WO1999038849A1 - DERIVES DE PHENYLPIPERAZINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3 - Google Patents

DERIVES DE PHENYLPIPERAZINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3 Download PDF

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WO1999038849A1
WO1999038849A1 PCT/JP1999/000415 JP9900415W WO9938849A1 WO 1999038849 A1 WO1999038849 A1 WO 1999038849A1 JP 9900415 W JP9900415 W JP 9900415W WO 9938849 A1 WO9938849 A1 WO 9938849A1
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group
piperazine
benzoylamino
pyrimidine
benzenesulfonylamino
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Application number
PCT/JP1999/000415
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English (en)
French (fr)
Inventor
Keiichi Ajito
Shoichi Murakami
Minoru Ishikawa
Mikio Yamamoto
Dai Kubota
Shuichi Gomi
Mitsugu Hachisu
Kiyoaki Katano
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a medicament comprising phenylalanine piperazine derivatives Contact and phenylalanine piperidine derivatives and their having Integurin ⁇ ⁇ / 3 3 antagonism.
  • integrin ⁇ ⁇ / 3 3 that interact with a variety of extracellular matrix or cell adhesion proteins are, arteriosclerosis, was found to have an important role in the progression of angiogenesis and solid tumor. For this reason, for the integrin ⁇ ⁇ / 3 3 Anne evening antagonistic strike, animal experiments were placed in clinical trials in the field of view is started at in other countries, from chemistry and biochemistry researchers as well, we engaged in basic research (Dr. Merck, American Circulation Society, 1-668, 1997).
  • the present inventors have found that you derivative of a certain group has a strong Integurin Q! V i3 3 antagonism.
  • the present inventors have also found that a group of derivatives have strong GP Ilb / IIIa antagonism and human platelet aggregation inhibitory action.
  • Integurinhi v i3 3 antagonism, GP Ilb / IIIa antagonism, is and / or to the provision of compounds with human platelet aggregation inhibitory activity and its purpose.
  • the present invention also to provide a therapeutic agent Contact and platelet aggregation inhibitors of diseases mediated by Integurinhi v 0 3 and its purpose.
  • the compound according to the present invention is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • A is a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing two nitrogen atoms
  • this compound Heterocyclic radical is C DOO 6 alkyl group or an amino group
  • the amino group is C i-6 alkyl group, Ararukiru group, CI- 6 alkoxy Cal Poni group, may be more substituted ⁇ Lal Kill O carboxymethyl Cal Poni Le group
  • the heterocyclic group may be substituted with another saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic group
  • the carbocyclic and heterocyclic groups may be represented by ( ⁇ — 6 alkyl group or an amino group (the amino group (: 6 alkyl group, Ararukiru group, - 6 alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group or optionally substituted by ⁇ Lal kill O carboxymethyl may be substituted by Cal Boniru group), May be condensed to form a bicyclic group) or
  • R 1, R 2, and R 3 may be the same or different, a hydrogen atom, ⁇ - 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, Ararukiru group, Or a nitrile group, or R 1 and R 2 together to form a group — (CH 2 ) r 1 (r represents 4 or 5) or a group — (CH 2 ) 2 — 0— ( CH 2) 2 - may be in the form, ( ⁇ - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, Contact and Ararukiru group, a halogen atom, - 6 alkoxy group, an amino group Or may be substituted by a hydroxyl group)
  • X and Z may be the same or different and represent either CH or N;
  • R 4 represents (: 6 alkyl group, ( ⁇ -6 alkoxy group, halogen atom, amino group, nitro group, hydroxyl group, or oxygen atom; (: 6 alkyl group and alkoxy group represent halogen atom, — Substituted by 6 alkoxy, amino or hydroxyl group May be
  • R 5 is, C ⁇ - 6 alkyl group, C ⁇ - 6 alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro group or a hydroxyl group, - 6 alkyl and (: I 6 alkoxy halo gen atom, ( ⁇ _ 6 may be substituted by an alkoxy group, an amino group, or a hydroxyl group,
  • R 6 is a hydrogen atom, C WINCH 6 alkyl group, C 2 - represents an alkynyl group or Ararukiru group, ⁇ - - 6 alkenyl group, C 2 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 Al Kiniru group and Ararukiru group is a halogen atom, may be substituted by (g 6 alkoxy group, an amino group or a hydroxyl group,
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 one 6 alkynyl group, a Ararukiru group or an amino group, these alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl le group, C 2 _ 6
  • the alkynyl group and the aralkyl group may be substituted by a halogen atom, a —6 alkoxy group, an amino group, or a hydroxyl group.
  • R 8 represents a hydrogen atom, (: Bok 6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl groups, C 2 _ 6 alkynyl group, a Ararukiru group or an amino group, these alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl le groups, C 2 - 6 alkynyl and Ararukiru group, a halogen atom, C ⁇ - 6 alkoxy group, an amino group or may be substituted by a hydroxyl group, an amino group, ( ⁇ _ 6 alkyl group, - 6 alkoxy Cal Poni Le Group, alkylsulfonyl group, benzenesulfonyl group (the phenyl part of the benzenesulfonyl group is ( ⁇ -6 alkyl group, phenyl group (this phenyl group may be condensed with the phenyl part)), Group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a saturated or unsatur
  • R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • n an integer of 0 to 5
  • n an integer of 0 to 4
  • p 2 or 3
  • the compounds according to the present invention are useful for treating diseases mediated by integrins ⁇ ; ⁇ 3 .
  • the compounds according to the invention are also useful as platelet aggregation inhibitors.
  • Ji 6 alkyl and “Ji ⁇ - 6 alkoxy” as a group or part of a group of words, groups linear, branched or cyclic having 1 to 6 carbon atoms, It preferably means 1 to 4, alkyl and alkoxy.
  • C 2 _ 6 alkenyl and “C 2 _ 6 alkynyl” as a group or part of a group, group a linear, branched, or cyclic 2 carbon atoms 6, preferably 2 to 4, alkenyl and alkynyl.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropyl meter, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, cyclopentyl, n-hexyl, cyclo Hexyl and the like.
  • 6 alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propyl P99 / 0041S
  • C 2 _ 6 alkynyl, Ru examples include 2-propynyl group and Echeru group.
  • Examples of the saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic group include a phenyl group.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring means a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • it is a 5- to 7-membered heterocycle containing one nitrogen atom, more preferably a 5- or 6-membered heterocycle containing one nitrogen atom.
  • the hetero atom means an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group examples include a pyrimidyl group, a 1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl group, an imidazolyl group, a tetrahydro- [1,3] diazepinyl group, And imidazolidinyl groups.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group may be condensed with another saturated or unsaturated heterocyclic ring to form a bicyclic ring.
  • Examples of such a condensed cyclic group include a benzimidazolyl group, a naphthyl group, And an azabenzimidazolyl group.
  • ⁇ aralkyl '' refers to C 6 alkyl, preferably substituted with a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic group. , 4 alkyl, Examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • X and Z preferably both represent N.
  • the 5- to 7-membered heterocyclic group represented by A is preferably a 5- or 6-membered heterocyclic group be able to.
  • the bicyclic heterocyclic group represented by A is preferably a 9- or 10-membered heterocyclic group, and more preferably a 9- or 10-membered heterocyclic group containing 2 or 3 nitrogen atoms. be able to.
  • A preferably represents the following groups.
  • Het represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing two nitrogen atoms, which is a —6 alkyl group or an amino group (the amino group is an alkyl group, an aralkyl group, An alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group) .
  • the heterocyclic group may be substituted with another saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbon ring or heterocycle, preferably, the heterocyclic (these carbocyclic and heterocyclic groups _ 6 alkyl group or an amino group containing one five to seven membered carbocyclic or nitrogen atoms of other saturated or unsaturated amino group - optionally substituted by ( ⁇ _ 6 alkyl group, Ararukiru group, 6 alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group or ⁇ la Ruki Ruo carboxymethyl Cal Poni may be substituted by group,)) and condensed in two ring It may form a group.
  • R23 N C- R21NR22
  • R 21 , R 22 , and R 23 may be the same or different and include a hydrogen atom, C,. 6 represents an alkyl group, a C 2 _ 6 alkenyl group, or an aralkyl group. ( ⁇ _ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl group, and aralkyl group are substituted with a halogen atom, an alkoxy group, an amino group, or a hydroxyl group. Or
  • R 22 may represent a single bond between R 21 and the nitrogen atom to which it is attached
  • one or more hydrogen atoms in the following moiety may be substituted by R 4 .
  • R 4 does not exist.
  • R 4 is an oxygen atom, the bond between R 4 and said moiety represents a double bond.
  • m is preferably an integer of 0 to 2.
  • n 0, R 5 does not exist.
  • n 1, one hydrogen atom of the phenylene moiety is replaced by R 5 .
  • n 2 or more, two or more hydrogen atoms of the phenylene moiety are substituted by R 5, but the substituents may be the same or different.
  • n is preferably an integer from 0 to 2.
  • R 6 preferably represents a hydrogen atom, a ⁇ 6 alkyl group (preferably methyl, propyl, cyclopropylmethyl), or an aralkyl group (preferably benzyl or phenethyl).
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a C 2 6 alkynyl group or an optionally substituted amino group, further preferably a hydrogen atom or a C 2 _ 6 alkynyl group.
  • Q preferably represents 1.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, C 2 _ 6 alkynyl or optionally substituted amino group, more preferably a good ⁇ amino group be a hydrogen atom or a substituent.
  • the phenyl part of the benzenesulfonyl group, which is a substituent of the amino group represented by R 7 and R 8, may be replaced by 1 to 3 identical or different C ⁇ alkyl groups.
  • the aralkyl moiety of the aralkyloxycarbonyl group which is a substituent of the amino group represented by R 7 and R 8, can be benzyl or phenethyl.
  • A is the following group:
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aralkyl group, and the alkyl group and the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, a 6 alkoxy group, an amino group, or a hydroxyl group;
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C 2 _ 6 alkynyl group
  • (2 S) benzenesulfonylamino—3— [4 — ⁇ (3 S) —methyl—4-1- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl) -piperazine-1-yl ⁇ —Benzoylamino] —propionic acid
  • (2 S) 1-benzenesulfonylamino-3- [4- ⁇ 4- (1H-benzimidazo-l-2-yl) -piperazine_1-yl ⁇ -benzoylamino] propionic acid t-butyl ester
  • the compound according to the present invention can be a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Such salts include non-toxic salts, but preferred salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide, nitrates, perchlorates, and sulfuric acid.
  • Salts, inorganic salts such as phosphates, lower alkylsulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate
  • Organic acid salts such as arylsulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, etc.
  • amino acid salts such as glutamate, aspartate, sodium Salts, salts of alkaline metals or alkaline earth metals such as potassium salts or calcium salts, organic alkali salts such as pyridine salts and triethylamine salts. It can be mentioned.
  • the compound according to the present invention can be a solvate thereof (eg, hydrate, ethanolate).
  • the optionally substituted 4-ethylfluorobenzoate may be obtained by combining piperazine or homopirazine optionally having a substituent on a carbon atom (hereinafter simply referred to as a piperazine derivative) with dimethyl sulfoxide. Or in the presence of a reaction solvent such as sulfolane (preferably dimethyl sulfoxide) at 50-150 ° (: preferably 80- By reacting in a temperature range of 120 ° C., the compound of the formula (II) can be produced. In this reaction, an organic base such as diisopropylethylamine may be added as an acid scavenger.
  • a reaction solvent such as sulfolane (preferably dimethyl sulfoxide) at 50-150 ° (: preferably 80-
  • an organic base such as diisopropylethylamine may be added as an acid scavenger.
  • ester compounds such as methyl ester, propyl ester, butyl ester, or benzyl ester may be used as a starting compound.
  • ethyl 4-fluorobenzoate In addition to ethyl 4-fluorobenzoate, other 4-halogen-substituted products, for example, ethyl 4-ethylbenzoate, ethyl 4-bromobenzoate, and the like may be used. From the viewpoint of yield, it is preferable to use ethyl 4-fluorobenzoate.
  • optionally substituted 4-fluorobenzonitrile may be used as a starting material.
  • the compound of the formula (VI) can be produced by an appropriate subsequent step, for example, a step of converting into a free carboxyl group by an operation such as acid hydrolysis.
  • a piperazine derivative in which one secondary amine is protected in advance may be used.
  • the corresponding protecting group can be removed, and a new substituent can be introduced into the secondary amine.
  • the compound of formula (III) can be prepared by introducing a group A into the free secondary amine of the compound of formula (II).
  • the N—C bond between the compound of formula (II) and the group A can be obtained by converting the compound of formula (II) to 2-bromopyrimidine, 2-cyclopyrimidine, 50 to 150 ° C, preferably in the presence of a reagent such as 2-methylthio-2-imidazoline and a reaction solvent (preferably dimethylformamide) such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, pyridin, or methanol In the temperature range of 60 to 120 ° C. It can be formed by responding.
  • the reagents that can be used in this step are not limited to those listed here.
  • the carbon atom bonded to the two nitrogen atoms has the nitrogen of the secondary amine in the piperazine derivative part.
  • a single bond with an atom may be formed.
  • an organic base such as diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine and triethylamine
  • an organic base such as diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine and triethylamine
  • a basic atom group for example, pyrimidine or benzoimidazole is introduced into the secondary amine of the piperazine derivative moiety.
  • the production of the compound (III) is not necessarily limited to the present method.
  • the compound of formula (III) can also be produced by reacting a basic atomic group, for example, a pyrazine derivative bound with pyrimidine or benzoimidazole, with ethyl 4-fluorobenzoate. it can.
  • the compound of the formula (IV) can be produced by hydrolyzing the carboxylic acid ester of the formula (II) and then forming an amide bond. Specifically, a free carboxyl group obtained by alkali hydrolysis according to a conventional method is added to
  • the amide compound of formula (IV) can be produced by reacting the amide of formula (1) with dehydration condensation.
  • a condensing agent such as dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used alone or in combination with these condensing agents.
  • a peptide synthesizing reagent such as oral succinimide, 1-hydroxybenzotriazole, or benzotriazole-1-yloxytri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate can be used in combination. By combining these reagents, the desired dehydration-condensation reaction can proceed efficiently. In order to optimize the yield, use 1 to 3 equivalents of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 1 to 2 equivalents of 1-hydroxybenzotriazole. preferable.
  • reaction solvent in the dehydration condensation reaction examples include dimethylformamide, dioxane, and tetrahydrofuran.
  • Dimethylformamide is preferred.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 80 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • a tertiary amine such as diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, and triethylamine can be added as an organic base to improve the yield. It is preferable to add 2 to 10 equivalents of N-methylmorpholine.
  • the scheme describes a production process via a compound of the formula ( ⁇ ) as a typical example in the scheme.
  • the step of producing the compound of the formula (IV) from the compound of the formula (II) is not limited to the present method. That is, after protecting the secondary amine in the piperazine derivative portion of the compound of the formula (II) in advance, the benzoate ester is converted into a free carboxyl group to form an amide bond sequentially, and then the piperazine derivative portion is protected. After removal of the protecting group, a basic group such as pyri is added to the secondary amine.
  • the compound of the formula (IV) can be produced by introducing a midazole or the like (see Intermediate 20 and Example 34).
  • the compound of the formula (V) can be produced by converting the carboxylic acid ester of the formula (III) to the corresponding aldehyde in one or two steps and then performing reductive amination.
  • R 6 HNCHR 7 CHR 8 COOR 9 is added to the free aldehyde group obtained through reduction and oxidation.
  • the carboxylic acid ester of formula ( ⁇ ) may be converted to the corresponding aldehyde by known or novel methods. That is, the corresponding aldehyde may be produced in one step by an appropriate reduction reaction, or the desired aldehyde may be produced by an appropriate oxidation reaction after first obtaining a primary alcohol by an appropriate reduction reaction. .
  • the following is an example of a method for producing the target aldehyde in two steps.
  • the carboxylic acid ester of the compound of formula (III) is treated with a hydride reducing agent, for example, 2 to 3 equivalents of isobutylaluminum hydride, in an aprotic solvent, for example, methylene chloride, at a low temperature. It can be converted to benzyl alcohol.
  • the obtained alcohol is converted to the corresponding aldehyde using an oxidizing reagent such as manganese dioxide, chromium oxide, pyridinium dichromate, or pyridinium dichromate in an organic solvent that is stable against oxidation.
  • the desired aldehyde can be produced by reacting with activated manganese dioxide at room temperature, preferably in ethyl acetate.
  • reaction solvent include dimethylformamide, methylene chloride, methanol, and acetic acid.
  • reaction temperature is preferably in the range of 0 to 30, preferably 20 to 25 ° C.
  • R 7 , R 8 and R 9 have the same meanings as defined in formula (I), wherein R 6 of the compound of formula (V) is a hydrogen atom Can be produced. Thereafter, it is possible to introduce an alkyl group, an alkenyl group or an aralkyl group into R 6 by subjecting it to a further reductive amination reaction.
  • the introduction of an alkyl, alkenyl, or aralkyl group located at R 6 is not necessarily considered for compounds of formula (V) in the scheme. That is, the introduction of the alkyl, alkenyl, or aralkyl group located at R 6 is based on the formula in the scheme
  • R 9 of —COOR 9 corresponding to the carboxylic acid ester moiety of the amine may be a hydrogen atom.
  • the carboxylate moiety of the compound of formula (IV) or formula (V) can be converted, if necessary, to a free hydroxyl group to produce a compound of formula (VI).
  • the carboxylate moiety of the compound of formula (IV) or (V) can be prepared by known methods. Therefore, it can be converted into a desired free lipoxyl group by, for example, alkali hydrolysis, acid hydrolysis, or acid decomposition.
  • the deesterification reaction may be achieved by a novel method, and the method is not limited or limited.
  • a compound having an optionally substituted pyrimidine ring can be reduced to the corresponding tetrahydropyrimidine if necessary.
  • the reduction can be performed according to a conventional method.
  • catalysts such as palladium carbon, ruthenium carbon, rhodium carbon, palladium oxide, platinum oxide, ruthenium oxide, rhodium platinum oxide complex, rhodium aluminum oxide complex, Raney Nigel, palladium black, etc.
  • metal sodium or lithium may be reacted in a liquid ammonia.
  • the reaction may be carried out in an acidic solvent, for example, in acetic acid with hydrochloric acid, in the presence of palladium on carbon at normal pressure or under pressure.
  • the formation of an amide bond from the formula (III) to the formula (IV) is carried out first, and among the compounds of the formula (VI), the optionally substituted pyrimidine ring Reduction was performed.
  • the amide bond formation reaction is carried out after reducing the basic atomic group bonded to the secondary amino group of the piperazine derivative, for example, the optionally substituted pyrimidine ring in the compound of the formula (III).
  • the already assembled atomic groups in the molecule such as R 4 , R 5 , R 7 , and R 8 may be further optionally added.
  • the conversion of R 8 of the compound of formula (VI) is described in Example 29, See 30, 44, 47, 68, 69, 75, 76, 80, 81, and 84.
  • Compounds of formula (I) in which X is CH and Z is N can be obtained, for example, by reacting isonipecotinic acid with 4-fluorobenzoic acid according to step 1 to obtain a compound corresponding to formula ( ⁇ ) It can be produced from rubiperidine derivatives according to steps 2 to 5.
  • the group A can be prepared, for example, by reacting 1,2-phenylenediamine with 1,2-phenylenediamine under an acidic condition (for example, in the presence of concentrated hydrochloric acid or polyphosphoric acid) at 100 to 200 ° C. before reacting isodipecotic acid with 4-fluorobenzoic acid.
  • the reaction can be introduced at a temperature of preferably 180 ° C.
  • Compounds of the formula (I) in which X represents N and Z represents CH can be prepared from hydroxyl-protected 4-bromobenzyl alcohol according to the method described in WO 94/12181. Specifically, (1) reacting lithiated 4-promobenzyl alcohol (having a protected hydroxyl group) with N-Boc-4-piperidone to obtain a phenylpiperidine derivative, and (2) forming the resulting hydroxyl group (3) deprotection of the protected hydroxyl group, (4) esterification of the deprotected hydroxyl group, and (5) removal of the Boc group correspond to the formula ( ⁇ ).
  • a phenylbiperidine derivative can be produced. From this phenylbiperidine derivative, a compound of the formula (I) in which X represents N and Z represents CH can be produced according to steps 2 to 5.
  • Integrin v j3 3 is cardiovascular disease (e.g., acute myocardial infarction, vascular intimal hyperplasia, restenosis PTCAZ stenting, unstable angina, ring arteriopathy, PTCAZ stenting of angina, Arteriosclerosis (especially atherosclerosis)), diseases related to angiogenesis (eg, diabetic retinopathy, diabetic vascular complications, vascular transplantation), cerebrovascular diseases (eg, cerebral infarction), cancer (Eg, solid cancer) and its metastases, immune diseases (eg, arthritis, especially rheumatoid arthritis), bone diseases (eg, osteoporosis, It mediates hypercalcemia, periodontitis, hyperparathyroidism, periarticular swelling, and Paget's disease (DN & P, 10 (8), 456 (1997)).
  • cardiovascular disease e.g., acute myocardial infarction, vascular intimal hyperplasia, restenosis PTCAZ stenting, unstable angina,
  • the compound according to the present invention has GP I lb / I I Ia antagonistic activity and human platelet aggregation inhibitory activity. Accordingly, the compounds according to the invention may be used for the treatment of thromboembolism and thromboembolism during and after thrombolysis treatment, and after coronary and other artery angioplasty and coronary artery bypass surgery, peripheral circulating blood flow. Can be used to improve blood flow and suppress blood coagulation during extracorporeal circulation. Furthermore, the compounds according to the present invention can be used for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome (modern medicine,, (11), 2753, (1997)).
  • the compound of formula (I) has excellent oral absorption in rats, not only when R 9 is an alkyl group but also when it is a hydrogen atom (eg, the compounds of Examples 3 and 5). (Data omitted). Therefore, any compound in which R 9 is an alkyl group or a hydrogen atom can be used for treating the above-mentioned diseases.
  • the compound according to the present invention and its pharmacologically acceptable salts and solvates can be administered orally or parenterally (for example, by inhalation, nasal, ophthalmic, subcutaneous, intravenous, intravenous, intramuscular, intramuscular, Rectal administration and transdermal administration), and is formulated into various dosage forms suitable for oral or parenteral administration, and can be used in humans and non-human animals.
  • the compound according to the present invention can be used, for example, in oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, pills, fine granules, troches, syrups and emulsions, inhalants, nasal drops, etc.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, pills, fine granules, troches, syrups and emulsions, inhalants, nasal drops, etc.
  • Liquid, topical solution such as eye drops
  • injection such as intravenous injection and intramuscular injection, intravenous drip, rectal administration, oily suppository, water-soluble suppository, ointment or other coating agent It can be formulated into a dosage form.
  • These various formulations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives , A flavoring agent, a soothing agent, a stabilizing agent, and the like, and can be produced by an ordinary method.
  • Non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, Arabic gum, olive oil, propylene glycol, polyethylene glycol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, cuenic acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, ascorbic acid, cyclodextrins Is received.
  • the content of the compound according to the invention in the medicament depends on the dosage form, but is usually in a concentration of 1 to 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight in the whole composition.
  • the dosage for treatment and prevention of heart disease and the like is appropriately determined in consideration of the usage, the age of the patient, the sex, the degree of symptoms, etc., but is usually about 0.1 to 200 per day per adult. mg, preferably about 5 to 40 mg, which can be administered once a day or divided into several times or once a few days.
  • the reaction was stopped by adding 500 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and after adding 500 ml of methylene chloride, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 (2S) -benzenesulfonylamino-3- (4- ⁇ 4- (pyrimidin-1-yl) -piperazine-11-yl ⁇ -benzoylamino] -propionic acid
  • Physicochemical properties of the compound of Example 2
  • the reaction was quenched by adding 30 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and after adding 30 ml of methylene chloride, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was stopped by adding 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and after adding 10 nil of methylene chloride, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the intermediate 2 (200 ml) was dissolved in methylene chloride (5.6 ml), and 1.6 ml of a 1M toluene solution of diisobutylaluminum hydride was added dropwise over 10 minutes under cooling at -78 ° C, and the mixture was reacted at the same temperature for 1 hour. At the same temperature, 0.8 ml of methanol was added, and the temperature was raised to room temperature. To this were added 50 ml of methylene chloride and 50 ml of a saturated aqueous solution of Rochelle salt, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Example 21 1 (2S) monobenzenesulfonylamino-3- (4- ⁇ 4- (pyrimidine-1-yl) -piperazine-1-yl ⁇ -benzylamino] monopropionic acid
  • Compound of Example 20 269 mg
  • 6.0 ml of methylene chloride To this was added 6.0 ml of methylene chloride to dissolve, 0.26 ml of anisol was added, and the mixture was cooled to 0 ° C.
  • 6.0 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue azeotroped twice with toluene.
  • the reaction was stopped by adding 60 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and after adding 60 ml of methylene chloride, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was stopped by adding 30 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and after adding 30 ml of methylene chloride, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was stopped by adding 20 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and after adding 20 ml of methylene chloride, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 36 (2S) —benzenesulfonylamino—3— [4 —_ ⁇ c-1,3—5— Dimethyl-41- (pyrimidine-1-yl) -piperazine-1-yl ⁇ —benzoylamino ”—propionic acid
  • Example 38 3- [4-—4- (IH—benzimidazo-ru2_yl) -piperazine—1-yl ⁇ —benzoylamino] — (2S) —benzyloxycarbonylaminopropionic acid t-butyl ester
  • the reaction was stopped by adding 80 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and after adding 100 ml of methylene chloride, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted twice with 20 ml each of chloroform.
  • Example 45 2- (benzenesulfonyl-methyl-amino) -1- [4- ⁇ 4- (pyrimidine-1-yl) -piperazine-1-yl ⁇ -benzoylamino] -propionic acid
  • Example 45 To 24 mg of the compound of Example 45, 2.5 ml of acetic acid and 0.23 ml of concentrated hydrochloric acid were added and dissolved. To this was added 23 mg of 10% palladium carbon, and the mixture was subjected to catalytic reduction at room temperature for 3 hours with vigorous shaking under 3 atm of hydrogen. The insolubles were filtered and washed twice with 1.0 ml each of acetic acid. The filtrate and the washings were combined, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was azeotroped twice with 2.0 ml each of toluene.
  • Example 48 To 40 mg of the compound of Example 48, 4.0 ml of acetic acid and 0.36 ml of concentrated hydrochloric acid were added and dissolved. To this was added 36 mg of 10% palladium on carbon, and the mixture was subjected to catalytic reduction at room temperature for 3 hours with vigorous shaking under 3 atm of hydrogen. Filter the insoluble material, add 2.0 ml of acetic acid Washed twice. The filtrate and the washings were combined, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was azeotroped twice with 4.0 ml each of toluene.
  • Example 5 1 (2S) -benzenesulfonylamino-3- [3-fluoro-4- ⁇ 4- (pyrimidine-1-yl) -piperazine-11-yl ⁇ benzoylamino] tert-butyl monopropionate Ester
  • the reaction was stopped by adding 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and after adding 500 ml of methylene chloride and 200 ml of water, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was stopped by adding 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and after adding 1500 ml of ethyl acetate and 1000 ml of water, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was stopped by adding 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and after adding 1500 ml of ethyl acetate and 1000 ml of water, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was stopped by adding 100 nil of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and after adding 1500 ml of ethyl acetate and 1500 ml of water, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 65 3- [3-Amino-2-chloro-4- ⁇ 4- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-1-yl) -piperazine_1-yl ⁇ -benzoylamino]-( 2 S)-benzenesulfonylamino-propionic acid
  • Example 68 (2S) -amino-3_ [4 — ⁇ (3S) -methyl_4 -— (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl) -piperazine-1-1-yl ⁇ -ben Zylamino] —propionic acid
  • 25 ml of acetic acid and 2.5 ml of concentrated hydrochloric acid were added and dissolved, 27 mg of 10% palladium carbon was added, and the mixture was vigorously shaken at room temperature under 3 atm of hydrogen for 4 hours. After filtering the insolubles, the mixture was washed twice with water, and the filtrate and the washings were combined and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by Sephadex G-10 (developing system: 0.05 N hydrochloric acid) to obtain 33 mg of the trihydrochloride of the title compound.

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Description

明 細 書 インテグリンひ ν 3。拮抗剤としてのフエニルピペラジン誘導体 発明の背景
発明の分野
本発明は、 ィンテグリン αν /33拮抗作用を有するフエニルピペラジン誘導体お よびフエニルピペリジン誘導体並びにそれらを含む医薬に関する。
背景技術
細胞接着の調節機構に関与するタンパク質等を医薬品に応用するために、 近年 細胞接着性夕ンパク質に関する研究が盛んに行われている。 血小板の凝集に関し て重要な役割を果たす血小板膜糖タンパク GP Ilb/IIIa とフイブリノ一ゲンとの 相互作用については、 既に、 臨床試験を視野に入れた広範な研究が世界各国で展 開されている。 例えば、 血小板凝集作用を有するレオプロ （Reo Pro) が臨床にお いて使用されている。
また、 種々の細胞外マトリックスあるいは細胞接着性タンパクと相互作用する インテグリン αν/33は、 動脈硬化、 血管新生や固形癌の進行において重要な役割 を担っていることが明らかになった。 このため、 インテグリン αν/33アン夕ゴニ ストについても、 臨床試験を視野に入れた動物実験が諸外国に於いて開始され、 化学 ·生化学研究者からはもとより、 基礎研究に従事している医療関係者からも 注目されている （米国心臓学会誌サーキュレーション、 1-668， 1997、 デュポンメ ルク社） 。
現在までにィンテグリン αν 03拮抗作用を有する低分子化合物が報告されてい る （W095/32710 (メルク社） 、 W〇 96/37492 (デュポンメル ク社） 、 W097/01540 (SKB社） 、 WO 97/08145 (サール社） 、 WO 97/23451 (メルク社） 、 W〇 97/23480 (デュポンメルク社） 、 WO 9724119 (SKB社） 、 WO 97/33887 (デュポンメルク社） 、 WO 9736858 (サール社） 、 WO 97/36859 (サール社） 、 WO 9 7/36860 (サール社） 、 W097/36861 (サール社） 、 WO 97 / 36862 (サール社） 、 EP0796855 (へキスト社） ） 。
発明の概要
本発明者らは、 ある群の誘導体が強いィンテグリン Q!v i33拮抗作用を有するこ とを見出した。 本発明者らは、 また、 ある群の誘導体が強い GP Ilb/IIIa拮抗作 用およびヒト血小板凝集阻害作用を有することを見出した。
本発明は、 インテグリンひ vi33拮抗作用、 GP Ilb/IIIa拮抗作用、 および/ま たはヒト血小板凝集阻害作用を有する化合物の提供をその目的とする。
本発明は、 また、 インテグリンひ v03により介在される疾患の治療用薬剤お よび血小板凝集阻害剤の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、 下記式 （I) の化合物、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩もしくは溶媒和物である。
Figure imgf000004_0001
(上記式中、
Aは、 二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素環式基 （この複 素環式基は Cト6アルキル基またはアミノ基 （このアミノ基は C i— 6アルキル基、 ァラルキル基、 Ci— 6アルコキシカルポニル基、 ァラルキルォキシカルポニル基に より置換されていてもよい） により置換されていてもよく、 また、 この複素環式 基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環 （この炭素環式基およ び複素環式基は (^— 6アルキル基またはアミノ基 （このアミノ基は (： 6アルキル 基、 ァラルキル基、 — 6アルコキシカルボ二ル基、 またはァラルキルォキシカル ボニル基により置換されていてもよい） により置換されていてもよい） と縮合し て二環式基を形成していてもよい） を表すか、 または
下記基：
R3N=C―
R1NR2
(上記基中、 R1, R2、 および R3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ^- 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 ァラルキル基、 ま たは二トリル基を表すか、 あるいは R1および R 2が一緒になつて基— （CH2) r 一 （rは 4または 5を表す） または基— （CH2) 2— 0— (CH2) 2—を形成し ていてもよく、 （^— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 お よびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 — 6アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸 基により置換されていてもよい）
を表し、
Xおよび Zは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nのいずれかを表 し、
R4は、 （： 6アルキル基、 （^-6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 二 トロ基、 水酸基、 または酸素原子を表し、 （：ト6アルキル基および アルコキ シ基は、 ハロゲン原子、 — 6アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換 されていてもよく、
R5は、 C^— 6アルキル基、 C^— 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 二 トロ基、 または水酸基を表し、 — 6アルキル基および (：ぃ 6アルコキシ基はハロ ゲン原子、 （^_6アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていても よく、
Qは、 〉C =〇、 >CH2、 >CHR10、 または〉 CHOR10 (R10は C^— 6ァ ルキル基を表す） を表し、
R6は、 水素原子、 C卜 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 またはァラルキル基を表し、 ^— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アル キニル基、 およびァラルキル基はハロゲン原子、 （ ト 6アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、
R7は、 水素原子、 アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2一 6アルキニル基、 ァラルキル基、 またはアミノ基を表し、 これら 6アルキル基、 C2— 6アルケニ ル基、 C2_6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 — 6アルコ キシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 アミノ基は、
—6アルキリレ基、 アルコキシカルボ二ル基、 ベンゼンスルホニル基（フエニル 部分は アルキル基により置換されていてもよい）、 またはァラルキルォキシ 力ルポニリレ基により置換されていてもよく、
R8は、 水素原子、 （：卜 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 ァラルキル基、 またはアミノ基を表し、 これら アルキル基、 C2— 6アルケニ ル基、 C2— 6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 C^— 6アルコ キシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 アミノ基は、 （ 丄 _6アルキル基、 — 6アルコキシカルポニル基、 アルキルスルホニル基、 ベンゼン スルホニル基 （ベンゼンスルホニル基のフエニル部分は、 （^ -6アルキル基、 フエ ニル基 （このフエ二ル基はフエニル部分と縮合していてもよい） 、 力ルポキシル 基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環式基また は複素環式基、 — 6アルキルアミノ基、 またはハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 ァラルキルォキシカルボニル基、 または基一 C (=0) ― (CH2) s— C (=-0) -NHR11 (sは 0〜4の整数を表し、 R11は水素原子または水 酸基を表す） により置換されていてもよく、
R9は、 水素原子または アルキル基を表し、
mは、 0〜 5の整数を表し、
nは、 0〜4の整数を表し、
pは、 2または 3を表し、
Qは、 0または 1を表す。 ）
本発明による化合物は、 インテグリン ο;ν 3により介在される疾患の治療に 有用である。 本発明による化合物はまた血小板凝集阻害剤として有用である。
発明の具体的説明 化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 「じ 6アルキル」 および 「じ丄 — 6アルコキシ」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭素数 1〜6、 好ましくは 1〜 4、 のアルキルおよびアルコキシを意味する。
本明細書において、 基または基の一部としての 「C2_6アルケニル」 および「C 2_6アルキニル」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭素数 2〜6、 好ましくは 2〜 4、 のアルケニルおよびアルキニルを意味する。
アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 シクロプロピルメテル、 n -ブチル、 iーブチル、 s -プチル、 t -ブチル、 n -ペンチル、 シクロペンチル、 n -へキシル、 シクロへキシルな どが挙げられる。
6アルコキシの例としては、 メトキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 i—プ P99/0041S
6
ロボキシ、 n -ブ卜キシ、 i 一ブトキシ、 s -ブトキシ、 tーブ卜キシなどが挙 げられる。
C 2_6アルケニルの例としては、 ァリリレ基が挙げられる。
C 2_6アルキニルの例としては、 2—プロピニル基およびェチェル基が挙げられ る。
飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環式基の例としては、 フエニル基が挙げられ る。
本明細書において、 「飽和または不飽和の 5〜 7員複素環」 という語は、 酸素 原子、 窒素原子、 および硫黄原子から選択される異種原子を一つ以上含む 5〜 7 員複素環を意味し、 好ましくは一つの窒素原子を含む 5〜 7員複素環、 更に好ま しくは一つの窒素原子を含む 5または 6員複素環であることができる。 ここで、 異種原子とは、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子を意味する。 飽和または不 飽和の 5〜 7員複素環式基の例としては、 ピリミジル基、 1 , 4 , 5， 6—テト ラヒドロピリミジル基、 イミダゾリル基、 テトラヒドロ— [ 1 , 3 ]ジァゼピニル 基、 およびィミダゾリジニル基が挙げられる。
飽和または不飽和の複素環式基は他の飽和または不飽和の複素環と縮合して二 環を形成していてもよく、 この様な縮合環式基としては、 ベンズイミダゾリル基、 ナフチル基、 ァザべンズィミダゾリル基が挙げられる。
本明細書において、 基または基の一部としての 「ァラルキル」 という語は、 飽 和または不飽和の 5〜 7員炭素環式基または複素環式基により置換された Cト6 アルキル、 好ましくは、 4アルキル、 を意味する。 ァラルキル基の例としては、 ベンジル基およびフェネチル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
Xおよび Zは、 好ましくは、 ともに Nを表す。
Aが表す 5〜 7員複素環式基は、 好ましくは、 5または 6員複素環式基である ことができる。
Aが表す二環性の複素環式基は、 好ましくは、 9または 1 0員複素環式基、 更 に好ましくは窒素原子を 2または 3個含有する 9または 1 0員複素環式基である ことができる。
Aは、 好ましくは、 下記基を表す。
Figure imgf000009_0001
(上記基中、
H e tは二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基を表し、 この複素環式基は — 6アルキル基またはアミノ基 （このアミノ基は アルキ ル基、 ァラルキル基、 アルコキシカルポニル基、 ァラルキルォキシ力ルポ二 ル基により置換されていてもよい） により置換されていてもよく、 また、 この複 素環式基は、 他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環、 好ましくは、 他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または窒素原子を一つ含む複素環 （これ ら炭素環式基および複素環式基は _6アルキル基またはアミノ基にのアミノ基 は (^ _6アルキル基、 ァラルキル基、 — 6アルコキシカルボ二ル基、 またはァラ ルキルォキシカルポニル基により置換されていてもよい） により置換されていて もよい） と縮合して二環式基を形成していてもよい。 )
Aは、 更に好ましくは、 下記基を表す。
R23N=C- R21NR22
(上記基中、
R 2 1、 R 2 2、 および R 2 3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C , . 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、 （^_6アルキル 基、 C2— 6アルケニル基、 およびァラルキル基はハロゲン原子、 アルコキシ 基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 あるいは
R 21および R 23は一緒になつて
基— （CH2) 4—、
基— （CH2) 3—
基一 CHR24CH2CH2— (R 24は (^_6アルキル基またはアミノ基を表し、 このアミノ基は — 6アルキル基、 _6アルコキシカルポニル基、ァラルキル基、 またはァラルキルォキシカルポニル基により置換されていてもよい） 、
基一 CH2CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す） 、
基—CH2CH2_
基— CHR24CH2— （R 24は前記と同様の意味を示す） 、
基— CR25 = CR26— (R25および R26は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または アルキル基を表すか、 あるいは R25および R26は一緒にな つて一 CH=CH— CH=CH― -N=CH-CH=CH-, または一 CH= N— CH=CH—を形成してもよい）
を形成していてもよく、 あるいは
R21および R23は一緒になつて 、
基 =CH— CH^CH―
基 =CH— CH = N—、 または
基 =CH - N CH—
を形成し、 かつ R 22は R21とそれが結合する窒素原子との間の単結合を表してい てもよい）
式 （I) の化合物中、 下記部分の 1以上の水素原子は R4により置換されていて もよい。
Figure imgf000011_0001
m=0のとき、 R 4は存在しない。 m=lのとき、 上記部分の 1つの水素原子が R4により置換されている。 mが 2以上のとき、 上記部分の 2以上の水素原子が R 4により置換されているが、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 R4が酸素原 子であるときには、 R4と上記部分との間の結合は二重結合を表す。 mは好ましく は 0〜 2の整数である。
式 （I) の化合物中、 フエ二レン部分の 1以上の水素原子は R 5により置換され ていてもよい。
n = 0のとき、 R 5は存在しない。 n=lのとき、 フエ二レン部分の 1つの水素 原子が R5により置換されている。 nが 2以上のとき、 フエ二レン部分の 2以上の 水素原子が R 5により置換されているが、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 nは好ましくは 0〜 2の整数である。
Qは、 好ましくは、 >C = 0または >CH2を表す。
R6は、 好ましくは、 水素原子、 ^ 6アルキル基 （好ましくは、 メチル、 プロ ピル、 シクロプロピルメチル） 、 またはァラルキル基 （好ましくは、 ベンジルま たはフエネチル） を表す。
R7は、 好ましくは、 水素原子、 C2 6アルキニル基、 または置換されていても よいアミノ基を表し、更に好ましくは、水素原子または C2_6アルキニル基である。 qが 0のとき、 一 （CHR7) q—は単結合を表す。 Qは好ましくは 1を表す。
R8は、 好ましくは、 水素原子、 C2_6アルキニル基、 または置換されていても よいアミノ基を表し、 更に好ましくは、 水素原子または置換されていてもよいァ ミノ基である。 R 7および R 8が表すアミノ基の置換基であるベンゼンスルホニル基のフエニル 部分は 1ないし 3個の同一または異なっていてもよい C^ eアルキル基により置 換されていてもよい。
R 7および R 8が表すアミノ基の置換基であるァラルキルォキシカルボニル基の ァラルキル部分はべンジルまたはフエネチルであることができる。
R7および R8が表すアミノ基の置換基である基—C (=〇） 一 (CH2) s -C (=0) — NHR11の sは、 好ましくは、 1〜3の整数、 更に好ましくは 1また は 2、 を表す
式 （I) の化合物の好ましい化合物群は、
Xおよび Zがともに Nを表し、
Aが下記基：
R23N=C—
R21NR22
(上記基中、 R21、 R22、 および R23は、 上記で定義された意味と同様である） を表し、
Qが〉 C =〇または〉 CH2を表し、
R6が、 水素原子、 アルキル基、 またはァラルキル基を表し、 アル キル基およびァラルキル基はハロゲン原子、 6アルコキシ基、 アミノ基、 また は水酸基により置換されていてもよく、
R7が、 水素原子または C2_6アルキニル基を表し、
R8が、 水素原子またはアミノ基を表し、 アミノ基は (^_6アルキル基、 アルコキシカルポニル基、 ベンゼンスルホニル基（フエニル部分は C 6アルキル 基により置換されていてもよい） 、 ァラルキル基、 ァラルキルォキシカルポニル 基、 または基— C (=0) 一 (CH2) s -C (=0) — NHR11 (sは 0〜4の 整数を表し、 R 11は水素原子または水酸基を表す） により置換されていてもよく、 mおよび nが、 それぞれ、 0〜 2の整数を表し、
Qが 1を表す化合物
が挙げられる。
式 （I) の化合物のうち特に好ましい化合物は下記の通りである：
(1) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t— ブチルエステル
(2) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(3) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィ ルァミノ] 一プロピオン酸
(4) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） ― [1、 4] ジァゼパン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピ オン酸 t一ブチルエステル
(5) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一3— [4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一 [1、 4] ジァゼパン— 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸
(6) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一 [1、 4] ジァゼパン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(7) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {3—メチルー 4_ (ピ リミジン _ 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸 t一ブチルエステル
(8) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {3—メチル—4— (ピ リミジン _ 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピ オン酸
(9) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {3—メチル— 4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一 ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(10) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- { (3R) —メチル —4— (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(1 1) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- { (3R) —メチル -4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(12) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [4一 { (3 R) 一メチル -4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(13) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 { (3 S) —メチル —4一 （ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(14) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- { (3 S) —メチル —4— (ピリミジン— 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(15) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— { (3 S) —メチル —4一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸 (16) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {4— (1H—ベン ズイミダゾ—ルー 2—ィル） ーピペラジン _ 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸 t一ブチルエステル
(17) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 {4- (1H—ベン ズイミダゾ—ルー 2—ィル） —ピペラジン— 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸
(18) (3 S) - [4一 {4— (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1— ィル } —ベンゾィルァミノ] —ペントー 4一イン酸 ェチルエステル
(1 9) (3 S) — [4— {4— (ピリミジン— 2—ィル） 一ピペラジン一 1一 ィル } 一べンゾィルァミノ] —ベント— 4—イン酸
(20) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一3— [4— {4- (ピリミジン —2—ィル） 一ピペラジン— 1—ィル } 一ベンジルァミノ] —プロピオン酸 t一 ブチルエステル
(21) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— {4- (ピリミジン _2—ィル） 一ピペラジン—1—ィル } 一ベンジルァミノ] —プロピオン酸
(22) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— {4- [4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1一ィル] —ベンジル アミノ} —プロピオン酸
(23) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [メチルー [4一 {4- (ピ リミジン一 2—ィル） ーピペラジン— 1—ィル } —ベンジル] ーァミノ] —プロ ピオン酸
(24) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [メチルー [4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一 ベンジル] —ァミノ] 一プロピオン酸
(25) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [ベンジルー [4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル 一ベンジル] —ァミノ] 一 プロピオン酸
(26) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [ベンジル— [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィ ル} —ベンジル] ーァミノ] —プロピオン酸
(27) (2 S) 一べンジルォキシカルボニルァミノ _ 3 _ [4— {4- (ピリ ミジン— 2—ィル） 一ピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオ ン酸 t一プチルエステル
(28) (2 S) 一べンジルォキシカルボニルァミノ— 3— [4— {4- (ピリ ミジン一 2 Γル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオ ン酸
(29) (2 S) —アミノー 3— [4— {4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロ ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロ ピオン酸
(30) (2 S) —ベンジルォキシカルボニルァミノ— 3— [4- {4- (1、
4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2 Γル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一 ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(31) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [シクロプロピルメチルー [4- {4一 （ピリミジン一 2 _ィル） ーピペラジン _1ーィル } 一べンゾィル]
—ァミノ] —プロピオン酸 t一ブチルエステル
(32) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [シクロプロピルメチル— [4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィル]
—ァミノ] —プロピオン酸
(33) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3 _ [シクロプロピルメチルー [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラ ジン一 1—ィル } 一べンゾィル] —ァミノ] —プロピオン酸
(34) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- {4- (力ルバミミ ドイル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸 (35) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一3— [4- {cis-3, 5—ジメ チルー 4_ (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァ ミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(36) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— {cis-3, 5—ジメ チル一4— (ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァ ミノ] —プロピオン酸
(37) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- {cis-3, 5—ジメ チル一 4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） 一ピペラジ ンー 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(38) 3— [4— {4- (1H—ベンズイミダゾール—2—ィル） ーピペラジ ン— 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一 （2 S) —ベンジルォキシカルボニルァ ミノ—プロピオン酸 t—ブチルエステル
(39) 3— [4- {4— (1 H—ベンズイミダゾ—ルー 2—ィル） 一ピペラジ ンー 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] ― (2 S) —ベンジルォキシカルボニルァ ミノ一プロピオン酸
(40) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [プロピル— [4一 {4— (ピ リミジン—2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィル] ーァミノ]—プロ ピオン酸 t一ブチルエステル
(41) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [プロピル— [4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィル] —ァミノ] 一プロピオン酸
(42) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [プロピル— [4一 {4一 (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィ ル} 一べンゾィル] —ァミノ] —プロピオン酸
(43) (2 S) — t—ブトキシカルボニルァミノー 3 _ [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一ベン ゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(44) 2— (ベンゼンスルホ二ルーメチル—ァミノ） —3— [4一 {4- (ピ リミジン— 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸 t一ブチルエステル
(45) 2 - (ベンゼンスルホ二ルーメチル—アミノ） —3— [4一 {4- (ピ リミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸
(46) 2- (ベンゼンスルホ二ルーメチルーァミノ） _3— [4- {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一 ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(47) 2— （ベンゼンスルホ二ルーへキシル—ァミノ） 一 3— [4一 {4— (ピ リミジン— 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸 t—ブチルエステル
(48) 2- (ベンゼンスルホ二ルーへキシルーアミノ） 一 3— [4- {4- (ピ リミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピ オン酸
(49) 2— (ベンゼンスルホ二ルーへキシルーアミノ） 一 3— [4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン一 1一^ 0レ} ― ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(50) (2 S) 一 （3—ヒドロキシカルバモイループ口ピオニルァミノ） —3 一 [4一 {4~ (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピぺ ラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(5 1) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [3—フルオロー 4一 {4 - (ピリミジン— 2—ィル) —ピペラジン— 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸 t—ブチルエステル
(52) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4一 {4 一 （ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン _ 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] ― プロピオン酸
(53) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [3—フルオロー 4一 {4 - (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1— ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(54) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4— {4 ― (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] ― プロピオン酸 t一ブチルエステル
(55) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4— {4 ― (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸
(56) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4一 {4
- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1 _ ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(57) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3—クロ口一 4一 {4一 (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プ ロピオン酸 t一プチルエステル
(58) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロ口— 4一 {4- (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸 (59) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3—クロロー 4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィ ル} 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(60) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—クロロー 4_ {4- (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プ ロピオン酸 t一ブチルエステル
(6 1) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロロー 4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン _ 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プ ロピオン酸
(62) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [2—クロ口一 4— {4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン _ 2 _ィル） 一ピペラジン一 1—ィ ル} —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(63) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—ニトロ— 4一 {4一 (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン— 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プ ロピオン酸 t一ブチルエステル
(64) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [2—ニトロ— 4一 {4- (ピリミジン一 2 _ィル） 一ピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プ ロピオン酸
(65) 3— [3—アミノー 2—クロロー 4一 {4- (1、 4、 5、 6—テ卜ラ ヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] - (2S) 一ベンゼンスルホニルアミノープロピオン酸
(66) (2 S) 一べンジルォキシカルポニルアミノー 3— [4一 { (3 S) — メチル—4— (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一ベンゾィル ァミノ] —プロピオン酸 t_ブチルエステル
(67) (2 S) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 3— [4— { (3 S) 一 メチル—4一 （ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン— 1—ィル } —ベンゾィル ァミノ] —プロピオン酸
(68) (2 S) ーァミノ一 3— [4— { (3 S) —メチルー 4一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィ ルァミノ] 一プロピオン酸
(69) (2 S) 一べンジルォキシカルボニルアミノー 3— [4- { (3 S) — メチルー 4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラ ジン— 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(70) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4一 { (3 S) 一メチル一4— (ピリミジン— 2 _ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一ベン ゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(7 1) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—フルオロー 4一 { (3 S) 一メチル一4— (ピリミジン—2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } —ベン ゾィルァミノ] —プロピオン酸
(72) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3—フルオロー 4— { (3 S) ーメチルー 4一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一 ピぺラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(73) (2 S) 一べンジルォキシカルポニルアミノー 3— [3—フルオロー 4 — {4_ (ピリミジン一2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一ベンゾィルアミ ノ] 一プロピオン酸 t—ブチルエステル
(74) (2 S) 一ベンジルォキシカルポニルァミノ一 3— [3—フルオロー 4 — {4一 （ピリミジン一 2 _ィル） ーピペラジン _ 1ーィル } —ベンゾィルアミ ノ] 一プロピオン酸
(75) (2 S) —ァミノ一 3— [3—フルオロー 4— {4- (1、 4、 5、 6 —テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一ベンゾィル ァミノ] —プロピオン酸
(76) (2 S) —ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3 _ [3—フルオロー 4 - {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン _ 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(77) (2 S) —ェチルァミノ一 3— [3—フルオロー 4一 {4- (ピリミジ ン— 2—ィル）一ピペラジン一 1—ィル }一ベンゾィルァミノ]—プロピオン酸 t 一ブチルエステル
(78) (2 S) —ェチルアミノー 3— [3—フルオロー 4一 {4- (ピリミジ ンー 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(79) (2 S) —ェチルアミノー 3— [3—フルオロー 4— {4_ (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベン ゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(80) (2 S) —ァミノ一 3— [3—フルオロー 4— {4- (ピリミジン一 2 一ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸 t一 ブチルエステル
(81) 3— [3—フルオロー 4一 {4_ (ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジ ンー 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一 （2S) — （2、 4、 6—トリメチルー ベンゼンスルホニルァミノ） 一プロピオン酸 t—ブチルエステル
(82) 3— [3—フルオロー 4 _ {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジ ンー 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] — (2S) _ (2、 4、 6—トリメチルー ベンゼンスルホニルァミノ） 一プロピオン酸
(83) 3— [3—フルオロー 4— {4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリ ミジン一 2—ィル） —ピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一 （2S) 一 （2、 4、 6—トリメチルーベンゼンスルホニルァミノ） 一プロピオン酸
(84) (2 S) ーァミノ一 3— [4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピぺ ラジン— 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル (85) (2 S) —ァミノ _3— [4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピぺ ラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(86) 3— [4一 {4一 （ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 ェチルエステル
(87) 3— [4- {4- (ピリミジン一 2 _ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸。
本発明による化合物は、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 そ のような塩としては非毒性塩が挙げられるが、 好ましい塩としては塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンス ルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 フマ —ル酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩など の有機酸塩およびグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、 ナト リゥム塩、 力リゥム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属またはアル力リ 土類金属の塩、 ピリジン塩、 トリェチルァミン塩のような有機アルカリ塩などを 挙げることができる。
また、 本発明による化合物はその溶媒和物 （例えば、 水和物、 エタノール和物） とすることができる。 化合物の製造
Xおよび Zが Nである式 （I) の化合物は、 下記スキームに従って製造できる c スキーム
Figure imgf000024_0001
(II)
(2)
Figure imgf000024_0002
(5) (4)
Figure imgf000024_0003
(VI) (V)
<ェ程 1〉
置換されていてもよい 4 _フルォロ安息香酸ェチルを、 炭素原子上に置換基を 有していても良いピぺラジンあるいはホモピぺラジン （以後、 単にピぺラジン誘 導体と記す） と、 ジメチルスルホキシドまたはスルホランなどの反応溶媒 （好ま しくは、 ジメチルスルホキシド） の存在下、 50〜150° (：、 好ましくは 80〜 1 2 0 °C、 の温度範囲において反応させ、 式 （I I) の化合物を製造することがで きる。 この反応において、 ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基を酸捕捉 剤として添加してもよい。
4 _フルォロ安息香酸ェチル以外にも、 他のエステル化合物、 例えばメチルェ ステル、 プロピルエステル、 ブチルエステル、 あるいはベンジルエステルなどを 出発化合物として用いてもよい。
また、 4一フルォロ安息香酸ェチル以外に、 他の 4一ハロゲン置換体、 例えば 4一ョード安息香酸ェチル、 4一ブロモ安息香酸ェチルなどを用いてもよい。 収 率の点からは、 4—フルォロ安息香酸ェチルを用いることが好ましい。
更に、 4一フルォロ安息香酸ェチル以外に、 置換されていてもよい 4一フルォ 口べンゾニトリルを出発物質として用いてもよい。 その際はしかるべき後の工程 において、 例えば酸加水分解等の操作により遊離のカルボキシル基へと変換する 工程を経ることによって式 （VI) の化合物を製造できる。
またスキームにおいては式 （Π) の化合物の製造には、 予め一方の二級アミン を保護したピぺラジン誘導体を用いてもよい。 この場合、 しかる反応工程を経た 後に相当する保護基を除去し、 新たな置換基を二級ァミンに導入することができ る。
ぐ工程 2 >
式 （I I) の化合物の遊離の二級ァミンに基 Aを導入することにより式 （I I I) の 化合物を製造することができる。 式 （I I) の化合物と基 Aとの間の N— C結合は、 式 （I I) の化合物を、 修飾あるいは置換されていてもよい 2—ブロモピリミジン、 2—クロ口べンズイミダゾ一ル、 または 2—メチルチオ— 2—イミダゾリンなど の試薬と、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ピリジ ン、 またはメタノールなどの反応溶媒 （好ましくは、 ジメチルホルムアミド） の 存在下、 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは、 6 0〜1 2 0 °C、 の温度範囲において反 応せさることにより、 形成させることができる。
本工程に用いることの出来る試薬はここに列挙されたものに限定されるもので はなく、 結果として、 2個の窒素原子と結合した炭素原子がピぺラジン誘導体部 分の二級ァミンの窒素原子と単結合を形成すればよい。
収率向上の観点からジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジ メチルァミノピリジン、 トリエチルアミンなどの有機塩基を酸捕捉剤として添加 することが好ましい。 ジイソプロピルェチルァミンを 2〜10当量加えることが 好ましい。
なお、 スキームにおいては、 安息香酸部分とピぺラジン誘導体を結合した後に、 ピペラジン誘導体部分の二級ァミンへ塩基性原子団、 例えばピリミジンやべンゾ イミダゾ一ルなどを導入しているが、 式 （III) の化合物の製造に当たっては必ず しも本法に限定されるものではない。 塩基性原子団、 例えばピリミジンやべンゾ イミダゾ一ルなどが結合したピぺラジン誘導体、 に 4—フルォロ安息香酸ェチル を反応させることによつても、 式 （III) の化合物を製造することができる。
ぐ工程 3>
式 （ΙΠ) のカルボン酸エステルを加水分解し、 次いでアミド結合を形成させる ことにより、 式 （IV) の化合物を製造することができる。 具体的には、 常法によ りアルカリ加水分解されて得られた遊離のカルボキシル基に、
R6HNCHR7CHR8COOR9
(式中、 R6、 R7、 R8、 および R9は式 (I) において定義した意味と同様であ る）
のァミンを反応させて脱水縮合することにより、 式 （IV) のアミド化合物を製造 できる。
式 （IV) の化合物のうち置換されていてもよいピリミジン環を有している化合 物に関しては、 必要に応じて相当するテ卜ラヒドロピリミジンへと還元すること が可能である。
脱水縮合反応においては、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジイソプロピル カルポジイミド、 あるいは 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルボジイミド塩酸塩のような縮合剤を単独で、 またはこれら縮合剤と、 N—ヒド 口キシサクシ二ミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル、 あるいはベンゾトリ ァゾ一ルー 1ーィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロ ホスファートのようなべプチド合成試薬を組み合わせて用いることが出来る。 こ れらの試薬を組み合わせることにより、 所望とする脱水縮合反応を効率的に進行 させることができる。 収率の最適化を図るためには、 1ーェチルー 3— （3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩を 1〜3当量、 並びに 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾールを 1〜 2当量組み合わせて用いること力好ましい。
脱水縮合反応における反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロフランが挙げられる。 ジメチルホルムアミドが好ましい。 反応は 0 〜8 0 °Cの範囲で実施でき、 好ましくは 2 0〜6 0 °Cである。
脱水縮合反応においては、 収率を向上させるために、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミンなど の三級アミンを有機塩基として添加することができる。 N—メチルモルホリンを 2〜1 0当量加えることが好ましい。
式 （I I) の化合物を出発物質として式 （IV) の化合物を製造するために、 スキ ームにおいては代表的な例として式 （Ι Π) の化合物を経由する製造工程について 記載されている。 しかしながら式 （IV) の化合物を式 （I I) の化合物より製造す る工程は、 本法に限定されるものではない。 即ち、 式 （I I) の化合物のピペラジ ン誘導体部分の二級アミンを予め保護した後に安息香酸エステルを遊離のカルボ キシル基へと変換し順次アミド結合を形成し、 次いでピぺラジン誘導体部分の保 護基の除去を経て当該二級ァミンへ塩基性原子団、 例えばピリ ミダゾ一ルなどを導入して式 （IV) の化合物を製造することができる （中間体 2 0および実施例 34参照） 。
<工程 4>
式 （III) のカルボン酸エステルを一段階または二段階を経て相当するアルデヒ ドへと変換し、 次いで還元的なアミノ化を行うことにより、 式 （V) の化合物を 製造することができる。 例えば還元、 酸化を経て得られた遊離のアルデヒド基に、 R6HNCHR7CHR8COOR9
(式中、 R6、 R7、 Rs、 および R9は式 （I) において定義した意味と同様であ る）
のァミンを還元的に反応させて、 式 （V) のァミンを製造できる。
スキームにおいて式 （ΠΙ) のカルボン酸エステルは、 公知のあるいは新規の方 法によって相当するアルデヒドへ変換してもよい。 即ち適当な還元反応によって 一段階で相当するアルデヒドを製造してもよく、 また適当な還元反応によって、 はじめに一級アルコールを得た後に、 適当な酸化反応によって目的とするアルデ ヒドを製造してもよい。 以下に、 二段階で目的とするアルデヒドを製造する方法 を例示する。
まず、 式 （III) の化合物のカルボン酸エステルを、 ヒドリド還元試薬、 例えば 2〜 3当量の水素化イソブチルアルミニウムを、 非プロトン性の溶媒、 例えば塩 化メチレン中、 低温で作用させることにより、 相当するべンジルアルコールへ変 換することができる。 次いで、 得られたアルコールを、 酸化反応に対して安定な 有機溶媒中、 二酸化マンガン、 酸化クロム、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ジク ロム酸ピリジニゥムなどの酸化試薬を用いて相当するアルデヒドへと変換するこ とにより、 好ましくは酢酸ェチル中、 室温で活性二酸化マンガンと反応させるこ とにより、 目的とするアルデヒドを製造することができる。
還元的ァミノ化反応における還元試薬としては、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥ ム、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙 げられる。 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 1〜5当量が好ましい。 反応溶媒とし ては、 ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 メタノール、 酢酸が挙げられる。 塩化メチレンとメタノールの混合溶媒に少量の酢酸を添加して反応溶液の水素ィ オン濃度 （PH) を 3〜4に調整したものが好ましい。 反応温度は 0〜30 の 範囲がよく、 好ましくは 20〜25°Cである。
当該還元的ァミノ化反応によって得られる式 （V) の化合物のうち、 R6が水素 原子以外の基である化合物は、 ここに示した方法以外の反応工程によって製造で きる。 即ち遊離のアルデヒド基に、
H2NCHR7CHR8COOR9
(式中、 R7、 R8、 および R9は式 （I) において定義した意味と同様である） のァミンを還元的に反応させて、 式 （V) の化合物のうち R 6が水素原子の化合物 を製造できる。 しかる後に、 更に還元的なアミノ化反応に付し、 R6にアルキル基、 アルケニル基、 またはァラルキル基を導入すること力可能である。 R 6に位置する アルキル基、 アルケニル基、 またはァラルキル基の導入は、 必ずしもスキームに おける式 （V) の化合物に対してのみなされるわけではない。 即ち R 6に位置する アルキル基、 アルケニル基、 またはァラルキル基の導入は、 スキームにおける式
(VI) の化合物に対してなされてもよい （実施例 23、 25および 26参照） 。 また本反応においては、 ァミンのカルボン酸エステル部に相当する -COOR 9 の R9は、 水素原子でもよい。
く工程 5および 6 >
スキームにおいて式 （IV) または式 （V) の化合物のカルボン酸エステル部分 を必要に応じて遊離の力ルポキシル基へと変換し、 式 （VI) の化合物を製造する ことができる。
式 （IV) または式 （V) の化合物のカルボン酸エステル部分は、 公知の方法に よって、 例えばアルカリ加水分解、 酸加水分解、 あるいは酸分解等によって、 目 的とする遊離の力ルポキシル基へと変換することができる。 また当該脱エステル 化反応は、 新規な方法によって達成されてもよく、 その方法を制限または限定す るものではない。
式 （IV) または （V) の化合物は、 それ自身経口投与が可能なインテグリン α ν 3アン夕ゴニストおよび/または GP I lb/I I Iaアン夕ゴニストである。 従って、 カルボン酸エステルから遊離のカルボキシル基への当該変換工程は、 必ずしも必 要ではない。
さらに、 式 （VI ) の化合物のうち置換されていてもよいピリミジン環を有して いる化合物に関しては、 必要に応じて相当するテトラヒドロピリミジンへと還元 することができる。 還元は慣用方法に従って行うことができる。 例えば、 パラジ ゥム炭素、 ルテニウム炭素、 ロジウム炭素、 酸化パラジウム、 酸化白金、 酸化ル テニゥム、 酸化白金ロジウム錯体、 酸化アルミニウムロジウム錯体、 ラネ一ニッ ゲル、 パラジウム黒などを触媒に用いた接触還元を行ってもよく、 液体アンモニ ァ中で、 金属ナトリウムあるいは金属リチウムなどを反応させてもよい。 好まし くは酸性溶媒中、 例えば塩酸酸性の酢酸中、 パラジウム炭素の存在下に、 水素を 常圧であるいは加圧して反応させればよい。
スキームにおいては、 例えば式 (I I I ) から式 （IV) へのアミド結合の生成をは じめに行い、 式 （VI ) の化合物のうち、 必要に応じて置換されていてもよいピリ ミジン環の還元を行った。 しかしながら、 例えば、 式 （I I I) の化合物のうち、 ピ ペラジン誘導体の二級アミノ基に結合した塩基性原子団、 例えば置換されていて もよいピリミジン環を還元した後に、 アミド結合生成反応を実施してもよい。 スキームにおける式 （IV) 、 (V) 、 および （VI) の化合物においては、 分子 中に既に構築された原子団、 例えば R 4、 R 5、 R 7、 および R 8を必要に応じてさ らに変換することができる。 例えば、 式 （VI ) の化合物の R 8の変換は実施例 2 9、 30、 44、 47、 68、 69、 75、 76、 80、 81、 および 84を参照。
Xが CHであり、 Zが Nである式 （I) の化合物は、 例えば、 工程 1に従って ィソニペコチン酸と 4一フルォロ安息香酸とを反応させることによって得られた 式 （Π) に相当するフエ二ルビペリジン誘導体から工程 2〜5に従って製造でき る。 基 Aは、 例えば、 イソ二ペコチン酸を 4—フルォロ安息香酸と反応させる前 に、 1, 2—フエ二レンジァミンと酸性条件下 （例えば、 濃塩酸、 ポリリン酸存 在下） 、 100〜200°C、 好ましくは 180°C、 の温度で反応させることによ り導入することができる。
Xが Nを表し、 Zが CHを表す式 （I) の化合物は、 水酸基が保護された 4一 ブロモベンジルアルコールから W〇 94/12181に記載された方法に従って 製造できる。 具体的には、 （1) リチウム化した 4一プロモベンジルアルコール (水酸基が保護されている） を N— Bo c—4—ピペリドンと反応させてフエ二 ルピペリジン誘導体を得、 （2) 生じた水酸基を還元的に除去し、 （3) 保護さ れた水酸基を脱保護し、 （4) 脱保護された水酸基をエステル化し、 （5) Bo c基を除去することにより式 （Π) に相当するフエ二ルビペリジン誘導体を製造 することができる。 このフエ二ルビペリジン誘導体から、 工程 2〜5に従って、 Xが Nを表し、 Zが CHを表す式 （I) の化合物を製造できる。
化合物の用途/医薬組成物
本発明による化合物は薬理試験 1に記載されるように強いィンテグリン αν /33 拮抗作用を有する。 インテグリン v j33は、 心血管系疾患 （例えば、 急性心筋梗 塞、 血管内膜肥厚、 PTCAZステント術後の再狭窄、 不安定狭心症、 環動脈症、 PTCAZステント術後の狭心症、 動脈硬化症 （特にァテロ一ム性動脈硬化症） ) 、 血管新生に関連する疾患 （例えば、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性血管合併症、 血管 移植） 、 脳血管疾患 （例えば、 脳梗塞） 、 癌 （例えば、 固形癌） およびその転移、 免疫疾患 （例えば、 関節炎、 特にリウマチ関節炎） 、 骨疾患 （例えば、 骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 歯根膜炎、 上皮小体機能亢進症、 関節周囲の燜れ、 パジエツ ト病） を媒介している (DN&P, 10 (8) , 456 (1997) ) 。 従って、 本発明による化合物 はこれらの疾患の治療に用いることができる。 なお、 本明細書において、 「治療」 というときは予防を含むものとする。
また、 本発明による化合物は、 薬理試験例 2に記載されるように、 GP I lb/I I Ia 拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用を有する。 従って、 本発明による化合物 は、 血栓崩壊治療中および治療後の、 並びに冠動脈や他の動脈の血管形成術後お よび冠動脈バイパス手術後の、 血小板血栓症および血栓塞栓症の治療、 末梢循環 血流の改善、 および体外循環時の血液凝固の抑制に用いることができる。 さらに、 本発明による化合物は、 血栓性血小板減少性紫斑病、 溶血性***症候群の治療 に用いることができる （現代医療、 ， (1 1) , 2753, (1997) ) 。
式 （I ) の化合物は、 R 9がアルキル基である化合物はもちろん、 水素原子であ る化合物 （例えば実施例 3および 5の化合物） であっても、 ラットにおいて優れ た経口吸収性を有した （データ省略） 。 従って、 R 9がアルキル基または水素原子 であるいずれの化合物も上記疾患の治療に用いることができる。
本発明による化合物並びにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物は、 経 口または非経口投与 （例えば、 吸入投与、 点鼻、 点眼、 皮下投与、 静注、 点滴静 注、 筋注、 直腸投与および経皮投与） することができ、 薬剤として経口または非 経口投与に適した種々の剤形に処方され、 ヒトおよびヒト以外の動物に使用でき る。
本発明による化合物は、 例えば、 その用途に応じて、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠、 シロップ剤、 乳濁剤などの経口剤、 吸入 剤、 点鼻液、 点眼液などの外用液剤、 静注および筋注などの注射剤、 点滴静注剤、 直腸投与剤、 油脂性坐剤、 水溶性坐剤、 軟膏のような塗布剤などのいずれかの製 剤形態に処方できる。 これらの各種製剤は、 通常使用されている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 潤滑剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤、 などを用いて常法により製造できる。 使用可 能な無毒性の上記添加物としては、 例えば、 乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 でん粉、 ゼ ラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マ グネシゥム、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースまたはその塩、 ァ ラビアゴム、 オリ一ブ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコ一ル、 シ 口ップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 クェン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫 酸ソーダ、 リン酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 シクロデキストリン類が挙げら れる。
薬剤中における本発明による化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、 通 常全組成物中 1〜7 0重量％、 好ましくは 5〜5 0重量％濃度である。 心疾患な どの治療および予防のための投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度な どを考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1日当り約 0 . l〜2 0 0 0 m g、 好 ましくは 5〜4 0 O m g程度とするのがよく、 これを 1日 1回または数回あるい は数日間に 1回に分けて投与することができる。
実 施 例
以下本発明を下記例により説明するが、 本発明はこれらに限定されるものでは ない。
中間体 1 ： 4一 （ピペラジン一 1一ィル） 一安息香酸 ェチルエステル
ピぺラジン 5. 2 g にジメチルスルホキシド 10 ml を加え懸濁させ、 4—フル ォロ安息香酸ェチル 2. 5 g を加えた。 120° Cで 2 0時間撹拌した後室温に戻し、 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(展開系：塩^メチレン一メタノール—濃アンモニア水 = 9 0 0 : 1 0 0 : 1 ) で精製して、 表題化合物 3. 3 g を得た。 中間体 1の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C13H,8N202
(3) マススペクトル （TSP (サーモスプレー） MS) ： m/z 235 (M+H) +
(4) JH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppra) ： 1.37 (3H( t, CH2CH3), 3.02 (4H, m, piperazine), 3.28 (4H, m, piperazine), 4.32 (2H, q, CH2CH3), 6.86 (2H, d, C6H4), 7.92 (2H, d, C6H4)
中間体 2 ： 4- {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン— 1ーィル } —安 息香酸 ェチルエステル
中間体 1 114 mg にジメチルホルムアミド 4.0 ml を加え溶解し、 2—ブロモ ピリミジン 76mgを加えた。 ジイソプロピルェチルァミン 0.4mlを加え、 120°C で 4. 5時間撹拌した。 室温に戻した後減圧濃縮し、 得られた残澄をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩ィ匕メチレン一メタノール一濃アンモニア水 = 950 : 50 : 1) で精製して、 表題化合物 142 mg を得た。
中間体 2の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C17H20N402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 313 (M+H) +
(4) :H NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 1.37 (3H, t, CH2CH3), 3.43 (4H, m, piperazine), 3.99 (4H, m, piperazine), 4.33 (2H, q, CH2CH3), 6.54 (1H, t, pyrimidine), 6.90 (2H, d, C6H4)， 7.94 (2H, d, C6H4), 8.34 (2H, d, pyriraidine)
中間体 3 : 4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン— 1ーィル } 一安 中間体 2 127 mg にメタノール 5.0 ml およびテトラヒドロフラン 25 ml を加 え溶解し、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 25 ml を加えた。 40° Cで 5時間撹拌し た後室温に戻し、 1N塩酸で pH6〜8に調節し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール一 水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 表題化合物 128 mg を得た。 中間体 3の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C15H16N402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 285 (MIH) +
(4) ^ NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D)5 (ppm)： 3.35 (4H, m, piperazine), 3.95 (4H, m, piperazine), 6.60 (1H, t, pyrimidine), 6.97 (2H, d, C6H4), 7.87 (2H, d, C6H4), 8.33 (2H, d， pyrimidine)
実施例 1 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— {4— (ピリミジ ンー 2—ィル）一ピペラジン一 1—ィル }—ベンゾィルァミノ]一プロピオン酸 t 一ブチルエステル
中間体 3 734 mgにジメチルホルムアミド 60 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスルホニル _ 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 860 mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 523mg、 N—メチルモ ルホリン 1.5 ml、 1—ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミド塩酸塩 758 mg を加え、 室温で 24時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 500 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 500 ml を加えた後、 有機層 を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 2) で 精製し、 表題化合物 1.0 gを得た。
実施例 1の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体 (2) 分子式： C28H34N605S
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 567 麵"
(4) 1H NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ρρηι) ： 1.27 (9H, s, t-Bu), 3.39 (4H, in, piperazine), 3.57 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.89 (2H, m, C0NHCH2CH), 3.99 (4H, m, piperazine), 6.53 (IH, t, pyrimidine), 6.93 (2H, d, CSH4) , 7.49 (2H, m, C6H5), 7.57 (IH, m, C6H5), 7.73 (2H, d, C6H4), 7.86 (2H, m, C6H5), 8.33 (2H, d, pyrimidine)
実施例 2 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— {4— (ピリミジ ン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 実施例 1の化合物 51 mgに塩ィ匕メチレン 4.0 ml を加え溶 し、 室温でトリフ ルォロ酢酸 2.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 3時間後、 反応溶液を減圧濃縮 し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一ェ夕ノ 一ルー水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデック ス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 46 mg を得た。 実施例 2の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H26N604S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 511 (M+H) +
(4) 比旋光度： [aV5 +63° (c 0.055, MeOH)
(5) NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D)0 ( pm)： 3.30 (4H, m, piperazine), 3.46 (IH, dd, C0NHC¾CH), 3.57 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.64 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.87 (4H, m, piperazine), 6.52 (IH, t, pyrimidine), 6.92 (2H, d, C6H4), 7.36 (2H, m, C6H5), 7.42 (IH, m, C6H5), 7.63 (2H， d, C6H4), 7.75 (2H, m, C6H5)， 8.25 (2H, d, pyrimidine)
実施例 3 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {4__(1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベン ゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 2の化合物 378 mg に酢酸 100 ml および濃塩酸 10 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 200 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 4時間激しく振とう した。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタ ノール一水一濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデッ クス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 198 mgを得た。 実施例 3の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H30N604S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 515 (M+HV
(4) 比旋光度： [a]D 25 +112。 （c 0.048, MeOH)
(5) NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.95 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.37 (4H, m, piperazine), 3.40 (4H, m, tetrahydropyrimidine), 3.52 (4H, m, piperazine), 3.57 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.64 (IH, dd, 画 C CH), 3.72 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.91 (2H, d, C6H4), 7.47 (2H, m, C6H5), 7.53 (IH, m, C6H5), 7.72 (2H, d, C6H4)， 7.85 (2H, m, C6H5) 中間体 4 ： 4- ( [1、 4] ジァゼパン— 1—ィル） —安息香酸 ェチルエステ ホモピぺラジン 1.4 g に 4一フルォロ安息香酸ェチル 1.2 g を加えて懸濁さ せた。 120。 Cで 7. 5時間撹拌した後、 室温に戻し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール一濃アンモニア水 =900 ： 10 0 : 1) で精製して、 表題化合物 1.1 g を得た。
中間体 4の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C14H20N202
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 249 (MIH) +
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.36 (3H, t, CH2CH3), 1.89 (2H, m, homopiperazine), 2.82 (2H, m, homopiperazine), 3.03 (2H, m, homopiperazine), 3.61 (4H, m, homopiperazine), 4.31 (2H, q, CH2CH3) , 6.66 (2H, d, C6H4), 7.89 (2H, d, C6H4)
中間体 5 ： 4一 {4- (ピリミジン— 2—ィル） ― [1、 4] ジァゼパン一 1一 ィル } 一安息香酸 ェチルエステル
中間体 4 250 m にジメチルホルムアミド 15 ml を加え溶解し、 2—プロモピ リミジン 160 mgを加えた。 ジィソプロピルェチルァミン 2.0 mlを加え 120° Cで 2時間撹拌した。 室温に戻した後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール =100 ： 1) で精製 して、 表題化合物 198 mg を得た。
中間体 5の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C18H22N402
(3) マススペクトル （APCI (大気圧化学イオン化） MS) ： m/z 327 (M+H) +
(4) NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.36 (3H, t, CH2CH3), 2.10 (2H, quintet, homopiperazine), 3.56 (2H, t, homopiperazine), 3.65 (2H, t, homopiperazine), 3.70 (2H, dd, homopiperazine), 3.99 (2H, dd, homopiperazine), 4.32 (2H, q, CH2CH3), 6.47 (1H, t, pyrimidine), 6.70 (2H, d, C6H4), 7.90 (2H, d, C6H4), 8.28 (2H, d， pyrimidine)
中間体 6 ： 4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一 [1、 4] ジァゼパン— 1— ィル } 一安息香酸 中間体 5 103 mg にメタノール 4.0 ml およびテトラヒドロフラン 20 ml を加 え溶解し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 20 ml を加えた。 40° Cで 5時間撹拌し た後室温に戻し、 1N塩酸で pH6〜8に調節し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—メタノール一 水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 表題化合物 94 mg を得た。 中間体 6の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C16HISN402
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 299 (M+H) +
(4) ^ NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.12 (2H, quintet, homopiperazine), 3.58 (2H, t, homopiperazine), 3.67 (2H, t, homopiperazine), 3.73 (2H, m, homopiperazine), 4.01 (2H, m, homopiperazine), 6.49 (1H, t, pyrimidine), 6.73 (2H, d, C6H4), 7.95 (2H, d, C6H4), 8.30 (2H, d, pyrimidine) 実施例 4 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— {4- (ピリミジ ンー 2—ィル） 一 [1、 4] ジァゼパン _ 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 6 94 mgにジメチルホルムアミド 9.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 125 mgを加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 65 mg、 一メチルモ ルホリン 0.18 ml、 1—エヂルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド塩酸塩 97 mg を加え、 室温で 26時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 100 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 100 ml を加えた後有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 2) で精 製し、 表題化合物 172 ragを得た。 実施例 4の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H36N605S
(3) マススペクトル （APCIMS) ： m/z 581 (M+H) +
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 2.10 (2H, quintet, homopiperazine), 3.55 (2H, t, homopiperazine), 3.58 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.68 (4H, m, homopiperazine), 3.86 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.93 (IH, m, C0NHC¾CH) , 4.01 (2H， m, homopiperazine), 6.47 (IH, t, pyrimidine),
6.71 (2H, d, Cr'H4), 7.47 (2H, m, C6H5), 7.54 (IH, m, C6H5), 7.68 (2H, d, C6H4),
7.86 (2H, m, C6HS) , 8.29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 5 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— {4- (ピリミジ ン— 2—ィル） 一 [1、 4] ジァゼパン— 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸
実施例 4の化合物 400 mg に塩化メチレン 30 ml を加え溶解し、 室温でトリフ ルォロ酢酸 5.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 8時間後、 反応溶液を減圧濃縮 し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩ィ匕メチレン一ェ夕ノ —ル—水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデック ス LH—20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 210 mg を得た。 実施例 5の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H28N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 525 (M+H) +
(4) 比旋光度： [ひ]。25 + 37» (c 0.068, MeOH)
(5) :H NMRスペクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.96 (2H, quintet, homopiperazine), 3.39 (IH, dd, C0 HCH2CH), 3.50 (2H, m, homopiperazine), 3.56 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.60 (2H, m, homopiperazine), 3.66 (2H, m, homopiperazine), 3.91 (2H, m, homopiperazine), 3.99 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.43 (1H, t, pyrimidine), 6.67 (2H, d, C6H4), 7.27 (2H, m, C6H5), 7.32 (1H, m, C6H5), 7.48 (2H, d, C6H4), 7.70 (2H, m, C6H5), 8.17 (2H, d, pyrimidine)
実施例 6 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） 一 [1、 4] ジァゼパン一 1—ィ ル} 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 5の化合物 68 mg に酢酸 65 ml および濃塩酸 6.5 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 36 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 5時間激しく振とう した。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣をメタノール 2.0 ml に溶解し、 氷冷したジイソプロピルェ一テル 200 ml に 加えて沈殿させ、 表題化合物の 3塩酸塩 34 mg を得た。
実施例 6の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式 ·· C25H32N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 529 ( +H) +
(4) 比旋光度： [ひ]。25 + 38° (c 0.14, MeOH) (3塩酸塩として）
(5) XH NMRスぺクトル（400MHz, CD30D) (3塩酸塩として） δ (ppm)： 1.73 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 1.97 (2H, quintet, homopiperazine), 3.25 (4H, m, tetrahydropyrimidine), 3.45 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.49 (2H, m, homopiperazine), 3.65 (2H, m, homo i erazine), 3.70 (2H, m, homopiperazine), 3.72 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.82 (2H, m, homopiperazine), 4.18 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.80 (2H, d, C6H4), 7.43 (2H, m, C6¾), 7.50 (1H, m, C6H5), 7.68 (2H, d, C6H4), 7.82 (2H, m, C6H5)
中間体 7 ： 4— { 3—メチルー （ピペラジン— 1一ィル） } 一安息香酸 ェチル エステル
(土） 一2—メチルピペラジン 1.2 g にジメチルスルホキシド 5.0 ml を加え 懸濁させ、 4一フルォロ安息香酸ェチル 1.0 gを加えた。 120° Cで 6. 5時間撹拌 した後室温に戻し、 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール一濃アンモニア水 =9 00 : 100 : 1) で精製して、 表題化合物 1.1 g を得た。
中間体 7の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C14H20N202
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 249 (M+H) +
(4) :H NMRスぺクトル（400MHz, CDC13) δ ( pm) ： 1.16 (3H, d, CH3), 1.35 (3H, t, CH2CH3), 2.49 (IH, dd, piperazine), 2.85 (IH, dt, piperazine), 2.95 (IH, dq, piperazine), 3.00 (IH, dt, piperazine), 3.14 (IH, dt, piperazine), 3.68 (2H， m, piperazine), 4.33 (2H, q, CH2CH3), 6.86 (2H, d, C6H4), 7.92 (2H, d, C6H4)
中間体 8 ： 4- {3—メチル—4— (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン— 1 ーィル } —安息香酸 ェチルエステル
中間体 7 570 mg にジメチルホルムアミド 20 ml を加え溶解し、 2—プロモピ リミジン 330 mgを加えた。 ジィソプロピルェチルァミン 1.5 ml を加え、 120。 C で 20時間撹拌した。 室温に戻した後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：塩ィ匕メチレン一メタノール一濃アンモニア水 = 200 : 10 : 1) で精製して、 表題化合物 404 mg を得た。
中間体 8の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式： C18H22N402 (3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 327 (M+H)4
(4) NMRスペクトル (400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.31 (3H, d, CH3)， 1.37 (3H, t, CH2CH3), 3.08 (IH, ddd, piperazine), 3.28 (IH, dd, piperazine), 3.50 (IH, ddd, piperazine), 3.68 (IH, dt, piperazine), 3.79 (IH, ddt, piperazine), 4.33 (2H, q, CH2CH3), 4.52 (IH, dt, piperazine), 4.95 (IH, m, piperazine), 6.52 (IH, t, pyrimidine), 6.86 (2H, d, C6H4), 7.94 (2H, d, C6H4), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
中間体 9 ： 4- { 3 _メチル—4一 （ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン— 2 ーィル } —安息香酸
中間体 8 100 mg にメタノール 2.5 ml およびテトラヒドロフラン 10 ml を加 え溶解し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 10 ml を加えた。 50。 Cで 5時間撹拌し た後室温に戻し、 1N塩酸で pH6〜8に調節し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール一 水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 表題化合物 68 mg を得た。 中間体 9の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C16HlgN402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 299 (MIH) +
(4) αΗ NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 1.19 (3H, d, CH3), 2.92 (IH, ddd, piperazine), 3.12 (IH, dd, piperazine), 3.37 (IH, ddd, piperazine), 3.71 (IH, dt, piperazine), 3.78 (IH, ddt, piperazine), 4.40 (IH, dt, piperazine), 4.81 (IH, m, piperazine), 6.51 (IH, t, pyrimidine), 6.86 (2H, d, C6H4), 7.79 (2H, d, C6¾), 8.25 (2H, d, pyrimidine)
実施例 7 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— { 3—メチル—4 - (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 9 47 mgにジメチルホルムアミド 2.0 ml を加え溶解し、 これに （2S) 一ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 55 mg を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 34 mg、 一メチルモル ホリン 0.10 ml、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド塩酸塩 58 mg を加え、 室温で 22時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 0 nil を加えて反応を止め、 塩化メチレン 20 ml を加えた後有機層を分離 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 表題化合物 37 mgを得た。
実施例 7の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H36N605S
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 581 (M+H) +
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.32 (3H, d, CH3), 3.04 (IH, dt, piperazine), 3.24 (IH, dd, piperazine), 3.48 (IH, dt, piperazine), 3.57 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.66 (IH, dt, piperazine), 3.77 (IH, in, piperazine), 3.91 (2H, m, C0NHCH2CH), 4.54 (IH, dt, piperazine), 4.96 (IH, m, piperazine), 6.53 (IH, t, pyrimidine), 6.90 (2H, d, C6H4), 7.50 (2H, m, C6H5), 7.57 (IH, m, C6H5), 7.73 (2H, d, C6H4), 7.86 (2H, m, C6H5), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 8 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— {3—メチル _ 4 一 （ピリミジン— 2 _ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸
実施例 7の化合物 17 mg に塩ィ匕メチレン 2.0 ml を加え溶解し、 室温でトリフ ルォロ酢酸 1.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 4時間後、 反応溶液を減圧濃縮 し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレンーメタノ —ルー濃アンモニア水 =800 : 200 : 1) で精製して、 次いでセフアデック ス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 4.6 mg を得た。 実施例 8の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H28N604S
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 525 (M+H) +
(4) XH NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.21 (3H, d, CH3), 2.88 (IH, dt, piperazine), 3.08 (IH, dd, piperazine), 3.36 (IH, ddd, piperazine), 3.47 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.56 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.63 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.68 (IH, br d, piperazine), 3.76 (IH, br d, piperazine), 4.42 (IH, dt, piperazine), 4.83 (IH, m, piperazine), 6.51 (IH, t, pyri idine), 6.89 (2H, d, C6 ), 7.37 (2H, m, C6H5), 7.43 (IH, m, C6H5), 7.63 (2H, d, C6H4)， 7.76 (2H， m, C6H5) , 8.25 (2H, d, pyriiidine)
実施例 9 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— 「4一 {3—メチルー 4 - (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1— ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 8の化合物 11 mg に酢酸 10 ml および濃塩酸 1.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 5.6 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 4時間激しく振とう した。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタ ノ一ルー水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデッ クス LH—20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 5.9 mg を得た。 実施例 9の化合物の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C25H32N604S
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 529 (M+H) +
(4) JH NMRスぺクトル （400MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.32 (3H, d, CH3), 1.96 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.97 (IH, br t, piperazine), 3.16 (IH, br d, piperazine), 3.41 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.46 (IH, br d, piperazine), 3.64 (5H, m, piperazine and C0NHCH2CH), 3.78 (IH, br d, piperazine), 4.09 (IH, m, piperazine), 6.72 (2H, d, C6H4), 7.47 (2H, m, C6¾), 7.54 (IH, m, C6H5), 7.72 (2H, d, C6H4), 7.85 (2H, m, C6H5)
中間体 10 : 4— { (3R) —メチルー （ピペラジン— 1—ィル） }—安息香酸 ェ チルエステル
(2 R) —メチルピペラジン 295 mg にジメチルスルホキシド 2.0 ml を加え 懸濁させ、 4一フルォロ安息香酸ェチル 419 mg を加えた。 120。 C で 6時間撹拌 した後室温に戻し、 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール一濃アンモニア水 =9 00 : 100 : 1) で精製して、 表題化合物 407 mg を得た。
中間体 10の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式： C14H20N202
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 249 (M+H) +
(4) :H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D ) δ (ppm) ： 0.90 (3H, d, CH3), 1.26 (3H, t, CH2CH3), 2.36 (IH, m, piperazine), 2.70 (IH, m, piperazine), 2.81 (2H, m, piperazine), 2.98 (IH, m, piperazine), 3.66 (2H, m, piperazine), 4.20 (2H, q, CH2CH3), 6.86 (2H, d, C6H4), 7.77 (2H, d, C6¾)
中間体 1 1 : 4— { (3R) —メチル— 4一 （ピリミジン— 2— _ィル） —ピペラ ジン— 1—ィル } 一安息香酸 ェチルエステル
中間体 10 407 mg にジメチルホルムアミド 15 ml を加え溶解し、 2—ブロモ ピリミジン 231 mgを加えた。 ジイソプロピルェチルァミン 1.5 ml を加え 120。C で 25時間撹拌した。 室温に戻した後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル =1 ： 2) で精製して、 表題化合物 290 mg を得た。
中間体 1 1の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式： Cl8H22N402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 327 (M+H) +
(4) NMRスぺクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.31 (3H, d, CH3), 1.37 (3H, t, CH2CH3), 3.08 (1H, ddd, piperazine), 3.28 (1H, dd, piperazine), 3.50 (1H, ddd, piperazine), 3.68 (1H, dt, piperazine), 3.79 (1H, ddt, piperazine), 4.33 (2H, q, CH2CH3), 4.52 (1H, dt, piperazine), 4.95 (1H, m, piperazine), 6.52 (1H, t, pyrimidine), 6.86 (2H, d, C6H4), 7.94 (2H, d, C6H4), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
中間体 12 : 4— { (3R) —メチル一 4_ (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラ ジン一 1—ィル } —安息香酸
中間体 1 1 116 mgにメタノール 2.0 ml およびテトラヒドロフラン 8.0 ml を 加え溶角早し、 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 8.0 ml を加えた。 40。 Cで 5時間撹 拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH6〜8に調節し、 減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し、 表題化合物 52 mg を得た。
中間体 12の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体 (2) 分子式： Cl6Hl8N402
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 298
(4) :H NMRスぺクトル （400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.31 (3H, d, CH3), 3.14 (IH, ddd, piperazine), 3.34 (IH, dd, piperazine), 3.53 (IH, ddd, piperazine),
3.77 (IH, m, piperazine), 3.83 (IH, m, piperazine), 4.51 (IH, dt, piperazine),
4.95 (IH, in, piperazine), 6.54 (IH, t, pyr imidine), 6.88 (2H, d, C6H4), 8.00 (2H, d, C6H4), 8.36 (2H, d, pyr imidine)
実施例 10 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [4— { (3 R) ーメ チル— 4— (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン _ 1ーィル } —ベンゾィルァ ミノ] 一プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 12 50 mg にジメチルホルムアミド 3.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) 一ベンゼンスルホニル _ 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一ブチルエステル 54mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 34 mg、 ^：—メチル モルホリン 0.15 ml、 1—ェチルー 3_ (3—ジメチルァミノプロピル） 力ルポ ジイミド塩酸塩 70 mg を加え、 室温で 20時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 30 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 30 ml を加えた後有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 2) で精 製し、 表題化合物 85 mgを得た。
実施例 10の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H36N605S
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 581 (M+H) +
(4) JH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.28 (9H, s, t-Bu), 1.32 (3H, d, CH3), 3.03 (IH, dt, piperazine), 3.23 (IH, dd, piperazine), 3.47 (IH, ddd, piperazine), 3.59 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.65 (IH, m, piperazine),
3.76 (IH, m, piperazine), 3.89 (IH, ddd, CONHCH2CH), 3.94 (IH, dt, CONHCH2CH),
4.54 (IH, dt, piperazine), 4.96 (IH, m, piperazine), 6.53 (IH, t, pyrimidine), 6.88 (IH, d, C6H4), 7.49 (2H, m, C6H5), 7.56 (IH, m, C6H5)， 7.73 (2H, d, C6H4), 7.86 (2H, m, C6H5), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 11 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- { (3R) ーメ チル— 4一 （ピリミジン—2—ィル） ーピペラジン— 1ーィル } —ベンゾィルァ ミノ] —プロピオン酸
実施例 10の化合物 43 mgに塩化メチレン 4.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 2.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 4時間後、 反応溶液を減圧濃 縮し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタ ノール一水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデッ クス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 30 m を得た。 実施例 11の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H28N604S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 525 (M+H) +
(4) 比旋光度： [ct]D 25 +55。 （c 0.073, MeOH)
(5) XH NMRスぺクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.21 (3H, d, CH3), 2.88 (IH, dt, piperazine), 3.08 (IH, dd, piperazine), 3.36 (IH, ddd, piperazine), 3.47 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.56 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.63 (IH, dd, C0NHCH2CH),
3.68 (IH, m, piperazine), 3.76 (IH, m, piperazine), 4.42 (IH, dt, piperazine),
4.79 (IH, m, piperazine), 6.51 (IH, t, pyrimidine), 6.89 (2H, d, C6H4), 7.35 (2H, m, C6H5), 7.43 (IH, m, C6H5)， 7.63 (2H, d, C6H4), 7.76 (2H, m, C6H5), 8.25 (2H, d, pyrimidine) 実施例 12 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [4- { (3R) ーメ チル一 4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2 _ィル） —ピペラジ ン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 1 1の化合物 10 m に酢酸 10 ml および濃塩酸 1.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 5.6 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 4時間激しく振とう した。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタ ノール—水一濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデッ クス LH_ 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 2.5 mg を得た。 実施例 12の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H32N604S
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 529 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +81° (c 0.060, MeOH)
(5) \ NMRスぺクトル（400MHz, CD30D) δ ( pm) ： 1.34 (3H, d, CH3), 1.96 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.99 (IH, dt, piperazine), 3.18 (IH, dd, piperazine), 3.42 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.47 (IH, m, piperazine), 3.57 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.60 (IH, m, piperazine), 3.65 (IH, dd, C0 HCH2CH), 3.71 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.73 (IH, m, piperazine), 3.80 (IH, m, piperazine), 4.09 (IH, m, piperazine), 6.95 (2H, d, C6H4) , 7. 8 (2H, m, C6H5), 7.55 (IH, m, C6H6), 7.74 (2H, d, C6¾), 7.86 (2H, m, C6¾)
中間体 13 : 4— { (3 S) —メチル— （ピペラジン一 1—ィル） }一安息香酸 ェ チルエステル
(2 S) —メチルビペラジン 307 mg にジメチルスルホキシド 2.0 ml を加え 懸濁させ、 4—フルォロ安息香酸ェチル 526 mg を加えた。 120。 C で 21時間撹 拌した後室温に戻し、 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール一濃アンモニア水 == 1900 : 100 : 1) で精製して、 表題化合物 449 mg を得た。
中間体 13の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式： CMH2。N202
中間体 14 : 4一 { (3 S) —メチル— 4一 （ピリミジン一 2—ィル） ーピペラ ジン一 1ーィル } —安息香酸 ェチルエステル
中間体 13 449 rag にジメチルホルムアミド 10 ml を加え溶解し、 2—ブロモ ピリミジン 476 mgを加えた。 ジイソプロピルェチルァミン 1.5m】 を加え 120。C で 10時間撹拌した後室温に戻し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル =1 ： 2) で精製して、 表題化合物 331 mg を得た。
中間体 14の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C18H22N402
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 327 (M+H) +
(4) :H NMRスペクトル（400 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 1.31 (3H, d, CH3), 1.37 (3H, t, CH2CH3), 3.08 (IH, ddd, piperazine), 3.28 (IH, dd, piperazine), 3.50 (IH, ddd, piperazine), 3.68 (IH, dt, piperazine), 3.79 (IH, ddt, piperazine), 4.33 (2H, q, CH2CH3), 4.52 (IH, dt, piperazine), 4.95 (IH, m, piperazine), 6.52 (IH, t, pyrimidine), 6.86 (2H, d, C6H4), 7.94 (2H, d, C6H4), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
中間体 1 5 : 4— { (3 S) —メチル— 4一 （ピリミジン— 2 _ィル） —ピペラ ジン一 1—ィル } —安息香酸 中間体 14 209 mgにメタノール 2.0 ml およびテトラヒドロフラン 8.0 ml を 加え溶角琴し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8.0 ml を加えた。 40°C で 27時間 撹拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH6〜8に調節し、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一ェタノ 一ルー水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製し、 表題化合物 155 mg を 得た。
中間体 15の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C16H18N402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 299 (M+H) +
(4) lH NMRスぺクトル（400MHz, CD30D) δ ( pm)： 1.19 (3H, d, CH3), 2.92 (1H, ddd, piperazine), 3.12 (1H, dd, piperazine), 3.37 (1H, ddd, piperazine), 3.71 (1H, dt, piperazine), 3.78 (1H, ddt, piperazine), 4.40 (1H, dt, piperazine), 4.81 (1H, m, piperazine), 6.51 (1H, t, pyrimidine), 6.86 (2H, d, C6H4), 7.79 (2H, d, C6H4), 8.25 (2H, d, pyrimidine)
実施例 13 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4一 { (3 S) —メ チル一4— (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァ ミノ] —プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 15 50 mg にジメチルホルムアミド 2.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一ブチルエステル 54mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 34 mg、 N—メチル モルホリン 0.18 ml、 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミド塩酸塩 65 mg を加え、 室温で 5. 5時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 20 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 20 ml を加えた後有機層 を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 2) で 精製し、 表題化合物 98 mgを得た。
実施例 13の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H36N605S
(3) マススペクトル （APCIMS) ： m/z 581 ( +H) +
(4) :H NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 1.28 (9H, s, t-Bu), 1.33 (3H, d, CH3), 3.04 (IH, dt, piperazine), 3.23 (IH, dd, piperazine), 3.47 (IH, ddd, piperazine), 3.58 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.66 (IH, br d, piperazine), 3.77 (IH, br d, piperazine), 3.91 (2H, ni， C0 HCH2CH), 4.53 (IH, dt, piperazine), 4.96 (IH, m, piperazine), 6.53 (IH, t, pyrimidine), 6.89 (2H, d, C6H4), 7.49 (2H, t, C6H5), 7.57 (IH, t, C6H5), 7.73 (2H, d, C6 ), 7.86 (2H, br d, C6H5)， 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 14 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— { (3 S) ーメ チル— 4一 （ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァ ミノ] —プロピオン酸
実施例 13の化合物 98 i に塩化メチレン 6.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 2.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 4. 5時間後、 反応溶液を減圧 濃縮し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一ェ タノ一ルー水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデ ックス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 39 mg を得た。 実施例 14の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H28N604S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 525 (M+H) + (4) 比旋光度： [a]D 25 + 36° (c 0.073, MeOH)
(5) JH NMRスぺクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 1.21 (3H, d, CH3), 2.89 (IH, dt, piperazine), 3.08 (IH, dd, piperazine), 3.38 (2H, m, piperazine and C0 HCH2CH), 3.59 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.68 (IH, br d, C0NHCH2CH), 3.76 (IH, br d, piperazine), 3.95 (IH, m, piperazine), 4.41 (IH, dt, piperazine), 4.82 (IH, m, piperazine), 6.51 (IH, t, pyrimidine), 6.87 (2H, d, C6H4), 7.33 (2H, t, C6H5)， 7.40 (IH, t, C6H5), 7.58 (2H, d, C6H4), 7.74 (2H, d, C6H5), 8.25 (2H, d, pyrimidine)
実施例 15 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- { (3 S) ーメ チル一 4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） 一ピペラジ ン— 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 14の化合物 6.9 mg に酢酸 7.0 ml および濃塩酸 0.70 ml を加え溶解 し、 10% パラジウム炭素 3.5 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 4時間激しく振 とうした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮 した。 残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン —エタノール一水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフ アデックス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 2.2mgを 得た。
実施例 1 5の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C25H32Nc04S
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 529 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +96° (c 0.085, MeOH)
(5) H NMRスぺクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 1.33 (3H, d, CH3), 1.96 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.97 (IH, ddd, piperazine), 3.16 (IH, dd, piperazine), 3.42 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.45 (IH, m, piperazine), 3.58 (IH, dd, C0NHCH2CH) , 3.59 (IH, m, piperazine), 3.65 (IH, dd, C0NHCHzCH), 3.70 (IH, m, piperazine), 3.72 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.79 (IH, m, piperazine), 4.09 (IH, m, piperazine), 6.93 (2H, d, CfiH4), 7.48 (2H, m, C6H5), 7.55 (IH, m, C6H5), 7.73 (2H, d, C6¾), 7.86 (2H, m, C6H5)
中間体 16 ： 4- {4- (IH—ベンズイミダゾールー 2—ィル） —ピペラジン 一 1ーィル } —安息香酸 ェチルエステル
中間体 1 93 mg にジメチルホルムアミド 2.0 ml を加え溶解し、 2—クロ口べ ンズィミダゾール 37 mgを加えた。 140。 Cで 28時間撹拌した後室温に戻し、水 20 ml と塩^;メチレン 20 ml を加えた。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開系：へキサン—酢酸ェチル =1 ： 2) で精製して、 表題化合物 37 mgを得 た。
中間体 16の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C20H22N402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 351 ( +H) +
(4) NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.38 (3H, t, CH2CH3), 3.44 (4H, in, piperazine), 3.73 (4H, m, piperazine), 4.34 (2H, q, CH2CH3), 6.88 (2H, br d, C6H4), 7.09 (2H, dd, benzimidazole), 7.34 (2H, m, benzimidazole), 7.95 (2H, br d, C6¾)
中間体 17 ： 4一 {4- (IH—べンズイミダゾールー 2—ィル） 一ピペラジン 一 1ーィル } 一安息香酸
中間体 16 24 mgにメタノール 0.50 ml およびテトラヒドロフラン 2.0 ml を 加え溶解し、 IN 7_K酸化ナトリウム水溶液 2.0 ml を加えた。 50°Cで 3. 0時間 撹拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH6〜8に調節し、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル —メタノール =2 : 4 : 1) で精製し、 表題化合物 20 mg を得た。
中間体 17の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： Cl8H,8N402
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 323 (M+H)4
( ) ^ NMRスぺクトル (400 MHz, CD30D)0 (ppm)： 3.38 (4H, m, piperazine), 3.60 (4H, m, piperazine), 6.93 (4H, m, benz imidazole and C6H4), 7.17 (2H, dd, benz imidazole), 7.80 (2H, d, C6H4)
実施例 16 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— {4- (1H- ベンズイミダゾ—ル一2 Γル） —ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 17 14 mg にジメチルホルムアミド 1.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) 一ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一ブチルエステル 14 mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 9.5 mg、 N—メチ ルモルホリン 0.10 ml、 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド塩酸塩 18 mgを加え、 室温で 7時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 10 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 10 nil を加えた後有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—メタノール一濃アンモ ニァ水 = 900 : 100 : 1) で精製し、 表題化合物 25 mgを得た。
実施例 16の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C31H36N605S (3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 605 (M+HV
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.21 (9H, s, t-Bu), 3.21 (4H, ni, piperazine), 3.50 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.64 (4H， m, piperazine), 3.86 (2H, m, C0NHCHzCH), 6.82 (2H, d, C6H4), 7.03 (2H, dd, benzimidazole), 7.30 (2H, m, benzimidazole), 7.42 (2H, m, CCH5). 7.50 (IH, m, C6H5), 7.66 (2H, d, C6H4), 7.77 (2H, d, C6H5)
実施例 17 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- {4- (1H- ベンズイミダゾ—ル— 2—ィル） —ピペラジン— 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 16の化合物 10 mg に塩化メチレン 2.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 0.20 ml を加え、 同温度で撹拌した。 8. 0時間後、 反応溶液を減 圧濃縮し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：エタノール—水 一濃アンモニア水 =8 ： 1 ： 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール—濃アンモニア水 = 9 : 1)で精製して、表題化合物 4.5mg を得た。
実施例 17の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C27H28N604S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 549 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +89。 (c 0.068, MeOH)
(5) ^ NMRスペクトル（400MHz, CD30D)5 (ppm)： 3.21 (4H, m, piperazine), 3.47 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.57 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.60 (4H, m, piperazine), 3.64 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.92 (2H, dd, benzimidazole), 6.96 (2H, d, C6H4), 7.17 (2H, dd, benzimidazole), 7.37 (2H, m, C6H5), 7.43 (IH, br t, C6H5)， 7.65 (2H, d, C6H4), 7.76 (2H, m, C6H5) 実施例 18 ： (3 S) - [4- {4- (ピリミジン _ 2 _ィル） —ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一ペントー 4一イン酸 ェチルエステル
中間体 3 24 mgにジメチルホルムアミド 3.0 ml を加え溶解し、 これに （3S) 一ェチニルー 3—ァミノプロピオン酸ェチルエステル塩酸塩 21 mg を加えた。 さ らに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 23mg、 一メチルモルホリン 0.060 mし 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 33mgを 加え、 室温で 23時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 ml を加えて 反応を止め、 塩ィ匕メチレン 30 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開系：へキサン一酢酸ェチル =3 ： 7) で精製し、 表題化合物 19 mgを 得た。
実施例 18の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C22H25N503
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 408 (M+H) +
(4) ' NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.29 (3H, t, CH2CH3),
2.30 (1H, d, C (三重結合) CH), 2.78 (1H, dd, C0NHCHCH2), 2.86 (1H, dd, C0NHCHCH2),
3.39 (4H, m, piperazine), 3.99 (4H, m, piperazine), 4.22 (2H, q, CH2CH3), 5.32 (1H， m, C0NHCHCH2), 6.54 (1H, t, pyr imidine), 6.94 (2H, d, C6 ), 7.73 (2H, d, C6H4) , 8.34 (2H, d, pyr imidine)
実施例 19 ： (3 S) - [4— {4— (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —ペントー 4一イン酸
実施例 18の化合物 10 mg にメタノール 0.50 ml およびテトラヒドロフラン 3.0 ml を加え溶解し、 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 3.0 ml を加え、 40。 Cで 5 時間撹拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH6〜8に調節し、 減圧濃縮した。 セ フアデックス LH— 20 (展開系：水） で精製して、 表題化合物 4.5 mg を得た。 実施例 19の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C2。H2!N503
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 380 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 + 24° (c 0.051, eOH)
(5) :H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 2.44 (1H, d, C (三 重結合） CH), 2.51 (1H, d, C0NHCHCH2), 2.53 (1H, d, C0NHCHCH2), 3.31 (4H, m, piperazine), 3.86 (4H, m, piperazine), 5.02 (1H, dt, C0NHCHCH2), 6.51 (1H, t, pyrimidine), 6.92 (2H, d, C6H4), 7.66 (2H, d, C6H4), 8.25 (2H, d, pyrimidine) 実施例 20 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- {4— (ピリミ ジン— 2—ィル）ーピペラジン一 1ーィル }—ベンジルァミノ]一プロピオン酸 t 一ブチルエステル
中間体 2 200 ml を塩化メチレン 5.6 ml に溶解し、 - 78°C冷却下、 水素化ジィ ソブチルアルミニウムの 1M トルエン溶液 1.6 ml を 10分間で滴下し、 同温度 にて 1時間反応させた。 同温度にてメタノール 0.8 ml を加えた後、 室温まで昇 温させた。 これに塩化メチレン 50 ml 及び飽和ロシェル塩水溶液 50 ml を加え、 室温で 15分間激しく撹拌した。 有機層を分離し、 飽和食塩水 50 ml で 2度洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して、 4一 [4- (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン一 1一ィル] 一べンジルアルコール 158 mg を得た。 本 化合物 143 mg を酢酸ェチル 14 ml に溶解し、 活性二酸化マンガン 358 mg を加 え室温で 2時間激しく撹拌した。 不要物を濾過した後、 メタノールで 2度洗浄し、 濾液と洗液を合わせこれを減圧濃縮して、 4一 [4一 （ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル] —ベンズアルデヒド 142 mg を得た。 これと （2 S) 一ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一ブチルエステル 318 mg に 75% メタノールノ塩ィヒメチレン 14 ml を加え溶解し、 少量の酢酸を添加し 反応溶液を pH3〜4に調整した。 これにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 150 mg を加え室温で 30分間反応させた。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム一メタノール—濃アン モニァ水 = 1000 : 30 : 1) で精製して、 表題化合物 288 mg を得た。
実施例 20の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C28H36N604S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 553 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +14° (cl.0, CHC13)
(5) XH NMRスぺクトル (400 MHz, CDC13) δ ( pm)： 1. 6 (9H, s, t-Bu), 2.85 (IH, dd, ArCH2NHCH2), 2.91 (IH, dd, ArCH2NHCH2), 3.24 (4H, m, piperazine), 3.61 (IH, d, ArCH2), 3.73 (1H， d, ArCH2), 3.94 (IH, dd, PhSO. HCH), 3.98 (4H, m, piperazine), 6.52 (IH, t, pyrimidine), 6.93 (2H, d, C6H4) , 7.19 (2H, d, C6H4), 7.49 (2H, m, S02C6H5), 7.56 (IH, m, S02C6H5), 7.86 (2H, m, S02C6H5)， 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 2 1 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- {4— (ピリミ ジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一ベンジルァミノ] 一プロピオン酸 実施例 20の化合物 269 mg に塩化メチレン 6.0 ml を加え溶解し、 ァニソ一 ル 0.26 ml を加え 0°Cに冷却した。 同温度にてトリフルォロ酢酸 6.0 ml を加え た後室温で 16時間反応させた。 反応溶液を減圧濃縮し、 次いでトルエンで 2度 共沸した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム— メタノール—濃アンモニア水 =90 : 20 : 1) で精製して、 表題化合物 224 mg を得た。
実施例 2 1の化合物の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H28N604S
(3) マススペクトル （TSPMS (neg. ) ) ： ni/z 495 (M - H)—
(4) 比旋光度： [Q!]D 25 + 99° (cO.4, CHCl3-MeOH(l:D)
(5) XH NMRスペクトル (400 MHz, CDC13 - CD30D(1 : 1)) δ (ppm) ： 3.18 (1H, dd, ArCH2NHCH2), 3.28 (1H, dd, ArCH2NHCH2), 3.33 (4H, m, piperazine), 3.58 (1H, dd, PhS02NHCH), 3.98 (4H, m, piperazine), 4.08 (2H, ABq, ArCH2), 6.62 (1H, t, pyrimidine), 7.02 (2H, d, C6H4), 7.34 (2H, d, C6H4), 7.54 (2H, m, S02C6¾), 7.62 (1H, m, S02C6H5) , 7.88 (2H, m, S02C6H5), 8.35 (2H, d, pyrimidine) 実施例 22 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ {4- [4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2 Γル） 一ピペラジン一 1一ィル] 一ベン ジルァミノ } —プロピオン酸
実施例 21の化合物 44 mg に酢酸 2.0 ml および濃塩酸 0.30 ml を加え溶解 し、 10% パラジウム炭素 30 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 3時間激しく振とう した。 不溶物を濾過した後、 酢酸で 2度洗浄し、 濾液と洗液を合わせこれを減圧 濃縮した。 トルエンで 2度共沸した残渣を分離用シリ力ゲル薄層クロマトグラフ ィー （展開系：クロ口ホルム—メタノール一濃アンモニア水 =30 : 10 : 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製し て、 表題化合物 27 mg を得た。
実施例 22の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H32N604S
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 501 (M+H) +
(4) 比旋光度： [ひ]。25 +74° (cl.O, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.90 (2H, quintet, tetra ydropyrimidine), 2.97 (2H, m, ArCH2NHCH2), 3.21 (4H, m, piperazine), 3.34 (4H, t, tetrahydropyrimidine), 3.46 (4H, m, pi erazine), 3.60 (1H, dd， PhS02 HCH), 3.86 (2H, ABq, ArCH2), 6.92 (2H, d, C6H4), 7.26 (2H, d, C6H4), 7.47 (2H, m, S02C6H5), 7.54 (1H, m, S02C6H5), 7.82 (2H, m, S02Cf)H5)
実施例 2 3 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [メチルー [4— {4 一 （ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベンジル] ーァミノ] 一プロピオン酸
実施例 2 1の化合物 80 mg に 50% メタノールノ塩化メチレン 12 ml を加え溶 解し、 37% ホルマリン水溶液 131 mg を加えたのち少量の酢酸を添加し反応溶液 を pH3〜4に調整した。 これにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 60 mg を加え室 温で 30分間反応させた。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を分離用シリカ ゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニ ァ水 =90 : 1 5 : 1) で精製して、 表題化合物 66 mg を得た。
実施例 2 3の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H30N604S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 511 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 + 77° (cO.8, CHC13)
(5) XH NMRスペクトル (400 MHz, CDC13-CD30D(1： 1) ) δ (ppm) : 2.70 (3H, s, NMe), 3.22 (1H， dd, ArCH2NMeCH2), 3.34 (4H, m, piperazine), 3.64 (1H, dd, PhS02NHCH), 3.98 (4H, m, piperazine), 4.13 (2H, ABq, ArCH2), 6.62 (1H, t, pyriniidine), 7.02 (2H, d, C6H4)， 7.34 (2H, d, C6¾), 7.55 (2H, m, S02C6H5), 7.62 (1H, m, S02C6H5), 7.89 (2H, m, S02C6H5), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 24 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [メチル— [4— {4 - (1、 — 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジンー 1一— マ^ n ^ 肇 峯氺, 、菊 ¾つ 〜 ε HCJ¾¾¾ ^つ
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実施例 25の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C3lH34N604S
(3) マススペクトル (FAB S (+NaD) ： m/z 609 (M+Na) +
(4) 比旋光度： [ひ]。25 +118° (c0.8, CHC13)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 3.12 (IH, dd, ArCH2NBzlCH2), 3.27 (IH, dd, ArC¾NBzlCH2), 3.32 (4H, m, piperazine), 3.52 (IH, dd, PhS02NHCH), 3.87 (IH, d, ArCH2), 3.92 (IH, d, ArCH2), 3.99 (IH, d, ArCH2), 3.99 (4H, m, piperazine), 4.03 (IH, d, ArCH2), 6.54 (IH, t, pyr imi dine), 6.96 (2H, d, C6H4)， 7.27 (2H, d, C6H4), 7.40 (5H, m, C6H5CH2N), 7.48 (2H, br t, S02C6H5), 7.55 (IH, br t, S02C6H5), 7.77 (2H, br d, S02C6H5), 8.35 (2H, d, pyrimidine) 実施例 26 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [ベンジル— [4一 {4 一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一1— ィル } —ベンジル] ーァミノ] —プロピオン酸
実施例 22の化合物 15 mg に 50% メタノール/塩化メチレン 1.5 ml を加え 溶解し、 ベンズアルデヒド 10 mg を加えた。 少量の酢酸を添加し反応溶液を PH 3〜4に調整した後、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 5.0 mg を加え室温で 2時 間反応させた。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を分離用シリカゲル薄層ク 口マトグラフィ一（展開系：クロ口ホルム—メタノール一濃アンモニア水 =30 ： 10 : 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 5.1 mg を得た。
実施例 26の化合物の理ィヒ学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C31H38N604S
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 591 ( +H) +
(4) 比旋光度： [ ]ϋ Ά m- (cO.5, MeOH)
( 5 ) JH NMRスペク トル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.92 (2H, m, tetrahydropyrimidine), 2.92 (1H, dd, ArCH2NBzlCH2), 3.06 (1H, dd, ArCH2NBzlCH2), 3.24 (4H, m, piperazine), 3.36 (4H, t, tetrahydropyrimidine), 3.49 (4H, m, piperazine), 3.54 (1H, dd, PhS02NHCH), 3.83 (2H, ABq, ArCH2), 3.91 (2H, ABq, ArC¾), 6.92 (2H， d, C6H4), 7.25 (2H, d, C6H4). 7.33 (5H, m, C6H5CH2N), 7.46 (2H, m, S02C6 ), 7.54 (1H, m, S02C6H5), 7.75 (2H, m, S02C6H5) 実施例 2 7 ： (2 S) 一ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [4— {4- (ピ リミジン— 2—ィル） ーピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸 〖一ブチルエステル
中間体 3 101 mg にジメチルホルムアミド 6.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンジルォキシカルボニル _ 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—プチルェ ステル 107 mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 63 mg、 —メチルモルホリン 0.70 ml、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 121 mg を加え、 室温で 24時間撹拌した。 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 60 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 60 ml を加えた後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩ィ匕メチレン：メタノール： 濃アンモニア水 =950 : 50 : 1) で精製し、 表題化合物 53 mgを得た。
実施例 27の化合物の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C30H36N605
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 561 (M+H)4
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.46 (9H， s, t-Bu),
3.40 (4H, m, piperazine), 3.81 (2H, ra, C0NHCH2CH), 4.01 (4H, m, piperazine),
4.45 (1H, m, C0 HCH2CH), 5.12 (2H, s, CH2C6H5), 6.57 (1H, t, pyrimidine), 6.92 (2H, d, C6H4)， 7.31 (5H, m, CH2C6H5), 7.69 (2H, d, C6H4), 8.38 (2H, d, pyrimidine) 実施例 28 ： (2 S) 一べンジルォキシカルボニルァミノー 3— [4— {4- (ピ リミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸
実施例 27の化合物 87 mg に塩化メチレン 5.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 1.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 5. 5時間後、 反応溶液を減圧 濃縮し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン：メ 夕ノール：濃アンモニア水 =800 : 200 : 1) で精製して、 次いでセフアデ ックス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 13 mg を得た。 実施例 28の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C26H32N606
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 505 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 -9.6° (c 0.072, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル（400 MHz, CD30D)6 (ppm)： 3. 9 (4H, t, piperazine), 3.57 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.65 (1H， dd， C0NHCH2CH), 3.86 (4H, t, piperazine), 4.17 (1H, dd, C0NHCH2CH), 4.96 (2H, dd, CH2C6H5), 6.52 (1H, t, pyrimidine), 6.91 (2H, d, C6H4), 7.19 (5H, m, CH2C6H5), 7.62 (2H, d, C6H4), 8.25 (2H, d, pyrimidine) 実施例 29 ： (2 S) —ァミノ一 3— [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒ ドロピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] ― プロピオン酸
実施例 28の化合物 10 mg に酢酸 10 ml および濃塩酸 1.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 5.6 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 4時間激しく振とう した。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：エタノール一水一濃 アンモニア水 =4 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 20 (展 開系：メタノール一水 =20 ： 1) で精製して、 表題化合物 4.9 mg を得た。 実施例 29の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C18H26N603
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 375 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 -6.2。 （c 0.113, MeOH)
(5) 1H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.43 (8H, m, piperazine), 3.56 (4H, m, tetrahydropyrimidine), 3.81 (3H, m, C0NHCH2CH), 6.99 (2H, d, C6H4), 7.79 (2H, d, C6H4)
実施例 30 ： (2 S) —ベンジルォキシカルポニルアミノー 3— [4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } - ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 29の化合物 26 mg にアセトン 1.0 ml および水 1.0 ml を加え溶解し、 炭酸カリウム 55 mg を加えた。 塩化べンジルォキシカルポニル 0.040 ml を加え、 6. 5時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラ フィ一 （展開系：エタノール一水—濃アンモニア水 =6 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール—濃アンモニア水 =9 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 2.3 mg を得た。
実施例 30の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C26H32N605
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 509 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 -3.4° (c 0.052, MeOH)
(5) NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.40 (8H, m, piperazine and tetrahydropyrimidine), 3.54 (4H, m, piperazine) , 3.71 (2H, m, C0NHCH2CH), 4.24 (1H, m, C0NHCH2CH), 5.05 (2H, dd, CH2C6H5), 6.94 (2H, d, C6H4)， 7.28 (5H, m, CH2C6H5), 7.71 (2H, d, 中間体 18 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3—シクロプロピルメチル アミノープロピオン酸 t—ブチルエステル
(2 S) 一ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—プチルェ ステル 116 mg に 50% メタノ一ル Z塩化メチレン 12 ml を加え溶解し、 シクロプ 口パンカルポキサアルデヒド 31 mg を加えた。 少量の酢酸を添加し反応溶液を P H3〜4に調整した後、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 48 mg を加え室温で 2時 間反応させた。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 10 ml を加え、 クロ口ホルム各 10 ml で 2回抽出した。 クロ口ホルム層 を合わせ減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開系：クロ口ホルム—メタノール—濃アンモニア水 =1000 ： 30 ： 1) で精 製して、 表題化合物 74 mg を得た。
中間体 18の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色オイル ( 2 ) 分子式： Cl7H26N204S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 355 (M+H) +
(4) 比旋光度： [ひ ]D 25 +22。 （cl. O, CHC13)
(5) ^ NMRスペクトル (400 MHz, CDC13)6 (ppm)： 0.09 (2H, m, cyclopropyl), 0.45 (2H, m, cyclopropyl), 0.87 (1H, m, cyclopropyl), 2.41 (2H, m, C3H5CH2) , 2.86 (1H, dd, C3H5C¾ NHCH2), 2.93 (1H, dd, C3H5CH2 NHCH2), 3.91 (1H, dd, PhS02NHCH), 7.50 (2H, m, S02C6H5), 7.57 (1H, m, S02C6H5), 7.86 (2H, m, S02C6H5) 実施例 3 1 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [シクロプロピルメチ ル一 [4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一べンゾ ィル] —ァミノ] —プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 3 28 mgにジメチルホルムアミド 3.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスホニルー 3— ーシクロプロピルメチルー 2、 3ージァミノプロピ オン酸 t—ブチルエステル 31 mg を加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル 22 mg、 一メチルモルホリン 0.050 ml、 1—ェチル— 3― (3—ジメ チルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 52 mg を加え、 室温で 48時間撹拌 した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 30 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：へキサ ンー酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 表題化合物 23 mgを得た。
実施例 3 1の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
(2) 分子式： C32H40N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 621 (M+H) +
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 0.11 (2H, m, CH2C3H5), 0.53 (2H, m, CH2C3H5), 0.87 (1H, m, CH2C3H5), 1.28 (9H, s, t-Bu), 3.22 (1H, dd, CH2C3H5), 3.34 (5H, m, piperazine and CH2C3H5), 3.82 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.99 (5H, m, piperazine and C0NHCH2CH), 4.24 (IH, m, CONHCH2CH), 6.54 (IH, t, pyrimidine), 6.94 (2H, d, C6H4), 7.39 (2H, d, C6H4), 7.46 (2H, br t, C6H5), 7.53 (IH, dt, C6H5)， 7.86 (2H, d, C6¾), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 32 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [シクロプロピルメチ ル— [4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾ ィル〕 ーァミノ] —プロピオン酸
実施例 3 1の化合物 23 mg に塩ィ匕メチレン 0.50 ml を加え溶解し、 0° C でァ 二ソール 0.020 ml およびトリフルォロ酢酸 0.50 ml を加えた。 室温で 3時間撹 拌した後反応溶液を減圧濃縮し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展 開系：クロ口ホルム—メタノール =5 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 15 mgを得 た。
実施例 32の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C28H32N605S
(3) マススペクトル（ESI (エレクトロスプレーイオン化） MS) ： m/z 563 (M-H)一
(4) 比旋光度： [a]D 25 +41。 (c 0.75, MeOH)
(5) ^ NMRスぺクトル (400 MHz, Acetone - ύθδ ( ριη)： 0.04 (2H, ra, CH2C3H5), 0.39 (2H, m, CH2C3H5), 0.83 (IH, m, CH2C3H5), 3.23 (2H, m, CH2C3H5), 3.31 (4H, m, piperazine), 3.71 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.95 (4H, m, piperazine), 4.11 (2H, m, C0NHCH2CH), 6.59 (IH, t, pyrimidine), 6.97 (2H, br d, C6H4), 7.32 (2H, m, C6H4), 7.50 (3H, m, C6H5), 7.86 (2H, m, C6H5), 8.35 (2H, d, pyrimidine) 実施例 33 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3 _ [シクロプロピルメチ ル一 [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピ ペラジン— 1—ィル } —ベンゾィル] ーァミノ] 一プロピオン酸 実施例 32の化合物 14 mg に酢酸 5.0 ml および濃塩酸 0.50 ml を加え溶解 し、 10% パラジウム炭素 7.0 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 1. 5時間激し く振とうした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：ェ夕ノ一ルー 水—濃アンモニア水 =8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 2 0 (展開系： メタノール— 0. 05 N塩酸 =1 ： 1) で精製して、 表題化合物の 3塩酸塩 10 mg を得た。
実施例 33の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C28H36N605S
(3) マススペクトル （ESIMS) ： m/z 569 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 + 33° (c 0.50, MeOH) (3塩酸塩として）
(5) XH NMRスペクトル（400 MHz, CD30D) ( 3塩酸塩として） δ (ppm)： 0· 09 (2Η, br d, CH2C3H5), 0.52 (2H, m, CH2C3H5), 0.92 (1H， m, CH2C3H5), 1.98 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.27 (2H, m, CH2C3H5), 3.43 (4H, t, tetrahydropyrimidine), 3.62 (4H, m, piperazine), 3.77 (5H, m, piperazine and C0NHCH2CH), 4.03 (IH, m, C0NHCH2CH), 4.45 (IH, m, C0NHCH2CH), 7.44 (2H, br d, C6H4), 7.53 (4H, m, C6H4 and C6¾), 7.61 (IH, br t, C6H6), 7.86 (2H, br d, C6H5) 中間体 19 ： 4一 { 4一—(t一ブトキシカルポ二ル）—ピぺラジン— 1ーィル } ― 中間体 1 500 mg に 1, 4一ジォキサン 10 ml および水 5.0 ml を加え溶解し、 室温で、 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 3.0 ml と二炭酸ジ t—プチル 465 mg を 加えた。 1時間撹拌した後、 反応溶液を減圧濃縮して、 4— (4— -ブトキシ 力ルポニル） ピペラジニル） 安息香酸ェチルを得た。 引き続き、 本化合物にテト ラヒドロフラン 20 ml およびメタノール 5.0 ml を加え溶角军し、 1N 水酸化ナ トリウム水溶液 20 mlを加えた。 50。Cで 8. 0時間撹拌した後室温に戻し、 1N塩 酸で pHを 7に調節し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （展開系：塩化メチレン一エタノール—水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 ： 1) で精製して、 表題化合物 400 mg を得た。
中間体 19の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C16H22Nz04
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 307 (M+H) +
(4) :H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.48 (9H, s, t-Bu), 3.26 (4H, br t, piperazine), 3.57 (4H, br t, piperazine), 6.94 (2H, d, C6H4), 7.87 (2H, d, C6H4)
中間体 20 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [4- {4- (t—ブ トキシカルボニル） —ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオ ン酸
4- (4- ( t一ブトキシカルボニル） ピペラジニル） 安息香酸 63 mg にジメ チルホルムアミド 2.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスホニルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一ブチルエステル 61 mgを加えた。 さらに、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 42 mg、 一メチルモルホリン 0.50 ml、 1一 ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 81 mg を加 え、 室温で 18時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml を加えて反 応を止め、 塩化メチレン 20 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (展開系：へキサン一酢酸ェチル =2 ： 3) で精製し、 （2 S) —ベンゼンス ホニル—3— ϋ一 （4ーピペラジニルフエニル） 力ルポニル— 2、 3—ジァミノ プロピオン酸 t一ブチルエステルを得た。 引き続き、 本化合物 31 mg にトリフリレ ォロ酢酸 2.8 ml および水 0.2 ml を加え溶解し、 室温で撹拌した。 1時間後、 反応溶液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メ チレン—エタノール一水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次い でセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール—濃アンモニア水 =20 ： 1) で精製して、 表題化合物 7.9 mg を得た。
中間体 20の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C20H24N405S
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 433 (M+H) +
(4) XH NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 3.30 (5H, m, piperazine, C0NHCH2CH), 3.45 (4H, t， piperazine), 3.62 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.04 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.94 (2H, d, C6H4), 7.21 (3H, m, C6H5), 7.40 (2H, d, C6H4), 7.61 (2H, d, C6H5)
実施例 34 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4- (4- (力ルバ ミミドイル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(2 S) 一ベンゼンスホニルー 3—N— （4ーピペラジニルフエニル） カルボ 二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 35 mg にピリジン 10 ml を加え溶解し、 3、 5ージメチルピラゾールー 1—カルポキシアミジン硝酸塩 22 rag を加えた。 90。 Cで 20時間撹拌した後、 反応溶液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （展開系：塩化メチレン一エタノール—水一濃アンモニア水 =8 ： 8 ： 1 ： 1) で精製して、 次いでセフアデックス G— 10 (展開系： 0. 05N 塩酸） で精製して、 表題化合物の 3塩酸塩 5.3 mg を得た。
実施例 34の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C21H26N605S (3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 475 (M+H) +
(4) 比旋光度： [o]D 25 +45° (c 0.26, MeOH) (3塩酸塩として）
(5) :H NMRスペクトル（400MHz, CD30D) ( 3塩酸塩として） δ (ppm)： 3.49 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.51 (4H, m, piperazine), 3.71 (4H, m, piperazine), 3.72 (1H, dd, C0NHCH2CH), 4.18 (1H, dd, C0 HCH2CH), 7.06 (2H, d, C6H4), 7.43 (2H, m, C6H5), 7.50 (1H, m, C6H5), 7.73 (2H, d, C6H4), 7.82 (2H, m, C6H5)
中間体 2 1 ： 4- {cis- 3, 5—ジメチルー （ピペラジン— 1—ィル） } —安息 香酸 ェチルエステル
cis— 2、 6—ジメチルピペラジン 3.6 g にジメチルスルホキシド 10 ml を 加え懸濁させ、 4一フルォロ安息香酸ェチル 2.5 g を加えた。 80° C で 24時間 撹拌した後室温に戻し、 水 100 ml を加えた。 酢酸ェチル 100 ml で 3回抽出し、 あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール一 濃アンモニア水 =90 0 : 1 00 : 1) で精製して、 表題化合物 1.5 g を得た。 中間体 2 1の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： Cl5H22N202
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 263 (M+H) +
(4) :H NMRスぺクトル (400MHz, CD30D) δ (ppm)： 1.16 (6H, d, CH3), 1.35 (3H, t, CH2CH3), 2.38 (2H, dd, piperazine), 2.95 (2H, m, piperazine), 3.78 (2H, dd, piperazine), 4.29 (2H, q, CH2CH3), 6.95 (2H, d, C6H4), 7.86 (2H, d, 中間体 22 ： 4一 {cis- 3, 5 _ジメチルー 4一 （ピリミジン— 2—ィル） —ピ ペラジン— 1ーィル } —安息香酸 ェチルエステル
中間体 2 1 17 mg にジメチルホルムアミド 15 ml を加え溶)^し、 2—ブロモ ピリミジン 261 mgを加えた。 ジイソプロピルェチルァミン 1.0 ml を加えて 80° C で 48時間撹拌した。 室温に戻した後減圧濃縮し、 塩化メチレン 200 ml と水 200 ml を加えた後有機層を分離した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン—酢酸 ェチル =1 ： 1) で精製して、 表題化合物 26 mg を得た。
中間体 22の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C19H24N402
(3) マススペクトル （ESIMS) ： m/z 341 (M+H) +
(4) XH NMRスぺクトル（400 MHz, CDC13) δ ( pm)： 1.36 (6H, d, CH3), 1.38 (3H, t, CH2CH3), 3.15 (2H, dd, piperazine), 3.74 (2H, dd, piperazine), 4.34 (2H, q, CH2CH3) , 4.89 (2H, m, piperazine), 6.53 (1H, t, pyrimidine), 6.92 (2H, d, C6H4), 7.95 (2H, d, C6H4), 8.36 (2H, d, pyrimidine)
中間体 23 ： 4— {cis-3, 5—ジメチルー 4— (ピリミジン— 2—ィル） ーピ ペラジン一 1—ィル } —安息香酸
中間体 22 26 mg にメタノール 1.0 ml およびテトラヒドロフラン 3.0 ml を 加え溶解し、 1 N 7酸化ナトリゥム水溶液 2.0 ml を加えた。 50° Cで 19時間撹 拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH5に調節し、 酢酸ェチルと水を加え、 有機 層を分離した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物 22mgを 得た。
中間体 23の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C17H20N402
(3) マススペクトル （ESIMS) ： m/z 313 (M+H) +
(4) XH NMRスぺクトル (400 MHz, CD,0D) δ (卿)： 1.33 (6Η, d, CH3), 3.11 (2H, dd, piperazine), 3.89 (2H, d, piperazine), 4.87 (2H, m, piperazine), 6.61 (1H, t, pyrimidine), 7.02 (2H, d, C6H4), 7.90 (2H, d, C6H4), 8.36 (2H, d, pyrimidine)
実施例 35 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— {cis-3, 5— ジメチルー 4一 （ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィ ルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 23 20 mg にジメチルホルムアミド 4.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—プチルエステル 20 mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 15 mg、 N—メチル モルホリン 0.05 ml、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド塩酸塩 30 mg を加え、 室温で 24時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 40 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 200 ml を加えた後、 有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：へキサン—酢酸ェチル =1 ： 2) で精製し、 表題化合物 25 mgを得た。
実施例 35の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C30H38N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 595 (M+H) +
(4) 1H NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.38 (6H, d, CH3), 3.13 (2H, dd, piperazine), 3.56 (1H, m， C0NHCH2CH), 3.70 (2H, d, piperazine), 3.91 (2H, m, C0NHCH2CH), 4.89 (2H, m, piperazine), 6.52 (1H, t, pyrimidine), 6.96 (2H, d, C6H4), 7.50 (2H, m, C6H5), 7.58 (1H, m, C6H5), 7.74 (2H, d, C6H4) , 7.87 (2H, m, C6H5), 8.37 (2H, d, pyrimidine)
実施例 36 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— _{c 一 3、 5— ジメチル— 4一 （ピリミジン一 2 _ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィ ルァミノ] —プロピオン酸
実施例 35の化合物 24 mg に塩ィヒメチレン 2.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 1.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 6時間後、 反応溶液を減圧濃縮 し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 25 mg を得た。
実施例 36の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：黄色固体
( 2 ) 分子式： C26H30N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 539 (M+H) +
(4) 比旋光度： [o]D 25 +46° (c 0.072, eOH) ( 3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) ( 3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm)： 1.37 (6H, d, CH3), 3.11 (2H, m, piperazine), 3.48 (IH, dd, C0 HCH2CH),
3.70 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.85 (2H, br d, piperazine), 4.17 (IH, dd, C0NHCH2CH),
4.84 (2H, m, piperazine), 6.71 (IH, t, pyrimidine), 7.02 (2H, d, C6H4)， 7.42 (2H, m, C6H5), 7.49 (IH, m, C6H5), 7.67 (2H, d, C6H4), 7.82 (2H, m, C6H5), 8.43 (2H, d, pyrimidine)
実施例 37 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— 「4— {cis-3, 5— ジメチル _ 4一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） —ピぺ ラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 36の化合物 19 mg に酢酸 18 ml および濃塩酸 1.8 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 10 mgを加え水素 3気圧下、 室温で 5時間激しく振とうし た。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタ ノール一水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデッ クス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 6.9 mgを得た。 実施例 37の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C26H34N605S
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 543 (M†H) +
(4) 比旋光度： [ot]D 25 +79° (c 0.28, eOH)
(5) :H 蘭 Rスぺクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 1.40 (6H, d， CH3), 1.98 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.12 (2H, m, piperazine), 3.44 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.57 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.66 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.73 (2H, m, piperazine), 3.83 (2H, m, piperazine), 3.98 (IH, m, C0 HC¾CH) , 7.01 (2H, d, C6H4), 7.48 (2H, m, C6HS), 7.55 (IH, m, C6H5), 7.75 (2H, d, C6¾), 7.85 (2H, m, C6H5)
実施例 38 ： 3- [4— {4- ( IH—ベンズイミダゾ—ルー 2 _ィル） ーピぺ ラジン— 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] ― (2 S) —ベンジルォキシカルボ二 ルァミノープロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 17 70 mg にジメチルホルムアミド 8.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンジルォキシカルポ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一プチルェ ステル 67 mgを加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 48 mg、 — メチルモルホリン 0.15 ml、 1—ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 92 mg を加え、 室温で 23時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 80 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 100 ml を加えた後有 機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル一メタノ ール =1 : 5 : 1) で精製し、 表題化合物 102 mgを得た。
実施例 38の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体 ( 2 ) 分子式： C33H38N605
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 599 鎮"
(4) JH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： I.42 (9H, s, t-Bu), 3.47 (4H, m, piperazine), 3.69 (6H, m, C0NHCH2CH and piperazine), 4.36 (IH, t, C0NHCH2CH) , 5.08 (2H, d, CH2C6H5), 7.02 (2H, dd, benzimidazole), 7.04 (2H, d, C6H4), 7.27 (2H, dd, benzimidazole), 7.30 (5H, m, C6H5), 7.73 (2H, d, C6H4) 実施例 39 ： 3— [4- {4- (IH—ベンズイミダゾ—ルー 2—ィル） —ピぺ ラジン— 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] ― (2S) —ベンジルォキシカルボ二 ルァミノープロピオン酸
実施例 38の化合物 10 mgにトリフルォロ酢酸 1.0 ml を加えて溶解し、 室温 で水 0.05 ml を加え、 同温度で撹拌した。 4.0時間後、 反応溶液を減圧濃縮し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタノール —水一濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデックス L H-20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 5.2 mg を得た。
実施例 39の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C29H3。N605
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 543 (M+H) +
(4) 比旋光度： [cc]D 25 +21。 （c 0.053, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル（400 MHz, CD30D)6 (ppm)： 3.60 (4H, m, piperazine),
3.70 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.82 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.85 (4H, m, piperazine),
4.48 (IH, dd, C0NHCH2CH), 5.07 (2H, dd, CH2C6H5), 7.05 (2H, m, C6H4), 7.29 (5H, m, C6H5), 7.33 (2H, dd, benzimidazole), 7.42 (2H, dd, benzimidazole), 7.75 (2H, m, C6H4)
中間体 24 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3—プロピルァミノ—プロ ピオン酸 t一ブチルエステル
3—アミノー （2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ—プロピオン酸 t—ブチル エステル 200 m に 50% メタノール Z塩化メチレン 20 ml を加え溶解し、 プロピ オンアルデヒド 33 mg を加えた。 少量の酢酸を添加し反応溶液を pH 3〜4に調 整した後、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 84 mg を加え室温で 2時間反応させた。 さらにプロピオンアルデヒド 25 mg を追加し、 室温で 2時間反応を継続した。 反 応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml を加 え、 クロ口ホルム各 20 ml で 2回抽出した。 クロ口ホルム層を合わせ減圧濃縮し て得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：クロ口ホル ム―メタノ一ルー濃アンモニア水 = 1 0 00 : 30 : 1) で精製して、 表題化合 物 166 mg を得た。
中間体 24の理化学的性状
色および形状：無色板状結晶
融点： 53-55°C
( 3 ) 分子式： Cl6H26N204S
(4) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 343 (M+H)4
(5) 比旋光度： [ひ]。25 +16。 (cl. O, CHC13)
(6) 1H NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 0.88 (3H, t, propyl), 1.28 (9H, s, t-Bu), 1.43 (2H, sextet, propyl), 2.46 (1H， dt, propyl), 2.55 (1H, dt, propyl), 2.83 (1H， dd, PrNHCH2), 2.89 (1H, dd, PrNHCH2), 3.90 (1H, dd, PrNHCH2H), 7.50 (2H, m, C6H5), 7.57 (1H, m, C6H5), 7.87 (2H, m, C6H5) 実施例 40 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [プロピル一 [4一 {4 ― (ピリミジン一 2 _ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィル] —ァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 3 22 mgにジメチルホルムアミド 4.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— n—プロピルアミノープロピオン酸 tーブ チルエステル 27 mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 17 mg、 —メチルモルホリン 0.045 ml、 1一ェチル _3— （ 3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド塩酸塩 30 mg を加え、 室温で 43時間撹拌した。 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 40 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 40 nil で 3回抽出 し、 あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル =
1 : 2) で精製し、 表題化合物 29 mgを得た。
実施例 40の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C3lH40N605S
(3) マススペクトル （ESIMS) ： m/z 609 (M+H) +
(4) XH NMRスぺクトル（400MHz, CDC δ (ppm)： 0.77 (3H, t, CH2CH2CH3), 1.27 (9H, s, t-Bu), 1.53 (2H, m, CH2C¾CH3), 3.36 (6H, m, piperazine and CH2CH2CH3), 3.71 (2H, d, C0NHCH2CH), 4.00 (4H, t, piperazine), 4.23 (1H, m, C0NHCH2CH), 6.53 (1H, t, pyrimidine), 6.94 (2H, d, C6H4), 7.39 (2H, d, C6¾), 7.48 (2H, m, C6H5), 7.55 (1H, m, C6H5), 7.86 (2H, d, C6H5), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 41 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— 「プロピル一 [4— {4 - (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィル] —ァミノ] —プロピオン酸
実施例 40の化合物 26 mg に塩ィ匕メチレン 2.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 1.0 ml を加えた。 同温度で 5. 5時間撹拌した後反応溶液を減圧濃 縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム一メタノー ル =5 ： 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノー ル） で精製して、 表題化合物 22 mg を得た。
実施例 41の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C27H32N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 553 (M+H)"
(4) 比旋光度： [a]D 25 + 33° (c 1.1, MeOH)
(5) JH NMRスぺクトル（400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 0.76 (3H, t, CH2CH2CH3), 1.55 (2H, q, CH2CH2CH3), 3.36 (4H, br t, piperazine), 3.40 (2H, m, CH2CH2CH3), 3.72 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.89 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.99 (4H, br t, piperazine), 4.08 (IH, m, C0NHCH2CH), 6.58 (IH, t, pyrimidine), 6.91 (2H, d, C6H4)， 7.35 (2H, d, C6¾), 7.46 (2H, t, C6H5), 7.54 (IH, t, C6H5), 7.84 (2H, d, C6H5), 8.37 (2H, d, pyrimidine)
実施例 42 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [プロピル一 [4一 {4 - (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一2—ィル） 一ピペラジン一 1一 ィル } —ベンゾィル] ーァミノ] 一プロピオン酸
実施例 41の化合物 19 mg に酢酸 20 ml および濃塩酸 2.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 9.9 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 4時間激しく振とう した。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一エタノー ルー水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH-20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 10 mg を得た。
実施例 42の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C27H36N605S
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 557 (M+H) + (4) 比旋光度： [oc]D 25 + 53° (c 0.075, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, D20) (3塩酸塩として） （回転異性体 が存在する） δ (ppm) ： 1.18 (3H, t, CH2CH2CH3), 1.41 (2H, q, CH2CH2CH3), 1.89 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.24 (2H, t, CH2CH2CH3) , 3.33 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.37 (4H, m, piperazine), 3.54 (4H, , iperazine),
3.59 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.84 (IH, dd, C0NHC¾CH), 4.39 (IH, dd, C0NHCH2CH), 7.54 (4H, m, C6H4 and C6HS), 7.64 (3H, m, C6H4 and C6H5), 7.83 (2H, m, C6H5) 実施例 43 ： (2 S) — t一ブトキシカルポニルアミノー 3— [4- {4- (1、
4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一 ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 29の化合物 11 mg に 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 2.0 ilを加え、 二 炭酸 ジ t一ブチルを過剰量加えた。 2時間撹拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH8 に調整し、 減圧濃縮した。 残渣をセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノー ル） で精製して、 表題化合物 12 mg を得た。
実施例 43の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C23H34N605
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 475 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +5.7° (c 0.58, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.40 (9H, s， t- Bu), 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.41 (8H, m, piperazine and tetrahydropyrimidine), 3.54 (4H, m, piperazine) , 3.67 (2H, m, C0NHCH2C H), 4.20 (IH, m, C0NHCH2CH), 6.95 (2H, d, C6H4), 7.74 (2H, d, C6H4)
実施例 44 ： 2— （ベンゼンスルホ二ルーメチルーアミノ） —3— [4— {4- _ (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン— 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸 t一ブチルエステル
実施例 1の化合物 40 mg をジメチルホルムアミド 0.8 ml に溶解し、 ヨウ化メチ ル 50 mgおよび 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]- 7 -ゥンデセン 65 mg を加え、 室 温で 16時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル 8.0ml で抽出し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を乾燥後、 減圧濃 縮して得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィ一 （展開系：クロ 口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 =200 : 10 : 1) で精製して、 表題 化合物 41 mg を得た。
実施例 44化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H36N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 581 (M+H) +
(4) JH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.30 (9H, s, t-Bu), 2.89 (3H, s, NMe), 3.39 (4H, m, piperazine), 3.76 (1H, ddd, C0NHCH2CH), 3.88 (1H, ddd, C0NHCH2CH), 3.99 (4H, m, piperazine), 4.73 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.54 (1H, t, pyrimidine), 6.95 (2H, d, C6H4), 7.50 (2H， m, C6H5), 7.57 (1H, m, C6H5), 7.77 (2H, d, C6H4), 7.87 (2H, m, C6¾), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 45 ： 2- (ベンゼンスルホニル—メチル—アミノ） 一 3— [4- {4- (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プ ロピオン酸
実施例 44の化合物 41 mg に塩ィ匕メチレン 0.40 ml およびァニソ一ル 20 1 を 加え溶解し、 0°Cに冷却した。 トリフルォロ酢酸 0.40 ml を加え、 0°Cで 16時 間反応させた。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン各 2.0 ml で 2 回共沸した。 これをジイソプロピルエーテル各 2.0 ml で 2回洗浄した後、 分離 用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開系：塩化メチレン一メタノール =6 ： 1) で; W製して、 表題化合物 25 mg を得た。
実施例 45の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H28N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 525 (M+H) +
(4) XH NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 2.90 (3H, s, NMe), 3.39 (4H, m, piperazine), 3.71 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.79 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.96 (4H， m, piperazine), 6.61 (1H, t, pyrimidine), 7.01 (2H, d, C6H4) , 7.38 (2H, m， C6H5), 7.46 (1H， m, C6H5), 7.70 (2H, d, C6H4), 7.81 (2H, m, C6H5), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 46 ： 2 - (ベンゼンスルホ二ルーメチルーァミノ） 一 3— [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジンー 1 Γ ル} —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 45の化合物 24 mg に酢酸 2.5 ml および濃塩酸 0.23 ml を加えて溶解 した。 これに 10%パラジウム炭素 23 mg を加え、 水素 3気圧下激しく振とうし ながら室温で 3時間接触還元を行った。 不溶物を濾過して、 酢酸各 1.0 ml で 2 回洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮して得られた残渣をトルエン各 2.0 ml で 2回共沸した。 これを分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩 化メチレン一エタノール—水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) 、 次いでセフ アデックス LH— 20クロマトグラフィー （展開系：メタノール） で順次精製し て、 表題化合物 13 mg を得た。
実施例 46の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H32N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 529 (M+H) + (4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.96 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.89 (3H, s, NMe), 3.38-3.43 (8H, m, tetrahydropyrimidine and piperazine), 3.56 (4H, m, piperazine), 3.72 (2H, d, C0NHCH2CH), 4.72 (1H, t, C0NHCH2CH), 6.95 (2H, d, C6¾), 7.38 (2H, m, C6H5), 7.46 (1H, m, C6H5), 7.70 (2H, d, C6H4), 7.85 (2H, m, C6H5)
実施例 47 ： 2— （ベンゼンスルホ二ルーへキシルーァミノ） —3— [4— {4 - (ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン— 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] ― プロピオン酸 t_ブチルエステル
実施例 1の化合物 80 mg をジメチルホルムアミド 1.6 ml に溶解し、 臭化へキ シル 117 mgおよび 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]- 7-ゥンデセン 129 mg を加え、 室温で 16時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル 20 ml で抽出し、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を乾燥後、 減圧 濃縮して得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：ク ロロホルム一メタノール一濃アンモニア水 =200 : 10 : 1) で精製して、 表 題化合物 79 mg を得た。
実施例 47の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C34H46N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 651 (M+H) +
(4) ' NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 0.82 (3H, t, hexyl), 1.15-1.76 (8H， m, hexyl), 1.35 (9H, s, t-Bu), 3.11 (1H, ddd, hexyl), 3.33 (1H, ddd, hexyl), 3.39 (4H, m, piperazine), 3.75 (1H, ddd, C0NHCH2CH), 3.97 (1H, ddd, C0NHCH2CH), 3.99 (4H, m, piperazine), 4.48 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.54 (1H, t, pyrimidine), 6.95 (2H, d, C6H4), 7.51 (2H, m, C6H5), 7.58 (1H, m, C6H5), 7.75 (2H, d, C6H4), 7.91 (2H, m, C6H5), 8.34 (2H, d, pyrimidine) 実施例 48 ： 2- (ベンゼンスルホ二ルーへキシル—ァミノ） —3— [4— {4 - (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン— 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸
実施例 47の化合物 79 mgに塩ィ匕メチレン 1.0 ml およびァニソ一ル 50 1 を加 え溶解し、 0°Cに冷却した。 トリフルォロ酢酸 1.0 ml を加え、 0°Cで 16時間反 応させた。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン各 5.0 ml で 2回共 沸した。 これをジイソプロピルェ一テル各 5.0 ml で 2回洗浄した後、 分離用シ リカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン一メタノール =6 ： 1) で精製して、 表題化合物 47 mg を得た。
実施例 48の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C30H38N605S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 595 (M+H) +
(4) :H NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 0.69 (3H, t, hexyl), 0.89-1.54 (8H, m, hexyl), 3.10 (1H, m, hexyl), 3.25 (4H, in, piperazine), 3.30 (1H, m, hexyl), 3.79 (1H, m, C0 HCH2CH), 3.91 (4H, m, piperazine), 3.97 (1H, m, C0 HCH2CH), 4.46 (1H, in, C0NHCH2CH), 6.51 (1H, t, pyrimidine), 6.77 (2H, d， C6H4), 7.32 (2H, m, C6H5), 7.39 (1H, m, C6H5), 7.68 (2H, d， C6H4), 7.85 (2H, m, C6H5), 8.32 (2H, d, pyrimidine)
実施例 49 ： 2- (ベンゼンスルホ二ルーへキシル—ァミノ） —3— [4- {4 - (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一1— ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 48の化合物 40 mgに酢酸 4.0 ml および濃塩酸 0.36 ml を加えて溶解 した。 これに 10%パラジウム炭素 36 mg を加え、 水素 3気圧下激しく振とうし ながら室温で 3時間接触還元を行った。 不溶物を濾過して、 酢酸各 2.0 ml で 2 回洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮して得られた残渣をトルエン各 4.0 ml で 2回共沸した。 これを分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩 化メチレン一エタノール—水一濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) 、 次いでセフ アデックス LH— 20クロマトグラフィー （展開系：メタノール） で順次精製し て、 表題化合物 30 mg を得た。
実施例 49の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C30H42N606S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 599 (M+H) +
(4) :H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ ( pm) ： 0.79 (3H, t, hexyl), 1.10-1.70 (8H, m, hexyl), 1.89 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.23 (2H, m, hexyl), 3.30 (4H, m, piperazine), 3.35 (4H, t, tetrahydropyrimidine), 3.47 (4H, in, piperazine), 3.65 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.71 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.54 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.85 (2H， d, C6H4), 7.43 (2H, m, C6H5), 7.50 (IH, m, C6H5), 7.68 (2H, d， C6H4), 7.92 (2H, m, C6H5)
実施例 50 : (2 S) - (3—ヒドロキシカルバモイループ口ピオニルァミノ） —3— [4- {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一 ピぺラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
ϋ—ヒドロキシスクシンイミド 888 mgにテトラヒドロフラン 30 mlを加えて溶解 し、 炭酸ナトリウム 8.2 gを加えて懸濁させた。塩化 1—ブ夕ンスルホニル 1.0 ml を加えて 2時間撹拌した後、 クロ口ホルム 100 ml 及び水 100 ml を加えた。 有機 層を分離した後、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 無色固体の — （; -ブタンスルホニルォキシ） ースクシンイミド 1.2 g を得た。 次いで、 実施例 29の化合物 15 mgに水 2.0 mi と 1， 4—ジォキサン 2.0 ml を 加えて溶解し、 炭酸カリウム 11 mg を加えて懸濁させた。 先に合成した N— (n- ブタンスルホニルォキシ） ースクシンイミド 21 mg を加えて 8時間撹拌した後減 圧濃縮し、 分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：エタノール一水 —濃アンモニア水 =4 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール一濃アンモニア水 =9 ： 1) で精製して、 表題化合物 12mg を得た。
実施例 50の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C22H3,N706
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 490 (M+H) +
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, D20) δ (ppm) ： 1.75 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.08 (2H, t, COCH2CH2CO or C0CH2C¾C 0), 3.08 (2H, t, COCH2CH2CO or COCH2CH2C 0), 3.19 (8H， m, piperazine and tetra hydropyrimidine), 3.31 (4H, m, piperazine) , 3.39 (1H, m, C0 HCH2CH), 3.57 (1H, m, C0 HCH2CH), 4.17 (1H, m, C0NHCH2CH), 6.84 (2H, d, C6H4), 7.51 (2H, d, C6H4)
中間体 25 ： 3—フルオロー 4一 （ピペラジン— 1—ィル） —安息香酸 メチル エステル
ピぺラジン 344 mg にジメチルスルホキシド 1.0 ml を加え懸濁させ、 3, 4— ジフルォロ安息香酸メチル 367 mgを加えた。 80° Cで 4. 5時間撹拌した後室温に 戻し、 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一（展開系：塩ィ匕メチレン一メタノール一濃アンモニア水 =900 : 100 : 1) で精製して、 表題化合物 392 mg を得た。
中間体 25の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： Cl2H15N202F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 238 (4) :H NMRスペクトル（400 MHz, CDC13)6 (ppm)： 3.05 (4H, m, piperazine), 3.17 (4H, m, piperazine), 3.88 (3H, s, CH3), 6.91 (1H, t, C6H3), 7.67 (1H, dd, C6H3)， 7.75 (1H, dd, C6¾)
中間体 26 ： 3—フルオロー 4_ {4- (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン 一 1ーィル } 一安息香酸 メチルエステル
中間体 25 199 mg にジメチルホルムアミド 4.0 ml を加え溶解し、 2—プロ モピリミジン 165 mg を加えた。 ジイソプロピルェチルァミン 0.30 ml を加えて 80。Cで 24時間撹拌した後室温に戻し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製 して、 表題化合物 184 mg を得た。
中間体 26の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C16H„N402F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 317 (MIH) +
(4) ^ NMRスペクトル（400 MHz, CDC13)6 (ppm)： 3.27 (4H, m, piperazine), 3.89 (3H, s, CH3), 4.00 (4H, m, piperazine), 6.54 (1H, t, pyr imidine), 6.94 (1H, t, C6H3), 7.70 (1H, dd, C6H3), 7.77 (1H, dd, C6H3), 8.36 (2H, d， pyrimidine) 中間体 27 ： 3—フルオロー 4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン 一 1ーィル } 一安息香酸
中間体 26 183 mg にメタノール 5.0 ml およびテトラヒドロフラン 15 ml を 加え溶解し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 10 ml を加えた。 50°Cで 1. 5時間撹 拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH6〜 8に調節した。 酢酸ェチル 600 ml と 水 300 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃 縮して、 表題化合物 150 mg を得た。
中間体 27の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C15H 02F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： ni/z 303 (M+H) +
(4) :H NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D)6 (ppm)： 3.26 (4H, m, piperazine), 3.97 (4H, m, piperazine), 6.62 (1H, t, pyrimidine), 7.10 (1H, t, C6H3), 7.65 (1H, dd, C6H3), 7.77 (1H, dd, C6H3), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 5 1 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 27 148 mg にジメチルホルムアミド 30 ml を加え溶解し、 これに （2 S) 一ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 144 mg を加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 98 mg, ーメチ ルモルホリン 0.30 ml、 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） 力ルポ ジイミド塩酸塩 194 mg を加え、 室温で 8. 0時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 50 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 500 ml と水 200 ml を加 えた後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開系：へキサン—酢酸ェチ ル =1 ： 2) で精製し、 表題化合物 218 mgを得た。
実施例 51の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C28H33N605SF
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 585 (M+H) +
(4) l NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 3.23 (4H, br t, piperazine), 3.54 (1H, m, C0 HCH2CH), 3.90 (2H, m, C0NHCH2CH), 4.01 (4H, br t, piperazine), 6.53 (1H, t, pyrimidine), 6.95 (1H, t, C6H3), 7.53 (5H, m, C6H3 and C6H5)- 7.85 (2H, m, C6H5), 8.33 (2H, d, pyrimidine) 実施例 52 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4一 {4- (ピリミジン一 2 _ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 5 1の化合物 212 mg に塩ィ匕メチレン 10 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 3. Oml を加え、 同温度で撹拌した。 7時間後、 反応溶液を減圧濃縮 し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 258 mg を得た。
実施例 52の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C24H25N605SF
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 529 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +27。 （c 1.0, MeOH) ( 3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) JH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) ( 3トリフルォロ酢酸塩として） 6 (ppm) ： 3.28 (4H, m, piperazine), 3.47 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.71 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.00 (4H, br t, piperazine), 4.18 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.77 (IH, t, pyrimidine), 7.09 (IH, t, C6H3), 7.45 (4H, m, C6H3 and C6H5), 7.53 (IH, dd, C6H3), 7.81 (2H, m, C6H5), 8.43 (2H, d, pyrimidine)
実施例 53 : (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [3—フルオロー 4_ {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 52の化合物 106 m に酢酸 50 ml および濃塩酸 5.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 52 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 3. 5時間激しく振と うした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩ィ匕メチレン—エタ ノール—水一濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデッ クス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 44 mg を得た。 実施例 53の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式 ·· C24 9N605SF
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 533 删 +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +24° (c 1.0, eOH)
(5) NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ ( pm) ： 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.25 (4H, br t, piperazine), 3.42 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.55 (5H, m, piperazine and C0NHCH2CH), 3.67 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.77 (1H, dd, C0NHCH2CH), 7.08 (1H, t, C6¾), 7.49 (3H, m, C6H5), 7.55 (1H, dd, C6H3), 7.60 (1H, dd, C6H3), 7.86 (2H, m, C6H5)
中間体 28 ： 2_フルオロー 4— (ピペラジン一 1—ィル） 一安息香酸 メチル エステル
ピぺラジン 544 mg にジメチルスルホキシド 1.0 ml を加え懸濁させ、 2， 4一 ジフルォロ安息香酸メチル 368 mg を加えた。 80° C で 1時間撹拌した後室温に戻 し、 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開系：塩ィ匕メチレン一メタノール一濃アンモニア水 =900 : 100 : 1) で精製して、 表題化合物 274 mgを得た。
中間体 28の理ィヒ学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C,2H15N202F
(3) マススペクトル （EIMS) ： m/z 238
(4) ^ NMRスペクトル（400 MHz， CDC13)6 (ppm)： 3.00 (4H, m, piperazine), 3.29 (4H, m, piperazine), 3.88 (3H, s, CH3), 6.51 (1H, dd, C6H3), 6.63 (1H, dd, C6H3), 7.82 (1H, t, C6H3) 中間体 29 ： 2—フルオロー 4— {4— (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン — 1—ィル } —安息香酸 メチルエステル
中間体 28 179 nig にジメチルホルムアミド 4.0 ml を加え溶解し、 2—プロ モピリミジン 157 mg を加えた。 ジイソプロピルェチルァミン 0.40 ml を加えて 60- C で 8. 0時間撹拌した。 室温に戻した後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 2) で精 製して、 表題化合物 120 mg を得た。
中間体 29の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C16H17N402F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 317 (M+H) +
(4) JH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 3.44 (4H, br t, piperazine), 3.91 (3H, s, CH3), 3.98 (4H, br t, piperazine), 6.55 (1H, dd, C6H3), 6.55 (1H, t, pyrimidine), 6.66 (1H, dd, C6¾), 7.85 (1H, t, C6H3), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
中間体 30 ： 2—フルオロー 4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン 一 1—ィル } 一安息香酸
中間体 29 118 ig にメタノ一ル 4.0 ml およびテトラヒドロフラン 12 ml を 加え溶解し、 IN 水酸ィヒナトリウム水溶液 10 ml を加えた。 50°Cで 2. 0時間撹 拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH6に調節した。 酢酸ェチル 600 ml と水 200 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 表題化合物 60 mg を得た。
中間体 30の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： Cl5H15N402F (3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 303 (M+H)4
(4) ^ NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D)6 (卿）: 3.47 (4H， m, piperazine), 4.11 (4H, m, piperazine), 6.62 (IH, t, pyrimidine), 6.69 (IH, dd, C6H3), 6.80 (IH, dd, C6H3), 7.81 (IH, t, C6H3), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 54 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3 _ [2—フルオロー 4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン _ 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸 t_ブチルエステル
中間体 30 58 mgにジメチルホルムアミド 10 ml を加え溶解し、 これに （2S) —ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一ブチルエステル 56 mg を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 40 mg、 N—メチルモルホ リン 0.10ml、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 80 mgを加え、室温で 15時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 50 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 600 ml と水 200 ml を加えた後、 有機層 を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 2) で 精製し、 表題化合物 64 mgを得た。
実施例 54の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C28H33N605SF
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 585 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +40° (c 1.0, CH2C12)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1. 9 (9H, s, t-Bu), 3.42 (4H, br t, piperazine), 3.70 (IH, m, C0 HCH2CH), 3.77 (IH, m, CO嗎 2CH), 4.11 (5H, m, piperazine and C0 HCH2CH), 6.54 (IH, dd, C6H3), 6.55 (IH, t, pyriiidine), 6.74 (IH, dd, C6H3), 7.45 (2H, m, C6H5), 7.52 (IH, m, C6H5), 7.83 (2H, m, C6¾), 7.95 (1H, t， C6H3), 8.35 (2H, d, pyr imidine)
実施例 55 : (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [2—フルオロー 4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 54の化合物 61 mg に塩ィ匕メチレン 3.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 1.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 2. 5時間後、 反応溶液を減圧 濃縮し、 表題化合物 の 3トリフルォロ酢酸塩 69 mg を得た。
実施例 55の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式： C24H25N605SF
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 529 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +28» (c 1.0, MeOH) ( 3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) JH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) (3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 3.46 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.50 (4H, br t, piperazine), 3.77 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.99 (4H， br t, piperazine), 4.17 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.71 (1H, dd, C6H3), 6.73 (1H, t, pyrimidine), 6.84 (1H, dd, C6H3), 7.44 (3H, m, C6H5), 7.70 (1H, t, C6H3), 7.82 (2H, m, C6H5), 8. 3 (2H, d, pyrimidine) 実施例 56 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—フルオロー 4一
{4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 55の化合物 41 mg に酢酸 20 ml および濃塩酸 2.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 21 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 3. 5時間激しく振と うした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し た。 残渣をセフアデックス G— 10 (展開系： 0. 05N 塩酸） で精製して、 表 題化合物の 3塩酸塩 22 mg を得た。 実施例 56の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H29N605SF
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 533 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +29° (c 0.54, MeOH) (3塩酸塩として）
(5) XH NMRスペクトル（400MHz, CD30D) (3塩酸塩として） δ (ppm)： 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.43 (5H, dd, tetrahydropyrimidine and C0NHC¾CH), 3.49 (4H, m, piperazine), 3.56 (4H, m, piperazine), 3.78 (1H, dd, C0NHCH2CH), 4.18 (1H, dd, C0 HCH2CH), 6.69 (1H, dd, C6H3), 6.80 (1H, dd, C6H3), 7.44 (3H, m, C6H5), 7.71 (1H, t, C6H3), 7.82 (2H, m, C6H5)
中間体 31 ： 3—クロ口 _4一 （ピペラジン— 1一ィル） 一安息香酸 メチルェ ステル
ピぺラジン 4.5 g にジメチルスルホキシド 15 ml を加え懸濁させ、 3—クロ口 - 4一フルォロ安息香酸メチル 1.1 gを加えた。 80° Cまで昇温し、 5時間撹拌し た後室温に戻した。 酢酸ェチル 1000 ml と水 500 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一 （展開系：塩化メチレン一メタノール =5 ： 1) で精製し て、 表題化合物 905 mg を得た。
中間体 31の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C12H15N202C1
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 255 (M+H) +
H NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D)6 (ppm)： 2.89 (4H, m, piperazine), 3.01 (4H, i, iperazine), 3.78 (3H, s, CH3)， 7.05 (1H, d, C6H3), 7.79 (1H, dd, C6H3), 7.86 (1H, d, C6H3) 中間体 32 ： 3 _クロロー 4一 {4一 （ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一安息香酸 メチルエステル
中間体 31 905 mg にジメチルホルムアミド 35 ml を加え溶解し、 2—ブロモ ピリミジン 688 mgを加えた。 ジィソプロピルェチルァミン 3.5 mlを加え 80° Cで 5. 0時間撹拌した後室温に戻した。 酢酸ェチル 1500 ml と水 1500 ml を加えた 後有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 表題化合 物 1.0 g を得た。
中間体 32の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C16H17N402C1
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 333 麵)+
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 3.20 (4H, br t, iperazine), 3.90 (3H, s, CH3), 4.01 (4H, br t, piperazine), 6.53 (1H, t, pyrimidine), 7.04 (1H, d, C6H3), 7.90 (1H, dd, C6H3), 8.05 (1H, d, C6H3), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
中間体 33 ： 3—クロ口一 4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —安息香酸
中間体 32 1.0 gにメタノール 6.0 ml およびテトラヒドロフラン 18 ml を加 え溶解し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 6.0 ml を加えた。 60°Cで 6. 0時間撹 拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH5に調節した。 酢酸ェチル 600 ml と水 200 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 表題化合物 878 mg を得た。
中間体 33の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C15H15N402C1 (3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 319 (M+HV
(4) Ή NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ ( pm) ： 3.18 (4H, br t, piperazine), 3.97 (4H, br t, piperazine), 6.61 (IH, t, pyrimidine), 7.18 (IH, d, C6H3), 7.90 (IH, dd, C6H3), 7.98 (IH, d, C6H3), 8.34 (2H, d, pyrimidine) 実施例 57 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3 - [3—クロ口— 4一 {4 - (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] ― プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 33 217 mg にジメチルホルムアミド 70 ml を加え溶解し、 これに （2 S) 一ベンゼンスルホ二ルー 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 202 nigを加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 143 mg、 N—メチ ルモルホリン 0.38 ml、 1—ェチル—3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 力ルポ ジィミド塩酸塩 263 mgを加え、 室温で 17時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 100 ml を加えて反応を止め、 酢酸ェチル 1500 ml と水 1000 ml を加え た後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸工チル = 2 : 3) で精製し、 表題化合物 368 mgを得た。
実施例 57の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C28H33N605SC1
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 601 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +58。 （c 1.0, CH2C12)
(5) JH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 3.18 (4H, br t, piperazine), 3.57 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.90 (2H, m, C0NHCH2CH), 4.02 (4H, br t, piperazine), 6.53 (IH, t, pyrimidine), 7.06 (IH, d, C6¾), 7.51 (2H, m, C6H5), 7.58 (IH, m, C6H5), 7.66 (IH, dd, C6H3), 7.86 (3H, d， C6H5 and C6H3), 8.53 (2H, d, pyrimidine)
実施例 58 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [2—クロロー 4— {4 - (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸
実施例 57の化合物 308 mg に塩ィ匕メチレン 25 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 10 ml を加え、 同温度で撹拌した。 5. 0時間後、 反応溶液を減圧濃 縮し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 340 mg を得た。
実施例 58の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式： C24H25N605SC1
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 545 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +12° (c 0.95, MeOH) (3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) (3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 3.22 (4H, br t, piperazine), 3.47 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.71 (1H, dd, C0NHCH2CH), 4.00 (4H, br t, piperazine), 4.19 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.74 (1H, t, pyrimidine), 7.18 (1H, d, C6H3), 7.44 (3H, m, C6H6), 7.68 (1H, dd, C6H3), 7.79 (1H, d, C6H3), 7.81 (2H, m, C6H5), 8.43 (2H, d, pyrimidine)
実施例 59 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—クロロー 4— {4 - (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2_ィル） 一ピペラジンー1一 ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 58の化合物 99 mg に酢酸 50 ml および濃塩酸 5.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 53 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 4. 5時間激しく振と うした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し た。 アンモニア水を加えて pHl 0に調整し、 再度減圧濃縮した。 得られた残渣 をセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 69 mg を得た。
実施例 59の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H29N605SC1
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 549 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +66° (c 0.53, MeOH)
(5) H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ ( pm) ： 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.17 (4H, br t, piperazine), 3.42 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.55 (5H, dd, piperazine and C0 HCH2CH), 3.70 (1H, m, C0NHCH2CH), 3.76 (1H, m, C0NHCH2CH), 7.16 (1H, d, C6H3), 7.47 (2H, m, C6H5), 7.53 (1H, m, C6H5), 7.75 (1H, dd, C6H3), 7.85 (3H, d, C6H5 and C6H3)
中間体 34 ： 2—クロロー 4一 （ピペラジン— 1一^ Γル） —安息香酸 メチルェ ステル
ピぺラジン 4.5 g にジメチルスルホキシド 15 ml を加えて懸濁させた。 2—ク ロロ— 4一フルォロ安息香酸メチル 3.3 gを加え、 80° Cで 1時間撹拌した後室温 に戻した。 酢酸ェチル 1000 ml と水 500 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 表題化合物 3.7 g を得た。
中間体 34の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C12H15N202C1
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 255 (M+H) +
(4) ^ NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D)6 (ppm)： 2.83 (4H, m, piperazine), 3.18 (4H, m, piperazine), 3.73 (3H, s, CH3), 6.76 (1H, dd, C6H3), 6.85 (1H, d, C6H3), 7.70 (1H, d, C6¾)
中間体 35 ： 2—クロ口一 4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —安息香酸 メチルエステル
中間体 34 2.3 g にジメチルホルムアミド 80 ml を加え溶解し、 2—ブロモ ピリミジン 1.8 gを加えた。 ジィソプロピルェチルァミン 8.0 ml を加え 80° Cで 5. 0時間撹拌した後室温に戻し、 水 2000 mlに滴下した。 生じた沈殿をグラスフ ィルターで濾取した後へキサン 200 ml で洗浄し、 乾燥させて、 表題化合物 2.7 g を得た。
中間体 35の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C16H,7N402C1
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 333 (M+H) +
(4) :H NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 3.42 (4H, br t, piperazine), 3.88 (3H, s， CH3), 3.98 (4H, br t, piperazine), 6.55 (1H, t, pyrimidine), 6.77 (1H, dd, C6H3), 6.91 (1H, d, C6H3), 7.86 (1H, d, C6H3), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
中間体 36 ： 2—クロ口一 4— {4- (ピリミジン— 2 Γル） —ピペラジン一 1ーィル } —安息香酸
中間体 35 1.5 gにメタノール 9.0 ml およびテトラヒドロフラン 27 ml を加 え溶解し、 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 9.0 ml を加えた。 60° Cで 6. 0時間撹 拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH6に調節した。 析出した沈殿を濾取して、 表題化合物 1.4 gを得た。
中間体 36の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C15H15N402C1
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 319 (M+H) +
(4) :H NMRスペクトル （400 MHz, D SO-cf) δ (ppm) ： 3.42 (4H， br t, piperazine), 3.85 (4H, br t, piperazine), 6.66 (IH, t, pyrimidine), 6.94 (IH, dd, C6H3), 6.99 (IH, d, C6H3), 7.77 (IH, d, C6H3), 8.39 (2H, d, pyrimidine) 実施例 60 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—クロ口 _4一 {4 - (ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン— 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 36 204 mg にジメチルホルムアミド 70 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一ブチルエステル 194 mgを加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 150 mg、 一メチ ルモルホリン 0.38 ml、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 力ルポ ジィミド塩酸塩 263 mgを加え、 室温で 17時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 100 ml を加えて反応を止め、 酢酸ェチル 1500 ml と水 1000 ml を加え た後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル = 2 : 3) で精製し、 表題化合物 355 mgを得た。
実施例 60の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C28H33N605SC1
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 601 (M+H) +
(4) 比旋光度： [dD 25 + 38° (c 1.0, CH2C12)
(5) JH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 1. 9 (9H, s, t-Bu), 3.37 (4H, br t, piperazine), 3.73 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.81 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.98 (5H, m, piperazine and C0NHCH2CH), 6.55 (IH, t, pyrimidine), 6.85 (2H, m, C6H3), 7.49 (2H, m, C6H5), 7.57 (IH, m, C6H5), 7.73 (IH, d, C6H3)， 7.86 (2H, m, C6H5), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 61 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロ口一4— {4 一 （ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] ― プロピオン酸
実施例 60の化合物 289 mg に塩ィヒメチレン 25 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 10 ml を加え、 同温度で撹拌した。 6. 0時間後、 反応溶液を減圧濃 縮し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 321 mg を得た。
実施例 61の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式： C24HZ5N605SC1
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 545 (MIH) +
(4) 比旋光度： [ct]D 25 +18° (c 0.56, DMS0) (3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) ( 3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 3.41 (4H, br t, piperazine), 3.48 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.71 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.97 (4H， m, piperazine), 4.18 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.72 (1H, t, pyrimidine), 6.94 (1H, dd, C6¾), 7.00 (1H, d, C6 ), 7.45 (1H, d, C6H3)， 7.50 (2H, m, C6H5), 7.57 (1H, m, C6H5), 7.86 (2H, m, C6H5), 8.41 (2H, d, pyrimidine)
実施例 62 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロ口—4— {4 一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1— ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 61の化合物 103 mg に酢酸 50 ml および濃塩酸 5.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 56 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 3. 5時間激しく振と うした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し た。 アンモニア水を加えて pHl 0に調整し、 再度減圧濃縮した。 得られた残渣 をセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール）で精製して、表題化合物 58mg を得た。 実施例 62の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H29N605SC1
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 549 (M+H) +
(4) 比旋光度： [cc]D 25 + 68。 (c 0.37, MeOH)
(5) NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ ( pm) ： 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.41 (8H, br t, piperazine and tetrahydropyrimidine), 3.54 (4H, m, piperazine), 3.59 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.68 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.75 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.90 (IH, dd, C6H3), 6.96 (IH, d, C6H3), 7.55 (4H, d, C6H5 and C6H3), 7.87 (2H, m, C6H5)
中間体 37 ： 3—二トロ— 4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一安息香酸
1— (2—ピリミジル） ピぺラジン 2塩酸塩 2.3 g にジメチルスルホキシド 10 ml を加えて懸濁させ、 4一フルオロー 3—二トロ安息香酸 1.9 gを加えた。 ジィ ソプロピルェチルァミン 1.0 ml を加えて 120° C で 17時間撹拌した。 室温に戻 した後酢酸ェチル 3000 ml および水 1000 ml を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 表題化合物 570 mg を得た。
中間体 37の理化学的性状
(1) 色および形状：黄色固体
(2) 分子式： C,5H15N504
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 330 (M+H) +
(4) JH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 3.27 (4H, br t, piperazine), 3.96 (4H, br t, piperazine), 6.63 (IH, t, pyrimidine), 7.32 (IH, d, C6H3), 8.11 (IH, dd, C6H3), 8.35 (2H, d, pyrimidine), 8.39 (IH, d, C6H3), 実施例 63 ： (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— _[3—二トロ _4— {4 一 （ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 37 299 mgにジメチルホルムアミド 100 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t—ブチルエステル 272 mgを加えた。 さらに、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 199 mg、 ーメチ ルモルホリン 0.50ml、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミド塩酸塩 352 mgを加え、 室温で 14時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液 100 nil を加えて反応を止め、 酢酸ェチル 1500 ml と水 1500 ml を加え た後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン—酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し、 表題化合物 493 mgを得た。
実施例 63の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：黄色固体
(2) 分子式： C28H33N707S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 612 (M+H) +
(4) 比旋光度： [oc]D 25 +58。 （c 1.0, CH2C12)
(4) NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.30 (9H, s, t-Bu), 3.26 (4H, br t, piperazine), 3.53 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.91 (IH, m, C0NHCH2CH), 3.96 (IH, d, C0NHCH2CH), 4.01 (4H, br t, piperazine), 6.55 (IH, t, pyrimidine), 7.15 (IH, d, C6H3), 7.51 (2H, m, C6H5), 7.59 (IH, m, C6H5), 7.86 (2H， m, C6H5), 7.93 (IH, dd, C6H3), 8.31 (IH, d, CG¾), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 64： (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—二トロー 4— {4 - (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸
実施例 63の化合物 233 mg に塩化メチレン 25 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 10 ml を加え、 同温度で撹拌した。 5. 5時間後、 反応溶液を減圧濃 縮し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 259 mg を得た。
実施例 64の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：黄色固体
(2) 分子式： C24H25N707S
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 556 (M+H) +
(4) 比旋光度： [otV5 +25。 （c 1.1, MeOH) ( 3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) 'Η NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) (3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 3.29 (4H, br t, piperazine), 3.47 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.73 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.98 (4H, br t, piperazine), 4.20 (1H, d, C0NHCH2CH), 6.72 (1H, t, pyrimidine), 7.32 (1H, d, C6H3), 7.43 (3H, m, C6H5), 7.81 (2H, m, C6H5), 7.92 (1H, dd, C6H3), 8.18 (1H, d, C6H3), 8.41 (2H, d, pyrimidine)
実施例 65 ： 3— [3—ァミノ— 2—クロロー 4— {4- (1、 4、 5、 6—テ トラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン _ 1ーィル } 一ベンゾィルアミ ノ] 一 （2 S) —ベンゼンスルホニルアミノープロピオン酸
実施例 64の化合物 60 mg に酢酸 30 ml および濃塩酸 3.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 31 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 3. 5時間激しく振と うした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩ィ匕メチレン一エタ ノール一水一濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデッ クス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 19 mg を得た。 実施例 65の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H3()N705SC1
(3) マススペクトル (ESIMS) ： m/z 564 (M+H) + (4) 比旋光度： [cc]D 25 + 45° (c 0.52, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.93 (4H, m, piperazine), 3. 2 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.54 (4H, m, piperazine), 3.57 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.67 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.78 (1H, dd, C0NHCH2CH), 6.91 (1H, d, C6¾)， 6.96 (1H, d, C6H2), 7.53 (2H, m, C6H5), 7.58 (1H, in, C6H5), 7.88 (2H, d, C6H5) 実施例 66 ： (2 S) 一ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [4- { (3 S) —メチルー 4一 （ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィ ルァミノ] 一プロピオン酸 t—ブチルエステル
中間体 1 5 44 mg にジメチルホルムアミド 6.0 ml を加え溶解し、 これに （2 S) —ベンジルォキシカルポニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一プチルェ ステル 45 mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 29 mg、 N— メチルモルホリン 0.10 ml、 1一ェチル _3_ (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 53 mg を加え、 室温で 24時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 50 ml を加えて反応を止め、 塩化メチレン 300 ml を加えた後有 機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル == 1 ： 2) で精製し、 表題化合物 66 mgを得た。
実施例 66の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C3。H38N605
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 575 (M+H) +
(4) 比旋光度： [ひ]。25 + 24° (c 1.0, CH2C12)
(5) NMRスぺクトル (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.32 (3H, d, CH3)， 1.46 (9H, s, t-Bu), 3.03 (1H, dt, piperazine), 3.23 (1H, dd, piperazine), 3.47 (IH, ddd, piperazine), 3.64 (IH, br d, piperazine), 3.80 (3H, m, piperazine and CONHCH2CH), 4.45 (IH, m, CONHCH2CH), 4.54 (IH, dt, piperazine), 4.96 (IH, m, piperazine), 5.12 (2H, br s, CH2C6H5), 6.53 (IH, t, pyrimidine), 6.79 (2H, d, C6H4)， 7.33 (5H, m, CH2C6H5), 7.68 (2H, d, C6H4), 8.35 (2H, d, pyrimidine) 実施例 67 ： (2 S) —ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [4- { (3 S) —メチル一 4— (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン— 1—ィル } —ベンゾィ ルァミノ] —プロピオン酸
実施例 66の化合物 62 mg に塩化メチレン 4.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 2.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 3. 5時間後、 反応溶液を減圧 濃縮して、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 59 mg を得た。
実施例 67の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C27H30N605
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 519 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +24° (c 1.0, MeOH) ( 3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) :H NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) ( 3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 1.32 (3H, d, CH3), 3.02 (IH, dt, piperazine), 3.22 (IH, dd, piperazine), 3.50 (IH, dt, piperazine), 3.70 (IH, dd, C0 HCH2CH), 3.80 (2H, m, piperazine and C0NHCH2CH), 3.86 (IH, br d, piperazine), 4.58 (2H, m, iperazine and C0NHCH2CH), 4.90 (IH, m, piperazine), 5.07 (2H, dd, CH2C6H5), 6.68 (IH, t, pyrimidine), 6.97 (2H, d, C6H4), 7.28 (5H, m, CH2C6H5), 7.71 (2H, d, C6H4), 8.40 (2H, d, pyrimidine)
実施例 68 ： (2S) —ァミノ _3— [4— { (3 S) —メチル _4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベン ゾィルァミノ] —プロピオン酸 実施例 67の化合物 53 mg に酢酸 25 ml および濃塩酸 2.5 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 27 mgを加え水素 3気圧下、 室温で 4時間激しく振とうし た。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 残渣をセフアデックス G— 10 (展開系： 0. 05N 塩酸） で精製して、 表題化 合物の 3塩酸塩 33 mg を得た。
実施例 68の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：褐色固体
( 2 ) 分子式： C19H28N603
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 389 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +7.8° (c 1.1, H20) (3塩酸塩として)
(5) JH NMRスぺクトル（400 MHz, CD30D) (3塩酸塩として） δ (ppm)： 1.34 (3H, d, CH3), 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.04 (IH, m, piperazine), 3.22 (IH, m, piperazine), 3.42 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.48 (IH, m, piperazine), 3.65 (IH, m, piperazine), 3.77 (IH, m, piperazine), 3.82 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.86 (IH, m, piperazine), 3.95 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.12 (IH, m, piperazine), 4.22 (IH, dd, C0 HCHzCH), 7.00 (2H, d, C6H4), 7.80 (2H, d, C6H4)
実施例 69 ： (2 S) —ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [4- { (3 S) —メチル一 4一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピぺ ラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 68の化合物 21 mg にアセトン 2.0 ml および水 2.0 ml を加え溶解し、 炭酸カリウム 30 mgを加えた。 塩化べンジルォキシカルボニル 0.016 ml を加え、 30分間撹拌した後、 減圧濃縮した。 残渣をセフアデックス G_ l 0 (展開系： 0. 05N 塩酸） で精製して、 表題化合物の 3塩酸塩 4.8 mg を得た。
実施例 69の化合物の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C27H34N605
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 523 (M+H) +
(4) 比旋光度： [cx]D 25 + 23° (c 0.14, MeOH) (3塩酸塩として）
(5) NMRスぺクトル（400MHz, CD30D) (3塩酸塩として） δ (ppm)： 1.34 (3H, d, CH3), 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.00 (IH, m, piperazine), 3.20 (IH, br d, piperazine), 3.42 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.48 (IH, m, piperazine), 3.72 (5H, m, piperazine and C0NHCH2CH) , 4.10 (1H， m, C0NHCH2CH), 4.46 (IH, dd, piperazine), 5.07 (2H, dd, CH2C6H5), 6.96 (2H, d, C6H4), 7.30 (5H, m, CH2C6H5), 7.72 (2H, d, C6H4) 中間体 38： 3—フルオロー 4— { (3 S) —メチル— （ピペラジン一 1—ィル） } —安息香酸 メチルエステル
(2 S) —メチルビペラジン 2.0 gにジメチルスルホキシド 10 ml を加え懸濁 させた。 3， 4—ジフルォロ安息香酸メチル 1.1 g を加え、 80° Cで 6. 5時間撹 拌した後室温に戻した。 酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分離した後無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、 減圧濃縮して、 表題化合物 807 mg を得た。
中間体 38の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C,3H17N202F
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 253 議 +
(4) ^ NMRスぺクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 1.12 (3H, t, CH3), 2.46 (IH, dd, piperazine), 2.80 (IH, dt, piperazine), 3.00 (3H, m, piperazine), 3.46 (2H, m, piperazine), 3.86 (3H, s, C02CH3), 7.03 (IH, t, C6H3), 7.60 (IH, dd, C6H3), 7.74 (IH, dd, C6H3)
中間体 39 ： 3—フルォロ——4一— { (3 S) ——メチルー— 4一—（ピリミジン— 2— ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一安息香酸 メチルエステル
中間体 38 804 mg にジメチルホルムアミド 30 ml を加え溶解し、 2—ブロモ ピリミジン 505 mgを加えた。 ジィソプロピルェチルァミン 3.0 ml を加えて 80° C で 24時間撹拌した。 室温に戻した後酢酸ェチル 1000 ml と水 1500 ml を加え、 有機層を分離した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：へキサン一酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、 表題化合物 561 g を得た。
中間体 39の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C17H〖9N402F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 331 (M†H) +
(4) JH NMRスぺクトル（400MHz, CDC13) δ ( pm)： 1.39 (3H, t, CH3), 2.94 (IH, dt, piperazine), 3.05 (IH, dd, piperazine), 3.41 (IH, ddd, piperazine),
3.55 (2H, m, piperazine), 3.89 (3H, s, C02CH3), 4.60 (IH, br d, piperazine),
4.99 (IH, m, piperazine), 6.52 (IH, t, pyrimidine), 6.92 (IH, t, C6H3), 7.68 (IH, dd, C6H3), 7.76 (IH, dd, C6H3), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
中間体 40 ： 3—フルォロ— 4一 { (3 S) 一メチル—4— (ピリミジン— 2— ィル） ーピペラジン— 1—ィル } —安息香酸
中間体 39 554 mg にメタノール 3.0 ml およびテトラヒドロフラン 9.0 ml を 加え溶解し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.0 ml を加えた。 60。Cで 7. 0時間 撹拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH4に調節し、 水 50 ml を加えた。 生じた 沈殿をグラスフィル夕一で濾取した後、 酢酸ェチル 300 mlに溶解させ、 水 100 ml で洗浄した。 有機層を分離した後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮し て表題化合物 413 mg を得た。
中間体 40の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C16H17N402F
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 317 (M+H) +
(4) JH NMRスぺクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 1.36 (3H, t, C¾), 2.90 (1H, dt, piperazine), 3.02 (1H, dd, piperazine), 3.38 (1H, ddd, piperazine), 3.57 (2H, m, piperazine), 4.58 (1H, br d, piperazine), 4.97 (1H, m, piperazine), 6.60 (1H, t, pyrimidine), 7.07 (1H, t, C6¾), 7.64 (1H, dd, C6H3), 7.76 (1H, dd, C6H3), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 70 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4一 { (3 S) —メチルー 4一 （ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 40 52 mgにジメチルホルムアミド 20 mlを加え溶解し、 これに （2S) 一ベンゼンスルホニル— 2、 3—ジアミノプロピオン酸 t一ブチルエステル 51 mg を加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 36mg、 N—メチルモルホ リン 0.20ml、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 66 mgを加え、室温で 16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 50 ml を加えて反応を止め、 酢酸ェチル 900 ml と水 500 ml を加えた後、 有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 2) で精 製し、 表題化合物 100 mgを得た。
実施例 70の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C29H35N605SF
(3) マススペクトル （ESIMS) ： m/z 599 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +85° (c 0.86, CH2C12) (5) :H NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.29 (9H, s, t-Bu), 1.40 (3H, t, CH3), 2.92 (IH, dt, piperazine), 3.03 (IH, dd, piperazine), 3.41 (IH, ddd, piperazine), 3.51 (3H, m, piperazine and CONHCH2CH), 3.90 (2H, m, C0NHCH2CH), 4.62 (IH, br d, piperazine), 4.99 (IH, m, piperazine), 6.52 (IH, t, pyrimidine), 6.97 (IH, t, C6H3), 7.56 (5H, m, C6H5 and C6H3), 7.86 (2H, m, C6H5), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 7 1 ： (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3—フルオロー 4一 { (3 S) ーメチルー 4一 （ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン _ 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 70の化合物 89 mg に塩化メチレン 4.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 5. O ml を加え、 同温度で撹拌した。 4. 0時間後、 反応溶液を減圧 濃縮し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 96 mg を得た。
実施例 71の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C25H27N605SF
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 543 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 + 50° (c 1.8, MeOH) ( 3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) (3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 1.43 (3H, t, CH3), 2.95 (IH, dt, piperazine), 3.06 (IH, dd, piperazine), 3.48 (2H, m, iperazine and C0NHCH2CH), 3.56 (IH, dt, piperazine), 3.61 (IH, brd, piperazine), 3.71 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.19 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.56 (IH, br d, piperazine), 4.93 (IH, m, piperazine), 6.74 (IH, t, pyrimidine), 7.07 (IH, t, C6¾), 7.47 (4H， m, C6H5 and C6H3), 7.55 (IH, dd, C6H3), 7.82 (2H, m, C6H5), 8.44 (2H, d, pyrimidine)
実施例 72 : (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3—』3—フルオロー 4一 { (3 S) ーメチルー 4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィ ル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 7 1の化合物 61 mg に酢酸 30 ml および濃塩酸 3.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 35 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 3. 5時間激しく振と うした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化メチレン—エタ ノール—水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次いでセフアデッ クス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、 表題化合物 30 mg を得た。 実施例 72の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C25H31N605SF
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 547 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +53。 （c 0.51, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.44 (3H, t, CH3), 1.98 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.93 (IH, dt, piperazine), 3.04 (IH, dd, piperazine), 3.43 (4H， m, tetrahydropyrimidine), 3.55 (5H, m, piperazine and C0NHCH2CH), 3.70 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.91 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.07 (IH, m, piperazine), 7.06 (IH, t, C6H3), 7.50 (4H, m, C6H5 and C6H3), 7.60 (IH, dd, C6H3), 7.85 (2H， m, C6H5)
実施例 73 ： (2 S) —ベンジルォキシカルボニルァミノー 3 _ [3—フルォロ —4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィル ァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
中間体 27 302 mgにジメチルホルムアミド 100 ml を加え溶解し、 これに （2 S) 一べンジルォキシカルボニル— 2、 3—ジァミノプロピオン酸 t一プチルェ ステル 317 mgを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 212 mg、 N —メチルモルホリン 0.60 ml、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 382 mgを加え、 室温で 17時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 100 ml を加えて反応を止め、 水 2000 mlを加えて沈殿させ、 ダラ スフィル夕一で濾別して表題ィヒ合物 420 mgを得た。
実施例 73の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C30H35N6O5F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 579 (MIH) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 -12° (c 0.98, CH2C12)
(5) NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.46 (9H, s, t-Bu), 3.22 (4H, br t, piperazine), 3.78 (2H, m, C0NHCH2CH), 4.00 (4H, br t, piperazine), 4.45 (IH, m, C0 HCH2CH), 5.12 (2H, d， CH2C6H5), 6.53 (IH, t, pyrimidine), 6.92 (IH, t, C6H3), 7.32 (5H, m, CH2C6H5), 7.45 (IH, d, C6H3), 7.50 (IH, d, C6H3), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 74 : (2 S) —ベンジルォキシカルボニルァミノ— 3— [3—フルォロ -4- {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィル ァミノ] —プロピオン酸
実施例 73の化合物 96 mg に塩化メチレン 5.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 5.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 2. 0時間後、 反応溶液を減圧 濃縮して、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 98 mg を得た。
実施例 74の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
(2) 分子式： C26H27N605F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 523 (M+H) +
(4) 比旋光度： [α]β 25 -5.2。 (c 0.58, DMSO) (3トリフルォロ酢酸塩として） (5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) ( 3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 3.27 (4H, br t, piperazine), 3.69 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.81 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.00 (4H, br t, piperazine), 4.48 (IH, dd, C0NHCH2CH), 5.07 (2H, d， CH2C6H5), 6.73 (IH, t, pyrimidine), 7.08 (IH, t, C6H3), 7.28 (5H, m, CH2C6H5), 7.54 (IH, dd, C6H3), 7.57 (IH, dd, C6H3), 8.43 (2H, d, pyrimidine) 実施例 75 ： (2 S) ーァミノ— 3— [3—フルオロー 4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン— 1ーィル } —ベンゾィ ルァミノ] —プロピオン酸
実施例 74の化合物 81 mg に酢酸 40 ml および濃塩酸 4.0 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 42 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 3. 5時間激しく振と うした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し て、 表題化合物の 3塩酸塩 88 mg を得た。
実施例 75の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： Cl8H25N603F
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 393 (M+H) +
(4) 比旋光度： [cx]D 25 +3.6° (c 0.59, MeOH) (3塩酸塩として）
(5) XH NMRスペクトル（400MHz, CD30D) ( 3塩酸塩として） δ (ppm)： 1.98 (2H, quintet, tetrahydropyriniidine), 3.13 (4H, br s, piperazine), 3.42 (4H, m, tetrahydropyriniidine), 3.59 (4H, br s, piperazine), 3.81 (IH, dd, C0 HCH2CH), 3.96 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.23 (1H， dd, C0NHCH2CH), 7.11 (IH, t, C6¾), 7.62 (IH, dd, C6 ), 7.67 (IH, dd, C6H3)
実施例 76 : (2 S) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 3— [3—フルォロ —4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラ ジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸 実施例 75の化合物 43 mg にアセトン 4.0 ml および水 4.0 ml を加え溶解し、 炭酸カリウム 59 mgを加えた。 塩化べンジルォキシカルポニル 0.12 ml を加え、
30分間撹拌した後、 減圧濃縮した。 残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトダラ フィ一 （展開系：塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 :
1) で精製して、 次いでセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール） で精 製して、 表題化合物 13 mg を得た。
実施例 76の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C26H31N605F
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 527 (M+H) +
(4) 比旋光度： [c]D 25 -2.1。 (c 0.45, eOH)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.96 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.21 (4H, br t, piperazine), 3.41 (4H, br t, tetrahydropyriraidine), 3.53 (4H, br t, piperazine) , 3.67 (1H， dd, C0NHCH2CH), 3.75 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.26 (IH, dd, C0NHCH2CH), 5.05 (2H, d, CH2C6H5), 7.01 (IH, t, C6H3), 7.28 (5H, m, CH2C6H5), 7.53 (IH, dd, C6¾), 7.56 (IH, dd, C6H3) 実施例 77 ： (2 S) —ェチルァミノ—3 _ [3 _フルオロー 4 _ {4- (ピリ ミジン一 2—ィル） ーピペラジン— 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオ ン酸 t一ブチルエステル
実施例 73の化合物 206 mgにテトラヒドロフラン 60 mlとエタノール 30 ml を 加え溶 し、 10% パラジウム炭素 207 mg を加え水素雰囲気下、 室温で 24時 間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 テトラヒドロフランで 2回洗浄し、 濾 液と洗液を合わせ減圧濃縮した。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマト グラフィー （展開系：塩ィ匕メチレン—メタノール =9 ： 1) で精製して、 表題化 合物 56 m を得た。 実施例 77の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C24H33N603F
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 473 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 +7.3° (c 1.0, CH2C12)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.12 (3H, t, CH2CH3), 1.47 (9H, s, t-Bu), 2.59 (IH, dq, CH2CH3), 2.71 (IH, dq, CH2CH3), 3.22 (4H, br t, piperazine), 3.34 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.44 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.77 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 4.00 (4H, br t, piperazine), 6.53 (IH, t, pyr imidine), 6.95 (IH, t, C6H3), 7.50 (2H, m, C6H3), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 78 ： (2 S) —ェチルァミノ— 3— [3—フルオロー 4一 {4- (ピリ ミジン— 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオ ン酸
実施例 77の化合物 55 mg に塩ィヒメチレン 5.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 5.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 5. 0時間後、 反応溶液を減圧 濃縮し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 64 mg を得た。
実施例 78の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C20H25N6O3F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 417 (M+H) +
(4) 比旋光度： [aV5 +1.9» (c 0.84, MeOH) ( 3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) ( 3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm)： 1.36 (3H, t, CH2CH3), 3.25 (6H, m, piperazine and CHZCH3), 3.83 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.98 (4H, br t, piperazine), 4.07 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.20 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.66 (IH, t, pyrimidine), 7.11 (IH, t， C6H3), 7.61 (IH, dd, C6H3), 7.65 (1H， dd, C6H3), 8.37 (2H, d, pyrimidine)
実施例 79 ： (2 S) —ェチルアミノー 3 - [3—フルオロー 4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } ― ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 78の化合物 64 mgに 1， 4—ジォキサン 10 ml および水 5.0 ml を加 え溶解し、 10% パラジウム炭素 52 nig を加え水素雰囲気下、 室温で 8. 0時間 激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 1, 4一ジォキサンで 2回洗浄し、 濾液 と洗液を合わせ減圧濃縮して、 表題化合物 50 mg を得た。
実施例 79の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C20HZ9N603F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 421 (M+H) +
(4) 比旋光度： [a]D 25 + 23° (c 1.0, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル (400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1. 9 (3H, t, C¾CH3), 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 3.06 (2H, q, CH2CH3), 3.25 (4H, m, piperazine), 3.42 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.55 (4H, br t, iperazine), 3.60 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.74 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.84 (1H, dd, C0NHCH2CH), 7.08 (1H, t, C6H3), 7.60 (1H, d, C6H3), 7.64 (1H, d, C6H3) 実施例 80 ： (2 S) —アミノー 3— [3—フルオロー 4_ {4- (ピリミジン —2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル }—ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸 t 一プチルエステル
実施例 73の化合物 288 mgにテトラヒドロフラン 120 mlを加え溶解し、 10% パラジウム炭素 293 mg を加え水素雰囲気下、 室温で 1. 5時間激しく撹拌した。 不溶物を濾過した後、 テトラヒドロフランで 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減 圧濃縮して、 表題化合物 56 mgを得た。 実施例 80の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C22H29N603F
(3) マススペクトル (FABMS) ： m/z 445 議+
(4) 比旋光度： CdD 25 +4.2。 （c 1.5, CH2C12)
(5) JH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.48 (9H, s, t-Bu), 3.23 (4H, br t, piperazine), 3.46 (1H, ddd, C0 HCH2CH), 3.58 (1H, dd, C0NHCH2CH), 3.80 (1H, ddd, C0NHCH2CH), 4.00 (4H, br t, piperazine), 6.53 (1H, t, pyrimidine), 6.95 (1H, t, C6H3), 7.49 (1H, dd, C6H3), 7.52 (1H, dd, C6H3), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 8 1 ： 3 - [3—フルオロー 4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） —ピぺ ラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] — (2 S) — （2、 4、 6—トリメチ ル—ベンゼンスルホニルァミノ） 一プロピオン酸 t_ブチルエステル
実施例 80の化合物 243 mg にジメチルホルムアミド 10 ml を加えて溶解し、 塩 化 2、 4、 6-トリメチルベンゼンスルホニル 111 mgおよびジイソプロピルェチ ルァミン 0.18 ml を加えて 2時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウム 10 mgを加えて 反応を止め、 酢酸ェチル 500 ml と水 500 ml を加えた後有機層を分離し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開系：へキサン—酢酸ェチル =1 ： 2) で精製して、 表題 化合物 140 mg を得た。
実施例 81の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C31H39N605SF
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 627 (M+H) +
(4) 比旋光度： [ひ]。25 +56。 (c 0.95, CH2C12) (5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.31 (9H, s, t-Bu),
2.28 (3H, s, CH3), 2.64 (6H, s, CH3), 3.28 (4H, br t, piperazine), 3.58 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.83 (2H, in, C0NHCH2CH), 4.11 (4H, m, piperazine), 6.65 (IH, br t, pyrimidine), 6.94 (2H, s, C6H2), 6.96 (IH, t, C6H3), 7.55 (2H, m, C6¾), 8.44 (2H, d, pyrimidine)
実施例 82 : 3— [3_フルオロー 4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） —ピぺ ラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] — (2 S) — （2、 4、 6—トリメチ ルーベンゼンスルホニルァミノ） 一プロピオン酸
実施例 8 1の化合物 107 mgに塩化メチレン 6.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 6.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 6. 0時間後、 反応溶液を減圧 濃縮し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 118 mg を得た。
実施例 82の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C27H3IN605SF
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 571 (M+H) +
(4) 比旋光度： [dD 25 + 80° (c 0.56, MeOH) ( 3トリフルォロ酢酸塩として）
(5) 'Η NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) ( 3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 2.17 (3H, s, CH3), 2.58 (6H, s, CH3), 3.28 (4H, br t, piperazine),
3.44 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.70 (IH, dd, C0NHCH2CH), 4.00 (4H, br t, piperazine), 4.11 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.73 (IH, t, pyrimidine), 6.83 (2H, s, C6H2), 7.07 (IH, t, C6H3), 7.40 (IH, dd, C6H3), 7.49 (IH, dd, C6H3), 8.43 (2H, d, pyrimidine) 実施例 83 ： 3— [3 _フルオロー 4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロ ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] ― (2 S) - (2、 4、 6—トリメチル—ベンゼンスルホニルァミノ） 一プロピオン酸 実施例 82の化合物 53 mg に酢酸 25 ml および濃塩酸 2.5 ml を加え溶解し、 10% パラジウム炭素 28 mg を加え水素 3気圧下、 室温で 3. 5時間激しく振と うした。 不溶物を濾過した後、 水で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し た。 得られた残渣を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開系：塩化メ チレン一エタノール—水—濃アンモニア水 =8 : 8 : 1 : 1) で精製して、 次い でセフアデックス LH— 20 (展開系：メタノール） で精製して、表題化合物 9.2 mg を得た。
実施例 83の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C27H35N605SF
(3) マススペクトル （FABMS) ： m/z 575 (M+H) +
(4) 比旋光度： [α]。25 +165' (c 0.32, MeOH)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) δ (ppm) ： 1.97 (2H, quintet, tetrahydropyrimidine), 2.22 (3H, s, CH3), 2.62 (6H, s, C¾), 3.24 (4H, br t, piperazine), 3.41 (4H, br t, tetrahydropyrimidine), 3.54 (5H, m, piperazine and C0NHCH2CH), 3.64 (2H, m, C0NHCH2CH), 6.91 (2H, s, C6H2), 7.05 (1H, t, C6H3), 7.50 (1H, dd, C6¾), 7.57 (1H, dd, C6H3)
実施例 84 ： (2 S) —ァミノ— 3— [4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） 一 ピぺラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸 t一ブチルエステ 実施例 27の化合物 51 mg にテトラヒドロフラン 20 mlを加え溶解し、 10 % パラジウム炭素 54 mgを加え水素雰囲気下、 室温で 2. 0時間激しく撹拌した。 不 溶物を濾過した後、 テトラヒドロフランで 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせ減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩化 メチレン一メタノール =10 : 1) で精製して、 表題化合物 31 mgを得た。
実施例 84の化合物の理化学的性状 (1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C22H3。N603
(3) マススペクトル (TSPMS) ： ni/z 427 議+
(4) 比旋光度： ["V5 +5.0° (c 1.3, C¾C12)
(5) NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.47 (9H, s, t-Bu), 3.38 (4H, br t, piperazine), 3.47 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.61 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.82 (IH, ddd, C0NHCH2CH), 3.99 (4H, br t, piperazine), 6.54 (IH, t, pyrimidine), 6.93 (2H, d, C6H4), 7.72 (2H, d, C6H4), 8.34 (2H, d, pyrimidine) 実施例 85 ： (2 S) —アミノー 3_ [4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） 一 ピぺラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
実施例 84の化合物 29 mg に塩化メチレン 2.0 ml を加え溶解し、 室温でトリ フルォロ酢酸 2.0 ml を加え、 同温度で撹拌した。 4. 0時間後、 反応溶液を減圧 濃縮し、 表題化合物の 3トリフルォロ酢酸塩 33 mgを得た。
実施例 85の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：淡黄色固体
( 2 ) 分子式： C18H22N603
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 371 (M+H) +
(4) 比旋光度： [o]D 25 +7.5 (c 0.69, DMSO) ( 3トリフルォロ酢酸塩として)
(5) XH NMRスペクトル （400 MHz, CD30D) ( 3トリフルォロ酢酸塩として） δ (ppm) ： 3.48 (4H, br t, piperazine), 3.82 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.94 (IH, dd, C0NHCH2CH), 3.96 (4H, br t, piperazine), 4.18 (IH, dd, C0NHCH2CH), 6.63 (IH, t, pyrimidine), 7.02 (2H, d, C6H4), 7.78 (2H, d, C6H4), 8.35 (2H, d, pyrimidine)
実施例 86 ： 3— [4一 {4- (ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィ ル} _—ベンゾィルァミノ] ―プロピオン酸―ェチルエステル 中間体 3 97 mgにジメチルホルムアミド 10 ml を加え溶解し、 これに 3—ァラ ニンェチルエステル塩酸塩 176 nigを加えた。 さらに、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル 72 mg、 ϋ一メチルモルホリン 0.18 ml、 1—ェチルー 3— （3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 148 mgを加え、 室温で 24時間撹拌し た。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 30 mlを加えて反応を止め、 酢酸ェチル 300 ml と水 100 ml を加えた後、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系：塩 化メチレン一メタノール =15 ： 1) で精製し、 表題化合物 110 mgを得た。
実施例 86の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： C2。 N503
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 384 (M+H) +
(4) XH NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.27 (3H, t, CH2CH3),
2.64 (2H, t, C0NHCH2CH2), 3.38 (4H, br t, piperazine), 3.71 (2H, q, C0NHCH2C¾),
3.99 (4H, m, piperazine), 4.17 (2H, q, CH2CH3), 6.54 (1H, t, pyr imidine), 6.93 (2H, d, C6H4), 7.70 (2H, d, C6¾), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
実施例 87 ： 3 - [4一 {4- (ピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン— 1ーィ ル} —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
実施例 86の化合物 40 mg にメタノール 0.20 ml およびテトラヒドロフラン 0.60 ml を加え溶解し、 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 0.20 ml を加えた。 60° Cで 5. 0時間覚拌した後室温に戻し、 1N塩酸で pH7に調節した。 析出した沈殿を グラスフィルターで濾取し、 乾燥させて、 表題化合物 21 mg を得た。
実施例 87の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
(2) 分子式： Cl8H2lN503 9/00415
124
(3) マススペクトル (TSPMS) ： m/z 356 麵) +
(4) NMRスペクトル（400 MHz, CD30D) δ (ppm)： 2.60 (2H, t, CO顯 2C ), 3.38 (4H， br t, piperazine), 3.60 (2H, t, C0NHCH2CH2) , 3.95 (4H， m， piperazine), 6.62 (1H, t, pyrimidine), 7.02 (2H, d, C6H4), 7.73 (2H, d, C6H4), 8.34 (2H, d, pyrimidine)
薬理試験例 1 : o; 0ゥバインデイングアツセィ
Kounsら (W. C. Kouns, D. Kirchhofer, P. Hadvary, A. Eden ofer, T. Weller, G. Pfenninger, H. R. Baumgartner, L. K. Jennings and B. Steiner、 ブラッド、 80, 2539-2547, 1992) の方法を参考にして、 ビトロネクチンービトロネクチン受 容体の結合試験系における本願ィヒ合物のィンテグリンひ v 33拮抗作用を測定した。 即ち、 ヒト胎盤から Pytelaら (R. Pytela, M. D. Pierschbacher, S. Argraves, S. Suzuki and E. Ruoslahti、メソッドインェンザィモロジ一、 H , 475-489, 1987) の方法により精製したビトロネクチン受容体 （タンパク濃度 1 1 8 ml) を TBS (2 OmM Tr i s - HC 1、 15 OmM NaC ImM C aC l 2、 ImM MgC l 2、 pH7. 4) で 50倍希釈に調製し、 プレート (Maxisorp, Nunc社， 96 well Immuno Plate)に 50 1 Zゥエルで分注してコ— トした。 4°Cで一日放置した後、 TBS 200 1/ゥエルで 2回洗浄し、 1% ゥシ血清アルブミン （S I GMA社） を含む TB S (150^ 1 Zゥエル） で 4°C、 ー晚ブロッキングした。 TBS 200 1 /ゥエルで 2回洗浄した後、 0. 2 gZmlに 0. 01%の Twe en_20を含む TBS (TBS— Twe e n) で調製したビトロネクチン （CALBIOCHEM社） 50 1と、 各濃度に 調製した各試験物質 50 1とをゥエル内にて混合し、 室温で 4時間反応させた。 反応終了後 TBS— Twe enで 5回洗浄し、 一次抗体として抗ビトロネクチン ゥサギ抗血清 （CHEMIC0N社） を TBS— Twe enで 500倍に希釈した溶液 を 50 1 Zゥエル加え、室温で 1. 5時間反応させた。 TBS— Twe en 2 00 1 ウエルで 5回洗浄後、 二次抗体として TBS— Twe e nで 500 倍希釈したペルォキシダーゼ（POD)標識抗ゥサギ I gG抗体溶液（CAPPEL社） を 50 w 1 /ゥエル加え、室温で 1. 5時間反応させた。 TBS— Twe e n 2 00 \ ウエルで 5回洗浄した後、 10倍希釈した POD—緩衝液 (ZYMED社） で ABTS (2, 2 ' 一アジノービス （3 _ェチルベンズチアゾリン— 6—スル ホン酸） 、 S I GMA社） を lmg/mlに調製し、 これを 50 x lZゥエル加 え、 5〜10分間反応させた。 反応を 0. 05% NaN3を含む 0. 1 Mクェ ン酸緩衝液 （PH4. 3) 50 1ノウエルを加えて停止させた後、 マイクロプ レートリーダー （CorOM electric社、 MTP32) を用いて 415 runの吸光度を測定 した（標準： 675 nm)。全結合は被験物質の代わりに TBS— Twe e nを 5 Ο μ, 1反応させて得られた吸光度とし、 非特異的結合 （100%阻害） は 2 X I 0一3 Mの RGDSを含む TBS— Twe en 50 / 1を反応させて得られた吸 光度とした。 なお、 阻害率は次式により計算した。
阻害率 （％) =100- (被験物質存在下での吸光度一非特異的結合） / (全結 合一非特異的結合） X 100
I C5。値は、 被試験物質の各濃度の対数と （100—阻害率） /阻害率の対数 の一次回帰直線から求めた。
上記試験の結果、 式 （I) で表されるフエニルピペラジン誘導体のうち実施例 56、 59、 62、 65、 72、 および 83の化合物は、 いずれも顕著なインテ ダリン a v 33拮抗作用を示した。 中でも実施例 59、 65、 および 83の化合物 は、 ビトロネクチンとビトロネクチン受容体との結合を強く阻害し、 それらの I C5。値はそれぞれ 3. 5nM、 6. 3nM、 5. 8nMであった。
薬理試験例 2 ： GP Ilb/IIIa拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用
本願化合物が GP Ilb/II la拮抗作用を有するかどうか試験した。 GP Ilb/IIIa拮 抗作用の測定は WO 94/21 599号に記載される薬理試験 2の方法に従って 実施した。 その結果、 実施例 3、 56、 59、 62、 65、 72、 82、 および 83の化合物は極めて強い GP Ilb/IIIa拮抗作用を示した。 特に実施例 56、 5 9、 62、 および 72の化合物の I C5。値はいずれも 0. 2ιιΜ以下であった。 本願化合物がヒ卜血小板凝集阻害作用を有するかどうか試験した。 ヒ卜血小板 凝集作用の測定は、 W094ノ 21599号に記載される薬理試験 1の方法に従 つて実施した。 その結果、 実施例 3、 6、 9、 12、 34、 および 83の化合物 がヒト血小板凝集作用を極めて強く阻害した。 特に実施例 3、 6、 9、 および 3 4の化合物はヒト血小板凝集作用を強く阻害し、 それらの I C5 ()値はそれぞれ、 34nM、 50nM、 50nM、 38 nMであった。
薬理試験例 3 ： ビトロネクチンーヒト血管平滑筋細胞接着阻害作用
ヒト血管平滑筋細胞の固相化ヒトビトロネクチンへの接着は、 Liaw らの方法 (Li aw L, Almeida M, Hart CE, Schwartz SM, Giachelli CM，サーキュレーショ ンリサーチ， 74(2), 214-224(1994)) を参考にして測定した。
まず、 4 n g/m 1の濃度に調製したヒト血漿由来ビトロネクチン（CALBIOCHEM 社） のダルベッコリン酸緩衝液 (Dulbecco's PBS (一） ， 日水製薬） 溶液をマ イク口プレート （Maxisorp, Nunc社） に 50 1づっ加え、 4°Cでー晚反応させ 固相化した。 150 1のダルべッコリン酸緩衝液で 2回洗浄した後、 10 mg /m 1のゥシ血清アルブミン （S I GMA社） を含むダルベッコリン酸緩衝液を 加え 37でで 1時間プロッキングした後、 150〃 1のダルべッコリン酸緩衝液 で 2回洗浄してアツセィ用プレートを調製した。
つぎに血管平滑筋細胞用培地（Clonetics社）を用い、 5 %二酸化炭素下、 37°C において培養したヒト血管平滑筋細胞をトリプシン— EDTA (GIBC0BRL社） を 含むダルべッコリン酸緩衝液により剥がしダルべッコリン酸緩衝液で洗浄後、 0. 1% ゥシ血清アルブミンを含むダルベッコ改変イーグル培地 （日水製薬） に 5 X 10 Vm 1の濃度に懸濁させた。 ヒトビトロネクチンをコートしたアツセィ用マイクロプレートに、 薬物を添加 した 1 Omg/m 1のゥシ血清アルブミンを含むダルベッコ改変イーグル培地を 50 ^ 1加え、 5 %二酸化炭素下、 37 で 10分前培養した後、 ヒト血管平滑 筋細胞を懸濁した培地を 50 1加えてよく撹拌し、 5 %二酸化炭素下、 37°C で 90分間反応を行った。 つぎに非接着細胞を含む反応溶液を取り除いた後、 ダ ルべッコリン酸緩衝液で 3 回洗浄した。 接着している細胞は、 4%パラホルムァ ルデヒド （和光純薬） を含むダルべッコリン酸緩衝液を 100 1添加して 10 分間室温にて固定し、 つぎに 0. 5%トルイジンブルー （クローマ社） と 4%パ ラホルムアルデヒドを含むダルベッコリン酸緩衝液を 100 1を加えて室温に て 5分間染色し、 蒸留水で充分洗浄した。 つぎにゥエル内を風乾した後、 1%の ドデシル硫酸ナ卜リゥム水溶液を加えて細胞を溶解し、 得られたマイクロプレー 卜の 595 nmにおける吸光度を測定した。 全結合は被検物質を含まないゥエル における吸光度とし、 非特異的結合 （100%阻害） は、 ビトロネクチンを含ま ずゥシ血清アルブミンでブロッキングしたゥエルにおける吸光度とした。 阻害率 は、 以下の式により計算し、 I C5。値は、 被検物質の各濃度の対数と （100— 阻害率） 阻害率の対数の一次回帰直線から求めた。
阻害率 = 100- (被検物質存在下での吸光度一非特異的結合/ (全結合ー非特 異的結合） X 100
その結果、 実施例 30の化合物のひ νβ3結合阻害活性 （薬理試験 1) に関する I C50値は 3 I nMであった力 ビトロネクチンーヒト血管平滑筋細胞接着阻害作 用に関する I C5。値は 750 nMであった。 この結果は本願化合物がヒト血管に おいて強い細胞接着阻害作用を有することを示している。
薬理試験例 4 ： α.β, バインディングアツセィ
Kouns らの方法 （W. C. Kouns, D. Kirchhofer, P. Hadvary, A. Edenhofer, T. Weller, G. Pfenninger, E R. Baumgartner, L. K. Jennings and B. Steiner, ブラッド、 , 2539-2547, 1992) を参考にして、 フイブロネクチン一フイブロネ クチン受容体の結合試験系における本腿匕合物のインテグリン α5β,拮抗作用 （致 死性） を測定した。
即ち、 ヒト胎盤から Pytelaら (R. Pytela, M. D. Pierschbac er, S. Argraves, S. Suzuki and E. Ruoslahti、メソッドインェンザィモロジ一、 H, 475-489, 1987) の方法により精製したフイブロネクチン受容体（タンパク濃度 52. ^g ml) を TBS (20 mM Tr i s - HC 1、 15 OmM NaC ImM C a C 12、 ImM MgC l 2、 pH 7. 4 ) で 25倍希釈に調製し、 プレート (Maxisorp, Nunc社， 96 well Immuno Plate)に 50 μ I Zゥエルで分注してコー 卜した。 4°Cで一日放置した後、 TBS 20 Ομΐノウエルで 2回洗浄し、 3%ス キムミルク （D I F CO社） を含む TBS (150μ1ノウエル） で 4° (：、 ー晚ブ ロッキングした。 0. 05%の Twe en— 20を含む TBS 200μ1ノウェ ルで 2回、 TBS 200μ 1 /ゥエルで 2回洗浄した後、 E. Engvall ら （E. Engvall, E. Ruoslahti and E. J. Miller, J. Exp. Med. H7, 1584-1595, 1978 ) の方法により精製し、 0. 01 %の Twe e n— 20を含む TBS (TBS— T we en) で 0. 2 gZm 1に調製したフイブロネクチン 50 μ 1と、 各濃度に 調製した各試験物質 5 Ομΐとをゥエル内にて混合し、 室温で 3時間反応させた。 反応終了後、 TBS— Twe e ηで 5回洗浄し、 ペルォキシダーゼ標識フイブ口 ネクチン抗体（CAPPEL社）を TBS— Twe enで 500倍に希釈した溶液を 5 ΟμΙΖゥエル加え、 室温で 1. 5時間反応させた。 TBS— Twe e η 200 μΐノウエルで 5回洗浄後、 10倍希釈した POD—緩衝液（ZYMED社）で A BTS (SIGMA社） を lmg/mlに調製し、 これを 50 μ 1 /ゥエル加え、 5 〜10分間反応させた。 反応を、 0. 05% NaN3を含む 0. 1M クェン酸 緩衝液 （pH4. 3) 5 Ομΐ /ゥエルを加えて停止させた後、 マイクロプレート リーダ一 (Corona electric社、 MTP32) を用いて 415 nmの吸光度を測定した (標準： 675 nm) 。 全結合は被験物質の代わりに TBS— Twe enを 50μ 1反応させて得られた吸光度とし、 非特異的結合 （100%阻害） は 2X 10一3 Μの RGDSを含む TBS—Twe en 50 1を反応させて得られた吸光度 とした。 なお、 阻害率は次式により計算した。
阻害率 （％) =100- (被験物質存在下での吸光度一非特異的結合） / (全結 合一非特異的結合） X 100
I C5。値は、 被試験物質の各濃度の対数と （100—阻害率） /阻害率の対数 の一次回帰直線から求めた。
その結果、 W〇 95/32710に記載された化合物： L一 748, 415の I C5。値が 12 OnMであったのに対し、実施例 59および 83の化合物の I C5 。値はそれぞれ 63, 00 OnMおよび 13, 00 OnMであった。 このことは本 願化合物が副作用が著しく低い薬剤であることを示している。
急性毒性試験
マウスに対して実施例 3の化合物を静脈内投与した。 その結果、 12. 5mg /k gで何等特別の症状を示さず低毒性であった。
実施例 1〜87の化合物の構造を示すと以下の通りである。
O 8C/66AV 60/66ϊτ/ -
η 9 Η Η 0 = 3く u 1SI 01 υ Η Η Η 0 = ぐ 0 = u
Figure imgf000132_0001
Ν
Η ^d■OSM- Η Η 0 = 3く 0 = u Ν 、 η 8— 1 ¾ OSHN- H H 0 = 3ぐ 0 = u N
H ¾ 0SHM- H H 0 = 3< 0 = u 0=ω 8 N N
O
H Hd'OSHM- H H 0 = 0< 0 = u 0 =ω S N N
ヽ、
n a H H 0=3< 0=u 0=ω 8 N N
、
H ¾ 0SM- H H 0 = 3< 0 = u Q= 2 I N
N—
H Md'OSHN- ΐ H H 0 = 3< 0 = u Q
Figure imgf000132_0002
n a qd 0SHN- H H 0=3ぐ 0 =u
d Z X V
Ν.N ΗN H H ϋε OM df.、
η a- ΐ Md OSHM- Η Η εΗ3< 0 02
Figure imgf000133_0001
Η Η Η 0 = 3< 0 = u 0=ui Ζ
υ Ό 61 a Η Η 0 = 3ぐ 0 = u
H ¾cOSHN- T H H 0 = 0く 0 LI
Figure imgf000133_0002
n a ¾160SHN - H H 0 = 3ぐ 0 = u 0 =ui N 91
H qd'OSHN- H H 0 = O< 0
Figure imgf000133_0003
Z N N - SI
H Ud'OSHN- H H 0 = 0く 0 = u 9K - Π n a- 1 qd'OSHN- H H 0 = 3< 0 = u 2 N N
、、
H ¾'0SHN- H H 0 = 0く 0 = u 2 N N Zl
H qd'OSHN- ΐ H H 0 = 3く 0 = u 2 N N
Figure imgf000133_0004
5 d Ζ X V
.N H
N. H
8C/6 o 6S6 io/66
H ¾ZH3Z03HN- H H 0 = 3ぐ 0
Figure imgf000134_0001
οε
H 'HN- H H 0 = O< 0 = u 0 =m 1SI 6Z
H qdzH3203HM- H H 0 = 3ぐ 0 =ω N 82 n a- Ϊ ¾wo通- H H 0
Figure imgf000134_0002
N LZ
H H u a zuo< u 0=ui N 92
H n osm- H u 8 ZH3< 0 = u 0=«J S W M
H d'OSHN- H ZU3< 0 = u Q=v Z H n
H qd'OSHN- H zHO< 0=u Q =m 2 N N
H ¾z0SHN- H H εΗΟ< 0 = u 0 =ω 2 N N
H tJcTOSM- H H eHD< 0 = u Q=m 2 N N
d Z X V NN. H H HNN.. H
ie OAV -、 n a Md'OSHN- H d-u 0 = 3<
H ¾ZH3Z0DHN- T H H 0 = O< 0 = u 0=ui N N 68 n 3- 1 ¾ZH3Z03HN- H H
Figure imgf000135_0001
8S
H d'OSHN- H H N L
H qd'OSHN- H H 0
Figure imgf000135_0002
Z N N 98
ヽ、 / n g— ¾T0SHN - H H 0
Figure imgf000135_0003
Z N S8
W
H qd'OSHN- H H 0=3ぐ 0=u 0=iu M
-0= H
H ¾ OSHN- H 0=0ぐ 0=u 0=m εε
H qd 0SHN- H
Figure imgf000135_0004
2 N N n a H 0= < 0=u 0 =ω ιε
、
； ¾ i z x V
HN.N. H
ϋ O 6AV6.、
H 画(0 ( )。 - H H O = 0< 0 OS
Figure imgf000136_0001
H
N- H OS (x咖- H H O = 0< 0 = u
Figure imgf000136_0002
N 6f
H S(x )N- H H 0 = 0ぐ 0 = u
Figure imgf000136_0003
N N // 8 n g- ϊ 0S(X3H)N- H H 0 = 3< 0 = u 0 =m N N λ、 //
H
N—
H ¾1Z0S (嚷- H H 0 = 3< 0 = u 0=ω S N N
<
N— 寸 H ¾∑0S(9H)N- H H 0 = 3< 0 = u Q=m 2 N N
J
n g— ¾1Z0S (嚷- T H H 0 = く 0 = u
Figure imgf000136_0004
H
つ o讓- Ν
H H H 0 = 3ぐ 0 = u 0=^ 2 N N
N-
H ¾dLOSHN- H J d-u 0 = O< 0 = u
Figure imgf000136_0005
H H J d-u 0 = 0< 0 = u 0=ω 2 N N — d z x v
n g- ϊ ¾ OSHN- H H 0 = 3< 13-2 0=m 09
H Hd'OSHN- H H 0 = 3< 13-£:I=u 0 =ω N 69
H H H 0 = O< 0 =ui Z 85 n a- ϊ ¾T0SHN - H H JSI i9
Figure imgf000137_0001
H d'OSHN- H H 0 = 3く i-Z'\=a 0=w Z N N n 8— Ϊ Md'OSHN- H H 0 = 3く d-2:I=u Q=w Z R N
H ¾I£0SHN - H H 0 = O< S:I=u 0=ω Z N N £
29
Ϊ9
Figure imgf000137_0002
d Z X V
N H.N. H η g- 1 Hd'OSHN- Η Η 0 = ぐ Ν Ν Oi
Figure imgf000138_0001
„H d z X V
A X Z P R R- Q R'
71 >C = 0 H H - NHSO，Ph H
72 >C = 0 H H -NflSO,Ph H
Figure imgf000139_0001
厂 N
73 N N m=0 n=l;3-F >C = 0 H H -NHC0,CH2Ph B u
74 N N m= 0 n=l;3-F >C = 0 H H -NHC02CH2Ph H
75 0 n=l;3-F >C = 0 H H -NH, H
76 0 n=l;3-F >C = 0 H H -NHC02CH2Ph H
Figure imgf000139_0002
77 - N N 2 m=0 n=l;3-F >C = 0 H H -NHEt t -B u
78 、 >、— N N 2 m=0 n=l;3-F >C = 0 H H -NHEt H
79 0 H H -NHEt H
Figure imgf000139_0003
80 - N N 2 m= 0 n=l;3 - F >C = 0 H H -NHつ t一 B u
A X Z Q R7 Q R5
81 n=l;3-F >C = 0 H H NHSO,Ph* t -B u
Figure imgf000140_0001
-N
82 N N m=0 n=l;3-F >C = 0 H H -扁フ Ph* H
： N
83 H
Figure imgf000140_0002
-N
84 --N N N 2 m= 0 n = 0 >C = 0 H H -NH, t -B u
85 >C=0 H H - NHつ
Figure imgf000140_0003
H
86 -- N N 2 m=0 n=0 >C=0 H H H E t
「N
87 ~ N N 2 m=0 n = 0 >C = 0 H H 1 H H
M e ：メチル、 E t ：ェチル、 P r ：プロピル、 B u：プチル、 Hex :へキシル、 P h： フヱニル、
P h*： 2, 4, 6—トリメチルフヱニル、 Bn：ベンジル、 Bo c： t—プトキシカルボニル

Claims

請 求 の 範 囲 下記式 （I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000141_0001
(上記式中、
Aは、 二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基 （この複 素環式基は アルキル基またはアミノ基 （このアミノ基は — 6アルキル基、 ァラルキル基、 （^— 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルポニル基に より置換されていてもよい） により置換されていてもよく、 また、 この複素環式 基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環 （この炭素環式基およ び複素環式基は Cェ _ 6アルキル基またはァミノ基 （このアミノ基は — 6アルキル 基、 ァラルキル基、 アルコキシカルボニル基、 またはァラルキルォキシカル ポニル基により置換されていてもよい） により置換されていてもよい） と縮合し て二環式基を形成していてもよい） を表すか、 または
r enfe:：
R3N=C
RlNR2
(上記基中、 R R 2、 および R 3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C i - eアルキル基、 C 2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 ァラルキル基、 ま たは二トリル基を表す力、 あるいは R1および R2がー緒になって基一 （CH2) r 一 （rは 4または 5を表す） または基一 （CH2) 2— 0— (CH2) 2 を形成し ていてもよく、 Ci 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 お よびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 6アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸 基により置換されていてもよい）
を表し、
Xおよび Zは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nのいずれかを表 し、
R4は、 （：ぃ 6アルキル基、 ^ 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 二 トロ基、 水酸基、 または酸素原子を表し、 （^_6アルキル基および _6アルコキ シ基は、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換 されていてもよく、
R5は、 Ci 6アルキル基、 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 二 トロ基、 または水酸基を表し、 アルキル基および C^ 6アルコキシ基はノ、口 ゲン原子、 アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていても よく、
Qは、 >C =〇、 >CH2、 〉CHR10、 または〉 CH〇R10 (R10は C^ 6ァ ルキル基を表す） を表し、
R6は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 またはァラルキル基を表し、 （：ぃ 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アル キニル基、 およびァラルキル基はハロゲン原子、 — 6アルコキシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、
R7は、 水素原子、 （^_6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 ァラルキル基、 またはアミノ基を表し、 これら アルキル基、 C2 6アルケニ ル基、 C2 6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 — 6アルコ キシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 アミノ基は、
_6アルキル基、 アルコキシカルボ二ル基、 ベンゼンスルホニル基（フエニル 部分は アルキル基により置換されていてもよい） 、 またはァラルキルォキシ カルポニル基により置換されていてもよく、
R8は、 水素原子、 — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 ァラルキル基、 またはアミノ基を表し、 これら ^— 6アルキル基、 C2_6アルケニ ル基、 C2— 6アルキニル基、 およびァラルキル基は、 ハロゲン原子、 C^— 6アルコ キシ基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 アミノ基は、
_6アルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルキルスルホニル基、 ベンゼン スルホニル基 （ベンゼンスルホニル基のフエニル部分は、 （：卜 6アルキル基、 フエ ニル基 （このフエ二ル基はフエニル部分と縮合していてもよい） 、 カルボキシル 基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環式基また は複素環式基、 （^ -6アルキルアミノ基、 またはハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 ァラルキルォキシカルポニル基、 または基一 C (=〇） 一 (CH2) s_C (=〇） -NHR11 (sは 0〜4の整数を表し、 R11は水素原子または水 酸基を表す） により置換されていてもよく、
R9は、 水素原子または (^_6アルキル基を表し、
mは、 0〜 5の整数を表し、
nは、 0〜4の整数を表し、
pは、 2または 3を表し、
Qは、 0または 1を表す。 ）
2. Xおよび Zがともに Nを表す、 請求項 1に記載の化合物。
3. Xが CHを表し、 Zが Nを表す、 請求項 1に記載の化合物。
4. Xが Nを表し、 Zが CHを表す、 請求項 1に記載の化合物。
5. Aが、 下記基を表す、 請求項:！〜 4のいずれか一項に記載の化合物。
Figure imgf000144_0001
(上記基中、
He tは二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基を表し、 この複素環式基は アルキル基またはアミノ基 （このアミノ基は Ci 6アルキ ル基、 ァラルキル基、 ^_6アルコキシ力ルポニリレ基、 ァラルキルォキシカルボ二 ル基により置換されていてもよい） により置換されていてもよく、 また、 この複 素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環 （この炭素環式 基および複素環式基は C卜 6アルキル基またはアミノ基 （このアミノ基は ァ ルキル基、 ァラルキル基、 ^ 6アルコキシカルポニル基、 またはァラルキルォキ シカルボニル基により置換されていてもよい） により置換されていてもよい） と 縮合して二環式基を形成していてもよい。 ）
6. Aが、 下記基を表す、 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
R23N=C—
R21NR22
(上記基中、
R21、 R22、 および R23は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 C,_ 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、 アルキル 基、 C2_6アルケニル基、 およびァラルキル基はハロゲン原子、 アルコキシ 基、 アミノ基、 または水酸基により置換されていてもよく、 あるいは
R 21および R 23は一緒になつて
基— （CH2) 4—、
基一 （CH2) 3—、
基一 CHR24CH2 CH2— (R 24は アルキル基またはアミノ基を表し、 このアミノ基は アルキル基、 — 6アルコキシカルポニル基、ァラルキル基、 またはァラルキルォキシカルポニル基により置換されていてもよい） 、
基— CH2CHR24CH2— (R 24は前記と同様の意味を示す） 、
基— CH2 CH2—、
基一 CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す） 、
基— CR25 = CR26— （R25および R26は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または アルキル基を表すか、 あるいは R25および R26は一緒にな つて一 CH=CH_CH=CH—、 一 N = CH— CH = CH—、 または—CH = N— CH=CH—を形成してもよい）
を形成していてもよく、 あるいは
R21および R23は一緒になつて 、
基 =CH— C CH -、
基 =CH— CH = N―、 または
基 =CH— N=CH - を形成し、 かつ R 22は R21とそれが結合する窒素原子との間の単結合を表してい てもよい）
7. Qが、 >(：=0または〉(：^^2を表す、 請求項 1〜6のいずれか一項に記載 の化合物。
8. mおよび nが、 それぞれ、 0〜2の整数を表す、 請求項 1〜7のいずれか 一項に記載の化合物。
9. Xおよび Zがともに Nを表し、
Aが下記基：
R23N=C—
R21NR22
(上記基中、 R21、 R22、 および R23は、 請求項 6で定義された意味と同様であ る） を表し、
Qが〉 C = 0または >CH2を表し、
R6カ、 水素原子、 C^— 6アルキル基、 またはァラルキル基を表し、 （^_6アル キル基およびァラルキル基はハロゲン原子、 — 6アルコキシ基、 アミノ基、 また は水酸基により置換されていてもよく、
R7が、 水素原子または C2_6アルキニル基を表し、
R8が、 水素原子またはアミノ基を表し、 アミノ基は (^_6アルキル基、 Ci-e アルコキシカルボ二ル基、 ベンゼンスルホニル基（フエニル部分は C ^6アルキル 基により置換されていてもよい） 、 ァラルキル基、 ァラルキルォキシカルポニル 基、 または基— C (=0) 一 (CH2) s— C (=0) 一 NHR11 (sは 0〜4の 整数を表し、 R 11は水素原子または水酸基を表す） により置換されていてもよく、 mおよび nが、 それぞれ、 0〜 2の整数を表し、
qが 1を表す
請求項 1に記載の化合物。
10. 下記からなる群から選択される化合物またはその薬学上許容され塩もし くは溶媒和物：
(1) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t— ブチルエステル
(2) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— {4- (ピリミジン— 2_ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(3) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィ ルァミノ] —プロピオン酸
(4) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4一 {4- (ピリミジン— 2—ィル） 一 [1、 4] ジァゼパン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸 t一ブチルエステル
(5) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— {4_ (ピリミジン一 2_ィル） 一 [1、 4] ジァゼパン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸
(6) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ― [1、 4] ジァゼパン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(7) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {3—メチル一4一 （ピ リミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピ オン酸 t一ブチルエステル
(8) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {3—メチル一 4— (ピ リミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸 (9) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [4— { 3—メチル一4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一 ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(10) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 { (3R) —メチル -4- (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(11) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 { (3 R) 一メチル -4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(12) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 { (3R) —メチル —4一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2_ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(13) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- { (3 S) 一メチル -4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(14) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 { (3 S) 一メチル 一 4— (ピリミジン一2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(15) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4一 { (3 S) —メチル -4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(16) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {4- (1H—ベン ズイミダゾ—ル— 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] ― プロピオン酸 t一ブチルエステル
(17) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4一 {4一 （1H—ベン ズイミダゾール— 2—^ rル） —ピペラジン _ 1一^ 0レ} 一べンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸
(18) (3 S) 一 [4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1一 ィル } 一べンゾィルァミノ] —ベント— 4—イン酸 ェチルエステル
(19) (3 S) - [4- {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1一 ィル } 一べンゾィルァミノ] 一ベント—4—イン酸
(20) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {4- (ピリミジン 一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一ベンジルァミノ] 一プロピオン酸 t一 ブチルエステル
(21) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [4- {4一 （ピリミジン —2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンジルァミノ] 一プロピオン酸
(22) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— {4- [4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1一^ Γル] —ベンジル アミノ} —プロピオン酸
(23) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3 _ [メチルー [4— {4- (ピ リミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一ベンジル] ーァミノ] 一プロ ピオン酸
(24) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [メチルー [4一 {4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一 ベンジル] —ァミノ] —プロピオン酸
(25) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [ベンジル— [4一 {4一 (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } —ベンジル] —ァミノ] 一 プロピオン酸
(26) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [ベンジルー [4一 {4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1 f ル} —ベンジル] ーァミノ] 一プロピオン酸
(27) (2 S) —ベンジルォキシカルポニルァミノ一 3— [4一 {4- (ピリ ミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオ ン酸 t—ブチルエステル
(28) (2 S) —ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [4— {4- (ピリ ミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオ ン酸
(29) (2 S) —ァミノ一 3— [4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロ ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロ ピオン酸
(30) (2 S) —ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [4一 {4_ (1、
4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } - ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(31) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [シクロプロピルメチル— [4- {4- (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィル]
—ァミノ] —プロピオン酸 t一ブチルエステル
(32) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [シクロプロピルメチル— [4- {4一 （ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィル] ーァミノ] 一プロピオン酸
(33) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [シクロプロピルメチルー [4一 {4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2 _ィル） 一ピペラ ジン一 1ーィル } —ベンゾィル] ーァミノ] 一プロピオン酸
(34) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4一 {4- (力ルバミミ ドイル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(35) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [4— {cis-3, 5—ジメ チルー 4一 （ピリミジン一 2—^ rル） —ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァ ミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(36) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4一 {cis-3, 5—ジメ チル— 4— (ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン _1—ィル } 一べンゾィルァ ミノ] —プロピオン酸
(37) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [4— {cis-3, 5—ジメ チルー 4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） —ピペラジ ンー 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(38) 3— [4- {4_ (1H—ベンズイミダゾ—ル— 2 _ィル） —ピペラジ ンー 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] — (2S) —ベンジルォキシカルポニルァ ミノープロピオン酸 t一ブチルエステル
(39) 3— [4一 {4- (1H—ベンズイミダゾ—ル— 2 _ィル） —ピペラジ ン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一 （2S) —ベンジルォキシカルポニルァ ミノ一プロピオン酸
(40) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [プロピル— [4一 {4— (ピ リミジン一 2—ィル） 一ピペラジン— 1ーィル } 一べンゾィル] ーァミノ]一プロ ピオン酸 t一ブチルエステル
(41) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [プロピル— [4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィル] ーァミノ] 一プロピオン酸
(42) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [プロピル一 [4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィ ル} 一べンゾィル] —ァミノ] —プロピオン酸
(43) (2 S) — t一ブトキシカルボニルァミノ— 3— [4- {4— (1、 4、
5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベン ゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(44) 2— (ベンゼンスルホ二ルーメチルーアミノ） ー3— [4- {4- (ピ リミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸 t一ブチルエステル
(45) 2— (ベンゼンスルホ二ルーメチルーアミノ） 一 3— [4— {4- (ピ リミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸
(46) 2 - (ベンゼンスルホ二ルーメチルーアミノ） ー3— [4- {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } - ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(47) 2— (ベンゼンスルホ二ルーへキシルーアミノ） _3— [4一 {4- (ピ リミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピ オン酸 t一ブチルエステル
(48) 2— （ベンゼンスルホ二ルーへキシルーアミノ） —3— [4— {4- (ピ リミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピ オン酸
(49) 2 - (ベンゼンスルホ二ルーへキシルーァミノ） —3— [4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } ― ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(50) (2 S) 一 （3—ヒドロキシカルバモイループ口ピオニルァミノ） 一3 一 [4— {4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピぺ ラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(51) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3—フルオロー 4一 {4 一 （ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸 t一ブチルエステル
(52) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3—フルオロー 4一 {4 - (ピリミジン一 2 _ィル） —ピペラジン _ 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一 プロピオン酸
(53) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3—フルオロー 4— {4 一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1— ィル } —ベンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(54) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4一 {4 - (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] ― プロピオン酸 ί一ブチルエステル
(55) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [2—フルオロー 4一 {4 ― (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] ― プロピオン酸
(56) (2 S) —ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—フルオロー 4一 {4 一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1一 ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(57) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3—クロロー 4— {4_ (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸 t一ブチルエステル
(58) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [2—クロ口— 4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸
(59) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ一 3— [3—クロ口一4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィ ル} 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(60) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロ口—4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸 t一ブチルエステル
(61) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [2—クロロー 4一 {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン— 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸
(62) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—クロロー 4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィ ル} 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(63) (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ _ 3— [3—二トロー 4一 {4- (ピリミジン一2—ィル） —ピペラジン— 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] ープ 口ピオン酸 t一ブチルエステル
(64) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [2—ニトロー4一 {4_ (ピリミジン一 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] ープ ロピオン酸
(65) 3— [3—アミノー 2—クロロー 4一 {4一 （1、 4、 5、 6—テ卜ラ ヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン _1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一 (2 S) —ベンゼンスルホニルァミノ—プロピオン酸
(66) (2 S) 一べンジルォキシカルポニルアミノー 3— [4- { (3S) - メチル一4— (ピリミジン— 2—^ Γル） ーピペラジン一 1ーィル } 一ベンゾィル ァミノ] —プロピオン酸 t一ブチルエステル
(67) (2 S) 一ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [4— { (3 S) - メチルー 4— (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1ーィル } 一ベンゾィル ァミノ] 一プロピオン酸
(68) (2 S) ーァミノ一 3— [4- { (3 S) 一メチル—4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィ ルァミノ] —プロピオン酸
(69) (2 S) —ベンジルォキシカルポニルァミノ _ 3— [4- { (3 S) - メチル一4— (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2_ィル） ーピペラ ジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(70) (2 S) 一ベンゼンスルホニルァミノ— 3— [3—フルオロー 4一 { (3 S) ーメチルー 4一 （ピリミジン— 2—ィル） —ピペラジン一 1—ィル } —ベン ゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(71) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3 _ [3—フルオロー 4一 { (3 S) ーメチルー 4一 （ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベン ゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(72) (2 S) 一ベンゼンスルホニルアミノー 3— [3—フルオロー 4一 { (3 S) —メチル一 4一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一 ピぺラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(73) (2 S) 一ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [3—フルオロー 4 一 {4— (ピリミジン— 2—^ Γル） 一ピペラジン一 1—ィル } 一ベンゾィルアミ ノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(74) (2 S) 一ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [3—フルオロー 4 一 {4— (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルアミ ノ] 一プロピオン酸
(75) (2 S) —アミノー 3— [3—フルォロ一 4— {4- (1、 4、 5、 6 ーテトラヒドロピリミジン一 2 _ィル） ーピペラジン— 1ーィル } 一ベンゾィル ァミノ] —プロピオン酸
(76) (2 S) —ベンジルォキシカルポニルァミノ— 3— [3—フルオロー 4 - {4一 （1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン — 1ーィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(77) (2 S) —ェチルァミノー 3— [3—フルオロー 4一 {4- (ピリミジ ン一 2—ィル）—ピペラジン— 1—ィル }—ベンゾィルァミノ]一プロピオン酸 t 一ブチルエステル
(78) (2 S) —ェチルァミノー 3— [3—フルオロー 4一 {4- (ピリミジ ン一 2—ィル） ーピペラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(79) (2 S) ーェチルァミノ— 3— [3—フルオロー 4一 {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1—ィル } —ベン ゾィルァミノ] 一プロピオン酸
(80) (2 S) —ァミノ一 3— [3—フルォロ一 4一 {4— (ピリミジン一 2 —ィル） ーピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一 ブチルエステル
(81) 3 - [3—フルオロー 4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジ ンー 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一 （2S) — (2、 4、 6—トリメチルー ベンゼンスルホニルァミノ） —プロピオン酸 t—ブチルエステル
(82) 3 - [3—フルオロー 4— {4- (ピリミジン— 2—ィル） 一ピペラジ ン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] _ (2S) — （2、 4、 6—トリメチル— ベンゼンスルホニルァミノ） 一プロピオン酸
(83) 3— [3—フルオロー 4— {4- (1、 4、 5、 6—テトラヒドロピリ ミジン一 2 Γル） ーピペラジン— 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一 （2S) ― (2、 4、 6—トリメチルーベンゼンスルホニルァミノ） —プロピオン酸
(84) (2 S) —アミノー 3_ [4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピぺ ラジン— 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 t一ブチルエステル
(85) (2 S) —アミノー 3— [4- {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピぺ ラジン一 1—ィル } 一べンゾィルァミノ] —プロピオン酸
(86) 3 - 「4— {4- (ピリミジン一 2—ィル） 一ピペラジン一 1ーィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸 ェチルエステルおよび
(87) 3— [4- {4- (ピリミジン一 2—ィル） ーピペラジン一 1—ィル } —ベンゾィルァミノ] 一プロピオン酸。
1 1. 請求項 1〜 10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容さ れ塩もしくは溶媒和物を有効成分として含んでなる、 医薬組成物。
12. インテグリン αν/33により介在される疾患の治療に用いられる、 請求 項 1 1記載の医薬組成物。
13. 心血管系疾患、 血管新生に関連する疾患、 脳血管疾患、 癌およびその転 移、 免疫疾患、 および骨疾患からなる群から選択される疾患の治療に用いられる、 請求項 1 1記載の医薬組成物。
14. 血小板凝集阻害剤として用いられる、 請求項 1 1記載の医薬組成物。
15. 血小板血栓症もしくは血栓塞栓症の治療、 末梢循環血流の改善、 体外循 環時の血液凝固の抑制、 または血栓性血小板減少性紫斑病もしくは溶血性*** 症候群の治療に用いられる、 請求項 11記載の医薬組成物。
16. インテグリンひ ν )33により介在される疾患の治療用薬剤の製造のた めの、 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 され塩もしくは溶媒和物の使用。
1 7. 有効量の請求項 1〜1 0のいずれか一項に記載の化合物またはその薬 学上許容され塩もしくは溶媒和物を、 薬学上許容される担体とともにヒトを含む 哺乳類に投与することを含んでなる、 インテグリン a v )3 3により介在される疾 患の治療法。
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