JP6868535B2 - Method for Producing Hypromellose Acetate Succinate - Google Patents

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Description

本発明は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a hypromellose acetate succinate and a method for producing the same.

腸溶性ポリマーとして、セルロース骨格にメチル基（−ＣＨ３）とヒドロキシプロピル基（−Ｃ３Ｈ６ＯＨ）の２つの置換基を導入してエーテル構造とするほか、アセチル基（−ＣＯＣＨ３）とスクシニル基（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ）の２つの置換基を導入してエステル構造として、計４種類の置換基を導入した高分子であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが広く知られている。
腸溶性ポリマーであるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」ともいう。）は、水難溶性薬物の溶出改善を行う固体分散体及び腸溶性コーティングとして広く使用されている。 As an enteric polymer, two substituents, a methyl group (-CH 3 ) and a hydroxypropyl group (-C 3 H 6 OH), are introduced into the cellulose skeleton to form an ether structure, and an acetyl group (-COCH 3 ) is used. Hypromerose acetate succinic acid ester, which is a polymer in which two substituents of a succinyl group (-COC 2 H 4 COOH) are introduced and a total of four kinds of substituents are introduced as an ester structure, is widely known.
Hypromellose acetate succinate (hereinafter, also referred to as “HPMCAS”), which is an enteric polymer, is widely used as a solid dispersion and an enteric coating for improving elution of a poorly water-soluble drug.

腸溶性コーティング製剤は、酸に対して不安定な薬物を投与する場合や、胃粘膜の保護等を目的として広く用いられる重要な製剤の一つである。従来、腸溶性コーティング製剤を製造するには、腸溶性ポリマーを有機溶媒に溶解し、これをスプレーして、腸溶性フィルムを薬物表面に形成する方法が一般的であった。しかし、有機溶媒を用いた場合の環境保全や安全性を考慮して、腸溶性ポリマーを微粉砕して水分散液として用いる、いわゆる水系腸溶性コーティング法が開発されている（特許文献１）。例えば、腸溶性ポリマーであるＨＰＭＣＡＳをその分子中のカルボキシル基の約８０モル％以上を中和するのに必要な量のアンモニアとＨＰＭＣＡＳを混合してなる水系腸溶性コーティング液を用いたアンモニア中和コーティング法が開示された（特許文献２）。 The enteric coating preparation is one of the important preparations widely used for the purpose of administering a drug unstable to acid, protecting the gastric mucosa, and the like. Conventionally, in order to produce an enteric coated preparation, a method of dissolving an enteric polymer in an organic solvent and spraying the enteric polymer to form an enteric film on the surface of a drug has been common. However, in consideration of environmental protection and safety when an organic solvent is used, a so-called water-based enteric coating method has been developed in which an enteric polymer is finely pulverized and used as an aqueous dispersion (Patent Document 1). For example, ammonia neutralization using an aqueous enteric coating solution prepared by mixing HPMCAS with an amount of ammonia required to neutralize about 80 mol% or more of the carboxyl groups in the molecule of HPMCAS, which is an enteric polymer. The coating method has been disclosed (Patent Document 2).

特開平７−１０９２１９号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-109219 特開平８−２４５４２３号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 8-245423

一般に、腸溶性コーティング製剤を製造するには、腸溶性ポリマーを溶媒に溶解し、これをスプレーして、腸溶性フィルムを薬物表面に形成するが、溶液の粘度が高くなるとスプレーした際に団粒になりやすく、コーティング被膜の均一性が不足して、目的の耐酸性が得られない。また、溶液の粘度を低くするために有機溶剤を多く使用することは、環境保全や安全性を考慮すると好ましくない。
このように、従来のＨＰＭＣＡＳについて、安定した製剤を提供するために、溶媒に溶解させた溶液粘度の適正化、制御性向上が求められている。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたもので、溶媒に溶解させた際の溶液の粘度が制御されたＨＰＭＣＡＳ及びその製造方法を提供することを目的としている。 Generally, in order to produce an enteric coating preparation, an enteric polymer is dissolved in a solvent and sprayed to form an enteric film on the drug surface, but when the solution becomes thicker, aggregates are formed when sprayed. The desired acid resistance cannot be obtained due to insufficient uniformity of the coating film. Further, it is not preferable to use a large amount of organic solvent in order to reduce the viscosity of the solution in consideration of environmental protection and safety.
As described above, in order to provide a stable preparation of the conventional HPMCAS, it is required to optimize the viscosity of the solution dissolved in the solvent and improve the controllability.
The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide HPMCAS in which the viscosity of a solution when dissolved in a solvent is controlled, and a method for producing the same.

本発明者らは、前記の目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、ＨＰＭＣＡＳを製造する反応工程において、無水コハク酸の添加方法に着目し、無水コハク酸を２回以上にわたって添加することにより、溶媒に溶解させた溶液粘度を制御できることを見出し、本発明を完成させた。
本発明の一つの態様では、メチル基の置換度（ＤＳ）が１．２５〜２．３７であり、ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）が０．１２〜０．９５であり、２０℃における２質量％の水溶液の粘度が２．２〜７．２ｍＰａ・ｓであるヒプロメロースの氷酢酸溶液に、酢酸ナトリウム存在下、無水酢酸及び無水コハク酸を添加して反応液を得るエステル化工程であって、前記無水コハク酸が平均添加速度０．０１０〜０．０５００ｍｏｌ／ｍｉｎにて２回以上にわたって添加されるエステル化工程と、前記反応液と水を混合してヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを析出させる析出工程を少なくとも含むこのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法であって、製造されたヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル１０質量部を、塩化メチレンとメタノールの質量比１：１の混合溶媒１００質量部に溶解させた溶液の２０℃における粘度が、１３５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法が提供される。

As a result of diligent studies to achieve the above object, the present inventors paid attention to the method of adding succinic anhydride in the reaction step for producing HPMCAS, and added succinic anhydride twice or more. , And found that the viscosity of the solution dissolved in the solvent can be controlled, and completed the present invention.
In one embodiment of the present invention, the degree of substitution (DS) of the methyl group is 1.25 to 2.37, the number of moles of substitution (MS) of the hydroxypropyl group is 0.12 to 0.95, and the temperature is 20 ° C. In the esterification step of adding anhydrous acetic acid and anhydrous succinic acid to a glacial acetic acid solution of hypromerose having a viscosity of 2% by mass of the aqueous solution of 2.2 to 7.2 mPa · s in the presence of sodium acetate. Therefore, the esterification step in which the succinic anhydride is added twice or more at an average addition rate of 0.010 to 0.0500 mol / min, and the reaction solution and water are mixed to obtain a hypromerose acetate succinic acid ester. In this method for producing hypromellose acetate succinate, which comprises at least a precipitation step of precipitating, 10 parts by mass of the produced hypromellose acetate succinate is mixed with 100 parts by mass of a mixed solvent of methylene chloride and methanol in a mass ratio of 1: 1. Provided is a method for producing a hypromerose acetate succinic acid ester having a viscosity of a solution dissolved in a portion at 20 ° C. of 135 mPa · s or less.

本発明によれば、ＨＰＭＣＡＳを溶媒に溶解させた場合の溶液粘度を低減させることができる。これにより、コーティング用組成物又は固体分散体用組成物の粘度が低減でき、高濃度の溶液を調製できる。更に、溶媒を少なくすることができることから、薬物へスプレーしてコーティング被膜を形成する工程時間の短縮が可能となる。 According to the present invention, it is possible to reduce the viscosity of the solution when HPMCAS is dissolved in a solvent. As a result, the viscosity of the coating composition or the solid dispersion composition can be reduced, and a high-concentration solution can be prepared. Further, since the amount of the solvent can be reduced, the process time for spraying the drug to form the coating film can be shortened.

以下、ＨＰＭＣＡＳについて説明する。
ＨＰＭＣＡＳのメチル基の置換度（ＤＳ）は、好ましくは０．７３〜２．８３、より好ましくは１．２５〜２．３７、ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）は、好ましくは０．１０〜１．９０、より好ましくは０．１２〜０．９５、アセチル基の置換度（ＤＳ）は、好ましくは０．０９〜２．３０、より好ましくは０．１８〜１．０７、スクシニル基の置換度（ＤＳ）は、好ましくは０．０７〜１．７８、より好ましくは０．０８〜０．６２である。なお、メチル基の置換度及びヒドロキシプロピル基の置換モル数は、例えば、第１７改正日本薬局方のヒプロメロースに関する分析方法よって、アセチル基及びスクシニル基の置換度は、例えば、第１７改正日本薬局方のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルに関する分析方法よって得られた値から換算することができる。
このように、ＨＰＭＣＡＳのメチル基の置換度、ヒドロキシプロピル基の置換モル数、アセチル基の置換度及びスクシニル基の置換度は、従来のＨＰＭＣＡＳの範囲と同じである。しかし、本発明によれば、各置換基が結合した部位の環境が従来のＨＰＭＣＡＳと異なり、ＨＰＭＣＡＳを溶媒に溶解させた場合の溶液粘度を低減させることができる。 Hereinafter, HPMCAS will be described.
The degree of substitution (DS) of the methyl group of HPMCAS is preferably 0.73 to 2.83, more preferably 1.25 to 2.37, and the number of moles of substitution (MS) of the hydroxypropyl group is preferably 0.10. ~ 1.90, more preferably 0.12 to 0.95, the degree of substitution (DS) of the acetyl group is preferably 0.09 to 2.30, more preferably 0.18 to 1.07, of the succinyl group. The degree of substitution (DS) is preferably 0.07 to 1.78, more preferably 0.08 to 0.62. The degree of substitution of the methyl group and the number of moles of substitution of the hydroxypropyl group are, for example, according to the analysis method for hypromerose of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, and the degree of substitution of the acetyl group and the succinyl group is, for example, the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. It can be converted from the value obtained by the analysis method for hypromerose acetate succinate.
As described above, the degree of substitution of the methyl group, the number of moles of the hydroxypropyl group, the degree of substitution of the acetyl group and the degree of substitution of the succinyl group of HPMCAS are the same as those of the conventional HPMCAS. However, according to the present invention, the environment of the site where each substituent is bonded is different from the conventional HPMCAS, and the solution viscosity when HPMCAS is dissolved in a solvent can be reduced.

ＨＰＭＣＡＳ１０質量部を、塩化メチレンとメタノールの質量比１：１の混合溶媒１００質量部に溶解させた溶液の２０℃における粘度は、１３５ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは１２８ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１１０ｍＰａ・ｓ以下、更に好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下である。粘度が１３５ｍＰａ・ｓを超えると、薬物にスプレーした際に団粒になりやすく、コーティング被膜の均一性が不足して、耐酸性が得られない。また、粘度が高いとコーティングする際に、ポンプで送液が困難となる場合がある。なお、混合溶媒に溶解させた場合の粘度の下限は、低ければ低い程良いが、５０ｍＰａ・ｓが好ましい。塩化メチレン及びメタノールの混合溶媒中のＨＰＭＣＡＳの粘度の測定は、第１７改正日本薬局方に記載の粘度測定方法によって測定できる。
なお、塩化メチレンとメタノールの混合溶媒に溶解させた場合のＨＰＭＣＡＳの溶液粘度は、アセトン、又はアンモニア水溶液を溶媒とするＨＰＭＣＡＳの粘度と相関関係があるため、コーティング用組成物や固体分散体用組成物における溶媒であるアセトン、又はアンモニア水溶液に溶解させた場合のＨＰＭＣＡＳの溶液粘度の指標となり得る。 The viscosity of a solution prepared by dissolving 10 parts by mass of HPMCAS in 100 parts by mass of a mixed solvent of methylene chloride and methanol in a mass ratio of 1: 1 at 20 ° C. is 135 mPa · s or less, preferably 128 mPa · s or less, more preferably 110 mPa · s. It is s or less, more preferably 100 mPa · s or less. If the viscosity exceeds 135 mPa · s, it tends to form aggregates when sprayed on a drug, the uniformity of the coating film is insufficient, and acid resistance cannot be obtained. In addition, if the viscosity is high, it may be difficult to pump the liquid when coating. The lower limit of the viscosity when dissolved in a mixed solvent is better, but it is preferably 50 mPa · s. The viscosity of HPMCAS in a mixed solvent of methylene chloride and methanol can be measured by the viscosity measuring method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
Since the solution viscosity of HPMCAS when dissolved in a mixed solvent of methylene chloride and methanol has a correlation with the viscosity of HPMCAS using acetone or an aqueous ammonia solution as a solvent, the composition for coating or the composition for solid dispersion. It can be an index of the solution viscosity of HPMCAS when dissolved in acetone, which is a solvent in a product, or an aqueous solution of ammonia.

次に、ＨＰＭＣＡＳの製造方法について説明する。
原料となるヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）は、公知の方法、例えばシート状、チップ状又は粉末状のパルプに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の溶液を接触させてアルカリセルロースとした後に、塩化メチル、酸化プロピレン等のエーテル化剤を加えて反応することにより得られる。 Next, a method for producing HPMCAS will be described.
Hypromellose (also known as hydroxypropylmethylcellulose, hereinafter also referred to as "HPMC") as a raw material is prepared by a known method, for example, alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide on a sheet-like, chip-like or powdery pulp. It is obtained by contacting a solution of a substance to obtain alkaline cellulose, and then adding an etherifying agent such as methyl chloride or propylene oxide to react.

使用されるアルカリ金属水酸化物溶液は、アルカリセルロースが得られれば特に限定されないが、経済的観点から水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液が好ましい。また、その濃度は、アルカリセルロースの組成を安定させ、セルロースエーテルの透明性を確保する観点から、好ましくは２３〜６０質量％、より好ましくは３５〜５５質量％である。 The alkali metal hydroxide solution used is not particularly limited as long as alkali cellulose can be obtained, but an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferable from an economical point of view. The concentration thereof is preferably 23 to 60% by mass, more preferably 35 to 55% by mass, from the viewpoint of stabilizing the composition of the alkali cellulose and ensuring the transparency of the cellulose ether.

アルカリセルロースの製造後は、通常の方法で塩化メチル、酸化プロピレン等のエーテル化剤を加えてエーテル化反応させＨＰＭＣを得る。 After the production of alkaline cellulose, an etherifying agent such as methyl chloride or propylene oxide is added by an ordinary method to carry out an etherification reaction to obtain HPMC.

得られたＨＰＭＣのメチル基の置換度（ＤＳ）は、好ましくは０．７３〜２．８３、より好ましくは１．２５〜２．３７である。ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）は、好ましくは０．１０〜１．９０、より好ましくは０．１２〜０．９５である。メチル基の置換度及びヒドロキシプロピル基の置換モル数は、例えば、第１７改正日本薬局方のヒプロメロースに関する分析方法よって得られた値から換算することができる。
また、２０℃におけるＨＰＭＣ２質量％の水溶液の粘度は、第１７改正日本薬局方の毛細管粘度計法に準じて測定され、好ましくは２．２〜７．２ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３．０〜３．５ｍＰａ・ｓである。 The degree of substitution (DS) of the methyl group of the obtained HPMC is preferably 0.73 to 2.83, more preferably 1.25 to 2.37. The number of moles substituted (MS) of the hydroxypropyl group is preferably 0.10 to 1.90, more preferably 0.12 to 0.95. The degree of substitution of the methyl group and the number of moles of the hydroxypropyl group substituted can be converted from, for example, the values obtained by the analysis method for hypromellose of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
The viscosity of the 2% by mass HPMC aqueous solution at 20 ° C. was measured according to the capillary viscometer method of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, preferably 2.2 to 7.2 mPa · s, more preferably 3.0 to. It is 3.5 mPa · s.

このようにして得られたＨＰＭＣの氷酢酸溶液に、触媒である酢酸ナトリウム存在下、エステル化剤である無水酢酸及び無水コハク酸を添加して反応液を得るエステル化工程と、前記反応液と水を混合してヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを析出させる析出工程とを少なくとも含む製造方法よりヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを得ることができる。析出工程で析出されたヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは、必要に応じて洗浄工程及び乾燥工程を経て、ＨＰＭＣＡＳ粉末を製造することができる。 An esterification step of adding the esterifying agents anhydrous acetic acid and succinic anhydride to the glacial acetic acid solution of HPMC thus obtained in the presence of sodium acetate as a catalyst to obtain a reaction solution, and the reaction solution. Hypromelose acetate succinate can be obtained by a production method including at least a precipitation step of mixing water to precipitate hypromerose acetate succinate. The hypromellose acetate succinic acid ester precipitated in the precipitation step can produce HPMCAS powder through a washing step and a drying step, if necessary.

ＨＰＭＣの氷酢酸溶液において、氷酢酸の含有量は、エステル化の反応速度の観点から、当該ＨＰＭＣの質量に対する質量比で、好ましくは１．０〜３．０倍、より好ましくは１．２〜２．５倍、更に好ましくは１．５〜２．０倍、特に好ましくは１．５〜１．８倍とするとよい。 In the glacial acetic acid solution of HPMC, the content of glacial acetic acid is preferably 1.0 to 3.0 times, more preferably 1.2 to the mass ratio to the mass of the HPMC from the viewpoint of the reaction rate of esterification. It may be 2.5 times, more preferably 1.5 to 2.0 times, and particularly preferably 1.5 to 1.8 times.

エステル化工程では、前記ＨＰＭＣの氷酢酸溶液に、酢酸ナトリウム存在下、無水酢酸及び無水コハク酸を添加して反応液を得る。無水酢酸の添加方法は特に制限されず、無水酢酸を一括又は分割して添加することができる。一方、無水コハク酸の添加時期は、無水酢酸の添加時期に依存しないが、好ましくは無水酢酸の添加後であり、無水コハク酸は、２回以上にわたって添加される。なお、無水コハク酸の添加回数の数え方は、先の添加終了時から次の添加開始時までの間隔が４分以上空いた場合は先の回とは別の回とする。
無水コハク酸の全量添加時間は、添加開始から好ましくは６０分以内、より好ましくは３０分以内、更に好ましくは１５分以内である。無水コハク酸の添加回数は、得られたＨＰＭＣＡＳを溶媒へ溶解させた場合の溶液粘度の観点から、好ましくは２〜１４回、より好ましくは２〜１２回である。また、各回における無水コハク酸の添加は、好ましくは連続的（滴下を含む。）である。具体的には、無水コハク酸を添加する際の（例えば各回における）無水コハク酸の平均添加速度が、得られたＨＰＭＣＡＳを溶媒へ溶解させた時の粘度の観点から、好ましくは０．００２０〜０．２０００ｍｏｌ／ｍｉｎ、より好ましくは０．０１０〜０．１０００ｍｏｌ／ｍｉｎ、更に好ましくは０．０２０〜０．０５００ｍｏｌ／ｍｉｎである。無水コハク酸は、ヒプロメロースと反応することにより、スクシニル基となり、ヒプロメロースの側鎖となったスクシニル基が更にヒプロメロースと反応することによりで分子が架橋する。無水コハク酸の平均添加速度を特定の範囲とすることにより、ＨＰＭＣＡＳを溶媒に溶解させた溶液粘度が制御されたヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを製造できる。 In the esterification step, acetic anhydride and succinic anhydride are added to the glacial acetic acid solution of HPMC in the presence of sodium acetate to obtain a reaction solution. The method of adding acetic anhydride is not particularly limited, and acetic anhydride can be added all at once or in divided portions. On the other hand, the timing of addition of succinic anhydride does not depend on the timing of addition of acetic anhydride, but is preferably after the addition of acetic anhydride, and succinic anhydride is added twice or more. The number of times succinic anhydride is added shall be different from the previous time if the interval from the end of the previous addition to the start of the next addition is 4 minutes or more.
The total addition time of succinic anhydride is preferably within 60 minutes, more preferably within 30 minutes, and even more preferably within 15 minutes from the start of addition. The number of times succinic anhydride is added is preferably 2 to 14 times, more preferably 2 to 12 times, from the viewpoint of the solution viscosity when the obtained HPMCAS is dissolved in a solvent. In addition, the addition of succinic anhydride at each time is preferably continuous (including dropping). Specifically, the average rate of addition of succinic anhydride (for example, at each time) when adding succinic anhydride is preferably 0.0020 to 0 from the viewpoint of the viscosity when the obtained HPMCAS is dissolved in a solvent. It is 0.2000 mol / min, more preferably 0.010 to 0.1000 mol / min, and even more preferably 0.020 to 0.0500 mol / min. Succinic anhydride becomes a succinyl group by reacting with hypromellose, and the succinic anhydride which is a side chain of hypromellose further reacts with hypromellose to crosslink the molecule. By setting the average addition rate of succinic anhydride within a specific range, a hypromellose acetate succinic acid ester in which HPMCAS is dissolved in a solvent and whose solution viscosity is controlled can be produced.

無水酢酸の添加量は、得られるＨＰＭＣＡＳの置換度及び収率の観点から、原料ＨＰＭＣの１モルに対して、好ましくは０．２〜１．５モル、より好ましくは０．４〜１．３モル、更に好ましくは１．１〜１．３モルである。また、無水コハク酸の添加量は、得られるＨＰＭＣＡＳの置換度及び収率の観点から、原料ＨＰＭＣの１モルに対して、好ましくは０．１〜１．０モル、より好ましくは０．１〜０．８モル、更に好ましくは０．３〜０．５モルである。
エステル化工程の触媒である酢酸ナトリウムは、置換度及び収率の観点から、原料ＨＰＭＣの１モルに対して、好ましくは０．８〜１．５モル、より好ましくは０．９〜１．１モル用いる。 The amount of acetic anhydride added is preferably 0.2 to 1.5 mol, more preferably 0.4 to 1.3 mol, with respect to 1 mol of the raw material HPMC, from the viewpoint of the degree of substitution and yield of the obtained HPMCAS. It is mol, more preferably 1.1 to 1.3 mol. The amount of succinic anhydride added is preferably 0.1 to 1.0 mol, more preferably 0.1 to 1 mol, based on 1 mol of the raw material HPMC, from the viewpoint of the degree of substitution and yield of the obtained HPMCAS. It is 0.8 mol, more preferably 0.3 to 0.5 mol.
Sodium acetate, which is a catalyst for the esterification step, is preferably 0.8 to 1.5 mol, more preferably 0.9 to 1.1 mol, with respect to 1 mol of the raw material HPMC from the viewpoint of the degree of substitution and the yield. Use moles.

エステル化反応にあたっては、高粘性の流体で均一な混合物を形成して混練を行うのに適した双軸撹拌機を用いることができる。具体的には、ニーダー、インターナルミキサー等の名称で市販されている装置を用いることができる。
エステル化工程の反応温度は、反応速度又は粘度の好適化の観点から、好ましくは６０〜１００℃、より好ましくは８０℃〜９０℃である。また、エステル化工程の反応時間は、好ましくは２〜８時間、より好ましくは３〜６時間である。 In the esterification reaction, a twin-screw stirrer suitable for forming a homogeneous mixture with a highly viscous fluid and kneading can be used. Specifically, a device commercially available under the name of a kneader, an internal mixer, or the like can be used.
The reaction temperature of the esterification step is preferably 60 to 100 ° C., more preferably 80 ° C. to 90 ° C. from the viewpoint of optimizing the reaction rate or viscosity. The reaction time of the esterification step is preferably 2 to 8 hours, more preferably 3 to 6 hours.

エステル化反応後、未反応の無水酢酸及び無水コハク酸を処理する目的及び反応液の粘度を制御する目的で、必要に応じて反応液に水を加えることができる。水の添加量は、原料ＨＰＭＣの質量に対して質量比で、好ましくは０．８〜１．５倍、より好ましくは１．０倍〜１．３倍である。 After the esterification reaction, water can be added to the reaction solution, if necessary, for the purpose of treating unreacted acetic anhydride and succinic anhydride and for controlling the viscosity of the reaction solution. The amount of water added is preferably 0.8 to 1.5 times, more preferably 1.0 to 1.3 times, in terms of mass ratio with respect to the mass of the raw material HPMC.

析出工程では、得られた反応液と水を混合してヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを得る。混合する水の量は、析出度合及び処理時間の観点から反応液の質量に対して質量比で、好ましくは３．３〜８．５倍、より好ましくは３．８〜６．５倍である。なお、上述したようにエステル化反応後に水を添加した場合には、析出工程において混合する水の量は、反応液の質量に対して質量比で、好ましくは２．５〜７．０倍、より好ましくは３．０〜５．０倍である。
析出工程で混合する水の温度は、好ましくは５〜４０℃である。
析出工程における水と混合する直前の反応液の温度は、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは１０〜２０℃、更に好ましくは１５〜２０℃である。水との接触直前の反応液温度を上記範囲とするために、反応容器のジャケットによる冷却を行ってもよい。 In the precipitation step, the obtained reaction solution and water are mixed to obtain a hypromellose acetate succinate. The amount of water to be mixed is preferably 3.3 to 8.5 times, more preferably 3.8 to 6.5 times, in terms of mass ratio to the mass of the reaction solution from the viewpoint of the degree of precipitation and the treatment time. .. When water is added after the esterification reaction as described above, the amount of water mixed in the precipitation step is preferably 2.5 to 7.0 times the mass ratio of the mass of the reaction solution. More preferably, it is 3.0 to 5.0 times.
The temperature of the water mixed in the precipitation step is preferably 5 to 40 ° C.
The temperature of the reaction solution immediately before mixing with water in the precipitation step is preferably 10 to 30 ° C, more preferably 10 to 20 ° C, still more preferably 15 to 20 ° C. In order to keep the temperature of the reaction solution immediately before contact with water within the above range, the reaction vessel may be cooled by the jacket.

析出されたＨＰＭＣＡＳは、必要に応じて洗浄し、乾燥することができる。前記洗浄工程及び乾燥工程では、遊離酢酸、遊離コハク酸を除去するため、水で十分洗浄して、好ましくは６０〜１００℃、より好ましくは７０〜８０℃で、好ましくは１〜５時間、より好ましくは２〜３時間乾燥を行う。これにより高純度のＨＰＭＣＡＳを得ることができる。 The precipitated HPMCAS can be washed and dried if necessary. In the washing step and the drying step, in order to remove free acetic acid and free succinic acid, it is sufficiently washed with water, preferably at 60 to 100 ° C., more preferably 70 to 80 ° C., preferably 1 to 5 hours. Drying is preferably carried out for 2 to 3 hours. As a result, high-purity HPMCAS can be obtained.

次にコーティング用組成物について説明する。
コーティング用組成物は、上記ＨＰＭＣＡＳ及び溶媒を少なくとも含む。溶媒は、好ましくは、水と、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等のアルコールとの混合溶媒、又はアンモニア水溶液である。水とアルコールとの混合溶媒は、好ましくは水とアルコールの割合が２：８〜４：６（質量比）の混合溶媒である。アンモニア水溶液は、好ましくは０．０１〜１．０質量％のアンモニア水溶液である。
コーティング用組成物中におけるＨＰＭＣＡＳの濃度は、溶液粘度や生産性の観点から、好ましくは５〜２０質量％、より好ましくは７〜１５質量％である。 Next, the coating composition will be described.
The coating composition contains at least the HPMCAS and solvent. The solvent is preferably a mixed solvent of water and an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, or an aqueous ammonia solution. The mixed solvent of water and alcohol is preferably a mixed solvent having a ratio of water and alcohol of 2: 8 to 4: 6 (mass ratio). The aqueous ammonia solution is preferably an aqueous ammonia solution of 0.01 to 1.0% by mass.
The concentration of HPMCAS in the coating composition is preferably 5 to 20% by mass, more preferably 7 to 15% by mass from the viewpoint of solution viscosity and productivity.

コーティング用組成物の製造方法は、好ましくは、水とアルコールの混合溶媒及びアンモニア水溶液から選ばれる溶媒にＨＰＭＣＡＳを溶解する工程を少なくとも含む。
溶媒としてアンモニア水溶液を用いる場合には、例えば、常温の水にＨＰＭＣＡＳを分散させた後、ＨＰＭＣＡＳ中のカルボキシル基を中和するのに必要な量のアンモニア水（例えばアンモニア濃度：５〜３０質量％）を加えて撹拌溶解する。この時のアンモニアの添加量は、ＨＰＭＣＡＳの溶解性及びコーティング用組成物が被覆された固形製剤の耐酸性の観点から、好ましくはカルボキシル基とおよそ等モル量、より好ましくは等モル量の８０％以上、更に好ましくは９５〜１０５％の量を添加する。なお、ＨＰＭＣＡＳは水に溶けないので、コーティング組成物にするには、アルカリを加えて中和させて水に溶解させる必要がある。この際に、ＨＰＭＣＡＳ中のカルボキシ基に対して当量のアルカリを加えれば、中和して溶解するはずであるが、当量入れても溶けきらない場合には、１０５％添加することができる。 The method for producing the coating composition preferably includes at least a step of dissolving HPMCAS in a solvent selected from a mixed solvent of water and alcohol and an aqueous ammonia solution.
When an aqueous ammonia solution is used as the solvent, for example, after dispersing HPMCAS in water at room temperature, the amount of ammonia water required to neutralize the carboxyl group in HPMCAS (for example, ammonia concentration: 5 to 30% by mass). ) Is added and dissolved by stirring. The amount of ammonia added at this time is preferably approximately the same molar amount as the carboxyl group, more preferably 80% of the equimolar amount, from the viewpoint of the solubility of HPMCAS and the acid resistance of the solid preparation coated with the coating composition. Above, more preferably, an amount of 95 to 105% is added. Since HPMCAS is insoluble in water, it is necessary to add alkali to neutralize it and dissolve it in water in order to obtain a coating composition. At this time, if an equivalent amount of alkali is added to the carboxy group in HPMCAS, it should be neutralized and dissolved, but if the equivalent amount is not completely dissolved, 105% can be added.

コーティング用組成物は、必要に応じて滑沢剤、他のコーティング基剤、可塑剤、界面活性剤、着色剤、顔料、甘味料、消泡剤等を配合しても良い。 The coating composition may contain a lubricant, another coating base, a plasticizer, a surfactant, a colorant, a pigment, a sweetener, an antifoaming agent and the like, if necessary.

滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸等が挙げられる。特にタルクがコーティング時の粒子同士の粘着を防止するのに好ましい。滑沢剤を添加する場合の滑沢剤の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して好ましくは２００質量部以下、更に好ましくは１００質量部以下である。 Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica, stearic acid and the like. In particular, talc is preferable for preventing the particles from adhering to each other during coating. The content of the lubricant when the lubricant is added is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is preferably 200 parts by mass or less, more preferably 100 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of HPMCAS. is there.

他のコーティング基剤としては、腸溶性基剤であるＨＰＭＣＡＳ以外のコーティング基剤であり、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性ビニル誘導体、エチルセルロース等の水不溶性セルロースエーテル類、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液等のアクリル酸系共重合体等が挙げられる。他のコーティング基剤を添加する場合の他のコーティング基剤の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは１００質量部以下、更に好ましくは５０質量部以下である。 Other coating bases include coating bases other than HPMCAS, which is an enteric base, water-soluble vinyl derivatives such as polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol, water-insoluble cellulose ethers such as ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer LD, and acrylic. Examples thereof include acrylic acid-based copolymers such as ethyl acid / methyl methacrylate copolymer dispersions. The content of the other coating base when the other coating base is added is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is preferably 100 parts by mass or less, more preferably 100 parts by mass or less, based on 100 parts by mass of HPMCAS. It is 50 parts by mass or less.

可塑剤としては、クエン酸トリエチル及びアセチル化クエン酸トリエチル等のクエン酸エステル類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン及びモノアセチルグリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類、ジブチルフタレート等が挙げられる。可塑剤を添加する場合の可塑剤の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは１００質量部以下、更に好ましくは５０質量部以下である。 Examples of the plasticizer include citric acid esters such as triethyl citrate and acetylated triethyl citrate, glycerin fatty acid esters such as polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, triacetin and monoacetyl glycerin, and dibutylphthalate. The content of the plasticizer when the plasticizer is added is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is preferably 100 parts by mass or less, more preferably 50 parts by mass or less, based on 100 parts by mass of HPMCAS. ..

界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等が挙げられる。界面活性剤を添加する場合の界面活性剤の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは３０質量部以下、より好ましくは１０質量部以下である。
着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号等が挙げられる。着色剤を添加する場合の着色剤の含有量は、通常この分野で常用される量が好ましい。 Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, hydrogenated oil, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol (PEP101), polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol and the like. .. The content of the surfactant when the surfactant is added is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is preferably 30 parts by mass or less, more preferably 10 parts by mass or less, based on 100 parts by mass of HPMCAS. Is.
Coloring agents include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible green No. 3, edible red No. 2, edible red No. 3, edible Examples thereof include Red No. 102, Food Red No. 104, Food Red No. 105, and Food Red No. 106. The content of the colorant when the colorant is added is usually preferably an amount commonly used in this field.

顔料としては、ルチル型酸化チタン、アナターゼ型酸化チタン、鉛白、塩基性硫酸鉛、塩基性ケイ酸鉛、亜鉛華、硫化亜鉛、三酸化アンチモン等が挙げられる。顔料を添加する場合の顔料の含有量は、通常この分野で常用される量が好ましい。
甘味料としては、例えば、アスパルテーム、アマチャ、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸又はその塩、サッカリン、スクラロース、ステビアエキス、白糖、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、マルチトール、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。甘味料を添加する場合の甘味料の含有量は、通常この分野で常用される量が好ましい。
消泡剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素等が挙げられる。消泡剤を添加する場合の消泡剤の含有量は、通常この分野で常用される量が好ましい。 Examples of the pigment include rutile type titanium oxide, anatase type titanium oxide, white lead, basic lead sulfate, basic lead silicate, zinc white, zinc sulfide, antimony trioxide and the like. The content of the pigment when the pigment is added is usually preferably an amount commonly used in this field.
Examples of the sweetener include aspartame, amacha, fructose, xylitol, glycyrrhizic acid or a salt thereof, saccharin, sucralose, stevia extract, sucrose, D-sorbitol, glucose, maltitol, D-mannitol and the like. The content of the sweetener when the sweetener is added is usually preferably an amount commonly used in this field.
Examples of the defoaming agent include glycerin fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, dimethylpolysiloxane / silicon dioxide mixture, hydrous silicon dioxide, silicon dioxide and the like. When the defoaming agent is added, the content of the defoaming agent is usually preferably an amount commonly used in this field.

次に固体分散体用組成物について説明する。
固体分散体用組成物は、上記ＨＰＭＣＡＳ、薬物及び溶媒を少なくとも含む。
固体分散体用組成物の溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、メチルアセテート、エチルアセテートのアルキルアセテート、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びそれらの混合物が挙げられるが、特に溶解性の観点からアセトンが好ましい。 Next, the composition for a solid dispersion will be described.
The composition for a solid dispersion contains at least the above HPMCAS, a drug and a solvent.
Examples of the solvent for the composition for a solid dispersion include alcohols such as acetone, methanol, ethanol and isopropanol, methyl acetate, alkyl acetate of ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane and mixtures thereof, and acetone is particularly used from the viewpoint of solubility. preferable.

固体分散体用組成物の薬物としては、水に対する溶解度が非常に低く、通常経口投与では吸収性の悪い難溶性薬物が挙げられる。例えば、日本薬局方第１７改正に定められている「ほとんど溶けない」又は「極めて溶けにくい」とされる薬物をいう。溶解性は、第１７改正日本薬局方の通則に記載するように、薬物が固形の場合は粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合をいう。ここで、「ほとんど溶けない」とは、薬物１ｇ又は１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量（ここでは水）が１０，０００ｍｌ以上、「極めて溶けにくい」とは、薬物１ｇ又は１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が１，０００ｍｌ以上、１０，０００ｍｌ未満の性状をいう。
難溶性薬物としては、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール等のアゾール系化合物、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、フェロジピン、エフォニジピン等のジヒドロピリジン系化合物、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等のプロピオン酸系化合物、インドメタシン、アセメタシン等のインドール酢酸系化合物のほかに、グリセオフルビン、フェニトイン、カルバマゼピン、ジピリダモール等が挙げられる。 Drugs for solid dispersion compositions include poorly soluble drugs that have very low solubility in water and are usually poorly absorbed by oral administration. For example, it refers to a drug that is "almost insoluble" or "extremely insoluble" as defined in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia. As described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, when the drug is solid, it is powdered, then put in a solvent and shaken vigorously every 5 minutes for 30 seconds at 20 ± 5 ° C. The degree to which it melts within 30 minutes. Here, "almost insoluble" means that the amount of solvent (here, water) required to dissolve 1 g or 1 ml of the drug is 10,000 ml or more, and "extremely insoluble" means that 1 g or 1 ml of the drug is required to dissolve. A property in which the amount of solvent is 1,000 ml or more and less than 10,000 ml.
The sparingly soluble drugs include azole compounds such as itraconazole, ketoconazole, fluconazole and myconazole, dihydropyridine compounds such as nifedipine, nitrenexin, amlodipine, nicardipine, nilvadipine, felodipine and ephonidipine, ibuprofen, ketoprofen and naproxen. In addition to indomethacin and indole acetic acid compounds such as indomethacin, glyceofrubin, phenytoin, carbamatepine, dipyridamole and the like can be mentioned.

固体分散体用組成物の製造方法は、ＨＰＭＣＡＳ、薬物及び溶媒、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、又は凝集防止剤等のその他の成分を通常この分野で常用される量含む溶液を調製して、この溶液から溶媒を除去させることにより得られる。固体分散体用組成物の態様は、懸濁液又は均一溶液又は溶解及び懸濁した物質の組み合わせとすることができるが、ＨＰＭＣＡＳと薬物がより均一に溶解した均一溶液が好ましい。 Methods for making compositions for solid dispersions usually include HPMCAS, drugs and solvents, and optionally other ingredients such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, or anti-aggregation agents in the art. It is obtained by preparing a solution containing the amount to be prepared and removing the solvent from this solution. The composition for a solid dispersion can be a suspension or a homogeneous solution or a combination of dissolved and suspended substances, but a homogeneous solution in which HPMCAS and the drug are more uniformly dissolved is preferable.

賦形剤としては、糖類（ブドウ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン等）、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（別名：ポリビニルピロリドン）、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、コーンスターチ等が挙げられる。
滑沢剤としては、上記コーティング用組成物の添加剤として例示された滑沢剤が挙げられる。 As excipients, sugars (dextrose, fructose, malt sugar, lactose, isomerized lactose, reduced lactose, sucrose, D-mannitol, erythritol, martitol, xylitol, palatinose, trehalose, sorbitol, corn starch, horse bell starch, wheat starch, (Rice starch, etc.), anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like.
Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, povidone (also known as polyvinylpyrrolidone), methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethyl cellulose, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, sodium alginate, purulan, gum arabic powder, gelatin and the like. Can be mentioned.
Examples of the disintegrant include low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, corn starch and the like.
Examples of the lubricant include the lubricant exemplified as the additive of the coating composition.

溶媒を除去する方法としては、蒸留乾固法、スプレードライ法等が挙げられる。スプレードライ法は、水難溶性薬物を含む溶液混合物を小さな液滴に分解（噴霧）し、液滴からの溶媒を蒸発により急速に除去する方法を広く指す。好ましい態様としては、液滴を高温乾燥ガスと混合する、又は溶媒除去装置内での圧力を不完全真空に維持する等の方法が挙げられる。 Examples of the method for removing the solvent include a distillation dry solidification method and a spray dry method. The spray-drying method broadly refers to a method in which a solution mixture containing a poorly water-soluble drug is decomposed (sprayed) into small droplets, and the solvent from the droplets is rapidly removed by evaporation. Preferred embodiments include methods such as mixing the droplets with a hot dry gas or maintaining the pressure in the solvent remover in an incomplete vacuum.

以下に、合成例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの合成例及び実施例に限定されるものではない。
実施例１
双軸撹拌機を有する５Ｌニーダー型反応機に、氷酢酸１３７６ｇ、２０℃における２質量％水溶液粘度が３．３８ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＤＳ：１．８９、ＭＳ：０．２４）８６０ｇを溶解させた。次いで、酢酸ナトリウム４１５．７ｇを溶解した後、８５℃で５時間、エステル化剤である無水酢酸、無水コハク酸を反応させた。エステル化剤の添加方法は、無水酢酸を全量４８７．３ｇ添加後、無水コハク酸１４．５１ｇを５分の間隔で、１２回に分けて添加した。なお、１回当たりの無水コハク酸の添加時間は１分間で、無水コハク酸の平均添加速度は、０．０３４ｍｏｌ／ｍｉｎであった。その後、反応液に水を加えて反応を停止した後、更に反応液の４倍質量の２５℃の水を反応液に徐々に加えて、反応生成物であるＨＰＭＣＡＳを析出させた。
そして、析出物を十分に水洗して乾燥した後、乾燥品を２８６０μｍ（♯７．５）の目開きの篩にて篩過し、メチル基の置換度（ＤＳ）が１．８９４、ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）が０．２５１、アセチル基の置換度（ＤＳ）が０．６１１、スクシニル基の置換度（ＤＳ）が０．２８８のＨＰＭＣＡＳを得た。得られたＨＰＭＣＡＳについて、塩化メチレン及びメタノールの混合溶媒、アセトン、アンモニア水溶液の各溶媒における粘度を、以下の方法により調製した測定用溶液を用い、第１７改正日本薬局方に記載の粘度測定方法に従ってＢ型粘度計を用いて測定した。その結果を表１に示す。
（ａ）溶媒として塩化メチレン及びメタノールの混合溶媒を用いた粘度測定用溶液の調製
塩化メチレン４５．０ｇとメタノール４５．０ｇを八オンス瓶に測り、撹拌羽根を用いて２００ｒｐｍの速度で５分間撹拌した。そこに、ＨＰＭＣＡＳ１０ｇを添加し、更に同じ速度で６０分間撹拌した後に撹拌羽根を停止し、得られた溶液を測定用溶液とした。
（ｂ）溶媒としてアセトンを用いた粘度測定用溶液の調製
アセトン１９８．０ｇを八オンス瓶に測り、撹拌羽根を用いて２００ｒｐｍの速度で５分間撹拌した。そこに、ＨＰＭＣＡＳ２２ｇを添加し、更に同じ速度で６０分間撹拌した後に撹拌羽根を停止し、得られた溶液を測定用溶液とした。
（ｃ）溶媒としてアンモニア水溶液を用いた粘度測定用溶液の調製
ＨＰＭＣＡＳ２６．６ｇを精製水２３８ｇに添加して、３００ｒｐｍの速度で５分間撹拌して分散させた。そこに、ＨＰＭＣＡＳ中のカルボキシル基を中和するのに必要な１０質量％アンモニア水溶液３．１６ｇを添加し、更に同じ速度で１２０分間撹拌した後に撹拌羽根を停止し、得られた溶液を測定用溶液とした。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Synthesis Examples and Examples, but the present invention is not limited to these Synthesis Examples and Examples.
Example 1
In a 5 L kneader type reactor having a twin-screw stirrer, 1376 g of glacial acetic acid and 860 g of hydroxypropyl methylcellulose (DS: 1.89, MS: 0.24) having a viscosity of 2.38 mPa · s in a 2% by mass aqueous solution at 20 ° C. Dissolved. Then, after dissolving 415.7 g of sodium acetate, acetic anhydride and succinic anhydride as esterifying agents were reacted at 85 ° C. for 5 hours. As for the method of adding the esterifying agent, after adding 487.3 g of acetic anhydride in total, 14.51 g of succinic anhydride was added in 12 portions at 5 minute intervals. The addition time of succinic anhydride was 1 minute, and the average addition rate of succinic anhydride was 0.034 mol / min. Then, water was added to the reaction solution to stop the reaction, and then water at 25 ° C., which was four times the mass of the reaction solution, was gradually added to the reaction solution to precipitate HPMCAS, which is a reaction product.
Then, after the precipitate was thoroughly washed with water and dried, the dried product was sieved through a sieve having a mesh size of 2860 μm (# 7.5), and the degree of substitution (DS) of the methyl group was 1.894, hydroxypropyl. HPMCAS was obtained with a group substitution molar number (MS) of 0.251, an acetyl group substitution degree (DS) of 0.611, and a succinyl group substitution degree (DS) of 0.288. For the obtained HPMCAS, the viscosity of the mixed solvent of methylene chloride and methanol, acetone, and the aqueous ammonia solution was adjusted according to the viscosity measuring method described in the 17th revised Japanese Pharmacy, using the measuring solution prepared by the following method. It was measured using a B-type viscometer. The results are shown in Table 1.
(A) Preparation of solution for viscosity measurement using a mixed solvent of methylene chloride and methanol as a solvent Weigh 45.0 g of methylene chloride and 45.0 g of methanol in an 8-ounce bottle and stir at a speed of 200 rpm for 5 minutes using a stirring blade. did. 10 g of HPMCAS was added thereto, and the mixture was further stirred at the same speed for 60 minutes, and then the stirring blades were stopped, and the obtained solution was used as a measurement solution.
(B) Preparation of Solution for Viscosity Measurement Using Acetone as Solvent 198.0 g of acetone was measured in an 8 ounce bottle and stirred at a speed of 200 rpm for 5 minutes using a stirring blade. 22 g of HPMCAS was added thereto, and the mixture was further stirred at the same speed for 60 minutes, and then the stirring blades were stopped, and the obtained solution was used as a measurement solution.
(C) Preparation of Viscosity Measurement Solution Using Ammonia Aqueous Solution as Solvent 26.6 g of HPMCAS was added to 238 g of purified water, and the mixture was stirred and dispersed at a speed of 300 rpm for 5 minutes. 3.16 g of a 10 mass% aqueous ammonia solution necessary for neutralizing the carboxyl group in HPMCAS was added thereto, and the mixture was further stirred at the same rate for 120 minutes, the stirring blades were stopped, and the obtained solution was used for measurement. It was made into a solution.

実施例２
エステル化剤の添加方法が、無水酢酸を全量４８７．３ｇ添加後、無水コハク酸５８．０７ｇを３０分の間隔で、３回に分けて添加し、１回当たりの無水コハク酸の添加時間は５分間とした以外は、実施例１と同様にして、反応生成物（ＨＰＭＣＡＳ）を析出させた。無水コハク酸の平均添加速度は、０．０２７ｍｏｌ／ｍｉｎであった。その後、析出物を十分に水洗して乾燥した後、乾燥品を２８６０μｍ（♯７．５）の目開きの篩にて篩過し、メチル基の置換度（ＤＳ）が１．８４５、ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）が０．２１５、アセチル基の置換度（ＤＳ）０．５８８、スクシニル基の置換度（ＤＳ）０．２８５のＨＰＭＣＡＳを得た。得られたＨＰＭＣＡＳの各溶媒における粘度は、実施例１と同様にして測定し、その結果を表１に示す。 Example 2
The method of adding the esterifying agent is as follows: after adding 487.3 g of acetic anhydride in total, 58.07 g of succinic anhydride is added in 3 portions at intervals of 30 minutes, and the addition time of succinic anhydride per time is The reaction product (HPMCAS) was precipitated in the same manner as in Example 1 except for 5 minutes. The average rate of addition of succinic anhydride was 0.027 mol / min. Then, after the precipitate was thoroughly washed with water and dried, the dried product was sieved through a sieve having a mesh size of 2860 μm (# 7.5), and the degree of substitution (DS) of the methyl group was 1.845, hydroxypropyl. HPMCAS having a group substitution molar number (MS) of 0.215, an acetyl group substitution degree (DS) of 0.588, and a succinyl group substitution degree (DS) of 0.285 was obtained. The viscosity of the obtained HPMCAS in each solvent was measured in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.

実施例３
エステル化剤の添加方法は、無水酢酸を全量４８７．３ｇ添加後、無水コハク酸８７．１１ｇを６０分の間隔で、２回に分けて添加し、１回当たりの無水コハク酸の添加時間は１０分間とした以外は、実施例１と同様にして、反応生成物（ＨＰＭＣＡＳ）を析出させた。無水コハク酸の平均添加速度は、０．０２１ｍｏｌ／ｍｉｎであった。その後、析出物を十分に水洗して乾燥した後、乾燥品を２８６０μｍ（♯７．５）の目開きの篩にて篩過し、メチル基の置換度（ＤＳ）が１．８５９、ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）が０．２２９、アセチル基の置換度（ＤＳ）０．５９６、スクシニル基の置換度（ＤＳ）０．２９３のＨＰＭＣＡＳを得た。得られたＨＰＭＣＡＳの各溶媒における粘度は、実施例１と同様にして測定し、その結果を表１に示す。 Example 3
The method of adding the esterifying agent is as follows: after adding 487.3 g of acetic anhydride in total, 87.11 g of succinic anhydride is added in two portions at intervals of 60 minutes, and the addition time of succinic anhydride per time is The reaction product (HPMCAS) was precipitated in the same manner as in Example 1 except for 10 minutes. The average rate of addition of succinic anhydride was 0.021 mol / min. Then, after the precipitate was thoroughly washed with water and dried, the dried product was sieved through a sieve having a mesh size of 2860 μm (# 7.5), and the degree of substitution (DS) of the methyl group was 1.859, hydroxypropyl. HPMCAS having a group substitution molar number (MS) of 0.229, an acetyl group substitution degree (DS) of 0.596, and a succinyl group substitution degree (DS) of 0.293 was obtained. The viscosity of the obtained HPMCAS in each solvent was measured in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.

比較例１
エステル化剤の添加方法が、無水酢酸を全量４８７．３ｇ添加後、無水コハク酸全量１７４．２１ｇを１回で添加したした以外は、実施例１と同様にして、反応生成物（ＨＰＭＣＡＳ）を析出させた。無水コハク酸の平均添加速度は、０．４１０ｍｏｌ／ｍｉｎであった。その後、析出物を十分に水洗して乾燥した後、乾燥品を２８６０μｍ（♯７．５）の目開きの篩にて篩過し、メチル基の置換度（ＤＳ）が１．８４８、ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）が０．２２１、アセチル基の置換度（ＤＳ）０．５４１、スクシニル基の置換度（ＤＳ）０．３５９のＨＰＭＣＡＳ粉末を得た。得られたＨＰＭＣＡＳの各溶媒における粘度は、実施例１と同様にして測定し、その結果を表１に示す。 Comparative Example 1
The reaction product (HPMCAS) was added in the same manner as in Example 1 except that the total amount of acetic anhydride was 487.3 g and then the total amount of succinic anhydride 174.21 g was added once. It was precipitated. The average rate of addition of succinic anhydride was 0.410 mol / min. Then, the precipitate was thoroughly washed with water and dried, and then the dried product was sieved through a sieve having a mesh size of 2860 μm (# 7.5), and the degree of substitution (DS) of the methyl group was 1.848, hydroxypropyl. An HPMCAS powder having a group substitution molar number (MS) of 0.221, an acetyl group substitution degree (DS) of 0.541, and a succinyl group substitution degree (DS) of 0.359 was obtained. The viscosity of the obtained HPMCAS in each solvent was measured in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.

Figure 0006868535
Figure 0006868535

表１の結果から明らかなように、無水コハク酸の添加方法を変えることにより、それぞれの溶媒において、粘度を低減させることができた。 As is clear from the results in Table 1, the viscosity of each solvent could be reduced by changing the method of adding succinic anhydride.

実施例４
エタノール／精製水＝８：２（質量比）７３３ｇに実施例１において製造したＨＰＭＣＡＳ１００ｇをプロペラ型撹拌機にて、６０分間撹拌溶解し、コーティング用組成物中のＨＰＭＣＡＳの濃度が１２質量％であるコーティング用組成物を調製した。コーティング用組成物の２５℃における粘度を測定したところ、１５０ｍＰａ・ｓであった。また、このコーティング用組成物はチューブポンプ（ＥＹＥＬＡ社製ＳＭＰ−２１Ｓ）にて送液可能であった。
リボフラビン（東京田辺製薬社製）２質量部、乳糖（フロイント産業社製、ダイラクトースＳ）９０質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピル基置換度１１質量％（ＭＳ：０．２６）８質量部、ステアリン酸マグネシウム０．５質量部を混合し、ロータリー打錠機（菊水製作所製Ｖｉｒｇｏ）にて、直径８ｍｍ、打錠圧１ｔ、打錠予圧０．３ｔ、回転数２０ｒｐｍ、一錠あたりの質量が２００ｍｇとなるように打錠し、素錠を作成した。
調製されたコーティング用組成物を用いて下記条件にて、素錠１００質量部に対して固形分質量で７質量部までコーティングを行った。コーティング時間は３８分間であった。
装置： 通気式パンコーター（内径３３ｃｍ）
仕込み量：１ｋｇ
吸気温度：６０℃
排気温度：３５℃
吸気エアー量：１ｍ３／分
パン回転数：２４ｒｐｍ
スプレー速度：１５ｇ／分
スプレーエアー圧：１５０ｋＰａ
得られたコーティング錠剤２０錠について、第１７改正日本薬局方記載の崩壊試験用第１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬを用いて同局方に基づき崩壊試験を行った。結果、皮膜の破れ、錠剤の膨らみ等の錠剤欠損はみられなかった。
続いて、第１７改正日本薬局方記載の崩壊試験用第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いて同局方に基づき崩壊試験を行った。結果、速やかに溶出することを確認した。 Example 4
100 g of HPMCAS produced in Example 1 was stirred and dissolved in ethanol / purified water = 8: 2 (mass ratio) 733 g with a propeller type stirrer for 60 minutes, and the concentration of HPMCAS in the coating composition was 12% by mass. A coating composition was prepared. The viscosity of the coating composition at 25 ° C. was measured and found to be 150 mPa · s. Further, this coating composition could be sent by a tube pump (SMP-21S manufactured by EYELA).
Riboflavin (manufactured by Tokyo Tanabe Pharmaceutical Co., Ltd.) 2 parts by mass, lactose (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., Dilactos S) 90 parts by mass, low substitution degree hydroxypropyl cellulose (hydroxypropyl group substitution degree 11% by mass (MS: 0.26) 8) Mix parts by mass and 0.5 parts by mass of magnesium stearate, and use a rotary tableting machine (Virgo manufactured by Kikusui Seisakusho) to have a diameter of 8 mm, a tableting pressure of 1 ton, a preload of tableting of 0.3 tons, a rotation speed of 20 rpm, and per tablet. Tableting was performed so that the mass of lactose was 200 mg, and an uncoated tablet was prepared.
Using the prepared coating composition, coating was performed on 100 parts by mass of the uncoated tablet up to 7 parts by mass in terms of solid content under the following conditions. The coating time was 38 minutes.
Equipment: Breathable pan coater (inner diameter 33 cm)
Charge amount: 1kg
Intake temperature: 60 ° C
Exhaust temperature: 35 ° C
Intake air volume: 1m 3 / min Pan speed: 24rpm
Spray speed: 15 g / min Spray air pressure: 150 kPa
The obtained 20 coated tablets were subjected to a disintegration test based on 900 mL of the first solution (pH 1.2) for disintegration test described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. As a result, no tablet defects such as tearing of the film and swelling of the tablet were observed.
Subsequently, a disintegration test was conducted based on the 17th revised Japanese Pharmacopoeia using 900 mL of the second solution (pH 6.8) for the disintegration test. As a result, it was confirmed that elution was rapid.

比較例２
エタノール／精製水＝８：２（質量比）７３３ｇに比較例１において製造したＨＰＭＣＡＳ１００ｇをプロペラ型撹拌機にて、６０分間撹拌溶解し、コーティング用組成物中のＨＰＭＣＡＳの濃度が１２質量％であるコーティング用組成物を調製した。コーティング用組成物の２５℃における粘度を測定したところ、７２００ｍＰａ・ｓであった。粘度が高すぎるため、このコーティング用組成物をチューブポンプ（ＥＹＥＬＡ社製ＳＭＰ−２１Ｓ）にて送液することができなかった。 Comparative Example 2
100 g of HPMCAS produced in Comparative Example 1 was stirred and dissolved in ethanol / purified water = 8: 2 (mass ratio) 733 g with a propeller type stirrer for 60 minutes, and the concentration of HPMCAS in the coating composition was 12% by mass. A coating composition was prepared. The viscosity of the coating composition at 25 ° C. was measured and found to be 7200 mPa · s. The viscosity was too high to feed this coating composition with a tube pump (EYELA SMP-21S).

比較例３
比較例２において、コーティング液粘度が高すぎ送液できなかったため、実施例４と同程度の粘度とするために、コーティング用組成物中のＨＰＭＣＡＳの濃度を下げてコーティングを実施することにした。
エタノール／精製水＝８：２（質量比）の混合溶媒２４００ｇに比較例１にて製造したＨＰＭＣＡＳ１００ｇをプロペラ型撹拌機にて、６０分間撹拌溶解し、コーティング用組成物中のＨＰＭＣＡＳの濃度が４質量％であるコーティング用組成物を調製した。コーティング用組成物の２５℃における粘度を測定したところ、１２０ｍＰａ・ｓであり、チューブポンプ（ＥＹＥＬＡ社製ＳＭＰ−２１Ｓ）にて送液可能であった。
実施例４で作製した素錠に、上述にて調製されたコーティング用組成物を用いて下記条件にて、素錠１００質量部に対して固形分質量で７質量部までコーティングを行った。コーティング時間は１１７分間であった。
装置： 通気式パンコーター（内径３３ｃｍ）
仕込み量：１ｋｇ
吸気温度：６０℃
排気温度：３５℃
吸気エアー量：１ｍ３／分
パン回転数：２４ｒｐｍ
スプレー速度：１５ｇ／分
スプレーエアー圧：１５０ｋＰａ Comparative Example 3
In Comparative Example 2, since the viscosity of the coating liquid was too high to feed the liquid, it was decided to reduce the concentration of HPMCAS in the coating composition to carry out the coating in order to obtain the same viscosity as that of Example 4.
100 g of HPMCAS produced in Comparative Example 1 was stirred and dissolved in 2400 g of a mixed solvent of ethanol / purified water = 8: 2 (mass ratio) with a propeller type stirrer for 60 minutes, and the concentration of HPMCAS in the coating composition was 4. A coating composition of mass% was prepared. The viscosity of the coating composition at 25 ° C. was measured and found to be 120 mPa · s, and the liquid could be sent by a tube pump (SMP-21S manufactured by EYELA).
The uncoated lock prepared in Example 4 was coated with the coating composition prepared above under the following conditions up to 7 parts by mass in terms of solid content with respect to 100 parts by mass of the uncoated tablet. The coating time was 117 minutes.
Equipment: Breathable pan coater (inner diameter 33 cm)
Charge amount: 1kg
Intake temperature: 60 ° C
Exhaust temperature: 35 ° C
Intake air volume: 1m 3 / min Pan speed: 24rpm
Spray speed: 15 g / min Spray air pressure: 150 kPa

実施例４及び比較例２〜３の結果から明らかなように、実施例１のＨＰＭＣＡＳは、比較例１のＨＰＭＣＡＳと比較してコーティング用組成物とした場合の粘度が低いため、高濃度でのコーティングが可能であり、コーティング時間を短縮できた。 As is clear from the results of Example 4 and Comparative Examples 2 and 3, the HPMCAS of Example 1 has a lower viscosity when made into a coating composition than the HPMCAS of Comparative Example 1, and therefore has a high concentration. Coating was possible and the coating time could be shortened.

Claims (1)

メチル基の置換度（ＤＳ）が１．２５〜２．３７であり、ヒドロキシプロピル基の置換モル数（ＭＳ）が０．１２〜０．９５であり、２０℃における２質量％の水溶液の粘度が２．２〜７．２ｍＰａ・ｓであるヒプロメロースの氷酢酸溶液に、酢酸ナトリウム存在下、無水酢酸及び無水コハク酸を添加して反応液を得るエステル化工程であって、前記無水コハク酸が平均添加速度０．０１０〜０．０５００ｍｏｌ／ｍｉｎにて２回以上にわたって添加されるエステル化工程と、
前記反応液と水を混合してヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを析出させる析出工程を少なくとも含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法であって、
製造されたヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル１０質量部を、塩化メチレンとメタノールの質量比１：１の混合溶媒１００質量部に溶解させた溶液の２０℃における粘度が、１３５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。 The degree of substitution (DS) of the methyl group is 1.25 to 2.37, the number of moles of substitution (MS) of the hydroxypropyl group is 0.12 to 0.95, and the viscosity of the 2% by mass aqueous solution at 20 ° C. This is an esterification step of adding acetic anhydride and succinic anhydride to a glacial acetic acid solution of hypromerose having a value of 2.2 to 7.2 mPa · s in the presence of sodium acetate to obtain a reaction solution. An esterification step in which the mixture is added twice or more at an average addition rate of 0.010 to 0.0500 mol / min, and
Wherein a reaction solution at least containing unmatched Puromerosu acetate method for producing succinic acid ester precipitation step of water are mixed to precipitate the hypromellose acetate succinate,
Hypromerose acetic acid having a viscosity at 20 ° C. of 135 mPa · s or less in a solution prepared by dissolving 10 parts by mass of the produced hypromerose acetic acid ester succinate in 100 parts by mass of a mixed solvent of methylene chloride and methanol in a mass ratio of 1: 1. A method for producing an ester succinate.
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