 平均粒子径の下限は特に制限はない が、 2 /i m未満であると通常の攪拌条件下では実質上 1次粒子に分散させることが 困難となり均一のコーティ ング液とならない場合がある。  In the case of a coating liquid dispersed in water, the coating base is dispersed in water as a fine product having an average particle diameter of 1 μμηη or less, preferably 2 μm to 7 m to form a coating liquid. If the average particle diameter of the fine products exceeds 10 m, a large amount of coating liquid is required to form a film. The lower limit of the average particle diameter is not particularly limited. However, if the average particle diameter is less than 2 / im, it is difficult to substantially disperse the particles into primary particles under ordinary stirring conditions, and a uniform coating liquid may not be obtained.

上記の水に分散したコ一ティング液の場合、 分散液中にセルロースァセテ一トマ レエ一 ト類またはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー トを 3乃至 1 5重量。 /₀、 好適には 5乃至 1 0重量。 /₀含むことが望ましい。 セルロースアセテー ト マレエ一ト類またはヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロース ト リ メ リテ一 トが 3重量 %未満であるとコーティングに長時間を要し、 1 5重量％を超えると、 分散液中の セノレ口一スァセテー トマレエ一 ト類またはヒ ドロキシプロ ピノレメチルセルロース ト リ メ リテ一 ト粒子の凝集に伴うスプレ一ガンの閉塞などの トラブルが生じ易くなる 上記の水に分散させたコ一ティング液には、 必要に応じて可塑剤 （皮膜形成補助 剤） を添加してもよい。 添加する可塑剤としてはクェン酸ト リエチル、 トリァセチ ン、 ポリエチレングリコール、 グリセリ ンの脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステ ル、 またはフタル酸ジメチル、 フタル酸ジェチルおよびフタル酸ジブチル等のフタ ル酸エステル等があげられる。 可塑剤の添加量としては、 セルロースアセテー トマ レエ一 ト類またはヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース ト リ メ リテー トに対して 2 0乃至 6 0重量％、 好適には 2 5乃至 5 0重量％であることが望ましい。 可塑剤の 添加量が 2 0重量％以下では、 コ一ティング膜の形成が困難となる。 また、 可塑剤 の添加量が 6 0重量。/。を超えるとコーティング操作中の製剤同士の粘着が生じたり 、 保存中に粘着が生じる可能性がある。 In the case of the above coating liquid dispersed in water, the dispersion contains 3 to 15 weight of cellulose acetate maleates or hydroxypropyl methylcellulose trimellitate. / ₀ , preferably 5 to 10 weight. / ₀ is desirable. 3% by weight of cellulose acetate maleates or hydroxypropinolemethyl cenorellose trimethylate If the amount is less than 15% by weight, the coating takes a long time, and if the amount exceeds 15% by weight, it is accompanied by agglomeration of senorate acetate maleates or hydroxypropinolemethylcellulose trimeric particles in the dispersion. Problems such as blockage of the spray gun are liable to occur. A plasticizer (a film-forming auxiliary agent) may be added to the coating liquid dispersed in water as required. Examples of the plasticizer to be added include triethyl citrate, triacetin, polyethylene glycol, fatty acid esters of glycerin, sucrose fatty acid esters, and phthalate esters such as dimethyl phthalate, getyl phthalate, and dibutyl phthalate. Can be The amount of the plasticizer to be added is 20 to 60% by weight, preferably 25 to 50% by weight, based on cellulose acetate maleates or hydroxypropinolemethylcellulose trimellitate. Desirably. If the amount of the plasticizer is less than 20% by weight, it is difficult to form a coating film. The amount of plasticizer added was 60% by weight. /. Exceeding may cause sticking of the preparations during the coating operation or sticking during storage.

上記の水に分散させたコーティング液を得るには、 セルロースアセテートマレエ ― ト類の微細品またはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー トの微細 品を可塑剤等を含む水溶液に通常の攪拌下で分散すれば良い。 また必要に応じて可 塑剤を、 セルロースァセテ一トマレエ一 ト類またはヒ ドロキシプロピノレメチノレセル ロース ト リメ リテ一 トの微細品を水に分散した後に添加してもよい。  In order to obtain the above-mentioned coating liquid dispersed in water, a fine product of cellulose acetate maleate or hydroxypropyl methylcellulose trimellitate is added to an aqueous solution containing a plasticizer or the like under ordinary stirring. Should be dispersed. If necessary, a plasticizer may be added after dispersing cellulose acetate acetate or hydroxypropinolemethinolecellulose fine trimer in water.

また、 本発明で使用するコ一ティング液に、 ポリ ソルベー ト 8 0等の界面 性剤 、 酸化チタン、 三二酸化鉄等の遮光剤、 着色剤、 顔料、 粘着防止剤、 タルク、 懸濁 剤およびノまたは抗酸化剤等をコーティ ング液中に含有させる等して、 部分的改善 を図ることは全て本発明の範囲に含まれる。 コーティング方法としては散布法、 スプレー法、 塗布法または浸漬法等いずれか の方法においても適用され、 コ一ティングする装置はパンを用いる方法、 流動層装 置を用いる方法、 攪拌流動層コーティング装置を用いる方法、 転動コ一ティング装 置を用いる方法または通気回転ドラムを用いる方法等が適用できる。 コ一ティ の前に、 後述の下掛けを含め、 あらかじめ他のコーティング用基剤でコーティ ング を行なうこと、 および Zまたはコーティングの後に艷出しを行なったり糖衣がけや 他のコ一ティング用基剤によるコ一ティングを行なってもよい _c Further, the coating liquid used in the present invention may contain a surfactant such as polysorbate 80, a light-shielding agent such as titanium oxide and iron sesquioxide, a coloring agent, a pigment, an anti-adhesive, a talc, a suspending agent and the like. Achieving partial improvement, for example, by including a coating solution or an antioxidant in the coating solution is included in the scope of the present invention. The coating method can be applied to any method such as a spraying method, a spraying method, a coating method or a dipping method, and the coating apparatus is a method using a pan, a method using a fluidized bed apparatus, and a stirring fluidized bed coating apparatus. The method used is a method using a rolling coating device, a method using a ventilation rotary drum, or the like. Community Before coating, apply a coating with another coating base in advance, including the underlay described below, and after Z or coating, apply a gloss coating, sugar coating or other coating base. May do _c

また本発明で用いるコーティング用基剤に既存のコーティング用基剤を添加して 使用してもよレ、：  Further, an existing coating base may be added to the coating base used in the present invention for use.

なお、 本発明で得られた製剤、 例えばコーティングを施したピル、 顆粒または細 粒等に陚形剤を加え打錠して錠剤としたり、 コーティングを施した錠剤、 ピル、 顆 粒または細粒等を力プセルに詰めた力プセル剤も本発明に含まれるものとする。 本発明に用いられる H M G— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬としては、 例えばプラ パスタチンナ ト リ ウム、 シンバスタチン、 ロバスタチン、 フルバスタチンナ ト リ ウ ム、 セリバスタチンナ ト リ ウム、 ア トルバスタチンカノレシゥム、 ニスバスタチン力 ルシゥム、 カルパスタチンが挙げられ、 好適にはプラバスタチンナト リ ウム、 シン パスタチン、 ロバスタチンであり、 さらに好適にはプラバスタチンナト リ ウムであ る。 以下に、 コ 一ティング剤のコーティング対照となる未コー ト製剤おょぴ下掛け製 剤について述べる。 すなわち、 未コー ト製剤には、 H M G— C o Aレダクターゼ阻害薬以外に、 慣用 される 1 種以上の添加剤を含む。 添加剤と しては、 例えば乳糖、 白糖、 マンニッ ト、 デンプン、 結晶セルロース等の各種陚形剤 ； ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリ ビニルピロ リ ドン等の各種結合剤 The preparations obtained by the present invention, for example, coated pills, granules or fine granules, etc. are added to a pill and compressed into tablets, or coated tablets, pills, condyles or fine granules, etc. Is also included in the present invention. The HMG-CoA reductase inhibitors used in the present invention include, for example, pravastatin sodium, simvastatin, lovastatin, fluvastatin sodium, cerivastatin sodium, atorvastatin canolecidium. And nisvastatin, such as lucidum and calpastatin, preferably pravastatin sodium, simvastatin and lovastatin, and more preferably pravastatin sodium. The following describes the uncoated formulation and the undercoat formulation, which serve as coating controls for the coating agent. That is, the uncoated preparation contains one or more commonly used additives in addition to the HMG-CoA reductase inhibitor. Examples of the additives include various excipients such as lactose, sucrose, mannite, starch, and crystalline cellulose; various binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.

； トウモロコシデ 'ンプン、 カルボキシメチノレセノレロース、 カルボキシメチノレセノレ口 —スカルシゥム、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 クロスカルメ ロ一スナ トリ ウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ゥムまたは架橋ポリ ビニルピロ リ ドン 等の各種崩壊剤 ； およびステアリ ン酸金属塩、 ステアリ ン酸またはタルク等の各種 滑沢剤 ； が挙げられる （例えば、 廣川書店刊 「医薬品の開発」 第 1 2卷参照。）。 上記添加剤に加え、 H M G— C o Aレダクターゼ阻害薬を含む未コー ト製剤中に は、 該製剤の水性分散液の p Hが 7以上になるように、 1種以上の塩基性化剤を含 むことができ、 本発明において好適な製剤は塩基性化剤が含まれた製剤である。 塩 基性化剤の配合量は、 組成物全量中約 1乃至 7 5 °/。、 好適には 2 乃至 7 0 %の範 囲で選定する。 塩基性化剤として、 好適には酸化マグネシウム、 酸化アルミニウム などの金属酸化物 ； 水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化リチウムなどの水 酸化アル力リ金属化合物 ： 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウムなどの水酸化ァ ルカリ土類金属化合物 ； メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ； 水酸化アンモニゥム ； 水酸化アルミニウム ； および Zまたはマガルドレー ト ； 等が挙げられる。 更に好 適には酸化マグネシウム、 水酸化ナト リ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化リチウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 水 酸化アンモニゥム、 水酸化アルミニウムおよび Zまたはマガルドレー トである。 最 適には酸化マグネシゥム、 水酸化ナト リ ゥムおよび/またはメタケィ酸アルミン酸 マグネシウムである。 本発明の H M G— C o Aレダクターゼ阻害.薬を含む未コー ト製剤としては、 錠剤 、 カプセル剤、 ピル、 顆粒または細粒等の経口投与できる剤型であればコ一ティ ン グを施される製剤の形態は問わない。 また、 これらの製剤は慣用の方法で製造する ことができる。 例えば、 常法に従って H M G— C o Aレダクターゼ阻害薬と上記添 加剤から選ばれる賦形剤、 崩壊剤等を加え混合し、 結合剤の溶液を加え練合して湿 式造粒をした後、 造粒物を製顆し、 乾燥し、 整粒し、 得られた顆粒に滑沢剤等を加 えて混合し、 さらに得られた混合顆粒を打錠して未コー ト錠を製造する方法が挙げ られる （例えば、 廣川書店刊 「医薬品の開発」 第 1 1卷参照。）。 本発明で用いられるコーティング用基剤と何らかの反応がおこる H M G— C o A レダクターゼ阻害薬を含有する場合、 上述したセルロースァセテ一 トマレエート類 またはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー トのコ一ティ ング膜と未 コー ト製剤の間に更にコーティング （以後、 「下掛け」 という。） をすることができ 、 本発明において好適な製剤は下掛けした製剤である： 下掛けは水溶液または水性 分散液の pH が中性または塩基性の水溶性高分子を用いる。 下掛けは、 該水溶性 高分子を有機溶剤または水性溶剤 （水または水と有機溶剤の均一な混合液） に溶解 または分散させ下掛け液を作り、 次いで上述したコーティング方法に準じてコーテ イングして行なう。 下掛け液には、 可塑剤等の添加物を加えても良い。 下掛けに用 いられる水溶性高分子としては、 好適にはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースおよび Zまたはポリ ビエルピロ リ ドンが挙げられ、 さらに好適にはヒ ドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。 下掛けする量 は、 未コー ト製剤と崩壊時間がほぼ同じになる量とする。 本発明の製剤で使用する HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬の含有量としては、 例えば錠剤の場合、 1錠当たり 0. 1 m g乃至 5 0 0 m gであり、 好適には 1錠当 たり 1 m g乃至 1 0 ◦ m gである。 なお、 これらの Corn starch, carboxymethinoresenorelose, carboxymethinoresorenol — sucrose, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmonas sodium, carboxymethyl starch sodium or crosslinked polyvinylpyrrolidone And various lubricants such as metal stearate, stearate or talc; see, for example, Vol. 12 of "Development of Pharmaceuticals" published by Hirokawa Shoten. In an uncoated preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor in addition to the above additives, one or more basifying agents may be added so that the pH of the aqueous dispersion of the preparation becomes 7 or more. Formulations that can be included and are preferred in the present invention are those that include a basifying agent. The mixing amount of the basifying agent is about 1 to 75 ° / in the total amount of the composition. , Preferably in the range of 2 to 70%. As the basifying agent, preferably, metal oxides such as magnesium oxide and aluminum oxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like metal hydroxide metal compounds: calcium hydroxide, magnesium hydroxide Alkaline earth metal hydroxide compounds; magnesium aluminate metasilicate; ammonium hydroxide; aluminum hydroxide; and Z or Magalldrate. More preferably, magnesium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, ammonium hydroxide, aluminum hydroxide and Z or Magalldrate It is. Most preferably, it is magnesium oxide, sodium hydroxide and / or magnesium aluminate metasilicate. The HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention. The uncoated preparation containing the drug may be coated in the form of tablets, capsules, pills, granules or fine granules, which can be administered orally. The form of the preparation does not matter. In addition, these preparations can be manufactured by a conventional method. For example, an HMG-CoA reductase inhibitor and an excipient selected from the above additives, a disintegrant, etc. are added and mixed according to a conventional method, and a binder solution is added and kneaded to perform wet granulation. A method for producing uncoated tablets by condensing granules, drying and sizing the granules, adding a lubricant and the like to the obtained granules and mixing the obtained granules, and compressing the obtained granules. (For example, see “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 11, published by Hirokawa Shoten). When an HMG-CoA reductase inhibitor, which reacts with the coating base used in the present invention, is contained, the above-mentioned cellulose acetate maleates or hydroxypropyl methylcellulose trimellitate may be used. Coating (hereinafter referred to as “undercoat”) between the coating film and the uncoated product. The preferred formulation in the present invention is a submerged formulation: The undergarment uses a water-soluble polymer having a neutral or basic pH of an aqueous solution or dispersion. The undercoat is made by dissolving or dispersing the water-soluble polymer in an organic solvent or an aqueous solvent (water or a uniform mixture of water and an organic solvent) to form an undercoat, and then coating according to the coating method described above. Do it. An additive such as a plasticizer may be added to the undercoat liquid. Preferred examples of the water-soluble polymer used for the undercoat include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and Z or polyvinylpyrrolidone, and more preferably, hydroxypropylmethylcellulose. . The amount to be multiplied should be such that the disintegration time is almost the same as the uncoated product. The content of the HMG-CoA reductase inhibitor used in the preparation of the present invention is, for example, 0.1 mg to 500 mg per tablet in the case of tablets, and preferably 1 mg per tablet. To 10 ◦ mg. Note that these

( 1 ) セル口一スァセテー トマレエ一 ト類またはヒ ドロキシプロピルメチルセル口 —ス ト リメ リテー トにより コーティングされた HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬 含有製剤において、  (1) Cellular acetate-maleates or hydroxypropylmethylcellular—HMG-CoA reductase inhibitor-coated preparations coated with

好適には、 Preferably,

(2) セルロースアセテー トマレエ一 ト類を用いてコーティングされた （ 1 ) 記载 の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、  (2) The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to (1), which is coated with cellulose acetate maleates.

(3) セルロースアセテー トマレエ一 ト類が、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 0. 5個のァセチル基および 0. 3乃至 0. 6個のマレィル基で置換された水溶性 セルロース誘導体である （ 1 ) および （ 2) 記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻 害薬含有製剤、  (3) Cellulose acetate maleates are water-soluble cellulose derivatives substituted with 0.2 to 0.5 acetyl groups and 0.3 to 0.6 maleyl groups per glucose ring ( The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to 1) and (2),

(4) セルロースアセテー トマレエ一 ト類が、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 0. 4個のァセチル基および 0. 5乃至 0. 6個のマレィル基で置換された水溶性 セル ス誘導体である （ 1 ) 乃至 （ 3 ) のいずれか一つに記載の HMG— C o A レダクターゼ阻害薬含有製剤、 (4) Cellulose acetate maleates are water-soluble cell derivatives substituted with 0.2 to 0.4 acetyl groups and 0.5 to 0.6 maleyl groups per glucose ring. HMG—CoA according to any one of (1) to (3) Reductase inhibitor-containing preparations,

( 5 ) セルロースアセテー トマレエ一 ト類が、 1 グルコース環あたり 0. 3個の ァセチル基および 0. 6個のマレイル基で置換された水溶性セルロース誘導体であ る （ 1 ) 乃至 （4) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含 有製剤、  (5) Cellulose acetate maleates are water-soluble cellulose derivatives substituted with 0.3 acetyl groups and 0.6 maleyl groups per glucose ring (1) to (4). The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of the above,

(6) 水溶性セルロース誘導体がメチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 —ス、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒ ドロキシェチノレセノレ口一スカ ら選ばれる少なく とも 1種であることを特徴とする （ 1 ) 乃至 （ 5) のいずれか一 つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤、  (6) The water-soluble cellulose derivative is characterized in that it is at least one selected from the group consisting of methinolecellulose, hydroxypropynolecinolose, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxyxetinoresenolole. The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of (1) to (5),

( 7) 水溶性セルロース誘導体が、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロースである ことを特徴とする （ 1 ) 乃至 （6) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダク ターゼ阻害薬含有製剤、  (7) The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) to (6), wherein the water-soluble cellulose derivative is hydroxypropylmethinolecellulose.

(8) 水溶性セルロース誘導体の 2重量％水溶液の粘度が、 2 0 Cにおいて 3乃 至 1 0 c P であることを特徴とする （ 1 ) 乃至 （ 7 ) のいずれか一つに記載の HM G - C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤、  (8) The HM according to any one of (1) to (7), wherein the viscosity of a 2% by weight aqueous solution of the water-soluble cellulose derivative is from 3 to 10 cP at 20 C. G-CoA reductase inhibitor-containing formulation,

( 9) コーティング膜の溶解開始 pH が 3乃至 4の間にあり、 それ以下の p H では溶解しない、 セルロースアセテー トマ レエート類を用いて、 コ一ティングされ た （ 1 ) 乃至 （8) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含 有製剤、  (9) Coating using cellulose acetate maleates whose dissolution start pH of the coating film is between 3 and 4 and does not dissolve at pH below that of (1) through (8) The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of the above,

( 1 0) ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに 1 グルコース環あたり ◦ . 2乃至 0. 4個のァセチル基および 0. 5乃至 0. 6個のマレイル基を置換して生成し、 その溶解開始 pH が 3乃至 4の間にあるヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースァ セテ一トマレエ一 トを用いてコーティングされた （ 1 ) 乃至 （9) のいずれか一つ に記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、  (10) Hydroxypropyl methylcellulose is formed by substituting 2 to 0.4 acetyl groups and 0.5 to 0.6 maleyl groups per glucose ring, and its dissolution starting pH is 3 The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) to (9), wherein the preparation is coated with hydroxypropyl methylcellulose acetate maleate between

( 1 1 ) ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに 1 グルコース環あたり 0. 3個の ァセチル基および 0. 6個のマレイル基を置換して生成し、 その溶解開始 pH が 3乃至 4の間にあるヒ ドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一 トマレエ一トを 用いてコーティングされた （ 1 ) 乃至 （ 1 0 ) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、 (11) Hydroxypropyl methylcellulose formed by substituting 0.3 acetyl groups and 0.6 maleyl groups per glucose ring with glucose, and its dissolution starting pH is between 3 and 4. The HMG-C according to any one of (1) to (10), wherein the HMG-C is coated with a roxypropyl methylcellulose acetate tomate. o A reductase inhibitor-containing preparation,

( 1 2 ) ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー トを用いてコ一ティ ングされた （ 1 ) 記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、  (12) The preparation containing (1) the HMG-CoA reductase inhibitor according to (1), which is coated with hydroxypropyl methylcellulose trimellitate.

( 1 3 ) 1 グルコース環あたり 1. 1乃至 2. 1個のメ トキシ基を有するヒ ドロ キシプロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 1. 0個の ト リメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース トリメ リテー トを用いてコーティングされた （ 1 ) および （ 1 2) 記載の HMG— C o Aレダク ターゼ阻害薬含有製剤、  (13) Hydroxypropyl methylcellulose having 1.1 to 2.1 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.2 to 1.0 trimethylyl groups per glucose ring. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to (1) or (12), coated with hydroxypropinolemethylcellulose trimellitate,

( 1 4) 1 グルコース環あたり 1. 1乃至 1. 6個のメ トキシ基を有するヒ ドロ キシプロピルメチルセル口一スに、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 1. 0個の ト リメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース トリメ リテ一 トを用いてコーティングされた （ 1 )、 （ 1 2) および （ 1 3 ) 記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、  (14) A hydroxypropylmethylcell having 1.1 to 1.6 methoxy groups per glucose ring has 0.2 to 1.0 trimethylyl groups per glucose ring. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to (1), (12) or (13), which has been coated with hydroxypropinolemethylcellulose trimellitate having

( 1 5) 1 グルコース環あたり 1. 3乃至 1 . 5個のメ トキシ基を有するヒ ドロ キシプロピルメチルセル口一スに、 1 グルコース環あたり 0. 4乃至 0. 8個の ト リメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー トを用いてコーティングされた （ 1 ) および （ 1 2) 乃至 （ 1 4) のいずれか一つ に記載の HMG - C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤、  (15) In a hydroxypropylmethyl cell having 1.3 to 1.5 methoxy groups per glucose ring, 0.4 to 0.8 trimerityl groups per glucose ring The HMG-CoA reductase according to any one of (1) and (12) to (14), wherein the HMG-CoA reductase is coated with hydroxypropyl methylcellulose trimellitate in which is substituted. Inhibitor-containing preparations,

( 1 6) 1 グルコース環あたり 1. 4個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシプロピル メチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 6個の ト リメ リチル基が置換され ているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リメ リテー トを用いてコーティング された （ 1 ) および （ 1 2) 乃至 （ 1 5) のいずれか一つに記載の HMG— C o A レダクターゼ阻害薬含有製剤、  (16) Hydroxypropyl methylcellulose trimethyl cellulose having 1.4 methoxy groups per glucose ring substituted with 0.6 trimethylyl groups per glucose ring The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) and (12) to (15), wherein the preparation is coated with a retentate.

( 1 7 ) 1 グルコース環あたり 1. 7乃至 2. 1個のメ トキシ基を有するヒ ドロ キシプロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 0. 5個の ト リメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リメ リテー トを用いてコーティングされた （ 1 ) および （ 1 2) 乃至 （ 1 6) のいずれか一つ に記載の HMG - C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤、 ( 1 8 ) 1 グルコース環あたり 1 . 8乃至 2. 0個のメ トキシ基を有するヒ ドロ キシプロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 3乃至 0. 4個の ト リメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リメ リテー トを用いてコ一ティングされた （ 1 ) および （ 1 2) 乃至 （ 1 7 ) のいずれか一つ に記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、 (17) Hydroxypropyl methylcellulose having 1.7 to 2.1 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.2 to 0.5 trimethylyl groups per glucose ring. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) and (12) to (16), wherein the preparation is coated with hydroxypropyl methylcellulose trimellitate. (18) Hydroxypropyl methylcellulose having 1.8 to 2.0 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.3 to 0.4 trimethylyl groups per glucose ring. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) and (12) to (17), wherein the preparation is coated using hydroxypropylmethylcellulose trimellitate.

( 1 9) ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの 2重量％水溶液の粘度が、 2 0 '^:'Cにおいて 3乃至 1 0 c P であることを特徴とする、 （ 1 ) および （ 1 2) 乃至 （ 1 8 ) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤、(19) The viscosity of a 2% by weight aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose is 3 to 10 cP at 20 ' ^: ' C, wherein (1) and (12) to (1 8) The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of the above,

( 2 0 ) コ一ティング膜の溶解開始 pH が 3. 5乃至 4. 5の間にあり、 それ 以下の p Hでは溶解しなレ、、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースト リメ リテ一ト を用いてコ一ティングされた （ 1 ) および （ 1 2) 乃至 （ 1 9) のいずれか一つに 記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、 (20) The dissolution start pH of the coating membrane is between 3.5 and 4.5, and it does not dissolve at a pH lower than that, using hydroxypropyl methylcellulose trimethylate. The coated HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) and (12) to (19),

(2 1 ) 1 グルコース環あたり 1. 4個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 6個の トリメ リチル基が置換さ れており、 その溶解開始 ρΗ が 3 · 5乃至 4. 5であるヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース ト リ メ リテー トを用いてコーティ ングされた、 （ 1 ) および （ 1 0 ) 乃至 （2 0) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤  (21) Hydroxypropylmethylcellulose having 1.4 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.6 trimellityl groups per glucose ring, and the dissolution start ρΗ is 3 The HMG according to any one of (1) and (10) to (20), coated using hydroxypropylmethylcellulose trimeritate which is 5 to 4.5. Formulations containing CoA reductase inhibitors

(2 2) 平均粒子径 1 0 n m未満のセル口一スァセテ一トマレエ一 ト類の微細品 またはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リメ リテ一 トの微細品、 および可塑 剤を加えたコーティング液でコ一ティングされた （ 1 ) 乃至 （2 1 ) のいずれか一 つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤、 (2 2) Fine particles of cellulose acetate with a mean particle size of less than 10 nm or fine particles of hydroxypropyl methylcellulose trimerite, and a coating solution containing a plasticizer The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) to (21),

( 2 3 ) 平均粒子径 1 0 m未満のヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース ト リ メ リテートの微細品、 および可塑剤を含むコーティング液でコーティングされた （ 1 ) および （ 1 2) 乃至 （2 2 ) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一 ゼ阻害薬含有製剤、 .  (23) (1) and (12) to (22) coated with a fine product of hydroxypropinolemethylcellulose trimellitate having an average particle diameter of less than 10 m, and a coating solution containing a plasticizer. The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of the above.

( 24 ) 可塑剤がクェン酸ト リェチルである （ 1 ) 乃至 （ 2 3 ) のいずれか一つ に記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、 ( 2 5) 未コート製剤の水性分散液の p Hが 7以上を示すように、 該製剤に 1種 以上の塩基性化剤を添加した （ 1 ) 乃至 （ 2 4 ) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、 (24) The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) to (23), wherein the plasticizer is triethyl citrate, (25) Any one of (1) to (24) wherein one or more basic agents are added to the uncoated preparation so that the pH of the aqueous dispersion is 7 or more. A formulation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to the description,

( 2 6) 塩基性化剤が、 金属酸化物、 水酸化アルカ リ金属化合物、 水酸化アル力 ' リ土類金属化合物、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 水酸化アンモニゥム、 水 酸化アルミニウムおよびノまたはマガルドレー トである （ 1 ) 乃至 （ 2 5) のいず れか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤、  (26) The basifying agent is a metal oxide, an alkali metal hydroxide compound, an alkali metal hydroxide compound, an alkaline earth metal compound, magnesium metasilicate aluminate, ammonium hydroxide, aluminum hydroxide, and magnesium or magnesium chloride. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) to (25),

(2 7) 塩基性化剤が、 酸化マグネシウム、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリ ウム 、 水酸化リチウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 メタケイ酸アルミ ン 酸マグネシウム、 水酸化アンモニゥム、 水酸化アルミニウムおよびノまたはマガル ドレ一トである （ 1 ) 乃至 （2 6) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダク ターゼ阻害薬含有製剤、  (27) The basifying agent is selected from the group consisting of magnesium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, ammonium hydroxide, aluminum hydroxide and Or an HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) to (26),

( 2 8) 塩基性化剤が、 酸化マグネシウム、 水酸化ナト リ ウムおよび またはメ タケイ酸アルミン酸マグネシウムである （ 1 ) 乃至 （2 7 ) のいずれか一つに記載 の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤、  (28) The HMG-CoA reductase according to any one of (1) to (27), wherein the basifying agent is magnesium oxide, sodium hydroxide and / or magnesium aluminate metasilicate. Inhibitor-containing preparations,

( 2 9) 水溶液または水性分散液の p H が中性または塩基性の水溶性高分子で 下掛けされた （ 1 ) 乃至 （ 2 8) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ ーゼ阻害薬含有製剤、  (29) The HMG-CoA reducer according to any one of (1) to (28), wherein the pH of the aqueous solution or the aqueous dispersion is undercoated with a neutral or basic water-soluble polymer. Preparations containing

( 30) 下掛けされる水溶性高分子がヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースおよびノまたはポリ ビュルピロ リ ドンである （ 1 ) 乃 至 （ 2 9) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤、 (30) The HMG according to any one of (1) Nojiru (29), wherein the water-soluble polymer to be applied is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose and poly or polybutylpyrrolidone. — Co-reductase inhibitor-containing preparation,

( 3 1 ) 下掛けされる水溶性高分子がヒ ドロキシプロピルメチルセルロースであ る （ 1 ) 乃至 （ 3 0 ) のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬 含有製剤、 (31) The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of (1) to (30), wherein the water-soluble polymer to be applied is hydroxypropylmethylcellulose,

(3 2) HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬がプラバスタチンナト リ ゥムである ( 1 ) 乃至 （ 3 1 ) のいずれか 1つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含 有製剤である， [発明を実施するための最良の形態] (3 2) The preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of (1) to (31), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin sodium. is there, [Best Mode for Carrying Out the Invention]

以下に製造例、 参考例、 実施例、 比較例、 及び試験例を挙げて、 本発明について 更に具体的に詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples, Reference Examples, Examples, Comparative Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

[製造例 1 ] ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースァセテ一トマレエ一卜の製造 2重量⁰ /o水溶液の粘度が 2 0'^:'Cで 6. 0 c Pであるヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロ一ス （メ トキシ基 2 8. 4重量⁰ /。、 ヒ ドロキシプロポキシ基 8. 6重量％、 信 越化学工業 （株） 製） 7 0 0 gと、 酢酸 24 5 0 gとを 5 Lの双軸ニーダ一に投入 し 7 0 で溶解した。 溶解終了後、 エステル化剤と して無水マレイン酸 2 8 6 g と無水酢酸を 1 9 2 gを加え、 さらに触媒として酢酸ナト リ ウム 3 6 2 gを加えて 8 5 C乃至 9 0 Cで反応させた。 2時間後、 反応溶液を冷却し精製水 1 6 3 3 gを 加えて反応を停止させた。 この溶液に濃塩酸 3 0 0 gを加えたものを大過剰の精製 水中に、 攪拌下投入し生成物を析出させた。 生成物を精製水で洗浄し、 洗液が酸性 を示さなくなった後、 流動層乾燥機にて 6 O' で生成物を 2時間乾燥してヒ ドロキ シプロピルメチルセノレロースァセテ一トマレエ一トを得た。 [Production Example 1] Production of hydroxypropyl methylcellulose acetate 2 weight ⁰ / o aqueous solution of 20 ' ^: hydroxypropylmethylcellulose with a viscosity of 6.0 cP at' C Methoxy group 28.4% by weight ⁰ /., Hydroxypropoxy group 8.6% by weight, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) It was poured into a kneader and dissolved at 70. After completion of the dissolution, 286 g of maleic anhydride and 192 g of acetic anhydride were added as esterifying agents, and 362 g of sodium acetate was further added as a catalyst. Reacted. Two hours later, the reaction solution was cooled, and the reaction was stopped by adding 1633 g of purified water. A solution obtained by adding 300 g of concentrated hydrochloric acid to this solution was poured into a large excess of purified water with stirring to precipitate a product. The product is washed with purified water, and after the washings no longer show acidity, the product is dried for 2 hours with 6 O 'in a fluidized bed drier, and hydroxypropyl methyl cenorellose acetate is added. I got

得られたヒ ド口キシプ πピルメチルセルロースァセテ一 トマレエ一 トの置換度は メ トキシ基が D S = 1. 8 4 ( 2 1. 0 %)、 ヒ ドロキシプロポキシ基が M S = 0 . 2 3 (6. 4 %)、 マレィル基が D S = 0. 5 9 ( 2 1. 4%)、 ァセチル基が D S = 0. 3 0 ( 4. 7 %) であった。 なお、 ここでレヽう D Sは d e g r e e o f s u b s t i t u t i o n (置換度） であり、 MSは m o l a r s u b s t i t u t i o n (分子置換） である。 D Sおよび MSが示す値は共に 1 グルコースュ ニッ ト当たりに導入された置換基の数である。  The degree of substitution of the obtained hydroxy π-pyrmethylcellulose acetate maleate was as follows: DS = 1.84 (21.0%) for the methoxy group and MS = 0.23 for the hydroxypropoxy group. (6.4%), the maleyl group had DS = 0.59 (21.4%), and the acetyl group had DS = 0.30 (4.7%). Note that here, DS is degreoefstusbstitiutution (degree of substitution), and MS is molararsubstiitution (molecular replacement). The values indicated by DS and MS are both the number of substituents introduced per glucose unit.

[製造例 2] ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース ト リ メ リテー トの製造  [Production Example 2] Production of hydroxypropyl methylcellulose trimellitate

2重量⁰ん水溶液の粘度が 2 0 Cで 7. 0 c Pであるヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース （メ トキシ基 2 3. ◦重量⁰ /₀、 ヒ ドロキシプロポキシ基 5. 5重量⁰ /。 ： 信 越化学工業 （株） 製） 6 6 0 gと、 酢酸 2 3 1 0 gを 5 L双軸二一ダ一に投入し 7 0でで溶解した。 溶解終了後、 エステル化剤と して無水 ト リ メ リ ッ ト酸 5 2 8 gを 加え、 さらに触媒と して酢酸ナト リ ウム 2 0 8 gを加えて 8 5乃至 9 0 Cで反応さ せた： 5時間後、 反応溶液を冷却し精製水 1 4 0 0 gを加えて反応を停止させた。 この溶液を大過剰の精製水中に、 攪拌下投入し生成物を析出させた。 生成物を精製 水で洗浄し洗液が酸性を示さなくなった後、 流動層乾燥機にて 6 (TCで生成物を 2 時間乾燥してヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース ト リ メ リテー トを得た。 Heat mud viscosity of a 2 weight ⁰ I solution is 7. 0 c P at 2 0 C carboxypropyl methyl cellulose (main butoxy group 2 3. ◦ weight _^0/0, hydroxycarboxylic propoxy group 5.5 wt ⁰ / : Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (660 g) and acetic acid (230 g) were charged into a 5-L twin-screw ladder and dissolved at 70. After completion of the dissolution, 528 g of trimellitic anhydride was added as an esterifying agent, and 208 g of sodium acetate was further added as a catalyst, followed by reaction at 85 to 90 ° C. After 5 hours, the reaction solution was cooled and 140 g of purified water was added to stop the reaction. This solution was poured into a large excess of purified water with stirring to precipitate a product. The product was washed with purified water, and after the washing liquid showed no acidity, the product was dried in a fluidized bed drier 6 (TC for 2 hours to obtain hydroxypropylmethylcellulose trimellitate.

得られたヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース ト リ メ リテー トの置換度はメ トキ シ基が D S = 1 . 4 1 ( 1 4. 9%)、 ヒ ドロキシプロポキシ基が MS = 0. 1 4 ( 3. 7 %)、 ト リ メ リチル基が D S = 0. 5 4 ( 3 5. 4 %) であった。  The degree of substitution of the obtained hydroxypropinolemethylcellulose trimellitate was as follows: DS = 1.41 (14.9%) for the methoxy group and MS = 0.14 (MS) for the hydroxypropoxy group. 3.7%) and DS = 0.554 (35.4%) for the trimellityl group.

[製造例 3 ] ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リメ リテー ト微細品の製造 製造例 2と同様の方法で製造したヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリメ リ テートを、 気流式粉砕機 （ I D S— 2型、 日本ニューマチック工業 （株） 製） を用 い、 粉砕を行ないヒ ドロキシプロピルメチルセル口一ス ト リメ リテ一 トの微細品を 得た。  [Production Example 3] Production of fine products of hydroxypropylmethylcellulose trimellitate Hydroxypropylmethylmethylcellulose trimellitate produced by the same method as in Production Example 2 was supplied to an air-flow pulverizer (IDS-2, Nihon New Japan). Pulverization was carried out by using Matic Industry Co., Ltd.) to obtain a fine product of hydroxypropylmethyl cell mouth per stream.

得られた、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リメ リテー トの微細品の置換 度はメ トキシ基が D S = 1 . 4 4 ( 1 4. 9%)、 ヒ ドロキシプロポキシ基が MS = 0. 1 8 ( 4. 6 %)、 ト リ メ リチル基が D S = 0. 5 6 ( 3 5. 9 %) であり 、 平均粒子径は約 4. 5 μ πιであった。 なお、 平均粒子径は乾式レ一ザ一光回折装 置 （H e 1 o s & R o d o s、 日本分光 （株） 製） を用いて測定した。  The degree of substitution of the resulting hydroxypropylmethylcellulose trimellitate fines was as follows: DS = 1.4.4 (14.9%) for methoxy groups and MS = 0.18 for hydroxypropoxy groups. (4.6%), the DS was 0.5 = 0.56 (3.59%), and the average particle size was about 4.5 μπι. The average particle diameter was measured using a dry laser single light diffractometer (He1os & Rodos, manufactured by JASCO Corporation).

[参考例 1 ] プラバスタチンナト リ ウムを含む下掛け錠の製造 （ 1 )  [Reference Example 1] Manufacture of locks containing pravastatin sodium (1)

プラバスタチンナトリ ウム 1 0部と乳糖 7 4. 2部と低置換度ヒ ドロキシプロピ ルセルロース （ L H 2 1、 信越化学工業（株）製） 2 0部と結晶セルロース （アビセ ル P H 1 0 1、 旭化成工業（株）製） 1 5部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム （ノ イシリ ン F L2、 富士化学工業 （株） 製） 7部をヘンシェルミキサー （三井鉱山 （株） 製） で混合した後、 この混合物に 1 0 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （T C 5 R、 信越化学工業 （株） 製） 水溶液 2 8部と適量の水を加えてヘンシェルミキ サ一で練合した。 得られた練合物を通気乾燥機で 6 0 C、 1時間乾燥した。 この乾 燥物を φ 1 mmのスク リーンを装着したパワーミル （ダルトン社製） で整粒した。 得られた顆粒 1 2 9部、 ク ロスポビドン （K o 1 1 i d o n C L、 B A S F社製） 1 0部およびステアリ ン酸マグネシウム （日本油脂 （株） 製） 1 . 0部を V型ミキ サ一 （徳寿製作所 （株） 製） で混合した。 この混合物を打錠して、 径 7. 0 mm 2 重 R面を有する未コート錠を製造した。 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （T C 5\'IW、 信越化学工業 （株） 製） 8部を殺菌精製水 9 2部に溶解したコーティ ン グ液を調製し、 通気回転ドラムコ一ティング装置を用いて、 入風温度 6 0'^:'C、 スプ レ一速度約 9 g /分、 スプレー圧 2 k g/ c m²の条件でコーティ ングし、 未コ一 ト錠 （ 1錠重量約 1 4 0 m g) 1錠あたりの実質固形分増加量と して約 5 m gをコ 一ティングし、 下掛け錠 （以後、 「C 1錠」 という。） を得た。 Pravastatin sodium 10 parts and lactose 74.2 2 parts and low-substituted hydroxypropylcellulose (LH21, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 20 parts and crystalline cellulose (Avicel PH101, Asahi Chemical Industry) 15 parts and 7 parts of magnesium aluminate metasilicate (Neusilin FL2, manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) were mixed with a Henschel mixer (manufactured by Mitsui Mining Co., Ltd.). 28 parts of an aqueous solution of 10% hydroxypropyl methylcellulose (TC5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and an appropriate amount of water were added, and kneaded with a Henschel mixer. The obtained kneaded material was dried at 60 C for 1 hour using a through-air dryer. The dried product was sized using a power mill (Dalton) equipped with a φ1 mm screen. 129 parts of the obtained granules, 10 parts of clospovidone (Ko 11 idon CL, manufactured by BASF) and 1.0 part of magnesium stearate (manufactured by NOF CORPORATION) were mixed with a V-type mixer. It was mixed with Saichi (made by Tokuju Seisakusho Co., Ltd.). The mixture was tableted to produce an uncoated tablet having a 7.0 mm diameter double R surface. Hydroxypropyl methylcellulose (TC 5 \ 'IW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was prepared by dissolving 8 parts of sterilized purified water in 92 parts of a coating solution. inlet air temperature 6 0 ^':' C, spray, single-rate of about 9 g / min, Koti Ngushi under the conditions of a spray pressure 2 kg / cm ^2, Mikoichi preparative tablets (one tablet weighing approximately 1 4 0 mg) 1 Approximately 5 mg was applied as an increase in the solid content per tablet to obtain an undercoated tablet (hereinafter referred to as "C 1 tablet").

[-参考例 2] プラバスタチンナト リ ウムを含む下掛け錠の製造 （ 2)  [-Reference Example 2] Manufacture of locks containing pravastatin sodium (2)

プラバスタチンナ ト リ ゥム 20部と乳糖 7 4. 4部とク ロスポビドン 3 5部とメ タケイ酸アルミ ン酸マグネシウム （ノイシリ ン F L2、 富士化学工業 （株） 製） 7 部をヘンシェルミキサー （三井鉱山 （株） 製） で混合した後、 この混合物に 1 0 % ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 2 8部と適量の水を加えてヘンシェルミキサ 一で練合した。 得られた練合物を通気乾燥機で 6 0で、 1時間乾燥した。 この乾燥 物を φ 1 mmのスク リーンを装着したパワーミル （ダルトン社製） で整粒した。 得 られた顆粒 1 3 9. 2部、 クロスポビドン 1 0部およびステアリ ン酸マグネシウム 20 parts of pravastatin sodium, lactose 74.4, clospovidone 35, and magnesium metasilicate aluminate (Neusilin FL2, manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) 7 parts of Henschel mixer (Mitsui After that, 28 parts of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose and an appropriate amount of water were added to the mixture, and the mixture was kneaded with a Henschel mixer. The obtained kneaded material was dried with a through-air dryer at 60 for 1 hour. The dried product was sized using a power mill (Dalton) equipped with a φ1 mm screen. 139.2 parts of granules obtained, 10 parts of crospovidone and magnesium stearate

(日本油脂 （株） 製） 0. 8部を V型ミキサー （徳寿製作所 （株） 製） で混合した。 この混合物を打錠して、 径 7. 5 mm 2重 R面を有する未コー ト錠を製造した。 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （T C 5MW、 信越化学工業 （株） 製） 8部を 殺菌精製水 9 2部に溶解したコーティング液を調製し、 通気回転ドラムコーティン グ装置を用いて、 入風温度 6 0't：、 スプレー速度約 9 g/分、 スプレー圧 2 k gZ c m ²の条件でコ一テイングし、 未コート錠 （ 1錠重量約 1 5 0 m g) 1錠あたり の実質固形分増加量として約 5 m gをコーティ ングし、 下掛け錠 （以後、 「C 2錠」 という c) を得た。 0.8 parts were mixed with a V-type mixer (made by Tokuju Seisakusho Co., Ltd.). The mixture was tableted to produce an uncoated tablet having a diameter of 7.5 mm and a double R surface. Hydroxypropyl methylcellulose (TC 5MW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 8 parts was dissolved in sterilized purified water 92 2 parts to prepare a coating solution. 't :, spray rate of about 9 g / min, and co one Teingu under the conditions of a spray pressure 2 k gZ cm ^2, as the non-coated tablets (1 tablet weight about 1 5 0 mg) substantially solids increase per tablet Approximately 5 mg was coated to obtain an underlock (hereinafter referred to as “C 2 tablets” c).

[参考例 3 ] プラバスタチンナト リ ゥムを含む下掛けピルの製造  [Reference Example 3] Production of underlay pills containing pravastatin sodium

プラバスタチンナト リ ウム 2 0部と結晶セルロース （ァビセル PH 1 0 1、 旭化成 工業 （株） 製） 5 9部と低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （LH 2 1、 信越 化学工業（株）製） 3 0部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム （ノイシリ ン F L 2 、 富士化学工業 （株） 製） 6部をへンシュルミキサ一 （三井鉱山 （株） 製） で混合 し、 この混合物に 1 0%ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 5 0部と適量の水を 加えてヘンシェルミキサ一で練合する 得られた練合物を Φ l mmのスク リーンを 装着したドームグラン （不二パゥダル製） で押し出し造粒した後、 マルメライザ一Pravastatin sodium 20 parts and crystalline cellulose (Avicel PH101, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 5 9 parts and low-substituted hydroxypropylcellulose (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 3 0 parts and 6 parts of magnesium aluminate metasilicate (Neusilin FL2, manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) mixed with Hensur Mixer (Mitsui Mining Co., Ltd.) Then, 50 parts of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose and an appropriate amount of water are added to the mixture, and the mixture is kneaded with a Henschel mixer. The obtained kneaded mixture is dome granulated with a Φ lmm screen. After extruding and granulating with Fuji Padal,

(不二電気工業 （株） 製） を甩いて球形化したものを通気乾燥機で 6 0 C、 1時間 乾燥し、 未コー トピルを得る。 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース （TC 5MW 、 信越化学工業 （株） 製） 8部を殺菌精製水 9 2部に溶解したコ一ティング液を調 製し、 ヮルスタ一コーティング装置を用いて、 入風温度 6 0°C、 スプレー速度約 8 分、 スプレー圧 1. 5 k gZ c m²の条件でコーティングし、 未コートピル 1 2 0部あたりの実質固形分増加量として約 5部をコーティングし、 下掛けピル （以 後、 「Cピル」 という。） を得る。 The spheroidized product (produced by Fuji Electric Industries Co., Ltd.) is dried with a through-air dryer at 60 C for 1 hour to obtain an uncoated pill. Hydroxypropyl methylcellulose (TC 5MW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 8 parts sterilized purified water 92 A coating liquid was prepared by dissolving it in 2 parts, and the air inlet temperature was 60 ° C, spray rate about 8 minutes, and coated with the conditions of a spray pressure 1. 5 k gZ cm ^2, coated with about 5 parts of a substantially solid increase per un Kotopiru 1 2 0 parts under seat pills (hereinafter Later, "C pill" is obtained.)

[実施例 1 ] C 1錠にヒ ドロキシプロ ピルメチルセル口一スァセテー トマレエ一 ト でコーティングをした錠剤の製造  Example 1 Production of Tablets Coated with One C Tablet with Hydroxypropyl Methyl Cell Mouth-Acetate Maleate

製造例 1で製造したヒ ドロキシプロ ピノレメチルセルロースァセテ一 トマレエ一ト 8部を 7 0 %エタノール水 9 2部に溶解し、 コ一ティング液を調製した。 通気回転 ドラムコ一ティ ング装置 （ドリアコ一タ一 DRC— 2 0 0 ) を用レヽ、 入風温度 7 0°C、 風量 3 0 m³/時スプレー速度約 3 gZ分、 スプレー圧 0. 8 K g/ c m² の条件 でコーティ ングし、 参考例 1で製造した C 1錠 （ 1錠重量約 1 4 5 m g) 1錠あた りの実質固形分増加量が約 1 5m gとなるように、 上記コーティング液でコーティ ングし、 コ一ティング錠を得た （以後、 「AM 1錠」 という。）。 8 parts of hydroxypropinolemethylcellulose acetate prepared in Production Example 1 was dissolved in 92 parts of 70% ethanol water to prepare a coating solution. Ventilation rotation Use a drum coating device (DRIA-200), air inlet temperature 70 ° C, air volume 30 m ³ / h, spray speed about 3 gZ, spray pressure 0.8 K g / cm ² , and coated in 1 tablet (1 tablet weight: about 14.5 mg) manufactured in Reference Example 1 so that the solid increase per tablet is about 15 mg. Then, a coating tablet was obtained by coating with the above-mentioned coating solution (hereinafter referred to as “AM one tablet”).

[実施例 2 C 2錠にヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースァセテ一トマレエ一ト でコ一ティングをした錠剤の製造  Example 2 Production of Tablets Coated with Hydroxypropyl Methyl Cellulose Acetate Male 2 C Tablets

製造例 1 で製造したヒ ドロキシプロ ピルメチルセル口一スァセテ一 トマレエ一 ト 8部を 7 0 %エタノール水 9 2部に溶解し、 コ一ティング液を調製した。 通気回転 ドラムコーティング装置 （ドリアコ一ター DRC— 2 0 0 ) を用レヽ、 入風温度 7 0°C、 風量 4 0 m³ノ時、 スプレー速度約 3 g Z分、 スプレー圧 0. 8 K gZc m² の条 件でコ一ティ ングし、 参考例 2で製造した C 2錠 （ 1錠重量約 1 5 5 m g) 1錠あ たりの実質固形分増加量が約 1 5 m g となるよ うに、 上記コ一ティング液でコ一テ イ ングし、 コーティ ング錠を得た （以後、 「AM 2錠」 という。）。 [実施例 3 ] C 1錠にヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース ト リ メ リテー トでコ一 ティングをした錠剤の製造 Eight parts of the hydroxypropylmethyl cell mouthpiece prepared in Production Example 1 were dissolved in 92 parts of 70% ethanol water to prepare a coating solution. Ventilation rotary drum coating device (Doriako one coater the DRC-2 0 0) Rere use and incoming air temperature 7 0 ° C, air volume 4 0 m ³ Roh time, about 3 g Z min spray rate, spray pressure 0. 8 K GZC m ² of the conditions in the child one tee Ngushi, reference example 2 C 2 tablets produced in (1 tablet weight about 1 5 5 mg) sea urchin by virtually solids increase the amount of or 1 Joa is about 1 5 mg Then, coating was performed with the above-mentioned coating solution to obtain a coated tablet (hereinafter referred to as “AM 2 tablets”). Example 3 Production of Tablets Coated with One C Tablet with Hydroxypropyl Methyl Cellulose Trimerite

製造例 2で製造したヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース ト リ メ リテー ト 8部お よびクェン酸ト リェチル （シトロフレックス、 カルターフー ドサイエンス （株） 製 ) 0. 8部を 7 0 %エタノール水 9 1. 2部に溶解し、 コーティング液を調製した 。 通気回転ドラムコーティング装置 （ドリアコ一ター D R C— 2 0 0 ) を用いて、 入風温度 7 0 C、 風量 3 0 m³/時、 スプレー速度約 3 g/分、 スプレー圧 0. 8 k g / c m²の条件で、 参考例 1の C 1錠 （ 1錠重量約 1 4 5 m g ) 1錠あたりの 実質固形分増加量が約 1 O m gとなるように、 上記コーティング液でコ一ティング し、 コ一ティング錠を得た （以後、 「T 1錠 J という。）。 8 parts of hydroxypropyl methylcellulose trimellitate prepared in Production Example 2 and 0.8 parts of triethyl citrate (Citroflex, manufactured by Carter Food Science Co., Ltd.) were replaced with 701.2% ethanol water 91.2 parts To prepare a coating solution. Using a ventilated rotary drum coating device (Doriacoater DRC-200), air inlet temperature 70 C, air volume 30 m ³ / h, spray speed about 3 g / min, spray pressure 0.8 kg / cm ^Under the conditions of ² , coating with the above coating solution was performed so that the amount of the actual solid content per tablet (1 tablet per tablet, weight of about 1 45 mg) of Reference Example 1 was about 1 O mg. Coating tablets were obtained (hereinafter referred to as “T1 tablets J”).

[実施例 4] C 2錠にヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース ト リ メ リテ一 トでコ一 ティングをした錠剤の製造  Example 4 Production of Tablets Coated with Hydroxypropyl Methylcellulose Trimerite on 2 C Tablets

製造例 2で製造したヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース トリメ リテ一ト 8部お よびクェン酸ト リェチル （シトロフレックス、 カルターフー ドサイエンス （株） 製 ) 0. 8部を 7 0 %エタノール水 9 1. 2部に溶解し、 コ一ティング液を調製した 。 通気回転ドラムコーティング装置 （ドリアコ一ター D R C— 2 ◦ ◦ ) を用いて、 入風温度 7 0 ^:'C、 風量 4 0 m³/時、 スプレー速度約 3 g/分、 スプレ一圧 0. 8 k g / c m²の条件で、 参考例 2の C錠 （ 1錠重量約 1 5 5 m g ) 1錠あたりの実 質固形分増加量が約 1 O m gとなるように、 上記コーティング液でコ一ティングし 、 コーティング錠を得た （以後、 「丁 2錠」 という。）。 ―8 parts of hydroxypropynolemethylcellulose trimellitate prepared in Production Example 2 and 0.8 parts of triethyl citrate (Citroflex, manufactured by Carter Food Science Co., Ltd.) were replaced with 70% ethanol water 91.2 The solution was dissolved in the solution to prepare a coating solution. Using vent rotating drum coating apparatus (Doriako one coater the DRC-2 ◦ ◦), inlet air temperature 7 ^0: 'C, when the air volume 4 0 m ³ /, about 3 g / min spray rate, spray Ichi圧0.8 in terms of kg / cm ^2, C tablets (1 tablet weight about 1 5 5 mg) of reference example 2 so that the actual quality solids increase per tablet of about 1 O mg, co one above coating solution To obtain a coated tablet (hereinafter referred to as "2 tablets"). ―

[実施例 5] C 1錠にヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース ト リ メ リテー トの水 分散コ一ティング液でコーティングをした錠剤の製造 [Example 5] Production of tablets in which one C tablet was coated with an aqueous dispersion coating solution of hydroxypropylmethylcellulose trimellitate

クェン酸ト リェチル 1. 7 5部 （ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース ト リ メ リ テートに対して 3 5重量％に相当） を精製水 9 1. 7 5部に氷冷下で攪拌して溶解 した。 ここに製造例 3で製造したヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース ト リ メ リテ —卜の微細品 5部及びタルク 1. 5部を攪拌下分散して、 コーティング液を調製し た： 通気回転ドラムコーティ ング装置 （ドリアコ一ター D R C 2 0 0 ) を用いて、 入風温度 6 0 ^:'C、 風量 3 0 m³Z時、 スプレー速度約 6 分、 スプレー圧 0. 8 k gZ c m²の条件で、 この水分散コーティ ング液を参考例 1 の C 1錠 （ 1錠約 1 4 5 m g ) 1錠あたりの実質固形分増加量が約 1 5 m gとなるよ うに上記コーティ ング液でコ 一ティングし、 コ一ティング錠を得た。 1.75 parts of triethyl citrate (equivalent to 35% by weight with respect to hydroxypropylmethylcellulose trimellitate) were dissolved in 9.175 parts of purified water with stirring under ice cooling. Here, 5 parts of hydroxypropinolemethylcellulose trimerite prepared in Production Example 3 and 1.5 parts of talc were dispersed under stirring to prepare a coating solution: aeration rotary drum coating device using a (Doriako one coater DRC 2 0 0), inlet air temperature 6 ^0: 'C, air volume 3 0 m ³ Z at the spray rate of about 6 minutes, spray pressure 0.8 k In gZ cm ² conditions, by sea urchin above the water dispersion Koti packaging liquid C 1 tablet of Reference Example 1 (1 tablet about 1 4 5 mg) substantially solids increase per tablet is about 1 5 mg Coating was performed with a coating solution to obtain a coated tablet.

[実施例 6 ] Cピルにヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテ一 トの水 分散コ ーティング液でコーティングをしたピルの製造  [Example 6] Production of a pill in which C pill was coated with an aqueous dispersion coating solution of hydroxypropyl methylcellulose trimerite

クェン酸ト リェチル 2. 8部 （ヒ ドロキシプロヒ。ノレメチルセルロース ト リ メ リテ ートに対して 4 0重量。/₀に相当） を精製水 8 8 . 1部に氷冷下で攪拌して溶解する 。 ここに製造例 3で製造したヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー ト の微細品 7部及びタルク 2 . 1部を攪拌下分散して、 コーティ ング液を調製する。 ヮルスタ一コ一ティング装置を用いて、 入風温度 6 0 °C 風量 2 m ³Zm i n、 ス プレー速度約 2 0 gZ分、 スプレー圧 2 . S k gZ c m²の条件で、 この水分散コ 一ティング液を参考例 3の Cピル 1 2 5部あたりの実質固形分増加量が約 3 0部と なるよ うに上記コーティ ング液でコーティ ングし、 コーティングピルを得る。 （以 後、 「Tピル」 という。）。 Kuen Santo Ryechiru 2.8 parts dissolved (human Dorokishipurohi. Honoré methylcellulose Application Benefits menu corresponding to retainer over preparative 4 0 wt ./ ₀ for) was stirred under ice-cooling in purified water 8 8. 1 part . Here, 7 parts of the fine product of hydroxypropylmethylcellulose trimellitate produced in Production Example 3 and 2.1 parts of talc are dispersed under stirring to prepare a coating liquid. Warusuta Ichinohe using one computing device, input air temperature 6 0 ° C air volume 2 m ³ Zm in, SPRAY rate of about 2 0 gZ partial, spray pressure 2. In terms of S k gZ cm ^2, the water dispersion co One coating solution is coated with the above coating solution so that the actual solid content increase per 125 parts of C pill of Reference Example 3 is about 30 parts to obtain a coating pill. (Hereafter referred to as “T-pill”).

[実施例 7 ] Τピルを用いた錠剤の製造  [Example 7] Production of tablets using pill

実施例 6で得られる Τピル 1 5 5部、 結晶セルロース （アビセル Ρ Η 1 0 1、 旭 化成工業（株）製） 1 2 4部とクロスポビドン 1 8部およびステアリ ン酸マグネシゥ ム （日本油脂 （株） 製） 3部を V型ミキサー （徳寿製作所 （株） 製） で混合する。 この混合物を打錠して、 径 9. 0 mm 2重 R面を有する未コー ト錠を製造する。  135 parts of pill obtained in Example 6, microcrystalline cellulose (Avicel 101, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 124 parts and crospovidone 18 parts and magnesium stearate (Nippon Oil & Fats) Mix 3 parts with V-type mixer (manufactured by Tokuju Seisakusho Co., Ltd.). The mixture is tableted to produce uncoated tablets having a diameter of 9.0 mm and a double R surface.

[比較例 1 ] C 1錠に水酸化ナ ト リ ゥムで中和したカルボキシメチルェチルセル ロース （以下、 「CME C：」 という。） でコーティングをした錠剤の製造  [Comparative Example 1] Production of tablets coated with carboxymethylethyl cellulose neutralized with sodium hydroxide (hereinafter referred to as “CME C:”) on one C tablet

特開昭 5 9 — 1 9 3 8 3 2号公報記載の方法と同様の方法で製造した CME C微 細品を用いて、 該公報の実施例 2と同様にして、 CME C微細品 1 0部、 グリセリ ンのモノおよびジカプリル酸エステルの混合物 （MG K、 日光ケミカルズ （株） 製 ) 3部、 ポリ ソルべ一 ト 8 0 (レオドール、 花王 （株） 製） 0 . 5部の他に、 CM E C 1 0部のうちの 5。/oを中和し得る量の水酸化ナ ト リ ゥムおよび全量が 1 0 0部 となるような量の水とからなるコ一ティング液を調整した。 このコ一ティング液で 参考例 1の C 1錠 （ l錠重量約 1 4 5 m g ) 1錠あたりの実質固形分増加量が約 3 5 m gとなるように上記公報に記載されている方法および条件でコ一ティングをし 、 コーティング錠を得た （以後、 「CME C 1.錠」 という。）。 Using a fine CME C product produced by a method similar to the method described in JP-A-59-193 382, a CME C fine product 10 was produced in the same manner as in Example 2 of the publication. Parts, a mixture of mono- and dicaprylates of glycerin (MGK, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) 3 parts, Polysorbate 80 (Leodol, manufactured by Kao Corporation) 0.5 parts CM EC 5 out of 10 parts. A coating solution comprising sodium hydroxide in an amount capable of neutralizing / o and water in such an amount that the total amount becomes 100 parts was prepared. With this coating liquid, the increase in the solid content per tablet of Reference Example 1 (1 tablet weight: about 14.5 mg) was about 3 Coating was performed by the method and under the conditions described in the above publication to obtain a coated tablet of 5 mg to obtain a coated tablet (hereinafter referred to as “CME C 1. tablet”).

[比較例 2 ] C 2錠に水酸化ナ ト リ ゥムで中和したカルボキシメチルェチルセル ロース （以下、 「CME C」 という。） でコ一ティングをした錠剤の製造  [Comparative Example 2] Production of tablets obtained by coating two C tablets with carboxymethylethyl cellulose (hereinafter referred to as “CME C”) neutralized with sodium hydroxide

特開昭 5 9— 1 9 3 8 3 2号公報記載の方法と同様の方法で製造した C M E C微細 品を用いて、 該公報の実施例 2と同様にして、 CM E C微細品 1 0部、 グリセリンの モノおよびジカプリル酸エステルの混合物 （MGK、 日光ケミカルズ （株） 製） 3部 、 ポリ ソルベー卜 8 0 (レオドール、 花王 （株） 製） 0. 5部の他に、 CME C 1 0 部のうちの 5 %を中和し得る量の水酸化ナト リ ゥムおよび全量が 1 0 0部となるよう な量の水とからなるコ一ティング液を調整した。 このコ ーティング液で参考例 2.の C 2錠 （ 1錠重量約 1 5 5m g) 1錠あたりの実質固形分増加量が約 3 5mgとなるよ うに上記公報に記載されている方法および条件でコーテイングをし、 コーティング錠 を得た （以後、 「CME C 2錠」 という。）。  Using CMEC fine products manufactured by the same method as described in JP-A-59-1933832, 10 parts of CMEC fine products were produced in the same manner as in Example 2 of the gazette. Mixture of mono- and dicaprylate esters of glycerin (MGK, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) 3 parts, Polysorbate 80 (Reodol, manufactured by Kao Corporation) 0.5 parts, CME C 10 parts A coating solution composed of sodium hydroxide in an amount capable of neutralizing 5% of the solution and water in such an amount that the total amount was 100 parts was prepared. The method and conditions described in the above publication are such that the C 2 tablets of Reference Example 2 (each tablet weighs about 150 mg) with this coating solution have a substantial solid content increase of about 35 mg per tablet. To obtain coated tablets (hereinafter referred to as “CME C 2 tablets”).

[比較例 3 ] C 1錠に水酸化ナ ト リ ゥムで中和したヒ ドロキシプロピノレメチルセ ルロースフタレートでコ一ティングをした錠剤の製造  [Comparative Example 3] Production of a tablet obtained by coating one C tablet with hydroxypropynolemethylcellulose phthalate neutralized with sodium hydroxide

米国特許公報第 5 2 2 5 2 0 2号公報記載の方法と同様に製造した。 すなわち、. クェン酸ト リェチノレ 3. 2部 （ヒ ドロキシプロ ピノレメチノレセノレロ ースフタ レ一 トに 対して 4 0重量⁰ /。に相当） と水酸化ナトリ ウム◦ . 4 2部と信越シリ コーン KM 7 2 F (信越化学工業 （株） 製） の 0. 0 2部を精製水 8 4. 3 6部に氷冷下で攪拌 して溶解した。 ここにヒ ドロキシプロ ピルメチルセル口 一スフタ レ一 トの微細品 8 部及びタルク 3. 2部を攪拌下分散して、 コーティング液を調製した。 通気回転ド ラムコーティング装置 （ドリアコ一ター DRC 2 0 0 ) を用いて、 入風温度 6 0 °C 、 風量 3 8 m³ 時、 スプレー速度約 4 g Z分、 スプレー圧 1 . 0 k g / c m²の 条件で、 この水分散コーティング液を参考例 1の C 1錠 （ 1錠約 1 4 5 m g) 1錠 あたりの実質固形分増加量が約 3 5 m gとなるように上記コ 一ティング液でコ一テ イングし、 コ 一ティング錠を得た （以後、 「HPMC P錠」 という。）。 It was produced in the same manner as in the method described in US Pat. No. 5,252,502. In other words,. Kuen Santo Ryechinore 3.2 parts (equivalent to 4 0 weight ⁰ /. For the human Dorokishipuro Pinot Leme Chino receptacle Roh Lero Sufuta les one g) and sodium hydroxide ◦. 4 2 parts and Shinetsu silicon cone 0.02 parts of KM72F (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was dissolved in 84.36 parts of purified water with stirring under ice cooling. A coating solution was prepared by dispersing 8 parts of a fine product of hydroxypropylmethyl cell per phthalate and 3.2 parts of talc under stirring. With an insufflation rotating drum coating apparatus (Doriako one coater DRC 2 0 0), inlet air temperature 6 0 ° C, at air flow rate 3 8 m ^3, about 4 g Z min spray rate, spray pressure 1. 0 kg / cm ^Under the conditions of ^2, the above coating solution was applied to the water-dispersed coating liquid so that the amount of solid increase per 1 tablet (1 tablet, about 14.5 mg) of Reference Example 1 was about 35 mg. Coating tablets were obtained (hereinafter referred to as “HPMC P tablets”).

[試験例 1 ] 経時試験および崩壊試験  [Test Example 1] Aging test and disintegration test

AM I錠、 T 1錠、 CME C 1錠及び H PMC P錠の温度および湿度に対する経 時安定性を見るため、 50'^:'Cおよび 4 0 '^:'C、 相対湿度 7 5 %条件下で経時試験を行 なレ、、 5 0'^:'Cでは最長 3ヶ月まで、 また 4 0'^:' (：、 相対湿度 7 5 %では最長 6ヶ月ま で経時試験を行なった。 経時試験後の錠剤を日本薬局方第 1 3改正の崩壊試験に準 じて、 第 1液 （p H l . 2、 以下 J P I液という。）、 または p H 4. 5の緩衝液 （ S0rensen緩衝液） を用いて崩壊試験を行なった。 崩壊試験の結果を表 1に示す。 The temperature and humidity of AM I tablet, T 1 tablet, CME C 1 tablet and H PMC P tablet To see the stability time, 50 ^':' C and 4 0 ^':' C, relative humidity of 7 5% line of record with time tested under the conditions ,, 5 0 ^':' up to 3 months In C, also 4 0 ' ^: ' (: With a relative humidity of 75%, a aging test was performed for up to 6 months. Tablets after the aging test were subjected to the first liquid (p) according to the disintegration test of the 13th revision of the Japanese Pharmacopoeia. 2, hereinafter referred to as JPI solution) or a buffer solution with a pH of 4.5 (S0rensen buffer solution) .The results of the disintegration test are shown in Table 1.

【表 1】 【table 1】

経時試験後の崩壊時間 （単位 ： 分） Disintegration time after aging test (unit: minutes)

開始時 50°C 40。C、75%R. H  Starting at 50 ° C 40. C, 75% R.H

0.5M 1M 2M 3M 0.5M 1M 3M 6M 0.5M 1M 2M 3M 0.5M 1M 3M 6M

AM 1錠 JP1液 〉120 〉120 〉120 〉120 >120 〉120 >120 p H4. 5緩衝液 10 13 13 11 12 11 12AM 1 tablet JP1 solution ＞ 120 ＞ 120 ＞ 120 ＞ 120> 120 ＞ 120> 120 p H4.5 Buffer 10 13 13 11 12 11 12

T 1錠 JP1液 〉120 〉120 >120 〉120 >120 〉120 〉120 〉120 〉120 pH4. 5緩衝液 10 10 10 8 7 9 11 9 8T 1 tablet JP1 solution〉 120〉 120> 120〉 120> 120〉 120〉 120〉 120〉 120 pH 4.5 Buffer 10 10 10 8 7 9 11 9 8

CMEC 1錠 JP1液 〉120 >120 >120 〉120 >120 >120 〉120 >120 〉120 pH4. 5緩衝液 46 >120 >120 >120 〉120 106 >120 >120 >120CMEC 1 tablet JP1 solution〉 120> 120> 120〉 120> 120> 120〉 120> 120〉 120 pH 4.5 buffer 46> 120> 120> 120〉 120 106> 120> 120> 120

HPMCP錠 JP1液 〉120 〉120 *1 97 48 HPMCP tablet JP1 solution ＞ 120 ＞ 120 * 1 97 48

p H4. 5緩衝液 34 42 34 35 23  pH 4.5 Buffer 34 42 34 35 23

注 1 ： 表中、 M20は、 完全崩壊に 1 2 0分以上かかったことを示す。  Note 1: M20 in the table indicates that it took more than 120 minutes for complete collapse.

注 2 ： * 1 ·· ·試験した錠剤 6錠のうち、 2錠が欠損した。  Note 2: * 1 ··························································································· 1

表 1 より、 AM 1錠および T 1錠と比べ、 CME C 1錠と H PMC P錠は、 p H 4. 5緩衝液中での崩壊時間が長かった。  As shown in Table 1, one CMEC tablet and one HPMCP tablet had a longer disintegration time in pH 4.5 buffer than one AM tablet and one T tablet.

AM I錠および T 1錠は、 上記経時試験においても胃内を想定した J P 1液中で 1 2 0分以上崩壊することはなく、 小腸上部を想定した p H 4. 5緩衝液中ですみ やかに崩壊した。  The AM I and T 1 tablets do not disintegrate for more than 120 minutes in the JP 1 solution assuming the inside of the stomach in the above time-lapse test, and can be stored in the pH 4.5 buffer assuming the upper small intestine. It collapsed quickly.

一方、 CME C 1錠は上記経時試験において、 小腸上部を想定した p H 4. 5緩 衝液中で、 経時により崩壊時間が 1 2 0分以上となり、 また H PMC P錠は上記経 時試験において、 胃内を想定した J P 1液中で、 経時により崩壊時間が減少した。 従って、 本発明の製剤は、 経時によっても安定したプラバスタチンの吸収量を与 える製剤であることを示された。  On the other hand, one CME C tablet was disintegrated in a pH 4.5 buffer solution assuming the upper part of the small intestine in the above time-course test. However, the disintegration time decreased with time in the JP1 solution supposed to be in the stomach. Therefore, it was shown that the preparation of the present invention is a preparation that gives a stable absorption of pravastatin even with time.

[試験例 2] 各製剤におけるビーグル犬の血漿中の 3 α—ヒ ドロキシーイソプラ パスタチンの測定： [Test Example 2] 3α-Hydroxyisopra in plasma of Beagle dog in each preparation Pastatin measurement:

AM 2錠、 T 2錠および CVIE C 2錠を、 雄性ビーグル犬 （絶食下、 体重 1 0 . 4 ± 1 . O K g (M e a n土 S . D . ： n = 5 ) ；)にプラバスタチンナ ト リ ウムを 2 0 m g / b o d y.で 1 7 日間反復経口投与した。 投与 3 0分前および投与直前にテ トラガス ト リ ン（ 5 μ g Z k g )を筋肉内投与し胃内を酸性 （およそ、 p H 2以下） とした _c 採血日は第 1 7 日 目、 採血時間は 0， 0 . 5 , 1 , 2， 3 , 4 , 6 , 8 , 1 0， 1 2， 1 4 , 2 4時間で行った。 採血は各時点で 1回に 4 m 1 の静脈血をへ パリン処理したシリンジを用い行い、 その後直ちに遠心分離（4 C, 3 0 0 0 r p m ， 1 5分間）し、 得られた血漿を測定時まで— 2 (TCで凍結保存した。 血漿中の 3 α 一ヒ ドロキシーィソプラバスタチンの測定は液体ク口マ トグラフィー質量分析計 （ L C/M S / S ) を用いて下記条件で測定した。 A U C ( 0—∞ _: 血中濃度曲線 下面積） の値は薬物体内動態解析ソフ トである W i η Ν ο η 1 i n (登録商標、 S c i e n t i f i c C o n s u l t i n g I N C . 製） のモデル非依存的解析 法を用いて算出した。 Two tablets of AM, two tablets of T and two tablets of CVIE C were given to male beagle dogs (fasted, weighing 10.4 ± 1.OK g (Mean S.D .: n = 5);). Lithium was orally administered at 20 mg / body for 17 days. Administered 3 0 minutes before and immediately before administration te Toragasu Application Benefits emissions (5 mu g Z kg) and administered intragastrically intramuscularly acidic (approximately, p H 2 or less) and the _c bled day On day 1 7, Blood sampling time was 0.5, 1, 2, 3, 4, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 24 hours. Blood was collected at each time using a syringe prepared by treating 4 ml of venous blood at a time with heparin, and immediately centrifuged (4 C, 300 rpm, 15 minutes) to measure the obtained plasma Until time-2 (frozen and stored in TC. The measurement of 3α-hydroxy-sopravastatin in plasma was performed using a liquid mouth mass spectrometer (LC / MS / S) under the following conditions. The value of AUC (0—∞ _: area under the blood concentration curve) is model-independent of the drug pharmacokinetic analysis software Wi η c ο η 1 in (registered trademark, manufactured by Scientific Consulting INC.). It was calculated using the analytical method.

液体クロマ トグラフ （L C ) の条件 Liquid chromatograph (LC) conditions

カラム :Inertsil ODS-3 (150mmX4.6mm I. D. , 5μιη)  Column: Inertsil ODS-3 (150mmX4.6mm I.D., 5μιη)

(GLsciences Inc.製)  (GLsciences Inc.)

移動相 ：ァセ トニトリル /0.02%ギ酸 /0.06%ト リェチルァミン  Mobile phase: acetonitrile / 0.02% formic acid / 0.06% triethylamine

/酢酸アンモニゥム /水  / Ammonia acetate / Water

=400ml/0.2ml/0.6ml/0.77g/600ml  = 400ml / 0.2ml / 0.6ml / 0.77g / 600ml

力ラム温度 :40':'C  Force ram temperature: 40 ':' C

流量 : 1.0ml/分。  Flow rate: 1.0ml / min.

保持時間 ： 3 α —ヒ ドロキシ一イソプラバスタチン 約 2.5分.  Retention time: 3α-hydroxy-isopravastatin about 2.5 minutes.

内部標準物質 約 4.2分  Internal standard substance approx. 4.2 min

質量分析計 （M S S ) の条件 Mass spectrometer (MSS) requirements

イオンモー ド ： 大気圧化学イオン化法 （陰イオンモ一 ド） モニタ リ ングイオン（ra/z) ：  Ion mode: Atmospheric pressure chemical ionization (negative ion mode) Monitoring ion (ra / z):

3 α —ヒ ドロキシ一イソプラバスタチン 'ζ [Μ-Η]- 423.2 → m/z 321 内部標準物質 [Μ- Η]— 465.2 -→ m/z 321 なお、 内部標準物質は下記式 ： 3 α — Hydroxy-isopravastatin 'ζ [Μ-Η]-423.2 → m / z 321 Internal standard substance [Μ- Η] — 465.2-→ m / z 321 The internal standard substance has the following formula:

で示される化合物を用いた。

The compound shown by was used.

【表 2】  [Table 2]

各製剤をビーグル犬に投与した時の血漿中の 3 α—ヒ ドロキシーィソプラバスタチ ンの生成 Production of 3α-Hydroxy-Soprabastatin in Plasma When Each Formulation is Administered to Beagle Dogs

3α-匕 口キシ-イソフ'ラハ"スタチンの検出  Detection of 3α-Daniguchi Kishi-Isofurah "statins

AM 2錠  AM 2 tablets

T2錠  T2 tablets

C EC 2錠 +  C EC 2 tablets +

÷ ： 検出 ― 検出せず 表 2から AM 2錠、 T 2錠は副産物である 3 α—ヒ ドロキシーイソプラバスタチ ンは検出されなかったが、 CME C 2錠では 3 α—ヒ ドロキシ一ィソプラバスタチ ンが検出された。 即ち、 本発明の製剤は副産物が生成しなかったが、 従来の製剤で は副産物が生成した _c ÷: Detected-Not detected Table 2 shows that 2 AM tablets and 2 T tablets did not detect by-product 3α-hydroxyisopravastatin, but 2 CME C tablets had 3α-hydroxyl. Isoprabastatin was detected. That is, the formulation of the present invention is a by-product is not generated, by-products were produced in the conventional formulation _c

[産業上の利用の可能性]  [Possibility of industrial use]

HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬を含む製剤にセルロースァセテ一トマレエ一 ト類またはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リメ リテー トでコーティングす ることにより、 HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬の異性化体を生成せず、 かつ該 薬物の吸収量に関して経時安定性に優れた H M G— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬の製 剤である。  Isomerization of HMG-CoA reductase inhibitors by coating formulations containing HMG-CoA reductase inhibitors with cellulose acetate maleates or hydroxypropyl methylcellulose trimellitate It is a preparation of an HMG-CoA reductase inhibitor that does not form a body and has excellent stability over time with respect to the absorption amount of the drug.

また該製剤は、 薬物の放出挙動が均一である。 さらに、 該製剤は、 コーティング基剤に可塑剤および溶媒以外の成分を加えるこ となく、 特にセルロースアセテー トマ レエー ト類における水性溶媒 （水と有機溶媒 との均一な混合溶媒） を用いたコ一ティングでは水性溶媒以外の成分を加えること なく、 コーティング液を調製することができるため、 従来のコ一ティング用基剤を 用いた H M G— C o Aレダクターゼ阻害薬を含む製剤に比べ製剤化の工程数を減ら すことができる。 In addition, the preparation has a uniform drug release behavior. In addition, the formulation does not require addition of components other than the plasticizer and the solvent to the coating base, and is particularly effective in the use of an aqueous solvent (a homogeneous mixed solvent of water and an organic solvent) in cellulose acetate maleates. In one coating, the coating solution can be prepared without adding any components other than the aqueous solvent, so that the formulation can be formulated more easily than a formulation containing an HMG-CoA reductase inhibitor using a conventional coating base. The number of processes can be reduced.

さらに、 該製剤は、 該薬物に含まれる薬物を徐放化させ、 持続性が優れている。  Further, the preparation is capable of sustained release of a drug contained in the drug and has excellent sustainability.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims

1 . セルロースアセテー トマレエー ト類またはヒ ドロキシプロピルメチルセル口一 ス ト リ メ リテー トによりコ一ティングされた HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含 有製剤  1. HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparations coated with cellulose acetate maleates or hydroxypropyl methylcellulose monosaccharide

2. セルロースァセテ一トマレエ一 ト類を用いてコ一ティングされた請求の範囲第 1項記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。  2. The preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor according to claim 1, which is coated using a cellulose acetate maleate.

3. セルロースアセテー トマレエ一 ト類が、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 0. 3.Cellulose acetate maleates are contained in 0.2 to 0.

5個のァセチル基および 0. 3乃至 0. 6個のマレィル基で置換された水溶性セル ロース誘導体である請求の範囲第 1項および第 2項記載の HMG— C o Aレダクタ ーゼ阻害薬含有製剤。 3. The HMG-CoA reductase inhibitor according to claim 1, which is a water-soluble cellulose derivative substituted with 5 acetyl groups and 0.3 to 0.6 maleyl groups. Containing formulation.

4. セルロースアセテー トマレエー ト類が、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 0. 4個のァセチル基および 0. 5乃至 0. 6個のマレィル基で置換された水溶性セル ロース誘導体である請求の範囲第 1項乃至第 3項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。  4. The claim that the cellulose acetate maleates are water-soluble cellulose derivatives substituted with 0.2 to 0.4 acetyl groups and 0.5 to 0.6 maleyl groups per glucose ring. Item 4. The preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of Items 1 to 3.

5. セル口一スアセテー トマレエー ト類が、 1 グルコース環あたり 0. 3個のァセ チル基および 0. 6個のマレイル基で置換された水溶性セルロース誘導体である請 求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻 害薬含有製剤。  5. Claims wherein the cell mouth peracetate maleates are water-soluble cellulose derivatives substituted with 0.3 acetyl groups and 0.6 maleyl groups per glucose ring Item 5. The preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of Items 4 to 7.

6. 水溶性セル cz—ス誘導体がメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒ ドロキシェチルセルロースから選 ばれる少なく とも 1種であることを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 5項のいず れか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。  6. The water-soluble cell cz-source derivative is at least one selected from the group consisting of methylcellulose, hydroxypropynolecellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxyshethylcellulose. 6. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of Items 1 to 5.

7. 水溶性セルロース誘導体が、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースであること を特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 6項のいずれか一つに記載の HMG— C o A レダクターゼ阻害薬含有製剤。 7. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of claims 1 to 6, wherein the water-soluble cellulose derivative is hydroxypropylmethylcellulose.

8. 水溶性セルロース誘導体の 2重量％水溶液の粘度が、 20"Cにおいて 3乃至 1 0 c P であることを特徴とする請求の範囲第 1項乃至第 7項のいずれか一つに記載 の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。 8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein the viscosity of the 2% by weight aqueous solution of the water-soluble cellulose derivative is 3 to 10 cP at 20 "C. HMG—CoA reductase inhibitor-containing preparation.

9. コーティ ン グ膜の溶解開始 p H が 3乃至 4の間にあり、 それ以下の p Hでは 溶解しない、 セルロースアセテー トマレエ一 ト類を用いて、 コ一ティングされた請 求の範囲第 1項乃至第 8項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻 害薬含有製剤。 9. The dissolution start pH of the coating film is between 3 and 4 and does not dissolve at a lower pH value. The range of claims coated using cellulose acetate maleates Item 9. The preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of Items 1 to 8.

1 0. ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに 1 グルコース環あたり 0 · 2乃至 0 . 4個のァセチル基おょぴ 0. 5乃至 0. 6個のマレイル基を置換して生成し、 そ の溶解開始 p H が 3乃至 4の間にあるヒ ドロキシプロピルメチルセルロースァセ テー トマ レエートを用いてコーティングされた請求の範囲第 1項乃至第 9項のいず れか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。  1 0. Hydroxypropyl methylcellulose is substituted with 0.2 to 0.4 acetyl groups per glucose ring, 0.5 to 0.6 Maleyl groups are substituted, and its dissolution starts p The HMG-CoA according to any one of claims 1 to 9, wherein the HMG-CoA is coated with hydroxypropyl methylcellulose acetate maleate wherein H is between 3 and 4. A reductase inhibitor-containing preparation.

1 1. ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースに 1 グルコース環あたり 0. 3個のァ セチル基および 0. 6個のマレイル基を置換して生成し、 その溶解開始 pH が 3 乃至 4の間にあるヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スァセテ一トマレエ一トを用 いてコーティングされた請求の範囲第 1項乃至第 1 0項のいずれか一つに記載の H MG- C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。  1 1. Hydroxypropyl methylcellulose produced by substituting 0.3 acetyl and 0.6 maleyl groups per glucose ring, and having a dissolution starting pH between 3 and 4 11. The preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of claims 1 to 10, which is coated with roxypropylmethylcell mouth acetate.

1 2. ヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース ト リメ リテ一 トを用いてコーティング された請求の範囲第 1項記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。  1 2. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to claim 1, which is coated with hydroxypropinolemethylcellulose trimellitate.

1 3. 1 グルコース環あたり 1. 1乃至 2. 1個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースに、 1グルコース澴あたり 0. 2乃至 1. 0個のトリ メ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリ メ リテ一トを 用いてコ一ティングされた請求の範囲第 1項および第 1 2項記載の HMG— C o A レダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。 13.1 Hydroxypropylmethylcellulose having 1.1 to 2.1 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.2 to 1.0 trimethylyl groups per glucose group. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of claims 1 and 12, which is coated using droxypropylmethylcellulose trimellitate.

1 4. 1 グルコース環あたり 1. 1乃至 1 . 6個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 1. 0個のトリ メ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテー トを 用いてコ一ティングされた請求の範囲第 1項、 第 1 2項および第 1 3項記載の HM G-C 0 Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。  14.1 Hydroxypropylmethylcellulose having 1.1 to 1.6 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.2 to 1.0 trimethylyl groups per glucose ring. The HMGC0A reductase inhibitor-containing preparation according to any one of claims 1, 12 and 13, coated using droxypropylmethylcellulose trimellitate.

1 5. 1 グルコース環あたり 1. 3乃至 1 . 5個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 4乃至 0. 8個のト リ メ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテートを 用いてコーティ ングされた請求の範囲第 1項および第 1 2項乃至第 1 4項のいずれ か一つに記載の HVIG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。 15.1 Hydroxypropyl methylcellulose having 1.3 to 1.5 methoxy groups per glucose ring was added to 0.4 to 0.8 trimethyl groups per glucose ring. HVIG-C according to any one of claims 1 and 12 to 14, which is coated using hydroxypropylmethylcellulose trimellitate having a substituted tyl group. o A reductase inhibitor-containing preparation.

1 6. 1 グルコース環あたり 1. 4個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシプロピルメ チルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 6個の ト リ メ リチル基が置換されて いるヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリ メ リテートを用いてコーティングさ れた請求の範囲第 1項および第 1 2項乃至第 1 5項のいずれか一つに記載の HMG -C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。  16.1 Hydroxypropyl methylcellulose with 1.4 methoxy groups per glucose ring substituted with 0.6 trimethylyl groups per glucose ring The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of claims 1 and 12 to 15, which is coated with trimellitate.

1 7. 1 グルコース環あたり 1. 7乃至 2. 1個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 2乃至 0. 5個のトリメ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリ メ リテートを 用いてコーティングされた請求の範囲第 1項および第 1 2項乃至第 1 6項のいずれ か一つに記載の HMG - C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。  17.1 Hydroxypropylmethylcellulose having 1.7 to 2.1 methoxy groups per glucose ring substituted with 0.2 to 0.5 trimellityl groups per glucose ring The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of claims 1 and 12 to 16, which is coated with roxypropylmethylcellulose trimellitate.

1 8. 1 グルコース環あたり 1. 8乃至 2. 0個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 3乃至 0. 4個のト リ メ リチル基が置換されているヒ ドロキシプロピルメチルセルロース ト リ メ リテ一トを 用いてコーティングされた請求の範囲第 1項および第 1 2項乃至第 1 7項のいずれ か一^ 3に記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。  18.1 Hydroxypropylmethylcellulose having 1.8 to 2.0 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.3 to 0.4 trimethylyl groups per glucose ring The HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of claims 1 and 12 to 17, coated with hydroxypropylmethylcellulose trimethylate. Containing formulation.

1 9. ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの 2重量％水溶液の粘度が、 2 0 Cに おいて 3乃至 1 0 c P であることを特徴とする、 請求の範囲第 1項おょぴ第 1 2項 乃至第 1 8項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤  1 9. The claims 1 to 12 wherein the viscosity of a 2% by weight aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose is 3 to 10 cP at 20C. Item 18. The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of Items 1 to 18.

2 0. コーティング膜の溶解開始 pH が 3. 5乃至 4. 5の間にあり、 それ以下 の p Hでは溶解しない、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリメ リテー トを用 いてコーティングされた請求の範囲第 1項および第 1 2項乃至第 1 9項のいずれか 一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。 20. The coating solution is coated with hydroxypropylmethylcellulose trimellitate, whose dissolution starting pH is between 3.5 and 4.5 and does not dissolve below pH. Item 31. The formulation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of Items 1 to 12 to 19.

2 1. 1 グルコース環あたり 1. 4個のメ トキシ基を有するヒ ドロキシプロピルメ チルセルロースに、 1 グルコース環あたり 0. 6個の ト リ メ リチル基が置換されて おり、 その溶解開始 p H が 3. 5乃至 4. 5であるヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース ト リメ リテートを用いてコーティングされた、 請求の範囲第 1項および第 1 2項乃至第 2 0項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含 有製剤。 21.1 Hydroxypropyl methylcellulose with 1.4 methoxy groups per glucose ring is substituted with 0.6 trimethylyl groups per glucose ring Claims 1 and 12 to 20 coated with hydroxypropylmethylcellulose trimellitate whose dissolution start pH is 3.5 to 4.5. The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of the above.

2 2. 平均粒子径 1 0 μ m未満のセルロースァセテ一トマレエ一ト類の微細品また はヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリメ リテー トの微細品、 および可塑剤を 加えたコーティング液でコーティングされた請求の範囲第 1項乃至第 2 1項のいず れか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。  2 2. Claims coated with a fine cellulose acetate maleate having an average particle size of less than 10 μm or a fine hydroxypropylmethylcellulose trimellitate, and a coating liquid containing a plasticizer The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of Items 1 to 21.

2 3. 平均粒子径 1 0 μ m未満のヒ ドロキシプロピルメチルセルロース トリメ リテ 一卜の微細品、 および可塑剤を含むコーティング液でコーティングされた請求の範 囲第 1項および第 1 2項乃至第 2 2項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダ クターゼ阻害薬含有製剤。  2 3. Claims (1) and (12) to (11) to (12) which are coated with a fine product of hydroxypropylmethylcellulose trimellitate having an average particle size of less than 10 μm and a coating solution containing a plasticizer. 22. The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of the items 2 to 2.

2 4. 可塑剤がクェン酸ト リェチルである請求の範囲第 1項乃至第 2 3項のいずれ か一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。  24. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of claims 1 to 23, wherein the plasticizer is triethyl citrate.

2 5. 未コート製剤の水性分散液の p Hが 7以上を示すよ うに、 該製剤に 1種以上 の塩基性化剤を添加した請求の範囲第 1項乃至第 2 4項のいずれか一つに記載の H MG - C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。  25. Any one of claims 1 to 24, wherein one or more basic agents are added to the uncoated preparation so that the aqueous dispersion of the preparation exhibits a pH of 7 or more. 2. The preparation containing HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of the above.

2 6. 塩基性化剤が、 金属酸化物、 水酸化アルカリ金属化合物、 水酸化アルカリ土 類金属化合物、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 水酸化アンモニゥム、 水酸化 アルミニウムおよび/またはマガルドレ一トである請求の範囲第 1項乃至第 2 5項 のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。  2 6. The claim in which the basifying agent is a metal oxide, an alkali metal hydroxide compound, an alkaline earth metal compound, magnesium aluminate metasilicate, ammonium hydroxide, aluminum hydroxide and / or magaldrate. Item 26. The formulation containing an HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of Items 1 to 25.

2 7. 塩基性化剤が、 酸化マグネシウム、 水酸化ナト リ ウム、 水酸化カリ ウム、 水 酸化リチウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム、 水酸化アンモニゥム、 水酸化アルミニウムおよび/またはマガルドレ 一トである請求の範囲第 1項乃至第 2 6項のいずれか一つに記載の HMG— C o A レダクタ一ゼ阻害薬含有製剤。 2 7. If the basifying agent is magnesium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, ammonium hydroxide, aluminum hydroxide and 27. The preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of claims 1 to 26, which is a magardrete.

2 8. 塩基性化剤が、 酸化マグネシウム、 水酸化ナト リ ウムおよび/またはメタケ ィ酸アルミン酸マグネシウムである請求の範囲第 1項乃至第 2 7項のいずれか一つ に記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。 28. Any one of claims 1 to 27, wherein the basifying agent is magnesium oxide, sodium hydroxide and / or magnesium aluminate metasilicate. 2. The preparation containing HMG-CoA reductase inhibitor according to 1.

2 9. 水溶液または水性分散液の pH が中性または塩基性の水溶性高分子で下掛 けされた請求の範囲第 1項乃至第 2 8項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレ ダクターゼ阻害薬含有製剤。  29. The HMG-Co according to any one of claims 1 to 28, wherein the pH of the aqueous solution or the aqueous dispersion is lowered with a neutral or basic water-soluble polymer. A reductase inhibitor-containing preparation.

3 0. 下掛けされる水溶性高分子がヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロ キシプロピルセルロースおよび またはポリ ビュルピロリ ドンである請求項 1項乃 至第 2 9項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬含有製剤。 30. The HMG according to any one of claims 1 to 29, wherein the water-soluble polymer to be subbed is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose and / or polybutylpyrrolidone. A formulation containing a CoA reductase inhibitor.

3 1. 下掛けされる水溶性高分子がヒ ドロキシプロピルメチルセルロースである請 求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクターゼ 阻害薬含有製剤。 3 1. The HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation according to any one of claims 1 to 30, wherein the water-soluble polymer to be subbed is hydroxypropylmethylcellulose.

3 2. HMG— C o Aレダクターゼ阻害薬がプラバスタチンナトリ ゥムである請求 の範囲第 1項乃至第 3 1項のいずれか一つに記載の HMG— C o Aレダクタ一ゼ阻 害薬含有製剤。  32. The preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor according to any one of claims 1 to 31, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin sodium. .