WO1999064419A1 - Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO1999064419A1
WO1999064419A1 PCT/FR1999/001330 FR9901330W WO9964419A1 WO 1999064419 A1 WO1999064419 A1 WO 1999064419A1 FR 9901330 W FR9901330 W FR 9901330W WO 9964419 A1 WO9964419 A1 WO 9964419A1
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WO
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radical
pyridin
indolizine
hydrogen
carboxamide
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Application number
PCT/FR1999/001330
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English (en)
Inventor
Serge Mignani
Conception Nemecek
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new pyrrole derivatives of general formula:
  • TNF ⁇ Tumor Necrosis Factor alpha
  • Herpes viruses in the herpes family are the cause of many conditions, some of which can be very serious. It includes in particular the herpes viruses of the ⁇ , ⁇ , and ⁇ group, including the Herpes simplex 1 and 2 viruses, varicella-zoster, cytomegalovirus (CMV), herpes viruses of type 6 and 7 (HHV-6 and HHV-7 ), Epstein-Barr virus and herpesvirus type 8 (HHV-8).
  • CMV cytomegalovirus
  • HHV-6 and HHV-7 herpes viruses of type 6 and 7
  • Epstein-Barr virus Epstein-Barr virus
  • Herpesvirus type 8 HHV-8.
  • the clinical forms due to an infection by Herpes simplex can vary from benign forms like cold sores to more serious forms like genital herpes. Herpes simplex can even be responsible for life-threatening encephalitis.
  • Varicella zoster is the virus responsible for chickenpox and shingles, and can also cause more serious conditions, including encephalitis.
  • Cytomegalovirus infections are generally asymptomatic in healthy subjects, but can be the cause of morbidity [retinitis (which can lead to blindness), pneumopathies ...] and mortality in immunocompromised subjects (patients with AIDS or any other immunodeficiency, for example after organ transplantation or after cancer chemotherapy). Cytomegalovirus is also responsible for severe clinical manifestations for the fetus or newborn in the case of a primary infection during pregnancy or during the transfusion of seropositive blood into an HIV-negative newborn.
  • Herpes virus HHV-6 and -7 are responsible for roseola and can be reactivated in immunocompromised patients. The HHV-8 virus is involved in Kaposi's sarcoma.
  • Cytokines are capable of activating various viruses and / or retroviruses, for example cytomegalovirus or Human Immunodeficiency Virus (NIH), and are also capable of activating cellular genes, in particular those involved in inflammatory processes like the genes of chemokines, cytokines, and adhesion molecules.
  • viruses and / or retroviruses for example cytomegalovirus or Human Immunodeficiency Virus (NIH)
  • NASH Human Immunodeficiency Virus
  • EP 1 18 321, EP 147 317 and EP 124 384, and in French application 2 539 417 have been described derivatives of pyrrole having an antithrombotic activity or serving as intermediates for the preparation of antithrombotic derivatives.
  • French application 2,735,476 have been described as pyrrole derivatives having an activity inhibiting the effects of T ⁇ F ⁇ .
  • - R is a carboxamide, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyl, or acyl radical
  • - R2 is a hydrogen or halogen atom, or a cyano, alkyl, alkyloxy, alkenyl or trihalomethyl radical
  • - R3 is a hydrogen or halogen atom, or an alkyl or hydroxy radical
  • Het is a pyridyl, pyridyl-N-oxide or thiazolyl radical
  • R4 is a hydrogen or halogen atom, or an alkylthio or alkyloxy radical
  • R5 is a hydrogen atom, or a hydroxy or alkyloxy radical
  • R3, R4 and R5 are hydrogen atoms and Het is a pyridin-2-yl radical, then R cannot be acetyl or methyloxycarbonyl and R2 cannot be hydrogen, or R] cannot be propionyl and R2 methyl, the alkyl radicals being straight or branched and containing 1 to 4 carbon atoms and the alkenyl radicals being straight or branched and containing 2 to 4 carbon atoms.
  • the halogen atoms are chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the preparation of the products of general formula (I) is carried out by preparation of a nitrile intermediate of general formula:
  • R2 is defined as above, and Hal is a halogen atom (for example a chlorine atom) on an acid of general formula:
  • Het and R3 are defined as above, followed by the steps of setting up the radical R2 where appropriate, of aromatization, and of setting up the radicals R4 and / or R5, and / or where appropriate of the transformation nitrile to amide, to acid, to ester, or to acyl radical, or, where appropriate, to the transformation of the ester radical as an acid or an acyl radical, by any known method which does not alter the rest of the molecule.
  • the known methods may in particular be methods described in the patent applications cited above, or the methods described in the examples which follow, or analogous to these methods.
  • reaction of the product of general formula (II) with the acid of general formula (III) is generally carried out by means of the salt of the acid (sodium salt for example), in acetic anhydride at a temperature between 80 and 130 ° C.
  • the product obtained is subjected to treatment with sulfonyl chloride isocyanate at a temperature between 0 and 85 ° C in an organic solvent such as acetonitrile.
  • the derivative of general formula (IV) obtained is previously treated according to the method described in French application 2,735,476, or by any method analogous thereto.
  • the product of general formula (IV) is subjected first of all to a treatment with N-halosuccinimide, followed by a reduction of the product obtained, by example by catalytic hydrogenation in an acid medium, in the presence of palladium on carbon.
  • the operation is advantageously carried out with 1, 3 or 5 equivalents of N-halosuccinimide (depending on the substituents R4 and R5 which are subsequently desired), in a chlorinated solvent
  • R2 from the intermediate of general formula (IV) according to the methods described above or by any other similar method, then the aromatization is carried out by a treatment with Selenium oxide Se ⁇ 2, with DDQ, or with chloranil for example.
  • the operation is advantageously carried out by the action of selenium oxide in a solvent, for example dioxane or xylene, at the reflux temperature of the mixture.
  • Halogenation is carried out with 5 equivalents of N-halogenosuccinimide.
  • the operation is advantageously carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane or dichloroethane for example) or in a nitrile (acetonitrile for example) at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • Bromination is advantageously carried out by addition of bromine at a temperature between 15 ° C and 30 ° C.
  • the dehydrohalogenation can be carried out by an alkaline bromide, for example lithium bromide, in dimethylformamide at the reflux temperature of the mixture.
  • the transformation of the hydroxy group into an alkyloxy is advantageously carried out by the action of a haloalkyl compound in the presence of an alkaline hydride, for example sodium hydride.
  • the halogen atom is chosen from iodine, bromine, or chlorine.
  • Treatment with an alcoholate or a thiolate is carried out in toluene at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the flavoring is advantageously obtained by adding a base to the reaction mixture, for example potassium hydroxide.
  • a base for example potassium hydroxide.
  • Halogenation is carried out with 2 equivalents of N-halosuccinimide.
  • the operation is advantageously carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane or dichloroethane for example) or in a nitrile (acetonitrile for example) at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • Treatment with an alcoholate or a thiolate is carried out in toluene at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the flavoring is advantageously obtained by adding a base to the reaction mixture, for example potassium hydroxide.
  • Halogenation is carried out with 5 equivalents of N-halogenosuccinimide.
  • the operation is advantageously carried out in a chlorinated solvent (dichloromethane or dichloroethane for example) or in a nitrile (acetonitrile for example) at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the placing of the substituent R2 is carried out beforehand according to the methods described above, followed by the halogenation of the intermediate obtained with an N -halogenosuccinimide.
  • the halogenation is carried out in this case with 4 equivalents of N-halosuccinimide, preferably in a chlorinated solvent (dichloromethane or dichloroethane for example) or in a nitrile (acetonitrile for example) at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • Treatment in a basic medium is analogous to the methods described in the literature: Synth.Comm., 1995, 25, 2337, or else JACS, 1957, 79, 1205.
  • the operation is carried out in the presence of an alcoholate (for example tert - potassium butanolate or sodium methoxylate) at the reflux temperature of the mixture
  • the hydrolysis of the nitrile in position -1 to amide is carried out according to known methods, in particular by heating in an alkaline medium in an organic solvent such as for example tert-butanol at a temperature between 30 ° C and 85 ° C, or in concentrated acid medium at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.
  • an organic solvent such as for example tert-butanol
  • the hydrolysis of the ester or nitrile to acid is carried out according to known methods, in particular in basic medium in an alcohol with high boiling point for example in presence of potassium hydroxide in ethylene glycol, at a temperature between 100 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the oxidation of the pyridyl radical to pyridyl-N-oxide is carried out by any oxidation method which does not alter the rest of the molecule.
  • the procedure is carried out by means of a peracid such as m.chloroperbenzoic acid, in an alcoholic medium (ethanol for example), at a temperature between 15 and 30 ° C.
  • the present invention also relates to the stereoisomers of the products of general formula (I) when they exist, as well as their mixtures.
  • addition salts with acids can be converted into addition salts with acids by known methods. It is understood that these salts also come within the scope of the present invention.
  • addition salts with pharmaceutically acceptable acids there may be cited the salts formed with mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or with organic acids (succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, p.toluenesulfonates, isethionates, ...), or with substitution derivatives of these compounds.
  • the present invention also relates to the drugs constituted by the pyrrole derivatives of general formula (I) as defined above or in which when R3,
  • R4 and R5 are hydrogen atoms and Het is a pyridin-2-yl radical, so R ] is acetyl or methyloxycarbonyl and R2 is a hydrogen atom, or R ] is propionyl and R2 methyl.
  • the technique used consists in measuring the cytopathogenic effect of the virus and its protection by using products of general formula (I).
  • the antiviral activity is assessed by measuring the IC5 (concentration necessary to inhibit 50% of the cytopathic effect induced by the virus).
  • the activity of the products according to the invention on cytomegalovirus has been studied on the Davis and AD-169 strains.
  • the products according to the invention have been shown to be active at IC50 values of between 0.005 ⁇ g / ml and 15 ⁇ g / ml
  • the strain AD-169 the products according to the invention have proved active at IC 0 5 ranging from 0.01 to 15 mcg / ml.
  • the product to be studied is dissolved in dimethylformamide (DMF) or in dimethylsulfoxide (DMSO).
  • the stock solutions are stored at a temperature of 4 ° C., and diluted in culture medium on the day of the experiment so that the solvent concentration is constant (0.1%).
  • the Ul cells are pretreated 5 hours before stimulation with product concentrations ranging from 0.001 ⁇ M to 10 ⁇ M. Three days after induction, the viral supernatant is collected and the reverse transcriptase activity reflecting the viral production is evaluated (SPA test).
  • the reduction in viral production by the derivatives according to the invention is significant and dose-dependent in the case of Ul cells treated with TNF ⁇ or with PMA.
  • On day 3 there is a decrease of at least 50% in the production of reverse transcriptase for the Ul cells treated with 10 Units / ml of TNF ⁇ and added with a concentration of 10 ⁇ M of the products.
  • compositions containing pyrrole derivatives of general formula (1) as defined above or in which when R3, R4 and R5 are hydrogen atoms and Het is a pyridin-2-yl radical, then Ri is acetyl or methyloxycarbonyl and R2 a hydrogen atom, or else R] is propionyl and R2 methyl, are particularly advantageous because they find applications in many diseases of viral origin, in particular retinitis, pneumonia, encephalitis, CMV digestive infections and encephalitis, kaposi's sarcoma, cold sores, genital herpes, herpes encephalitis, chickenpox, roseola, zonas, hepatitis (with cytomegalovirus), ophthalmic infections or in prophylaxis of infection or viral reactivation. They can also be very useful in the treatment and prevention of cardiovascular diseases, particularly in reste
  • compositions containing pyrrole derivatives of general formula (I) as defined above or in which when R3, R4 and R5 are hydrogen atoms and Het is a pyridin-2-yl radical, then R] is acetyl or methyloxycarbonyl and R2 a hydrogen atom, or else R] is propionyl and R2 methyl, are also particularly interesting because they find applications in all pathologies involving cytokines including TNF ⁇ .
  • osteoarticular diseases of inflammatory origin asthma, diabetes, cachexia (secondary to an infection or to a tumor), diseases of the digestive system such as Crohn's disease and ulcerative ulcerative colitis, disorders of the central and / or peripheral nervous system, immunological diseases including graft versus host disease and allograft rejection, lesions due to an infusion and / or ischemia, and viral or infectious diseases including pathologies linked to HIV and tuberculosis.
  • Example 1 The 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1 -carbonitrile is prepared according to the following method •
  • the yellow oil obtained is taken up in 200 ml of water and the pH is brought to 8-9 by addition of powdered sodium hydrogencarbonate. It is filtered and the precipitate is washed with 2 times 20 cm " " of water. 5.6 g of a white solid are obtained, which is chromatographed on a 5.7 cm diameter column containing 800 g of silica (0.02-0.045). Eluted with dichloromethane, at a pressure of 150 kPa, collecting fractions of 50 cnr. The homogeneous fractions are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 4.13 g of 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-indolizine-1-carbonitrile are thus obtained in the form of a white-yellow solid melting at 151 ° C.
  • 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-1 -carbonitrile is prepared according to the following method:
  • a mixture of 1.69 g of 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1 -carbonitrile and 1.3 g of potassium hydroxide in 100 cm J of tert-butanol is heated to the reflux of the tert - butanol for 18 hours.
  • the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C.
  • the brown solid obtained is taken up in 100 ml of water, then filtered and washed with 2 times 10 ml of water.
  • 1.6 g of an orange solid are obtained which is recrystallized from 130 ml of isopropanol.
  • 0.869 g of 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1 -carboxamide is thus obtained in the form of a white solid, melting at 234 ° C.
  • the 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1 -carbonitrile is prepared as described in Example 1.
  • Example 3 3-Pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide is prepared according to the following method:
  • a mixture of 0.95 g of 3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carbonitrile and 0.86 g of potassium hydroxide in 20 ml of tert-butanol is heated under reflux of tert-butanol for 5 hours.
  • the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C.
  • the orange solid obtained is taken up in 100 ml of water, then filtered and washed with 2 times 10 ml of water. 0.9 g of an orange solid is obtained which is recrystallized from 23 ml of acetonitrile.
  • 0.36 g of 3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide is thus obtained in the form of a pale yellow solid melting at 160 ° C.
  • 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carboxamide is prepared according to the following method: A brown solution of 0.477 g of 2,7-dichloro-3-pyridin-3-l -indolizine- l-carbonitrile in 29 ml of 60% sulfuric acid is brought to reflux of the solvent for 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture is added to 60 g of ice, treated with black 3 S, filtered through sintered glass sealed with black 3 S, then washed with twice 3 cm " of water. The pH of the filtrate is brought to 8-9 by addition of ammonia (28%). A yellow suspension is thus obtained, to which 60 cn of water are added.
  • 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carbonitrile is prepared according to the following method:
  • the mixture containing 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-1-carbonitrile at about 80 mol% and 2,7,8-trichloro- 3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-1 -carbonitrile at about 20 mol% is prepared according to the following method:
  • the methanesulfonate salt of 2-methyl-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-methylcarboxylate is prepared according to the following method: 0.16 g of 2-methyl-3-pyridin-3-yl-indolizine- 1-methylcarboxylate in solution in 1 cm "of ethanol is cooled to 0 ° C., and 0.3 ml of a solution of methanesulphonic acid in ethanol (4.1 N) are added, then 1 ml of ethanol The temperature of the reaction mixture is maintained at 0 ° C. for 3 hours, filtered and 0.0395 g of methanesulfonate salt of 2-methyl-3-pyridin-3-yl-indolizine is thus obtained.
  • Methyl 2-methyl-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxylate is prepared according to the following method:
  • the 2-methyl-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-indolizine-1 -carboxylate methyl is prepared according to the following method:
  • reaction mixture is cooled to 0 ° C., then 36 ml of triethylamine are added, and the mixture is left to return at room temperature.
  • the reaction mixture is kept stirring and at room temperature for 12 hours, then the mixture is heated at 55 ° C. for 7 hours.
  • the reaction mixture is washed with 3 times 250 cm " of water and dried over sodium sulfate. magnesium. Evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C. 31.06 g of a black oil are obtained which is chromatographed on a column 7.5 cm in diameter containing 1950 g of silica (0.02-0.045).
  • the sodium salt of N-nicotinoyl-piperidine-2-carboxylic acid is prepared according to the following method: To a solution of 44.48 g of ethyl N-nicotinoyl-piperidine-2-carboxylate in 420 cm "of acetonitrile and 42 ml of methanol, 18.6 ml of sodium hydroxide (10 N) are added. The reaction mixture is filtered and the cake is washed with twice 50 cm 3 of diethyl ether to give 35 g of sodium salt of N-nicotinoyl-piperidine-2-carboxylic acid in the form of a white solid melting at a temperature above 260 ° C.
  • Ethyl N-nicotinoyl-piperidine-2-carboxylate is prepared as described in patent application EP 124 384.
  • Example 6 The 2-chloro-8-hydroxy-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxarnide is prepared according to the following method:
  • a mixture of 2 g of 7-bromo-2-chloro-3-pyridin-3-yl-8-oxo-5,6-dihydro-indolizine-1-carboxamide and 2.36 g of lithium bromide in 20 cnr dimethylformamide is heated at 130 ° C for 40 minutes.
  • the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C.
  • the orange oil obtained is taken up in 100 ml of water and the pH is brought to 9 by addition of sodium hydrogencarbonate. Extraction is carried out with 100 ml of dichloromethane. An emulsion is obtained which is filtered.
  • the brown cake is taken up in 6 times 100 cnr of a mixture of dichloromethane / methanol (50/50).
  • the organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C.
  • the product obtained is dissolved in 200 cm " " of a dichloromethane-methanol mixture (50/50), then fixed on 7 g of silica (0.02-0.04), and chromatographed on a column 5 cm in diameter containing 600 g of silica (0.02-0.045) Eluted with a mixture of dichloromethane / methanol (95/5), collecting 80 fractions.
  • the 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-1 -carboxamide is prepared according to the following method: 12.1 g of 2-chloro-3-pyridin- 3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-1-carbonitrile in 82 cm "'of 60% sulfuric acid is heated at 97 ° C for 2 hours. The reaction mixture is poured over 450 g of an ice / water mixture and the pH is brought to 9-10 by addition of ammonia (28%).
  • the 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-l -carbonitrile is prepared according to the following method: On a mixture of 16 g of 2,7,7- trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-indolizine-1-carbonitrile, of 1500 cnr of ethanol, of 500 cnr of acetic acid, and of 4 cm 3 hydrochloric acid (12 N) was added 4.99 g of palladium on charcoal (10%) was suspended in 100 cm "ethanol. was passed a stream of hydrogen for 3 hours. The reaction mixture was filtered through Celite and then evaporated to dryness under pressure 9?
  • 2-chloro-3- (5-bromopyridin-3-yl) -indolizine-1 -carboxamide is prepared as described in Example 2 but starting from 0.8 g of 2-chloro-3- (5-bromopyridin -3-yl) - indolizine-1 -carbonitrile and 1.6 g of potassium hydroxide in 60 cm "'of tert-butanol.
  • 2-chloro-3- (5-bromopyridin-3-yl) -indolizine-1 -carbonitrile is prepared as described in Example 1 but from 1.46 g of 2-chloro- (3-pyridin-3 -yl) -5, 6,7,8- tetrahydro-indolizine-1 -carbonitrile dissolved in 65 ml of xylene 3.36 g of selenium oxide are added. 1.15 g of 2-chloro-3- (5-bromopyridin-3-yl) - indolizine-1-carbonitrile are thus obtained in the form of a brown solid, melting at 196 ° C.
  • the sodium salt of N- (5-bromonicotinoyl) -piperidine-2-carboxylic acid is prepared as described in Example 5 but from 23.15 g of N- (5-bromonicotinoyl) -piperidine-2 -ethyl carboxylate and 20.3 cm "'of sodium hydroxide at 10 N. This gives 15.89 g of sodium salt of N- (5-bromonicotinoyl) -piperidine-2-carboxylic acid under form a white solid melting at 190 ° C.
  • Ethyl N- (5-bromo-nicotinoyl) -piperidine-2-carboxylate is prepared according to the following method:
  • 2-methyl-3- (pyridin-3-yl) -indolizine-1 -carboxamide is prepared according to the same method as that described in Example 2, but from 2.7 g of 2-methyl- (3 -pyridin- 3-yl) -indolizine-l -carbonitrile and 2.29 g of potassium hydroxide in 200 cm "'of tert-butanol. This gives 1.4 g of 2-methyl- (3-pyridin -3-yl) -indolizine-1- carboxamide in the form of a cream solid melting at 180 ° C.
  • 2-methyl- (3-pyridin-3-yl) -indolizine-1 -carbonitrile is prepared according to the same method as that described in Example 3, but starting from 7.9 g of 2-methyl- (3 -pyridin- 3-yl) -5, 6.7, 8-tetrahydro-indolizine-1 -carbonitrile in solution in 350 cm "'of xylene and 25.86 g of selenium oxide. This gives 2.9 g of 2-methyl- (3-pyridin-3-yl) - indolizine-1 -carbonitrile in the form of an orange solid, melting at 140 ° C.
  • the sodium salt of N-nicotinoyl-piperidine-2-carboxylic acid is prepared as described in patent application EP 124 384.
  • 2-chlorocrotonitrile is prepared according to J.C POMMELET, C.NYNS, F.F LAHOUSSE, R.MERENYL and H.G VIEHE, Angew. Chem. Int. Ed. 21, 585 (1981).
  • 2-cyano-3- (pyridin-3-yl) -indolizine-1 -carboxamide is prepared according to the method described in example 2 but starting with 1.1 g of 2-cyano-3-pyridin-3- yl-indolizine-1- carbonitrile and 0.89 g of potassium hydroxide in 100 cm3 of tert-butanol of isopropanol. 0.042 g of 2-cyano-3- (pyridin-3-yl) -indolizine-1-carboxamide is thus obtained in the form of a beige solid, melting at 258 ° C.
  • 2-cyano-3- (pyridin-3-yl) -indolizine-1 -carbonitrile is prepared as described in Example 1 but from 3.5 g of 2-cyano-3- (pyridin-3-yl ) -5, 6,7,8 tétrahydroindolizine- 1-carbonitrile in the form of a cream solid melting at 258 ° C.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prophylaxis of conditions in which one or more of the virus of the herpes family and / or in which the cytokines, including TNF ⁇ , intervene, containing a pyrrole derivative of general formula (I) as defined above or in which when R3, R4 and R5 are atoms of hydrogen and Het is a pyridin-2-yl radical, then R] is acetyl or methyloxycarbonyl and R2 a hydrogen atom, or R] is propionyl and R2 methyl, optionally in the form of a salt, in the pure state, or in the form of a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.
  • cytokines including TNF ⁇
  • intervene containing a pyrrole derivative of general formula (I) as defined above or in which when R3, R4 and R5 are atoms of hydrogen and Het is a pyri
  • compositions according to the invention are capable of reducing the progression to the disease or of reducing its severity in infected subjects.
  • They are also capable of preventing or slowing down, in immunocompromised subjects, the progression of subjects infected with a virus of the herpes family towards an aggravated stage of the disease.
  • compositions according to the invention are also capable of inhibiting the replication of retroviruses and therefore of reducing the progression to the disease or of reducing its severity in infected subjects.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be used as a preventive or curative
  • preventive is meant the fact of preventing the development in subjects having an immunodeficiency and / or infected by retrovirus.
  • compositions will be adapted to the particular case of the digestive tract of these subjects.
  • compositions can be used orally, parenterally, topically or rectally.
  • the sterile compositions for parenteral administration may preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, can be used. example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in a sterile injectable medium.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention (optionally combined with another pharmaceutically compatible product) is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • emulsions solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments or lotions.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on the age, weight and factors specific to the product and the subject to be treated. Generally in adults the doses are between 25 and 2000 mg per day. It has also been shown that the pyrrole derivatives of general formula (I) as defined above or in which when R3, R4 and R5 are hydrogen atoms and Het is a pyridin-2-yl radical, then R] is acetyl or methyloxycarbonyl and R2 a hydrogen atom, or else Rj is propionyl and R2 methyl act synergistically when they are associated with other antiviral agents active on viruses of the herpes family or when 'they are associated with certain anti-HIV agents.
  • the present invention also relates to associations consisting of a pyrrole derivative of general formula (1) as defined above or in which when R3, R4 and R5 are hydrogen atoms and Het is a pyridin-2- radical yl, then R] is acetyl or methyloxycarbonyl and R2 a hydrogen atom, or R] is propionyl and R2 methyl, and of an active ingredient known for its activity on viruses of the herpes family or well known for its anti-retrovirus activity, optionally in the presence of pharmaceutically acceptable excipients.
  • agents known for their activity on viruses of the herpes family which may be associated are chosen from compatible agents which are chemically inert with respect to the pyrrole derivative according to the invention. Without limitation, these agents are chosen for example from cidofovir, ganciclovir, foscarnet, GS930, 1263W94 ...
  • anti-HIV agents which can be combined are chosen from agents which are compatible and chemically inert with respect to the derivatives according to the invention.
  • these agents are chosen from reverse transcriptase inhibitors [zidovudine (AZT), didanosine (DDI), dideoxycytidine (DDC), lamivudine (3TC), TIBO, neviparin, PMEA ...], protease inhibitors [eg saquinovir, ABT-538, MK-639 ...], or among inhibitors of the proteins tat and rev.
  • compositions comprising such combinations also fall within the scope of the present invention.
  • Example 1 illustrates a composition according to the invention.

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Abstract

Dérivés du pyrrole de formule générale (I) dans laquelle R1 est CONH2, CN, carboxy, alkyloxycarbonyle, ou acyle, R2 est un atome d'H, d'halogène, un radical CN, alkyle, alkyloxy, alcényle ou trihalogénométhyle, R3 est un atome d'H ou d'halogène, ou un radical alkyle ou OH, Het est pyridyle, pyridyle N-oxyde ou thiazolyle, R4 est un atome d'H ou d'halogène, un radical alkylthio ou alkyloxy, et R5 est un atome d'H, ou un radical hydroxy ou alkyloxy, étant entendu que lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'H et Het est un radical pyridin-2-yl, alors R1 ne peut pas être acétyl ou méthyloxycarbonyle et R2 un atome d'H, ou bien R1 ne peut pas être propionyl et R2 méthyl, les radicaux alkyle (1 à 4C) et alcényle (2 à 4C) étant droits ou ramifiés, le cas échéant sous des formes stéréoisomères ou leurs mélanges et/ou leurs sels lorsqu'ils existent. Ces dérivés sont particulièrement intéressants dans le traitement et la prévention des affections dans lesquelles interviennent des virus de la famille des herpès et/ou dans lesquelles interviennent les cytokines dont le TNFα.

Description

DERIVES DU PYRROLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du pyrrole de formule générale :
Figure imgf000003_0001
utiles dans le traitement et la prévention des affections dans lesquelles interviennent des virus de la famille des herpès, et/ou dans lesquelles interviennent les cytokynes dont le TNFα (Tumour Necrosis Factor alpha).
Les virus de la famille des herpès sont à l'origine de nombreuses affections dont certaines peuvent être très graves. Elle comprend notamment les virus herpès du groupe α, β, et γ dont les virus Herpès simplex 1 et 2, le varicella-zoster, le cytomégalovirus (CMV), les virus herpétiques du type 6 et 7 (HHV-6 et HHV-7), le virus d'Epstein-Barr et le virus herpétique de type 8 (HHV-8). Les formes cliniques dues à une infection par l'Herpès simplex peuvent varier de formes bénignes comme l'herpès labial aux formes plus sérieuses comme l'herpès génital. L'Herpès simplex peut même être responsable d'encéphalites mettant la vie du patient en danger. Le varicella- zoster est le virus responsable de la varicelle et du zona, il peut également être à l'origine d'affections plus graves parmi lesquelles des encéphalites. Les infections à cytomégalovirus sont en général asymptomatiques chez les sujets sains, mais peuvent être la cause de morbidité [rétinites (pouvant conduire à la cécité), pneumopathies...] et de mortalité chez des sujets immunodéprimés (malades atteints du SIDA ou de toute autre immunodéficience, par exemple après transplantation d'organes ou après chimiothérapie anticancéreuse). Le cytomégalovirus est également responsable de manifestations cliniques sévères pour le foetus ou le nouveau-né dans le cas d'une primo-infection pendant la grossesse ou lors de la transfusion de sang séropositif à un nouveau-né séronégatif. Les herpès virus HHV-6 et -7 sont responsables de roséoles et peuvent être réactivés chez les malades immunodéprimés. Le virus HHV-8 est impliqué dans le sarcome de Kaposi.
Les traitements existants jusqu'à présent sont susceptibles d'entraîner de sérieux effets secondaires. De plus pour certains de ces virus, les traitements ne sont la plupart du temps utilisables que par voie intraveineuse.
Les cytokines (dont le TNFα) sont susceptibles d'activer différents virus et/ou rétrovirus, par exemple le cytomégalovirus ou le Virus de l'Immunodéficience Humaine (NIH), et sont également capables d'activer des gènes cellulaires, notamment ceux impliqués dans les processus inflammatoires comme les gènes des chémokines, des cytokines, et des molécules d'adhésion.
Dans les demandes européennes EP 1 18 321, EP 147 317 et EP 124 384, et dans la demande française 2 539 417 ont été décrits des dérivés du pyrrole ayant une activité antithrombotique ou servant d'intermédiaires pour la préparation de dérivés antithrombotiques. Dans la demande française 2 735 476 ont été décrits des dérivés du pyrrole ayant un activité inhibitrice des effets du TΝFα.
Dans la formule générale (I) :
- R] est un radical carboxamide, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyle, ou acyle,
- R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical cyano, alkyle, alkyloxy, alcényle ou trihalogénométhyle, - R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou hydroxy,
- Het est un radical pyridyle, pyridyle-N-oxyde ou thiazolyle,
- R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkylthio ou alkyloxy, et
- R5 est un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxy ou alkyloxy,
étant entendu que lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors R ne peut pas être acetyl ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien R] ne peut pas être propionyl et R2 méthyl, les radicaux alkyles étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux alcényle étant droits ou ramifiés et contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Selon l'invention les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (I) s'effectue par préparation d'un intermédiaire nitrile de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyloxy, par action d'un dérivé acrylique de formule générale :
Hal
/
R: -CH=C (H)
CN
dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et Hal est un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore) sur un acide de formule générale :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, suivie des étapes de mise en place le cas échéant du radical R2, d'aromatisation, et de mise en place des radicaux R4 et/ou R5, et/ou le cas échéant de la transformation du nitrile en amide, en acide, en ester, ou en radical acyle , ou bien le cas échéant de la transformation du radical ester en acide ou en radical acyle, par toutes méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
A titre d'exemple, les méthodes connues peuvent être notamment des méthodes décrites dans les demandes de brevets citées ci-avant, ou les méthodes décrites dans les exemples qui suivent, ou analogues à ces méthodes.
La réaction du produit de formule générale (II) avec l'acide de formule générale (III) s'effectue généralement au moyen du sel de l'acide (sel de sodium par exemple), dans l'anhydride acétique à une température comprise entre 80 et 130°C.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé pour lequel R2 représente cyano, le produit obtenu est soumis au traitement par le chlorure de sulfonyle isocyanate à une température comprise entre 0 et 85°C dans un solvant organique tel que l'acétonitrile.
Lorsqu'on veut obtenir le dérivé pour lequel R2 représente trihalogénométhyle ou alcényle, le dérivé de formule générale (IV) obtenu est préalablement traité selon la méthode décrite dans la demande française 2 735 476, ou par toute méthode analogue à celle-ci.
Lorsque l'on veut obtenir un dérivé pour lequel R2 est un atonie d'halogène, le produit de formule générale (IV) est soumis en premier lieu à un traitement par le N-halogénosuccinimide, suivie d'une réduction du produit obtenu, par exemple par hydogénation catalytique en milieu acide, en présence de palladium sur charbon. On opère avantageusement avec 1 , 3 ou 5 équivalents de N-halogénosuccinimide (selon les substituants R4 et R5 qu'on souhaite par la suite), dans un solvant chloré
(dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du mélange réactionnel
Notamment lorsque Ton veut obtenir un dérivé de formule générale (I) pour laquelle R4 et R5 sont simultanément hydrogène, on met en place le cas échéant le substituant
R2 à partir de l'intermédiaire de formule générale (IV) selon les méthodes décrites ci-dessus ou par toute autre méthode analogue, puis on effectue l'aromatisation par un traitement à l'oxyde de Sélénium Seθ2, au DDQ, ou au chloranil par exemple. On opère avantageusement par action de l'oxyde de sélénium dans un solvant, par exemple le dioxane ou le xylène, à la température de reflux du mélange.
Notamment, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, et R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et R2 est halogène, on effectue l'halogénation de l'intermédiaire de formule générale (IV) par un N-halogénosuccinimide, suivie de la réduction du produit obtenu, par exemple par hydrogénation catalytique en milieu acide, en présence de palladium sur charbon, pour obtenir un dérivé de formule générale (V) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 est un atome d'halogène. On effectue ensuite la bromation du dérivé de formule générale (V), puis une déhydrohalogénation pour obtenir un dérivé pour lequel R5 est un radical hydroxy, éventuellement suivie de la transformation du dérivé hydroxy en alkyloxy.
L'halogénation s'effectue par 5 équivalents de N-halogénosuccinimide. On opère avantageusement dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du mélange réactionnel.
La bromation est avantageusement effectuée par addition de brome à une température comprise entre 15°C et 30°C.
La déhydrohalogénation peut être effectuée par un bromure alcalin, par exemple le bromure de lithium, dans le diméthylformamide à température de reflux du mélange. La transformation du groupement hydroxy en alkyloxy est avantageusement effectuée par action d'un composé halogénoalkyle en présence d'un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium. De préférence, l'atome d'halogène est choisi parmi l'iode, le brome, ou le chlore.
Notamment, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) pour laquelle R4 est différent de l'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène, et R2 est un atome d'halogène, on effectue une halogénation de l'intermédiaire de formule générale (IV) par un N-halogénosuccinimide, suivie de la réduction du produit obtenu par exemple par hydrogénation catalytique en milieu acide, en présence de palladium, pour obtenir un dérivé de formule générale (VIII) :
Figure imgf000008_0001
pour laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 et Hal sont des atomes d'halogène, puis on effectue le cas échéant un traitement par un alcoolate ou un thiolate, et enfin l'aromatisation. L'halogénation s'effectue par 5 équivalents de N-halogénosuccinimide. On opère avantageusement dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du mélange réactionnel.
Le traitement par un alcoolate ou par un thiolate (par exemple le méthylate de sodium ou le thiométhylate de sodium) s'effectue dans le toluène à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'aromatisation est avantageusement obtenue par addition d'une base au mélange réactionnel, par exemple de l'hydroxyde de potassium. Notamment, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) pour laquelle R4 est différent de l'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène, et R2 est différent d'un atome d'halogène, on met en place au préalable le substituant R2 selon les méthodes décrites ci-dessus ou par toute méthode analogue, puis on effectue l'halogénation du dérivé obtenu par un N-halogénosuccinimide, pour obtenir un intermédiaire de formule générale (VI) :
Figure imgf000009_0001
pour lequel Het, R3 et Hal sont définis comme précédemment, et R2 est différent de halogène, puis le cas échéant on traite par un thiolate ou un alcoolate, et enfin on effectue l'aromatisation.
L'halogénation s'effectue par 2 équivalents de N-halogénosuccinimide. On opère avantageusement dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du mélange réactionnel. Le traitement par un alcoolate ou par un thiolate (par exemple le méthylate de sodium ou le thiométhylate de sodium) s'effectue dans le toluène à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'aromatisation est avantageusement obtenue par addition d'une base au mélange réactionnel, par exemple de l'hydroxyde de potassium.
Notamment, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) pour laquelle R4 et R5 sont différents de l'hydrogène, on effectue une halogénation de l'intermédiaire de formule générale (IV) par un N-halogénosuccinimide pour obtenir le dérivé de formule générale :
Figure imgf000010_0001
pour lequel Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 et Hal sont des atomes d'halogène, suivie d'un traitement en milieu basique.
L'halogénation s'effectue par 5 équivalents de N-halogénosuccinimide. On opère avantageusement dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du mélange réactionnel.
Dans le cas où l'on souhaite que le substituant R2 ne soit pas un atome d'halogène, on effectue préalablement la mise en place du substituant R2 selon les méthodes décrites précédemment, suivie de l'halogénation de l'intermédiaire obtenue par un N-halogénosuccinimide. L'halogénation s'effectue dans ce cas avec 4 équivalents de N- halogénosuccinimide, de préférence dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du mélange réactionnel. Le traitement en milieu basique est analogue aux méthodes décrites dans la littérature : Synth.Comm., 1995, 25, 2337, ou bien JACS, 1957, 79, 1205. Notamment, on opère en présence d'un alcoolate (par exemple le tert-butanolate de potassium ou le méthoxylate de sodium) à la température de reflux du mélange
L'hydrolyse du nitrile en position -1 en amide s'effectue selon les méthodes connues, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un solvant organique comme par exemple le tert-butanol à une température comprise entre 30°C et 85°C, ou en milieu acide concentré à une température comprise entre 20°C et 100°C.
L'hydrolyse de l'ester ou du nitrile en acide s'effectue selon les méthodes connues, notamment en milieu basique dans un alcool à haut point d'ébullition par exemple en présence de potasse dans l'éthylèneglycol, à une température comprise entre 100°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
La transformation de la fonction acide en un radical alkyloxycarbonyle s'effectue par les méthodes habituelles d'estérification qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par application ou par adaptation des méthodes décrites dans Tetrahedron, 33, 683 (1977), Tetrahedron Letters, 4475 (1978) ou Bull. Soc. Chim. Japan, 40, 2380 (1967).
La transformation en radical acyle s'effectue à partir du dérivé pour lequel R] est carboxy, en préparant l'halogénure d'acide puis par action d'un dérivé malonique (par exemple le malonate de methyle), suivie de la décarboxylation du dérivé obtenu. On opère dans les conditions décrites ou par analogie avec les conditions décrites dans Tetrahedron, J4, 321 (1961 ) ; Org. Synth., 3, 169 ; J. Org. Che ., 50, 2622 (1987) ; Synthesis, 284 (1982).
L'oxydation du radical pyridyle en pyridyle-N-oxyde s'effectue par toute méthode d'oxydation qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on opère au moyen d'un peracide comme l'acide m.chloroperbenzoïque, en milieu alcoolique (éthanol par exemple), à une température comprise entre 15 et 30°C.
Lorsqu'on traite le dérivé de formule (IV) par 5 équivalents de N-halogénosuccinimide puis qu'on effectue une hydrogénation catalytique, on obtient un mélange des produits de formules (V) et (VIII), qui sont ensuite séparés par les méthodes connues, notamment par chromatographie.
Il est entendu que la présente invention concerne également les stéréoisomères des produits de formule générale (I) lorsqu'ils existent, ainsi que leurs mélanges.
Les produits selon l'invention qui portent un radical amino ou alkylamino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates,...), ou avec des dérivés de substitution de ces composés.
La présente invention concerne également les médicaments consitués par les dérivés du pyrrole de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou dans laquelle lorsque R3,
R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors R] est acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien R] est propionyle et R2 methyle.
L'action des dérivés de formule générale (I) sur les virus de la famille des herpès a été mise en évidence dans les techniques décrites par NEYTS et coll., Virology, 179. 41- 50 (1990) ; Andrei et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., K), 1026-1033 (1991) ; ou dans la technique décrite par Andrei et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., il, 143-151 (1992), Rey en et al., Antiviral Res., 28, 343-357 (1995).
La technique employée consiste dans la mesure de l'effet cytopathogène du virus et de sa protection par utilisation des produits de formule générale (I). L'activité antivirale est appréciée par la mesure de la CI5 (concentration nécessaire pour inhiber 50 % de l'effet cytopathogène induit par le virus).
L'activité des produits selon l'invention sur cytomégalovirus a été étudiée sur les souches Davis et AD- 169. Sur la souche Davis, les produits selon l'invention se sont montrés actifs à des CI50 comprises entre 0,005 μg/ml et 15 μg/ml, et sur la souche AD- 169, les produits selon l'invention se sont montrés actifs à des CI50 comprises entre 0,01 et 15 μg/ml.
Par ailleurs, aucun produit ne manifeste d'effet cytotoxique à la dose de 15 μg/ml. L'activité inhibitrice vis-à-vis du TNFU des dérivés selon l'invention a été mise en évidence de la manière suivante :
Les effets des dérivés selon l'invention sur la réactivation du virus VIH par le TNFα (10 Unités/ml) ou le Phorbol Myristate Acétate (PMA à 10-7 M) ont été étudiés dans des cellules Ul issues de la lignée promonocytaire U937 [Folks et al., Science, 238. 800 (1987)].
Etude expérimentale de l'activité inhibitrice vis-à-vis du TNFα :
Le produit à étudier est mis en solution dans le diméthylformamide (DMF) ou dans le diméthylsulfoxyde (DMSO). Les solutions mères sont conservées à une température de 4°C, et diluées dans du milieu de culture le jour de l'expérience de façon à ce que la concentretion en solvant soit constante (0,1 %).
Les cellules Ul sont prétraitées 5 heures avant la stimulation par des concentrations de produits allant de 0,001 μM à 10 μM. Trois jours après l'induction, le surnageant viral est collecté et l'activité transcriptase inverse reflétant la production virale est évaluée (test SPA).
La mesure de l'activité de la reverse transcriptase est faite par les techniques connues, en double exemplaire [Strebel et al., Nature, 328, 728 ( 1987)].
Certains contrôles ne reçoivent pas l'activateur. D'autres contrôles ne reçoivent pas le produit à étudier. D'autres ne reçoivent ni le produit, ni l'activateur.
Résultats :
La diminution de la production virale par les dérivés selon l'invention est significative et dose-dépendante dans le cas de cellules Ul traitées par le TNFα ou par le PMA. Le jour 3, on observe une diminution d'au moins 50 % de la production de la reverse transcriptase pour les cellules Ul traitées par 10 Unités/ml de TNFα et additionnées d'une concentration de 10μM des produits.
Par ailleurs, aucune cytotoxicité des produits testés n'est observée sur la viabilité des cellules à la concentration de 1 μM.
Dans cette méthode, les composés selon l'invention se sont montrés actifs à des concentrations comprises entre 0,01 μM et 10 μM Les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés du pyrrole de formule générale (1) telle que définie ci-avant ou dans laquelle lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors Ri est acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien R] est propionyle et R2 methyle, sont particulièrement intéressantes du fait qu'elles trouvent des applications dans de nombreuses maladies d'origine virale, notamment les rétinites, les pneumopathies, les encéphalites, les infections digestives et les encéphalites à CMV, le sarcome de kaposi, l'herpès labial, l'herpès génital, l'encéphalite herpétique, la varicelle, la roséole, les zonas, les hépatites (à cytomégalovirus), les infections ophtalmiques ou dans la prophylaxie de l'infection ou de la réactivation virale. Elles peuvent également être très intéressantes dans le traitement et la prévention de maladies cardio- vasculaires, particulièrement dans la resténose pouvant suivre une angioplastie.
De même, les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés du pyrrole de formule générale (I) telle que définie ci-avant ou dans laquelle lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors R] est acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien R] est propionyle et R2 methyle, sont également particulièrement intéressantes du fait qu'elles trouvent des applications dans toutes les pathologies impliquant les cytokines dont le TNFα. A titre d'exemple, on peut citer : les maladies ostéo-articulaires d'origine inflammatoires, l'asthme, le diabète, la cachexie (secondaire à une infection ou à une tumeur), les maladies du système digestif telles que la maladie de Crohn et la rectocolite ulcéro- hémoragique, les désordres du système nerveux central et/ou périphérique, les maladies immunologiques dont la maladie du greffon contre l'hôte et le rejet d'allogreffe, les lésions dues à une perfusion et/ou une ischémie, et les maladies virales ou infectieuses dont les pathologies liées au VIH et à la tuberculose.
Elles sont également intéressantes pour leurs applications dans les pathologies liées à 1TL-8 réactivé par le TNFy, telles que le psoriasis les maladies inflammatoires du tube digestif, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme, les lésions induites par une ι:
perfusion, la thrombose, les glomérulonéphrites, et les pathologies ostéo-articulaires inflammatoires.
Elles sont aussi utilisables dans les pathologies faisant intervenir les molécules d'adhésion, par exemple les maladies du système cardiovasculaire (notamment l'arthérosclérose ou la thrombose), les lésions liées à l'ischémie-reperfusion, les désordres neurologiques, les pathologies inflammatoires digestives, pulmonaires, ou articulaires, les maladies immunologiques dont le rejet de greffe.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent l'invention
Exemple 1 Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine- l -carbonitrile est préparé selon la méthode suivante •
A 0,5 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5, 6,7, 8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile en solution dans 50 cm'' de xylène on ajoute 1,5 g d'oxyde de sélénium. Le mélange réactionnel est porté au reflux du xylène pendant 24 heures, puis est filtré sur célite et évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. Le produit obtenu est repris par 50 cnr' d'eau et extrait par 3 fois 50 cm"' de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et lavées par 2 fois 50 cπrΛ d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient 0,78 g d'un solide orange qui est recristallisé dans 20 cm"' d'isopropanol. On obtient 0,165 g de 2-chloro-3-pyridin- 3-yl-indolizine-l -carbonitrile sous forme d'un solide beige fondant à 184°C.
Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile est préparé selon la méthode suivante
A une suspension de 7,41 g de 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-l- carbonitrile dans 750 cnr d'éthanol et 120 cnr d'acide acétique on ajoute 2,23 cm3 d'acide chlorhydrique (I N) On obtient une solution limpide jaune. Après avoir purgé à l'argon, on ajoute 2,62 g de palladium sur charbon à 10 % puis on fait passer un courant d'hydrogène pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur Célite et le gâteau est lavé par 200 cnr' d'un mélange éthanol/acide acétique (2/1). Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. L'huile jaune obtenue est reprise par 200 cnr' d'eau et le pH est amené à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. On filtre et le précipité est lavé par 2 fois 20 cm"" d'eau. On obtient 5,6 g d'un solide blanc qui est chromatographié sur une colonne de 5,7 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,02-0,045). On élue avec du dichlorométhane, sous une pression de 150 kPa, en recueillant des fractions de 50 cnr\ Les fractions homogènes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 4,13 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile sous forme d'un solide blanc-jaune fondant à 151 °C.
Le 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-l -carbonitrile est préparé selon la méthode suivante :
A 10 g de 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile en solution dans 1000 cnr d'acétonitrile on ajoute 18,55 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange est porté au reflux de Pacétonitrile pendant 1 heure. On évapore à sec le mélange réactionnel sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. L'huile jaune obtenue est reprise par 200 cm'' d'eau et on amène le pH à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. On filtre et on lave par 2 fois 30 cnr d'eau. On obtient 13 g d'un solide jaune qui est chromatographié sur une colonne de 8 cm de diamètre contenant 1500 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/méthanol (98/2), sous une pression de 150 kPa, en recueillant des fractions de 50 cm'. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous une pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 7,41 g de 2, 7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carbonitrile sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 216°C.
Le 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile est décrit dans la demande de brevet EP 124 384 Exemple 2
Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l-carboxamide est préparé selon la méthode suivante :
Un mélange de 1,69 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carbonitrile et de 1,3 g d'hydroxyde de potassium dans 100 cmJ de tert-butanol est chauffé au reflux du tert- butanol pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. Le solide brun obtenu est repris par 100 cnr' d'eau puis filtré et lavé par 2 fois 10 cnr d'eau. On obtient 1,6 g d'un solide orange qui est recristallisé dans 130 cnr' d'isopropanol. On obtient ainsi 0,869 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 234°C.
Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carbonitrile est préparé comme décrit à l'exemple 1.
Exemple 3 Le 3-pyridin-3-yl-indolizine-l-carboxamide est préparé selon la méthode suivante :
Un mélange de 0,95 g de 3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carbonitrile et de 0,86 g d'hydroxyde de potassium dans 20 cnr' de tert-butanol est chauffé au reflux du tert- butanol pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. Le solide orange obtenu est repris par 100 cnr' d'eau puis filtré et lavé par 2 fois 10 cnr' d'eau. On obtient 0,9 g d'un solide orange qui est recristallisé dans 23 cnr d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,36 g de 3-pyridin-3-yl-indolizine-l-carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 160°C.
Le 3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carbonitrile est préparé selon la méthode suivante : Une suspension de 1 ,42 g de 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l- carbonitrile en solution dans 50 cnr' de xylène est chauffé à 80°C, puis on ajoute 4,93 g d'oxyde de sélénium. On obtient une solution limpide. Le mélange réactionnel est porté au reflux du xylène pendant 4 heures, puis est filtré sur Célite, et évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 60°C. Le solide orange-brun obtenu est repris par 50 cnr puis lavé par 2 fois 10 cm"' d'eau. On obtient ainsi 0,95 g de 3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carbonitrile sous forme d'un solide brun orangé (Rf = 0,73; éluant : 90/10 dichlorométhane/méthanol).
Le 3-pyridin-3-yl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile est décrit dans la demande de brevet EP 124 384.
Exemple 4
Le 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carboxamide est préparé selon la méthode suivante : Une solution brune de 0,477 g de 2,7-dichloro-3-pyridin-3-l -indolizine-l-carbonitrile dans 29 cnr' d'acide sulfurique à 60% est porté au reflux du solvant pendant 2 heures et 30 minutes. Le mélange réactionnel est additionné à 60 g de glace, on traite au noir 3 S, on filtre sur verre fritte colmaté au noir 3 S, puis on lave par 2 fois 3 cm"' d'eau. On amène le pH du filtrat à 8-9 par addition d'ammoniaque (28 %). On obtient ainsi une suspension jaune à laquelle on ajoute 60 cn d'eau. On filtre et on lave par 2 fois 5 cnr1 d'eau. On obtient une poudre crème qui est recristallisée dans 16 cm"' d'éthanol. On obtient ainsi 0, 19 g de 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l-carboxamide sous forme d'une poudre crème fondant à 228°C
Le 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carbonitrile est préparé selon la méthode suivante :
1,5 g de sel de dichlorhydrate de 2,7,8-trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine- 1 -carbonitrile en solution dans 30 cnr' d'un mélange d'hydroxyde de potassium dans l'éthanol (0,8 M) est chauffé au reflux du solvant pendant 3 heures. On obtient une suspension brune à laquelle on ajoute 75 cnr d'eau. On filtre et le gâteau est lavé par 2 fois 15 cnr' d'eau. On obtient une poudre beige qui est recristallisée dans 40 cm"' d'éthanol. On obtient ainsi 0, 185 g de 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-l- carbonitrile sous forme d'une poudre beige fondant à 248°C Le sel de dichlorhydrate de 2,7,8-trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-l- carbonitrile est préparé selon la méthode suivante :
A une suspension de 21,4 g d'un mélange contenant du 2,7,7-trichloro-8-oxo-3- pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-l -carbonitrile à environ 80 % molaire et du 2,7,8- trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-l -carbonitrile à environ 20 % molaire dans 2100 cnr' d'éthanol et 640 cm"' d'acide acétique, on ajoute 5,3 cm5 d'acide chlorhydrique (I O N). On obtient une solution brune. On ajoute 6,3 g de palladium sur charbon à 10 %. Après avoir purgé à l'argon, on fait passer un courant d'hydrogène pendant 1 heure et 20 minutes. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, et le gâteau est lavé par 2 fois 100 cm"' d'un mélange éthanol/acide acétique (2/1). Le filtrat brun obtenu est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient une cire brune qui est chromatographiée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/méthanol (90/10), en recueillant des fractions de 20 cm"\ Les fractions homogènes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 3,5 g de sel de dichlorhydrate de 2,7,8-trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-l -carbonitrile sous forme d'une poudre beige fondant à 240°C.
Le mélange contenant du 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine- 1 -carbonitrile à environ 80 % molaire et du 2,7,8-trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro- indolizine-1 -carbonitrile à environ 20 % molaire est préparé selon la méthode suivante :
A 19 g de 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile en solution dans 1540 cm3 d' acétonitrile on ajoute 56,9 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 4 heures et 30 minutes. On évapore à sec le mélange réactionnel sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. Le solide orangé obtenu est repris par 150 cnr' d'eau et on amène le pH à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre (33 g). On filtre et on lave par 2 fois 25 cm"' d'eau. On obtient 26,66 g d'une poudre brique. On reprend cette poudre par 100 cnr' d'eau, on filtre, et on lave par 2 fois 25 cm"' d'eau. On obtient ainsi 21,4 g d'un mélange contenant du 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6- dihydro-indolizine-1 -carbonitrile à environ 80 % molaire et du 2,7,8-trichloro-3- pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-l -carbonitrile à environ 20 % molaire sous forme d'une poudre brune fondant à 180°C.
Le 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile est décrit dans la demande de brevet EP 124 384.
Exemple 5
Le sel de méthanesulfonate du 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carboxylate de methyle est préparé selon la méthode suivante : 0,16 g de 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carboxylate de methyle en solution dans 1 cm"' d'éthanol est refroidit à 0°C, et on ajoute 0,3 cnr' d'une solution d'acide méthanesulfonique dans l'éthanol (4,1 N), puis 1 cnr' d'éthanol. La température du mélange réactionnel est maintenue à 0°C pendant 3 heures. On filtre et on obtient ainsi 0,0395 g de sel de méthanesulfonate du 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-indolizine-l- carboxylate de methyle sous forme d'un solide jaune fondant à 1 11°C.
Le 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carboxylate de methyle est préparé selon la méthode suivante :
A 1 g de 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carboxylate de methyle en solution dans 100 cm"' de xylène, on ajoute 2,87 g d'oxyde de sélénium. Le mélange réactionnel est porté à 100°C pendant 27 heures, puis il est filtré sur Célite, et évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. Le produit obtenu est repris par 100 cnr' d'eau, et on amène le pH à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on extrait par 3 fois 100 cm"' de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et lavées par 2 fois 100 cm"' d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient 0,34 g d'une laque orange qui est chromatographiée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 90 g de silice (0,02-0,045). On élue avec du dichlorométhane en recueillant des fractions de 100 cm"'. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0, 1 g d'une huile jaune que l'on reprend par 5 cnr d'oxyde diisopropyl. On obtient ainsi 0, 1 g de 2-méthyl-3- pyridin-3-yl-indolizine-l -carboxylate de methyle sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,47, éluant : 80/20 dichlorométhane/acétate d'éthyle).
Le 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carboxylate methyle est préparé selon la méthode suivante :
A une suspension crème de 1 1 g de N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylate de sodium dans 80 cnr' de 1,2-dichloroéthane on ajoute 6,9 cnr' de triéthylamine on obtient une suspension crème maintenue sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. A une solution limpide de 9 g de paratoluène sulfochlorure dans 80 cm"' de 1,2-dichloroéthane on ajoute 20,4 cm'' de méthyl-2-bromo-2-butènoate de methyle en solution dans 90 cnr' de 1 ,2-dichloroéthane. On obtient une solution jaune limpide. Cette solution est additionnée goutte à goutte sur la suspension crème obtenue ci-dessus. Le mélange réactionnel est refroidit à 0°C, puis on ajoute 36 cnr' de triéthylamine, et on laisse revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et à température ambiante pendant 12 heures, puis on chauffe à 55°C pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est lavé par 3 fois 250 cm"' d'eau et séché sur sulfate de magnésium. On évapore à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient 31,06 g d'une huile noire qui est chromatographiée sur une colonne de 7,5 cm de diamètre contenant 1950 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/acétate d'éthyle (80/20), sous une pression de 150 kPa en recueillant des fractions de 70 cm"'. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,08 g de 2-méthyl-3-pyridine-3-yl- 5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carboxylate de methyle sous forme d'un solide brun fondant à 68°C (colle). .
Le sel de sodium de l'acide N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylique est préparé selon la méthode suivante : A une solution de 44,48 g de N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 420 cm"' d'acétonitrile et 42 cnr de méthanol, on ajoute 18,6 cnr' d'hydroxyde de sodium (IO N). Le mélange réactionnel est filtré, et on lave le gâteau par 2 fois 50 cm3 de diéthyle éther. On obtient ainsi 35 g de sel de sodium de l'acide N-nicotinoyl- pipéridine-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 260°C.
Le N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle est préparé comme décrit dans la demande de brevet EP 124 384.
Exemple 6 Le 2-chloro-8-hydroxy-3-pyridin-3-yl-indolizine-l-carboxarnide est préparé selon la méthode suivante :
Un mélange de 2 g de 7-bromo-2-chloro-3-pyridin-3-yl-8-oxo-5,6-dihydro-indolizine- 1-carboxamide et de 2,36 g de bromure de lithium dans 20 cnr' de diméthylformamide est chauffé à 130°C pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. L'huile orange obtenue est reprise par 100 cnr' d'eau et on amène le pH à 9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait par 100 cnr' de dichlorométhane. On obtient une émulsion qu'on filtre. Le gâteau brun est repris par 6 fois 100 cnr d'un mélange de dichlorométhane/méthanol (50/50). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. Le produit obtenu est dissous dans 200 cm"' d'un mélange dichlorométhane-méthanol (50/50), puis fixé sur 7 g de silice (0,02-0,04), et chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 600 g de silice (0,02- 0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/méthanol (95/5) en recueillant des fractions de 80 cnr'. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 0,51 g d'un solide cristallisé crème qui est recristallisé dans 120 cnr' de butanol-1. On obtient ainsi 0,377 g de 2-chloro-8-hydroxy-3-pyridin-3-yl-indolizine-l -carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à une température supérieure à 260°C. Le 7-bromo-2-chloro-3-pyridin-3-yl-8-oxo-5,6-dihydro-indolizine-l-carboxamide est préparé selon la méthode suivante :
Sur un mélange de 10 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-8-oxo-5,6,7-trihydro-indolizine-l- carboxamide dans 800 cnr' d'acide acétique, on additionne en 2 heures 1,77 cm3 de brome en solution dans 160 cm"' d'acide acétique. Le mélange réactionnel est maintenu à température ambiante pendant 82 heures. Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 55°C. Le résidu brun obtenu est repris par 250 cm"' d'eau et on amène le pH à 1 par addition de 25 cm"' d'acide chlorhydrique (4 N). On filtre, et on amène le pH du filtrat à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium On obtient ainsi 1 1 ,2 g de 7-bromo-2-chloro-3-pyridin-3-yl-8-oxo-5,6- dihydro-indolizine-1 -carboxamide sous forme d'une poudre ocre fondant à 259°C (décomposition).
Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-l -carboxamide est préparé selon la méthode suivante : 12,1 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-l-carbonitrile dans 82 cm"' d'acide sulfurique à 60 % est chauffé à 97°C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur 450 g d'un mélange glace/eau et on amène le pH à 9-10 par addition d'ammoniaque (28 %). Le précipité est filtré puis repris par 700 cm"' de dichlorométhane La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 10 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-l- carboxamide sous forme d'un produit cristallisé ocre fondant à 245°C.
Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-l -carbonitrile est préparé selon la méthode suivante : Sur un mélange de 16 g de 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro- indolizine-1 -carbonitrile, de 1500 cnr d'éthanol, de 500 cnr d'acide acétique, et de 4 cm3 d'acide chlorhydrique (12 N), on ajoute 4,99 g de palladium sur charbon (10 %) en suspension dans 100 cm"' d'éthanol. On fait passer un courant d'hydrogène pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur Célite puis évaporé à sec sous pression 9?
réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. Le solide marron clair obtenu est repris par 150 cm"' d'eau et le pH est amené à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium, puis filtré et lavé par 2 fois 20 cnr' d'eau. On obtient ainsi 12,1 g de 2-chloro-3-pirydin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-l -carbonitrile sous forme d'une poudre beige foncé fondant à 264°C.
Le 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile est préparé comme décrit à l'exemple 4.
Exemple 7
Le 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-indolizine- l -carboxamide est préparé comme décrit à l'exemple 2 mais à partir de 0,8 g de 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)- indolizine-1 -carbonitrile et de 1 ,6 g d'hydroxyde de potassium dans 60 cm"' de tert- butanol. On obtient ainsi 0,07 g de 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-indolizine-l- carboxamide sous forme d'un solide crème fondant à plus de 260°C (Rf=0,53 ; chromatographié sur couche mince de gel de silice ; éluant dichlorométhane/méthanol 95/5).
Le 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-indolizine-l -carbonitrile est préparé comme décrit à l'exemple 1 mais à partir de 1 ,46 g de 2-chloro-(3-pyridin-3-yl)-5, 6,7,8- tétrahydro-indolizine-1 -carbonitrile en solution dans 65 cnr' de xylène on ajoute 3,36 g d'oxyde de sélénium. On obtient ainsi 1, 15 g de 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)- indolizine-1 -carbonitrile sous forme d'un solide marron fondant à 196°C.
Le 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-5, 6,7, 8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile est préparé selon la méthode suivante :
A 3,32 g de 3-(5-bromopyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l-carbonitrile en solution dans 170 cnr' d'acétonit ile on ajoute 1 ,7 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 5 heures. On évapore à sec le mélange réactionnel sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. L'huile jaune obtenue est reprise par 50 cnr' d'eau et on amène le pH à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. On filtre et on lave par 2 fois 10 cnr' d'eau. On obtient 3,6 g d'un solide jaune qui est chromatographié sur une colonne de 3,5 cm de diamètre contenant 100 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/acétate d'éthyle (95/5), sous une pression de 150 kPa, en recueillant des fractions de 20 cm"'. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous une pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient 1 ,8 g d'un solide blanc qui est lavé par 5 cnr' d'acétonitrile. On obtient ainsi 1,46 g de 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-5, 6,7, 8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile sous forme d'un solide blanc fondant à 162°C.
Le 3-(5-bromopyridin-3-yl)-5, 6, 7, 8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile est préparé comme décrit à l'exemple 5 mais à partir de 15,89 g de N-(5-bromonicotinoyl)- pipéridine-2-carboxylate de sodium, de 9,93 g de paratoluène et 4,56g de chloroacrylonitrile. On obtient ainsi 9,51 g de 3-(5-bromopyridine-3-yl)-5, 6,7,8- tétrahydro-indolizine-1 -carbonitrile sous forme d'un solide beige fondant à 148°C.
Le sel de sodium de l'acide N-(5-bromonicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylique est préparé comme décrit à l'exemple 5 mais à partir de 23,15 g de N-(5- bromonicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 20,3 cm"' d'hydroxyde de sodium à 10 N. On obtient ainsi 15,89 g de sel de sodium de l'acide N-(5- bromonicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc fondant à 190°C.
Le N-(5-bromo-nicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle est préparé selon la méthode suivante :
A une suspension de 17,3 g de pipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 700 cm"' de dichlorométhane on ajoute 24,9 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 7,7 g d'hydrate de 1 -hydroxybenzotriazole puis -on ajoute 20,2 g d'acide 5-bromonicotinique. On additionne 21 ,2 cmJ de triéthylamine. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante toute une nuit. Le mélange réactionnel est lavé par 3 fois 200 cnr' d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est filtrée sur une colonne de 7 cm de diamètre contenant 343 g de silice (0,04-0,02). On élue par de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cmJ. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 823,15 g de N-(2-bromonicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune (Rf=0,61 ; chromatographié sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle).
Exemple 8
Le 2-méthyl-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l -carboxamide est préparé selon la même méthode que celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 2,7 g de 2-méthyl-(3-pyridin- 3-yl)-indolizine-l -carbonitrile et de 2,29 g d'hydroxyde de potassium dans 200 cm"' de tert-butanol. On obtient ainsi 1 ,4 g de 2-méthyl-(3-pyridin-3-yl)-indolizine-l- carboxamide sous forme d'un solide crème fondant à 180°C.
Le 2-méthyl-(3-pyridin-3-yl)-indolizine-l -carbonitrile est préparé selon la même méthode que celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 7,9 g de 2-méthyl-(3-pyridin- 3-yl)-5, 6,7, 8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile en solution dans 350 cm"' de xylène et 25,86 g d'oxyde de sélénium. On obtient ainsi 2,9 g de 2-méthyl-(3-pyridin-3-yl)- indolizine-1 -carbonitrile sous forme d'un solide orange fondant à 140°C.
Le 2-méthyl-(3-pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile est préparé selon la méthode suivante "
A une suspension crème de 23,4 g de N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylate de sodium dans 100 cnr' de 1 ,2-dichloroéthane, on ajoute 16,4 cnr' de triéthylamine on obtient une suspension blanche maintenue sous agitation à température ambiante pendant 2 heures.
A une solution de 20 g de paratoluène sulfochlorure dans 120 cm' de 1,2-dichloro- éthane, on ajoute 9,6 cnr' de chloro-2-méthylacrylonitrile. On obtient une solution orange. Cette solution est additionnée goutte à goutte sur la suspension crème obtenue ci-dessus. Puis on ajoute 16,4 cnr' de triéthylamine, et on porte la température au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et à température ambiante pendant 12 heures, puis on lave le mélange par 3 fois 500 cm"' d'eau. La phase aqueuse est extraite par 500 cnr' de 1 ,2-dichloroéthane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. On évapore à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient 21 g d'une huile noire qui est chromatographiée sur une colonne de 9 cm de diamètre contenant 550 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50), sous une pression de 150 kPa en recueillant des fractions de 100 cm'. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 10,41 g de 2-méthyl-(3-pyridin-3-y.)- 5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-l -carbonitrile sous forme d'un solide orange fondant à 117°C.
Le sel de sodium de l'acide N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylique est préparé comme décrit dans la demande de brevet EP 124 384.
Le 2-chlorocrotonitrile est préparé selon J.C POMMELET, C.NYNS, F.F LAHOUSSE, R.MERENYL et H.G VIEHE, Angew. Chem. Int. Ed. 21, 585 (1981).
Exemple 9
Le 2-cyano-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l -carboxamide est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2 mais à partir de 1 , 1 g de 2-cyano-3-pyridin-3-yl-indolizine-l- carbonitrile et de 0,89 g d'hydroxyde de potassium dans 100 cm3 de tert-butanol d'isopropanol. On obtient ainsi 0,042 g de 2-cyano-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l- carboxamide sous forme d'un solide beige fondant à 258 °C.
Le 2-cyano-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l -carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 mais à partir de 3,5 g de 2-cyano-3-(pyridin-3-yl)-5, 6,7,8- tétrahydroindolizine- 1 -carbonitrile sous forme d'un solide crème fondant à 258 °C.
Le 2-cyano-3-(pyridin-3-yl)-5, 6, 7, 8-tétrahydroindolizine-l -carbonitrile est préparé comme décrit dans la demande de brevet WO 98/25612.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles interviennent un/des virus de la famille des herpès et/ou dans lesquelles intervient les cytokines dont le TNFα, contenant un dérivé du pyrrole de formule générale (I) telle que définie ci-avant ou dans laquelle lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors R] est acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien R] est propionyle et R2 methyle, éventuellement sous forme de sel, à l'état pur, ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont capables de réduire la progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés.
Elles sont également susceptibles d'empêcher ou de ralentir, chez des sujets immunodéprimés, l'évolution des sujets infectés par un virus de la famille des herpès vers un stade aggravé de la maladie.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont également capables d'inhiber la réplication des rétrovirus et donc de réduire la progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés. En particulier, dans le cas des infections par le VIH, en inhibant la réplication de ce virus, elles sont capables de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées à titre préventif ou curatif Par "préventif, on entend le fait de prévenir l'évolution chez des sujets présentant une immunodéficience et/ou infectés par rétrovirus.
Bien entendu, dans le cas de traitement chez des immunodéprimés, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif de ces sujets.
Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique ou rectale.
Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Comme compositions solides pour l'administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que des diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades ou des lotions.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des facteurs propres au produit et au sujet à traiter. Généralement chez l'adulte les doses sont comprises entre 25 et 2000 mg par jour. Il a de plus été montré que les dérivés du pyrrole de formule générale (I) telle que définie ci-avant ou dans laquelle lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors R] est acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien Rj est propionyle et R2 methyle, agissent en synergie lorsqu'ils sont associés à d'autres agents anti-viraux actifs sur les virus de la famille des herpès ou lorsqu'ils sont associés à certains agents anti-HIV. La présente invention concerne également les associations constituées d'un dérivé du pyrrole de formule générale (1) telle que définie ci-avant ou dans laquelle lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors R] est acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien R] est propionyle et R2 methyle, et d'un principe actif connu pour son activité sur les virus de la famille des herpès ou bien connu pour son activité anti-rétrovirus, éventuellement en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les agents connus pour leur activité sur les virus de la famille des herpès qui peuvent être associés sont choisis parmi des agents compatibles et chimiquement inertes vis à vis du dérivé du pyrrole selon l'invention. A titre non limitatif, ces agents sont choisis par exemple parmi le cidofovir, le ganciclovir, le foscarnet, le GS930, le 1263W94 ....
Les agents anti-HIV pouvant être associés sont choisis parmi des agents compatibles et chimiquement inertes vis-à-vis des dérivés selon l'invention. A titre non-limitatif, ces agents sont choisis parmi des inhibiteurs de la reverse transcriptase [zidovudine (AZT), didanosine (DDI), didéoxycytidine (DDC), lamivudine (3TC), TIBO, néviparine, PMEA...], parmi les inhibiteurs de la protéase [par exemple le saquinovir, le ABT-538, le MK-639...], ou parmi des inhibiteurs des protéines tat et rev.
Les compositions pharmaceutiques comprenant de telles associations entrent également dans le cadre de la présente invention.
L'exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une composition selon l'invention. Exemple
- 2-chloro-3-(pyridιn-3-yl)-ιndolizine-l -carboxamide 25 g
- Stéarate de magnésium 1 % 2 mg
- ACDISOL 1 % 2 mg
- Silice colloïdale 0,5 % 1 mg
- Lactose 170 mg

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés du pyrrole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale :
Figure imgf000032_0001
pour laquelle : - R] est un radical carboxamide, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyle, ou acyle,
- R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical cyano, alkyle, alkyloxy, alcényle ou trihalogénométhyle,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou hydroxy,
- Het est un radical pyridyle, pyridyle-N-oxyde ou thiazolyle, - R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkylthio ou alkyloxy, et
- R5 est un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxy ou alkyloxy,
étant entendu que lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors Rj ne peut pas être acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien R] ne peut pas être propionyle et R2 methyle,
les radicaux alkyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcényle étant droits ou ramifiés et contenant 2 à 4 atomes de carbone, le cas échéant sous leurs formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent.
2. Dérivés du pyrrole selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la liste suivante :
2-chloro-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l -carbonitrile, 2-chloro-3-(pyridin-3-yl)-indolizine- 1 -carboxamide, 3-(pyridin-3-yl)-indolizine- 1 -carboxamide, 2, 7-chloro-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l -carboxamide, 2-méthyl-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l -carboxylate de methyle,
2-chloro-8-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l -carboxamide, 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-indolizine-l -carboxamide, 2-méthyl-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-l -carboxamide, 2-cyano-3 -(pyridin-3 -yl)-indolizine- 1 -carboxamide.
3. Procédé de préparation de dérivés du pyrrole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un intermédiaire nitrile de formule générale :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyloxy, par action d'un dérivé acrylique de formule générale :
Hal
/
R„-CH=C
CN
dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et Hal est un atome d'halogène, sur un acide de formule générale :
COOH
N
CO— (Het)- R,
dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, puis réalise les étapes de mise en place le cas échéant du radical R2, d'aromatisation, et de mise en place des radicaux R4 et/ou R5, et/ou le cas échéant de transformation du nitrile en amide, en acide, en ester ou en radical acyle, ou bien le cas échéant de transformation du radical ester en acide ou en radical acyle, par toutes méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, puis le cas échéant sépare éventuellement le produit obtenu en ses formes stéréoisomères et/ou transforme le produit obtenu en un sel.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un dérivé de pyrrole de formule générale :
Figure imgf000034_0001
pour laquelle :
- R] est un radical carboxamide, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyle, ou acyle, - R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical cyano, alkyle, alkyloxy, alcényle ou trihalogénométhyle,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou hydroxy,
- Het est un radical pyridyle, pyridyle-N-oxyde ou thiazolyle,
- R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkylthio ou alkyloxy, et - R5 est un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxy ou alkyloxy.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé du pyrrole tel que défini dans la revendication 1 ou bien pour lequel lorsque R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors Rj est acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien R] est propionyle et R2 methyle, à l'état pur, éventuellement en association avec un ou plusieurs agents anti-viraux actifs sur les virus de la famille des herpès ou bien en association avec un ou plusieurs agents connus pour leur activité anti-rétrovirus, et/ou éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et phaπnaceutiquement acceptables. Associations synergisantes caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un dérivé du pyrrole tel que défini dans la revendication 1 ou pour laquel lorsque R3,
R4 et R5 sont des atomes d'hydrogènes et Het est un radical pyridin-2-yl, alors Rj est acétyle ou methyloxycarbonyle et R2 un atome d'hydrogène, ou bien Rj est propionyle et R2 methyle, et au moins un autre agent anti-viral actif sur les virus de la famille des herpès ou bien au moins un autre agent anti-rétrovirus.
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