WO1999005095A1 - Composes d'aminocycloalcane - Google Patents

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WO1999005095A1
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diphenylacetamide
cyclopentyl
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ethyl
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PCT/JP1998/003299
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English (en)
French (fr)
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Norio Ohno
Masakazu Nakano
Jun-Ichi Endoh
Masataka Miura
Hideyuki Aizawa
Athushi Fukuzaki
Keiichi Seida
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Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to an aminocycloalkane compound, and more particularly, to an aminocycloalkane compound having a selective muscularin M3 receptor antagonism and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • M Mus force re down receptor
  • M 2 receptors in the heart M
  • M i receptors are present in smooth muscle and glandular tissue It is said that.
  • Pharmaceuticals having a muscarinic receptor antagonistic activity exhibit antispasmodic, analgesic and antisecretory effects, and are therefore used as therapeutics for dysfunction of the intestines, bladder or trachea.
  • Pharmaceuticals having a muscular power receptor antagonistic action include atotopine, scopolamine, oxybutynin, propanterine bromide, iprat pium, etc., and these are muscarine.
  • Receptors show almost the same affinity for all of the M i, M 2, and M 3 receptors, and are known to antagonize acetylcholine in each receptor non-selectively, so that side effects cannot be avoided.
  • -A drug with a highly selective muscarinic receptor antagonism especially? There has been a demand for a drug that does not exhibit side effects related to the heart caused by 2 receptors.
  • a 3-substituted pyrrolidine derivative Japanese Translation of PCT International Publication No. 510592/27, Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-149640, Japanese Patent Application Publication No. Japanese Patent Application Laid-Open No. 0521/2001), olebamate derivatives (WO95 / 066635), imidazole derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-215943), diphenylacetic acid derivatives No. 8 - 2 9 1 1 4 but 1 No.) are known, both are sufficient selectivity to Mus force Li emissions M 3 receptor Tsuta Hanaka c
  • US Pat. No. 3,772,308 discloses cyclopentaneacetamide and cyclopentaneacetonitrile which have an anti-inflammatory effect. These cyclopentane compounds are different from the compounds of the present invention in that all of them have a substituent at a carbon atom adjacent to the cyclopentane ring, and there is no description on muscarinic receptor antagonistic activity. .
  • U.S. Pat. No. 2,764,519 describes a substituted hexylamine having an antispasmodic action and a parasympathetic nerve blocking action.
  • the present invention compounds in that they are limited to local Pinot Lumpur groups such Jifue two Rukarubino Lumpur, also placing serial about and this selectively acting against Musca Li emissions M 3 receptors Absent. Disclosure of the invention
  • Musca Li down M i selectivity for the receptor, door Ri not Mus force Li down M 2 receptor by Ri also Mus force Li down M. It is intended to provide an aminocycloalkane compound having high selectivity for a receptor and having a strong antagonistic activity, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having a muscular phosphorus M : ⁇ receptor antagonistic activity, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (I)
  • Ar represents a phenyl group or a phenyl group which may have a substituent on the ring
  • X represents a cyano group or a carbamoyl group
  • R represents a cyano group or a carbamoyl group
  • R 2 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an AB group (A is a lower alkylene group which may be branched; And B represents a phenyl group, a pyridyl group, a thiazole group, an imidazole group, a furyl group or a pyrrolidinyl group which may have a substituent on the ring.) Or an alkenyl group.
  • R and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached
  • the “substituent which Ar may have” means a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a mono- or di-lower alkyl group.
  • Mino group, lower acyloxy A monovalent substituent such as a silyl group, a lower acylamino group, a cyano group, a lower alkoxycarbinyl alkoxy group, or a divalent substituent such as a methylenedioxy group, a trimethylene group, a tetramethylene group, or an ethyleneoxy group.
  • the same or different, and one or more, preferably one or two, are present on the ring.
  • Ar include a phenyl group, a phenyl group, a benzyl group and the like, and a phenyl group is preferable.
  • Substituents that B may have include halogen atom, nitro group, amino group, lower alkyl group, lower alkoxy group, mono- or di-lower alkylamino group, lower acyloxy group, lower A monovalent substituent such as an acylamino group, a cyano group, a lower alkoxycarbonylalkoxy group, or a divalent substituent such as a methylenedioxy group, a trimethylene group, a tetramethylene group, an ethyleneoxy group; Atoms, nitro groups, amino groups, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, lower acylamino groups, cyano groups, lower alkoxycarbonylalkoxy groups, and ethyleneoxy groups are preferred.
  • substituents are the same or different, and 1 or 2 or more, preferably 1 or 2 are present on the ring.
  • Halogen atoms are fluorine, chlorine and bromine atoms, with chlorine atoms being preferred.
  • the “lower alkyl group” is an optionally branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propynole group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • “Lower alkoxy group” means an optionally branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, bropoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s Butoxy group, t-butoxy group, benzyloxy group, isopentyloxy group, neobenoxyloxy group, t-hentyloxy group, hexyloxy group, etc., such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and Mouth oxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy and t-butoxy are preferred, and methoxy is particularly preferred.
  • the “mono or di-lower alkylamino group” includes methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, s-amino group.
  • “Lower acyloxy group” means an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyrooxy, isobutyroyloxy, pentanoyloxy, and hexanoyloxy. Etc. Si, broionyloxy, butyroyloxy and isobutyryloxy are preferred.
  • “Lower acylamino group” means an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, such as a formylamino group, an acetateamino group, a propionylamino group, a petyloylamino group, and an isopyroylamino group. And pentanoylamino, hexanoylamino, and the like. Among them, preferred are acetinoleamino, propionylamino, and butyroylamino, and particularly preferred are acetoamino.
  • the “lower alkoxycarbonylalkoxy group” is a group in which an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is substituted with an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methoxycarbonylmethoxy group.
  • the “lower alkyl group” for R, R 2 and R 3 is an optionally branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Isopen mouth Pinole group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, benzyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-bentyl group, hexyl group, etc., and methyl group, Ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group and 4-methylpentyl group are preferred, and the "lower alkyl group” of R is methyl.
  • R 2 is R: i "lower alkyl Group "correct preferred
  • the "lower alkylene group which may be branched" is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, Hexamethylene group, methylethylene group, ethylethylene group, propylene group, dimethylethylene group, dimethylpropylene group and the like are preferable, and methylene group, ethylene group and trimethylene group are preferable.
  • alkenyl group is an optionally branched alkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, specifically, 4-methylpent-3-one-nor group, 3-methylbut-3-enyl Group, 3-methylbutene 2-nyl group, 4-methylpente-412 group, 8-methylynone-7-nyl group, 8-methylynone-8-nyl group, 5-methylhexyl 4-one Nyl group, 5 —methylhexyl 5 —Nyl group, 6 —Methynoleheptane 5 —Ninole group, 6 —Methylheptane 6 —Nyl group, 7 —Methyloctenyl 6 —Nyl group, 7 —Methyl group Examples include 7-nitro, 3-cyclohexylidenepropyl, and 2-cyclohexylideneethyl, and 4-methylpent-3-yl is preferred.
  • “Pharmacologically acceptable salts” include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid, organic acid salts such as acetic acid, citric acid, fumaric acid, and tartaric acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. (hereinafter, referred to. preparative sill acid) sulfonates and Aranin such, leucine, glutaminase phosphate include amino acid salts such as guru data Mi emissions c
  • Compound (I) has one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and thus has optical isomers. All of these optical isomers and mixtures thereof are included in the present invention.
  • the compound of the present invention may be a hydrate or solvate or polymorph. It may be isolated as a substance, but these are also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention selective, and because they have a strong Musca Li down M 3 receptor antagonism, diseases involving Mus force Li emissions M 3 receptors, in particular, irritable bowel syndrome, spastic colitis and diverticulitis Gastrointestinal diseases such as inflammation; urinary diseases such as urinary incontinence and pollakisuria; respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, asthma, pulmonary fibrosis and rhinitis; nausea, vomiting, sickness, and medical problems caused by drug administration It can be used as a prophylactic or therapeutic drug for central diseases such as Newell's disease.
  • Compound (I) can be produced by the following methods.
  • Compounds (II) and (III) can be dried with organic compounds such as dried tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”), ether, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether, and toluene.
  • THF dried tetrahydrofuran
  • ether dioxane
  • dimethoxetane diethylene glycol dimethyl ether
  • toluene toluene
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an AB group (A is a lower alkylene group which may be branched; And B represents a phenyl group, a pyridyl group, a thiazole group, an imidazole group, a furyl group or a pyrrolidinyl group which may have a substituent on the ring.) Or an alkenyl group . ]
  • Compound (IV) and R 2 —NH are combined with benzene, toluene, xylene, mesitylene, cross-hole form or dichloromethane in a water-insoluble organic solvent such as benzenesulfonic acid, tosylic acid, boron trifluoride.
  • a water-insoluble organic solvent such as benzenesulfonic acid, tosylic acid, boron trifluoride.
  • the mixture is stirred in the presence of an acid such as at room temperature while removing water generated at room temperature to the boiling point of the solvent, preferably at the boiling point of the solvent.
  • the residue obtained by concentrating the reaction mixture is collected in methanol, ethanol, and ethanol.
  • the compound (la) is obtained by dissolving it in a phenolic compound such as ropanore and then subjecting it to a reduction reaction.
  • the reduction reaction include a reaction using sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or the like, and
  • the compound (la) is borohydride Na Application Benefits um triacetate, Yore ,, THF hydrogen I spoon Shiano borohydride Na Application Benefits um like, an organic solvent such as Axis B Roetan, R rie NH 2 And Reductive Amination of Compound (IV) 0
  • the compound (la) and an alkylating agent are mixed with an organic solvent such as acetonitrine, THF, N, N-dimethylformamide, and acetone, preferably sodium carbonate or calcium carbonate.
  • an organic solvent such as acetonitrine, THF, N, N-dimethylformamide, and acetone, preferably sodium carbonate or calcium carbonate.
  • an inorganic base such as sodium, sodium bicarbonate or hydrogen carbonate, or an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine
  • the solvent is dissolved at room temperature to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature.
  • the reaction is performed at the boiling point of the medium to obtain a compound (lb).
  • alkylated lj examples include lower alkyl halide, lower alkyl alkylsulfonate, lower alkyl arylsulfonate and the like.
  • a formalin-formic acid mixture can be used as the methylating agent.
  • R 2 represents a ben group.
  • R 2 is a lower alkyl group
  • A—B group (A is a lower alkylene group which may be branched,
  • B represents a phenyl group, a vinyl group, a thiazole group, an imidazole group, a furyl group or a pyrrolidinyl group which may have a substituent on the ring.)
  • Compound (Id) is subjected to an alkylation or alkenylation reaction according to (Step 2-12) to give compound (Ie).
  • the compound of the present invention can be obtained by appropriately combining the steps described above with reference to the compounds (la) and (lb).
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) can be obtained by converting compound (I) to an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, nitric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, citric acid, fumaric acid or tartaric acid. It can be produced by treating with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid or tosylic acid or an amino acid such as alanine, leucine, glutamic acid or glutamine.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, nitric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, citric acid, fumaric acid or tartaric acid.
  • a sulfonic acid such as methanesulfonic acid or tosylic acid
  • an amino acid such as alanine, leucine, glutamic acid or glutamine.
  • the optically active form of the compound (I) can be made into a crystalline diastereomer salt by reacting the compound (I) with an acidic optical resolving agent, which can be optically resolved by a recrystallization method or the like.
  • the compound (I) or its modified compound can be optically resolved by using an enantiomer separation technique applied to a high-performance liquid chromatography using a chiral stationary phase.
  • an optically active compound (I) can be obtained by using an optically active compound.
  • Examples of the dosage form of the compound of the present invention include tablets, capsules, granules, Oral administration by powder, inhalant or syrup or parenteral administration by injection or suppository can be mentioned.
  • the compound of the present invention is useful for diseases involving muscarinic M : j receptors, particularly for gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome, spastic colitis and diverticulitis; urinary incontinence, pollakiuria and the like.
  • Urinary diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, asthma, pulmonary fibrosis and rhinitis; prophylactic or therapeutic agents for central illness such as nausea and vomiting, motion sickness, and Meniere's disease caused by drug administration.
  • the obtained residue was dissolved in water (50 ml) and made alkaline with sodium hydrogen carbonate.
  • the aqueous solution was extracted with black form (2 ⁇ 200 ml), and the black form layer was washed with water (30 ml), then with saturated saline (30 ml), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried.
  • the chloroform solution was concentrated in vacuo to obtain an oil.
  • the title compound was obtained as an oil (yield 0. 1%) by chromatography on silica gel chromatography [eluent: chloroform (0% to 1%) containing methanol. 61 g, yield 21%).
  • the aqueous solution was extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 100 ml), and the ethyl acetate layer was washed with water (2 ml), then with saturated saline (20 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the oily substance obtained by concentrating the ethyl acetate solution in vacuo was subjected to silica gel column chromatography [eluent: methyl form containing 1% strength to 9%) and the oily substance (20%). mg). This was crystallized from getyl ether to give the title compound as a colorless powder (yield 3 mg, 3%).
  • the cis form of the title compound was obtained from 2 — (3-oxocyclohexyl) -12,2-diphenylacetonitrile as colorless crystals (yield 0.69 g, The trans-isomer was obtained as a colorless oil (yield 0.32 g, 18%).
  • Cis 1 2 [3 — (N— phenetinoremethylamino) cyclohexylene] 1,2, 2 — diphenylenitonitrino
  • the title compound was obtained as a colorless oil from cis-1- (3-phenethylaminocyclohexyl) -12,2—diphenylacetonitrinolate. (Yield 0.52 g, Yield 84%).
  • Cis-1 2 [3 — (N-phenethylmethylamino) cyclohexyl] ⁇ 2,2 —diphenylacetamide
  • the title compound was obtained as a colorless oil from 2— (3—benzylaminohexyl hexyl) -1,2,2—diphenylacetonitrinole. Yield 1.45 g, 61%).
  • the title compound was obtained as a colorless oil from (3-oxocyclohexyl) difuurylacetonitrile (yield 0.20 g, 6% yield). ).
  • I 2 (3—methylaminocyclopentyl) 1,2,2-diphenenoreacetamide (0.3 lg: lmmo 1), 4—chloromethyl 1 2—methylino 1 , 3—A mixture of thiazonole (0.15 g: 1 mmo1) and calcium carbonate (0.] 4 g: lmmo1) was refluxed with acetonitrile (10 ml). Stirred for hours. After concentrating the solvent under reduced pressure, the mixture was extracted with a black hole form and dried over potassium carbonate.
  • the occipital region of a Hawley guinea pig was beaten, exsanguinated and sacrificed, and the ileum was immediately removed while removing the mesentery. After thoroughly washing the contents of the ileum, insert a glass rod with a diameter of 5 to 7 mm into the lumen, cut only the longitudinal muscles along the intestinal membrane attachment with a force razor, and use a cotton swab. was applied to the boundary between the longitudinal muscle and the cricoid muscle, and the longitudinal muscle was separated and used as a specimen, taking care not to dry the tissue.
  • the sample was incubated at 3 7 ° C, 9 5% O 2 - 5% CO 2 was filled with click Rebusu carbonate buffer through 1 0 m 1 in organ bath after suspended in resting tension 1 g, 6 0 min
  • the contractile response to carbachol was measured isotonic at a common ratio of 3 from 10-M using the cumulative method.
  • the sample was washed immediately after the measurement, and a stabilization period of 45 minutes was allowed until the next contraction reaction. EC 5 of the contractile response due to carbachol.
  • the point at which was stabilized was taken as the control.
  • the test compound was applied to 1 5 minutes before carbachol application, the affinity of the test compound (p A 2), the sill blade method (Arunlakshana, 0. and Schild, H. 0.:. Brit J. Pharmacol., 14, 48-58 (1959)). Table 1 shows the results.
  • the occiput of the Hartley male guinea pig was beaten, exsanguinated and sacrificed, and the cervical trachea was removed while removing connective tissue and the like. Thereafter, the esophagus and the remaining connective tissue were cut, and tracheal cartilage was resected at intervals of two to prepare a specimen.
  • the specimen was incubated at 37 ° C and filled with a 5 m 1 Magnus bath filled with creased carbonate buffer containing indomethacin (1 M) through 95% O 2 — 5% CO 2 , with a static tension of 1 After suspending with g, a stabilization period of 60 minutes was given.
  • Using the cumulative method for the contraction reaction due to carbachol
  • the occipital region of a Hawley guinea pig was beaten, exsanguinated and sacrificed. Immediately after cardiopulmonary extirpation, the lungs, connective tissue, etc., were resected in the ventricle in that order, cut into the left and right atrium, and used as a specimen. Incubate the specimen at 32 ° C, It was suspended at a static tension of 0.5 g in a 10 ml organ bath filled with crease carbonate buffer through 95% O 2 —5 o / o CO 2 . Thereafter, contraction due to electric field stimulation (4 Hz, 2 msec, 1.5 X threshold voltage) was measured.
  • the inhibition reaction by carbachol was measured isometrically at a common ratio of 3 from 10M at intervals of 90 seconds using a cumulative method. Specimens were washed immediately after measurement, and a 45-minute stabilization period was allowed until the next suppression reaction. The EC 5 of the suppression reaction by carbachol. The point at which was stabilized was taken as control, and the test compound was applied 30 minutes before the application of carbachol. The affinity of the test compound (p A 2) was determined in the same manner as the ileum. Table 1 shows the results.
  • the compounds of the present invention Mus force re down M 2 and receptor compared Remind as in Table 1, in Musca re down M receptor showed selective antagonistic activity.
  • Fluctuations in airway resistance caused by drugs can reduce the total airway obstruction value obtained by obstructing the tracheal force 1 0 0% and calculated by the result of the ID 5 Q values doses of 5 0% inhibition of the test compound airway constriction shown in Table 4.
  • the compound of the present invention has a strong diarrhea inhibitory action and a strong airway contraction inhibitory action.
  • the activity was weaker than that of the control compounds dalifenacin or atropine.
  • the compounds of the present invention Ri Musca Li emissions M 3 useful der as a receptor antagonist that is alleviated for good Ri side effects, a disease Musca Li down M 3 receptor is involved, in particular, irritable Chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, gastrointestinal disorders such as genital bowel syndrome, spastic colitis, diverticulitis, nausea and vomiting caused by drug administration, central illness such as motion sickness, and menure's disease; Respiratory diseases such as asthma, pulmonary fibrosis and rhinitis; suitable for use as a preventive or therapeutic agent for urinary diseases such as urinary incontinence and pollakiuria.

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Description

明細書 ア ミ ノ シク ロ アルカン化合物 技術分野
本発明は、 アミ ノ シク ロアルカ ン化合物に関し、 詳しく は選択 的なムス力 リ ン M 3受容体拮抗作用を有するァ ミ ノ シク ロアルカ ン化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物に関する。 背景技術
ムス力 リ ン受容体には少なく と も 3種のサブタイプが存在し、 M ,受容体は脳に、 M 2受容体は心臓に、 M :i受容体は平滑筋及び 腺組織に存在する といわれている。
ムスカ リ ン受容体拮抗作用を有する医薬品は、 鎮痙作用、 鎮痛 作用、 抗分泌作用を示すので、 腸、 膀胱又は気管等の機能障害の 治療薬と して使用されている。 ムス力 リ ン受容体拮抗作用を有す る医薬品と してはア ト 口 ピン、 ス コポラ ミ ン、 ォキシブチニン、 臭化プロパンテ リ ン、 ィプラ ト 口 ピウム等があるが、 これらはム スカ リ ン受容体の M i 、 M 2及び M 3受容体の全てに対してほぼ同 様の親和性を示し、 各受容体において非選択的にアセチルコ リ ン と拮抗するため副作用を回避できないこ とが知られている - その ため選択性の高いムスカ リ ン受容体拮抗作用を有する医薬品、 特 に？ 2受容体に起因する心臓に関わる副作用を示さない医薬品が 望まれていた。
ムスカ リ ン M :i受容体に選択的に拮抗し、 抗ヒ ス タ ミ ン活性を 示さない化合物と して 3 —置換ピロ リ ジン誘導体 （特開平 2 — 2 8 2 3 6 0号、 特表平 4 一 5 0 5 9 2 7号、 特開平 7 — 1 4 9 6 4 0号公報） 、 3 —置換ピぺ リ ジン誘導体 （特表平 4 一 5 0 0 5 2 1 号公報） 、 力ルバメー ト誘導体 （ WO 9 5 / 0 6 6 3 5 ) 、 イ ミ ダゾール誘導体 （特開平 7 — 2 1 5 9 4 3号公報） 、 ジフ エ ニル酢酸誘導体 （特開平 8 — 2 9 1 1 4 1 号公報） 等が知られて いるが、 いずれもムス力 リ ン M 3受容体に対する選択性が十分で はなかつた c
一方、 米国特許 3 7 7 2 3 0 8号公報には抗炎症作用を有する シク ロペンタ ンァセ トア ミ ド及びシク ロペンタ ンァセ トニ ト リ ノレ が記載されている。 これらのシク ロペンタン化合物は、 いずれも シク ロペンタン環の隣接した炭素原子に置換基を有している点で、 本発明化合物とは異なり 、 また、 ムスカ リ ン受容体拮抗作用に関 する記載もない。
さ らに、 米国特許 2 7 6 4 5 1 9号公報には鎮痙作用及び副交 感神経遮断作用を有する置換シク 口へキシルァ ミ ンが記載されて いる しカゝしなが ら、 置換基がジフエ二ルカルビノ ール等のカル ピノ ール基に限定されている点で本発明化合物とは異なり 、 また、 ムスカ リ ン M 3受容体に対して選択的に作用する こ と に関する記 載もない。 発明の開示
本発明の目的は、 ムスカ リ ン M :i受容体に対する選択性、 と り わけムス力 リ ンM2受容体よ り もムス力 リ ン M。受容体に对する選 択性が高く 、 かつ強力な拮抗作用を有するア ミ ノ シク ロアルカ ン 化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物を提供する こ と にあ 本発明者らは、 ムス力 リ ン M :ί受容体拮抗作用を有する化合物 にっき、 鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 A r は環上に置換基を有していてもよいフヱニル基又は チェ二ル基を表し、 Xはシァノ基又は力ルバモイル基を表し、 R
,及び R 2はそれぞれ独立して、 R ,が水素原子又は低級アルキル 基を表し、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 A— B基 （ Aは 分岐していてもよい低級アルキ レン基を表し、 Bは環上に置換基 を有していてもよいフエニル基、 ピリ ジル基、 チアゾール基、 ィ ミ ダゾール基、 フ リ ル基又はピロ リ ジニル基を表す。 ） 又はアル ケニル基を表すか、 R ,及び R 2が一緒になつてそれらが結合して いる窒素原子と共に
Figure imgf000005_0002
( R :iは水素原子、 フエニル基で置換されていてもよい低級アル キル基又はアルケニル基を表す。 ） を表し、 mは 2 、 3又は 4 を 表す。 ] で表されるア ミ ノ シク ロ アルカ ン化合物又はその薬理学 的に許容される塩が、 ムス力 リ ン M 3受容体に選択性が高く 、 か つ強力な拮抗作用を有する こ と を見いだし、 本発明を完成するに 至った
本発明において、 「 A r が有していても良い置換基」 とは、 ハ ロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 モノ若しく はジ低級アルキルア ミ ノ基、 低級ァシルォキ シ基、 低級ァシルァ ミ ノ基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボ二 ノレアルコキシ基等の 1 価の置換基又はメチレンジォキシ基、 ト リ メチレン基、 テ トラメチレン基、 エチレンォキシ基等の 2価の置 換基であり 、 同一又は異なって、 環上に 1 又は 2個以上、 好ま し く は 1 又は 2個存在する。
「 A r 」 の具体例と してフエニル基、 チェニル基、 ベンジル基 等があげられ、 フエニル基が好ま しい。
「 Bが有していても良い置換基」 とは、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ 基、 アミ ノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 モノ若しく はジ低級アルキルアミ ノ基、 低級ァシルォキシ基、 低級ァシルァ ミ ノ基、 シァノ基、 低級アルコキシカルボニルアルコキシ基等の 1価の置換基又はメチレンジォキシ基、 ト リ メ チレン基、 テ ト ラ メチレン基、 エチレンォキシ基等の 2価の置換基であり 、 ハロゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 低級ァシルァ ミ ノ基、 シァ ノ基、 低級アルコ キシカルボニル アルコキシ基、 エチレンォキシ基が好ま しい
さ らにこれらの置換基は、 同一又は異なって、 環上に 1 又は 2 個以上、 好ま しく は 1 又は 2個存在する。
「ハロゲン原子」 とは、 フ ッ素、 塩素、 臭素原子であり 、 塩素 原子が好ま しい。
「低級アルキル基」 と は、 炭素数 1 から 6 の分岐していてもよ いアルキル基であ り 、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピ ノレ基、 イ ソブロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 s -ブチル基、 t -ブチル基、 ベンチル基、 イ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 t - ペンチル基、 へキシル基等が挙げられ、 メ チル基、 ェチル基、 プ ロ ピノレ基、 イ ソプロ ピノレ基、 ブチノレ基、 イ ソブチノレ基、 s-ブチノレ 基、 t ブチル基が好ま しく 、 特にメ チル基、 t -ブチル基が好ま し レ、。
「低級アルコキシ基」 とは、 炭素数 1 から 6 の分岐していても よいアルコキシ基であり 、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 ブロポキシ 基、 イ ソプロポキシ基、 ブ トキシ基、 イ ソブ トキシ基、 s ブ トキ シ基、 t -ブ トキシ基、 ベンチルォキシ基、 イ ソペンチルォキシ基、 ネオベンチルォキシ基、 t -ヘンチルォキシ基、 へキシルォキシ基 等が挙げられ、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 ブロポキシ基、 イ ソプ 口ポキシ基、 ブ トキシ基、 イ ソブ トキシ基、 s -ブ トキシ基、 t -ブ トキシ基が好ま しく 、 特にメ トキシ基が好ま しい。
「モノ若しく はジ低級アルキルア ミ ノ基」 と しては、 メチルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 ブロ ピルア ミ ノ基、 イ ソプロ ピルアミ ノ基、 ブチルァミ ノ基、 イ ソブチルァミ ノ基、 s -ブチルァミ ノ基、 t ブチルァ ミ ノ基、 ペンチルァ ミ ノ基、 イ ソペンチルァミ ノ基、 ネオペンチルァミ ノ基、 t -ペンチルァミ ノ基、 へキシルァミ ノ基、 ジメ チルァミ ノ基、 ジェチルァ ミ ノ基、 ジプロ ピルア ミ ノ基、 ジ プチルァ ミ ノ基、 ジペンチルァ ミ ノ基、 ジへキシルァ ミ ノ基、 ェ チルメチルァ ミ ノ基、 メチルプロ ピルア ミ ノ基、 ブチルメチルァ ミ ノ基等が挙げられ、 メ チルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 プロ ピ ノレア ミ ノ基、 イ ソプロ ビルア ミ ノ基、 プチルァ ミ ノ基、 イ ソプチ ノレアミ ノ基、 S-ブチルァ ミ ノ基、 t -ブチルァ ミ ノ基、 ジメ チルァ ミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基が好ま しい。
「低級ァシルォキシ基」 とは、 炭素数 1 から 6 のァシルォキシ 基であり 、 フオルミルォキシ基、 ァセ トキシ基、 プロ ピオニルォ キシ基、 ブチロイルォキシ基、 イ ソブチロイルォキシ基、 ベンタ ノィルォキシ基、 へキサノィルォキシ基等が挙げられ、 ァセ トキ シ基、 ブロ ビォニルォキシ基、 ブチロイルォキシ基、 イ ソブチロ ィルォキシ基が好ま しい。
「低級ァシルァ ミ ノ基」 とは、 炭素数 1 から 6 のァシルァ ミ ノ 基であ り 、 フオルミルァ ミ ノ基、 ァセ トァミ ノ基、 プロ ピオニル ア ミ ノ基、 プチロイルァ ミ ノ基、 イ ソプチロイルァ ミ ノ基、 ペン タノィルァ ミ ノ基、 へキサノィルァ ミ ノ基等が挙げられ、 ァセチ ノレア ミ ノ基、 プロ ピオニルァ ミ ノ基、 ブチロイルァミ ノ基が好ま しく 、 特にァセ トァミ ノ基が好ま しい。
「低級アルコキシカルボニルアルコキシ基」 と は、 炭素数 1 か ら 3 のアルコキシ基に炭素数 1 力 ら 6 のアルコキシカルボ二ノレ基 が置換した基であ り 、 具体的には、 メ トキシカルボニルメ トキシ 基、 エ トキシカルボニルメ トキシ基、 プロポキシカルボニルメ ト キシ基、 2 —メ トキシカルボニルエ トキシ基、 2 —エ トキシカノレ ボニルエ トキシ基、 2 プロポキシカルボニルエ トキシ基、 3 — メ トキシカノレボニノレプロポキシ基、 3 エ トキシカノレボニノレブ :口 ポキシ基、 3 —ブロボキシカルボ二ルプ口ポキシ基等が挙げられ、 エ トキシカルボニルメ トキシ基が好ま しレ、 c
R , 、 R 2 、 R 3の 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1 から 6 の 分岐していてもよいアルキル基であ り 、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプ口 ピノレ基、 ブチル基、 イ ソブチル 基、 s -ブチル基、 t -ブチル基、 ベンチル基、 イ ソペンチル基、 ネ ォペンチル基、 t -ベンチル基、 へキシル基等が挙げられ、 メチル 基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプ口 ピル基、 ブチル基、 イ ソブ チル基、 s -ブチル基、 t -ブチル基、 4 ーメチルペ ンチル基が好ま しく 、 特に R ,の 「低級アルキル基」 はメチル基が、 R 2の 「低級 アルキル基」 は 4 メ チルヘンチル基が、 R :iの 「低級アルキル 基」 はメチル基、 イ ソブロ ピル基が好ま しい好ま しい c
「分岐してもよい低級アルキ レン基」 とは、 炭素数 1 から 6 の アルキレン基であり 、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 ト リ メチレン基、 テ トラメ チレン基、 ペンタメ チレン基、 へキサメ チレン基、 メチルエチレン基、 ェチルエチレン基、 プロ ピレン基、 ジメチルエチ レン基、 ジメチルプロ ピレン基等が挙げられ、 好ま しく はメチレン基、 エチレン基、 ト リ メチレン基である。
「アルケニル基」 とは、 炭素数 5 から 1 0の分岐していてもよ いアルケニル基であり 、 具体的には、 4 —メチルペンテ一 3 —二 ノレ基、 3 —メ チルブテ一 3 —二ル基、 3 —メチルブテ一 2 —ニル 基、 4 一メチルペンテ— 4 一 二ル基、 8 —メ チルノネ— 7 —二ル 基、 8 —メ チルノネ一 8 —二ル基、 5 —メチルへキセー 4 一 二ル 基、 5 —メチルへキセ一 5 —二ル基、 6 —メチノレへプテー 5 —二 ノレ基、 6 —メ チルヘプテー 6 — 二ル基、 7 —メ チルォクテ一 6 — ニル基、 7 —メ チルォクテ一 7 —二ル基、 3 —シク ロへキシリ デ ンプロ ピル基、 2 —シク ロへキシリ デンェチル基が挙げられ、 4 —メチルペンテ一 3 — 二ル基が好ま しい。
「薬理学的に許容される塩」 と は、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機 酸塩、 酢酸、 クェン酸、 フマル酸、 酒石酸等の有機酸塩、 メ タ ン スルホン酸、 p — トルエンスルホン酸 （以下、 ト シル酸という。 ） 等のスルホン酸塩及びァラニン、 ロイ シン、 グルタ ミ ン酸、 グル タ ミ ン等のアミ ノ酸塩が挙げられる c
なお、 化合物 （ I ) は、 分子中に 1 個以上の不斉炭素を有する ので光学異性体が存在する。 これらの光学異性体及びその混合物 はいずれも本発明に包含される。
また、 本発明化合物は、 水和物若しく は溶媒和物又は結晶多形 の物質と して単離される こ とがあるが、 これらもまた本発明に包 含される。
本発明化合物は、 選択的、 かつ、 強力なムスカ リ ン M 3受容体 拮抗作用を有するので、 ムス力 リ ン M 3受容体の関与する疾患、 特に、 過敏性腸症候群、 痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器疾患 ； 尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患 ； 慢性閉塞性肺疾患、 喘息、 肺線 維症及び鼻炎等の呼吸器疾患 ； 薬剤投与に起因する悪心、 嘔吐、 動揺病、 メ二ュエール病等の中枢性疾患に対する予防又は治療薬 と して使用することができる。
化合物 （ I ) は、 以下に述べる各方法によ り製造する こ とがで きる。
(工程 1 )
Figure imgf000010_0001
[式中、 A r及び mは一般式 （ I ) と同じである： ]
化合物 （II) と化合物 （III) を乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （以 下 「T H F」 とレ、う。 ） 、 エーテル、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン、 ジエチレングリ コールジメ チルエーテル、 トルエン等の有 機溶媒中、 一 7 8 °Cから 0 eC、 好ま しく は一 2 0 Cから 0 °Cで化 合物 （II) に対して 0. 0 0 1 カゝら 2等量、 好ま しく は 0. 0 1 か ら 0. 1 等量のメ チルリ チウム、 n-ブチルリ チウム、 s-ブチルリ チウム、 t-ブチルリ チウム、 t-ブ トキシカ リ ウム、 フエ二ルリ チ ゥム、 ナ ト リ ウムアミ ド、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジィ ソブロ ピノレア ミ ン等の塩基性試薬を加える。 そのままの温度から溶媒の沸点、好ま しく は一 2 0。じから 0 °Cで、 5分から 6時間、 好ま しく は 1 0分から 1 時間撹拌し、 反応終了 後、 通常の精製操作によ り化合物 （I V) を得る。
(工程 2 - 1 一 1 )
Figure imgf000011_0001
[式中、 A r 及び mは一般式 （ I ) と 同 じであ り 、 R 2は水素原 子、 低級アルキル基、 一 A— B基 （ Aは分岐していてもよい低級 アルキ レン基を表し、 Bは環上に置換基を有していてもよいフエ ニル基、 ピリ ジル基、 チアゾール基、 イ ミ ダゾール基、 フ リル基 又はピロ リ ジニル基を表す。 ） 又はアルケニル基を表す。 ]
化合物 （I V) と R 2— N H と をベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メ シチレン、 ク ロ 口ホルム又はジク ロ ロメ タン等の非水溶性有機 溶媒中、 ベンゼンスルホン酸、 トシル酸、 三フ ッ化ホウ素等の酸 の存在下、 室温から溶媒の沸点、 好ま しく は溶媒の沸点で生じる 水を除去しながら撹拌する。 反応液を濃縮して得られる残留物を メ タ ノーノレ、 エタ ノーノレ、 2 —フ。ロパノーノレ等のァノレコ—ノレに溶 解後、 還元反応に付して化合物 （l a) を得る。 還元反応と しては、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化シァノ ホウ素ナ ト リ ウム等を使 用する反応、 パラジウム又はラネーニッケル等の遷移金属を触媒 と した接触還元反応が挙げられる。
また、 化合物 （l a) は、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム三酢酸、 水素 ィ匕シァノ化ホウ素ナ ト リ ウム等を用レ、、 T H F、 ジク ロ ロエタン 等の有機溶媒中、 R リ ー N H 2と化合物 （I V) の還元的ァミ ノ化に 0
よ り直接得る こ と もできる
(工程 2 - 1 — 2 )
Figure imgf000012_0001
[式中、 A r 、 尺 2及び111は （工程 2 — 1 — 1 ) と 同じであ り 、 R ,は低級アルキル基を表す。 ]
ィ匕合物 （l a) とアルキル化剤と をァセ トニ ト リノレ、 T H F 、 N , N—ジメ チルホルムア ミ ド、 アセ トン等の有機溶媒中、 好ま しく は炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水 素力 リ ゥム等の無機塩基又は ト リ エチルア ミ ン、 N—メチルモル ホ リ ン等の有機塩基存在下、 室温から溶媒の沸点、 好ま しく は溶 媒の沸点で反応させて化合物 （l b) を得る。
「アルキル化斉 lj」 と しては、 ハロゲン化低級アルキル、 アルキ ルスルホ ン酸低級アルキルエステル又はァ リ一ルスルホ ン酸低級 アルキルエステル等が挙げられる。
また、 メ チル化剤と して、 ホルマ リ ンーギ酸混合物を用いる こ と もできる-
(工程 2 — 1 一 3 )
Figure imgf000012_0002
[式中、 A R ,及び mは （工程 2 一 2 ) と 同じであ り 、
R 2はベン 基を表す。 ] 化合物 （Ic) を接触還元反応に付して化合物 （Id) を得る
(工程 2 - 1 4 )
Figure imgf000013_0001
[式中、 A r 、 R ,及び mは （工程 2 — 1 3 ) と 同 じであ り 、 R 2は低級アルキル基、 A— B基 （Aは分岐していてもよい低 級アルキレン基を表し、 Bは環上に置換基を有していてもよいフ ェニル基、 ビ リ ジル基、 チアゾール基、 イ ミ ダゾ一ル基、 フ リル 基又はピロ リ ジニル基を表す。 ） 又はアルケニル基を表す。 ] 化合物 （Id) を （工程 2 — 1 2 ) に準じてアルキル化又はァ ルケニル化反応に付し、 化合物 （Ie) を得る。
- 2 )
Figure imgf000013_0002
[式中、 A r 、 R ,、 R 2及び mは一般式 （ I ) と同じである。 ] 化合物 （IV) と R i R 2 N Hを水素化ホウ素ナ ト リ ウム三酢酸、 水素化シァノィ匕ホウ素ナ ト リ ウム等を用い、 T H F、 ジク ロ ロェ タン等の有機溶媒中で還元的ア ミ ノ化を行い、 直接化合物（If)を 得る。
(工程 3 )
Figure imgf000013_0003
[式中、 A r 、 R ,、 R 2及び mは一般式 （ I ) と同じである。 ] ァセ トニ ト リル化合物 （If) を加水分解してァセ トアミ ド化合 物 （Ig) を得る。 加水分解は硫酸等の酸性条件下加熱する方法又 はアル力 リ性条件下過酸化水素で処理する方法で行う こ とができ る。 また化合物 （If) の R 2がべンジル基の場合には、 （工程 2 一 1 一 3 ) と 同様な方法にて脱ベンジル化反応に付した後、 （ェ 程 2 — 1 一 2 ) 及び （工程 2 — 1 一 4 ) と同様な方法によっても 得ることができる。
以上のよ う に本発明化合物は、 化合物 （la) 及び （lb) よ り 前 述した工程を適宜組み合わせるこ とによ り得るこ とができる。
化合物 （ I ) の薬理学的に許容される塩は、 化合物 （ I ) を塩 酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸塩、 酢酸、 ク ェン酸、 フマル酸、 酒石 酸等の有機酸、 メ タンスルホン酸、 トシル酸等のスルホン酸又は ァラニン、 ロイ シン、 グルタ ミ ン酸、 グルタ ミ ン等のア ミ ノ 酸で 処理するこ と によ り 、 製造するこ とができる。
また、 化合物 （ I ) の光学活性体は、 化合物 （ I ) に酸性光学 分割剤を作用させて結晶性ジァステ レオマー塩と し、 これを再結 晶法等によ り 光学分割する こ とができる。 また、 化合物 （ I ) 又 はその修飾化合物をキラルな固定相を用いる高速液体ク 口マ トグ ラフィ一に付すェナンチォマ ー分離技術を利用 して光学分割する こと もできる。
更に、 上記製造法において、 光学活性な化合物を使用する こ と によ り光学活性な化合物 （ I ) を得るこ と もできる。
本発明化合物の投与形態と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 吸入剤又はシロ ップ剤による経口投与又は注射剤も しく は 坐剤による非経口投与を挙げるこ とができる。
以上のよ う に、 本発明化合物は、 ムスカ リ ン M :j受容体が関与 する疾患、 特に、 過敏性腸症候群、 痙性大腸炎、 憩室炎等の消化 器疾患 ； 尿失禁、 頻尿等の泌尿器疾患 ； 慢性閉塞性肺疾患、 喘息、 肺線維症及び鼻炎等の呼吸器疾患 ； 薬剤投与に起因する悪心及び 嘔吐、 動揺病、 メ ニュエール病等の中枢性疾患に对する予防又は 治療剤と して有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び製造例を挙げて本発明を具体的に説明するが 本発明はこれらによ り何ら限定されるものではない。
(製造例 1 )
2 — ( 3 ォキソシク ロペンチノレ） 2 , 2 ジフエ二ルァセ ト 二 ト リ ル
アルゴン気流下、 ジフ エ二ルァセ トニ ト リ ノレ （ 9 8. 6 g ) 、 2 シク ロベンテン一 1 —オン （ 4 1 . 9 m l ) の T H F ( 1 1 ) 溶液に 1 0。Cでターシャ リ ーブ トキシカ リ ウム （ 0. 5 6 g ) を 加え、 3 0分間撹拌した。 反応混合物に 6規定塩酸 （ 0. 8 3 m 1 ) を加え、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残留物に水を加え， 酢酸工チルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残留物にイ ソプロ ピルエーテル （ 2 5 0 m l ) を加え， 析出物をろ取、 乾燥して、 標題化合物を 白色粉末と して得た （収量 1 2 1 . 5 g 、 収率 8 8 %) 0
1 H - N M R ( C D C 1 ；,) δ ： 7. 5 1 - 7. 2 9 ( 1 O H, m) ， 3. 3 6 ( 1 H , m) , 2. 4 9 - 2. 1 6 ( 4 H , m) , 2. 0 0
( 2 H , m ) 。
(製造例 2 )
2 - ( 3 —ォキ ソシク ロへキシル） 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ ト 二 ト リ ル
(製造例 1 ) の方法に準じて 2 —シク ロへキセン一 1 —オンか ら標題化合物を無色結晶と して得た （収量 1 4. 5 g、 定量的） 。 1 H - NM R ( C D C 1 ：) ) 0 : 7. 5 1 - 7. 2 8 ( 1 0 H , m) , 2. 9 4 ( 1 H , m) ， 2. 4 6 — 2. 3 4 ( 4 H , m) ， 2. 1 2 ( 1 H , m) ， 1 . 9 2 - 1 . 6 9 ( 3 H , m) 。
(製造例 3 )
2 - ( 3 —ォキ ソシク ロへプチル） 一 2 , 2 — ジフエニルァセ ト 二 ト リ ル
(製造例 1 ) の方法に準じて 2 —シク 口ヘプテン— 1 一オンか ら標題化合物を無色結晶 と して得た （収量 2 . 6 1 g 、 収率 5 7 % ) 。
' Η— NM R ( C D C 1 ;i ) δ ： 7. 5 1 - 7. 2 3 ( 1 O H, m) ， 2. 9 2 - 2. 7 0 ( 2 H , m) ， 2. 5 7 - 2. 4 3 ( 3 H , m) ， 2. 0 4 - 1 . 8 3 ( 3 H , m) ， 1 . 7 3 - 1 . 2 6 ( 3 H , m) 。 (実施例 1 )
2 — [ 3 — (ベンジルァ ミ ノ ） シク ロペンチル] 一 2， 2 —ジフ ェニルァセ トニ ト リ ル塩酸塩
2 - ( 3 —ォキ ソシク ロペンチル） 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ トニ ト リ ル （ 2 7. 5 g ) 、 ベンジルァ ミ ン （ 1 0. 9 m l ) 及び ト シル酸一水和物 （ 1 8. 9 g ) の トルエン （ 5 0 0 m l ) 溶液 をディーン · スターク装置によ り反応中に生成する水を除去しな がら加熱還流下 5時間撹拌した- 反応混合物を放冷後、 真空濃縮 して得られた残留物をエタ ノ ール （ 5 0 0 m l ) に溶解した。 氷 冷下、 エタ ノ ール溶液に水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 1 5. 1 g ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した- 氷冷下、 反応混合物を 1 規定塩 酸で酸性と し、 真空濃縮した。 得られた残留物に水 （ 3 0 0 m l ) を加え、 炭酸水素ナ ト リ ウムでアルカ リ性と し、 酢酸ェチル （ 2 X I 1 ) で抽出した。 酢酸ェチル層を水 （ 3 0 0 m l ) 、 次いで 飽和食塩水 （ 2 X 1 5 0 m 1 ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 酢酸ェチル溶液を真空濃縮して得られた油状物を酢 酸ェチル （ 1 0 0 m 1 ) に溶解し、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶 液 （ 4 0 m l ) を加えた。 析出物をろ取、 乾燥して、 標題化合物 を無色結晶と して得た （収量 1 3. 1 g、 収率 3 3 %) 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 0. 1 ( 2 Η , b r s ) ， 7. 5 8 - 7. 1 9 ( 1 5 H , m) ， 3 . 9 8 ( 2 H， b r s ) ， 3. 3 4 ( 1 H， m ) ， 3. 0 0 ( 1 H , m) ， 2. 1 1 — 1 . 9 4 ( 2 H , m) ， 1 . 8 5 — 1 . 6 8 ( 4 H , m) 。
融点 ： > 2 3 0 °C。
(実施例 2 )
2 - [ 3 — (N—ベンジルメ チルァ ミ ノ） シク ロペンチル] — 2 , 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ル
2 - [ 3 — (ベンジルァ ミ ノ ） シク ロベンチル] — 2 , 2 — ジ フエ二ルァセ トニ ト リ ル塩酸塩 （ 1 2. 1 g ) 、 ギ酸 （ 2 0. 0 m 1 ) 及び 3 7 %ホルムアルデヒ ド水溶液 （ 5 . 0 m l ) を 1 1 時 間加熱還流下撹拌した。 反応混合物に水 （ 3 0 0 m l ) を加え、 炭酸水素ナ ト リ ウムでアルカ リ性と した。 得られたアルカ リ性水 溶液を酢酸ェチル （ 2 X 1 1 ) で抽出し、 水 （ 3 0 0 m l ) 、 次 いで飽和食塩水 （ 2 X 3 0 0 m 1 ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 酢酸ェチル溶液を真空濃縮して得られた油状物 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [溶離液 ： 酢酸ェチル （ 2 0 %) 含有へキサン] に付し、 標題化合物を無色結晶と して得た (収量 1 0. 6 g、 収率 9 3 % ) 。
' Η— NM R ( C D C 1 ) δ ： 7. 4 9 - 7. 2 0 ( 1 5 Η , m) ， 3. 5 1 ( 1 H , d , J = 1 3. 4 H z ) ， 3. 4 5 ( 1 H , d , J = 1 3. 4 H z ) ， 3. 0 8 ( 1 H , m) ， 2. 8 9 ( 1 H , m) ， 2. 1 1 ( 3 H , s ) ， 1 . 9 3 — 1 . 6 5 ( 6 H , m) 0
融点 ： 1 0 3 — 1 0 4 ΐ：。
(実施例 2 — 2 )
2 - [ 3 — (Ν—ベンジルメ チルァ ミ ノ） シク ロペンチル] — 2，
2 —ジフエニノレアセ トニ ト リノレ
2 — ( 3 —ォキ ソ シク ロペンチル） 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレ （ 8 2. 6 g ) 、 N— メ チルベンジルァ ミ ン （ 3 8. 7 m l ) 及び酢酸 （ 1 7. 2 m l ) の T H F ( 1 1 ) 溶液に、 ァ ノレ ゴン気流下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム三酢酸 （ l O O . O g ) を 加え、 1 時間撹拌した。 反応混合物に水 （ 1 0 0 m l ) を加え、 反応を停止した後、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 1 . 5 1 ) を加え、 塩基性と し、 酢酸ェチル （ 1 . 5 1 、 2 X 5 0 0 m 1 ) で抽出した。 酢酸ェチル抽出物を水 （ 2 0 0 m l ) 及び飽和食塩水 （ 2 0 0 m 1 ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 真空濃縮して、 標題化合物を淡黄色結晶と して得た （収量 1 1 3. 1 6 g 、 収率
9 9 %) 。
(実施例 3 )
2 — —「 3 ——（N—ベンジルメ チルァ ミ ノ） シク ロペンチル] - 2 2 —ジフエニルァセ トアミ ド
2 — [ 3 — (N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペンチル] 2， 2 ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレ （ 2. 1 5 g ) の酢酸 （ 5. 0 m l ) 溶液に 7 0 %硫酸 （ 7. 0 m l ) を加え、 1 2 0 °Cで 1 2時 間加熱下撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷し、 氷 （ 3 0 g ) 中に注いだ。 氷冷下、 得られた水溶液を 1 0 M水酸化ナ ト リ ウム 水溶液によ り アル力 リ性と した。 アル力 リ水溶液を酢酸ェチル （ 2 X 2 0 0 m 1 ) で抽出 し、 酢酸ェチル層を水 （ 2 X 4 0 m l ) 、 次いで飽和食塩水 （ 2 X 4 0 m 1 ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した- 酢酸ェチルを真空濃縮して得られた油状物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー [溶離液 ： 酢酸ェチル （ 6 7 %) 含有へキサン] に付し、 標題化合物を油状物と して得た （収 量 1 . 2 2 g、 収率 5 6 % ) 。
' H— NM R ( C D C 1 ：! ) 6 : 7. 4 3 - 7. 1 8 ( 1 5 H , m) , 5. 4 1 ( 2 H , b r s ) ， 3. 4 3 ( 1 H , m) ， 3. 3 8 ( 2 Η , b r s ) , 2. 8 6 ( 1 Η , m) ， 2. 0 5 ( 1 Η , m) ， 1 . 9 8 ( 3 Η , s ) , 1 . 8 5 ( 2 Η , m) ， 1 . 3 4 ( 3 Η , m) 。 (実施例 4 )
(A) 2 — （ 3 メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 2， 2 ジフ 工ニルァセ トア ミ ド塩酸塩
2 — [ 3 — (N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペンチル] ― 2， 2 —ジフヱニルァセ トア ミ ド （ 1 . 1 8 g ) 、 1 規定塩酸 （ 5 m l ) 、 エタ ノール （ 1 0 0 m l ) 及び 1 0 % P d / C ( 0. 3 g ) の混合物を、 常圧、 室温で 1 時間水素気流下に撹拌した。 混 合物をろ過し、 ろ液を真空濃縮し、 標題化合物を無色粉末と して 得た （収量 1 . 0 2 g、 定量的） 。 ' H - NM R ( C D C 1 .J δ ： 9. 6 3 ( 1 H , b r s ) ， 8. 7 8 ( 1 H , b r s ) , 7. 3 4 - 7. 1 7 ( 1 1 H， m) ， 5. 7 1 ( 1 H , b r s ) , 3. 5 3 ( 1 H , m ) , 3. 2 7 ( 1 H , m ) ,
2. 6 3 ( 3 H , b r s ) ， 2. 4 0 - 2. 3 0 ( 2 H , m) , 2. 1 2 — 1 . 8 8 ( 4 H， m) 。
( B ) 2 - ( 3 メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 2， 2 —ジフ ェニルァセ トア ミ ド
( A) 部からの 2— （ 3 メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 2， 2 —ジフ エニルァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 1 . 0 2 g ) に、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 アルカ リ性と し、 混合物を酢酸ェ チル （ 3 X 1 0 0 m 1 ) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水
( 2 X 3 0 m 1 ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 酢酸ェチル溶液を真空濃縮して、 標題化合物を無色油状物と して 得た （収量 0. 7 9 g、 収率 8 7 % ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 ;! ) δ ： 7. 3 9 - 7. 2 3 ( 1 0 Η , m) ，
5. 6 4 ( 2 H , b r s ) , 3. 3 5 ( 1 H , m ) , 3. 0 5 ( 1 Η , m ) , 2. 3 1 ( 3 Η , s ) , 2. 2 1 ( 2 Η , m ) , 1 . 8 3 ( 2 Η , m) ， 1. 5 0 ( 1 Η , m ) , 1 . 2 6 ( 2 Η， m) 。
(実施例 5 )
2 - [ 3 — (Ν フエネチルメ チノレア ミ ノ ） シク ロペンチル]
2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
2 - ( 3 メ チノレア ミ ノ シク ロペンチル） 2， 2 ジフエ二 ノレァセ ト ア ミ ド塩酸塩 （ 1 0 3 m g ) 、 ト シル酸フユネチル （ 1
1 1 m g ) 、 無水炭酸カ リ ウム （ 4 8 m g ) 及びァセ トニ ト リ ノレ ( 3 m l ) を 4時間加熱下還流した。 反応混合物をろ過し、 ろ液 を真空濃縮して褐色のゴム状物を得た。 これをシリ 力ゲルカラム ク ロマ トグラフィー [溶離液 ： エタノール （ 0 %から 1 0 % ) 含 有酢酸ェチル] に付して得られた油状物 （ 8 0 m g ) をジイ ソプ 口 ピルエーテルから結晶させ、 標題化合物を無色結晶と して得た
(収量 1 9 m g、 収率 1 5 % ) 0
1 H - N M R (C D C 1 3) δ ： 7. 4 0 - 7. 1 2 ( 1 5 Η , m) ， 5. 3 5 ( 2 H , b r s ) ， 3. 4 0 ( 1 H , m ) , 2. 8 4 ( 1 Η， m) ， 2. 7 1 ( 2 Η , m ) , 2. 5 5 ( 2 Η , m ) ， 2. 1 9 ( 3 Η , s ) ， 2. 0 7 ( 1 Η , m ) ， 1 . 8 3 ( 2 Η， m ) ， 1 . 3 7 - 1 . 1 1 ( 3 Η , m) 。
融点 ： 8 4— 8 7 °C。
(製造例 4 )
ト シノレ酸 3 — フ エニルプロ ピノレエステル
氷冷下、 塩化 トシル （ 9. 5 3 g ) を ト リ エチルァ ミ ン （ 6. 9 7 m l ) 及び 3 —フエニノレー 1 —プロ ノ ノーノレ （ 6 . 7 6 m l ) のジェチルエーテル （ 1 0 0 m l ) 溶液に加えた。 氷浴を取り去 り 、 5時間撹拌後、 加熱還流下、 6時間撹拌した。 反応混合物を ろ過し、 ろ液を真空濃縮した。 得られた残留物を酢酸ェチル （ 5 0 0 m l ) に溶解し、 水 （ 3 X 5 0 m 1 ) 、 次いで飽和食塩水 （ 2 X 5 0 m 1 ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 酢酸 ェチル溶液を真空濃縮して得られた油状物をシリ 力ゲルカラムク 口マ トグラフィー [溶離液 ： 酢酸ェチル （ 0 %から 1 0 % ) 含有 へキサン] に付し、 標題化合物を無色油状物と して得た （収量 1 0. 5 g、 収率 7 2 % ) c
】 H— NM R ( C D C 1 3) δ ： 7. 7 9 ( 2 Η , d， J = 8. 1 Η ζ ) ， 7. 3 4 ( 2 Η， d , J = 8. 4 Η ζ ) , 7. 2 6 - 7. 1 7 ( 3 Η , m ) ， 7. 0 7 ( 2 Η , d , J = 6 . 8 Η ζ ) ， 4. 0 3 ( 2 H , t, J = 5 . 9 H z ) ， 2. 6 5 ( 2 H , t, J - 7. 3 H z ) ， 2. 4 6 ( 3 H , s ) ， 1 . 9 6 ( 2 H， m) 。
(実施例 6 )
2 — [ 3 — 「N— ( 3 — フエニルプロ ピル） メ チルァ ミ ノ ] シク 口ペンチル] — 2 , 2—ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩
2 - ( 3 — メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 —ジフエ二 ノレァセ ト ア ミ ド塩酸塩 （ 1 4 0 m g ) 、 ト シル酸 3 — フエニルプ 口 ピルエステル （ 1 7 7 m g ) 、 無水炭酸カ リ ウム （ 7 0 m g ) 及びァセ トニ ト リ ル （ 3 m l ) を 3時間加熱還流下撹拌した。 反 応混合物をろ過し、 ろ液を真空濃縮した。 得られた褐色のゴム状 物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー [溶離液 ： メ タノール ( 1 0 %) 含有酢酸ェチル] に付し、 油状物を得た。 これを酢酸 ェチル （ l m i ) に溶解し、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 0. l m l ) を加え、 得られた固体をろ取、 乾燥し、 標題化合物を無 色粉末と して得た （収量 6 9 m g、 収率 3 7 % ) ：
1 H - N M R ( C D C 1 :! ) δ ： 9. 8 1 ( 1 Η , b r s ) ， 7. 3
1 — 7. 1 7 ( 1 5 H , m ) , 7 . 1 0 ( 1 Η , b r s ) , 6. 7 8 ( 1 Η , b r s ) , 3. 6 1 ( 1 Η , m) ， 3. 4 6 ( 1 Η , m ) , 2. 8 5 ( 2 Η , m) , 2. 5 7 ( 2 Η , m) 2. 4 8 ( 3 Η， s ) ， 2. 1 0 ( 1 Η , m ) , 1 . 8 4 ( 4 Η , m) ， 1 . 1 4 ( 3 Η , m ) c
(実施例 7 )
2 - [ 3 - 「N— [ 2 - ( 4 — ク ロ 口 フエニル） ェチル] メ チノレ ァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
2 - ( 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2 ， 2 —ジフエ二 ノレァセ トアミ ド塩酸塩 （ 1 5 0 m g ) 、 （製造例 4 ) の方法に準 じて製造した ト シル酸 2 — （ 4 一 ク ロ 口 フエニル） ェチル （ 2 0 3 m g ) 、 無水炭酸カ リ ウム （ 1 0 5 m g ) 及びァセ トニ ト リル ( 5 m l ) を 8時間加熱還流下撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を真空濃縮した。 得られた油状物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィー [溶離液 ： メ タ ノール （ 0 %から 9 % ) 含有酢酸ェ チル] に付し、 標題化合物を、 無色粉末と して得た （収量 1 0 0 m g 、 収率 5 2 % ) 。
1 H - N M R ( C D C .,） 6 ： 7. 3 9 - 7. 2 0 ( 1 2 Η , m) ， 7. 0 5 ( 2 H , d , J = 8. 6 Η ζ ) ， 5. 4 5 ( 2 Η , b r s ) 3. 3 8 ( 1 H , m ) , 2. 8 4 ( 1 H , m ) , 2. 6 7 ( 2 H , m) ， 2. 4 9 ( 2 H , m) , 2. 1 7 ( 3 H , s ) ， 2. 0 1 ( 1 H， m ) , 1 . 8 1 ( 2 H , m) , 1 . 3 4 ( 1 H , m) , 1 . 1 9 ( 2 H， m) 。
(実施例 8 )
2 — [ 3 — [ N - [ 2 — （ 2 — ク ロ 口 フエニル） ェチル] メ チル ァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2 , 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
2 — （ 3 —メ チノレア ミ ノ シク ロヘンチノレ） 一 2 , 2 —ジフエ二 ノレァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 1 5 0 m g ) 、 （製造例 4 ) の方法に準 じて製造した ト シル酸 2 — （ 2 — ク ロ ロ フヱニル） ェチル （ 2 0 3 m g ) 、 無水炭酸カ リ ウム （ 1 0 5 m g ) 及びァセ トニ ト リル ( 5 m l ) を 8時間加熱還流下撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を真空濃縮した。 得られた油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー [溶離液 ： メ タ ノール （ 0 %から 9 % ) 含有酢酸ェ チル] に付し、 標題化合物を、 無色油状物と して得た （収量 1 3 0 m g、 収率 6 7 %) 0
' Η— NM R ( C D C 1 ) 0 : 7. 4 0 - 7. 1 5 ( 1 4 Η , m) ， 5 . 6 1 ( 1 H , b r s ) ， 5 . 4 6 ( 1 H , b r s ) ， 3 . 3 8 ( 1 H , m) ， 2 . 8 4 ( 3 H , m) ， 2. 5 3 ( 2 H , m) ， 2. 2 3 ( 3 H , s ) ， 2. 0 7 ( 1 H , m) ， 1 . 8 5 ( 2 H , m) , 1 . 3 4 ( 1 H , m) , 1 . 1 6 ( 2 H , m) 。
(実施例 9 )
2 — [ 3 — [ N - [ 2 — (p— ト リ ノレ） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2 , 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
2 — ( 3 — メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 —ジフエ二 ノレァセ トア ミ ド （ 2 2 0 m g ) 、 （製造例 4 ) の方法に準じて製 造した ト シル酸 2 — ( 4 —メ チノレフエ二ノレ） ェチノレ （ 2 1 0 m g ) 、 無水炭酸カ リ ウム （ 5 0 m g ) 及びァセ ト ニ ト リ ノレ （ 5 m l ) を 7時間加熱還流下に撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を真空 濃縮した。 得られた油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 [溶離液 ： 酢酸ェチル] に付し、 標題化合物を無色油状物と し て得た （収量 1 3 0 m g 、 収率 4 3 % ) 。
' H— NM R ( C D C l :i) δ ： 7 . 3 7 - 7 . 2 6 ( 1 0 Η , m ) , 7 . 0 5 ( 4 H， m) ， 5 . 3 9 ( 2 Η , b r s ) , 3 . 3 8 ( 1 Η , m) ， 2 . 8 2 ( 1 Η， m ) ， 2 . 6 7 ( 2 Η , m ) , 2 . 5 1 ( 2 Η , m) , 2 . 3 0 ( 3 Η , s ) , 2 . 1 8 ( 3 Η , s ) , 2 . 1 5 ( 1 Η , m) ， 1 . 8 2 ( 2 Η , m ) ， 1 . 3 6 — 1 . 1 1 ( 3 Η , m ) c
(実施例 1 0 )
2 — [ 3 — [ N - [ 2 - ( 4 —メ ト キシフ 二ル） ェチル] メ チ ノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
2 — （ 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 —ジフエ二 ノレァセ トア ミ ド （ 2 3 0 m g ) 、 （製造例 4 ) の方法に準じて製 造した トシル酸 2 — （ 4 ーメ トキシフエニル） ェチル （ 2 3 0 m g ) 、 無水炭酸カ リ ウム （ 5 0 m g ) 及びァセ トニ ト リル （ 5 m 1 ) を 5時間加熱還流下に撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液 を真空濃縮した。 得られた油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグ ラフィー [溶離液 ： 酢酸ェチル] に付し、 標題化合物を無色油状 物と して得た （収量 1 8 0 m g、 収率 5 5 % ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 ;ί ) δ ： 7. 3 6 - 7. 2 7 ( 1 O H, m) ， 7. 0 4 ( 2 H , d ， J = 8. 1 H z ) , 6. 8 0 ( 2 H , d , J = 8. 1 H z ) , 5. 7 5 ( 1 H , b r s ) , 5. 4 5 ( 1 H , b r s ) ， 3. 7 7 ( 3 H， s ) ， 3. 3 7 ( 1 H , m) , 2. 8 1
( 1 H , m) , 2. 6 1 ( 2 H , m) ， 2. 5 1 ( 2 H , m) , 2. 1 7 ( 3 H , s ) ， 2. 0 0 ( 1 H , m) , 1 . 8 1 ( 2 H , m) , 1 . 3 6 - 1 . 1 0 ( 3 H , m) 。
(実施例 1 1 )
2 - [ 3 — [N— （ 4 メ チルペンテ一 3 ニル） メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
2 — （ 3 メ チノレア ミ ノ シク ロペンチノレ） 2， 2 ジフエ二 ノレァセ トアミ ド （ 2 4 0 m g ) 、 （製造例 4 ) の方法に準じて製 造した ト シル酸 4 メ チルペンテ一 3 二ノレ （ 2 0 0 m g ) 、 無 水炭酸カ リ ウム （ 6 0 m g ) 及びァセ トニ ト リノレ （ 5 m l ) を 5 時間加熱還流下に撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を真空濃 縮した。 得られた油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー [溶離液 ： 酢酸ェチル] に付し、 標題化合物を無色油状物と して 得た （収量 1 4 0 m g、 収率 4 7 % ) 。
1 H - N M R (C D C 1 ;ί ) δ ： 7. 4 0— 7. 2 6 ( 1 O H, m) ， 5. 4 5 ( 1 H , b r s ) , 5. 3 8 ( 1 H , b r s ) ， 5. 0 2 ( 1 H , m) ， 3. 3 8 ( 1 H , m) , 2. 7 7 ( 1 H , m) ， 2 . 2 7 ( 2 H , m) , 2. 1 1 ( 3 H , s ) ， 2. 0 5 ( 3 H , m) ， 1 . 8 2 ( 2 H , m) ， 1 . 6 7 ( 3 H , s ) ， 1 . 5 8 ( 3 H , s ) ， 1 . 3 4 - 1 . 0 7 ( 3 H , m) 。
(実施例 1 2 )
(A) 2 - [ 3 — （N—ベンジルメ チルァ ミ ノ） シク ロベンチノレ] 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ル二 （ S ) — （一） — 2 — ピ 口 リ ドン一 5 —力ルボン酸塩
2 - [ 3 — （N—ベンジルメ チノレア ミ ノ ） シク ロペンチル] 一 2 , 2 —ジフ エ 二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 4 . 5 7 g ) のァセ ト ニ ト リノレ （ 5 m l ) 溶液に （ S ) — （一） 一 2 — ピロ リ ドン一 5 —力 ルボン酸 （ 1 . 5 5 g ) を加えた。 放置後析出した固体をろ取し、 ァセ トニ ト リルから再結晶して標題化合物を無色結晶と して得た (収量 2 . 3 6 g ) 。
' H— NM R ( C D C 1 ;! ) δ ： 7 . 4 7 — 7 . 2 7 ( 1 5 Η , m) ， 6 . 8 0 ( 2 H , b r s ) ， 4 . 1 8 ( 2 H , m) , 4 . 0 5 ( 2 H， b r s ) , 3 . 5 2 ( 1 Η , m) ， 3 . 1 6 ( 1 Η , m) , 2. 4 9 ( 3 Η , s ) , 2. 4 5 - 2. 3 2 ( 6 Η , m) ， 2. 2 2 ( 3 Η, m) ， 2 . 0 4 ( 3 Η , m) ， 1 . 8 2 ( 2 Η , m) = 融点 ： 1 3 9 — 1 4 4 CCC
元素分析値 （％ ) C；! - H 4 2 N 2 O 6 · 0. 2 5 H 2 Oと して 理論値 ： C 6 9. 0 9 H 6 . 6 6 N 8. 7 1 実験値 ： C 6 9 . 0 9 H 6 . 5 7 N 8. 6 5 ( B ) (一） 一 2 — [ 3 — （ N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロ ペンチル] 一 2 , 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレ
( A ) 部からの 2 — [ 3 — （ N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク 口ペンチル] 一 2 ， 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレニ （ S ) — （一） — 2 — ピロ リ ドン一 5 — カルボン酸塩 （ 2 . 3 6 g ) に水 （ 5 0 m l ) を加え、 炭酸水素ナ ト リ ウムでアルカ リ性と した- 反応混 合物を酢酸ェチル （ 2 X 2 0 0 m l ) で抽出 し、 酢酸ェチル層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 酢酸ェチル溶液を真空濃縮し、 標題化合物を無色結晶と して得た （収量 1 . 4 2 g ) 。
[ a ] D 2 9 ： - 2 8 . 2 ° ( c = 1 . 0， M e O H ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 ) 5 ： 7 . 4 9 - 7 . 2 0 ( 1 5 H , m) ， 3 . 5 1 ( 1 H， d ， J = 1 3 . 4 H z ) ， 3 . 4 5 ( 1 H , d， J = 1 3 . 4 H z ) ， 3 . 0 8 ( 1 H , m) ， 2 . 8 9 ( 1 H , m ) ， 2 . 1 1 ( 3 H , s ) , 1 . 9 5 — 1 . 6 1 ( 6 H， m) 。
(実施例 1 3 )
( + ) - 2 - 「 3 — （ N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペンチ ノレ] 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(一） 一 2 — [ 3 — ( N —ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペン チル] — 2， 2 — ジフエニ ノレ アセ ト ニ ト リ ノレ （ 1 . 1 9 g ) の酢 酸 （ 2 m l ) 溶液に 7 0 %硫酸 （ 7 m l ) を加え、 1 4 0 °Cで 4 時間、 加熱下撹拌した。 反応混合物に氷 （ 5 0 g ) を加え、 水酸 ィ匕ナ ト リ ウム （ 4 . 8 g ) 水溶液によ り アルカ リ性と した。 得ら れた水溶液を酢酸ェチル （ 2 X 2 0 0 m 1 ) で抽出 し、 酢酸ェチ ル層を水 （ 4 0 m l ) 、 次いで飽和食塩水 （ 2 X 4 0 m 1 ) で洗 浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 酢酸ェチル溶液を真空 濃縮して得られた黄色油状物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフ ィー [溶離液 ： へキサン （ 3 3 % ) 含有酢酸ェチル] に付し、 標 題化合物を無色油状物と して得た （収量 1 . 1 0 g、 収率 8 8 %) 。
[ a ] D 2 9 ： + 3 7 . 9 ： ( c = 1 . 1 , M e O H ) 。 1 H - N M R ( C D C 1 ) 5 : 7 . 4 3 - 7 . 1 8 ( 1 5 H , m) ， 5 . 4 1 ( 2 H， b r s ) ， 3 . 4 3 ( 1 H , m) ， 3 . 3 8 ( 2 H , b r s ) , 2 . 8 6 ( 1 H , m) ， 2 . 0 5 ( 1 H , m) , 1 . 9 8 ( 3 H , s ) , 1 . 8 5 ( 2 H , m) ， 1 . 3 4 ( 3 H , m) 。 (実施例 1 4 )
( + ) — 2 — ( 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 —ジ フエ二ルァセ トアミ ド塩酸塩
( + ) — 2 — [ 3 - ( N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペン チル] — 2 ， 2 — ジフ エニノレアセ ト ア ミ ド （ 0 . 9 8 g ) 、 1 規 定塩酸 （ 3 m l ) 、 1 0 % P d / C ( 0 . 3 g ) 及びエタノール
( 3 0 m l ) を常圧室温で 1 時間水素気流下撹拌した 反応混合 物をろ過し、 ろ液を真空濃縮して標題化合物を無色非晶質物質と して得た （収量 0 . 8 4 g、 定量的） 。
[ ] υ 2 5 : + 9 . 1 ° ( c = 1 . 0 , M e O H ) 0
' H - N M R ( C D C l ;i ) 6 ： 9 . 6 3 ( 1 H , b r s ) , 8 . 7 8 ( 1 H , b r s ) , 7 . 3 4 - 7 . 1 7 ( 1 1 H , m) ， 5 . 7 1 ( 1 H , b r s ) , 3 . 5 3 ( 1 H , m) , 3 . 2 7 ( 1 H , m ) , 2 . 6 3 ( 3 H , b r s ) ， 2 . 4 0 - 2 . 3 0 ( 2 H， m ) ， 2 . 1 2 - 1 . 8 8 ( 4 H , m) c
(実施例 1 5 )
( + ) - 2 - [ 3 — ( N — フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペン — 2，_ 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
( + ) — 2 — （ 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 - ジフ ヱニルァセ ト ア ミ ド塩酸塩 （ 0 . 2 8 g ) 、 ト シル酸フ エネ チル （ 0 . 2 2 g ) 、 無水炭酸カ リ ウム （ 0 . 1 l m g ) 及びァセ トニ ト リ ル （ 3 m l ) を 4時間加熱還流下に撹拌した。 反応混合 物をろ過し、 ろ液を真空濃縮した。 得られた褐色のゴム状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィー [溶離液 ： 酢酸ェチル] に付 し、 標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0. 2 3 g 、 収率 7 0 % ) 。
[ α ] π 2 9 ： + 3 3. 3 ' ( c = 0. 9 5 , M e O H) c
1 H - N M R ( C D C 1 ) 6 : 7. 4 0 - 7. 1 2 ( 1 5 H , m) ， 5. 3 5 ( 2 H , b r s ) ， 3. 4 0 ( 1 H , m) , 2. 8 4 ( 1 H , m) ， 2 . 7 1 ( 2 H , m) ， 2. 5 5 ( 2 H , m) ， 2. 1 9 ( 3 H , s ) ， 2. 0 7 ( 1 H , m) ， 1 . 8 3 ( 2 H , m ) , 1 . 3 7 — 1 . 1 1 ( 3 H， m) 。
(実施例 1 6 )
2 - ( 3 フ エネチルァ ミ ノ ） シク ロペンチノレ一 2， 2 ジフエ ニノレアセ ト ニ ト リ ノレ
2 — ( 3 ォキソシク ロヘンチノレ） 2， 2 ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 2. 1 3 g ) 、 フ エネチルァ ミ ン （ 0. 9 7 m l ) 及 び トシル酸一水和物 （ 1 . 4 6 g ) の トルエン溶液 （ 2 0 0 m i ) をディーン · スターク装置によ り 、 反応中に生成する水を除去し ながら加熱還流下 3時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物を真空濃 縮した。 得られた残留物をエタ ノール （ 2 0 0 m l ) に溶解し、 水冷下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 0. 7 3 g ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸によ り酸性と した後、 真空濃縮した。 得られた残留物を水 （ 5 0 m l ) に溶解し、 炭酸 水素ナ ト リ ウムでアルカ リ性と した。 水溶液をク ロ 口ホルム （ 2 X 2 0 0 m 1 ) で抽出し、 ク ロ 口ホルム層を水 （ 3 0 m l ) 、 次 いで飽和食塩水 （ 3 0 m l ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 ク ロ ロホルム溶液を真空濃縮して得られた油状物をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー [溶離液 ： メ タ ノ ール （ 0 % から 1 % ) 含有ク ロ 口ホルム] に付し、 標題化合物を油状物と し て得た （収量 0. 6 1 g、 収率 2 1 % ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 : 7. 4 6 - 7. 1 7 ( 1 5 H , m ) , 3. 1 6 - 3. 0 4 ( 2 H , m) ， 2. 9 1 — 2. 8 0 ( 4 H , m ) ， 2. 0 0 - 1 . 3 9 ( 7 H , m) c
(実施例 1 7 )
2 — [ 3 (N フエネチノレメ チルァ ミ ノ ） シク ロベンチル] ― 2 , 2 —ジフ エ二ルァセ トニ ト リ ノレ
2 — ( 3 フエネチルァ ミ ノ ） シク ロペンチルー 2， 2 ジフ ェ ニルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 0. 6 l g ) 、 ギ酸 （ 1 m l ) 、 3 7 % ホルムアルデヒ ド水溶液 （ 1 m l ) 及び水 （ 5 m l ) を 3時間加 熱還流下に撹拌した。 反応混合物を冷却後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 アル力 リ性と した。 水溶液を酢酸ェチル （ 2 X 8 0 m 1 ) で抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水 （ 2 X 3 0 m 1 ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 酢酸ェチル溶 液を真空濃縮して得られた油状物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグ ラフィー [溶離液 ： へキサン （ 5 0 %) 含有酢酸ェチル] に付し、 標題化合物を油状物と して得た （収量 0. 5 4 g、 収率 8 6 %) 。 ' Η— NM R ( C D C 1 3 ) 6 : 7. 4 7 - 7. 1 5 ( 1 5 Η , m) , 3. 0 8 ( 1 H , m) ， 2. 9 1 ( 1 H , m) ， 2. 7 8 ( 2 H , m) , 2. 6 6 ( 2 H , m ) , 2. 3 2 ( 3 Η , s ) , 1 . 9 0 — 1 . 5 8 ( 6 Η， m) 。
(実施例 1 8 )
2 — [ 3 — （Ν フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペンチル] 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド 2 — [ 3 — (N—フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロヘンチノレ] — 2， 2 —ジフ エ二ルァセ トニ ト リノレ （ l O O m g ) を 7 0 %硫 酸 （ 3. 5 m 1 ) に溶解し、 1 4 0 °Cで 2時間加熱下に撹拌した。 反応混合物を放冷後、 氷 （ 3 0 g ) に注ぎ込み、 冷却しながら 1 0 M水酸化ナ ト リ ゥム水溶液でアル力 リ性と した。 この水溶液を 酢酸ェチル （ 2 X 1 O O m l ) で抽出し、 酢酸ェチル層を水 （ 2 O m l ) 、 次いで飽和食塩水 （ 2 0 m l ) で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 酢酸ェチル溶液を真空濃縮して得られた 油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー [溶離液 ： メ タノ 一ノレ （ 1 %力 ら 9 % ) 含有ク ロ 口ホルム] に付し、 油状物 （ 2 0 m g ) を得た。 これをジェチルエーテルで結晶化し、 標題化合物 を無色粉末と して得た （収量 3 m g、 収率 3 % ) 。
' H - NM R (C D C l ;i) δ ： 7. 3 9 - 7. 1 2 (m, 1 5 H ) , 5. 3 5 ( b r s , 2 H ) ， 3. 3 9 (m, 1 H) ， 2. 9 0 ( m , 1 H ) , 2. 7 1 (m， 2 H ) , 2. 5 8 ( m , 2 H ) , 2. 2 1 ( s， 3 H ) ， 2. 0 5 ( m , 1 H) , 1 . 8 4 ( m , 2 H ) , 1 . 3 5 - 1 . 1 7 (m， 3 H ) 。
(実施例 1 9 )
2 — （ 3 —フ エネチルア ミ ノ シク ロへキシル） 一 2， 2 —ジフエ 二ルァセ トニ ト リ ル
(実施例 1 6 ) の方法に準じ、 2 — （ 3 —ォキソシク ロへキシ ノレ） 一 2 , 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リルから標題化合物のシス 体を無色結晶 （収量 0. 6 9 g 、 収率 3 8 % ) と して、 トランス 体を無色油状物 （収量 0. 3 2 g、 収率 1 8 % ) と して得た。
シス体、 ' Η— NM R ( C D C 1 ；! ) δ ： 7. 4 7 ( 4 Η , m ) ， 7. 3 5 - 7. 1 6 ( 1 1 H , m) ， 2. 9 0 - 2. 7 2 ( 4 H , m) 2. 5 6 ( 2 H , m) , 2. 0 2 - 0 5 ( 9 H， m) 融点 ： 1 2 6 °C。
ト ラ ンス体、 ' H— NM R (C D C 1 :¾ ) δ ： 7. 4 4 ( 4 H , m) 7. 3 6 - 7. 1 8 ( 1 1 H , m ) ， 3. 0 0 ( 2 H， m) ， 2. 8 3 ( 2 H , m ) ， 2. 7 2 ( 2 H , m) ， 1 . 6 9 — 1 . 2 5 ( 9
H , m) 。
(実施例 2 0 )
シス一 2 — [ 3 — （N— フエネチノレメ チルァ ミ ノ ） シク ロへキシ ノレ] 一 2， 2 —ジフ エ二ルァセ トニ ト リ ノレ
(実施例 1 7 ) の方法に準じ、 シス一 2 — ( 3 — フエネチルァ ミ ノ シク ロへキシル） 一 2 , 2 — ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレ力 ら 標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0 . 5 2 g 、 収率 8 4 %) 。
' H— NMR ( C D C 1 :i ) 6 ： 7. 5 0 - 7. 1 1 ( 1 5 H, m) , 2. 7 2 - 2. 5 5 ( 6 Η , m) , 2. 3 0 ( 3 Η , s ) , 1 . 8 5 ( 3 Η , m) ， 1 . 5 9 ( 1 Η , m) ， 1 . 4 6 — 1 . 2 3 ( 4 Η， m ) 。
(実施例 2 1 )
ト ラ ス一 _2 - _[ 3 _-_ (Ν— フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロへ キ 一 2 2 ジフ ユ 二ルァセ ト ニ ト リ ノレ
(実施例 1 7 ) の方法に準じ、 ト ラ ンス一 2 — （ 3 —フユネチ ノレア ミ ノ シク ロへキシル） 一 2， 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレ から標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0. 2 8 g 、 収率 9 0 %) c
1 H - NM R (C D C 1 ;i ) 6 ： 7. 5 0 - 7. 0 6 ( 1 5 Η , m) , 2. 9 7 ( 1 Η， m) ， 2. 6 6 — 2. 5 5 ( 5 Η， m) , 2. 0 1 ( 3 H , s ) ， 1 . 8 1 — 1 . 6 3 ( 3 H , m) ， 1 . 4 9 一 1 . 3
2 ( 4 H， m) 。
(実施例 2 2 )
シス一 2 — [ 3 — (N— フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロへキシ ル ] ー 2， 2 —ジフエ二ルァセ トア ミ ド
(実施例 1 8 ) の方法に準じ、 シス 一 2 — [ 3 - ( N— フ エネ チノレメ チルァ ミ ノ） シク ロへキシル] — 2， 2 — ジフエ二ルァセ トニ ト リ ルから標題化合物を無色結晶と して得た （収量 0. 1 9 g、 収率 3 7 % ) 。
' H - N M R ( C D C 1 ,, ) δ ： 7. 4 1 - 7. 1 4 ( 1 5 Η , m) ，
5. 4 7 ( 2 H , b r s ) ， 2. 9 7 ( 1 H , m ) ， 2. 7 3 — 2.
6 3 ( 5 H , m) ， 2. 2 7 ( 3 H , s ) ， 2. 0 3 ( 1 H , m) ，
1 . 8 0 ( 3 Η , m) ， 1 . 4 4 ( 1 Η， m) ， 0. 9 8 ( 1 H , m) ， 0. 5 6 ( 2 H , m) 。
シク ロへキサン環の 1位のプロ ト ンを照射した と こ ろシク ロへキ サン環の 3位のプロ ト ンに N O Eが観測された c
融点 ： 1 5 8 — 1 6 0 °CC
(実施例 2 3 )
ト ラ ンス一 2 — [ 3 — (N— フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロへ キシル] 一 2 , 2—ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 1 8 ) の方法に準じ、 ト ラ ンス 一 2 — [ 3 — （N— フ エネチノレメ チノレア ミ ノ ） シク ロへキシル] 一 2， 2 — ジフエ二ノレ ァセ トニ ト リ ルから標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0.
0 7 g、 収率 5 2 % ) =
1 H - NM R ( C D C 1 ;ί ) δ ： 7. 4 1 - 7. 1 8 ( 1 5 Η , m) ，
5. 4 1 ( 1 H , b r s ) , 5. 2 3 ( 1 H , b r s ) , 3. 3 0 ( 1 H , m) ， 2. 8 0 ( 4 H , m) ， 2. 4 6 ( 1 H， m) , 2. 4 1 ( 3 H , s ) ， 2. 0 5 — 1 . 6 1 ( 4 H， m) ， 1 . 4 1 ( 1 H， m ) ， 1 . 0 7 ( 1 H , m) ， 0. 8 5 ( 1 H， m) ， 0. 6 7 ( 1 H , m) c
(実施例 2 4 )
2 - ( 3 —ベンジルア ミ ノ シク ロへキシル） 一 2 , 2 —ジフエ二 ノレァセ ト ニ ト リ ノレ
(実施例 1 6 ) の方法に準じ、 2 — （ 3 —ォキソシク ロへキシ ノレ） 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ及びベンジルァ ミ ン力 ら標題化合物を無色油状物と して得た （収量 2 . 4 5 、 収率 4 7 %) 。
' H - NM R ( C D C 1 3) δ : 7. 4 9 — 7. 2 1 ( 1 5 H， m) ， 3. 7 3 ( 2 H , s ) , 2. 5 3 ( 2 H , m) , 2. 0 4 — 1 . 1 5 ( 9 H， m) 。
(実施例 2 5 )
2 - [ 3 — （N—ベンジルメ チルァ ミ ノ） シク ロへキシル] — 2 , 2 —ジフヱ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ
(実施例 1 7 ) の方法に準じ、 2 — （ 3 —べンジルアミ ノ シク 口へキシル） 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレから標題化合 物を無色油状物と して得た （収量 1 . 4 5 g、 収率 6 1 %) 。
1 H - NM R ( C D C 1 ) 5 : 7. 5 0— 7. 2 3 ( 1 5 H , m) ， 3. 5 5 ( 1 H , d , J = 1 3. 0 H z ) ， 3. 4 7 ( 1 H , d , J = 1 3. 0 H z ) , 2. 5 3 ( 2 H , m) , 2. 1 7 ( 3 H , s ) ， 1 . 8 8 ( 3 H , m) ， 1 . 5 5 ( 1 H , m ) , 1 . 4 7 — 1 . 2 3 ( 4 H， m) 。
(実施例 2 6 ) 2 — 「 3 — （N—ベンジルメ チルァ ミ ノ） シク ロへキシル] 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 1 8 ) の方法に準じ 2 — [ 3 — （ N—べンジルメ チル ァ ミ ノ ） シク ロへキシル] — 2 ， 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレ から標題化合物を無色結晶と して得た （収量 0. 3 3 g 、 収率 5 6 %) 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 7. 4 0 - 7. 2 8 ( 1 5 Η , m ) , 5. 4 8 ( 2 H , b r s ) , 3 . 5 3 ( 1 H , d， J = 1 3. 5 H z ) , 3. 4 6 ( 1 H , d , J = 1 3. 5 H z ) , 2. 9 1 ( 1 H , m) , 2. 7 0 ( 1 H , m) , 2. 1 1 ( 3 H , s ) ， 2. 0 4 ( 1 H , m ) ， 1 . 8 0 ( 3 H， m ) ， 1 . 4 2 ( 1 H , m) ， 1 . 0 6 ( 1 H , m) ， 0. 7 3 - 0. 5 3 ( 2 H , m) 。
融点 ： 7 0 °C。
(実施例 2 7 )
2 — （ 3 —メ チルア ミ ノ シク ロへキシル） 一 2 , 2 —ジフエニル ァセ トア ミ ド塩酸塩
(実施例 4 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — （ N—べンジルメ チル ァ ミ ノ） シク ロへキシル] 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ドか ら標題化合物を無色非晶質物質と して得た （収量 0. 0 9 g 、 定 量的） 。
' H - N M R ( C D 3 O D ) δ ： 7. 4 3 - 7. 2 9 ( 1 0 Η , m ) ， 3. 2 2 ( 1 H , m) ， 3. 1 0 ( 1 H , m) ， 2. 6 1 ( 3 H , s ) ， 2. 2 6 ( 1 H , m) ， 2. 0 9 ( 1 H , m) ， 1 . 8 7 ( 2 H , m) , 1 . 5 6 ( 1 H , m) ， 0. 9 6 ( 1 H , m) ， 0. 6 3 ( 2 H , m) c
(実施例 2 8 ) 2 — [ 3 — 「N— [ 2 - ( 4 —メ トキシフエ二ル） ェチル] メチ ノレア ミ ノ ] シク ロへキシル] — 2， 2—ジフエニルァセ トア ミ ド (実施例 1 0 ) の方法に準じ、 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロ へキシル） 一 2， 2 —ジフヱニルァセ トアミ ド塩酸塩から標題化 合物を無色非晶質物質と して得た （収量 0. 1 8 g、 収率 7 0 %) 。 ' Η— NM R ( C D C 1 3 ) δ : 7. 4 0— 7. 2 6 ( 1 0 Η , m ) , 7. 0 6 ( 2 Η , d， J = 8. 6 H z ) ， 6. 8 0 ( 2 Η , d， J = 8. 6 Η ζ ) , 5. 5 2 ( 2 Η , b r s ) ， 3. 7 8 ( 3 Η , s ) , 2. 9 6 ( 1 Η , m) ， 2. 7 4 - 2. 5 5 ( 5 Η , m ) ， 2. 2 4 ( 3 Η , s ) ， 2. 0 0 ( 1 Η， m) ， 1 . 7 8 ( 3 Η , m) ， 1 .
4 3 ( 1 Η , m) ， 0. 9 6 ( 1 Η , m) ， 0. 6 5 — 0. 4 9 ( 2 Η， m) 。
(実施例 2 9 )
2 — [ 3 — 「 Ν— ( 3 — フエニルプロ ピル） メ チルァ ミ ノ ] シク 口へキシル] 一 2， 2—ジフエニノレアセ トア ミ ド
(実施例 6 ) の方法に準じ、 2 — ( 3 —メチルア ミ ノ シク ロへ キシル） 一 2， 2 —ジフユニルァセ トアミ ド塩酸塩から標題化合 物を無色結晶と して得た （収量 0. 0 7 g、 収率 5 3 % ) 0
1 H - NM R ( C D C 1 ) δ : 7. 3 9 — 7. 1 5 ( 1 5 Η , m) ， 5. 4 9 ( 1 H , b r s ) ， 5. 3 9 ( 1 H , b r s ) , 2. 9 8 ( 1 H , m) , 2. 8 9 ( 1 H , m ) ， 2. 6 1 ( 2 H , m) ， 2.
4 4 ( 2 H , m) ， 2. 3 5 ( 3 H， s ) , 1 . 9 8 ( 1 H , m) ， 1 . 7 8 ( 5 H， m ) ， 1 . 4 2 ( 1 H , m ) ， 0. 9 6 ( 1 H , m) , 0. 6 6 — 0. 5 0 ( 2 H , m) 。
融点 ： 1 1 9 °C。
(製造例 5 ) ト シル酸 2 — （ 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 5 —ィル） ェチ
2 - ( 2， 3 —ジヒ ド ロ べンゾフラ ン一 5 — ィ ノレ） エタ ノ ーノレ ( 3 3. 5 g ) 、 ト リ エチノレア ミ ン （ 3 1 m l ) の T H F ( 4 0 O m l ) 溶液に、 氷冷下、 トシルク ロ リ ド （ 3 8. 9 g ) を加え、 室温下撹拌した。 反応混合物に水及びジェチルエーテルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 有機層を真空濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トゲラフィー [溶離液 ： へキサン Z酢酸ェチル = 6 / 1 から 3 / 1 ] に付し、 標題化合物を得た （収量 4 9. 1 8 g 、 収率 7 6 % ) , ' H - NM R ( C D C 1 3) δ ： 7. 6 9 ( 2 Η , d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 2 8 ( 2 H , d， J = 8. 6 H z ) ， 6. 9 4 ( 1 H , s ) ， 6. 8 2 ( 1 H， d d， J = 7. 9， 1 . 8 H z ) ， 6. 6 5 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z ) ， 4. 5 4 ( 2 H , t d , J = 8. 6， 3. 1 H z ) ， 4. 1 5 ( 2 H , t , J = 7. 3 H z ) ， 3. 1 4 ( 2 H , t， J = 8. 6 H z ) ， 2. 8 7 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z ) ， 2. 4 4 ( 3 H , s ) =
(実施例 3 0 )
2 — [ 3 — [N— [ 2 — ( 2， 3 — ジヒ ドロべンゾフ ラ ン一 5 — ィル） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロへキシル] 一 2 , 2 — ジフ ェニルァセ トア ミ ド
2 — ( 3 —メ チルア ミ ノ シク ロへキシル） 一 2， 2 —ジフエ二 ノレァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 9 0 m g ) 、 トシル酸 2 — （ 2， 3 —ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 5 —ィノレ） ェチル （ 7 6 m g ) 、 無水炭酸 カ リ ウム （ 6 6 m g ) 及びァセ トニ ト リノレ （ 4 m l ) を 6時間加 熱還流下撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を真空濃縮して得 られた褐色の油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー [溶 離液 ： メ タノール （ 1 %カゝら 9 % ) 含有ク ロ 口ホルム] に付し、 標題化合物を無色結晶と して得た （収量 4 0 m g、 収率 3 6 %) 。 1 H - NM R ( C D C 1 3 ) δ : 7 . 4 0 — 7 . 3 0 ( 1 0 Η , m) , 6 . 9 8 ( 1 Η , s ) ， 6 . 8 7 ( 1 Η , d , J = 7 . 8 Η ζ ) , 6 . 6 7 ( 1 Η , d , J = 7. 8 Η ζ ) , 5 . 5 5 ( 2 Η , b r s ) ， 4 . 5 3 ( 2 Η， t , J = 8 . 6 H z ) ， 3 . 1 6 ( 2 Η , t , J = 8. 6 Η ζ ) ， 2 . 9 6 ( 1 Η , m) ， 2. 7 9 - 2 . 5 9 ( 5 Η , m) ， 2 . 2 6 ( 3 Η , s ) ， 2. 0 2 ( 1 Η , m) ， 1 . 7 9 ( 3 Η， m) ， 1 . 4 4 ( 1 Η , m ) ， 0 . 9 7 ( 1 Η , m ) ， 0 . 5 8 ( 2 Η , m) 。
融点 ： 7 7 °C。
(実施例 3 1 )
2 - ( 3 —フエネチルア ミ ノ シク ロへプチル） 一 2， 2 —ジフエ 二ルァセ ト ニ ト リ ノレ
(実施例 1 6 ) の方法に準じ、 （ 3 —ォキソシク ロへブチル） ジフユ二ルァセ トニ ト リ ルから標題化合物を無色油状物と して得 た （収量 0. 2 0 g、 収率 6 % ) 。
' H - NM R ( C D C 1 3) δ ： 7 . 6 1 - 7 . 1 1 ( 1 5 Η , m) , 2 . 9 1 ( 1 Η , m) ， 2 . 7 1 - 2 . 4 3 ( 3 Η , m) ， 1 . 9 6 - 1 . 3 6 ( 1 3 Η , m) 。
(実施例 3 2 )
2 — [ 3 — （ N—フエネチルメ チルァミ ノ） シク ロへブチル] 一 2， 2—ジフエ二ルァセ トニ ト リノレ
(実施例 1 7 ) の方法に準じ、 2 — （ 3 —フユネチルア ミ ノ シ ク ロへプチル） 一 2 , 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ノレから標題化 合物を無色油状物と して得た （収量 0. 1 2 g、 収率 5 7
1 H - N M R ( C D C 1 ;ί ) δ ： 7 . 5 1 - 7 . 0 9 ( 1 5 Η , m) , 2 . 8 9 ( 1 H , m) ， 2 . 7 9 ( 1 H , m) ， 2 . 6 4 ( 2 H , m) ， 2 . 4 3 ( 2 H , m) , 2 . 1 3 ( 3 Η , s ) ， 1 . 8 2 ( 5 H， m) ， 1 . 5 1 — 1 . 3 4 ( 5 Η , m) 。
(実施例 3 3 )
2 - [ 3 - ( N—フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロへプチル] 一 2 , 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 1 8 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — （ N — フユネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロヘアチル] 一 2 ， 2 —ジフエ二ルァセ ト ニ ト リルから標題化合物を無色結晶と して得た （収量 0 . 0 5 g 、 収 率 4 2 % ) c
' H— NM R ( C D C 1 3 ) δ ： 7. 4 2 - 7. 1 4 ( 1 5 Η , m) ， 5 . 3 1 ( 2 H , b r s ) ， 3 . 1 2 ( 1 H , s ) , 2 . 7 1 - 2 . 5 5 ( 5 Η , m) , 2. 2 8 ( 3 Η , s ) , 1 . 6 2 — 1 . 4 4 ( 3 Η , m) ， 1 . 1 5 ( 1 Η， m) ， 0. 7 7 ( 1 Η， m) 。
融点 ： 6 3
(実施例 3 4 )
(A) 2 - [ 3 — （ N—ベンジルメ チルァ ミ ノ） シク ロペンチル] — 2 ， 2 —ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ノレニ （ R ) ― ( + ) — 2 — ピ ロ リ ドン一 5 —力ルボン酸塩
(実施例 1 2 ) ( A) の方法に準じ、 （ R ) — （ + ) — 2 — ピ 口 リ ドン一 5 —力ルボン酸から標題化合物を無色結晶と して得た (収量 2. 1 3 g ) 。
' Η— NM R ( C D C ） δ ： 7 . 4 7 - 7 . 2 8 ( 1 5 Η , m) ， 6 . 7 6 ( 2 H , b r s ) , 4 . 1 8 ( 2 H， m ) ， 4 . 0 4 ( 2 H , b r s ) , 3. 5 3 ( 1 H， m ) , 3. 1 4 ( 1 H , m) ， 2. 4 8 ( 3 H , s ) ， 2. 4 6 - 2. 3 3 ( 6 H , m) ， 2. 2 2 ( 3 H , m) ， 2. 0 4 ( 3 H , m) ， 1 . 8 2 ( 2 H , m) 。
融点 ： 1 3 9 — 1 4 4 °C。
元素分析値 （％ ) C 3 7 H 4 2 N 2 O B · 0. 2 5 H 2 Oと して
理論値 ： C 6 9. 0 9 H 6. 6 6 N 8. 7 1 実験値 ： C 6 9. 0 2 H 6. 5 4 N 8. 6 5 ( B ) ( + ) — 2 — 「 3 — （N—ベンジルメ チルァ ミ ノ） シク ロ ペンチノレ] 一 2， 2 —ジフ エ ニノレアセ ト ニ ト リ ノレ
(実施例 1 2 ) ( B ) の方法に準じ、 （A) 部からの 2 — [ 3 一 （N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペンチル] — 2， 2 —ジ フエ二ルァセ トニ ト リ ノレニ （ R) — （ + ) — 2 — ピロ リ ドン一 5 一力ルボン酸塩から標題化合物を無色結晶と して得た （収量 1 . 1 6 g ) 。
[ α ] „ 2 ： + 2 7. 5 ° ( c = 1 . 0， M e O H) 。
1 H - N M R ( C D C ） δ ： 7. 4 8 - 7. 2 2 ( 1 5 H , m) , 3. 5 1 ( 1 H， d， J = 1 3 . 5 H z ) ， 3. 4 5 ( 1 H , d , J = 1 3. 5 H z ) , 3. 0 9 ( 1 H , m) ， 2. 8 9 ( 1 H , m) ， 2. 1 0 ( 3 H , s ) , 1 . 9 3 - 1. 6 0 ( 6ト I， m) c
(実施例 3 5 )
(一） 一 2 — [ 3 — (N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペンチ ル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 1 3 ) の方法に従い、 （ + ) - 2 - [ 3 — （N—ベン ジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロベンチル] 一 2， 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ルから標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0. 5 8 g、 収率 5 3 % ) c [ ] D 2 6 ： 一 3 4. 4 : ( c = 0 . 8 1， M e O H ) c
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 0 : 7 . 4 2 - 7 . 1 8 ( 1 5 H , m) ， 5 . 4 1 ( 2 H , b r s ) , 3 . 4 3 ( 1 H , m) ， 3 . 3 8 ( 2 H , b r s ) ， 2 . 8 4 ( 1 H , m) ， 2 . 0 5 ( 1 H , m) ， 1 . 9 8 ( 3 H , s ) ， 1 . 8 5 ( 2 H , m) ， 1 . 3 4 ( 3 H , m) 。 (実施例 3 6 )
(一） - 2 - ( 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 — ジ フェニルァセ トアミ ド塩酸塩
(実施例 1 4 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — [ 3 — （ N —ベン ジルメ チルァ ミ ノ） シク ロヘンチル] 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ トア ミ ドから標題化合物を無色非晶質物質と して得た （収量 0 . 5 0 g、 定量的） 。
[ ] υ 2 7 ： - 8 . 7 ° ( c = 1 . 5 , M e O H ) 。
' H - N M R ( C D C l :i ) δ ： 9 . 7 9 ( 1 Η , b r s ) , 8 . 6 1 ( 1 Η， b r s ) , 7 . 6 1 ( 1 Η , b r s ) , 7 . 3 3 — 7 . 1 4 ( 1 0 Η , m) , 5 . 7 2 ( 1 Η , b r s ) , 3 . 5 4 ( 1 Η , m ) , 3 . 2 6 ( 1 Η , m ) , 2 . 6 4 ( 3 Η , b r s ) , 2 . 4 7 - 2 . 3 6 ( 2 Η , m) ， 2 . 1 4 - 2 . 0 0 ( 2 Η， m ) ， 1 . 8 9 ( 2 Η , m ) 。
(実施例 3 7 )
(一） 一 2 — [ 3 — （ N — フヱネチルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペン - 2 , _2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 1 5 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 —ジフエニルァセ ト ア ミ ド塩酸塩か ら標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0 . 1 5 g 、 収率 6 7 %) 。 [ ] D 2 H : — 3 2 . 1 ° ( c = 1 . 5， M e O H ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ : 7 . 4 0 — 7 . 1 2 ( 1 5 H , m) , 5 . 4 4 ( 2 H， b r s ) ， 3 . 4 0 ( 1 H , m ) ， 2 . 8 3 ( 1 H , m ) ， 2 . 7 1 ( 2 H， m ) ， 2 . 5 5 ( 2 H , m ) ， 2 . 1 9 ( 3 H , s ) ， 2 . 0 7 ( 1 H , m) ， 1 . 8 3 ( 2 H , m ) ， 1 . 3 6 - 1 . 1 1 ( 3 H， m) 。
(実施例 3 8 )
(一） 一 2 — [ 3 — [ N - [ 2 — （ 4 一二 ト ロ フエニル） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ ト ァ ミ ド、
(実施例 1 5 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2 ， 2 — ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩と ト シル酸 2 — （ 4一二ト ロ フエニル） ェチルと を反応させて、 標 題化合物を無色油状物と して得た （収量 8 7 m g、 収率 4 8 %) 。 M S m/ z ： 4 5 8 ( C 2 8 H 3 1 N 3〇 3 + H ) 。
[ ] L) 2 6 : — 2 5 . 9 ° ( c = 0 . 8 7 , C H C 1 ) '0
' H - N M R ( C D C l ;i ) 5 : 8 . 1 1 ( 2 H , d， J = 8 . 5 H z ) ， 7 . 3 5 - 7 . 2 6 ( 1 2 H， m) ， 5 . 4 3 ( 2 H , b r s ) , 3 . 3 9 ( 1 H , m) ， 2 . 8 6 ( 1 H， m) ， 2 . 7 8 ( 2 H , m) ， 2 . 5 5 ( 2 H , m ) ， 2 . 1 8 ( 3 H , s ) ， 2 . 0 2 ( 1 H， m ) ， 1 . 8 9 - 1 . 7 1 ( 2 H， m ) ， 1 . 3 7 ( 1 H , m) ， 1 . 1 3 ( 2 H , m) 。
(実施例 3 9 )
(一） 一 2 — [ 3 — C N - [ 2 — （ 4 一 t-ブチルフエニル） ェチ ノレ] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 — ジフエ二ルァセ トア ミ ド (実施例 3 8 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩と トシル酸 2 — （ 4一 t-ブチルフエニル） ェチルとを、 反応させて、 標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0 . 1 4 g 、 収率 7
5 %) c
[ ひ ] D 2 7 ： - 3 4. 3 = ( c = 1 . 3 1 , M e OH) 。
1 H - N M R ( C D C 1 ；,) δ ： 7. 3 9 - 7. 2 2 ( 1 2 H, m) ， 7. 0 7 ( 2 H , d， J = 7. 9 H z ) , 5. 7 2 ( 1 H , b r s ) 5. 4 7 ( 1 H， b r s ) , 3. 3 8 ( 1 H， m) ， 2. 8 3 ( 1 H， m ) ， 2. 6 7 ( 2 H , m ) ， 2. 5 4 ( 2 H , m) , 2. 1 8 ( 3 H， s ) ， 2. 0 2 ( 1 H , m) ， 1 . 8 0 ( 2 H , m ) ， 1 . 3 6 - 1 . 1 0 ( 1 2 H , m) 。
(実施例 4 0 )
(一 ) - 2 - _[ 3 - [ N - 「 2 — —（ 3. 4 —ジメ チノレフエ二ノレ） _ ェ メチルァミ ノ Ί シク ロペン 2 , — 2——ジフ エ 二ノレ ァセ トア ミ ド
(実施例 3 8 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロベンチル） 一 2 , 2 —ジフエニルァセ トアミ ド塩酸塩と トシル酸 2 — ( 3， 4ージメ チルフエニル） ェチルと を反応させ て、 標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0. 1 2 g 、 収率
6 8 %) c
M S m/ z ： 4 4 1 ( C 。 H :! K N 2 O + H )
[ ひ ] π 2 8 : — 3 5. 4 : ( c = 0. 9 5 , M e O H ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 :i ) 6 ： 7. 4 0 - 7. 2 3 ( 1 0 H, m) ， 7. 0 2 ( 1 H， d , J = 7. 9 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H , s ) , 6. 8 7 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z ) ， 5. 4 6 ( 2 H , b r s ) 3. 3 8 ( 1 H , m) ， 2. 8 2 ( 1 H , m ) ， 2. 6 1 ( 2 H , m) ， 2. 5 2 ( 2 H , m) ， 2. 2 2 ( 3 H , s ) ， 2. 2 1 ( 3 H， s ) ， 2. 1 8 ( 3 H , s ) ， 2. 0 4 ( 1 H , m ) , 1 . 8 4 ( 2 H , m) ， 1. 3 6 — 1 . 1 1 ( 3 H , m) 。
(実施例 4 1 )
(―) — 2 — [ 3 — [N— [ 2 — （ 3 —ク ロ 口 フエニル） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロベンチル] 一 2， 2 — ジフエニルァセ トァ ミ ド、
(実施例 3 8 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルアミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 — ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩と ト シル酸 2 — （ 3 —ク ロ ロ フヱニル） ェチルと を反応させて、 標 題化合物を無色油状物と して得た （収量 0. 1 3 g、 収率 7 3 %) M S m/ z ： 4 4 7 ( C 2 8 H 3 1 N 2 O C l + H) 。
[ ] ^ — S l . S ' ( c = 1 . 1 9， M e O H) 。
1 H - N M R ( C D C 1 , ) δ ： 7. 4 0 - 7. 2 6 ( 1 O H, m) ， 7. 2 1 - 7. 1 1 ( 3 H , m) , 7. 0 0 ( 1 H , d， J = 6. 1 H z ) , 5. 4 3 ( 2 H , b r s ) ， 3. 3 8 ( l H， m) ， 2. 8 2 ( 1 H , m) ， 2. 6 5 ( 2 H , m) , 2. 5 1 ( 2 H , m) ， 2. 1 7 ( 3 H , s ) ， 2. 0 3 ( 1 H , m ) , 1 . 8 2 ( 2 H , m) ， 1 . 3 4 - 1 . 1 1 ( 3 H， m) 。
(実施例 4 2 )
(一） 一 2 — [ 3 — [ N - [ 2 - ( 4 一エ ト キシカノレボニノレメ ト キシフエ二ノレ） ェチル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2 , 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 3 8 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 — ジフエニルァセ ト ア ミ ド塩酸塩と ト シル酸 2 — （ 4 一エ ト キシカノレボニルメ ト キシフエニル） ェチ ルとを反応させて、 標題化合物を無色油状物と して得た （収量◦ . 1 6 g、 収率 7 1 % ) 。
[ひ] 8 : — 3 1 . 7 ° ( c = 1 . 4 0， M e O H ) 。
1 H - N M R (C D C 1 3 ) δ ： 7. 3 9 - 7. 2 6 ( 1 0 H , m) ， 7. 0 5 ( 2 H , d， J = 8. 5 H z ) , 6. 8 0 ( 2 H， d， J = 8. 5 H z ) , 5. 4 1 ( 2 H , b r s ) ， 4. 5 8 ( 2 H , s ) , 4. 2 7 ( 2 H , d d， J = 7. 3 H z , 1 4. 0 H z ) ， 3. 3 9
( 1 H , m) ， 2. 8 2 ( 1 H , m) ， 2. 6 3 ( 2 H , m) , 2. 5 0 ( 2 H， m) , 2. 1 7 ( 3 H , s ) ， 2. 0 3 ( 1 H , m) ， 1 . 8 2 ( 2 H , m) , 1 . 3 6 — 1 . 1 0 ( 6 H , m) -一
(実施例 4 3 )
(一） 一 2 — [ 3 - [ N—— [ 2 — （ 4 ァ ミ ノ フエ二 ェ メ チルァ ミ ノ ， シク ロペン 2 , _2 —ジフ エ二ルァセ _トァ
K
(一） 一 2 — [ 3 — [N— [ 2 - ( 4 一二 ト ロ フヱニル） ェチ メ チノレア ミ ノ ] シク ロベンチル] 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ トア ミ ド （ 1 O O m g ) 、 1 規定塩酸 （ 1 m l ) 、 エタ ノ ール （ 1 0 m l ) および 1 0 % P d Z C ( 2 0 m g ) の混合物を、 常圧、 室温で 1 時間水素気流下に攪拌した。 混合物をろ過し、 ろ液を真 空濃縮し、 無色結晶を得た （収量 1 2 0 m g 、 定量的） ： この結 晶 （ 5 0 m g ) を、 酢酸ェチル （ 1 0 0 m l ) にカ卩え、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 1 0 m l ) および飽和食塩水 （ 2 X 1 0 m 1 ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 真空濃縮し、 標題化 合物を無色油状物と して得た （収量 4 5 m g ) 。
M S m Z z ： 4 2 8 ( C :s。 H :ί .> N 3 O + H ) 。 C α] D . 一 2 7. 6 c ( c = 0. 4 5 , C H C 1 ；! ) 0
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ ： 7 . 4 0 - 7 . 2 3 ( 1 0 H , m) ， 6 . 9 2 ( 2 H , d ， J = 8 . 0 H z ) , 6 . 6 0 ( 2 H， d ， J = 8 . 0 H z ) , 5 . 4 4 ( 2 H , b r s ) ， 3 . 5 4 ( 2 H , b r s ) ， 3 . 3 8 ( 1 H , m) ， 2 . 8 4 ( 1 H , m ) ， 2 . 5 8 ( 2 H , m) ， 2. 5 0 ( 2 H， m) ， 2. 1 8 ( 3 H , s ) ， 1 . 9 5 ( 1 H , m) ， 1 . 8 2 ( 2 H , m) ， 1 . 3 4 — 1 . 1 2 ( 3 H , m) c
(実施例 4 4 )
_( - ) - 2 ——[ 3 — [ N— _[ 2 - _ ( 4 ーァセ トァ ミ ノ—フエ二 ェテル] メ チルァ ミ ノ 」 シク ロペン 2 ， 2 —ジフエニル ァセ トア ミ ド
(一） 一 2 — [ 3 — [ N— [ 2 — （ 4 ーァ ミ ノ フエニル） ェチ ル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロベンチル] 一 2 ， 2 — ジフエ二ルァセ トア ミ ド （ 2 7 m g ) 、 ピリ ジン （ 1 m l ) 及び無水酢酸 （ 1 m g ) の混合物を 8時間撹拌した。 反応液を真空濃縮し、 残留物を 酢酸ェチル （ 8 0 m l ) に溶解し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液 （ 2 0 m l ) 、 次いで飽和食塩水 （ 2 0 m l ) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 酢酸ェチル溶液を真空濃縮して得 られた油状物をシリ カゲルク ロマ トグラフィー [溶離液 ： ク ロ 口 ホルム 7メ タ ノ ール / 3 0 %ア ンモニア水 = 1 5 / 1 / 0 . 0
1 ] に付し、 標題化合物を無色油状物と して得た （収量 1 3 m g 、 収率 5 9 % ) 。
M S m/ z ： 4 7 0 ( C ;!„ H 3 5 N :i O 2 + H ) 。
[ a ] D 2 6 ： - 3 0. 9 ； ( c = 0. 1 3 , C H C 1 3 ) 。
' H - N M R ( C D C 1 , ) δ ： 7 . 3 9 - 7 . 2 6 ( 1 2 Η , m) ， 7. 0 9 - 7. 0 6 ( 3 H , m) ， 5. 4 0 ( 2 H , b r s ) ， 3. 3 8 ( 1 H , m) , 3. 8 5 ( 1 H , m) ， 2. 6 7 ( 2 H , m) ， 2. 5 2 ( 2 H， m) , 2. 1 8 ( 3 H , s ) , 2. 1 6 ( 3 H , s ) ， 2. 0 3 ( 1 H , m) ， 1 . 9 0 — 1 . 7 4 ( 2 H , m ) ， 1 . 4 2 - 1. 0 8 ( 3 H， m) 。
(実施例 4 5 )
(一） 一 2 — [ 3 — [ N - [ 2 — ( 2， 3 —ジヒ ドロベンゾフ ラ ン一 5 —ィノレ） ェチル] メ チルア ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2 ,— 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 3 8 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 — ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩と ト シル酸 2 — ( 2 , 3 — ジヒ ドロべンゾフ ラ ン一 5 —ィル） ェチ ルと を反応させて、 標題化合物を無色油状物と して得た （収量 0. 1 2 g、 収率 6 6 % ) c
M S m/ z ： 4 5 5 ( C :s。 H :i 4 N 2 〇 2 + H) 。
[ α ] η 2 6 ： — 2 5. 8 ( c = 1 . 1 8 , C Η C 1 ;i ) c
1 H - N M R ( C D C 1 :t ) δ ： 7. 3 9 - 7. 2 3 ( 1 0 H， m) , 6. 9 7 ( 1 H , s ) ， 6. 8 6 ( 1 H , d， J = 7. 9 H z ) , 6. 6 7 ( 1 H , d， J = 7. 9 H z ) ， 5. 4 4 ( 2 H , b r s ) 44.. 55 33 (( 22 HH , t , J = 8. 5 H z ) ， 3. 3 9 ( 1 H , m ) , 3. 1 6 ( 2 H t , J = 8. 5 H z ) ， 2. 8 5 ( 1 H , m) ， 2. 6 2 ( 2 H m) ， 2. 5 1 ( 2 H , m) ， 2. 1 9 ( 3 H , s ) ， 2. 0 4 ( 1 H , m ) ， 1 . 8 3 ( 2 H， m) ， 1 , 3 4 — 1 . 1 3 ( 3 H , m) 。
(実施例 4 6 )
_2 — [ 3 —— [N— （ 4 —メ チノレペンチノレ）—メ チノレア ミ ノ ] シク ロ ペンチル] — 2 , 2 —ジフユニルァセ トア ミ ド塩酸塩
2 — [ 3 — [ N - ( 4 —メチノレペンテ一 3 —二ノレ） メチノレア ミ ノ ] シク ロベンチル] — 2， 2 — ジフエニルァセ ト ア ミ ド （ 1 4 0 m g ) をジイ ソプロ ピルエーテル （ 2 m l ) に溶解した。 これ に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 0. 2 m l ) を加え、 析出物 をろ取して無色結晶 （ 1 5 1 m g ) を得た。 この結晶 （ 3 0 m g ) 、 エタノール （ 2 m l ) 及び 1 0 % P d / C ( 2 0 m g ) の混合物 を、 常圧、 室温で 5時間水素気流下に撹拌した。 反応混合物をろ 過し、 ろ液を真空濃縮して、 標題化合物を無色結晶と して得た （収 量 2 8 m g、 収率 9 3 % ) c
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ ： 1 2. 0 ( 1 H , b r s ) , 7. 3 7 - 7. 2 7 ( 1 O H , m) ， 5. 5 3 ( 1 H , b r s ) , 5. 4 5 ( 1 H， b r s ) , 3. 5 9 ( 1 H , m) , 3. 4 2 ( 1 H , m) , 2. 8 3 ( 1 H , m) ， 2. 5 4 - 2. 4 2 ( 4 H , m ) ， 2. 0 7 一 1 . 4 9 ( 1 0 H , m ) ， 1 . 1 4 ( 1 H， m ) ， 0. 8 7 ( 6 H, d , J = 6. 8 H z ) c
融点 ： 7 5. 9 — 7 7. 6 °C。
(実施例 4 7 )
(一） 一 2 — [ 3 — [N— [ 2 - ( 6 —メ チルピ リ ジン一 2 —ィ ル） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 — ジフエ 二ルァセ トア ミ ド
(実施例 3 8 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルァ ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2—ジフ 二ルァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 0. 1 5 g ) 、 製造例 5 と同様の方法にて得た トシル酸 2 — （ 6 —メ チルピリ ジル） ェチル （ 0. 1 5 g ) 及び無水炭酸カ リ ウム （ 0. 1 4 g ) をァセ トニ ト リノレ （ 5 m l ) 中、 還流下に 8時間攪拌し た。 冷却後、 混合物をろ過し、 ろ液を減圧留去して得られた残留 物をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィー [溶離液 ： メ タノール
( 0 %から 2 0 % ) 含有酢酸ェチル] に付し、 表題化合物を無色 油状物と して得た （収量 0 . 1 4 g、 収率 6 7 % ) 。
[ a ] D 3 1 ： - 3 6 . 0 C ( C = 1 . 2 9， C H C 3) 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ： 7 . 4 7 - 7 . 2 2 ( 1 1 H , m) ， 6 . 9 2 ( 2 H , m) ， 5 . 6 5 ( 1 H , b r s ) ， 5 . 4 7 ( 1 H , b r s ) , 3 . 3 7 ( 1 H , m) , 2 . 8 9 - 2 . 8 3 ( 3 H , m) ， 2 . 7 2 - 2 . 6 6 ( 2 H， m) ， 2 . 5 0 ( 3 H , s ) ， 2 . 1 9 ( 3 H , s ) , 2 . 2 4 ( 1 H , m ) , 1 . 7 9 ( 2 H , m) ， 1 . 3 8 - 1 . 1 0 ( 3 H , m) 。
M S m / z ： 4 2 8 ( C 2 8 H 3 ;! N ;! O + H ) 。
(実施例 4 8 )
(― ) — 2 — [ 3 — [ N - [ 2 — (ピリ ジン一 2 —ィル） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロベンチル] — 2， 2 — ジフエニルァセ トァ ミ K
(実施例 3 8 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルアミ ノ シク ロベンチル） 一 2， 2 — ジフ エニルァセ ト ア ミ ド （ 0 . 2 0 g ) と ト シル酸 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェチノレ （ 0 . 1 8 g ) を 用いて製造し、 表題化合物を無色油状物と して得た （収量 0 . 2 0 g、 収率 7 5 % ) 。
[ a ] D 2 8 : — 2 1 . 9 ° ( C = 2 . 0 2， C H C 1 ;i ) c
• H - N M R ( C D C l :i ) δ ： 8 . 4 8 ( 1 H , d， J = 4 . 9 H z ) ， 7 . 5 5 ( 1 H , d d， J = 7 . 3 H z , 7 . 9 H z ) ， 7 . 3 8 - 7 . 2 4 ( 1 0 H , rn ) , 7 . 0 9 ( 2 H , m ) ， 5 . 8 6 ( 1 H , b r s ) , 5 . 4 8 ( 1 H , b r s ) , 3 . 3 6 ( 1 H , m) ， 2 . 8 9 ( 3 H , m ) ， 2 . 7 0 ( 2 H， m) ， 2 . 1 9 ( 3 H , s ) ， 2 . 0 4 ( 1 H , m ) ， 1 . 8 2 ( 2 H , m ) ， 1 . 3 7 - 1 . 0 8 ( 3 H , m) 。
M S m/ z ： 4 1 4 ( C 2 7 H 1 N :i O + H ) 。
(実施例 4 9 )
(一） 一 2 — [ 3 — [ N - [ ト ラ ンス一 3 — （ 6 —メ チルピ リ ジ ン一 2 —ィノレ）—プロぺ一 _2 — 二ノレ] —メ チノレア ミ ノ Ί シク ロペンチ ル] — 2 ， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 2 — 2 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルァ ミ ノ シク ロヘンチル） 一 2 ， 2 — ジフエ二ルァセ トア ミ ド塩酸塩 ( 0 . 2 1 g ) と ト ラ ンス一 3 — ( 2 — ( 6 —メ チルピ リ ジル） ) アク リルアルデヒ ド （ 0 . 0 9 g ) を用いて製造し、 表題化合物 を黄色油状物と して得た （収量 0 . 1 0 g、 収率 8 8 % ) ：
[ ] n 1 : — 3 8 . 5 ° ( C = 0 . 9 9 ， C H C 1 ;! ) c
1 H - N M R ( C D C 1 ;i ) δ ： 7 . 4 8 ( 1 H , t , J = 7 . 3 H z ) ， 7 . 4 0 - 7 . 2 5 ( 1 0 H , m ) ， 7 . 1 3 ( 1 H， d , J = 7 . 9 H z ) ， 6 . 9 6 ( 1 H , d ， J = 7 . 3 H z ) , 6 . 5 7 ( 2 H , m) ， 5 . 7 0 ( 1 H , b r s ) , 5 . 4 7 ( 1 H , b r s ) ， 3 . 3 8 ( 1 H , m ) , 3 . 1 3 ( 2 H， d ， J = 5 . 5 H z ) , 2 . 8 4 ( 1 H , m ) , 2 . 5 1 ( 3 H , s ) ， 2 . 1 2 ( 3 H , s ) , 2 . 0 7 ( 1 H , m) ， 1 . 8 2 ( 2 H , m) ， 1 . 3 9 - 1 . 1 5 ( 3 H , m) c
M S m/ z ： 4 4 0 ( C 2 9 H 3 3 N :¾ 0 + H ) 。
(実施例 5 0 )
(一） - 2 - [ 3 — [ N - [ 3 — ( 6 — メ チルピ リ ジン一 2 —ィ ノレ） —プロ ピノレ， メ チルア ミ ノ ]—シク 口ペンチノレ Ί 2 , _ 2 一 ジフ. ェニルァセ トア ミ ド
実施例 4 9 の （一） 一 2 — [ 3 — [ N — [ ト ラ ンス一 3 — ( 6 一メ チルピ リ ジン一 2 —ィル） プロ ピル一 2 — 二ル] メ チルア ミ ノ ] シク ロヘンチル] — 2 ， 2 — ジフエニノレアセ ト ア ミ ド （ 0 . 1 3 g ) 、 エタ ノール （ 5 m l ) 及び 1 0 % P d — C ( 0 . 0 4 g ) の混合物を、 常圧、 室温で 1 時間水素気流下に攪拌した。 混 合物をろ過し、 ろ液を真空濃縮して油状物を得た。 これをシリ カ ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー [溶離液 ： ク ロ 口 ホルム zメ タ ノ ール = 3 0 Z 1 ] に付し、 表題化合物を無色油状物と して得た （収 量 0 . 0 4 g、 収率 3 1 % ) c
[ ひ ] 0 ： - 7 . 8 ( C = 0 . 4 9 , C H C 1 , )
' H - N M R ( C D C l ;i ) δ ： 7 . 4 7 ( 1 Η , t , J = 7 . 3 H z ) ， 7 . 3 6 - 7 . 2 8 ( 1 0 H , m) , 6 . 9 7 ( 1 H , d ， J = 7 . 3 H z ) , 6 . 9 6 ( 1 H , d , J = 7 . 3 H z ) ， 5 . 8 1 ( 1 H , b r s ) ， 5 . 5 1 ( 1 H , b r s ) ， 3 . 4 4 ( 2 H , m ) , 2 . 8 2 - 2 . 7 1 ( 4 H , m ) ， 2 . 4 8 ( 3 H s ) 2 . 4 2 ( 3 H , s ) ， 2 . 2 0 - 2 . 1 1 ( 3 H , m ) ， 1 . 9 9 — 1 . 8 9 ( 2 H , m) ， 1 . 6 7 — 1 . 5 0 ( 3 H , m)
M S m/ z ： 4 4 2 ( C H 3 5 N O + H )
(実施例 5 1 )
(― ) — _ 2 —— [ 3 — _ [ N —一 [ 2 ( 2 —メ チルイ ミ ダ ノレ ィ ェチル]メ チルア ミ ノ ] _シク 口 ン 2 ， 2 ン フエ二ルァセ トア ミ ド
(実施例 3 8 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロベンチル） 一 2 ， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩（ 0 . 1 4 g ： 0 . 4 m m o 1 ) 、 製造例 5 と 同様な方法で得られる 2 一 （ 2 —メ チノレイ ミ ダゾーノレ一 1 ー ィ ノレ） ェチノレ トシレー ト （ 0. 1 2 g ： 0 . 4 4 m m o 1 ) よ り 、 結晶性粉末と して表題化合物
( 0. 0 3 g、 収率 1 5 % ) を得た。
融点 ： 1 2 7 — 1 2 8 . 5 °C =
[ a ] D 9 ： - 1 7. 0 ° ( C = 0. 1 9 ， C H C 1 ；,) c
1 H - N M R ( C D C 1 :s ) δ ： 7 . 1 2 - 7 . 5 2 ( 1 0 H , m) ， 6 . 8 4 ( 1 H , d， J - 1 . 2 2 H z ) , 6 . 7 5 ( 1 H， s ) ， 5 . 2 9 - 5 . 6 2 ( 2 H , b r s ) ， 3 . 7 9 ( 2 H , d d ， J = 7 . 3 2 , 6 . 7 1 H z ) ， 3 . 2 4 — 3 . 4 4 ( 1 H , m) , 2. 7 0 — 2 . 9 0 ( 1 H , m) ， 2 . 5 1 ( 1 H , d d ， J = 7 . 3 2 ， 6 . 7 1 H z ) ， 2. 3 0 ( 3 H , s ) ， 2. 1 3 ( 3 H , s ) 1 . 5 6 - 2 . 0 4 ( 3 H , m ) ， 1 . 2 2 — 1 . 4 8 ( 1 H , m) ， 0. 9 2 - 1 . 2 0 ( 2 H , m) 。
M S mZ z ： 4 1 7 ( C 2 fi H ;i 2 N 40 + H) 。
(実施例 5 2 )
—(一）—— 2 — 「 3 — JIN— [ ( 6 ——メ チルピ リ ジン— 2 —ィ メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2 ， 2 — ジフエ二ル ァセ トアミ ド
(―) 一 2 — ( 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 - ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 0 . 1 9 g ) 、 6 メ チルピ リ ジ ン— 2 —アルデヒ ド （ 0 . 0 6 7 g ) 、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 三酢酸 （ 0. 1 9 g ) 及び酢酸 （ 0. 0 3 m l ) をアルゴン気流下、 テ トラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 4 m l ) 中、 室温下に 1 時間攪拌した。 水 ( l m l ) を加え、 1 0分間攪拌した後、 水及び水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を加え塩基性と し、 酢酸ェチルで抽出した。 水洗後、 無 水硫酸ナ ト リ ウムによ り 乾燥し、 真空濃縮して油状物を得た。 こ れをシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィー [溶離液 ： 酢酸ェチル /メ タノール = 9 / 1 ] に付し、 表題化合物を無色非晶質物質と して得た （収量 0 . 1 4 g 、 収率 6 3 % ) 。
[ ] , 。 ： — 2 1 . 8 ° ( C = 1 . 3 9 ， C H C 1 ；! ) =
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 7 . 4 8 ( 1 Η , t , J = 7 . 3 H z ) ， 7 . 4 0 - 7 . 2 6 ( 1 0 H , m) ， 7 . 1 4 ( 1 H， d , J - 7 . 3 H z ) , 6 . 9 7 ( 1 H , d ， J = 7 . 3 H z ) ， 5 . 4 7 ( 2 H , b r s ) ， 3 . 5 5 ( 1 H , d , J = 1 4 . 0 H z ) ， 3 . 4 9 ( 1 H , d ， J = 1 4 . 0 H z ) ， 3 . 3 7 ( 1 H , m) ， 2 . 9 0 ( 1 H , m ) , 2 . 5 1 ( 3 H , s ) ， 2 . 0 8 ( 1 H , m) , 2 . 0 5 ( 3 H , m ) ， 1 . 9 3 — 1 . 7 9 ( 2 H , m ) , 1 . 4 1 一 1 . 2 0 ( 3 H , m) c
M S m/ z ： 4 1 4 ( C 2 7 H :! 1 N 30 + H ) 0
(実施例 5 3 )
( + ) — 2 — [ 3 — [ N - [ ( 6 — メ チルピ リ ジン一 2 —ィノレ） メ チル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2 , 2 — ジフエ二ノレ ァセ トア ミ ド
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 （ + ) — 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロベンチル） 一 2 ， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩（ 0 . 1 9 g ) と 6 -メ チルピリ ジン一 2 —アルデヒ ド （ 0 . 0 7 g ) を 用い、 表題化合物を無色油状物と して得た （収量 0 . 1 1 g 、 収 率 5 1 % ) 。
1 ： 十 2 3 . 1 ( C = 1 2 , C H C
' H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ： 7 . 4 8 ( 1 Η , t ， J = 7 . 3 H z ) ， 7 . 4 0 - 7 . 2 3 ( 1 0 H , m ) ， 7 . 1 4 ( 1 H , d , J = 7 . 3 H z ) , 6 . 9 6 ( 1 H , d ， J = 7 . 3 H z ) , 5 . 7 1 ( 1 H , b r s ) ， 5. 4 6 ( 1 H , b r s ) ， 3. 5 4 ( 1 H , d , J = 1 4. 0 H z ) ， 3. 4 8 ( 1 H , d , J = 1 4. 0 H z ) , 3. 3 7 ( 1 H , m) ， 2. 9 2 ( 1 H， m ) ， 2. 5 0 ( 3 H , s ) ， 2. 0 8 ( 1 H , m) ， 2. 0 5 ( 3 H , m ) ， 1 . 9 0 — 1 . 7 8 ( 2 H , m) ， 1 . 4 1 — 1 . 2 3 ( 3 H , m) 。
M S m/ z ： 4 1 4 ( C 2 7 H :! 1 N 30 + H) 。
(実施例 5 4 )
(一） - 2 - [ 3 — [ N - ( 3 —メ ト キシベンジル） メ チルア ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルァ ミ ノ シク ロヘンチル） 一 2， 2 — ジフエニルァセ ト ア ミ ド塩酸塩
( 0. 1 4 g ： 0. 4 m m o 1 ) 、 メ タ ーァニスアルデヒ ド （ 0. 0 5 g ： 0. 4 m m o 1 ) よ り 、 油状物質と して表題化合物 （ 0.
0 5 g、 収率 2 9 % ) を得た。
[ひ] υ 3 2 ： — 2 6. 0 ° ( C = 0. 3 5， C H C 1 ;! ) 0
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) δ : 7. 1 2 — 7. 4 6 ( 1 1 Η , m) , 6. 6 8 - 6. 8 6 ( 3 Η , m) ， 5. 4 7 ( 2 Η , b r s ) ， 3. 7 8 ( 3 Η， s ) ， 3. 2 2 - 3. 4 8 ( 3 H , m ) ， 2. 6 6 - 2. 9 2 ( 1 H , m) ， 1 . 6 8 — 2. 1 6 ( 6 H , m) , 1 . 1 2 一 1 . 5 0 ( 3 Η , m) 。
M S m/ z ： 4 2 9 ( C 2 H H :i 2 N 2〇 2 + H) 0
(実施例 5 5 )
(―) - 2 - [ 3 — [ N - ( 3 —メ チルベンジル） メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2—ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 0. 1 4 g ： 0 . 4 m m o 1 ) 、 メ タ一 ト ノレア ノレデヒ ド （ 0 . 0 5 g ： 0 . 4 mm o 1 ) よ り 、 油状物質と して表題化合物 （ 0 . 0 4 g 、 収率 2 3 % ) を得た。
[ ] D 2 7 ： — 2 7. 6。 （ C = 0 · 3 8 ， C H C 1 ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ ： 7 . 2 2 - 7 . 4 8 ( 1 0 Η , m) ， 7 . 1 2 — 7 . 1 8 ( 1 H , m) ， 6 . 9 0 — 7 . 0 8 ( 3 H , m) , 5 . 2 9 — 5 . 6 4 ( 2 H , b r s ) , 3 . 0 2 — 3 . 4 8 ( 3 Η , m) ， 2 . 7 2 - 2 . 9 4 ( 1 Η， m ) , 2 . 3 1 ( 3 Η， s ) , 1 . 6 8 - 2 . 1 4 ( 6 Η , m) ， 1 . 0 6 — 1 . 4 8 ( 3 Η , m) 。 Μ S m/ ζ ： 4 1 3 ( C 2 8 H ;! 2 N 0 + H ) 。
(実施例 5 6 )
(― ) — 2 — [ 3 — [ N— （ 2 — ピコ リ ル） メ チルァ ミ ノ ] シク 口ペンチル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — ( 3 —メチルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2 ， 2 —ジフエ二ルァセ トア ミ ド塩酸塩（ 0. 1 7 g ： 0 . 5 m m o 1 ) と ピ リ ジン一 2 —アルデヒ ド （ 0. 0 5 g ： 0 . 5 m m o 1 ) よ り 、 無色非晶質物質と して標題化合物を 得た （収量 0. 0 5 g、 収率 2 6 % ) 。
[ ひ ] D 2 β ： - 2 1 . 4 ° ( C = 1 . 0 3 , C H C 1 3 ) 。
' H— NM R ( C D C 1 ;i ) δ ： 8 . 4 9 ( 1 Η , d , J = 4. 2 2 H z ) ， 7 . 5 6 - 7 . 6 2 ( 1 H， m) , 7 . 2 3 - 7 . 4 0 ( 1 1 H , m) , 7 . 0 9 - 7 . 1 3 ( 1 H， m) ， 5 . 4 8 ( 2 H , b r o a d ) ， 3 . 5 1 - 3 . 6 0 ( 2 H , m ) ， 3 . 3 3 - 3 . 4 9 ( 1 H , m ) ， 2. 8 6 - 2 . 9 8 ( 1 H , m) ， 2 . 0 9 - 2 . 1 9 ( 1 H , m) ， 2. 0 4 ( 3 H , s ) , 1 . 8 0 — 1 . 9 9 ( 2 H , m) , 1 . 2 5 - 1 . 4 7 ( 3 H , m) = M S m/ z ： 4 0 0 ( C 2 6 H 2 9 N O + H )
(実施例 5 7 )
(― ) 一 2 — [ 3 — [ N - ( 3 — ピコ リ ル） メ チルァ ミ ノ ] シク 口ペンチル] — 2， 2 —ジフエニノレアセ トア ミ ド
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロベンチル） 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩（ 0 . 2 1 g ) と ピ リ ジン一 3 —アルデヒ ド （ 0 . 0 6 g ) を用いて製 造し、 表題化合物を無色油状物と して得た （収量 0 . 1 0 g 、 収 率 4 2 % ) =
[ひ] π 3 0 ： - 2 4 . 7 c ( C - 1 . 1 2 , C H C 1 ；) )
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ ： 8 . 4 4 ( 2 Η , m) , 7 . 5 6 ( 1 H , d , J = 7 . 3 H) ， 7 . 4 2 - 7 . 2 7 ( 1 0 H， m) , 7 . 2 0 ( 1 H , m ) , 5 . 5 1 ( 2 H , b r s ) ， 3 . 3 7 ( 3 H , m ) ， 2 . 8 7 ( 1 H , m ) ， 2 . 0 9 — 1 . 8 1 ( 3 H , m ) , 1 . 9 7 ( 3 H， s ) ， 1 . 4 0 ( 1 H， m ) ， 1 . 3 3 - 1 . 2 0 ( 2 H , m)
M S m/ z ： 4 0 0 ( C (i H 2 9 N 3 O + H )
(実施例 5 8 )
(― ) — 2 — [ 3 — [ N — （ 4 — ピコ リ ル） メ チルァ ミ ノ ] シク 口ペンチノレ ] — 2 , 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — ( 3 —メチルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩（ 0 . 2 1 g ) と ピ リ ジン一 4 一アルデヒ ド （ 0 . 0 6 g ) を用いて製 造し、 表題化合物を無色油状物と して得た （収量 0 . 1 6 g 、 収 率 6 7 %) 。
[ a ] 3 ： — 2 1 . 3 ° ( C = 1 . 2 0， C H C 1 3 ) ' H - NM R ( C D C 1 3) 5 ： 8. 4 6 ( 2 H , d， J = 5. 8 H z ) ， 7. 4 1 - 7. 2 7 ( 1 0 H , m ) , 7. 1 6 ( 2 H , d , J = 5. 8 H z ) ， 5. 4 6 ( 2 H , b r s ) 3. 4 0 ( 1 Η , m) ， 3. 3 6 ( 2 H , s ) , 2. 8 7 ( 1 H m ) , 2. 0 5 - 1 . 7 4 ( 3 H , m) ， 1 . 9 8 ( 3 H , s ) 1 . 4 0 ( 1 H , m) ， 1 . 3 2 - 1 . 2 3 ( 2 H , m)
M S m/ z ： 4 0 0 ( C H 2 9 N , O + H )
(実施例 5 9 )
—(一） - 2 - [ 3 - Γ Ν—— 「 （ 2 —メチルー 1 ， 3 —チアゾール
4 ーィ メ チル] ーメ チルアーミ ノ ] シク ロペン - 2 , 2 ージフエ二ルァセ トアミ ド
(一） 一 2 — ( 3 —メ チルア ミ ノ シク ロペンチル） 一 2， 2 - ジフエニノレアセ トア ミ ド （ 0. 3 l g ： l mm o 1 ) 、 4 —ク ロ ロメ チノレ 一 2 —メ チノレ ー 1 ， 3 —チアゾーノレ （ 0. 1 5 g ： 1 m m o 1 ) および炭酸カ リ ウム （ 0. ] 4 g ： l mm o 1 ) の混合 物をァセ トニ ト リル （ 1 0 m l ) 還流下に 2時間攪拌した。 減圧 下に溶媒を濃縮後、 ク ロ 口ホルムで抽出 し、 炭酸カ リ ウムで乾燥 した。 ついで減圧下に濃縮し、 得られた残留物をシリ カゲルカラ ムク ロマ トグラフィー [溶離液 ： ク ロ 口ホルム/メ タノール = 2 0 / 1 ] に付し、 無色非晶質物質と して標題化合物を得た （収量 0. 3 4 g、 収率 8 1 % ) c
[ α ] 2 6 ： — 3 0. 5。 （ C = 1 . 5 4， C H C 1 ) =
' H - NM R ( C D C 】 ：i) δ ： 7. 2 3 - 7. 4 1 ( 1 O H, m) , 6. 8 7 ( 1 H , s ) ， 5. 4 6 ( 2 H , s ) ， 3. 4 7 — 3. 5 9
( 2 H , m) ， 3. 3 5 - 3. 4 2 ( 1 H , m) ， 2. 8 3 — 2. 8 9 ( 1 H， m) ， 2. 6 7 ( 3 H , s ) ， 2. 0 5 - 2. 2 5 ( 1 H , m) ， 2 . 0 8 ( 3 H , s ) 1 . 7 6 — 1 . 9 5 ( 2 H , m) ， 1 . 1 6 — 1 . 4 3 ( 3 H , m) 0
M S m/ z ： 4 2 0 ( C 2 5 H 2 9 N 3 O S + H )
(実施例 6 0 )
( 一 ） 一 2 — [ 3 - [ N — ( 5 —メ チノレフノレフ リ ノレ） メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2 ， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 （一） 一 2 — （ 3 —メチルア ミ ノ シク ロベンチル） — 2 ， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 0 . 1 4 g ： 0 . 4 m m o 1 ) 、 5 —メ チノレフノレフラーノレ （ 0 . 0 4 g ： 0 . 4 m m o 1 ) よ り 、 油状物質と して表題化合物 （ 0 . 0 9 g 、 収率 5 7 % ) を得た。
[ ] 8 ： — 2 7 . 5 ° ( C = 0 . 7 3 , C H C 1 3 ) ,
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 7 . 1 6 - 7 . 4 4 ( 1 0 H , m ) ， 5 . 9 9 ( 1 H , d , J = 3 . 0 5 H z ) ， 5 . 8 4 ( 1 H , d d ， J = 3 . 0 5 , 1 . 2 2 H z ) ， 5 . 4 5 ( 2 H , b r s ) , 3 . 2 4 - 3 . 5 0 ( 3 Η , m) ， 2 . 6 2 - 2 . 8 4 ( 1 Η , m ) , 2 . 2 5 ( 3 Η , s ) , 2 . 0 8 ( 3 Η , s ) , 1 . 9 9 — 2 . 1 4 ( 1 Η , m) , 1 . 6 2 - 1 . 9 8 ( 2 Η , m) , 1 . 0 4 — 1 . 4 4 ( 3 Η， m) c
M S m/ z ： 4 0 3 ( C 2 6 H 3 0 N 2 O + H ) 。
(実施例 6 1 )
2 - [ 3 — （ 1 -メ チノレビペラ ジン一 4 —ィ ノレ） シク ロペンチル] 一 2 ， 2 —ジフ エ二ルァセ トニ ト リ ノレ
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 2 — （ 3 —ォキソシク ロペンチ ノレ） 一 2 ， 2 — ジフ エ 二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 0 . 4 4 g ： 1 . 6 m m o l ) と 1 —メ チノレビペラ ジン （ 0 . 1 8 m l ： 1 . 6 m m o 1 ) よ り 白色粉末と して表題化合物 （ 0. 4 4 g 、 収率 7 7 %) を得 た。
1 H - NM R ( C D C 1 ：! ) δ ： 7. 0 8 - 7. 5 6 ( 1 0 Η , m) ， 2. 9 6 - 3. 1 6 ( 1 H , m) , 2. 3 0 ( 3 H , s ) ， 2. 0 8 - 2. 7 6 ( 9 H , m) , 1 . 4 2 — 2. 0 1 ( 6 Η , m) 。
M S m/ z ： 3 6 0 ( C 2 4 H 2 9 N 3 + H) 。
(実施例 6 2 )
2 — [ 3 — （ 1 -メ チノレビペラ ジン一 4 ーィノレ） シク ロペンチノレ ]
— 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 3 5 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — ( 1 -メ チルビペラ ジン一 4 —ィノレ） シク ロペンチル] 一 2， 2 — ジフエニルァセ ト 二 ト リノレ （ 0. 4 2 g ： 1 . 1 6 mm o 1 ) よ り 白色結晶性粉末と して表題化合物 （ 0. 3 3 g 、 収率 7 5 %) を得た。
融点 ： 1 5 4. 5 — 1 5 6 °C
1 H - NM R ( C D C 1 , ) δ ： 7. 0 4 — 7. 5 0 ( 1 0 Η , m) ，
5. 4 1 ( 2 Η , b r s ) ， 3. 2 4 — 3. 5 4 ( 1 Η , m ) , 1 .
6 8 - 2. 9 2 ( 1 4 Η , m) , 0. 9 4 — 1 . 4 7 ( 4 Η , m) 。
M S m/ z ： 3 7 8 (C 2 4 H 3 1 N :i O + H) 。
(実施例 6 3 )
2 — [ 3 — （ 1 ベンジルビペラ ジン一 4 ーィノレ） シク ロペンチ ノレ] 一 2， 2 —ジフ エ 二ルァセ ト ニ ト リ ル
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 2 — （ 3 —ォキソシク ロペンチ ノレ） 一 2， 2 —ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 1 . 7 6 g ： 6. 4 m m o 1 ) と 1 —ベンジノレピペラシン ( 1 . 1 m l ： 6. 4 m m o 1 ) よ り 白色粉末と して表題化合物 （ 2. 3 5 g 、 収率 8 4 %) を得 た。 ' H - NM R ( C D C 1 ;i ) 6 ： 7. 0 8 - 7 . 5 8 ( 1 5 H , m) ， 3. 3 8 - 3. 5 6 ( 2 H， m) ， 2. 9 6 — 3 . 1 2 ( 1 H , m) , 2. 1 1 - 2 . 8 8 ( 9 H， m) ， 1 . 4 4 一 2 . 0 2 ( 6 H , m) 。 M S m/ z ： 4 3 6 ( C 3。 H 3 :s N :s + H ) c
(実施例 6 4 )
2 — [ 3 — （ 1 -ベンジルピペラ ジン一 4 —ィノレ） シク ロベンチ ル] 一 2 ， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 3 5 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — （ 1 -ベンジルピぺ ラ ジン一 4 —ィノレ） シク ロベンチル] — 2 , 2 — ジフエ二ルァセ トニ ト リノレ （ 2 . 2 9 g ： 5 . 2 6 m m o 1 ) 無色非晶質物質と し て表題化合物 （ 0. 7 5 g、 収率 3 1 % ) を得た。
' H - N M R ( C D C 1 ：) ) δ ： 7 . 0 6 - 7 . 5 0 ( 1 5 Η , m ) ， 5 . 4 2 ( 2 H , b r s ) ， 3 . 1 4 — 3 . 5 8 ( 3 H , m ) , 2 . 1 4 - 2 . 8 2 ( 8 ト I， m ) ， 1 . 6 4 - 2 . 1 2 ( 3 H , m ) ， 0. 9 4 — 1 . 4 6 ( 4 H , m ) =
M S m Z z ： 4 5 4 ( C :i。 H： N :! O + H )
(実施例 6 5 )
2 — [ 3 — （ 1 H— ピぺラ ジン一 4 —ィノレ） シク ロペンチル] 一
2 ， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
2 — [ 3 — （ 1 -ベンジルピペラ ジン一 4 ーィ ノレ） シク ロペン チル] — 2 ， 2 — ジフエニルァセ ト ア ミ ド （ 0 . 5 9 g ： 1 . 3 0 m m o 1 ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （ 0 . 0 8 g ) 、 1 規定塩酸 ( 2 . 6 m l ) およびエタ ノール （ 2 0 m l ) の混合物を水素気 流中室温下 2時間攪拌した。 不溶物をろ去後ろ液を減圧下に濃縮 し、 アルカ リ存在下にク ロ 口 ホルムで抽出 した。 硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥後、 減圧下に濃縮し、 無色油状物と して表題化合物 （ 0. 4 7 g、 定量的） を得た。
1 H - N R ( C D C 1 3 ) δ ： 7. 0 4 - 7. 5 2 ( 1 0 Η , m ) , 5. 4 4 ( 2 H , b r s ) ， 3. 2 4 - 3. 4 8 ( 1 H , m ) , 2. 7 0 - 2. 9 2 ( 4 Η , m) ， 2. 5 2 — 2. 6 8 ( 1 Η， m) ， 2. 1 6 - 2. 5 0 ( 4 H , m ) , 1 . 6 4 — 2. 1 4 ( 4 Η , m ) , 0. 9 4 - 1 . 4 7 ( 3ト I， m) 。
(実施例 6 6 )
2 ——「 3 — —（ 1 -イ ソプロ ピルピぺラ ジン一 4 —ィノレ） —シク ロペン チル ]ー 2 , 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 5 2 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — （ 1 H— ピペラジン — 4 —ィノレ） シク ロペンチル] — 2， 2 —ジフエ二ルァセ ト ア ミ ド （ 0. 2 8 g ： 0. 7 7 m m o 1 ) 、 アセ ト ン （ 0. 0 9 g ： 1 . 5 4 m m o 1 ) よ り 、 無色非晶質物質と して表題化合物 （ 0. 2 2 g、 収率 7 2 % ) を得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3 ) 5 : 7. 1 2 — 7. 5 2 ( 1 0 H , m) , 5. 4 7 ( 2 H , b r s ) ， 3. 2 4 - 3. 4 6 ( 1 H , m) ， 2. 1 4 - 2. 8 2 ( 9 H , m ) ， 1 . 6 8 — 2. 1 2 ( 3 H , m) ， 1 . 0 2 ( 6 H , d， J = 6. 7 1 H z ) ， 0. 9 2 — 1 . 4 4 ( 4 H， m) 。
M S m/ z ： 4 0 6 (C H N ;ί O + H ) ζ
(実施例 6 7 )
2 — [_3 — _[ 1二（ 4—メ チノレ 3 ンテ二ル） —ピぺラ ジン 4 ィ ノレ]シク _口ペンチル] 2 2—ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 1 1 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — （ 1 Η—ピペラジン 一 4 —ィノレ） シク ロペンチル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド （ 0. 2 5 g ： 0. 6 9 m m o 1 ) 、 5 —ブロモ一 2 —メ チルー 2 —ペンテン （ 0. 1 l g ： 0 . 6 9 m m o 1 ) よ り 、 無色非晶質 物質と して表題化合物 （ 0. 0 9 g、 収率 2 8 %) を得た- 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 7. 0 8 — 7 . 4 8 ( 1 0 Η , m) ， 5 . 4 0 ( 2 H , b r s ) , 4 . 9 6 - 5 . 1 4 ( 1 H , m) , 3 . 2 4 - 3 . 5 1 ( 1 Η , m) ， 1 . 7 2 - 2. 8 4 ( 1 5 Η , m) ， 1 . 6 7 ( 3 Η , s ) , 1 . 6 0 ( 3 Η , s ) ， 0 . 9 2 — 1 . 4 6
( 4 Η， m ) 。
M S mZ z ： 4 4 6 ( C 2 9 H 3 9 N 30 + H) 。
(実施例 6 8 )
2 — [ 3 — (メ チノレア ミ ノ ） シク ロペンチル] 一 2 ， 2 — ジフエ 二ルァセ トニ ト リ ル塩酸塩
( + ) — 2 — [ 3 — （ N—ベンジルメ チルァ ミ ノ ） シク ロペン チル] — 2 ， 2 — ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 2 . 4 0 g ) 、 1 規定塩酸 （ 1 0 m l ) 、 エタノール （ 5 0 m l ) 及び 1 0 %パラ ジゥム炭素 （ 0 . 3 g ) の混合物を、 常圧、 室温で 1 時間水素気 流下に攪拌した。 混合物をろ過し、 ろ液を真空濃縮し、 表題化合 物を無色結晶と して得た （収量 2. 0 4 g、 収率 9 9 % ) , 融点 ： 2 7 1 °C (分解）
[ ひ ] u 2 2 : + 2 3. 5。 （ C = 1 . 0 0 ， C H 3 O H) つ
1 H - N M R ( C D C 1 :i ) δ ： 9 . 6 4 ( 2 Η , b r s ) , 7 . 4 9 - 7 . 2 4 ( 1 0 Η , m) ， 3 . 5 5 ( 1 Η , m ) ， 3 . 1 4 ( 1 Η , m) ， 2 . 6 0 ( 3 Η， b r s ) , 2. 1 6 ( 3 Η， m) , 1 . 8 1 ( 3 Η , m) 。
Μ S m/ ζ ： 2 9 1 ( C 2。 H 2 2 N 2 + H) 。
(実施例 6 9 )
2 —— [ 3 — _ [ Ν— [ [ ( S ) 二（ Ν——ト シルピロ リ—ジン— _2 —ィ ノレ） ] メ チノレ] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチノレ ] 一 2， 2 — ジフ ェ ニルァセ ト ニ ト リ ノレ
(実施例 3 8 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 - (メ チルァミ ノ） シ ク ロペンチル] 一 2， 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ル塩酸塩 （ 0. 6 5 g ) 、 ( S ) - [ ( N— ト シルピロ リ ジン一 2 —ィル） メ チ ル] ト シラー ト （ 0. 8 2 g ) を用いて製造し、 表題化合物を無 色油状物と して得た （収量 0. 5 1 g、 収率 4 9 % ) 。
' Η— NM R ( C D C 1 ；! ) δ ： 7. 7 0 ( 2 Η , d , J = 7. 9 H z ) ， 7. 4 7 - 7. 2 3 ( 1 2 H , m ) ， 3. 6 6 ( 1 H， m) ， 3. 3 8 ( 1 H , m) ， 3. 0 5 ( 2 H， m) ， 2. 8 5 ( 1 H , m) ， 2. 6 0 ( 1 H , m) ， 2. 4 2 ( 4 H , m) ， 2. 2 9 ( 3 H , s ) ， 1 . 9 0 - 1 . 4 4 ( 1 0 H , m) 。
(実施例 7 0 )
2 - [ 3 - [N— [ [ ( S ) 一 （ピロ リ ジン一 2 —ィル） ] メ チ ノレ] メ チノレア ミ ノ ] シク ロベンチル] 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ
2 - [ 3 - [ N— [ [ ( S ) ― ( N— ト シルピロ リ ジン一 2 — ィノレ） ] メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 — ジ フエ二ルァセ トニ ト リ ノレ （ 0. 2 0 g ) 及びフエ ノ ール （ 0. 1 5 g ) を 4 7 %臭化水素酸 （ 5 m l ) 中、 還流下に 2時間攪拌した。 冷却後反応液をへキサン一 トルエン （ 1 Z 1 ) 混合物で抽出し、 水層を 1 0規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液でアル力 リ性と した。 こ のアルカ リ性水溶液をク ロ口ホルム （ 3 X 1 0 0 m l ) で抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 真空濃縮し、 表題化合物を得 た （収量 0. 1 0 g、 収率 7 1 % ) 。
' H - NM R ( C D C 1 3 ) 5 : 7. 4 5 — 7. 1 6 ( 1 0 H , m) , 3. 6 4 ( 1 H， m) ， 3. 4 0 - 3. 1 1 ( 5 H , m) ， 2. 5 4
- 2. 3 6 ( 2 H， m) ， 2. 2 6 ( 3 H , s ) , 2. 0 9 — 1 . 4 5 ( 1 0 H , m) c
(実施例 7 1 )
2 — [ 3 — [ N - 「 [ ( S ) — （N—メ チルピロ リ ジン一 2 —ィ
] メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2 , 2 —ジフ 二ルァセ トニ ト リ ル
2 - [ 3 — [N— [ [ ( S ) ― ( ピロ リ ジン一 2 —ィル） ] メ メ チルァ ミ ノ ] シク ロベンチル] — 2， 2 — ジフエニノレア セ トニ ト リノレ （ 0. 1 O g ) 、 ぎ酸 （ 1 . 0 m l ) 及びホルマ リ ン ( 1 . 0 m l ) の混合物を加熱還流下、 5 時間攪拌した。 水及び 水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え塩基性と し、 ク ロ 口ホルム （ 3 X 7 0 m l ) で抽出した。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムによ り乾 燥し、 真空濃縮して油状物を得た。 これをシリ カゲルカラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー [溶離液 ： ク ロ 口 ホルム/メ タ ノ ール = 3 0 Z 1 から 1 0 / 1 ] に付し、 表題化合物を無色油状物と して得た （収 量 8 0 m g、 収率 8 0 % ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ : 7. 4 7 — 6. 7 1 ( 1 0 Η , m ) , 3. 0 5 ( 2 Η , m ) ， 2. 8 7 ( 1 Η , m ) ， 2. 4 9 ( 4 Η， m ) ， 2. 3 2 - 2. 2 0 ( 3 Η , m ) , 2. 2 0 ( 3 Η , s ) ， 1 . 9 8 ( 1 Η , m) ， 1 . 8 7 - 1 . 4 7 ( 9 Η , m)
(実施例 7 2 )
(― ) - 2 - [ 3 — [ Ν - [ [ ( S ) 一 （N— メ チルピロ リ ジン 一 2 —ィノレ）丄メチノレ] —メ チルァ ミ ノ Ί シク ロペンチル] _一 2 , —
2—ジフエ二ルァセ トァ
[ 3 — [Ν— [ [ ( S ) ( Ν—メ チノレビ ロ リ ジ 2 ィノレ） ] メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2 ， 2 —ジ フ エ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 8 0 m g ) 及び 7 0 %硫酸 （ 3 . 5 m 1 ) の混合物を 1 2 0 °Cで、 2時間攪拌した。 冷却後、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え塩基性と し、 ク ロ口ホルム （ 4 X 5 0 m 1 ) で抽出した： 水洗後、 無水硫酸マグネシウムによ り 乾燥し、 真空 濃縮して油状物を得た。 これをシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィー [溶離液 ： ク ロ 口ホルム/メ タ ノ ール = 1 071 ] に付し、 表題化合物を無色油状物と して得た （収量 3 4 m g、 収率 4 1 %) 。
[ a ] "） ： 一 6 0 . 6 。 （ C = 0 . 4 2 , C H C 1 ；1 ) c
1 H - N M R ( C D C 1 ;i ) δ ： 7 . 3 9 — 7 . 2 3 ( 1 0 Η , m) ， 5 . 4 0 ( 2 Η , b r s ) ， 3 . 3 4 ( 1 Η , m ) , 3 . 2 2 ( 1 ト I， m ) ， 2 . 8 6 ( 1 H , m ) , 2 . 4 5 ( 4 Η , m ) ， 2 . 2 7 ( 3 Η , m ) , 2 . 1 0 ( 3 Η , s ) , 2 . 0 1 - 1 . 7 3 ( 6 Η , m) , 1 . 5 7 ( 1 Η , m ) ， 1 . 4 5 — 1 . 1 7 ( 3 Η , m) 。 Μ S m / ζ ： 4 0 6 ( C 2 6 Η Ν ;i Ο + Η ) 。
(実施例 7 3 )
2 — [ 3 — [ Ν - [ [ ( R ) 一 （ N — ト シルビ 口 リ ジン一 2 —ィ ノレ） ] メ チル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチノレ ] 一 2 ， 2 —ジフ ヱ二ルァセ トニ ト リ ノレ
(実施例 6 9 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — （メ チルァ ミ ノ） シ ク ロベンチル] 一 2 ， 2 —ジフエ二ルァセ トニ ト リ ル塩酸塩 （ 0 . 6 5 g ) 、 ( R ) 一 [ ( N — ト シルピロ リ ジン一 2 —ィル） メ チ ノレ] トシラー ト （ 0 . 8 2 g ) を用いて製造し、 表題化合物を無 色油状物と して得た （収量 0 . 4 9 g、 収率 4 7 % ) 。
1 H - N M R ( C D C 1 ;i ) δ ： 7 . 6 5 ( 2 H， d , J = 8 . 5 Η ζ ) ， 7 . 4 6 ( 4 Η， m ) ， 7 . 3 6 — 7 . 2 4 ( 8 Η , m ) ， 3. 6 2 ( 1 H , m) ， 3. 4 1 ( 1 H， m) ， 3. 0 4 ( 2 H， m) , 2. 8 2 ( 1 H , m) , 2. 5 7 ( 1 H , m) ， 2. 4 9 ( 4 H , m) ， 2 . 2 7 ( 3 H , s ) ， 1 . 8 3 — 1 . 4 6 ( 1 0 H , m) 。
(実施例 7 4 )
2 — [ 3 — [N— [ [ ( R ) 一 （ピロ リ ジン一 2 —ィル） ] メ チ ノレ] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 — ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ
(実施例 7 0 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — [ N— [ [ ( R) 一 ( N— ト シルピロ リ ジン一 2 —ィル） ] メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 — ジフ エ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 0. 4 9 g ) を用いて製造し、 表題化合物を油状物と して得た （収量 0. 4 5 g、 定量的） 。
1 H - N M R ( C D C 1 ；! ) δ : 7. 4 7 — 6. 9 4 ( 1 O H, m) ， 3. 6 0 ( 1 H , m) ， 3. 0 9 ( 4 H , m) , 2. 3 6 ( 6 H , m) , 1 . 8 7 - 1 . 5 1 ( 1 O H, m) 。
(実施例 7 5 )
2 — [ 3 — [N— [ [ ( R ) ― ( N—メ チルピロ リ ジン一 2 —ィ ノレ） ] メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 —ジフ ェ ニルァセ ト ニ ト リ ノレ
(実施例 7 1 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — [N— [ [ ( R ) 一 (ピロ リ ジン一 2 —ィル） ] メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペン チル] — 2 , 2 — ジフエ二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 0. 4 5 g ) を用 いて製造し、 表題化合物を無色油状物と して得た （収量 0. 1 6 g、 収率 4 4 %) 。
1 H - N M R ( C D C 1 , ) 6 ： 7. 4 7 - 7. 2 2 ( 1 0 Η , m) ， 3 . 0 9 ( 2 H， m) ， 2 . 8 0 ( 1 H , m ) , 2 . 4 9 ( 1 H , m) , 2 . 3 9 ( 3 H , s ) ， 2 . 3 4 ( 3 H , m) , 2 . 1 9 ( 3 H， s ) ， 2 . 0 0 ( 1 H , m) ， 1 . 8 7 — 1 . 5 0 ( 9 H， m) , (実施例 7 6 )
— ( + ) - 2 - [ 3 - [ N ~ [ [ ( R ) _— （ N —メ チルビロ リ」ジン
2 —ィ _1_メ チル] メ チルァ ミ ノ Ί シク ロペン 一 2 ,
2 —ジフエニルァセ トア ミ ド
(実施例 7 2 ) の方法に準じ、 2 — [ 3 — [ N — [ [ ( R ) 一 ( N —メ チルピロ リ ジン一 2 —ィ ノレ） ] メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロベンチル] 一 2， 2 — ジフ エ 二ルァセ ト ニ ト リ ノレ （ 0 . 1 6 g ) を用いて製造し、 表題化合物を無色油状物と して得た （収 量 9 0 m g、 収率 5 6 % ) 0
[ ひ ] ,) 3 1 : + 2 7 . 9 ° ( C = 1 . 1 6， C H C 1 3) 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 7 . 4 0 — 7 . 2 6 ( 1 0 Η , m) , 5 . 4 1 ( 2 Η , b r s ) , 3 . 3 4 ( 1 Η , m ) ， 3 . 1 0 ( 1 Η , m ) ， 2 . 8 2 ( 1 Η , m ) , 2 . 3 9 ( 4 Η m ) ， 2 . 2 6 ( 3 Η , m ) , 2 . 1 0 ( 3 Η , s ) ， 2 . 0 5 1 . 6 9 ( 6 Η , m ) ， 1 . 5 3 ( 1 Η , m ) ， 1 . 3 5 ( 1 Η m ) , 1 . 2 1 ( 2 Η , m) c
M S m/ z ： 4 0 6 ( C H a 5 N O + H )
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
発明の効果
1 .摘出モルモッ ト回腸縦走筋に対するムスカ リ ン Ma拮抗作用
ハー ト レー系モルモッ トの後頭部を殴打、 放血して屠殺し、 直 ちに腸間膜を切除しながら回腸を摘出した。 回腸中の内容物を十 分に洗浄後、 その内腔に直径 5〜 7 m mのガラス棒を揷入し、 腸 管膜付着部に沿って縦走筋のみを力 ミ ソ リ で切断し、 綿棒を縦走 筋と輪状筋の境界部に当て、 組織が乾燥しないよ う に注意しなが ら縦走筋を剥離し標本と した。 この標本を 3 7 °Cで保温し、 9 5 % O 2— 5 % C O 2を通じたク レブス炭酸緩衝液で満たした 1 0 m 1 オルガンバスに静止張力 1 g で懸垂した後、 6 0分間の安定期間 をおいた。 カルバコールによる収縮反応を累積法を用い、 1 0— Mよ り公比 3で等張性に測定した。 測定後速やかに標本を洗浄し、 次の収縮反応まで 4 5分間の安定期間をおいた。 カルバコールに よる収縮反応の E C 5。が安定した時点をコ ン ト ロールと した。 ま た、 被験化合物は、 カルバコール適用の 1 5分前に適用 し、 被験 化合物の親和性 （ p A 2 ) は、 シル ド法 （ Arunlakshana, 0. and Schild, H. 0. ： Brit. J. Pharmacol. , 14, 48-58 (1959)) によ り求めた。 結果を表 1 に示す。
2.摘出モルモッ ト膀胱に対するムスカ リ ン 拮抗作用
ハー ト レー系雄性モルモッ トの後頭部を殴打、 放血して屠殺し、 開腹した後、 下腹部に見える膀胱の尖部をピンセ ッ トで軽く 摘み 上げながら***部で切断して摘出し、 栄養液中に浸した。 正 中に切開した後、 長さ 1 0〜 1 5 m m、 幅 3〜 5 m mの筋縦割条 片と した。 その後、 粘膜組織を眼科用ハサミ で剥離し、 標本と し て用いた。 この標本を 3 7 =Cで保温し 9 5 % O 2— 5 % C〇 2を通 じたク レブス炭酸緩衝液で満たした 1 0 m 1 マグヌス槽に静止張 力 l g で懸垂した後、 6 0分間の安定期間をおいた。 カルパコー ルによる収縮反応を累積法を用い、 1 0— Mよ り公比 3で等張性 に測定した。 測定後速やかに標本を洗浄し、 次の収縮反応まで 4 5分間の安定期間をおいた。 カルバコールによる収縮反応の E C 5。が安定した時点をコ ン ト ロールと した。 また被験化合物は、 力 ルバコール適用の 1 5分前に適用 した。 なお被験化合物の親和性 ( p A 2 ) は、 回腸の場合と同様に して求めた。 結果を表 1 に示 す。
3 .摘出モルモッ ト気管に対するムス力 リ ン 拮抗作用
ハー ト レー系雄性モルモッ トの後頭部を殴打、 放血して屠殺し、 結合組織などを切除しながら頸部気管を摘出した。 その後、 食道 及び残った結合組織を切断し、 気管軟骨 2個間隔で切除し、 標本 と した。 この標本を 3 7 °Cで保温し 9 5 % O 2— 5 % C O 2を通じ たイ ン ドメ タシン （ 1 M ) を含むク レプス炭酸緩衝液で満たし た 5 m 1 マグヌス槽に、 静止張力 1 gで懸垂した後、 6 0分間の 安定期間をおいた。 カルバコールによる収縮反応を累積法を用い、
1濃度 7分間隔で 1 0 一 Mよ り公比 3で等尺性に測定した。 測定 後速やかに標本を洗浄し、 次の収縮反応まで 6 0分間の安定期間 をおき、 カルバコールによる収縮反応の E C 5。が安定した時点を コン ト ロールと した。 また被験化合物は、 カルバコール適用の 1 5分前に適用 した。 なお被験化合物の親和性 （ p A 2 ) は、 回腸 の場合と同様にして求めた。 結果を表 1 に示す。
4 .摘出モルモッ ト左心房に対するムス力 リ ン M 2拮抗作用
ハー ト レー系モルモッ トの後頭部を殴打、 放血して屠殺し、 直 ちに心肺を摘出した後、 肺、 結合組織等、 心室の順に切除し、 左 心房と右心房に切断し標本と した。 この標本を 3 2 °Cで保温し、 9 5 % O 2— 5 o/o C O 2を通じたク レプス炭酸緩衝液で満たした 1 0 mlオルガンバスに、 静止張力 0 . 5 g で懸垂した。 その後、 フ ィ ール ド電気刺激 （ 4 Hz , 2 mse c, 1 . 5 X閾値電圧） による収縮を 測定した。 6 0分間の安定期間をおいた後、 カルバコールによる 抑制反応を累積法を用い 1濃度 9 0秒間隔で 1 0— Mよ り公比 3 で等尺性に測定した。 測定後速やかに標本を洗浄し、 次の抑制反 応まで 4 5分間の安定期間をおいた。 なおカルバコールによる抑 制反応の E C 5。が安定した時点をコン ト ロールと し、 被験化合物 はカルバコール適用の 3 0分前に適用 した。 被験化合物の親和性 ( p A 2 ) は、 回腸の場合と 同様にして求めた。 結果を表 1 に示 す。
本発明化合物は、 表 1 に示すよ う にムス力 リ ン M 2受容体と比 較し、 ムスカ リ ン M 受容体に、 選択的な拮抗活性を示した。
表 1 ムスカ リ ン受容体拮抗活性 （in vitro)
Figure imgf000078_0001
5.ラ ッ トケージ拘束ス ト レス誘発下痢モデルに対する試験
一晩絶食を負荷したウィスター系雄性ラ ッ ト （ 8〜 9週齢） に 被験薬物あるいは対照群と して溶媒 （ 2 %エタノール水溶液） を 経口投与 3 0分後、 ケージ拘束を負荷した。 個別ケージにて 3 0 分ごとに 1 2 0分間下痢の有無を観察し、 下痢発生率を求めた。 結果を表 2に示す。 表 2 ラッ トケージ拘束ス ト レス誘発下痢モデルに対する作用
(経口投与）
Figure imgf000079_0001
6.ラ ッ ト唾液分泌に対する試験 （経口投与）
ー晚絶食を負荷したウィ スター系雄性ラ ッ ト （ 8〜 9週齢） に 被験薬物あるいは対照群と して溶媒 （ 2 %エタノール水溶液） を 経口投与 3 0分後、 ウ レタ ン （ 1 . 2 g / k g , i. p. ) で麻酔し た後、 右大腿部を切開し、 右大腿静脈を露出し薬物投与用カニュ 一レを揷入した。 こ の力ニ ュ ーレを介してその 1 5分後にォキソ ト レモ リ ン 1 0 0 g / k g を静脈投与し、唾液分泌を誘発した。 ォキソ ト レモ リ ン投与直後よ り 1 0分間、 綿球を用いて唾液分泌 量を測定した。 対照群の分泌唾液量に対する抑制率を求め、 対照 群の分泌唾液量を 5 0 %抑制する被験化合物の用量を I D 5。値と した。 結果を表 3または表 4 に示す。 表 3 ォキソ ト レモリ ン誘発唾液分泌に対する作用
(経口投与）
Figure imgf000080_0001
7.モルモ ッ ト気道収縮に対する試験 （経口投与）
コ ンゼッ 卜 らの方法 (Arch. Exp. Path Pharmak. , 195, 71-74, 1940)に従った。 ハー ト レー系雄性モノレモ ッ ト （ 2 7 0〜 5 3 0 g ) をウ レタン （ 1 . 8 g / k g , i. p. ) 麻酔下で背位に固定し た。 頸部正中切開によ り気管、 左総頸動脈および左総頸静脈を露 出し、 気管に力ニュー レ、 血圧測定用力ニュー レおよび薬物投与 用力ニューレをそれぞれ挿入した後人工呼吸器に接続した。 自発 呼吸を止めるため、 デカメ トニゥム （ 2 m g / k g， v . ) に よ り 自発呼吸を停止させた後、 人工呼吸を行い、 コンジユン トー レス ラー （Konzett- Rossler) 法によ り 定圧負荷 （10cmH20) のも と にベンチ レ——シ ヨ ン アウ ト フ ロ —— (ventilation outflow) 量を気道抵抗の指標と してブロ ンコスパスム ト ランスデューサ — ( bronchospasm transducer) を介して測疋 した c 薬 ¾)めるレ、 は对照群の溶媒 （ 2 %エタノール水溶液） を経口投与した 6 0分 後に左到静脈の薬物投与用力ニューレを介してメ サコ リ ン （ 3 μ g / k g ) を投与し、 気道収縮を誘発した。 薬剤による気道抵抗 の変動は、 気管力ニ ューレを閉塞して得られる気道完全閉塞値を 1 0 0 %と して算出し 気道収縮を 5 0 %抑制する被検化合物の 用量を I D 5 Q値と した 結果を表 4に示す。
表 4 ムスカ リ ン受容体拮抗活性 （i n v i vo)
(経口投与）
Figure imgf000081_0001
産業上の利用可能性
以上のよ う に、 本発明化合物は、 強い下痢抑制作用ならびに強 い気道収縮抑制作用を有する こ とが明らかとなった。 さ らに対照 化合物のダリ フエナシンまたはァ ト ロ ピンと比較し、 ロ渴作用が 弱いこ とが明確となった。 以上よ り 、 本発明化合物は、 よ り 副作 用の軽減されたムスカ リ ンM 3受容体拮抗剤と して有用であ り 、 ムスカ リ ン M 3受容体が関与する疾患、 特に、 過敏性腸症候群、 痙性大腸炎、 憩室炎等の消化器疾患をはじめ、 薬剤投与に起因す る悪心及び嘔吐、 動摇病、 メニュエール病等の中枢性疾患 ； 慢性 閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息、 肺繊維症及び鼻炎等の呼吸 器疾患 ； 尿失禁、 頻尿等の泌尿器疾患に対する予防又は治療剤と して用いるのに適している。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
A HC CH
[式中、 A r は環上に置換基を有していてもよいフエニル基又は チェ二ル基を表し、 Xはシァノ基又は力ルバモイル基を表し、 R ,及び R 2はそれぞれ独立して、 R ,が水素原子又は低級アルキル 基を表し、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 A B基 （ Aは 分岐していてもよい低級アルキ レン基を表し、 Bは環上に置換基 を有していてもよいフエニル基、 ピリ ジル基、 チアゾール基、 ィ ミ ダゾール基、 フ リ ル基又はピロ リ ジニル基を表す。 ） 又はアル ケニル基を表す力 及び R 2が一緒になつてそれらが結合して いる窒素原子と共に
Figure imgf000082_0001
( R :3は水素原子、 フユニル基で置換されていてもよい低級アル キル基又はアルケニル基を表す。 ） を表し、 mは 2 、 3又は 4 を 表す。 ] で表されるアミ ノ シク ロアルカ ン化合物又はその薬理学 的に許容される塩。
2 . A r がフユニル基である請求項 1記載の化合物又はその薬理 学的に許容される塩。
3 . Aが炭素数 1 から 6 のアルキ レン基である請求項 1 又は 2記 載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
4 . Aがメ チ レン基、 エチ レン基、 ト リ メ チ レン基である請求項 3記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩
5. Bの環上の置換基が 1価又は 2価の置換基である請求項 1〜 4記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
6 . Bの環上の置換基がハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アミ ノ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァシルァ ミ ノ基、 シァノ 基、 低級アルコ キシカルボニルアルコキシ基、 エチレンォキシ基 である請求項 5記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
7. 一般式が、 2 — [ 3 — （N—フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シク 口ペンチル] — 2， 2—ジフエニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N 一 [ 2 — （p— ト リ ノレ） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロベンチル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - [ 2— ( 4 ーメ ト キシフエニル） ェチル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチノレ ] — 2， 2 —ジフエニルァセ ト ア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - ( 4—メ チノレペンテ一 3 —ニル） メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチノレ ] — 2 , 2 — ジフエニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - [ 2 — （ 3 — ク ロ ロ フエ二ノレ） ェチル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロベンチノレ ] — 2， 2 — ジフエ二ルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - ( 4 — メ チルぺ ンチノレ） メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 —ジフエニル ァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - [ 2 — （ピ リ ジン一 2 —ィル） ェチノレ] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 —ジフエニル ァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [N— [ ( 6 —メ チルピ リ ジン一 2 — ィノレ） メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 —ジフ ェニルァセ ト ア ミ ド、 2 — [ 3 — [N— （ 3 —メ チルベンジル） メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] - 2 , 2 — ジフエニルァセ トァ ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - [ ( 2 —メ チル— 1， 3 —チアゾールー 4 —ィノレ） メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 - ジフエニルァセ トア ミ ド又は 2 — [ 3 — [N— ( 5 —メ チルフル フ リ ノレ） メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 —ジフエ二ル ァセ トア ミ ドである請求項 1〜 6記載の化合物又はそれらの薬理 学的に許容される塩。
8. —般式が、 （一） 一 2 — [ 3 — [ N - [ 2 — （ 3 — ク ロ ロ フ ェ ニノレ） ェチノレ] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 —ジ フエニルァセ ト ア ミ ド、 （一） 一 2 — [ 3 — [ N - [ 2 - (ピ リ ジン一 2 —ィル） ェチル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2， 2 —ジフエ二ルァセ トア ミ ド、 （一） 一 2 — [ 3 — [ N - [ ( 6 —メ チルビ リ ジン一 2 —ィノレ） メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロべ ンチル] 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド若し く は （一） - 2 一 [ 3 — [N— （ 3 —メ チルベンジル） メ チルァ ミ ノ ] シク ロべ ンチル] 一 2， 2 — ジフエニルァセ トア ミ ドである請求項 1〜 7 記載の化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩。
9. 一般式
Figure imgf000084_0001
[式中、 A r は環上に置換基を有していてもよいフ ニル基又は チェ二ル基を表し、 Xはシァノ 基又は力ルバモイル基を表 し、 R
,及び R 2はそれぞれ独立して、 R ,が水素原子又は低級アルキル 基を表し、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 一 A— B基 （ Aは 分岐していてもよい低級アルキ レン基を表し、 Bは環上に置換基 を有していてもよいフエニル基、 ピリ ジル基、 チアゾール基、 ィ ミ ダゾール基、 フ リ ル基又はビロ リ ジニル基を表す。 ） 又はアル ケニル基を表すか、 R ,及び R 2が一緒になつてそれらが結合して いる窒素原子と共に
Figure imgf000085_0001
( R 3は水素原子、 フエニル基で置換されていてもよい低級アル キル基又はアルケニル基を表す。 ） を表し、 mは 2、 3又は 4 を 表す。 ] で表されるアミ ノ シク ロアルカ ン化合物又はその薬理学 的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
1 0. A r がフユニル基である請求項 9記載の医薬組成物。
1 1 . Aが炭素数 1 から 6のアルキ レン基である請求項 9又は 1 0記載の医薬組成物。
1 2. Aがメチレン基、 エチ レン基、 ト リ メ チレン基である請求 項 1 1記載の医薬組成物。
1 3 . Bの環上の置換基が 1 価又は 2価の置換基である請求項 9 〜 1 2記載の医薬組成物。
1 4. Bの環上の置換基がハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アミ ノ基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 低級ァシルァ ミ ノ基、 シァ ノ 基、 低級アルコキシカルボニルアルコ キシ基、 エチ レンォキシ 基である請求項 1 3記載の医薬組成物。
1 5. —般式が、 2 — [ 3 — （N— フエネチルメ チルァ ミ ノ ） シ ク ロペンチル] 一 2 , 2 —ジフエニルァセ ト ア ミ ド、 2 — [ 3 —
[ N - [ 2 - (p— ト リ ノレ） ェチル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペン チル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [N— [ 2 一 （ 4— メ ト キシフエニル） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペン チル] — 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [N— ( 4 —メ チルペンテ一 3—二ル） メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 —ジフ エニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [N— [ 2 — ( 3 一 ク ロ 口 フエニル） ェチノレ] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチノレ ] ― 2 , 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - ( 4 —メ チ ルペンチル） メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] — 2 , 2 —ジフエ ニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - [ 2 — （ピ リ ジン一 2 —ィ ノレ） ェチル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 — ジフエ ニルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 - [ N - [ ( 6 —メ チルピ リ ジン一 2 —ィノレ） メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [N— （ 3 —メ チルベンジ ノレ） メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 — ジフエ二ルァセ トア ミ ド、 2 — [ 3 — [ N - [ ( 2 —メ チル一 1 , 3 —チアゾー ノレ 一 4 —ィノレ） メ チル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチノレ ] — 2， 2 — ジフエニルァセ トア ミ ド又は 2 — [ 3 — [N— （ 5 —メ チル フノレフ リ ノレ） メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチノレ] — 2， 2 —ジフエ 二ルァセ トアミ ドである請求項 9〜 1 4記載の医薬組成物。
1 6 . —般式が、 （―） — 2 — [ 3 - [ N - [ 2 - ( 3 —ク ロ 口 フエニル） ェチル] メ チノレア ミ ノ ] シク ロペンチノレ ] 一 2， 2 - ジフエニルァセ トア ミ ド、 （一） 一 2 — [ 3 — [N— [ 2 — （ピ リ ジン一 2 —ィル） ェチル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロペンチル] 一 2， 2 —ジフエニルァセ トア ミ ド、 （一） 一 2 — [ 3— [N— [ ( 6 一メ チルピ リ ジン一 2 —ィノレ） メ チル] メ チルァ ミ ノ ] シク ロべ ンチル] 一 2， 2 — ジフ エニルァセ トア ミ ド若し く は （―） — 2 一 [ 3 — [ N - ( 3 —メ チルベンジル） メ チルァ ミ ノ ] シク ロべ ンチル] — 2 , 2 —ジフエニルァセ トア ミ ドである請求項 9〜 1 5記載の医薬組成物。
1 7 . ムスカ リ ン M :i受容体が関与する疾患に対する予防又は治 療剤である請求項 9 〜 1 6記載の医薬組成物。
1 8 . 消化器疾患、 呼吸器疾患、 泌尿器疾患、 中枢性疾患に対す る予防又は治療剤である請求項 9 〜 1 7記載の医薬組成物。
1 9 . 消化器疾患が過敏性腸症候群、 痙性大腸炎、 憩室炎である 請求項 1 8記載の医薬組成物。
2 0 . 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患、 喘息、 肺線維症、 鼻炎で ある請求項 1 8記載の医薬組成物。
2 1 . 泌尿器疾患が尿失禁、 頻尿である請求項 1 8記載の医薬組 成物。
2 2 . 中枢性疾患が薬剤投与に起因する悪心又は嘔吐、 動揺病、 メニュエール病である請求項 1 8記載の医薬組成物。
2 3 . 一般式
Figure imgf000087_0001
[式中、 A r は環上に置換基を有していてもよいフエニル基又は チェ二ル基を表し、 Xはシァノ基又は力ルバモイル基を表し、 R
,及び R 2はそれぞれ独立して、 R ,が水素原子又は低級アルキル 基を表し、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 — A— B基 （Aは 分岐していてもよい低級アルキ レン基を表し、 Bは環上に置換基 を有していてもよいフエニル基、 ピリ ジル基、 チアゾール基、 ィ ミ ダゾール基、 フ リル基又はピロ リ ジニル基を表す。 ） 又はアル ケニル基を表すか、 R ,及び R 2が一緒になつてそれらが結合して いる窒素原子と共に
Figure imgf000087_0002
( R 3は水素原子、 フ ニル基で置換されていても よい低級アル キル基又はアルケニル基を表す。 ） を表し、 mは 2 、 3又は 4 を 表す。 ] で表されるアミ ノ シク ロアルカン化合物又はその薬理学 的に許容される塩を有効成分とするムス力 リ ン 受容体拮抗剤。
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