"Dérivés de 1.3-oxazolinyl-biphényle, leur procédé de préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse" "1,3-oxazolinyl-biphenyl derivatives, process for their preparation and their use as synthesis intermediates"
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouveaux dérivés d'oxazolin-2-yl-1 ,1'-biphényle, à leur procédé de préparation ainsi qu'à leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. Plus précisément , l'invention a pour objet les dérivés de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl)- 4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphényle de formule générale :The present invention relates, in general, to new derivatives of oxazolin-2-yl-1, 1'-biphenyl, to their preparation process and to their use as synthesis intermediates. More specifically, the subject of the invention is the derivatives of 2- (1, 3-oxazolin-2-yl) - 4'-phthalimidomethyl-1, 1 '-biphenyl of general formula:
dans laquelle R représente l'hydrogène ou méthyle.in which R represents hydrogen or methyl.
Le composé de formule I dans laquelle R représente méthyle peut être considéré comme un composé préféré.The compound of formula I in which R represents methyl can be regarded as a preferred compound.
Les composés de l'invention se sont révélés particulièrement utiles comme produits intermédiaires notamment pour la préparation du 4'- aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphényle de formule :The compounds of the invention have proved to be particularly useful as intermediate products, in particular for the preparation of 4'-aminomethyl-2-cyano-1, 1 '-biphenyl of formula:
Ce dernier peut être lui-même largement utilisé comme intermédiaire de synthèse par exemple pour la préparation de différents composés pharmacologiquement actifs. A ce titre, on peut citer des dérivés biphényles
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II répondant à la formule générale:The latter can itself be widely used as a synthesis intermediate, for example for the preparation of various pharmacologically active compounds. As such, there may be mentioned biphenyl derivatives angiotensin II receptor antagonists corresponding to the general formula:
dans laquelle Am représente un groupement spirocyclopentane-céto- imidazolinyle, 1 H-imidazolyle ou 1 H-benzimidazolyle, ce groupement comportant lui-même un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en Cπ-C4, aikoxy en C1-C4 et carboxylique.in which Am represents a spirocyclopentane-ketoimidazolinyl, 1 H-imidazolyl or 1 H-benzimidazolyl group, this group itself comprising one or more substituents selected from halogen atoms, C π -C 4 alkyl groups, C1-C4 aikoxy and carboxylic.
Le groupement 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-5-céto-2-imidazolin-1 -yle de formule :The 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-5-keto-2-imidazolin-1 -yle group of formula:
représente un groupement Am préféré. represents a preferred Am group.
Les composés de formule Ib, qui peuvent être utilisés dans le traitement d'affections cardio-vasculaires, comme l'hypertension ou la défaillance cardiaque, ont été décrit notamment dans les brevets US 5 138 069, 5 196 444 et 5 529 233.The compounds of formula Ib, which can be used in the treatment of cardiovascular conditions, such as hypertension or heart failure, have been described in particular in US patents 5,138,069, 5,196,444 and 5,529,233.
Parmi les dérivés de biphényie de formule I b les plus intéressants, on peut citer : la 2-butyl-3-[p-{2-(1 H-tétrazol-5-yl)phényl}benzyl]-1 ,3- diazaspiro[4,4]non-1-èn-4-one ou irbesartan l'acide 2-éthoxy-1-[4-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)phényI]benzyl]1 H- benzimidazole-7-carboxylique ou candesartan le 2-butyl-4-chloro-1 -[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)-1 , 1 '-biphényl- 4yl]méthyl]-1 H-imidazole-5-méthanol ou losartan.
L'irbesartan constitue cependant un composé préféré de formule I b. La plupart des procédés connus pour la préparation des dérivés de biphenyle de formule I b ou d'analogues de ces dérivés, passent par la formation d'un intermédiaire commun à savoir le 4'-bromométhyl-2-cyano-1 ,1'- biphenyle.Among the most interesting biphenyl derivatives of formula I b, there may be mentioned: 2-butyl-3- [p- {2- (1 H-tetrazol-5-yl) phenyl} benzyl] -1, 3-diazaspiro [4,4] non-1-en-4-one or irbesartan 2-ethoxy-1- [4- [2- (1 H-tetrazol-5-yl) phenyl] benzyl] 1 H- benzimidazole- 7-carboxylic or candesartan 2-butyl-4-chloro-1 - [[2 '- (1 H-tetrazol-5-yl) -1, 1' -biphenyl- 4yl] methyl] -1 H-imidazole-5 -methanol or losartan. Irbesartan however constitutes a preferred compound of formula I b. Most of the known processes for the preparation of biphenyl derivatives of formula I b or analogues of these derivatives involve the formation of a common intermediate, namely 4'-bromomethyl-2-cyano-1, 1'- biphenyl.
Toutefois, ce dérivé brome présente les inconvénients majeurs d'être lacrymogène et allergène nécessitant par conséquent des précautions de manipulation telles que, par exemple, confinement ou utilisation en solution.However, this bromine derivative has the major drawbacks of being a tear gas and an allergen therefore requiring handling precautions such as, for example, confinement or use in solution.
La recherche d'un procédé permettant la préparation des dérivés de biphenyle de formule I b, ou d'analogues de ceux-ci, tout en ne présentant pas les désavantages rapportés ci-dessus, reste par conséquent d'un intérêt incontestable.The search for a process allowing the preparation of biphenyl derivatives of formula I b, or analogues thereof, while not having the disadvantages reported above, therefore remains of undoubted interest.
Or, on a découvert de manière surprenante, selon l'invention, que les dérivés de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle de formule I permettent de préparer les composés de formule I b ou analogues selon une méthode dépourvue des inconvénients cités précédemment en ce qu'elle évite le passage par le 4'-bromométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle intermédiaire au profit du 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle. Ce dérivé 4'-aminométhyl, qui peut être préparé avantageusement au départ des composés de formule I puisque les rendements obtenus sont de l'ordre de 70% à 80%, offre par conséquent la possibilité de synthétiser les principes actifs de formule I b et leurs analogues, selon une voie nouvelle et originale.Now, it has surprisingly been found, according to the invention, that the derivatives of 2- (1, 3-oxazolin-2-yl) -4'-phthalimidomethyl-1, 1 '-biphenyl of formula I make it possible to prepare the compounds of formula I b or analogues according to a method devoid of the drawbacks mentioned above in that it avoids the passage through 4'-bromomethyl-2-cyano-1, 1 '-biphenyl intermediate in favor of 4'-aminomethyl-2 -cyano-1, 1 '-biphenyle. This 4'-aminomethyl derivative, which can be advantageously prepared starting from the compounds of formula I since the yields obtained are of the order of 70% to 80%, therefore offers the possibility of synthesizing the active principles of formula I b and their analogs, in a new and original way.
Selon l'invention, on prépare les dérivés d'oxazolin-2-yl-1 ,1 '-biphenyle de formule I par mise en oeuvre des étapes suivantes : a) on traite l'acide biphényl-2-carboxylique de formule :According to the invention, the oxazolin-2-yl-1, 1 ′ -biphenyl derivatives of formula I are prepared by carrying out the following steps: a) the biphenyl-2-carboxylic acid of formula:
dans un milieu approprié, tel qu'un solvant aprotique, par exemple le chlorure de méthylène, d'abord avec le chlorure d'oxalyle, ensuite avec le 2-amino-2-
méthylpropanol ou le DL-2-amino-1-propanol et finalement avec le chlorure de thionyle, pour donner un dérivé de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle de formule générale : in an appropriate medium, such as an aprotic solvent, for example methylene chloride, first with oxalyl chloride, then with 2-amino-2- methylpropanol or DL-2-amino-1-propanol and finally with thionyl chloride, to give a derivative of 2- (1, 3-oxazolin-2-yl) -1, 1 '-biphenyl of general formula:
dans laquelle R a la même signification que précédemment b) on fait réagir le dérivé 1 ,1 '-biphenyle ainsi obtenu avec le phtalimide en présence de formaldéhyde polymérisé ou non tel que le paraformaldéhyde ou le trioxane, et en présence d'un acide fort comme catalyseur, pour former le composé désiré de formule I. Cette dernière réaction peut être entreprise directement dans l'acide fort en question, en général un acide sulfonique tel que l'acide méthanesulfonique qui joue alors le rôle supplémentaire de solvant, ou alternativement dans un solvant organique contenant cet acide fort.in which R has the same meaning as previously b) reacting the derivative 1, 1 '-biphenyl thus obtained with phthalimide in the presence of formaldehyde polymerized or not such as paraformaldehyde or trioxane, and in the presence of a strong acid as catalyst, to form the desired compound of formula I. This last reaction can be carried out directly in the strong acid in question, in general a sulfonic acid such as methanesulfonic acid which then plays the additional role of solvent, or alternatively in an organic solvent containing this strong acid.
Dans ce cas, on préfère généralement, comme solvant organique approprié un acide carboxylique aliphatique tel que l'acide acétique ou propionique ou encore un dérivé nitroaliphatique ou nitroarylique tel que respectivement le nitrométhane ou le nitrobenzène, l'acide fort étant généralement un acide sulfonique tel que ci-dessus, ou un oxacide minéral tel que l'acide sulfurique. Celui-ci est utilisé habituellement à raison de 1 à 3 équivalents en volume par rapport au solvant, de préférence 3 équivalents.In this case, an aliphatic carboxylic acid such as acetic or propionic acid or a nitroaliphatic or nitroaryl derivative such as nitromethane or nitrobenzene is generally preferred as suitable organic solvent, the strong acid generally being a sulfonic acid such as as above, or a mineral oxacid such as sulfuric acid. This is usually used at a rate of 1 to 3 equivalents by volume relative to the solvent, preferably 3 equivalents.
La réaction en question se déroule dans la plupart des cas à la température ambiante ou par chauffage à une température ne dépassant pas 60°C tandis que le phtalimide est mis en oeuvre à raison de 1 à 2 équivalents molaires par rapport au composé de formule III.
Quant à l'acide biphényl-2'-carboxylique de formule II, il peut être obtenu selon des méthodes connues par exemple par chauffage de la fluorenone de formule :The reaction in question takes place in most cases at room temperature or by heating to a temperature not exceeding 60 ° C. while the phthalimide is used in an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to the compound of formula III . As for the biphenyl-2'-carboxylic acid of formula II, it can be obtained according to known methods for example by heating the fluorenone of formula:
en présence d'une base alcaline telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium, puis traitement du sel obtenu par un acide fort pour obtenir finalement l'acide souhaité de formule II. in the presence of an alkaline base such as an alkali metal hydroxide, preferably sodium or potassium hydroxide, then treatment of the salt obtained with a strong acid to finally obtain the desired acid of formula II.
Comme indiqué précédemment, les dérivés de 2-(1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'- phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle de formule I peuvent être utilisés pour la préparation du 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle de formule la.As indicated above, the derivatives of 2- (1, 3-oxazolin-2-yl) -4'- phthalimidomethyl-1, 1 '-biphenyl of formula I can be used for the preparation of 4'-aminomethyl-2-cyano -1, 1 '-biphenyl of formula la.
En conséquence, l'invention se rapporte aux composés de formule I en tant qu'intermédiaires pour la synthèse finale du composé de formule la, notamment le composé de formule I dans laquelle R représente le radical méthyle. Par exemple, on peut préparer ce composé de formule la, au départ de composés de formule I, par mise en oeuvre d'un procédé comportant la suite d'étapes suivantes : a) on traite le composé de formule I par l'oxychlorure de phosphore dans un solvant polaire tel que la pyridine, ce qui fournit le 4'-phtalimidométhyl- 2-cyano-1 , 1 '-biphenyle de formule :Consequently, the invention relates to the compounds of formula I as intermediates for the final synthesis of the compound of formula la, in particular the compound of formula I in which R represents the methyl radical. For example, this compound of formula la can be prepared, starting from compounds of formula I, by implementing a process comprising the following series of steps: a) the compound of formula I is treated with oxychloride of phosphorus in a polar solvent such as pyridine, which provides 4'-phthalimidomethyl-2-cyano-1, 1 '-biphenyl of formula:
Cette réaction se déroule habituellement à une température de l'ordre de 80°C à 90°C en présence d'un excès d'oxychiorure de phosphore c'est-à-dire jusqu'à 2 équivalents molaires par équivalent molaire de composé de formule I, fournissant ainsi le composé souhaité avec des rendements d'environ 90%. b) on fait ensuite réagir le dérivé phtalimido de formule V avec l'éthylènediamine ou une solution tamponnée hydrazine/acide acétique, pour obtenir le 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle désiré. This reaction usually takes place at a temperature of the order of 80 ° C. to 90 ° C. in the presence of an excess of phosphorus oxychioride, that is to say up to 2 molar equivalents per molar equivalent of compound of formula I, thereby providing the desired compound with yields of about 90%. b) the phthalimido derivative of formula V is then reacted with ethylenediamine or a buffered hydrazine / acetic acid solution, to obtain the desired 4'-aminomethyl-2-cyano-1, 1 '-biphenyl.
La réaction en question s'effectue en présence d'un excès de réactifs pouvant atteindre jusqu'à 2 équivalents molaires d'éthylènediamine ou 2 équivalents molaires d'hydrazine tamponnée par un équivalent molaire d'acide acétique, par rapport au composé de formule V, ce qui permet d'obtenir le composé souhaité selon des rendements variant de 60 à 85%.The reaction in question is carried out in the presence of an excess of reagents of up to 2 molar equivalents of ethylenediamine or 2 molar equivalents of hydrazine buffered by a molar equivalent of acetic acid, relative to the compound of formula V , which makes it possible to obtain the desired compound according to yields varying from 60 to 85%.
Comme indiqué précédemment, les composés de formule I peuvent être utilisés pour la synthèse du composé de fomule la lui-même intermédiaire pour la préparation des dérivés de biphenyle de formule Ib.As indicated above, the compounds of formula I can be used for the synthesis of the compound of formula itself which is intermediate for the preparation of the biphenyl derivatives of formula Ib.
En conséquence, l'invention se rapporte également aux composés de formule I en tant qu'intermédiaires pour la synthèse finale des dérivés de biphenyle de formule Ib, en particulier pour la synthèse de l'irbesartan.Consequently, the invention also relates to the compounds of formula I as intermediates for the final synthesis of the biphenyl derivatives of formula Ib, in particular for the synthesis of irbesartan.
Par exemple, on peut préparer ces composés de formule Ib au départ du dérivé carbonitrile de formule la obtenu lui-même selon l'invention à partir de composés de formule I, par mise en oeuvre d'un procédé comportant la suite d'étapes ci-après :For example, these compounds of formula Ib can be prepared from the carbonitrile derivative of formula la obtained itself according to the invention from compounds of formula I, by implementing a process comprising the following steps -after:
(a) on condense le dérivé carbonitrile de formule la avec un composé de formule générale : H - Am VI dans laquelle Am a la même signification que précédemment, en présence d'un catalyseur approprié pour obtenir les dérivés de cyano-biphényle de formule générale :
dans laquelle Am a la même signification que précédemment. Cette réaction se déroule, en général, par chauffage des réactifs, en présence à une température supérieure à 100°C par exemple de 100°C à 130°C dans un solvant approprié qui est habituellement un solvant aprotique tel qu'un éther en particulier le dibutyl éther ou dans un composé aromatique tel qu'un halobenzène par exemple le chlorobenzène ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou un xylène.(A) the carbonitrile derivative of formula la is condensed with a compound of general formula: H - Am VI in which Am has the same meaning as above, in the presence of a catalyst suitable for obtaining the cyano-biphenyl derivatives of general formula : in which Am has the same meaning as before. This reaction takes place, in general, by heating the reagents, in the presence at a temperature above 100 ° C, for example from 100 ° C to 130 ° C in an appropriate solvent which is usually an aprotic solvent such as a particular ether. dibutyl ether or in an aromatic compound such as a halobenzene for example chlorobenzene or an aromatic hydrocarbon such as toluene or a xylene.
Le couplage du composé aminonitrile de formule la avec le composé de formule VI se réalise en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition plus particulièrement un métal du groupe des lanthanides ou terres rares à savoir l'ytterbium ou le praseodyme.The coupling of the aminonitrile compound of formula la with the compound of formula VI is carried out in the presence of a catalyst containing a transition metal more particularly a metal from the group of lanthanides or rare earths, namely ytterbium or praseodyme.
Parmi les catalyseurs qui se sont montrés efficaces, on peut citer des sels d'ytterbium et des sels de praseodyme par exemple l'acétate de praseodyme (III+) mais plus particulièrement et, à titre préférentiel, le trifluorométhanesulfonate d'ytterbium (III+) et le trifluorométhanesulfonate de praseodyme (III+).Among the catalysts which have proved effective, there may be mentioned ytterbium salts and praseodymium salts, for example praseodymium acetate (III +) but more particularly and, preferably, ytterbium trifluoromethanesulfonate (III +) and praseodymium trifluoromethanesulfonate (III +).
De cette manière, les composés de formule VII peuvent être obtenus selon des rendements particulièrement intéressants. Par exemple, l'aminonitrile de formule la couplé au 2-n-butyl-4- spirocyclopentane-2-imidazolin-5-one en présence de trifluorométhanesulfonate de praseodyme (III+) ou d'ytterbium (III+) fournit le composé correspondant de formule VII avec des rendements de l'ordre de 65%. (b) on transforme alors le groupement nitrile du composé de formuleIn this way, the compounds of formula VII can be obtained in particularly advantageous yields. For example, the aminonitrile of formula la coupled to 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazolin-5-one in the presence of praseodymium trifluoromethanesulfonate (III +) or ytterbium (III +) provides the corresponding compound of formula VII with yields of the order of 65%. (b) the nitrile group of the compound of formula is then transformed
VII en un groupement tétrazolyle éventuellement protégé par exemple au moyen d'un groupement trityle et ce, par traitement du composé de formule VII
au moyen d'un dérivé azide par exemple l'azoture de tributylétain ou l'azoture de sodium et on déprotège, si nécessaire, par hydrolyse acide pour donner finalement des composés désirés de formule Ib.VII into a tetrazolyl group optionally protected, for example by means of a trityl group, by treatment of the compound of formula VII by means of an azide derivative, for example tributyltin azide or sodium azide and deprotection, if necessary, by acid hydrolysis to finally give the desired compounds of formula Ib.
Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Ces exemples font mention de spectres infra-rouges (IR) et de spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) dans lesquels les abréviations "s" et "m" ont respectivement les significations de "singulet" et "multiplet".The following nonlimiting examples illustrate the invention. These examples refer to infrared spectra (IR) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectra in which the abbreviations "s" and "m" have the meanings of "singlet" and "multiplet" respectively.
PREPARATIONSPREPARATIONS
a) 2-(4.4-Diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-1.1 '-biphenyle A une solution de 11 ,9g (60 mmoles) d'acide biphényl-2-carboxylique dans 60ml de chlorure de méthylène sec, refroidie à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 6,2ml (72 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On maintient le mélange sous agitation durant 12 heures à température ambiante puis à 35°C pendant 4 heures. On élimine sous vide le solvant et l'excès de chlorure d'oxalyle et on dissout le résidu dans 50ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors cette solution goutte à goutte à une solution refroidie de 10,7g (0,12 mole) de 2- amino-2-méthylpropanol dans 50ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange durant 10 à 12 heures à température ambiante, filtre et évapore sous vide.a) 2- (4.4-Dimethyl-1, 3-oxazolin-2-yl) -1.1 '-biphenyle To a solution of 11.9g (60 mmol) 2-biphenyl-carboxylic acid in 60ml of dry methylene chloride , cooled to 0 ° C., 6.2 ml (72 mmol) of oxalyl chloride are added dropwise. The mixture is kept under stirring for 12 hours at room temperature and then at 35 ° C for 4 hours. The solvent and the excess oxalyl chloride are removed in vacuo and the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride. This solution is then added dropwise to a cooled solution of 10.7 g (0.12 mole) of 2-amino-2-methylpropanol in 50 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 10 to 12 hours at room temperature, filtered and evaporated in vacuo.
On dilue le résidu huileux dans 10ml de chlorure de méthylène et traite, sous agitation, avec 6,6ml (90 mmoles) de chlorure de thionyle. Après 30 minutes, on ajoute 100ml d'eau avec précaution puis on sépare la phase aqueuse, on neutralise à pH d'environ 7 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% et on extrait avec 3 fois 100ml d'éther diéthylique. On réunit les fractions organiques, lave à l'eau et puis sèche sur sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient 14,4g (rendement : 96%) de produit désiré sous forme d'une huile jaunâtre de pureté satisfaisante (98% par chromatographie liquide haute pression).The oily residue is diluted in 10 ml of methylene chloride and treated, with stirring, with 6.6 ml (90 mmol) of thionyl chloride. After 30 minutes, 100 ml of water are carefully added, then the aqueous phase is separated, neutralized to a pH of about 7 by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 3 times 100 ml of water. 'diethyl ether. The organic fractions are combined, washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. By evaporation of the solvent under vacuum, 14.4 g (yield: 96%) of desired product are obtained in the form of a yellowish oil of satisfactory purity (98% by high pressure liquid chromatography).
Si nécessaire, on purifie davantage par distillation (p.e. : 135- 140°C/0,6mm Hg) ce qui fournit 13,8g de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)- 1 ,1 '-biphenyle.
Rendement : 92%If necessary, further purify by distillation (e.g. 135-140 ° C / 0.6mm Hg) which provides 13.8g of 2- (4,4-dimethyl-1, 3-oxazolin-2-yl) - 1 , 1 '-biphenyle. Yield: 92%
En utilisant le même précédé que décrit ci-dessus, mais en remplaçant le 2-amino-2-méthylpropanol par le DL-2-amino-1-propanol, on a obtenu le 2- (4-méthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle après purification par chromatographie sur silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 4/1) et distillation (145-150°C/0,6mm Hg).Using the same precedent as described above, but replacing 2-amino-2-methylpropanol with DL-2-amino-1-propanol, we obtained 2- (4-methyl-1, 3-oxazolin -2-yl) -1, 1 '-biphenyl after purification by chromatography on silica (eluent: heptane / ethyl acetate 4/1) and distillation (145-150 ° C / 0.6mm Hg).
Rendement : 46%Yield: 46%
EXEMPLE IEXAMPLE I
2-(4,4-Diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle2- (4,4-Dimethyl-1,3-oxazolin-2-yl) -4'-phthalimidomethyl-1,1 '-biphenyl
A une solution refroidie de 0,754g (3 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3- oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle et de 0,486g (3,3mmoles) de phtalimide dans 4,2ml de nitrométhane, on ajoute 0,099g (1 ,1 mmole) de trioxane et, goutte à goutte, 1 ,8ml d'acide sulfurique 96%. On maintient le mélange sous agitation durant 20 heures à température ambiante, on le dilue avec 20ml d'acétate d'éthyle et on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 30ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.To a cooled solution of 0.754 g (3 mmol) of 2- (4,4-dimethyl-1, 3-oxazolin-2-yl) -1, 1 '-biphenyl and 0.486 g (3.3 mmol) of phthalimide in 4.2 ml of nitromethane, 0.099 g (1.1 mmol) of trioxane is added and, drop by drop, 1.8 ml of 96% sulfuric acid. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature, diluted with 20 ml of ethyl acetate and poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted with 2 times 30 ml of ethyl acetate. The extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo.
De cette manière, on obtient 1 ,25g de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)- 4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle sous forme d'une poudre blanche que l'on purifie sur colonne de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle)In this way, 1.25 g of 2- (4,4-dimethyl-1,3-oxazolin-2-yl) - 4'-phthalimidomethyl-1,1 '-biphenyl are obtained in the form of a white powder which l '' is purified on a silica column (eluent: hexane / ethyl acetate)
Rendement : 0,98g soit 80% P.F. : 115-119°C (méthanol)Yield: 0.98 g or 80% m.p .: 115-119 ° C (methanol)
IR (KBr): 2964, 2927, 1716, 1654, 1393, 1349 cm"1 .IR (KBr): 2964, 2927, 1716, 1654, 1393, 1349 cm "1 .
1H RMN(CDCI3, 200MHz), δ, ppm: 1 ,27(s,6H); 3,79(s,2H); 4,89(s,2H); 1 H NMR (CDCI 3 , 200MHz), δ, ppm: 1.27 (s, 6H); 3.79 (s, 2H); 4.89 (s, 2H);
7,29-7,51 (m, 7H); 7,66-7,78(m,3H); 7,81 -7,91 (m,2H).7.29-7.51 (m, 7H); 7.66-7.78 (m, 3H); 7.81 -7.91 (m, 2H).
13C RMN(CDCI3, 50MHz), ppm:168,0; 163,6; 141 ,0; 140,6; 135,2; 133,9; 132,0; 130,4; 130,1 ; 130,0; 128,6; 128,2; 127,8; 127,1 ; 123,3; 79,4; 67,4; 13 C NMR (CDCI 3 , 50MHz), ppm: 168.0; 163.6; 141.0; 140.6; 135.2; 133.9; 132.0; 130.4; 130.1; 130.0; 128.6; 128.2; 127.8; 127.1; 123.3; 79.4; 67.4;
41 ,3; 27,9.
EXEMPLE II à V41, 3; 27.9. EXAMPLE II to V
2-(4,4-Diméthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 , 1 '-biphenyle2- (4,4-Dimethyl-1,3-oxazolin-2-yl) -4'-phthalimidomethyl-1,1 '-biphenyl
A une solution refroidie de 0,754g (3 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3- oxazolin-2-yl)- 1 ,1 '-biphenyle et de 0,486g (3,3 mmoles) de phtalimide dans le solvant, on ajoute 0,099g (1 ,1 mmole) de trioxane et, goutte à goutte, l'acide fort.To a cooled solution of 0.754 g (3 mmol) of 2- (4,4-dimethyl-1,3-oxazolin-2-yl) - 1,1 '-biphenyl and 0.486 g (3.3 mmol) of phthalimide 0.099 g (1.1 mmol) of trioxane and, dropwise, the strong acid are added to the solvent.
On maintient le mélange sous agitation durant H heures à la température T, on le dilue dans 20ml d'acétate d'éthyle et on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 30ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.The mixture is kept stirring for H hours at temperature T, it is diluted in 20 ml of ethyl acetate and it is poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted with 2 times 30 ml of ethyl acetate. The extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo.
De cette manière, on recueille le 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin-2yl)-4'- phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle que l'on purifie sur colonne de silice (éluant : h exa ne/acétate d'éthyle).In this way, the 2- (4,4-dimethyl-1,3-oxazolin-2yl) -4'- phthalimidomethyl-1,1-biphenyl is collected and purified on a silica column (eluent: h exa ne / ethyl acetate).
On a obtenu les résultats suivants :The following results were obtained:
2-(4-Méthyl-1.3-oxazolin-2-vπ-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle A une solution refroidie de 0,237g (1 mmole) de 2-(4-méthyl-1 ,3- oxazolin-2-yl)-1 ,1 '-biphenyle et de 0,221 g (1 ,5 mmole) de phtalimide dans 1 ,5ml de nitrométhane, on ajoute 0,045g (1 ,5 mmole) de paraformaldéhyde et, goutte à goutte, 0,5ml d'acide sulfurique 96%.2- (4-Methyl-1.3-oxazolin-2-vπ-4'-phthalimidomethyl-1, 1 '-biphenyl To a cooled solution of 0.237g (1 mmol) of 2- (4-methyl-1, 3-oxazolin -2-yl) -1, 1 '-biphenyl and 0.221 g (1.5 mmol) of phthalimide in 1.5 ml of nitromethane, 0.045g (1.5 mmol) of paraformaldehyde is added and, drop by drop, 0 , 5ml of 96% sulfuric acid.
On maintient le mélange réactionnel à température ambiante pendant 5 heures et on poursuit le procédé comme décrit à l'Exemple I.The reaction mixture is kept at room temperature for 5 hours and the process is continued as described in Example I.
On purifie alors le composé désiré sur colonne de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour obtenir 0,287g (rendement : 72%) de 2-(4- méthyl-1 ,3-oxazolin-2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle que l'on recristaliise dans le méthanol. P.F. : 125-127°CThe desired compound is then purified on a silica column (eluent: hexane / ethyl acetate) to obtain 0.287 g (yield: 72%) of 2- (4-methyl-1, 3-oxazolin-2-yl) -4 '-phthalimidomethyl-1, 1' -biphenyl which is recrystallized from methanol. M.p .: 125-127 ° C
IR(KBr): 3027, 2965, 2891 , 1770, 1715, 1652, 1428, 1393, 1348 cm"1. 1H RMN(CDCI3, 200MHz), δ, ppm: 1 ,18-1 ,30(m,6H); 3,56-3,72(m, 1 H); 4,10-4,33(m, 2H); 4,89(s, 2H); 7,29-7,52(m, 7H); 7,66-7,77(m, 3H); 7,81 - 7,90(m, 2H). 13C RMN(CDCI3, 50 MHz), ppm: 168,1 ; 164,9; 141 , .2; 140,8; 135,3;IR (KBr): 3027, 2965, 2891, 1770, 1715, 1652, 1428, 1393, 1348 cm "1. 1 H NMR (CDCI 3 , 200MHz), ppm, ppm: 1, 18-1, 30 (m, 6H); 3.56-3.72 (m, 1H); 4.10-4.33 (m, 2H); 4.89 (s, 2H); 7.29-7.52 (m, 7H ); 7.66-7.77 (m, 3H); 7.81 - 7.90 (m, 2H). 13 C NMR (CDCI 3 , 50 MHz), ppm: 168.1; 164.9; 141 , .2; 140.8; 135.3;
134,1 ; 132,2; 130,6; 130,3; 130,2; 128,7; 128,3; 127,7; 127,2; 123,4; 74,4; 62,0; 41 ,4; 21 ,2.134.1; 132.2; 130.6; 130.3; 130.2; 128.7; 128.3; 127.7; 127.2; 123.4; 74.4; 62.0; 41, 4; 21, 2.
EXEMPLE VIIEXAMPLE VII
4'-(2-n-Butyl-4-spirocvclopentane-2-imidazolin-5-on-1-yl)méthyl-2-cyano- 1 ,1 '-biphenyle4 '- (2-n-Butyl-4-spirocvclopentane-2-imidazolin-5-on-1-yl) methyl-2-cyano- 1, 1' -biphenyl
a) 4'-Phtalimidométhyl-2-cvano-1 , 1 '-biphenyle A une solution de 1 1 ,28g (27,5 mmoles) de 2-(4,4-diméthyl-1 ,3-oxazolin-a) 4'-Phthalimidomethyl-2-cvano-1, 1 '-biphenyle To a solution of 11.28 g (27.5 mmol) of 2- (4,4-dimethyl-1,3-oxazolin-
2-yl)-4'-phtalimidométhyl-1 ,1 '-biphenyle dans 30ml de pyridine anhydre, on ajoute sous refroidissement et goutte à goutte, 5,1 ml (56 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. Sous agitation, on chauffe alors le mélange à 85-
90°C pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse dans l'eau glacée la solution foncée ainsi obtenue et on extrait avec 3 fois 200ml de chlorure de méthylène.2-yl) -4'-phthalimidomethyl-1, 1 '-biphenyl in 30 ml of anhydrous pyridine, 5.1 ml (56 mmol) of phosphorus oxychloride are added under cooling and dropwise. While stirring, the mixture is then heated to 85- 90 ° C for 3 hours. After cooling, the dark solution thus obtained is poured into ice water and extracted with 3 times 200 ml of methylene chloride.
On réunit les couches organiques, lave à l'eau, avec une solution aqueuse à 5% d'acide chlorhydrique, de nouveau à l'eau puis deux fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre la solution sur alumine neutre.The organic layers are combined, washed with water, with a 5% aqueous solution of hydrochloric acid, again with water and then twice with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. It is dried over anhydrous sodium sulfate and the solution is filtered over neutral alumina.
On évapore le filtrat sous vide ce qui fournit 8,4g de produit désiré.The filtrate is evaporated in vacuo which gives 8.4 g of the desired product.
(Rendement : 90%) De cette manière, on obtient 7,6g de 4'-phtalimidométhyl-2-cyano-1 ,1'- biphényle pur après recristallisation dans l'acide acétique. Un échantillon analytique peut être obtenu par recristallisation dans le méthanol.(Yield: 90%) In this way, 7.6 g of pure 4'-phthalimidomethyl-2-cyano-1, 1'-biphenyl are obtained after recrystallization from acetic acid. An analytical sample can be obtained by recrystallization from methanol.
P.F. : 178-179°C b) 4'-Aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle On chauffe au reflux durant 6 heures, 6,76g (20 mmoles) de 4'- phtalimidométhyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle, 2ml (40 mmoles) de monohydrate d'hydrazine et 1 ,2ml d'acide acétique dissous dans un mélange de 100ml de tétrahydrofuranne et 100ml d'isopropanol. On filtre la suspension refroidie, lave le précipité avec 50ml de méthanol et traite le filtrat avec 100ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5%. Après 15 minutes, on ajoute 200ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et on extrait le mélange avec 3 fois 100ml d'un mélange 3/1 éther diéthyiique/tétrahydrofuranne.Mp: 178-179 ° C b) 4'-Aminomethyl-2-cyano-1, 1 '-biphenyle Heated at reflux for 6 hours, 6.76 g (20 mmol) of 4'- phthalimidomethyl-2-cyano-1 , 1 '-biphenyle, 2ml (40 mmol) of hydrazine monohydrate and 1, 2ml of acetic acid dissolved in a mixture of 100ml of tetrahydrofuran and 100ml of isopropanol. The cooled suspension is filtered, the precipitate is washed with 50 ml of methanol and the filtrate is treated with 100 ml of a 5% sodium hydroxide solution. After 15 minutes, 200 ml of an aqueous sodium chloride solution are added and the mixture is extracted with 3 times 100 ml of a 3/1 mixture of diethyl ether / tetrahydrofuran.
On réunit les extraits, lave avec 2 fois 100ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore les solvants sous vide et on distille, ce qui fournit 3,39g de 4'-aminométhyl-2- cyano-1 '1 -biphenyle (rendement : 82%) sous forme d'une huile visqueuse se solidifiant lentement au repos. P.F. : 110-118°C c) 4'-(2-n-Butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl)méthyl- 2-cvano- 1 , 1 '-biphenyleThe extracts are combined, washed with 2 times 100 ml of an aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents are evaporated in vacuo and distilled, which gives 3.39 g of 4'-aminomethyl-2-cyano-1 '1-biphenyl (yield: 82%) in the form of a viscous oil which solidifies slowly on standing. M.p .: 110-118 ° C c) 4 '- (2-n-Butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl) methyl- 2-cvano- 1, 1' -biphenyle
A une solution de 1 ,04g (5 mmoles) de 4'-aminométhyl-2-cyano-1 ,1 '- biphényle dans 15ml d'éther dibutylique, on ajoute 0,971 g (5 mmoles) de 2-n- butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-one puis 0,3g (environ 0,48 mmoles)
de trifluorométhanesulfonate d'ytterbium (III+) hydraté. On agite alors le mélange sous argon durant 22 heures à 110-115°C puis, après refroidissement, on lave la solution d'abord à l'eau ensuite avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.To a solution of 1.04 g (5 mmol) of 4'-aminomethyl-2-cyano-1,1 '- biphenyl in 15 ml of dibutyl ether, 0.971 g (5 mmol) of 2-n-butyl-4 is added -spirocyclopentane-2-imidazoline-5-one then 0.3g (about 0.48 mmol) ytterbium (III +) trifluoromethanesulfonate hydrate. The mixture is then stirred under argon for 22 hours at 110-115 ° C and then, after cooling, the solution is washed first with water and then with an aqueous solution of sodium chloride. Dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo.
On chromatographie le résidu sur colonne de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 2/1) ce qui fournit 1 ,25g de 4'-(2-n-butyl-4- spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl)méthyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle.The residue is chromatographed on a silica column (eluent: heptane / ethyl acetate 2/1) which gives 1.25 g of 4 '- (2-n-butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on- 1-yl) methyl-2-cyano-1, 1 '-biphenyl.
Rendement : 65% EXEMPLE VIIIYield: 65% EXAMPLE VIII
2-n-Butyl-4-spirocvclopentane-1-r(2'-(tétrazol-5-yl)-4-biphénylyl)méthyl]- 2-imidazolin-5-one ou irbesartan2-n-Butyl-4-spirocvclopentane-1-r (2 '- (tetrazol-5-yl) -4-biphenylyl) methyl] - 2-imidazolin-5-one or irbesartan
a) 2-n-Butyl-4-spirocyclopentane-1-r(2'-(triphénylméthyl-tétrazol-5-yl)-a) 2-n-Butyl-4-spirocyclopentane-1-r (2 '- (triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -
4-biphénylyl) méthyl]-2-imidazolin-5-one4-biphenylyl) methyl] -2-imidazolin-5-one
On chauffe à reflux pendant 66 heures, 1 ,56g de 4'-(2-n-butyl-4- spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl)méthyl-2-cyano-1 ,1 '-biphenyle, 2,6g d'azoture de tributyletain et 30ml de xylene. On évapore le xylene et on dissout le résidu dans 20ml de dichlorométhane et 5ml de tétrahydrofuranne en ajoutant 0,8ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10N. Après 30 minutes d'agitation, on introduit 2,5g de chlorure de trityle et on laisse sous agitation pendant 26 heures. Après évaporation des solvants, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau, avec une solution de sulfate acide de potassium à 3% et avec de l'eau. On sèche et évapore. On chromatographie ensuite le résidu sur alumine en éluant sur le mélange hexane/acétate d'éthyle (9/1 v/v).Is heated at reflux for 66 hours, 1.56 g of 4 '- (2-n-butyl-4-spirocyclopentane-2-imidazoline-5-on-1-yl) methyl-2-cyano-1, 1' -biphenyl , 2.6 g of tributyltin azide and 30 ml of xylene. The xylene is evaporated and the residue is dissolved in 20 ml of dichloromethane and 5 ml of tetrahydrofuran by adding 0.8 ml of a 10N sodium hydroxide solution. After 30 minutes of stirring, 2.5 g of trityl chloride are introduced and the mixture is left stirring for 26 hours. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water, with a 3% potassium acid sulfate solution and with water. We dry and evaporate. The residue is then chromatographed on alumina, eluting with a hexane / ethyl acetate mixture (9/1 v / v).
De cette manière, on obtient 1 ,97g de composé désiré. P.F. : 150-152°C b) irbesartanIn this way, 1.97 g of the desired compound are obtained. M.p .: 150-152 ° C b) irbesartan
On dissout dans 10mi de méthanol et 10ml de tétrahydrofuranne, 1 ,96g du composé obtenu à l'étape a) ci-dessus. Après refroidissement du milieu réactionnei à 5°C, on ajoute 1 ,5ml d'acide chlorhydrique 4N et on agite pendant
3 heures à température ambiante et 1 heure à 30°C. Après evaporation des solvants, on reprend le résidu dans de l'eau et l'on porte à pH=12 par addition d'hydroxyde de sodium 10N.1.96 g of the compound obtained in step a) above are dissolved in 10 ml of methanol and 10 ml of tetrahydrofuran. After the reaction medium has cooled to 5 ° C., 1.5 ml of 4N hydrochloric acid are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature and 1 hour at 30 ° C. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in water and brought to pH = 12 by addition of 10N sodium hydroxide.
On extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, du toluène et à nouveau avec de l'éther diéthylique.The aqueous phase is extracted with diethyl ether, toluene and again with diethyl ether.
On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH=2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore.The aqueous phase is acidified to pH = 2 by addition of 1N hydrochloric acid, then extracted with ethyl acetate, dried and evaporated.
On sèche ensuite à 50°C sous 0,05mm Hg le solide blanc obtenu.The white solid obtained is then dried at 50 ° C under 0.05mm Hg.
De cette manière, on recueille 0,840g d'irbesartan. P.F. : 180-181 °C
In this way, 0.840 g of irbesartan is collected. M.p .: 180-181 ° C