JPH02134350A - ムスカリン様作用受容体に対する拮抗剤 - Google Patents
ムスカリン様作用受容体に対する拮抗剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
=Q+、1
本発明は、特定のアミドに関する0本発明の化合物は、
心臓のムスカリン様作用部位よりも平滑筋のムスカリン
様作用部位に対して選択的であって、しかも何ら有意の
抗ヒスタミン活性をもたない、ムスカリン様作用受容体
に対する拮抗剤である。従って、本化合物は、例えば腸
、気管および膀胱で見出し得る、変化した平滑筋の自動
運動性および/または緊張と関連する患者の治療に有用
である。このような疾患としては、過敏腸症候群、憩室
疾患、尿失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道疾
患がある。 11が1し う 7蓋・1′ 本発明に従えば、式: %式% そして、Xは、式ニー (ここで、論は1または2であり; R1およびR2は、各々別個に、■またはC1−C,ア
ルキル基であるか、または−緒に、(CH2)。−(こ
こで11は2から5までの整数である)を表わし; R3は、HまたはC,−C,アルキル基であり;Zは、
直接結き、 CH2、(CR2)2−−CH2O−また
は−CI4.8−であり;そして、R4は、ピリジル基
、ピラジニル基、チエニル基または、式: [式中、Yは−CH2CH2−、CH= CH−CH2
S 、CH20、O−または (ここで、R5およびR6は、各々別個に、HCIC−
アルキル基、C,−C,アルコキシ基。 ハロゲン、 −CF ) 、 CN 、 (CH2
) pNR’R’ −0CO(C,−C,アルキル)。 −Co(C,−C4アルキル)、−CH(OH)(CI
C4アルキル)、 C(OH)(C+ C4フ
ルキJN2. 502NH2,NHSO2(CIC,ア
ルキル)、 (CHz)pOH,(CHz)pCOO
(CI−C4フルキル)、−(CH,)。 C0NF(’R”から選択されるか、またはR5および
R6は一緒に、 (CH2)Q −O(CHz)ro−または−〇 (CH2) tを表
わすが、この後者では、酸素原子は、ベンゼン環の3−
または4−位に結合しており; R?およびR4は各々別個に、HまたはCC,アルキル
基であり; pは0.1または2であり; qは、3,4または5であり: rは、1,2または3であり; そしてtは、2,3または4である) の基である) の基である] の化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩類が提供
される。 ゛ハロゲン°°は、F、Cf、BrまたはIを意味する
。 炭素原子3または4個のアルキルおよびアルコキシ基は
、直鎖または分枝鎖であることができる。 好ましいアルキルおよびアルコキシ基は、メチル基、エ
チル基、メトキシ基およびエトキシ基である。 好ましい化合物は、式(I A)のものである。 R′およびR2は、好ましくはともに11であるかまた
はともにCH3である。 R3は、好ましくはCI−(、である。 Yは、好ましくは−CH,CH,−である。 一つの観点においては、Zは直接結き、−CH2−、−
CH20−または−CH2S−である。 2は、好ましくは、直接結き、−CH2−または(Ct
l 2>2−である。 R4は好ましくは、ピリジル基、または式:の基である
。 好ましい化合物は、式ニー [式中、R5およびR6のどちらか一方はHであり、他
方はH,C,−C,アルキル基、ヒドロキシ基、C+−
〇、アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲン、シ
アン基、カルバモイル基、カルバモイルメチル基、スル
ファモイル基、C+ C4アルカンスルホンアミド基
、(C,−C,アルコキシカルボニル)メチル基、また
はアミノメチル基であるか、またはR5およびR6は一
緒になって、−(CH2)、−OCH20−、O(CH
2)20−または0 (CH2)2−を表わす] の基である。 R4は、最も好ましくは、式ニー を有する。 ・ ゛ るt・めの 式(I A)および(I B)の化合物は、式ニー(式
中、XおよびYは、式(I A)および(
心臓のムスカリン様作用部位よりも平滑筋のムスカリン
様作用部位に対して選択的であって、しかも何ら有意の
抗ヒスタミン活性をもたない、ムスカリン様作用受容体
に対する拮抗剤である。従って、本化合物は、例えば腸
、気管および膀胱で見出し得る、変化した平滑筋の自動
運動性および/または緊張と関連する患者の治療に有用
である。このような疾患としては、過敏腸症候群、憩室
疾患、尿失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道疾
患がある。 11が1し う 7蓋・1′ 本発明に従えば、式: %式% そして、Xは、式ニー (ここで、論は1または2であり; R1およびR2は、各々別個に、■またはC1−C,ア
ルキル基であるか、または−緒に、(CH2)。−(こ
こで11は2から5までの整数である)を表わし; R3は、HまたはC,−C,アルキル基であり;Zは、
直接結き、 CH2、(CR2)2−−CH2O−また
は−CI4.8−であり;そして、R4は、ピリジル基
、ピラジニル基、チエニル基または、式: [式中、Yは−CH2CH2−、CH= CH−CH2
S 、CH20、O−または (ここで、R5およびR6は、各々別個に、HCIC−
アルキル基、C,−C,アルコキシ基。 ハロゲン、 −CF ) 、 CN 、 (CH2
) pNR’R’ −0CO(C,−C,アルキル)。 −Co(C,−C4アルキル)、−CH(OH)(CI
C4アルキル)、 C(OH)(C+ C4フ
ルキJN2. 502NH2,NHSO2(CIC,ア
ルキル)、 (CHz)pOH,(CHz)pCOO
(CI−C4フルキル)、−(CH,)。 C0NF(’R”から選択されるか、またはR5および
R6は一緒に、 (CH2)Q −O(CHz)ro−または−〇 (CH2) tを表
わすが、この後者では、酸素原子は、ベンゼン環の3−
または4−位に結合しており; R?およびR4は各々別個に、HまたはCC,アルキル
基であり; pは0.1または2であり; qは、3,4または5であり: rは、1,2または3であり; そしてtは、2,3または4である) の基である) の基である] の化合物およびそれらの薬学的に受容できる塩類が提供
される。 ゛ハロゲン°°は、F、Cf、BrまたはIを意味する
。 炭素原子3または4個のアルキルおよびアルコキシ基は
、直鎖または分枝鎖であることができる。 好ましいアルキルおよびアルコキシ基は、メチル基、エ
チル基、メトキシ基およびエトキシ基である。 好ましい化合物は、式(I A)のものである。 R′およびR2は、好ましくはともに11であるかまた
はともにCH3である。 R3は、好ましくはCI−(、である。 Yは、好ましくは−CH,CH,−である。 一つの観点においては、Zは直接結き、−CH2−、−
CH20−または−CH2S−である。 2は、好ましくは、直接結き、−CH2−または(Ct
l 2>2−である。 R4は好ましくは、ピリジル基、または式:の基である
。 好ましい化合物は、式ニー [式中、R5およびR6のどちらか一方はHであり、他
方はH,C,−C,アルキル基、ヒドロキシ基、C+−
〇、アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲン、シ
アン基、カルバモイル基、カルバモイルメチル基、スル
ファモイル基、C+ C4アルカンスルホンアミド基
、(C,−C,アルコキシカルボニル)メチル基、また
はアミノメチル基であるか、またはR5およびR6は一
緒になって、−(CH2)、−OCH20−、O(CH
2)20−または0 (CH2)2−を表わす] の基である。 R4は、最も好ましくは、式ニー を有する。 ・ ゛ るt・めの 式(I A)および(I B)の化合物は、式ニー(式
中、XおよびYは、式(I A)および(
【B)につい
て定義した通りである)の化合物およびそれらの薬学的
に受容できる塩から!IKJ造することができる。これ
らの化合物は、式(IA>およびN B)の(ヒ金物の
ための有用な中間体であるばかりでなく、またムスカリ
ン様作用受容体に対する拮抗剤でもある。ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ(J 、 Cbem、
Soc、 )、500 、(1949)に、純粋に、
合成中間体として開示されている化り物“シアン化3−
ベンジルメチルアミノ−1,1−ジフエニルプロビル′
°を除き、これらの中間体はまた本発明の一部をも形成
している。 式(1)の化合物の薬学的に受容できる塩としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩。 リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩。 こはく酸塩および酒石酸塩がある。さらに広い薬学的に
受容できる塩のリストについては、例えば、ザ・ジャー
ナ、ル・オブ・ファーマシューテイカルf ・サイエンシーズ(Lbe J ournal 1
4P harmaeeutical S cienc
es) 、第66巻、第1号。 1977年1月、第1−19ページ、を参照されたい、
これらの塩は、常法により、例えば適当な溶媒、例えば
エタノール、中の*U塩基および酸の溶液を混きし、沈
殿としてまたは溶液の蒸発により、酸付加塩を回収する
ことによって、製造することができる。 式(IA)および(IB)の化合物は、下記の経路を含
む多くの経路により製造することができるニー 1N この経路は、常法での、例えば濃鉱酸水溶液(典型的に
は、濃H2SO,水溶液)、アルカリ水溶液(例えば水
酸化カリウム水溶液)またはアルカリ性過酸化水素(典
型的には■(20□/Na0H)を用いる、式(I[A
)および(ffB)のニトリル類の加水分解を包含する
。 この加水分解は、好ましくは、濃硫酸、好ましくは80
−98%IM、そして最も好ましくは90%H2S O
4、を用い、例えば80−110℃、そして最も好まし
くは約100℃、に加熱しながら実施する0次に、生成
物(IA)または(I B)を、常法によって単離し、
精製することができる。明らかに、R4上のすべてのシ
アノ置換基も加水分解されてカルバモイル基またはカル
ボキシ基となり、すべてのアルカノイルオキシ置IQ基
はヒドロキシ基となり、そしてすべてのアルコキシカル
ボニル置換基はカルボキシ基となるであろう。 式(IIA)および(IIB)の出発物質は、例えば下
記のような当技術分野に習熟した人々には公知であると
思われる常法により得ることができるニー上記の方法は
、後に示す製造例の項に具体的に詳細に示される。 上記の反応工程で使用する出発物質は、公知化合物であ
るか、またはこれも−船釣な技術により製造することが
できる。先に述べた通り、“シ・アン化3−ベンジルメ
チルアミノ−1,1−ジフェニルプロピル”の製法は、
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ(J 、
Chets、 Soc、 )。 500(1949)のデユアル(D upre)外、中
に記載されており、同様のシアン化物は同様にして製造
することができる。モフェット(MoffeLL)およ
びアスペルグレン(A spergren) 、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ(J、 Amer、 Chew、 Soc、 )、4
451 (1957)、GBI、129,955.0B
1,147,832゜CA795,330.U、S、P
、4,335゜122およびケニイ(Cbeney)外
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ(J
、Org。 Chew、)、17,770(1952)をも参照され
たい。 別経路は下記の通りであるニー R3N11−C(C1l□)s−+cooEt1 [1
rC1’1zZR’/に2CO3に’ ↓還元<PAえばLiAg1I<) (■昆) (11B> エチルエステル出発物質は、公知化合物であるか(特に
論=1であるアミノ酸誘導体)、または、例えば下記の
ような一般的な方法により得ることができる: R’R”C=ClIC0□Et + R’Nl12→
R3NトC−Cl1□C0zEt経」口り この経路は、次のように具体的に示すことができる: R’ R2,R’、R’)+およびZは、式(I A)
および(I B)について定義した通りであり、Qは脱
離基、例えばBr、Ct’、I 、C,−C,アルカン
スルホニルオキシ基(例えばメタンスルホニルオキシ基
)、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基(例えば9−)−ルエンスルホニルオキシ基)
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、である
、好ましくは、QはCI、Brjまたはメタンスルホニ
ルオキシ基である。 この反応は、好ましくは、重炭酸ナトリウム。 炭酸ナトリウムまたはカリウム、またはトリエチルアミ
ン、のような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒
1例えばアセトニトリルまたはジオキサン中で、還流温
度までの温度で実施される。 60−110℃という反応温度が一般に望ましく、還流
温度で反応を実施するのが最も便利である。 沃素が特に適する脱離基であるが、出発物質(V)は時
には塩化物として最も都合よく手に入れることができる
ので、この反応はまた、塩化物としての化合物(V)を
用いるが、但し沃素ナトリウムまたはカリウムのような
沃化物の存在において、実施することもできる。 出発物質(fVA)および(IVB)は、2が直接結合
であって、R4がフェニル基である相当する式(I A
)および(IB>の化合物の脱ベンジル化によって!?
J )Nすることができ、これらの(I A)および(
I B)の化合物はもちろん経路Aによって製造するこ
とができる。説ベンジル化は典型的には、接触水素化に
より、例えばエタノール中の82/Pd/Cを用いて、
またはPd/Cの存在におけるメタノール中のギ酸の使
用により、実施される。 U片 この経路は、下記のように具体的に示すことができる: 各々化合物(■^)または(1B) R1,R2,R3,R4,Zおよび論は、式(I A)
および(I B)について定義した通りであり、Qは脱
離基である。 この反応は、通常の方法で、例えば、トルエンのような
有機溶媒中で60−110℃、好ましくは還流温度で、
しかも水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドのよう
な強塩基の存在において、実施される。 Qは、好ましくはC1,F3rまたはIである。 出発物質は、常法により得ることができる(例えば経路
A参照)。 1W以 ZがCH2であり、R4が2−または4−ピリジル基ま
たはピラジニル基である式(I A)および(IB)の
18合物はまた、式(IVA)または(IVB)の化合
物(経路B参照)を2−または4−ビニルピリジンまた
は2−ビニルピラジンと反応させることにより製造する
こともできる。この反応は典型的には、適当な有機溶媒
、例えばジオキサン中で、典型的には約60°−110
℃そして好ましくは還流温度に加熱しながら実施する。 ある場合には、塩基性(好ましくは、水酸化N−ベンジ
ルトリメチルアンモニウム[“トリトン(Triton
)B″]のような有機溶媒に可溶性である強塩基)また
は酸性(好ましくはCl−04アルカン酸)触媒の存在
が有益であろう0次に、生成物を常法により単離し精製
することができる。 R4がr1換されたフェニル基である式(I A)およ
び(I B)の化合物のあるものは、次のようにして他
の式(I A)および(I B)の化合物に変えること
ができる: (a) フェニル基上の一〇〇2(CI C4アル
キル)置換基は、還元して−CH□OHとすることがで
きる。水素化アルミニウムリチウムが最適な還元剤であ
る。この反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えば
エーテル中で、0°ないし室温で実施される。そのメチ
ルエステルの形の出発物質を使用するのが、一般に最も
便利である。 (b) フェニル基上のヒドロキシ置換基は、塩化ま
たは臭化CI C4アルカノイル、または式(CI
C4アルキル・Co)20の無水アルカン酸を用いる
アシル化により−oco(c、−c、アルキル)に変え
ることができる。酸受容体の存在が好ましい、この反応
は典型的には、適当な有機溶媒、例えばジオキサン中で
ほぼ室温で実施される。 (c) フェニル基上の−co(c、−c、アルキル
)置換基は、還元して、式−CH(OH)(C,−C。 アルキル)の置換基とすることができる。適当な還元剤
としては、水素化硼素ナトリウムおよび水素化アルミニ
ウムリチウムがある。この反応は典型的には、適当な有
機溶媒、例えばメタノール中で、0°ないし室温で実施
される。水素化硼素ナトリウムが好ましい還元剤である
。 (d) 好ましくはアルキル基がメチル基である(C
H2) p C00(CIC<アルキル)置換基は、ア
ンモニアまたは適当なアミンR’R”NHとの反応によ
って−(CHz ) −CON R’ R穆に変えるこ
とができる。この反応は、メタノールまたはエタノール
のような有機溶媒中のアンモニアまたはボンベ中のその
ままのアンモニアを用いて実施することができるけれど
も、R7およびR6がともにHである時は、アンモニア
水(0,880)の使用が一般に最も便利である。メチ
ルアミンとの反応はエタノール中で最も都合よ〈実施さ
れる。ある場合には、この反応は室温で、満足な速度で
進行するであろうけれども、120°までの温度、好ま
しくは60ないし100℃、に加熱することがしばしば
必要である。揮発性アミンについては、この反応はボン
ベ内で実施するのが最もよい。 (e) フェニル基上のアミノ置換基は、塩化または
臭化C,−C,アルカンスルホニルまたはC1C,アル
カンスルホン酸無水物との反応により、NH30□(C
,−C,アルキル)に変えることができる。ピリジン、
トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたは、炭酸ナト
リウムまたはカリウム、のような酸受容体の存在が好ま
しい、特に塩化スルホニルが用いられるときは、反応を
ピリジン中で実施することが最も部会のよいことがしば
しばあり、このピリジンは、溶媒および酸受容体の両方
として作用する。加熱は常には必要ではなく;普通はこ
の反応は、室温で満足すべき速度で進行するであろう。 (f) フェニル基上のアミン置換基は、また、典型
的にはジオキサンのような有機溶媒中で還流させながら
、スルファミドと反応させることによりスルファモイル
基に変えることもできる。 (g) ヒドロキシ置換基は、最初に炭酸カリウムの
ような塩基と反応させ、次に沃化ClC4アルキルと反
応させることにより、C,−C,アルコキシ基に変える
ことができる。この反応は、好ましくは、アセトンまた
はジオキサンのような溶媒中で、還流温度で実施される
。 (h) アセチル置換基は、メチルリチウム、臭化メ
チルマグネシウム、沃化メチルマグネシラノ、または塩
化メチルマグネシウムとの反応により、C(OH)(C
H3)2に変えることができる。この反応は、典型的に
は、エーテルのような溶媒中で、0°Cから室温までの
温度で実施される。 (i> 沃素置換基は、典型的にはおよそ室温での、
塩基[例えば炭酸カリウム]およびパラジウム(If)
触媒[例えば塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(■)]を含有するC、−C,アルカノール中の
一酸化炭素との反応により、C+ C4アルコキシカ
ルボニル基に変えることができる。 そして(j) フェニル基上のシアノ置換基は、典型
的には、接触水素化により、例えば、少量の濃塩酸を含
有するエタノール中の■4□/Pd/Cを用いて、また
は、Pd/Cの存在においてメタノール中のギ酸を用い
ることにより、還元してアミノメチル基とすることがで
きる。 制−皿 ムスカリン様作用受容体に対する拮抗剤としての本化合
物の選択性は、次のようにして測定することができる。 雄のモルモットを犠牲にして、回腸、気管、膀胱および
右心房を切除して、95%02および5%CO2で通気
した、32℃で1gの静止張力下の生理的食塩水中に懸
垂させる。回腸、膀胱および気管の収縮を、等張性(回
腸)または同長性変換器(膀胱および気管)を用いて記
録する。自発的に拍動する右心房の収縮頻度は、同長的
に記録した収縮から誘導する。 アセチルコリン(回腸)またはカルバコール(気管、膀
胱および右心房)のどちらかに対する用足応答曲線を、
最大応答が達成されるまで、各濃度の作動薬に対して1
−5分の接触時間を用いて決定する。器官浴を排液し、
最低用量の試験化合物を含有する生理的食塩水で再び満
たす。試験化合物を20分間組織と平衡させ、最大応答
が得られるまで、作動薬用量一応答曲線をくり返す、器
官浴を排液し、第二の濃度の試験化合物を含有する生理
的食塩水で再び満たして、上記の手順をくり返ず、典型
的には、4種の濃度の試験化合物を、各組織に関して評
価する。 もとの応答を生ずるための作動薬濃度の倍加をひき起こ
す試験化合物の濃度を決定する[1JA2値−アランラ
クシャナ(A runlakshana)およびシルト
(Scbild)(1959)、Br1t、 J 、
Pbnr+aaco1. 。 14.48−581.上記の分析技術を用いて、lえス
カリン様作用受容体に対する拮抗剤に対する組m選択性
が決定される。 心拍数の変化と比較した、作動薬に誘発された気管支収
縮、腸または膀胱収縮性に対する活性は、麻酔犬で決定
される。経***性は、例えば心拍数、瞳孔直径および腸
の自動運動性に関する化合物の効果を決定して、意識大
において評価される。 他のコリン作動性部位に対する化合物親和性は、静脈内
または腹腔内投与後に、マウスにおいて評価される。従
って、瞳孔のサイズの倍加をひき起こす用量並びに、静
脈内オキソトレモリンに対する唾液分泌過多および振せ
ん応答を50%阻害するための用量が決定される。 過敏腸症候群、憩室疾患、尿失禁9食道弛緩不能症およ
び慢性閉塞性気道疾患のような、変化した平滑筋の自動
運動性および/または緊張に関連する疾患の治癒的また
は予防的治療においてヒトに投与するためには、本化合
物の経口用量は一般に、平均的な成人患者(70kfI
)に対して1日に3.5ないし3501m gの範囲内
であろう、従って、典型的な成人患者用には、個々の錠
剤またはカプセル剤は、典型的には、1日に1回または
数回、単一または複数量で投与するために、適当な薬学
的に受容できる賦形剤またはキャリヤー中に、1ないし
2501の活性化合物を含有するであろう、静脈内投与
のための用量は、典型的には、必要に応じて、1回の投
与あたり0.35ないし351の範囲内であろう、実際
には、医師が、個々の患者に最適と忠われる実際の用量
を決定するであろうが、この量はその特定の患者の年令
、体重および反応によって変わるであろう、上記の用量
は、平均的な場合の好例であるが、もちろんこれより高
いかまたは低い用量範囲が有益である個々の場合もあり
得て、これらの場合も本発明の範囲内である。 ヒトに使用するためには、式〈1〉の化合物は、単独で
投与することができるが、−iには、念図された投与経
路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう0例えば、これら
は、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の
形で、あるいは、単独の、または賦形剤と混合したカプ
セル剤または小郡状態で、あるいは香味料または着色料
を含有するエリキシル剤または懸濁液の形で、経口的に
投与することができる。これらは、非経口的に、例えば
静脈内、筋肉内または皮下、に注射することもできる。 非経口的投与用には、これらを、無菌の水溶液の形で使
用するのが最もよく、この無菌水溶液は他の物質、例え
ばこの溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグル
コースを含有してもよい。 さらに別の観点においては、本発明は、式(1)の化合
物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的
に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より成る薬剤組
成物を提供する。 本発明はまた、薬剤として、特に過敏腸症候群の治療に
使用するための、式(1)の化合物またはその薬学的に
受容できる塩をも包含する。 本発明はさらに、過敏腸症候群、憩室疾患、尿失禁1食
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道疾患のような、変化
した平滑筋の自動運動性および/または緊張に関連する
疾患の治療用の薬剤の製造のための、式<1)の化合物
、またはその薬学的に受容できる塩、の用法を包含する
。 犬1涯 下記の実施例(温度はすべてでで示す)により、本発明
を具体的に説明する。 一ジフェニルペンタンアミドの 4−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−1−シアノ
−1,1−ジフェニルブタン<2g−製造例2釡照)を
、90%硫11(11彌1)に溶解さ亡、溶液を3時間
、100℃に加熱した。この溶液を室温まで放冷し、次
に水(10(h+1)中にゆっくり注いだ。混合物を、
10%炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性(p
H10)とし、ジクロロメタン(3×50m1)で抽出
した0合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(M、
SO,)、真空濃縮すると、原題化り物が無色の泡状物
として残った、収量1.9g。 II N、M、11.(CDC/3)δ:マフ。0
−7.20(繭、1511)・5.90CIJrs 、
III) ;5.75(1+rs 、 III) :
3.45(s 、 211> :2.45−2.35(
+n、411) +2.15(s、311) +1.5
0−1.35(+a、211)pp他。 して、標題化合物を得た、収jilo、6y、エタノー
ルから再結晶させた試料は、融点145−148゜を有
していた。 1九℃: 実測値: C,78,64,II、7.30. N、
7.フ3;C,,I1..N20・’/2+1□Oとし
ての計算値:C,フ8.43. H,7,40,N、
7.62υIN工旦ユ町ユ0」Sヱ土)δ・7.40−
7.20<鶴、15H);フ、05(brs 、 II
I) ;5.75(brs 、 1ll) ;3.45
(s 、2H) ;2.65(m 、2ti) ;2
.40(m、2H) ;2.20(s、311)ppm
。 90%硫酸(6h+1)中の3−(N−ベンジル−Nメ
チルアミノ)−1−シアノ−1,1−ジフェニルプロパ
ン(11,19−製造例5参照)の溶液を、1時間10
0℃に加熱した。混合物を、室温まで放冷し、氷/水(
300ml>中に注いだ。この/Iζ作混作物合物飽和
炭酸すl・リウム水溶液で塩基性にして、ジグ1″jロ
メタン(3・100++l)で抽出した。合わせたジク
ロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO<)、真空濃縮
90%硫酸(10輸t’)中(7)4−(N−ヘンシ)
レ−N=メチルアミノ)−1−シアノ−1,1−ジフェ
ニル−4−メチルペンタン(1,0,、−製造例12参
照)の溶液を、1時間90”に加熱した。混合物を氷(
100g)上に注ぎ、40%水酸化ナトリウム水溶液の
添加により塩基性化してpH約12とし、ジクロロメタ
ン(2×100+a1)で抽出した。会わせたジクロロ
メタン抽出物を乾燥させ(M[lSO,)、真空濃縮し
てゴムを得て、これを、メタノール(0%から4%まで
)を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有
する分画を6わせ、真空濃縮して、標題化自物をゴムと
して得た、収量0.6g。 IlI N、M、R,CDC1,)δニア、45−7
.20(lI+、1511) ;5.65(brs 、
l1l) ;5.45(brs 、 III) ;3
.45(s 、211) ;2.70−2.60(+a
、211) ;2.00(s 、311) ; 1.
50−1.40(Ta、 211) ;1.10(s
、 6tl)l) l) Ill 。 1ユ」tの191 22−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド(
0,29y−製造例3参照)、塩化3.4−メチレンジ
オキシベンジル(0,181?−商業的に入手可能)、
重炭酸ナトリウム(0,1y>およびアセトニトリル(
20m12)を含有する混合物を、3時間、加熱して還
流させた。混合物を、ジクロロ、メタンおよび10%炭
酸ナトリウム水溶液の間に分配させ、各層を分離し、ジ
クロロメタン層を乾燥させた(MgSO<)。溶液を真
空濃縮し、残留物をメタノール(0%から6%まで)を
含有するジクロロメタンで溶離する、シリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する
分画を合わせて、真空濃縮し、標題化合物を油として得
た、収量0.22g。 分1じ(ニー 実測値: C,72,61,If、6.62. N、
6.49゜Czal12.NzOs ”/5cIlzc
L トL テノ計算値:C72,63,H,6,61,
N、6.47゜」−及y1」寸立虹)δ=7.50−7
.25(…、1011) 、6.856.70(n
38);6.00(s、211);5.85(brs、
1ll);5.55(brs。 1ll) :3.40(s 、 Zll) ;2.50
−2.30 (m 、 411) ;2.15(s 、
311) ;1.50−1.35(+n、211)pp
+n。 −ベン′タン ミドの 告 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(1,0g−製造例3参照)、臭化3,4−メチレンジ
オキシフェネチル(0,9y)、無水炭酸カリウム(2
,0y)およびアセトニトリル(20n1)を含有する
混合物を、8時間加熱して還流させた。混合物を、ジク
ロロメタン(30Inf)および5%炭酸ナトリウl\
(20社)の間に分配させ、各層を分離して、水性層を
、ジクロロメタン(3X 20+of)で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO+)
、真空濃縮して、油を得て、これを、メタノール(0%
から5%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生
成物を含有する分画を6わせ、真空濃縮して、標題化す
物を泡状物として得た、収量0.58g、遊点89−9
0゜ 1兄Q/、− 実測値: C,75,80; If、7.21; N
、6.41;C2,I+、。N2O3としての計算値;
C,75,32,11,7,02,N、6.51゜’I
I N、M、R,CDCl ) δ ニア、45
−7.25(+a、Loll) :6.806.60(
+s 、311) ;5.90 (s 、2!I) ;
5.85(brs 、 1ll) ;5.45 (1+
rs 。 IH) :2 、70(+++、 2H) ;2.55
(+a 、 2H) ;2.40(+n 、 411
) ;2.25(s。 311) :1.45−1.30(+3211)p+o
a。 ネ ルーN−メチルアミノペンタンアミドのルし に、CO,郊II、CN \ 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,2h−製造例2参照)、臭化4−メトキシフェネ
チル(0,22g) 、無水炭酸カリウム(0,5g)
およびアセトニトリル(30ml)を含有する混合物を
、3時間加熱して還流させた。この混合物を、ジクロロ
メタン(50+n1)および5%炭酸ナトリウム水溶液
(50ml)の間に分配させ、各層を分離して、水性層
を、ジクロロメタン(3X501ml)で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を92殻させ<Mg5O<
)、真空濃縮して、油を得て、この油を、メタノール(
0%から5%まで)を含有するジクロロメタンで溶離す
るシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した
。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標題
化合物を泡状物として得た、収jlo、22.。 た1箋: 実測値: C,76,52,II、7.63. N
、6.53゜Cz−11p2N=Oz・’721t、O
としての計算値:C,76,20; II、7.81;
N 6.58゜’IIN、M山μ四ム)δ=7.40
−7.30(m、1011) ;7.10(d 、2H
);6.85(d 、211);5.85(brs 、
III);5.60(brs 、1ll);3.80(
s、311) ;2.80−2.70(論、211)
;2.65−2.55(石、211);2.50−2.
35(n 、411) ;2.25(s 、 311)
; 1.45−1.35(uA、2H)1)Lll働
。 火1」[し 2−ジフェニル−5−N−4−ヒドロ シメチルフェネ
ル)−N−メ ルアミノ −ペンタ>’ 7 S F
(7) l ’N2.2−ジフェニル−5−メチル
アミノペンタンアミド(0、24,−製造例3参照)、
臭化4−ヒドロキシメチルフェネチル(0,19y)、
無水炭酸カリウム(0,5g)およびアセトニトリル(
20+a/)を含有する混合物を、4時間加熱して還流
させた。混合物を、ジクロロメタン(50ml>および
5%炭炭酸ナトリフ11水溶液30社)の間に分配させ
、各層を分離して、水性層をジクロロメタンク3<30
m1)で抽出した0合わせたジクロロメタン抽出物を乾
燥させ(MgSO+)真空濃縮してゴムを得て、これを
、メタノール(0%から5%まで)を含有するジクロロ
メタンで溶層するシリカ上のカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物を含有する分画をなわせ、真空
濃縮して、標題化合物を泡状物として得た、収量0.1
.i、。 た1℃: 実測値: C,76,25,II、7.67、 N
、6.58゜C2□l+、2N、0□・’ / 2II
□0としての計算値。 C,76,20; II、7.81; N、6.55」
」(ル1バ迎にムー)δ・7.40−7.10(+、1
411);5.955.80 (I自、 311) ;
4.60(* 、 211) ;2.80−2.70(
+自、211) ;2.002.50(m 、 211
) ;2.45−2.30(+++ 、411) ;2
.25(s 、 311) ; 1.401.30(積
、211)ppm。 アミノペンタンアミドの ゛6 22−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド(
0゜3h−製造例1参照L6 (2−ブロモエチル)
−1,4−ベンゾジオキサン(0,32y) 、無水炭
酸カリウム(0,75g) 、およびアセトニトリル(
20鴎1)を含有する温き物を、16時間加熱して還流
させた。混会↑勿を、ジクロロメタン(50mN)およ
び10%炭酸ナトリウム水溶液(30+af)の間に分
配させ、各層を分離して、水性層をジクロロメタン(3
×20mt’)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽
出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して油を得て
、このものを、メタノール(0%から5%まで)を含有
するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を
合わせ、真空濃縮して泡状物t!−得た。このもの分、
メタノール(0%から5%まで)を含有するジクロロメ
タンで溶離するアルミナ上のカラムクロマトグラフィー
によりさらに精製した。生成物を含有する分画を合わせ
、真空濃縮して、標題1ヒ合物を泡嬶状物として得た、
収110.11g。 L毘【ニー 実測値: C,74,40,1+、7.16; N
、6.20;C2,lI、2N20.、’/、、C11
2CZ2としての計算値:C,74,31,11,7,
13,N、6.19゜’II N、M、11. CDC
l ) δ・7.45−7.251+n、1011)
;6.806.65(m、311) ;5.90仙rs
、 l1l) ;5.50(brs 、 l1l)
;4.20(s411) ;2.70−2.50 (m
、 411) ;2.45−2.35 (+n 、
411) ;2.25 (s 、 3it) :1.4
0−1.30(+a、211)ppm。 のJLL 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,36g−製造例3g照)、臭化4−ヒドロキシフ
ェネチル(0,2h)、重炭酸ナトリウム(0,5g)
およびアセトニトリル(20In1)を含有する混り物
を、16時間加熱して還流させた。この混合物を、ジク
ロロメタン(40n+1)および重炭酸ナトリウム水溶
11j(30n+1)の間に分配させ、各層を分離して
、水性層をジクロロメタン(:’301*1’)で抽出
した。会わせたジクロロメタン抽出物を、真空濃縮して
油を得て、これを、メタノール(0%から10%まで)
を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する
分、画を合わせて、真空濃縮して泡状物を得た。このも
のを、メタノール(0%から10%まで)を含有するジ
クロロメタンで溶離するアルミナ上のカラムクロマ1〜
グラフイーによりさらに精製した。生成物を含有する分
画を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を泡状物として
得た、収量0、Oh。 分…ニー 実測値: C,75,34,1+、7.44. N
、6.57゜C2,11、。N2O2・1ム。C1□C
12としての計算値:C,75,97,1+、7.36
.N、6.81゜’II N、M、11.工到q5)
δ;7.40−7.20(+aJ1tl);7.00
(d 、211) ;6.70(d 、211) ;5
.85(brs 、 1ll) ;5.65(brs
、 III) ;2.75−2.65(m、2H);2
.60−2.50(陽、2+1) 、2.45−2.3
5(+* 、 411) ;2.25(=+ 、311
) ; 1.45−1.30(m 、211)ppm
。 ネ ルア々ノペン ンアミ゛の ゛7 ご1°°゛・ス°0゛ 2.2−ジフェニル−5〜メチルアミノペンタンアミド
(0,28,−製造例3g照)、塩化フェネチル(0,
141?)、無水炭酸カリウム(0,58g) 、無水
沃化カリウノ、(0,3y)およびアセトニトリル(1
0+a/)を含有する混合物を、16時間加熱して還流
さぜな、この混合物を、ジクロロメタン(30+af)
および10%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)の間に
分配させ、各層を分離して、水性層をジクロロメタン(
2X 20a+1)で抽出した。αわせたジクロロメタ
ン抽出物を、屹燥さt(MgSO4)、真空濃縮して油
を得た。このものを、メタノール(0%から5%まで)
を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する
分画を合わせて真空f4縮し、標題化合物を泡状物とし
て得た、収量0.14g。 た九五ニー 実測値: C,78,83,H,7,74,N、7
.05゜C,,11,、N20・■1゜CIl□C12
としての計算値:C,79,05,II、7.65.
N、7.09゜J旦■紅)δ=7.45−7.15(+
s、1511) ;5.85(brs 、 I II)
;5.45 (brs 、 l1l) :2.80(
a 、 2!l) ;2.(30(111,211)
;2.40(m 、411) ;2.25(S 、3+
1) :1.45−1.35(m 、211)pp+i
。 ル −N−メ ル ミノベン ン ≧′の制ムL 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3,−製造例3参照)、臭化4−クロロフェネチ
ル(0,23h−製造例7g照)、無水炭酸力リウノ、
(0,4g)およびアセトニトリル(10ml)を含有
する混り物を、5時間加熱して還流させた。この混き物
を真空濃縮し、残留物を、ジクロロメタン(3(L*f
)および10%炭酸カリウム水溶液<30+af)の間
に分配させた。各層を分離し、水性層をジクロロメタン
<3X20iaffi>で抽出した0合わせたジクロロ
メタン抽出物を乾燥させ(MgS04)、真空濃縮して
、ゴムを得た。このものを、メタノール(5%から10
%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上
のカラノ、クロマトグラフィーにより精製した。生成物
を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を
ゴムとして得た、収量0.306.。 加九五ニー 実測値: C,72,58,II、6.90. N
、[3,40;C2,1+□、CfN2O・’/act
l□C12としての31算値:C,72,36; t!
、6.81; N、6.45゜」」(しl」弛ルI)
δ=7.40−7.20(鴫、1211) ;7.10
(d。 28) ;5.70(brs 、 IH) ;5.50
(brs 、 III) ;2.75−2.70 (
m 、 211);2.60−2.50 (m 、 2
11) ;2.45−2.35 (a 、411) ;
2.25(s 、 311) ・1.45−1.30<
+s、2H)ppm。 −メ ルフェネ ル)アミノペンタンアミドのムし に、Co、 ”)C1l、CN 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0、28fI−製造例3参照)、臭化4−メチルフェ
ネチル(0,2y)j!!水炭酸カリウム(0,28g
)およびアセトニトリル(10請りを含有する混き物を
、16時間加熱して還流させた。この混合物を、ジクロ
ロメタン(30n+1)および10%炭酸ナトリウム水
溶M(30+ajりの間に分配させ、各層を分離して、
水性層を、ジクロロメタン(3×20社)で抽出した。 自わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(M、SO,
)、真空濃縮して、ゴムを得た。このものを、メタノー
ル(0%から6%まで)を含有するジクロロメタンで溶
離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮し、
標題(ヒ金物を泡状物として得た、収量0.19g。 た扼放: 実測値: C,80,64,11,8,24・N
7.06C2,,11,2N20としての計算値:C,
80,95,1+、8.05. N、6.99゜II
N、M、R,(CDCfs) δ・7.40−7.05
(+、1411):5.80(brs 、 1ll)
;5.40(brs 、 1ll) :2.80(+舜
、 211) ;2.65(n+ 、211) ;2.
50−2.40(m 、 411) ;2.35 (s
、 311) :2.30 (s 、3H) : 1
.45 (m 。 2tl)ppm、 実JJLL二L 2−ジフェニル−5−N−4−シ 、ノフェネ ル 血 N−メ ルアミノペンタンアミドの に、CO,次、CN 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(1,0,−製造例3参照)、臭化4−シア、ノフェネ
チル(0,82g) 、無水炭酸カリウム(2,0g)
およびアセトニトリル(30+@l)を含有する混合物
を、10時間加熱して還流させた。この混な物分、ジク
ロロメタン(50mf)および10%炭酸すトリウム水
溶液(30wf)の間に分配させ、各層を分雛して、水
性層を、ジクロロメタン(2X30+at’)で抽出し
た。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(MgS
O<)、n空:d!4mI、−c油を得て、この油を、
メタノール(0%から6%まで)を含有するジクロロメ
タンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。生成物を含有する分画を会わせ、真空濃
縮して油を得た。このものを、メタノール(0%から1
1%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製した
。生成物を含有する分画を会わせ、真空濃縮して、標題
1ヒき物を油として得た、収量0 、22.。 11簾ニー 実測値: C,77,38,It、7.10: N
、10.01゜C2dl□9N、0・1Δ。Cl12C
j!2としての計算値:C,77,20,H,6,96
・N 10.00゜’11 N、M、R,CDCt)f
f)δ;7.60(d、211) ;7.40−7.2
0(re。 121り ;5.60(brs 、 III) ;5.
40(brs 、 1ll) ;2.80(n+ 、2
11) ;2.60(n 、211) ;2.40(m
、4tl) ;2.20(+ 、311) ;1.4
0(a+ 、211)pI)…。 1」」二〇h 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3,−製造例3g照)、5−(2−ブロモエチル
)インダン(0,24g−%’造例6参照)、無水炭酸
カリウム(0,5g)およびアセトニトリル(10+a
りを含有する混合物を、16時間加熱して還流させた。 この混合物を、ジクロロメタン(30Iaf)および1
0%炭酸すトリウム水溶液(30ml)の間に分配させ
、各層を分離して、水性層をジクロロメタン(2×20
社)で抽出した0合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥
させ(MgSO+)、真空濃縮して油を得て、これをメ
タノール(0%から6%まで)を含有するジクロロメタ
ンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮
して、標題化合物を泡状物として得た、収10.23g
。 1lkJLi= 実測値: C,79,2フ、 H,7,96,N、
5.97゜C2,II□N20・l/、C1l□C12
としての計算値:C,フ9.38. It、7.81
. N、6.38゜L旦−」12にユ」エエ(qρS
裏11) δ ・7.40−7.25(鴇、1011
);7.207.15((1、1ll) ;7.10(
s 、 IH) ;7.00−6.95(d 、 11
) ;5.905.80(brs 、 1ll) ;5
.45−5 、:115(brs 、 III) ;2
.95−2.85(m 、4It) ;2.80−2.
70(+ 、2H) ;2.65−2.55(m 、2
tl) ;2.50−2.40(m 、411) ;2
.30 (s 、311) ;2 、15−2.05(
m 、2H) ; 1.50−1.35(m、211)
ppm。 え上!1u1 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3g4’J3iffi例3参照)、臭化4−カル
ボキサミドフェネチル(0,24g)、重炭酸ナトリウ
ム(0,5y)およびアセトニトリル(10ml)を含
有する混合物を、5時間加熱して還流させた。この混合
物を、ジクロロメタン(30mZ)および炭酸ナトリウ
ム水溶液(30u+4)の間に分配させ、各層を分離し
て、水性層をジクロロメタン(2x20ml’)で抽出
した。きわぜたジクロロメタン抽出物を、乾燥させ(M
gSO4)、真空濃縮して、ゴムを得て、このものをメ
タノール(0%から6%まで)を含有するジクロロメタ
ンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃
縮し、標題化合物を泡状物として得た、収JlO,13
g。 た1笈: 実測値: C,73,09,II、7.20. N
、9.36゜C2,11,,8,02・I/、C1l□
C12としての計算値:C573゜os; 11,7.
04. N、9.47゜」」(ル四バ月狐b工りδ=7
.80−7.70(d、2+1) ;7.40−7.2
0(+a 、 12H) ;6.30−6.05 (b
rs、211) :f3.05 (brs 、 1ll
) :5.75(1+rs 、 1ll) ;2.80
(m 、21) :2.60(m 、211) ;2.
40−2.30(m、4tl) :2.25(s、3H
) ;1.40−1.30(m、2H)pp蹟。 え上!gLL 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3,−製造例3参照)、塩化4−スルホンアミド
フェネチル(0,24y) 、ffl炭酸ナトリウム(
0,5g)、無水沃化カリウム(0,h)およびアセト
ニトリル て還流させた.この混き物を、ジクロロメタン(30m
i’)および10%炭酸ナトリウム水溶:l!(30m
j’)の間に分配させ、各層を分離して、水性層を、ジ
クロロメタン(2×20m/)で抽出した.合わせたジ
クロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO.)、真空濃
縮して,ゴムを得て、このものを、メタノール(0%か
ら8%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシリ
カ上のカラムクロマトグラフィーによりfllt製した
。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標題
化合物を泡状物として得た、収fi0.05y。 主九五ニー 実測fi!!: C,65.77; II,6.8
1;N,8.88。 C2−11*+NaOiS”八Cll□C12としての
計算値:C,65,53,11,6,59,N、8.7
6゜IHN、M、R,匹匹LL) δニア、85(d
、2H) ;7.45−7.20(m。 121) ;5.90(brs 、 I H) ;5.
65 (brs 、 IH) ;5 、10−4.70
(brs 。 211) ;2.90−2.80 (a 、 211)
;2.70−2.65 (m 、 211) ;2.
35−2.30(m、2H);2.25−2.15(m
、2H);2.20(s、3fl);1.25−1.1
5(m、2■)pp論。 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3g−製造例3参照)、N−[4−(2−メタン
スルホニルオキシエチル)フェニルコメタンスルホンア
ミド(0゜32−製造例18g照)、重炭酸ナトリウム
(0,5y)およびアセトニトリル(10mf)の混合
物を、8時間加熱して還流させた。この混合物を、ジク
ロロメタン(30mA’)および10%炭酸ナトリウム
水溶液(30mjりの間に分配させ、各層を分離して、
水性層を、ジクロロメタン(2x20u+N)で抽出し
た。きわせたジクロロメタン抽出物を屹焔させ(MgS
O<)、真空濃縮して油を得て、このものを、メタノー
ル(0%から6%まで)を含有するジクロロメタンで溶
離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、
標題化合物を泡状物として得た、収量0.12g。 た光ぎ: 実測値: C,6B、11. )1,6.92.
N、8.35゜CztHizNJ:+S・’/211□
0としての計算値:C,66,36,1(,7,01,
N、8.60゜’1182(」ユp□) δ・7.40
−7.25(隅、11+1)、7.15(s 、411
) :5.90(brs 、 III) ;5.70(
brs 、 IH) ;2.85(s 、311) ;
2.80−2.70(+* 、 2H) ;2.85−
2.55 (m 、 211) ;2.45−2.30
(m、411) ;2.25(s、3tl) ;t、4
0−1.30(m、2FI)ppm。 ネ ルーN−メ ル ミノペン ン ミドの2.2−ジ
フェニル−5−メチルアミノペンタンアミド(0,3g
=製造例3参照)、臭化3−メチルフェネチル(0,2
1y) 、無水炭酸カリウム(0,5g)およびアセト
ニトリル(20mN)を含有する混合物を、8時間加熱
して還流させた。この混合物を、ジクロロメタン(30
mZ)および10%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)
の間に分配させ、各層を分離して、水性層を、ジクロロ
メタン(2X20+ai’)で抽出した0合わせたジク
ロロメタン抽出物を、乾燥させ(M B S O4)、
真空濃縮して、油を得て、このものを、メタノール(5
%)を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有
する分画を合わせて、真空濃縮して、標題化合物を油と
して得た、収量0.23g。 11℃ニー 実測値: C,77,61,11,7,93,N、
6.63゜C2□I!、2N、O・115C1l□C1
2としての計算値:C,77,66、11,7,73,
N、6.71゜III N、H,R,CDCI)δ;7
.45−7.25(+、1011) ;7.20(m
、 1ll) ;7.00(m 、3H) ;5.85
(brs 、 IH) ;5.40(brs 、 1l
l) ;2.80(m 、 211) ;2.70−2
.60 (m 、211) :2.50−2.40 (
+a 、 411) ;2.35 (s 、311);
2.30(s 、311);1.50−1.40(Il
l 、211)l)l)Ill 。 ルアミノ −ベンタンアミドの ゛1 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3y−tJitJ’l13 e照)、5−(2−
)0モエチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン(0,
242g製造例20参照)、無水炭酸カリウム(0,4
9>およびアセトニトリル(10社)を含有する混合物
を、5時間加熱して還流させた。この混合物を真空濃縮
し、残留物を、ジクロロメタン(30ml)および10
%炭酸カリウム水溶液(30ml)の間に分配させた。 各層を分離し、水性層を、ジクロロメタン(3×20+
++1)で抽出した。会わせたジクロロメタン抽出物を
、乾燥させ(MgSO<)、真空濃縮して、ゴムを得て
、このものを、メタノール(5%から10%まで)を含
有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を、ゴムとして得
た、収量o、ze。 JIkJL2L= 実測値: C,72,58,11,フ、21. N
、6.00゜C2111328202”八C1l□C1
’2としての計算値:C,72,67、H,7,06,
N、5.95゜111N、−ユ」工より> δ =
7.40−7.25(鶴、10)1)、7.05(s、
LH);6.90(m、III);6.70(m、1l
l)+5.80(brs、III):5.50(1+r
s 、1tl);4.55(L、211);3.15(
t 、2!l);2.80−2.7O(論、211);
2.70−2.60(論、2+1);2.60−2.5
0(鴫、211):2゜5〇−2,40(m 、2m、
35(s 、311) ;1.50−1.40(m 、
211)pp糟。 ルーN−メ ル ≧ノペンタンア≧′のルし 含有する分画を合わせて、真空濃縮して、標題化合物を
油として得た、収IL0.259g。 た乱℃: 実測値: C,75,33,H,7,18,N、6
.70゜C,、I+、、FN20−’/、CIl□C1
,とじての計算値:C,75,36,11,フ、09.
N、6.72゜2.2−ジフェニル−5−メチルアミノ
ペンタンアミド(0,3g−tJ造例3g照)、臭化4
−フルオロフェネチル(0,22y) 、無水炭酸カリ
ウム(0,4g)およびアセトニトリル(10ml)を
含有する混合物を、5時間加熱して還流させた。この混
合物を、真空:allaL、残留物を、ジクロロメタン
(20+af)および10%炭酸カリウム水溶液(20
+*1)の間に分配させた。各層を分離し、水性層を、
ジクロロメタン(3×20噛1)で抽出した。きわせた
ジクロロメタン抽出物を、乾燥させ(MgSO+)、真
空濃縮して、ゴムを得て、これを、メタノール(5%か
ら10%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。 生成物を(brs、1ll);2.80−2.70(m
、211);2.65−2.55(m、2tl);2.
50−2.35(m 、 4!l) ;2.25(s
、311) ; 1.45−1.35(m 、211)
pρ輪。 メ ルヘー→ンア々ド 2.2−ジフェニル−5−メチル−5−メチルアミノヘ
キサンアミド(0,52−製造例13参照)、3.4−
メチレンジオキシフェネチルプロミド(0,38g)
、無水炭酸カリウノ、(0,8g)およびアセトニトリ
ル(10社)を含む混合物を5.5時間還流加熱する。 混合物をジクロロメタン(30nf)と10%炭酸ナト
リウム水(30ml’)の間に分配し、層を分離し、水
層をジクロロメタン(3x20ml)で抽出する。集め
たジクロロメタン抽出液を乾燥(MgSO3)シ、減圧
濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロマ
トグラフィにかけメタノール(0%〜6%まで)含有ジ
クロロメタンで溶出することにより精製する。生成物含
有フラクションを集め減圧下に濃縮すると油状物が得ら
れ、これを放置すると固化する。固体をエタノールから
再結晶すると標題化合物が無色針状物として得られる:
収量0.09g。 融点165°(45°で軟化)。 生九簾ニー 実測値: C,7B、35.11.7.65. N
、6.02゜計算値(C2,11□8203): C,75,95,Fl、7.47. N、8.11゜’
II N、M、R,CDC1’3)δ;7.45−7.
20(u、1011) ;6.806.60(m 、
311) ;5.90(s 、211) ;5.50(
brs 、211) ;2.70−2.60(+a 、
211) ;2.50−2.35(m 、411) :
2.20(s 、3H) ; 1.35−1.25(+
*、2tl);0.95(S、6H)+113111゜
Z1ヨし比m 2.2−ジフェニル−5−メチル−5−メチルアミノヘ
キサンアミド(0,31g、製造例13参照)、11−
フルオロフェネチルプロミド(0,h)、無水炭酸カリ
ウ1.(0,51?)およびアセトニトリル(15「n
l)ヲ含む混り物を5時間還流加熱する。混合物をジク
ロロメタン(30nf)と10%炭酸カリウノ、水(2
0ml)の間に分配し、層を分離しそして水層をジクロ
ロメタン(3x2(bal)で抽出する。集めたジクロ
ロメタン抽出液を乾B (M g S O4) シ減圧
下に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムク
ロマトグラフィにがけメタノール含有(0%〜6%まで
)ジクロロメタンで溶出することにより??’ffJす
る。生成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると
標題化合物が泡状物として得られる:収量0.1g。 た1℃ニー 実測値: C,74,52,I+、7.52. N
、6.14;計算値(C2,+l+33FN20.H2
0) :C,74,63,1+、7.82. N、6.
22゜’I N、M、R,(CDIJ、 CF、C02
D)δ:8.0O(brs、211) ;7.50−7
.00 (m 、 1411) ;3.60−3.45
(m 、 211) ;3.15−3.00(m、21
1) ;2.85(s、311) ;2.60−2.4
5(rll、2■)、1.75−1.60(+、211
) ;1.40(s、611)ppm。 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,56g、WA造例3参照)、4−(2−ブロモエ
チル)フェニル酢酸メチル(0,51g、製造例22参
照)、無水炭酸カリウム(0,h)およびアセトニトリ
ル(20ml)を含む混合物を5.5時間還流加熱する
。混合1勿をジクロロメタン(70+*l)と10%炭
酸カリウム水(50mj’)の間に分配し、層が分離し
、そして水層をジクロロメタン(2×50社)で抽出す
る。tALWl(J(J1■工)Sヱユ) δ=7.4
5−7.10(n、14tl);5.80(brs 、
l1l) ;5.50(brs 、 III) :3
.75 (s 、311) ;3.60(s 、211
) :2.80−2.70(論、2+1);2.70−
2.55(論、2H);2.50−2.35(論、41
1);2.30(s、311);1.50−1.35(
鴎、2H)ppm。 ムクロマトグラフイにかけヘキサン(50$)含有ジク
ロロメタン次いでメタノール(0%〜10%まで)含有
ジクロロメタンで溶出することにより精製する。生成物
含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると標題化合物
が油状物として得られる;収量0.2g。 fjiLXL: 実測値: C,73,8B、 H,7,2B、 N
、5.90゜計算値(C2sl+34NzOz・’ /
、 II□0):C,74,49,11,7,33,
N、5.99゜2.2−ジフェニル−5−メチルアミノ
ペンタンアミド(22Oy、i’J造例3参照)および
2−ビニルピリジン(1,1TIIl)がジオキサン(
15mN)中に溶解している液を48時間還流加熱する
。混α物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン(5
0m&’)と水(50+ai’)の間に分配する。ジク
ロロメタン層を乾燥(MgSO,)L減圧下に濃縮する
と固体が得られ、これをジクロロメタン(50%〜10
0%)含有へキサン次いでメタノール(0%〜5%)含
有ジクロロメタンで溶出することによりI’llする。 生成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると標題
化合物が油状物として得られ、これをアセトニトリルか
ら結晶化する二数量0.5g、融点134−136゜ 1!L近5−: 実測値: C,77,22,H,7,57,N、1
1.05゜計算値(C2SII7.N、0) : C,77,48・H754・N 10.84゜」」(ル
四」運用りユ)δ・8.50(d、11り;7.60(
L、III);7.40−7.20(晴、 l0H)
;7.20(d、III) ;7.10(m、1ll)
;6.10<brs 、 III) ;5.55(b
rs 、 l1l) :3.0O−2,90(輪、 2
11) :2.802.75 (+* 、 211)
;2.45−2.35 (+a 、 411) ;2.
25(s 、3H) ;1.451.30(m、211
)ppm。 大部下ししΣ 22−ジフェニル−5−N−4−7°ミノメルフエネ
ルーN−メ ルアミノペンタンア≧■!]U1 10%パラジウム担持炭(0,h)を、5%ギ酸−メタ
ノール(21+a1)中に2.2−ジフェニル−5[N
−(4−シアノフェネチル)N−メチルアミノコペン
タンアミド(0,3g、実施例13参照)が溶解してい
る液へ加える。この混り物を窒素下に1時間室温にて撹
拌し、次いで濾過し、そして31凍を減圧下に濃縮する
とゴム状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラ
フィにかけメタノール(2%〜10%まで)含有ジクロ
ロメタンで溶出することにより精製する。生成物含有フ
ラクションを集め減圧下に濃縮すると油状物が得られこ
れを放置すると結晶化する。固体をエーテルとともに磨
砕すると標題化合物が淡黄色結晶として得られる;収量
o、tg、融点139−142゜1允【ニー C,76,98,1!、7.90.N、9.97゜II
N、H,11,(CDCf、) δ=7.40−7
.25(輪、1o11);7.15(^Bq 、4H)
;5.80(brs 、 III) ;5.45 (
brs 、 III) ;3.80 (s 、 2H)
;2.70(m 、2H) :2.55 (m 、21
1) ;2.35(+内、411) ;2.20(s
、311)+1.40−1.30(+廁、 4 ft
) l) l)鴎。 ≧ノベン ン ミ′の 4 アンモニアで飽和したメタノール(10o+I2)中に
2.2−ジフェニル−5−[N−メチル−N−(4メト
キシカルボニルメチルフエネチル)アミノコペンタンア
ミド(0,2g、実施例23g照)が溶解した液を1週
間室温で撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシ
リカカラムクロマトグラフィにかけメタノール(0%〜
10%まで)含有ジクロロメタンで溶出することにより
精製する。生成物含有フラクションを集めそして減圧下
に:a縮すると標題化合物が泡状物として得られる;収
i0.131?。 11簾: 実測1a: C,74,54,11,7,53,N
、9.36゜計算値(Cz、ll)3s、o□・’ /
2 H□0):C,74,30,11,7,32,N
、8.99゜11り ;3.55(s 、211) :
2.80−2.70(m 、2tl) ;2.65−2
.60(16,21() ;2.40−2.30(+内
、4tl) ;2.25(s、3tl) ;1.40−
1.25(+a、211)ppIll。 え上11UL 水(Lomf)中に水酸「ヒカリウム(0,2gI)が
溶解した液を、エタノール(10mf)中に1−ジアノ
−1,1−ジフェニル−3「[N−メチル−N−(3−
フェニルプロプ−1−イル)アミノ]ゾロバン(0,2
2g、製造rIA23@照)が溶解した液へ加え、混合
物をステンレススチール製圧力容器中20時間150℃
で加熱し次いで減圧下に濃縮する。水(30ml)を残
渣へ加え混8−物をジクロロメタン(3メ30 tn
1 )で抽出する。 集めたジクロロメタン抽出液を乾煙 (N a2 S O4) L減圧下に濃縮するとゴム状
物が得られこれをシリカカラムクロマトグラフィにかけ
メタノール(0%〜10%まで)を含むジクロロメタン
で溶出することにより精製する。生成物含有フラクショ
ンを集め減圧下に濃縮すると標題化合物が粘稠性ゴム状
物として得られる、収i0.11f/。 た附記ニー 実測値: C,79,55,1+、7.89. N
、6.79計算値(C2,11,、N、O・l/、II
20) :C,79,86,II、7.86. N、7
.16゜」」(ル四バ」瓜わ−)δ=7.40−7.1
5(輸、1611) 、5.705.60(brs 、
1ll) ;2.70−2.55 (n 、411)
;2.50−2.30 (n+ 、 411);2.
:JO(s、311) ;1.80−1.70(n、2
11)pp L実J、fJLλ喝− 4−N−4−ロロフェネ ルーN−メ ルアミノ−22
−ジフェニルブタンア≧ドの 1e 90%硫酸(0,5+eN)中4:3−[N−(4−り
o。 フェネチル)−N−メチルアミノコ−1−シアノ−1,
1−ジフェニルプロパン(0,2g、製造例24)が溶
解した液を3時間80〜85℃で加熱する。室温まで冷
却すると、氷(10)?)を加え混り物を炭酸カリウム
を添加することにより塩基性化(pi(10)する。混
き物をジクロロメタン(3X 50n+1)で抽出し、
集めたジクロロメタン抽出液を水(2×20m1)で洗
い次いで乾燥(N a2 S O4) シ減圧下に濃縮
するとゴム状物が得られる。ゴム状物をシリカカラムク
ロマトグラフィにかけジクロロメタン(25%〜100
%まで)含有ヘキサン次いでメタノール(0%〜5%ま
で〉含有ジクロロメタンで溶出することにより精製する
。生成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると標
題化り物がゴム状物として得られる、収Jt0.16g
。 た1簾: 実測値: C,72,32,1+、6.73. N
、6.95゜計算値(C2,II□、CIN、0.’へ
1120):C,72,18,H,6,78,N、6.
74゜’11 N、H,rt、 CDCf )
δ=7.40−7.25(a+、12H);7.15
7.05 (d 、 2tl) ; 6 、90−6.
70 (brs 、 IH) ;5.55−5.45
(brsII+) ;2.75−2.50(鎗、511
) ;2.45−2.25(輪、311)、2.20(
s、311)ppH。 ネ ル〜N−メ ルーブタンア≧′の 6e 90夕≦硫ff1f2(1,0+ol)中に1−シアノ
−1,1−ジフェニル−3−[N−(4〜フルオロフエ
ネチル)N−メチルアミノコプロパン(0,4=2.製
造例25参照)が溶解した液を、3時間95℃で加熱す
る。混な物を氷(2h)’\注入し炭酸カリウノ、の添
加により塩基性1ヒ(pHlo)する、混合糊をジクロ
ロメタン(:b75m/)で抽出し、抽出液を集め次い
で乾燥(N 112 S O4) L減圧下に濃縮する
とゴム状物が得られる。ゴム状物は、シリカカラノ、ク
ロマトグラフィにかけジクロロメタン(25%〜100
%まで)含有ヘキサン次いでメタノール(0?6〜5%
まで)含有ジクロロメタンで溶出することにより精製さ
れる。生成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮する
と標題化合物が粘稠性ゴム状物として得られる;収11
0.25fI。 た1簾 実測値: C,75,28,H,6,90,N、7
.26゜計算1i1ff(C2,1127FN20.’
/21120):C,75,16,H,7,06,N、
7.01゜υIN、月よ攻ユq」エヱ□) δ・7.4
5−7.25(Ill、1011);7.157、10
(m 、211) ;7.05−0.95 (+a 、
211) ;6.90−6.70(brs 、 III
);5.55−5.40(brs、1tl) :2.8
0−2.60(n+、(ill) :2.502.40
(+a 、21) :2.40(s 、311)ppm
。 −ルアミノエタンの11 Me 90%硫酸(1,0m1)中に1−[(5H)−5−シ
アノ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a、d]ジクロ
ロブテン−5−イル]−2−[N−(4−フルオロフェ
ネチル]−N−メチルアミノ]エタン(0,51F、製
造例27g照)が溶解している液を30分間90°Cに
加熱し次いで冷却しそして氷(lh)’\注入する。混
合物を5N水酸化ナトリウムを添加することにより塩基
性化(pH10)し、ジクロロメタン(3×60mj2
)で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(N
a2S O4) シ、減圧下に濃縮するとゴム状物が
得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけジ
クロロメタン(50%〜100%まで)含有ヘキサン次
いでメタノール(0%〜4%まで)含有ジクロロメタン
で溶出することにより精製する。 生成物含有フラクションを集めそして減圧下に濃縮する
と標題化合物がガラス状物として得られる;収量0.3
1.。 た泥【ニー 実測値: C,77,35,)1,6.89. N
6.78計算値(C271121FN20) :C,
77,85,1+、7.02・N 6.73゜」」(L
基Δμにムー)δ=7.55−7.40(m、21i)
;7.306.90(m 、 1011) ;5.6
0−5.40(brm 、 211) ;3.40−3
.25 (+a 、2tl);3.20−3.05 (
+ 、 211) ;2.70−2.50 (n 、a
ll) ;2.50−2.35(紬、2旧:2.35(
s、3H)ppmフェニルブ ンアミドの 6 Me ■−シアノー1,1−ジフェニルー3−[N12(2,
3−ジヒドロベンゾフル−5−イル)エチル1−N−メ
ヂルアミノ]プロパン(0,087g) 、水酸化カリ
ウム(0,074ff>、エタノール(6n+1)およ
び水(6ml’)を含む混合物を、48時間ステンレス
スチール製圧力容器中にて140℃に加熱する。室温ま
で冷却し、混合物を減圧下に濃縮する。水(20「@1
)を残渣へ加え、混な物をジクロロメタン(3x20P
at’)で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾
燥(Na2SO,)L、減圧下に濃縮するとゴム状物が
得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけメ
タノール(0%〜10%まで)含有ジクロロメタンで溶
出することにより精製する。生成物含有フラクションを
集め減圧下に濃縮すると標題化合物がガラス状物として
得られる;収量0.056g。 ’IIコ4.M、R,CDCN ) δ=7.50
−7.25(m、!Iff)ニア、05(s。 1ll) ;6.90−6.85 (d 、 IH)6
.75−6.70 (d 、 III) 、5.60−
5.50(1]rs 、 III) :4.65−4.
50(t 、211) ;3.25−3.15 (t
、211) :2.95−2.65(brm、8tl)
;2.60(brs、311)plt+n。 次の製造例は前出の実施例で用いられる所用出発物質の
製造を説明するものである。各間中、温度はすべて℃で
ある。 タ二ンJグJ」匝L[J 、 Med、 Chem
、 、6,516(1963)参照350%水酸化ナ
トリウム水(250!a1)へ、ジフェニルアセトニト
リル(30y) 、次いで1.3−ジブロモプロパン(
32ml) 、最後にジベンゾ−18−クラウンー6(
相転移触媒)を加える。得られた黄色エマルジョンを室
温で1.5時間撹拌する。トルエン(200ml)、続
いて水(50+s1)を加える。層が分前しトルエン溶
液を水(50u+1)で洗いそして乾燥(MgSO+)
L減圧下に濃縮する。得られたゴム状物をエーテル7/
ヘキサンから晶出すると標題化合物が無色固体として得
られる;融点98−100” ;収130g。 HN、M、R,(CDCl))δ−+7.50−7.3
0(+肉、10!り;3.50(+2!I) ;2.6
0(u+、211) :2.05(m、2H)pp+内
S oc、 、500. (1949)参照]カリウム
(6,6y)およびアセトニトリル(25kl)を含む
混な物を、3時間還流加熱する。混り物を減圧下に濃縮
し、残渣をジクロロメタン(200mN)と水(100
u+1)の間に分配する。層が分離し、水層をジクロロ
メタン(3x50ml)で抽出する。ジクロロメタン抽
出液を集め、乾燥(MgSOdL、減圧下に濃縮する。 得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィにかけメタノール(0%〜5%まで)含有ジクロロメ
タンで溶出することにより精製する。生成物含有フラク
ションを集め、減圧下に濃縮する。得られたゴム状物を
ヘキサン、/エーテルから結晶化すると標題化合物が得
られる:収量25g:融点75−77゜ 111N、影lバ遵央Z))δ・7.50−7.20(
…、1511);3.45(s、21);2.552.
40(u+、411);2.15(s、3tl);1.
75−1.60(+n、211)pp論。 4−ブロモ−1−シアノ−11−ジフェニルブタン(2
5g、製造例1参照)、N−メチルベンジルアミン(9
,7g)、無水炭酸カリウム(22yL無水ヨウ化T」
ニドのjυ1 5−(’N−ベンジルーN−メチルアミノ)22−ジフ
ェニルペンタンアミド(l1g、実施例1参照)および
102≦パラジウノ、担持状(1、ly)がエタノール
(150I++/)中にある混合物を室温にて87時間
50 p、s、i、(344,7kr’a)で水素添加
する。混な物を枦遇しそして炉液を減圧下に濃縮すると
油状物が得られる。油状物をエーテルとともに磨砕する
と標題化合物が無色粉末として得られる;収量4.5&
。 □−11N]よ、ノ1」□ユ□lヨ(=で113=−4
j−1−) δ・7.40−7.20(+内、11+1
> +5.955 、75(brd 、 211) :
2.65−2.55(t 、211) ;2.50−2
.45h 、 2tり;2.40(、,311) ;1
.45−1.35(111,211>1)11111゜
ジフェニルアセトニトリル(3h)を、50%水酸1ヒ
ナトリウム4(250ml)続いて1.2−ジブロモメ
タン(27ml) 、R後にジベンゾ−18−クラウン
−6(0,5y>へ加える。混合物を室温で2.5時間
撹拌する。トルエン(100+al)と水(50ml)
を加え、層が分離しそして水層をトルエン(3X50J
)で抽出する9集めたl・ルエン抽出液を水(100!
+1)で洗い次いで乾媒(MBSO<)し、そして減圧
下に濃縮するとむ呉題化音物がゴム状物として得られ、
これをエーテル/ヘキサンから結晶化する;収M 34
g。 ’II H,M、R,CDCl、 δニア、50−7
.30(111,101り;3.40(m、211);
3.00(鎗、 211 ) 、月)躊oz4−≦□[
J 、 Cbcn、 Soc、 、500.(
1949) で9照] [J 、 CI+em、 Soc、 、500.(19
49)参照]。 Me 3−ブロモ−1−シアノ−1,1−ジフェニルプロパン
(24,0g 、製造例4参照)、N−メチルベンジル
アミン(14,7g)、無水炭酸カリウム(22,0g
) 、無水ヨウ化カリウム(6,h>およびアセトニト
リル(250鵠1)を含む混合物を16時間還流加熱す
る。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン(
200社)と10%炭酸カリウム水(100ml)の間
に分配する0層が分離し、水層をジクロロメタン(3×
50ml)で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を
乾燥(MgSO+)し減圧下に濃縮すると油状物が得ら
れ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけメタノ
ール(0%〜10%まで)含有ジクロロメタンで溶出す
ることにより精製する6生成物含有フラクシヨンを集め
減圧下に濃縮すると標題化合物がワ・ンクス状固体とし
て得られる;収量18.1g。 ユJ曳L)δ・7.45−7.25(輸、1511);
3.50(s。 211);2.70−2.50(m、411);2.2
5(s、311)ppL5−2−ブロモエチルインダン
の ゛1三臭1ヒリン(3,5+1)を、四塩化炭素(
100++t’)中に5−(2−ヒドロキシエチル)イ
ンダン(14,0g)(FR−A−2139628)が
溶解している液へ滴加する。混き物を室温にて0.5時
間撹拌し、次いて2時間還流加熱する。氷(1009)
を加え、混合物をジクロロメタンと10%炭酸ナトリウ
ム水の間に分配する。 層が分離し、水層をジクロロメタン(2×100m1)
で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(Mg
SO−)L、減圧下に濃縮すると油状物が得られ、これ
をシリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン
で溶出することにより精製する9生成物含有フラクシヨ
ンを集め減圧下に濃縮すると標題化合物が無色油状物と
して得られる;収量tO,S、、。 」」」」ユ坦収ムー)δ=7.30−7.00(n、3
H) ;3.60(m。 2!I) ;3.201a 、 211) ;3.00
−2.85 (m 、 411) :2.20−2.0
5(n+ 。 211)ppw+。 4−クロロフェネチルプロミドの制゛6ラムクロマトグ
ラフイにかけジクロロメタンで溶出することにより精製
する。生成物含有フラクションを集めそして減圧下に濃
縮すると標題化合物が無色油状物として得られる;収量
3.0g。 すし】ユ旦工曳二Ω刹工L□) δ・7.35(d、2
11);フ、20(d、211);3.60(t 、2
!I) ;3.20(L 、211)131+111i
遵[J −Org、CI+em、、33.1322(1
96B>参照]三臭化リン(t 、3tnf>を、四塩
化炭素(30ml)中に4クロロフエネチルアルコール
(5,0y>が溶解している液へ滴加する。混合物を室
温で10分間撹拌し次いで2時間還流加熱する。氷(5
0g>を加え、混合物をジクロロメタン(50社)と1
0%炭酸ナトリウム水(50ml)の間に分配する0層
が分離し、水層をジクロロメタン(2X 50mi’)
で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(M
g S O4) L、減圧下に濃縮すると油状物が得ら
れ、これをシリカ力エタノール(400+af)中に3
,3−ジメチルアクリル酸エチル(100y)とメチル
アミン(33%メチル化スピリット溶液140n+4)
を含む混合物を2週間室温に放置する一0混合物を減圧
下に濃縮すると油状物が得られ、これを減圧下に分別蒸
留すると(1題化合物が無色の自動車油として得られる
:収量95.0fI:b、p、 68−75°/20m
mHg。 1」」」」月胆れ) δ;4.1(q、211);2.
40(s、211);2.30(s 、3H) ; 1
.60(brs 、 1tl) ;1.25 (t 、
3H) ;1.15(s 、6H)pp輸。 (MgS O4)L、減圧下に:I!4wIすると標題
化合物が無色の自動重油として得られる;収量1502
゜’It N、M、R,CDC/、) δ=7.4
0−7.20(m、5H):4.20(q。 2tl) :3.60(s 、 2H) ;2.55(
s 、 2H) ;2.15 (s 、 3H) ;
1.35 h611);1.30(t、311)ppm
。 −ルブタントエ ルの・1遺 ルブタン−1−−ルの 6 3−メチル−3−メチルアミノブタン酸エチル(95g
、 !TI造例8g照)、臭化ベンジル(72+ef)
、無水炭酸カリウム(138g>およびアセトニトリ
ル(500社)を含む混合物を1.5時間還流加熱する
。混き物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン(5
00ml’)と10%炭酸カリウム水(:toomAり
の間に分配する0層が分離し、水層をジクロロメタン(
2x100Tml)で抽出する。集めたジクロロメタン
抽出液を乾燥無水テトラヒドロフラン(100mN)中
に3−(Nベンジル−N−メチルアミノ)−3−メチル
ブタン酸エチル(23,6y、l12造例99照)が溶
解している液を、20分間かけて無水テトラヒドロフラ
ン(300mf)中に水素1ヒアルミニウムリチウム(
7,2g)が懸濁している撹拌液へ加える。添加完了時
、混り物を室温にて3時間撹拌する。水(7ml)を注
意深く滴加し、続いて15%水酸化ナトリウ11水(7
II11)と最1炎にさらに水(20s+4りを加える
。得られた固体法でん物をP去し、酢酸エチル(3×1
0ml)で洗う。 P液および洗液を集め、減圧下に濃縮すると標題(ヒ合
物が無色の自動重油として得られる;収量19.09゜ ’II N、M、R,CDCN )δ=7.40−7.
20(m 、511) :6.15(L+rs 。 1ll) ;3.95(t 、 2tl) ;3.65
(s 、2H) :2 、15 (s 、 311)
; 1.80(t、2tl):1.25b、f311)
10011゜工時、混合物を18時間室温にて撹拌する
。エタノール(5mi’)を加え、混合物を減圧下に濃
縮すると油状物が得られ、これを酢酸エチルから結晶化
すると標題化合物が無色粉末として得られる;収N2.
82g:融点164−166℃。 ニーIIL−上」よ工J−−113ニュー3ミS≧J)
3=工!LL) δ ニア、75(+*、2H)ニ
ア、50−7.40(m、3!l) :4.70(dd
、 ilり :3.80−3.65 (m 、311
) :2.60−2.45 h511):t、70(c
(,611)pp嬶クロロ−2メ ルブ ン の QぷりL クロロポルム(20mN)中に3−(N−ベンジルN−
メチルアミノ)−3−メチルブタン−1−オール(6,
9g、製造PA10g照)が溶解した液を0℃にてクロ
ロホルム(20ml)中に塩化チオニル(4,9m1)
が溶解した液へ30分間かけて滴加する。添加終e 水素化ナトリウム(60%鉱油分散液4.h)を、無水
l・ルエン(10(lal)中にジフェニルアセトニト
リル(19,3y)が溶解した液へ少しずつ加える。混
な物を1.5時間還流加熱し50°まで冷却し、その時
点で無水トルエン(20mjり中に2−(N−ベンジル
−N−メチルアミノ)−4−クロロ−2−メチルブタン
(11,3y、製造例11撃照)が溶解した液を加え、
混合物を3時間還流加熱する。混合物をトルエン(20
0@i’)と10%水酸化すトリウム水(100@i’
)の間に分配し、層が分離し、そしてトルエン層を水(
100mjりで洗う。トルエン溶液を乾h (M g
S O、) L、減圧下に?l!411i!すると油状
物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにか
けトルエン(50%〜100%まで)含有ヘキサン次い
で酢酸エチル(0%〜10%まで)含有トルエンで溶出
することにより精製する。生成物含有フラクションを集
め、そして減圧下に:Ia縮すると標題化合物がわら色
の油状物として得られる;収Z14.5..。 ’ll N、M、基パμ抜es> δ=7.50−7.
20(n+、1511);3.45(s 、211)
;2.70−2.60(+a 、2H) ;2.05
(s 、311) ;1.70−1.60(+++、2
11);1.15(s、611)ppm。 10%パラジウl、担持炭を、メタノール(19mZ)
とギ酸(1a+ 1 )に5−(N−ベンジル−N−メ
チルアミノ)−2,2−ジフェニル−5−メチルヘキサ
ンアミド(0,6g、実施例3g照)が溶解した液へ加
える。 混合物を室温で16時間撹拌し次いで濾過し、炉液を減
圧下に濃縮すると標題化合物がゴ11状物として得られ
る;収量0.4i?。 ’II N、N、R,CDCも−)δ=7.40−7.
25(m、1111) ;6.85(brs 、 1)
() ;5.90(brs 、 1ll) :2.55
−2.45(m 、211) ;2.30(s、311
) :1.40(m、211) ;1.20(s、31
1)ppm。 艷l匠り先 34−メ レンジ シフエ゛ ルアルコールミノヘ
ン ミドの 34−メ レンジ シフエネ ルブロミド3.11−
メチレンジオキシフェニル酢酸(18,0g)を、エー
テル(400I01)中に水素化アルミニウムリチウム
(4,(h)が懸濁した撹拌水冷懸濁液へ30分間かけ
て滴加し、そして混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩
化アルミニウム、水溶液を慎重に添加することにより急
冷し、そして濾過する。P液を10%炭酸すI〜リウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発すると
tF!題化合物が淡黄色油状物として得られ(15,0
1y、90$)、これはそのII−N、M、R,スペク
トルにより特徴づけられる。 ’Ill慢エニi工より一4X〕=Jとり」色、−)
δ=6.69−6.83(311、端);5.98(
211゜5)−3,82(2H,dt J=7および6
11z) ;2.81(28、L 、、I=711z)
および1.44(ill、t、J・6tlz、D20で
変換可能)。 設Lj日−一 四塩化炭素(50+e4)中に三臭化リン(8,]fI
)が溶解している液を、四塩化炭素(200ml)中に
3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール(15
,0g)(製造例14!9照)が溶解している撹拌液へ
30分間かけて滴加し、混合物を3時間還流加熱し、連
続的に水(2回)、5M水酸化ナトリウム水溶液そして
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発する
。残渣をシリカ(toog)クロマトグラフィにかけ溶
出液として四塩化炭素を用いて精製する。 適当なフラクションを集めそして蒸発すると標題化合物
が淡黄色油状物(8,3g、40g)として得られ、こ
れはそのIII−N、M、R,スペクトルにより特徴づ
けられる。 ’II N鼻R,CDCZ、)δ:(3,80(III
、d、J:8Hz) :6.75(ltl。 s);6.71 (IH,d、に8)Iz);6.00
(2B 、s);3.56(2H、L 、J:)11z
)および3.13(211、t 、J・711z)。 設L1にL 2−ブロモエ ル)ペンゾジ キ ン 2−ヒドロ シエ ルベンゾジ ン これは、3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸の代わ
りに(ベンゾジオキサン−6−イル)酢酸を用いてWm
1M14に記載されている。標題化合物が無色油状物(
19,8I?、92$)として得られ、これはその’I
I−N、14.R,スペクトルにより特徴ずけられる。 1)I N、M、R,CDCf、)δ=6.84(lt
l、d、に8Hz);6.77(ill。 d、J=2Hz) ;6.73(IH,dd、J=8お
よび211z) ;4.28(4tl、s);3.59
(211,t、J=71!z)および3.08(211
,t、J=711z) 。 これは、3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコー
ルの代わりに6−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾジオ
キサン(製造例16参照)を用いて袈造例15に記載さ
れているように製造される。 標題1ヒ6物が淡黄色油状物(21,4g、80りとし
て得られ、これはIH−N、M、R,スペクトルにより
’1IF17j ’−J’けられる。 ’It N、M、R,CDCff1 )δ=6.83(
III、d、J=811z) ;6.77(III。 d、J=211z);6.フ2 (I II 、 dd
、 ト811zおよび2Hz) ;4.28(411
。 s);3.59(211,L、J=711z)および3
.10(21!、L、、L7+lz)。 艮】11.1 N−4−2−メタンスルホニル ジエチル)フェニル
メタンスルホンアミド 5−2−ヒドロ ジエチル−23−ジヒドロベンシフ1
ンの 1 塩fヒメタンスルホニル(50,4g)を、Ooにて乾
燥ピリジン(300m12)中に4−アミノフェネチル
アルコール(27,4h)が溶解している撹拌液へ滴加
し、溶液をOoにて30分間次いで室温にて2.5時間
撹拌する0次いで水へ注入し、固体をp去し、水で洗い
、乾燥し、酢酸エチルから結晶1ヒすると標題化合物が
得られる<39.0y、66g) ;融点136137
” た1簾ニー 実測値: C,40,6,H,5,2; N、4.
El。 計算値<CIoIllSNO5S2):C,40,9,
11,5,1,N、4.8゜製L11−囚 無水テトラヒドロフラン(50Tm1)中に〈2,3−
ジヒドロベンゾフラン−5−イル)丙t’Pi(4,h
、EP−へ132130参照)が溶解している液を、1
0分間かけて、0°にて無水テトラヒドロフラン(50
ml)中に水X;化アルミニウムリチウム(1,57g
)が懸濁した撹拌液へ滴加する。混合物を室温まで温め
、そして1時間撹拌する0次いで水(1,51s’)を
注意深く加え、続いて10%水酸化ナトリウム水(1,
5ni’)最陵に水(4,5mN)を滴加する。混り物
をr過し、無機塩を酢酸エチル(2×50m1)で洗浄
する。炉液と洗液を会わせ、減圧下に濃縮すると標題化
合物が油状物として得られる;収113.3g。 ’I N、M、R,CDCZ ”)δ=7.10(s、
III) ;7.00(d、III) ;6.75(鎗
、IH)、4.65−4.55(論、211);3.9
0−3.75(m、211);3.30−3.15(m
、211) ;2.90−2.80(n+ 、211
) ;1.85−1.75(brs 、 III)pp
m 。 Alラン1バも1 油状物として得られ、これを放置すると結晶化する;収
310.584g、融点60−62゜’II N、H
,R,CDCf、)δ=7.10(s、III);7.
00−6.95(d、III):6.80−6.70
(d 、 1tl) :4.65−4.55 (t 、
211) :3.60−3.50 (t 。 211) ;:125−3.15(t、211) ;3
.15−3.10(t、211)ppm。 のM 三臭化リン(0,37g)を、四塩化炭素(3ml)中
に5(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン(0,612g、製造例19参照)が溶解して
いる渣l\添加し、混合物を3時間還流加熱する。室温
まで冷却すると、混合物を10%炭酸ナトリウム水(2
0社)とジクロロメタン(20ml)の間に分配する。 層が分離し、水層をジクロロメタン(2xlOml)で
抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(MgS
O4)L、減圧下に濃縮すると標題1ヒ合物がボラン−
テトラヒドロフラン11(1,oモルテトラヒドロフラ
ン溶液40II+Z)を、0°にてテトラヒドロフラン
(LOOu+1)中に4−(メトキシカルボニルメチル
)フェニル酸Pi(米国特許第3,341゜531号)
(7,7y)が溶解している液へ10分間かけて滴加す
る。混合物を室温まで温め2時間撹拌する0反応物を2
M塩酸(50mjりの添加により急冷し次いで減圧下に
41aする。残渣をジクロロメタン(200+a1)と
2M塩酸(100@1)’の間に分配し、層が分離し、
水層をジクロロメタン(2x50n+f)で抽出する。 集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(MgSO<)し、
減圧下に濃縮すると油状物が得られる。これを酢酸エチ
ル(100+nl)に溶かし、溶液を飽和重炭酸すトリ
ウム水(2X100丁of)で抽出する。水性抽出液を
集め、2M塩酸(pH5)で酸性化し、ジクロロメタン
(2・、100+nN)で抽出する。集めたジクロロメ
タン抽出液を屹繰(MgSO+)L減圧下に濃縮すると
F!A題化金化合物状物として得られる;収量2.7g
。 」」1ル1バμにムエ)δ・7.30−7.10(+^
、4+1) ;3.90−3.80(m、211) ;
3.70(s、311) ;2.95−2.85(m、
211)pp11+。 4−(2−プロモエ ル フェニル メ ルの乱し 社)中に4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル酢酸メ
チル(2,7g、製造例21参照)が溶解した凍l\滴
加する。添加完了時、混合物を室温まで温め次いで2時
間還流加熱する。氷(100いを添加し、混α物をジク
ロロメタン(50+ajりと飽和重炭酸す1〜リウl、
水(50+*Z)の間に分配する0層が分離し、水層を
ジクロロメタン(3×50mN)で抽出する。集めたジ
クロロ、メタン抽出液を乾燥(MgSO+)L、減圧下
に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロ
マトグラフィにかけヘキサン(40π)含有ジクロロメ
タン次いでジクロロメタンで溶出することにより精製す
る。生成物含有フラクションを集めそして減圧下に濃縮
すると標題化合物が油状物として得られる;収量1.0
2g。 ’II N、M、R,CDCf、)δ;7.30−7.
20(+3411) :3.75(s、3tl);3.
65 (s 、 211) ;3.65−3.55 (
m 、 211) ;3.25−3.15 (to 、
211)pl)11゜ 三臭化リン(1,42g)を、04にて四塩化炭素(2
0ルーN−3−フェニルプロプ−1−イルアミノA旦で
4 e 3−ブロモ−1−シアノ−1,1−ジフェニルプロパン
(1,51?、fjA造例4参照Ll−(N−メチルア
ミノ)−3−フェニルプロパン(0,74h)、無水炭
酸カリウノ、(1,38g)およびアセトニトリル(5
0ml)を含む混合物を48時間還流加熱し、次いで減
圧下に濃縮する。水(30ml)を残渣へ加え、混合物
をジクロロメタン(3X40!IIe)で抽出する。集
めたジクロロメタン抽出液を乾燥(N 12 S O4
) L、減圧下に濃縮するとゴム状物が得られ、これを
シリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン(
25%〜100%まで)含有ヘキサン次いでメタノール
(0%〜4%まで)含有ジクロロメタンで溶出すること
により精製する。生成物含有フラクションを集め減圧下
に濃縮すると標題化合物がゴム状物として得られる;収
量0.931?。 延毘翌: 実測値: C,84,87,)1,7.99. N
、7.76゜計算値(CzallzaNz): C,84,74,H,7,66、N、7.60゜1上1
1ユ刈劇、〉δ・7.50−7.15(m、1511)
;2.702.45<+a 、6H) :2 、45
−2.30(Tl+ 、2H) ;2.25<s 、3
11) : 1.801.70(m、211)ppm。 とのJUl 間ρ 3−ブロモ−1−ジアノ−1,1−ジフェニルプロパン
(0,h、tJ造例418)、N−メ−)ルー4−クロ
ロフェネチルアミン(o、siy、c^61 :152
24b9照)、無水炭酸カリウノx(0,83g口3よ
びアセトニトリル(40社)を含む混合物を24時間還
流加熱し、次いでジクロロメタン(50u+1’)と水
(50社)の間に分配する。ジクロロメタン層を02燥
(N a2 s O4) シ、減圧下に濃縮するとゴム
状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィに
かけジクロロメタン(25%〜40%まで)含有ヘキサ
ン次いでメタノール(0%〜5%まで)含有ジクロロメ
タンで溶出することにより精製する。生成物含有フラク
ションを集め、減圧下に濃縮すると標題化り物がゴノ、
状物として得られる;収i0.25g。 止り簾: 実測値: C,75,06,Il、6.44. N
、7.07゜計算値(C2,!l□、ClN2・’/2
1120):C,75,45,Il、6.59. N、
7.04゜’118.M、Il、 CDCI)δニア、
50−7.25(+*、1211) ;7.15−7.
05(d、211):2.752.50(+a、811
)+2.35(s、311)p+oa仕Z灼10t e 3−ブロモ−1−シアノ−11−ジフェニルプロパン(
1,5g、製造例4参照)、N−メチル−!1フルオロ
フェネナルアミン(0,766g、C^80r’1ZO
985y9照)、無水炭酸カリウノ、(1,3Eby)
オ、1: Uアセトニトリル(50+nN>を含む混α
物を2!1時間還流加熱し、次いで減圧下に濃縮する。 残渣を水(40ml)に溶かし、ジクロロメタン(3X
50+a□で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を
E+・■(N a2 S O−) L減圧下にJ !I
i!するとゴム状物が得られ、これをジクロロメタン(
25%〜100%まで)含有ヘキサン次いでメタノール
(0%〜3%まで)含有ジクロロメタンで溶出すること
により精製する。生成物含有フラクションを集め減圧下
に′amすると標題化合物がゴ11状物として得られる
;収量0.51#。 分…: 実測値: C,80,40; II、f3.78:
N、7.95;計算値(C,、II、5FN、): C,80,61,II、Ci、77、 N、7.52゜
2μ■行)δ=7.45−7.30(鴎、1011)
、7.157 、10(m 、 211) ;7.05
−6.95(m 、2tl) ;2.75−2.65
(+n 、2H) ;2.65−2.50(m 、61
1) ;2.35(s 、311)ppmロモエタンの
1゛ユ 無水トルエン(50ml)中に(511)−5−シアノ
10.11−ジヒドロベンゾ[a、d]シクロヘプテン
[11,0g、J、 ト噌ed、cbe+自、、 6
、2 5 71 、(1963)9 照]が溶解し
ている液を、トルエン(50社)中に水素1ヒナトリウ
ム(8oz鉱油分散液1.65g)が懸濁しているt1
1拌液へ窒素雲囲気下に滴加する。添加完了時、混な物
を2.5時間還流加熱する。混合物を10℃まで冷却し
、その時点でトルエン(10mZ)中に1,2ジブロモ
エタン(18,8g>が溶解している液を滴加を酢酸エ
チル(100ml’)で抽出し、有機層を集め次いで0
2tz (N a 2 S O4) Lそして減圧下に
濃縮すると粘稠なゴム状物が得られる。このゴム状物を
蒸留により精製すると標題1ヒ合物がわら色の油状物と
して得られる;収18.5g;b、p、188−192
℃10.3+a+al1g 。 ’II N、M、R,CDCI)):δ=8.05−7
.95(m、211) ;7.40−7.20(+s
、 611) :3.50−3.30 (m 、 2H
) +3.25−3.15(m 、211) :3.1
5−3.00(+a、411)ppm。 e ミノエタンの1゛貴 1− [(5)−r )−5−シアノ−10,11−ジ
ヒドロジベンゾ[a、d]ジクロロブテン−5−イルコ
ー2ブロモエタン(3,26g、製造例269照)、N
−メチル−4−フルオロフェネチルアミン(1,53y
、C,^。 80 :P120985y参照)、無水炭酸カリウノ、
(2,76g)およびアセトニトリル(50njりを含
む混合物を24時間還流加熱し次いで減圧下に濃縮する
。水(50n+4)を残渣へ加え、得られた混合物をジ
クロロメタン(3x60+1)で抽出する。集めたジク
ロロメタン抽出液を屹燥(Na2SO,)L減圧下に濃
縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロマト
グラフィにかけジクロロメタン(25%〜100%まで
)含有ヘキサン次いでメタノール(0%〜5%まで)含
有ジクロロメタンで溶出することにより精製する。生成
物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると原題化り
物が粘稠性油状物として得られる;収量1.7g。 矩附℃ 実測値: C,81,11,I+、6.79. N
、6.76:計算値(C27+1□、FN、) C,81,37,11,(3,83,N、7.03゜」
」←ル1バ劇にムー):δ=8.00−7.90(鴎、
211)、7.306.90(+a 、 1011)
;3.50−3.35(n+ 、211) ;3.15
−3.05(+a 、 211) :2.702.55
(+s、411);2.55−2.45(m、211)
;2.45−2.30(+a、2tl) ;2.25(
伯、3H)pl)I11ルエ ル メ ルアミンの制゛
1 33%メチルアミン−メタノール液(40社)に5−(
2−ブロモエチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン<
1.59.製造例20参照)が溶解している液をステン
レススチール圧力容器中100℃にて6時間加熱し、次
いで減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン(50+
11)と10%炭酸ナトリウム水(50ml)の間に分
配する。層が分類し、水層をさらにジクロロメタン(2
x50m/)で抽出する。水層を減圧下に′a1!il
すると固体が得られ、これを沸とうしている2−プロパ
ツールとともに磨砕する9混キ物をr過しP液を減圧下
に濃縮すると固体が得られ、これをシリカカラムク1コ
マトグラフイにかけメタノール(0%〜1%まで)含有
ジクロロメタンで溶出することによりvI禦する。生成
物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると原題化合
物が無色固体として得られる;収JiO,31g、融点
153155℃。 」二N、M、R,CDCff1.):δ=9.80−9
.60(brs、IH) ニア、10(s 、18);
7.00−6.95 (d 、III);6.75−6
.70 (d 、IH);4.604.50(t、21
1);3.303.10(m、611);2.75(s
、311)ppm。 e 3−ブロモ−1−シアノ−1,1−ジフェニルプロパン
(0,3g、製造例4g照)、N−[2−(2,3ジヒ
ドロベンゾフルー5−イル)エチル]−N−メチルアミ
ン(0,1779,製造例28参照)、無水炭酸カリウ
ム(0,276y>およびアセトニトリル(25ml)
を含む混り物を、48時間還流加熱する。室温まで冷却
し、混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水(20+a/)
とジクロロメタン(40v、l)の間に分配する。刑が
分画し、水層をさらに2回ジクロロメタン(2〉20m
1)で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾條(
N az S O=) シ、減圧下に濃縮すると油状物
が得られ、これをシリカカラノ、クロマトグラフィにか
けジクロロメタン(50%〜100%まて)含有へキサ
ン次いでメタノール(0%〜55′6まで)含有ジクロ
ロメタンで)8出することにより精製する。生成物含有
フラクションを集め減圧下に4棉するとけ連化合物が油
状物として得られる;収−:io、i3&。 水九五: 実、TIIIM: C,81,58; tl、7.
20; N、7.23;計算値(C2,II□tNzO
)・ C81,78; 11,7.12. N、7.07」」
(を四バ側1>:δ・7.50−7.30(n、101
1);7.05(s 、 III) ;6.95−6.
90(cl 、 1tl) ;6.75−6.70 (
d 、 1tl) ;4.654.55(t 、211
) ;3.25−3.15(t 、211) ;2.7
04.50 (to 、811) ;2.35(s、3
11)ppL
て定義した通りである)の化合物およびそれらの薬学的
に受容できる塩から!IKJ造することができる。これ
らの化合物は、式(IA>およびN B)の(ヒ金物の
ための有用な中間体であるばかりでなく、またムスカリ
ン様作用受容体に対する拮抗剤でもある。ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ(J 、 Cbem、
Soc、 )、500 、(1949)に、純粋に、
合成中間体として開示されている化り物“シアン化3−
ベンジルメチルアミノ−1,1−ジフエニルプロビル′
°を除き、これらの中間体はまた本発明の一部をも形成
している。 式(1)の化合物の薬学的に受容できる塩としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩。 リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩。 こはく酸塩および酒石酸塩がある。さらに広い薬学的に
受容できる塩のリストについては、例えば、ザ・ジャー
ナ、ル・オブ・ファーマシューテイカルf ・サイエンシーズ(Lbe J ournal 1
4P harmaeeutical S cienc
es) 、第66巻、第1号。 1977年1月、第1−19ページ、を参照されたい、
これらの塩は、常法により、例えば適当な溶媒、例えば
エタノール、中の*U塩基および酸の溶液を混きし、沈
殿としてまたは溶液の蒸発により、酸付加塩を回収する
ことによって、製造することができる。 式(IA)および(IB)の化合物は、下記の経路を含
む多くの経路により製造することができるニー 1N この経路は、常法での、例えば濃鉱酸水溶液(典型的に
は、濃H2SO,水溶液)、アルカリ水溶液(例えば水
酸化カリウム水溶液)またはアルカリ性過酸化水素(典
型的には■(20□/Na0H)を用いる、式(I[A
)および(ffB)のニトリル類の加水分解を包含する
。 この加水分解は、好ましくは、濃硫酸、好ましくは80
−98%IM、そして最も好ましくは90%H2S O
4、を用い、例えば80−110℃、そして最も好まし
くは約100℃、に加熱しながら実施する0次に、生成
物(IA)または(I B)を、常法によって単離し、
精製することができる。明らかに、R4上のすべてのシ
アノ置換基も加水分解されてカルバモイル基またはカル
ボキシ基となり、すべてのアルカノイルオキシ置IQ基
はヒドロキシ基となり、そしてすべてのアルコキシカル
ボニル置換基はカルボキシ基となるであろう。 式(IIA)および(IIB)の出発物質は、例えば下
記のような当技術分野に習熟した人々には公知であると
思われる常法により得ることができるニー上記の方法は
、後に示す製造例の項に具体的に詳細に示される。 上記の反応工程で使用する出発物質は、公知化合物であ
るか、またはこれも−船釣な技術により製造することが
できる。先に述べた通り、“シ・アン化3−ベンジルメ
チルアミノ−1,1−ジフェニルプロピル”の製法は、
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ(J 、
Chets、 Soc、 )。 500(1949)のデユアル(D upre)外、中
に記載されており、同様のシアン化物は同様にして製造
することができる。モフェット(MoffeLL)およ
びアスペルグレン(A spergren) 、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ(J、 Amer、 Chew、 Soc、 )、4
451 (1957)、GBI、129,955.0B
1,147,832゜CA795,330.U、S、P
、4,335゜122およびケニイ(Cbeney)外
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ(J
、Org。 Chew、)、17,770(1952)をも参照され
たい。 別経路は下記の通りであるニー R3N11−C(C1l□)s−+cooEt1 [1
rC1’1zZR’/に2CO3に’ ↓還元<PAえばLiAg1I<) (■昆) (11B> エチルエステル出発物質は、公知化合物であるか(特に
論=1であるアミノ酸誘導体)、または、例えば下記の
ような一般的な方法により得ることができる: R’R”C=ClIC0□Et + R’Nl12→
R3NトC−Cl1□C0zEt経」口り この経路は、次のように具体的に示すことができる: R’ R2,R’、R’)+およびZは、式(I A)
および(I B)について定義した通りであり、Qは脱
離基、例えばBr、Ct’、I 、C,−C,アルカン
スルホニルオキシ基(例えばメタンスルホニルオキシ基
)、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニル
オキシ基(例えば9−)−ルエンスルホニルオキシ基)
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、である
、好ましくは、QはCI、Brjまたはメタンスルホニ
ルオキシ基である。 この反応は、好ましくは、重炭酸ナトリウム。 炭酸ナトリウムまたはカリウム、またはトリエチルアミ
ン、のような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒
1例えばアセトニトリルまたはジオキサン中で、還流温
度までの温度で実施される。 60−110℃という反応温度が一般に望ましく、還流
温度で反応を実施するのが最も便利である。 沃素が特に適する脱離基であるが、出発物質(V)は時
には塩化物として最も都合よく手に入れることができる
ので、この反応はまた、塩化物としての化合物(V)を
用いるが、但し沃素ナトリウムまたはカリウムのような
沃化物の存在において、実施することもできる。 出発物質(fVA)および(IVB)は、2が直接結合
であって、R4がフェニル基である相当する式(I A
)および(IB>の化合物の脱ベンジル化によって!?
J )Nすることができ、これらの(I A)および(
I B)の化合物はもちろん経路Aによって製造するこ
とができる。説ベンジル化は典型的には、接触水素化に
より、例えばエタノール中の82/Pd/Cを用いて、
またはPd/Cの存在におけるメタノール中のギ酸の使
用により、実施される。 U片 この経路は、下記のように具体的に示すことができる: 各々化合物(■^)または(1B) R1,R2,R3,R4,Zおよび論は、式(I A)
および(I B)について定義した通りであり、Qは脱
離基である。 この反応は、通常の方法で、例えば、トルエンのような
有機溶媒中で60−110℃、好ましくは還流温度で、
しかも水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドのよう
な強塩基の存在において、実施される。 Qは、好ましくはC1,F3rまたはIである。 出発物質は、常法により得ることができる(例えば経路
A参照)。 1W以 ZがCH2であり、R4が2−または4−ピリジル基ま
たはピラジニル基である式(I A)および(IB)の
18合物はまた、式(IVA)または(IVB)の化合
物(経路B参照)を2−または4−ビニルピリジンまた
は2−ビニルピラジンと反応させることにより製造する
こともできる。この反応は典型的には、適当な有機溶媒
、例えばジオキサン中で、典型的には約60°−110
℃そして好ましくは還流温度に加熱しながら実施する。 ある場合には、塩基性(好ましくは、水酸化N−ベンジ
ルトリメチルアンモニウム[“トリトン(Triton
)B″]のような有機溶媒に可溶性である強塩基)また
は酸性(好ましくはCl−04アルカン酸)触媒の存在
が有益であろう0次に、生成物を常法により単離し精製
することができる。 R4がr1換されたフェニル基である式(I A)およ
び(I B)の化合物のあるものは、次のようにして他
の式(I A)および(I B)の化合物に変えること
ができる: (a) フェニル基上の一〇〇2(CI C4アル
キル)置換基は、還元して−CH□OHとすることがで
きる。水素化アルミニウムリチウムが最適な還元剤であ
る。この反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えば
エーテル中で、0°ないし室温で実施される。そのメチ
ルエステルの形の出発物質を使用するのが、一般に最も
便利である。 (b) フェニル基上のヒドロキシ置換基は、塩化ま
たは臭化CI C4アルカノイル、または式(CI
C4アルキル・Co)20の無水アルカン酸を用いる
アシル化により−oco(c、−c、アルキル)に変え
ることができる。酸受容体の存在が好ましい、この反応
は典型的には、適当な有機溶媒、例えばジオキサン中で
ほぼ室温で実施される。 (c) フェニル基上の−co(c、−c、アルキル
)置換基は、還元して、式−CH(OH)(C,−C。 アルキル)の置換基とすることができる。適当な還元剤
としては、水素化硼素ナトリウムおよび水素化アルミニ
ウムリチウムがある。この反応は典型的には、適当な有
機溶媒、例えばメタノール中で、0°ないし室温で実施
される。水素化硼素ナトリウムが好ましい還元剤である
。 (d) 好ましくはアルキル基がメチル基である(C
H2) p C00(CIC<アルキル)置換基は、ア
ンモニアまたは適当なアミンR’R”NHとの反応によ
って−(CHz ) −CON R’ R穆に変えるこ
とができる。この反応は、メタノールまたはエタノール
のような有機溶媒中のアンモニアまたはボンベ中のその
ままのアンモニアを用いて実施することができるけれど
も、R7およびR6がともにHである時は、アンモニア
水(0,880)の使用が一般に最も便利である。メチ
ルアミンとの反応はエタノール中で最も都合よ〈実施さ
れる。ある場合には、この反応は室温で、満足な速度で
進行するであろうけれども、120°までの温度、好ま
しくは60ないし100℃、に加熱することがしばしば
必要である。揮発性アミンについては、この反応はボン
ベ内で実施するのが最もよい。 (e) フェニル基上のアミノ置換基は、塩化または
臭化C,−C,アルカンスルホニルまたはC1C,アル
カンスルホン酸無水物との反応により、NH30□(C
,−C,アルキル)に変えることができる。ピリジン、
トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたは、炭酸ナト
リウムまたはカリウム、のような酸受容体の存在が好ま
しい、特に塩化スルホニルが用いられるときは、反応を
ピリジン中で実施することが最も部会のよいことがしば
しばあり、このピリジンは、溶媒および酸受容体の両方
として作用する。加熱は常には必要ではなく;普通はこ
の反応は、室温で満足すべき速度で進行するであろう。 (f) フェニル基上のアミン置換基は、また、典型
的にはジオキサンのような有機溶媒中で還流させながら
、スルファミドと反応させることによりスルファモイル
基に変えることもできる。 (g) ヒドロキシ置換基は、最初に炭酸カリウムの
ような塩基と反応させ、次に沃化ClC4アルキルと反
応させることにより、C,−C,アルコキシ基に変える
ことができる。この反応は、好ましくは、アセトンまた
はジオキサンのような溶媒中で、還流温度で実施される
。 (h) アセチル置換基は、メチルリチウム、臭化メ
チルマグネシウム、沃化メチルマグネシラノ、または塩
化メチルマグネシウムとの反応により、C(OH)(C
H3)2に変えることができる。この反応は、典型的に
は、エーテルのような溶媒中で、0°Cから室温までの
温度で実施される。 (i> 沃素置換基は、典型的にはおよそ室温での、
塩基[例えば炭酸カリウム]およびパラジウム(If)
触媒[例えば塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(■)]を含有するC、−C,アルカノール中の
一酸化炭素との反応により、C+ C4アルコキシカ
ルボニル基に変えることができる。 そして(j) フェニル基上のシアノ置換基は、典型
的には、接触水素化により、例えば、少量の濃塩酸を含
有するエタノール中の■4□/Pd/Cを用いて、また
は、Pd/Cの存在においてメタノール中のギ酸を用い
ることにより、還元してアミノメチル基とすることがで
きる。 制−皿 ムスカリン様作用受容体に対する拮抗剤としての本化合
物の選択性は、次のようにして測定することができる。 雄のモルモットを犠牲にして、回腸、気管、膀胱および
右心房を切除して、95%02および5%CO2で通気
した、32℃で1gの静止張力下の生理的食塩水中に懸
垂させる。回腸、膀胱および気管の収縮を、等張性(回
腸)または同長性変換器(膀胱および気管)を用いて記
録する。自発的に拍動する右心房の収縮頻度は、同長的
に記録した収縮から誘導する。 アセチルコリン(回腸)またはカルバコール(気管、膀
胱および右心房)のどちらかに対する用足応答曲線を、
最大応答が達成されるまで、各濃度の作動薬に対して1
−5分の接触時間を用いて決定する。器官浴を排液し、
最低用量の試験化合物を含有する生理的食塩水で再び満
たす。試験化合物を20分間組織と平衡させ、最大応答
が得られるまで、作動薬用量一応答曲線をくり返す、器
官浴を排液し、第二の濃度の試験化合物を含有する生理
的食塩水で再び満たして、上記の手順をくり返ず、典型
的には、4種の濃度の試験化合物を、各組織に関して評
価する。 もとの応答を生ずるための作動薬濃度の倍加をひき起こ
す試験化合物の濃度を決定する[1JA2値−アランラ
クシャナ(A runlakshana)およびシルト
(Scbild)(1959)、Br1t、 J 、
Pbnr+aaco1. 。 14.48−581.上記の分析技術を用いて、lえス
カリン様作用受容体に対する拮抗剤に対する組m選択性
が決定される。 心拍数の変化と比較した、作動薬に誘発された気管支収
縮、腸または膀胱収縮性に対する活性は、麻酔犬で決定
される。経***性は、例えば心拍数、瞳孔直径および腸
の自動運動性に関する化合物の効果を決定して、意識大
において評価される。 他のコリン作動性部位に対する化合物親和性は、静脈内
または腹腔内投与後に、マウスにおいて評価される。従
って、瞳孔のサイズの倍加をひき起こす用量並びに、静
脈内オキソトレモリンに対する唾液分泌過多および振せ
ん応答を50%阻害するための用量が決定される。 過敏腸症候群、憩室疾患、尿失禁9食道弛緩不能症およ
び慢性閉塞性気道疾患のような、変化した平滑筋の自動
運動性および/または緊張に関連する疾患の治癒的また
は予防的治療においてヒトに投与するためには、本化合
物の経口用量は一般に、平均的な成人患者(70kfI
)に対して1日に3.5ないし3501m gの範囲内
であろう、従って、典型的な成人患者用には、個々の錠
剤またはカプセル剤は、典型的には、1日に1回または
数回、単一または複数量で投与するために、適当な薬学
的に受容できる賦形剤またはキャリヤー中に、1ないし
2501の活性化合物を含有するであろう、静脈内投与
のための用量は、典型的には、必要に応じて、1回の投
与あたり0.35ないし351の範囲内であろう、実際
には、医師が、個々の患者に最適と忠われる実際の用量
を決定するであろうが、この量はその特定の患者の年令
、体重および反応によって変わるであろう、上記の用量
は、平均的な場合の好例であるが、もちろんこれより高
いかまたは低い用量範囲が有益である個々の場合もあり
得て、これらの場合も本発明の範囲内である。 ヒトに使用するためには、式〈1〉の化合物は、単独で
投与することができるが、−iには、念図された投与経
路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう0例えば、これら
は、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の
形で、あるいは、単独の、または賦形剤と混合したカプ
セル剤または小郡状態で、あるいは香味料または着色料
を含有するエリキシル剤または懸濁液の形で、経口的に
投与することができる。これらは、非経口的に、例えば
静脈内、筋肉内または皮下、に注射することもできる。 非経口的投与用には、これらを、無菌の水溶液の形で使
用するのが最もよく、この無菌水溶液は他の物質、例え
ばこの溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグル
コースを含有してもよい。 さらに別の観点においては、本発明は、式(1)の化合
物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的
に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より成る薬剤組
成物を提供する。 本発明はまた、薬剤として、特に過敏腸症候群の治療に
使用するための、式(1)の化合物またはその薬学的に
受容できる塩をも包含する。 本発明はさらに、過敏腸症候群、憩室疾患、尿失禁1食
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道疾患のような、変化
した平滑筋の自動運動性および/または緊張に関連する
疾患の治療用の薬剤の製造のための、式<1)の化合物
、またはその薬学的に受容できる塩、の用法を包含する
。 犬1涯 下記の実施例(温度はすべてでで示す)により、本発明
を具体的に説明する。 一ジフェニルペンタンアミドの 4−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−1−シアノ
−1,1−ジフェニルブタン<2g−製造例2釡照)を
、90%硫11(11彌1)に溶解さ亡、溶液を3時間
、100℃に加熱した。この溶液を室温まで放冷し、次
に水(10(h+1)中にゆっくり注いだ。混合物を、
10%炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性(p
H10)とし、ジクロロメタン(3×50m1)で抽出
した0合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(M、
SO,)、真空濃縮すると、原題化り物が無色の泡状物
として残った、収量1.9g。 II N、M、11.(CDC/3)δ:マフ。0
−7.20(繭、1511)・5.90CIJrs 、
III) ;5.75(1+rs 、 III) :
3.45(s 、 211> :2.45−2.35(
+n、411) +2.15(s、311) +1.5
0−1.35(+a、211)pp他。 して、標題化合物を得た、収jilo、6y、エタノー
ルから再結晶させた試料は、融点145−148゜を有
していた。 1九℃: 実測値: C,78,64,II、7.30. N、
7.フ3;C,,I1..N20・’/2+1□Oとし
ての計算値:C,フ8.43. H,7,40,N、
7.62υIN工旦ユ町ユ0」Sヱ土)δ・7.40−
7.20<鶴、15H);フ、05(brs 、 II
I) ;5.75(brs 、 1ll) ;3.45
(s 、2H) ;2.65(m 、2ti) ;2
.40(m、2H) ;2.20(s、311)ppm
。 90%硫酸(6h+1)中の3−(N−ベンジル−Nメ
チルアミノ)−1−シアノ−1,1−ジフェニルプロパ
ン(11,19−製造例5参照)の溶液を、1時間10
0℃に加熱した。混合物を、室温まで放冷し、氷/水(
300ml>中に注いだ。この/Iζ作混作物合物飽和
炭酸すl・リウム水溶液で塩基性にして、ジグ1″jロ
メタン(3・100++l)で抽出した。合わせたジク
ロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO<)、真空濃縮
90%硫酸(10輸t’)中(7)4−(N−ヘンシ)
レ−N=メチルアミノ)−1−シアノ−1,1−ジフェ
ニル−4−メチルペンタン(1,0,、−製造例12参
照)の溶液を、1時間90”に加熱した。混合物を氷(
100g)上に注ぎ、40%水酸化ナトリウム水溶液の
添加により塩基性化してpH約12とし、ジクロロメタ
ン(2×100+a1)で抽出した。会わせたジクロロ
メタン抽出物を乾燥させ(M[lSO,)、真空濃縮し
てゴムを得て、これを、メタノール(0%から4%まで
)を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有
する分画を6わせ、真空濃縮して、標題化自物をゴムと
して得た、収量0.6g。 IlI N、M、R,CDC1,)δニア、45−7
.20(lI+、1511) ;5.65(brs 、
l1l) ;5.45(brs 、 III) ;3
.45(s 、211) ;2.70−2.60(+a
、211) ;2.00(s 、311) ; 1.
50−1.40(Ta、 211) ;1.10(s
、 6tl)l) l) Ill 。 1ユ」tの191 22−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド(
0,29y−製造例3参照)、塩化3.4−メチレンジ
オキシベンジル(0,181?−商業的に入手可能)、
重炭酸ナトリウム(0,1y>およびアセトニトリル(
20m12)を含有する混合物を、3時間、加熱して還
流させた。混合物を、ジクロロ、メタンおよび10%炭
酸ナトリウム水溶液の間に分配させ、各層を分離し、ジ
クロロメタン層を乾燥させた(MgSO<)。溶液を真
空濃縮し、残留物をメタノール(0%から6%まで)を
含有するジクロロメタンで溶離する、シリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する
分画を合わせて、真空濃縮し、標題化合物を油として得
た、収量0.22g。 分1じ(ニー 実測値: C,72,61,If、6.62. N、
6.49゜Czal12.NzOs ”/5cIlzc
L トL テノ計算値:C72,63,H,6,61,
N、6.47゜」−及y1」寸立虹)δ=7.50−7
.25(…、1011) 、6.856.70(n
38);6.00(s、211);5.85(brs、
1ll);5.55(brs。 1ll) :3.40(s 、 Zll) ;2.50
−2.30 (m 、 411) ;2.15(s 、
311) ;1.50−1.35(+n、211)pp
+n。 −ベン′タン ミドの 告 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(1,0g−製造例3参照)、臭化3,4−メチレンジ
オキシフェネチル(0,9y)、無水炭酸カリウム(2
,0y)およびアセトニトリル(20n1)を含有する
混合物を、8時間加熱して還流させた。混合物を、ジク
ロロメタン(30Inf)および5%炭酸ナトリウl\
(20社)の間に分配させ、各層を分離して、水性層を
、ジクロロメタン(3X 20+of)で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO+)
、真空濃縮して、油を得て、これを、メタノール(0%
から5%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生
成物を含有する分画を6わせ、真空濃縮して、標題化す
物を泡状物として得た、収量0.58g、遊点89−9
0゜ 1兄Q/、− 実測値: C,75,80; If、7.21; N
、6.41;C2,I+、。N2O3としての計算値;
C,75,32,11,7,02,N、6.51゜’I
I N、M、R,CDCl ) δ ニア、45
−7.25(+a、Loll) :6.806.60(
+s 、311) ;5.90 (s 、2!I) ;
5.85(brs 、 1ll) ;5.45 (1+
rs 。 IH) :2 、70(+++、 2H) ;2.55
(+a 、 2H) ;2.40(+n 、 411
) ;2.25(s。 311) :1.45−1.30(+3211)p+o
a。 ネ ルーN−メチルアミノペンタンアミドのルし に、CO,郊II、CN \ 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,2h−製造例2参照)、臭化4−メトキシフェネ
チル(0,22g) 、無水炭酸カリウム(0,5g)
およびアセトニトリル(30ml)を含有する混合物を
、3時間加熱して還流させた。この混合物を、ジクロロ
メタン(50+n1)および5%炭酸ナトリウム水溶液
(50ml)の間に分配させ、各層を分離して、水性層
を、ジクロロメタン(3X501ml)で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を92殻させ<Mg5O<
)、真空濃縮して、油を得て、この油を、メタノール(
0%から5%まで)を含有するジクロロメタンで溶離す
るシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した
。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標題
化合物を泡状物として得た、収jlo、22.。 た1箋: 実測値: C,76,52,II、7.63. N
、6.53゜Cz−11p2N=Oz・’721t、O
としての計算値:C,76,20; II、7.81;
N 6.58゜’IIN、M山μ四ム)δ=7.40
−7.30(m、1011) ;7.10(d 、2H
);6.85(d 、211);5.85(brs 、
III);5.60(brs 、1ll);3.80(
s、311) ;2.80−2.70(論、211)
;2.65−2.55(石、211);2.50−2.
35(n 、411) ;2.25(s 、 311)
; 1.45−1.35(uA、2H)1)Lll働
。 火1」[し 2−ジフェニル−5−N−4−ヒドロ シメチルフェネ
ル)−N−メ ルアミノ −ペンタ>’ 7 S F
(7) l ’N2.2−ジフェニル−5−メチル
アミノペンタンアミド(0、24,−製造例3参照)、
臭化4−ヒドロキシメチルフェネチル(0,19y)、
無水炭酸カリウム(0,5g)およびアセトニトリル(
20+a/)を含有する混合物を、4時間加熱して還流
させた。混合物を、ジクロロメタン(50ml>および
5%炭炭酸ナトリフ11水溶液30社)の間に分配させ
、各層を分離して、水性層をジクロロメタンク3<30
m1)で抽出した0合わせたジクロロメタン抽出物を乾
燥させ(MgSO+)真空濃縮してゴムを得て、これを
、メタノール(0%から5%まで)を含有するジクロロ
メタンで溶層するシリカ上のカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物を含有する分画をなわせ、真空
濃縮して、標題化合物を泡状物として得た、収量0.1
.i、。 た1℃: 実測値: C,76,25,II、7.67、 N
、6.58゜C2□l+、2N、0□・’ / 2II
□0としての計算値。 C,76,20; II、7.81; N、6.55」
」(ル1バ迎にムー)δ・7.40−7.10(+、1
411);5.955.80 (I自、 311) ;
4.60(* 、 211) ;2.80−2.70(
+自、211) ;2.002.50(m 、 211
) ;2.45−2.30(+++ 、411) ;2
.25(s 、 311) ; 1.401.30(積
、211)ppm。 アミノペンタンアミドの ゛6 22−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド(
0゜3h−製造例1参照L6 (2−ブロモエチル)
−1,4−ベンゾジオキサン(0,32y) 、無水炭
酸カリウム(0,75g) 、およびアセトニトリル(
20鴎1)を含有する温き物を、16時間加熱して還流
させた。混会↑勿を、ジクロロメタン(50mN)およ
び10%炭酸ナトリウム水溶液(30+af)の間に分
配させ、各層を分離して、水性層をジクロロメタン(3
×20mt’)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽
出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して油を得て
、このものを、メタノール(0%から5%まで)を含有
するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を
合わせ、真空濃縮して泡状物t!−得た。このもの分、
メタノール(0%から5%まで)を含有するジクロロメ
タンで溶離するアルミナ上のカラムクロマトグラフィー
によりさらに精製した。生成物を含有する分画を合わせ
、真空濃縮して、標題1ヒ合物を泡嬶状物として得た、
収110.11g。 L毘【ニー 実測値: C,74,40,1+、7.16; N
、6.20;C2,lI、2N20.、’/、、C11
2CZ2としての計算値:C,74,31,11,7,
13,N、6.19゜’II N、M、11. CDC
l ) δ・7.45−7.251+n、1011)
;6.806.65(m、311) ;5.90仙rs
、 l1l) ;5.50(brs 、 l1l)
;4.20(s411) ;2.70−2.50 (m
、 411) ;2.45−2.35 (+n 、
411) ;2.25 (s 、 3it) :1.4
0−1.30(+a、211)ppm。 のJLL 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,36g−製造例3g照)、臭化4−ヒドロキシフ
ェネチル(0,2h)、重炭酸ナトリウム(0,5g)
およびアセトニトリル(20In1)を含有する混り物
を、16時間加熱して還流させた。この混合物を、ジク
ロロメタン(40n+1)および重炭酸ナトリウム水溶
11j(30n+1)の間に分配させ、各層を分離して
、水性層をジクロロメタン(:’301*1’)で抽出
した。会わせたジクロロメタン抽出物を、真空濃縮して
油を得て、これを、メタノール(0%から10%まで)
を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する
分、画を合わせて、真空濃縮して泡状物を得た。このも
のを、メタノール(0%から10%まで)を含有するジ
クロロメタンで溶離するアルミナ上のカラムクロマ1〜
グラフイーによりさらに精製した。生成物を含有する分
画を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を泡状物として
得た、収量0、Oh。 分…ニー 実測値: C,75,34,1+、7.44. N
、6.57゜C2,11、。N2O2・1ム。C1□C
12としての計算値:C,75,97,1+、7.36
.N、6.81゜’II N、M、11.工到q5)
δ;7.40−7.20(+aJ1tl);7.00
(d 、211) ;6.70(d 、211) ;5
.85(brs 、 1ll) ;5.65(brs
、 III) ;2.75−2.65(m、2H);2
.60−2.50(陽、2+1) 、2.45−2.3
5(+* 、 411) ;2.25(=+ 、311
) ; 1.45−1.30(m 、211)ppm
。 ネ ルア々ノペン ンアミ゛の ゛7 ご1°°゛・ス°0゛ 2.2−ジフェニル−5〜メチルアミノペンタンアミド
(0,28,−製造例3g照)、塩化フェネチル(0,
141?)、無水炭酸カリウム(0,58g) 、無水
沃化カリウノ、(0,3y)およびアセトニトリル(1
0+a/)を含有する混合物を、16時間加熱して還流
さぜな、この混合物を、ジクロロメタン(30+af)
および10%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)の間に
分配させ、各層を分離して、水性層をジクロロメタン(
2X 20a+1)で抽出した。αわせたジクロロメタ
ン抽出物を、屹燥さt(MgSO4)、真空濃縮して油
を得た。このものを、メタノール(0%から5%まで)
を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する
分画を合わせて真空f4縮し、標題化合物を泡状物とし
て得た、収量0.14g。 た九五ニー 実測値: C,78,83,H,7,74,N、7
.05゜C,,11,、N20・■1゜CIl□C12
としての計算値:C,79,05,II、7.65.
N、7.09゜J旦■紅)δ=7.45−7.15(+
s、1511) ;5.85(brs 、 I II)
;5.45 (brs 、 l1l) :2.80(
a 、 2!l) ;2.(30(111,211)
;2.40(m 、411) ;2.25(S 、3+
1) :1.45−1.35(m 、211)pp+i
。 ル −N−メ ル ミノベン ン ≧′の制ムL 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3,−製造例3参照)、臭化4−クロロフェネチ
ル(0,23h−製造例7g照)、無水炭酸力リウノ、
(0,4g)およびアセトニトリル(10ml)を含有
する混り物を、5時間加熱して還流させた。この混き物
を真空濃縮し、残留物を、ジクロロメタン(3(L*f
)および10%炭酸カリウム水溶液<30+af)の間
に分配させた。各層を分離し、水性層をジクロロメタン
<3X20iaffi>で抽出した0合わせたジクロロ
メタン抽出物を乾燥させ(MgS04)、真空濃縮して
、ゴムを得た。このものを、メタノール(5%から10
%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上
のカラノ、クロマトグラフィーにより精製した。生成物
を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を
ゴムとして得た、収量0.306.。 加九五ニー 実測値: C,72,58,II、6.90. N
、[3,40;C2,1+□、CfN2O・’/act
l□C12としての31算値:C,72,36; t!
、6.81; N、6.45゜」」(しl」弛ルI)
δ=7.40−7.20(鴫、1211) ;7.10
(d。 28) ;5.70(brs 、 IH) ;5.50
(brs 、 III) ;2.75−2.70 (
m 、 211);2.60−2.50 (m 、 2
11) ;2.45−2.35 (a 、411) ;
2.25(s 、 311) ・1.45−1.30<
+s、2H)ppm。 −メ ルフェネ ル)アミノペンタンアミドのムし に、Co、 ”)C1l、CN 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0、28fI−製造例3参照)、臭化4−メチルフェ
ネチル(0,2y)j!!水炭酸カリウム(0,28g
)およびアセトニトリル(10請りを含有する混き物を
、16時間加熱して還流させた。この混合物を、ジクロ
ロメタン(30n+1)および10%炭酸ナトリウム水
溶M(30+ajりの間に分配させ、各層を分離して、
水性層を、ジクロロメタン(3×20社)で抽出した。 自わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(M、SO,
)、真空濃縮して、ゴムを得た。このものを、メタノー
ル(0%から6%まで)を含有するジクロロメタンで溶
離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮し、
標題(ヒ金物を泡状物として得た、収量0.19g。 た扼放: 実測値: C,80,64,11,8,24・N
7.06C2,,11,2N20としての計算値:C,
80,95,1+、8.05. N、6.99゜II
N、M、R,(CDCfs) δ・7.40−7.05
(+、1411):5.80(brs 、 1ll)
;5.40(brs 、 1ll) :2.80(+舜
、 211) ;2.65(n+ 、211) ;2.
50−2.40(m 、 411) ;2.35 (s
、 311) :2.30 (s 、3H) : 1
.45 (m 。 2tl)ppm、 実JJLL二L 2−ジフェニル−5−N−4−シ 、ノフェネ ル 血 N−メ ルアミノペンタンアミドの に、CO,次、CN 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(1,0,−製造例3参照)、臭化4−シア、ノフェネ
チル(0,82g) 、無水炭酸カリウム(2,0g)
およびアセトニトリル(30+@l)を含有する混合物
を、10時間加熱して還流させた。この混な物分、ジク
ロロメタン(50mf)および10%炭酸すトリウム水
溶液(30wf)の間に分配させ、各層を分雛して、水
性層を、ジクロロメタン(2X30+at’)で抽出し
た。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(MgS
O<)、n空:d!4mI、−c油を得て、この油を、
メタノール(0%から6%まで)を含有するジクロロメ
タンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。生成物を含有する分画を会わせ、真空濃
縮して油を得た。このものを、メタノール(0%から1
1%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製した
。生成物を含有する分画を会わせ、真空濃縮して、標題
1ヒき物を油として得た、収量0 、22.。 11簾ニー 実測値: C,77,38,It、7.10: N
、10.01゜C2dl□9N、0・1Δ。Cl12C
j!2としての計算値:C,77,20,H,6,96
・N 10.00゜’11 N、M、R,CDCt)f
f)δ;7.60(d、211) ;7.40−7.2
0(re。 121り ;5.60(brs 、 III) ;5.
40(brs 、 1ll) ;2.80(n+ 、2
11) ;2.60(n 、211) ;2.40(m
、4tl) ;2.20(+ 、311) ;1.4
0(a+ 、211)pI)…。 1」」二〇h 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3,−製造例3g照)、5−(2−ブロモエチル
)インダン(0,24g−%’造例6参照)、無水炭酸
カリウム(0,5g)およびアセトニトリル(10+a
りを含有する混合物を、16時間加熱して還流させた。 この混合物を、ジクロロメタン(30Iaf)および1
0%炭酸すトリウム水溶液(30ml)の間に分配させ
、各層を分離して、水性層をジクロロメタン(2×20
社)で抽出した0合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥
させ(MgSO+)、真空濃縮して油を得て、これをメ
タノール(0%から6%まで)を含有するジクロロメタ
ンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮
して、標題化合物を泡状物として得た、収10.23g
。 1lkJLi= 実測値: C,79,2フ、 H,7,96,N、
5.97゜C2,II□N20・l/、C1l□C12
としての計算値:C,フ9.38. It、7.81
. N、6.38゜L旦−」12にユ」エエ(qρS
裏11) δ ・7.40−7.25(鴇、1011
);7.207.15((1、1ll) ;7.10(
s 、 IH) ;7.00−6.95(d 、 11
) ;5.905.80(brs 、 1ll) ;5
.45−5 、:115(brs 、 III) ;2
.95−2.85(m 、4It) ;2.80−2.
70(+ 、2H) ;2.65−2.55(m 、2
tl) ;2.50−2.40(m 、411) ;2
.30 (s 、311) ;2 、15−2.05(
m 、2H) ; 1.50−1.35(m、211)
ppm。 え上!1u1 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3g4’J3iffi例3参照)、臭化4−カル
ボキサミドフェネチル(0,24g)、重炭酸ナトリウ
ム(0,5y)およびアセトニトリル(10ml)を含
有する混合物を、5時間加熱して還流させた。この混合
物を、ジクロロメタン(30mZ)および炭酸ナトリウ
ム水溶液(30u+4)の間に分配させ、各層を分離し
て、水性層をジクロロメタン(2x20ml’)で抽出
した。きわぜたジクロロメタン抽出物を、乾燥させ(M
gSO4)、真空濃縮して、ゴムを得て、このものをメ
タノール(0%から6%まで)を含有するジクロロメタ
ンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃
縮し、標題化合物を泡状物として得た、収JlO,13
g。 た1笈: 実測値: C,73,09,II、7.20. N
、9.36゜C2,11,,8,02・I/、C1l□
C12としての計算値:C573゜os; 11,7.
04. N、9.47゜」」(ル四バ月狐b工りδ=7
.80−7.70(d、2+1) ;7.40−7.2
0(+a 、 12H) ;6.30−6.05 (b
rs、211) :f3.05 (brs 、 1ll
) :5.75(1+rs 、 1ll) ;2.80
(m 、21) :2.60(m 、211) ;2.
40−2.30(m、4tl) :2.25(s、3H
) ;1.40−1.30(m、2H)pp蹟。 え上!gLL 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3,−製造例3参照)、塩化4−スルホンアミド
フェネチル(0,24y) 、ffl炭酸ナトリウム(
0,5g)、無水沃化カリウム(0,h)およびアセト
ニトリル て還流させた.この混き物を、ジクロロメタン(30m
i’)および10%炭酸ナトリウム水溶:l!(30m
j’)の間に分配させ、各層を分離して、水性層を、ジ
クロロメタン(2×20m/)で抽出した.合わせたジ
クロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO.)、真空濃
縮して,ゴムを得て、このものを、メタノール(0%か
ら8%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシリ
カ上のカラムクロマトグラフィーによりfllt製した
。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標題
化合物を泡状物として得た、収fi0.05y。 主九五ニー 実測fi!!: C,65.77; II,6.8
1;N,8.88。 C2−11*+NaOiS”八Cll□C12としての
計算値:C,65,53,11,6,59,N、8.7
6゜IHN、M、R,匹匹LL) δニア、85(d
、2H) ;7.45−7.20(m。 121) ;5.90(brs 、 I H) ;5.
65 (brs 、 IH) ;5 、10−4.70
(brs 。 211) ;2.90−2.80 (a 、 211)
;2.70−2.65 (m 、 211) ;2.
35−2.30(m、2H);2.25−2.15(m
、2H);2.20(s、3fl);1.25−1.1
5(m、2■)pp論。 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3g−製造例3参照)、N−[4−(2−メタン
スルホニルオキシエチル)フェニルコメタンスルホンア
ミド(0゜32−製造例18g照)、重炭酸ナトリウム
(0,5y)およびアセトニトリル(10mf)の混合
物を、8時間加熱して還流させた。この混合物を、ジク
ロロメタン(30mA’)および10%炭酸ナトリウム
水溶液(30mjりの間に分配させ、各層を分離して、
水性層を、ジクロロメタン(2x20u+N)で抽出し
た。きわせたジクロロメタン抽出物を屹焔させ(MgS
O<)、真空濃縮して油を得て、このものを、メタノー
ル(0%から6%まで)を含有するジクロロメタンで溶
離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、
標題化合物を泡状物として得た、収量0.12g。 た光ぎ: 実測値: C,6B、11. )1,6.92.
N、8.35゜CztHizNJ:+S・’/211□
0としての計算値:C,66,36,1(,7,01,
N、8.60゜’1182(」ユp□) δ・7.40
−7.25(隅、11+1)、7.15(s 、411
) :5.90(brs 、 III) ;5.70(
brs 、 IH) ;2.85(s 、311) ;
2.80−2.70(+* 、 2H) ;2.85−
2.55 (m 、 211) ;2.45−2.30
(m、411) ;2.25(s、3tl) ;t、4
0−1.30(m、2FI)ppm。 ネ ルーN−メ ル ミノペン ン ミドの2.2−ジ
フェニル−5−メチルアミノペンタンアミド(0,3g
=製造例3参照)、臭化3−メチルフェネチル(0,2
1y) 、無水炭酸カリウム(0,5g)およびアセト
ニトリル(20mN)を含有する混合物を、8時間加熱
して還流させた。この混合物を、ジクロロメタン(30
mZ)および10%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)
の間に分配させ、各層を分離して、水性層を、ジクロロ
メタン(2X20+ai’)で抽出した0合わせたジク
ロロメタン抽出物を、乾燥させ(M B S O4)、
真空濃縮して、油を得て、このものを、メタノール(5
%)を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有
する分画を合わせて、真空濃縮して、標題化合物を油と
して得た、収量0.23g。 11℃ニー 実測値: C,77,61,11,7,93,N、
6.63゜C2□I!、2N、O・115C1l□C1
2としての計算値:C,77,66、11,7,73,
N、6.71゜III N、H,R,CDCI)δ;7
.45−7.25(+、1011) ;7.20(m
、 1ll) ;7.00(m 、3H) ;5.85
(brs 、 IH) ;5.40(brs 、 1l
l) ;2.80(m 、 211) ;2.70−2
.60 (m 、211) :2.50−2.40 (
+a 、 411) ;2.35 (s 、311);
2.30(s 、311);1.50−1.40(Il
l 、211)l)l)Ill 。 ルアミノ −ベンタンアミドの ゛1 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,3y−tJitJ’l13 e照)、5−(2−
)0モエチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン(0,
242g製造例20参照)、無水炭酸カリウム(0,4
9>およびアセトニトリル(10社)を含有する混合物
を、5時間加熱して還流させた。この混合物を真空濃縮
し、残留物を、ジクロロメタン(30ml)および10
%炭酸カリウム水溶液(30ml)の間に分配させた。 各層を分離し、水性層を、ジクロロメタン(3×20+
++1)で抽出した。会わせたジクロロメタン抽出物を
、乾燥させ(MgSO<)、真空濃縮して、ゴムを得て
、このものを、メタノール(5%から10%まで)を含
有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を、ゴムとして得
た、収量o、ze。 JIkJL2L= 実測値: C,72,58,11,フ、21. N
、6.00゜C2111328202”八C1l□C1
’2としての計算値:C,72,67、H,7,06,
N、5.95゜111N、−ユ」工より> δ =
7.40−7.25(鶴、10)1)、7.05(s、
LH);6.90(m、III);6.70(m、1l
l)+5.80(brs、III):5.50(1+r
s 、1tl);4.55(L、211);3.15(
t 、2!l);2.80−2.7O(論、211);
2.70−2.60(論、2+1);2.60−2.5
0(鴫、211):2゜5〇−2,40(m 、2m、
35(s 、311) ;1.50−1.40(m 、
211)pp糟。 ルーN−メ ル ≧ノペンタンア≧′のルし 含有する分画を合わせて、真空濃縮して、標題化合物を
油として得た、収IL0.259g。 た乱℃: 実測値: C,75,33,H,7,18,N、6
.70゜C,、I+、、FN20−’/、CIl□C1
,とじての計算値:C,75,36,11,フ、09.
N、6.72゜2.2−ジフェニル−5−メチルアミノ
ペンタンアミド(0,3g−tJ造例3g照)、臭化4
−フルオロフェネチル(0,22y) 、無水炭酸カリ
ウム(0,4g)およびアセトニトリル(10ml)を
含有する混合物を、5時間加熱して還流させた。この混
合物を、真空:allaL、残留物を、ジクロロメタン
(20+af)および10%炭酸カリウム水溶液(20
+*1)の間に分配させた。各層を分離し、水性層を、
ジクロロメタン(3×20噛1)で抽出した。きわせた
ジクロロメタン抽出物を、乾燥させ(MgSO+)、真
空濃縮して、ゴムを得て、これを、メタノール(5%か
ら10%まで)を含有するジクロロメタンで溶離するシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。 生成物を(brs、1ll);2.80−2.70(m
、211);2.65−2.55(m、2tl);2.
50−2.35(m 、 4!l) ;2.25(s
、311) ; 1.45−1.35(m 、211)
pρ輪。 メ ルヘー→ンア々ド 2.2−ジフェニル−5−メチル−5−メチルアミノヘ
キサンアミド(0,52−製造例13参照)、3.4−
メチレンジオキシフェネチルプロミド(0,38g)
、無水炭酸カリウノ、(0,8g)およびアセトニトリ
ル(10社)を含む混合物を5.5時間還流加熱する。 混合物をジクロロメタン(30nf)と10%炭酸ナト
リウム水(30ml’)の間に分配し、層を分離し、水
層をジクロロメタン(3x20ml)で抽出する。集め
たジクロロメタン抽出液を乾燥(MgSO3)シ、減圧
濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロマ
トグラフィにかけメタノール(0%〜6%まで)含有ジ
クロロメタンで溶出することにより精製する。生成物含
有フラクションを集め減圧下に濃縮すると油状物が得ら
れ、これを放置すると固化する。固体をエタノールから
再結晶すると標題化合物が無色針状物として得られる:
収量0.09g。 融点165°(45°で軟化)。 生九簾ニー 実測値: C,7B、35.11.7.65. N
、6.02゜計算値(C2,11□8203): C,75,95,Fl、7.47. N、8.11゜’
II N、M、R,CDC1’3)δ;7.45−7.
20(u、1011) ;6.806.60(m 、
311) ;5.90(s 、211) ;5.50(
brs 、211) ;2.70−2.60(+a 、
211) ;2.50−2.35(m 、411) :
2.20(s 、3H) ; 1.35−1.25(+
*、2tl);0.95(S、6H)+113111゜
Z1ヨし比m 2.2−ジフェニル−5−メチル−5−メチルアミノヘ
キサンアミド(0,31g、製造例13参照)、11−
フルオロフェネチルプロミド(0,h)、無水炭酸カリ
ウ1.(0,51?)およびアセトニトリル(15「n
l)ヲ含む混り物を5時間還流加熱する。混合物をジク
ロロメタン(30nf)と10%炭酸カリウノ、水(2
0ml)の間に分配し、層を分離しそして水層をジクロ
ロメタン(3x2(bal)で抽出する。集めたジクロ
ロメタン抽出液を乾B (M g S O4) シ減圧
下に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムク
ロマトグラフィにがけメタノール含有(0%〜6%まで
)ジクロロメタンで溶出することにより??’ffJす
る。生成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると
標題化合物が泡状物として得られる:収量0.1g。 た1℃ニー 実測値: C,74,52,I+、7.52. N
、6.14;計算値(C2,+l+33FN20.H2
0) :C,74,63,1+、7.82. N、6.
22゜’I N、M、R,(CDIJ、 CF、C02
D)δ:8.0O(brs、211) ;7.50−7
.00 (m 、 1411) ;3.60−3.45
(m 、 211) ;3.15−3.00(m、21
1) ;2.85(s、311) ;2.60−2.4
5(rll、2■)、1.75−1.60(+、211
) ;1.40(s、611)ppm。 2.2−ジフェニル−5−メチルアミノペンタンアミド
(0,56g、WA造例3参照)、4−(2−ブロモエ
チル)フェニル酢酸メチル(0,51g、製造例22参
照)、無水炭酸カリウム(0,h)およびアセトニトリ
ル(20ml)を含む混合物を5.5時間還流加熱する
。混合1勿をジクロロメタン(70+*l)と10%炭
酸カリウム水(50mj’)の間に分配し、層が分離し
、そして水層をジクロロメタン(2×50社)で抽出す
る。tALWl(J(J1■工)Sヱユ) δ=7.4
5−7.10(n、14tl);5.80(brs 、
l1l) ;5.50(brs 、 III) :3
.75 (s 、311) ;3.60(s 、211
) :2.80−2.70(論、2+1);2.70−
2.55(論、2H);2.50−2.35(論、41
1);2.30(s、311);1.50−1.35(
鴎、2H)ppm。 ムクロマトグラフイにかけヘキサン(50$)含有ジク
ロロメタン次いでメタノール(0%〜10%まで)含有
ジクロロメタンで溶出することにより精製する。生成物
含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると標題化合物
が油状物として得られる;収量0.2g。 fjiLXL: 実測値: C,73,8B、 H,7,2B、 N
、5.90゜計算値(C2sl+34NzOz・’ /
、 II□0):C,74,49,11,7,33,
N、5.99゜2.2−ジフェニル−5−メチルアミノ
ペンタンアミド(22Oy、i’J造例3参照)および
2−ビニルピリジン(1,1TIIl)がジオキサン(
15mN)中に溶解している液を48時間還流加熱する
。混α物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン(5
0m&’)と水(50+ai’)の間に分配する。ジク
ロロメタン層を乾燥(MgSO,)L減圧下に濃縮する
と固体が得られ、これをジクロロメタン(50%〜10
0%)含有へキサン次いでメタノール(0%〜5%)含
有ジクロロメタンで溶出することによりI’llする。 生成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると標題
化合物が油状物として得られ、これをアセトニトリルか
ら結晶化する二数量0.5g、融点134−136゜ 1!L近5−: 実測値: C,77,22,H,7,57,N、1
1.05゜計算値(C2SII7.N、0) : C,77,48・H754・N 10.84゜」」(ル
四」運用りユ)δ・8.50(d、11り;7.60(
L、III);7.40−7.20(晴、 l0H)
;7.20(d、III) ;7.10(m、1ll)
;6.10<brs 、 III) ;5.55(b
rs 、 l1l) :3.0O−2,90(輪、 2
11) :2.802.75 (+* 、 211)
;2.45−2.35 (+a 、 411) ;2.
25(s 、3H) ;1.451.30(m、211
)ppm。 大部下ししΣ 22−ジフェニル−5−N−4−7°ミノメルフエネ
ルーN−メ ルアミノペンタンア≧■!]U1 10%パラジウム担持炭(0,h)を、5%ギ酸−メタ
ノール(21+a1)中に2.2−ジフェニル−5[N
−(4−シアノフェネチル)N−メチルアミノコペン
タンアミド(0,3g、実施例13参照)が溶解してい
る液へ加える。この混り物を窒素下に1時間室温にて撹
拌し、次いで濾過し、そして31凍を減圧下に濃縮する
とゴム状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラ
フィにかけメタノール(2%〜10%まで)含有ジクロ
ロメタンで溶出することにより精製する。生成物含有フ
ラクションを集め減圧下に濃縮すると油状物が得られこ
れを放置すると結晶化する。固体をエーテルとともに磨
砕すると標題化合物が淡黄色結晶として得られる;収量
o、tg、融点139−142゜1允【ニー C,76,98,1!、7.90.N、9.97゜II
N、H,11,(CDCf、) δ=7.40−7
.25(輪、1o11);7.15(^Bq 、4H)
;5.80(brs 、 III) ;5.45 (
brs 、 III) ;3.80 (s 、 2H)
;2.70(m 、2H) :2.55 (m 、21
1) ;2.35(+内、411) ;2.20(s
、311)+1.40−1.30(+廁、 4 ft
) l) l)鴎。 ≧ノベン ン ミ′の 4 アンモニアで飽和したメタノール(10o+I2)中に
2.2−ジフェニル−5−[N−メチル−N−(4メト
キシカルボニルメチルフエネチル)アミノコペンタンア
ミド(0,2g、実施例23g照)が溶解した液を1週
間室温で撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシ
リカカラムクロマトグラフィにかけメタノール(0%〜
10%まで)含有ジクロロメタンで溶出することにより
精製する。生成物含有フラクションを集めそして減圧下
に:a縮すると標題化合物が泡状物として得られる;収
i0.131?。 11簾: 実測1a: C,74,54,11,7,53,N
、9.36゜計算値(Cz、ll)3s、o□・’ /
2 H□0):C,74,30,11,7,32,N
、8.99゜11り ;3.55(s 、211) :
2.80−2.70(m 、2tl) ;2.65−2
.60(16,21() ;2.40−2.30(+内
、4tl) ;2.25(s、3tl) ;1.40−
1.25(+a、211)ppIll。 え上11UL 水(Lomf)中に水酸「ヒカリウム(0,2gI)が
溶解した液を、エタノール(10mf)中に1−ジアノ
−1,1−ジフェニル−3「[N−メチル−N−(3−
フェニルプロプ−1−イル)アミノ]ゾロバン(0,2
2g、製造rIA23@照)が溶解した液へ加え、混合
物をステンレススチール製圧力容器中20時間150℃
で加熱し次いで減圧下に濃縮する。水(30ml)を残
渣へ加え混8−物をジクロロメタン(3メ30 tn
1 )で抽出する。 集めたジクロロメタン抽出液を乾煙 (N a2 S O4) L減圧下に濃縮するとゴム状
物が得られこれをシリカカラムクロマトグラフィにかけ
メタノール(0%〜10%まで)を含むジクロロメタン
で溶出することにより精製する。生成物含有フラクショ
ンを集め減圧下に濃縮すると標題化合物が粘稠性ゴム状
物として得られる、収i0.11f/。 た附記ニー 実測値: C,79,55,1+、7.89. N
、6.79計算値(C2,11,、N、O・l/、II
20) :C,79,86,II、7.86. N、7
.16゜」」(ル四バ」瓜わ−)δ=7.40−7.1
5(輸、1611) 、5.705.60(brs 、
1ll) ;2.70−2.55 (n 、411)
;2.50−2.30 (n+ 、 411);2.
:JO(s、311) ;1.80−1.70(n、2
11)pp L実J、fJLλ喝− 4−N−4−ロロフェネ ルーN−メ ルアミノ−22
−ジフェニルブタンア≧ドの 1e 90%硫酸(0,5+eN)中4:3−[N−(4−り
o。 フェネチル)−N−メチルアミノコ−1−シアノ−1,
1−ジフェニルプロパン(0,2g、製造例24)が溶
解した液を3時間80〜85℃で加熱する。室温まで冷
却すると、氷(10)?)を加え混り物を炭酸カリウム
を添加することにより塩基性化(pi(10)する。混
き物をジクロロメタン(3X 50n+1)で抽出し、
集めたジクロロメタン抽出液を水(2×20m1)で洗
い次いで乾燥(N a2 S O4) シ減圧下に濃縮
するとゴム状物が得られる。ゴム状物をシリカカラムク
ロマトグラフィにかけジクロロメタン(25%〜100
%まで)含有ヘキサン次いでメタノール(0%〜5%ま
で〉含有ジクロロメタンで溶出することにより精製する
。生成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると標
題化り物がゴム状物として得られる、収Jt0.16g
。 た1簾: 実測値: C,72,32,1+、6.73. N
、6.95゜計算値(C2,II□、CIN、0.’へ
1120):C,72,18,H,6,78,N、6.
74゜’11 N、H,rt、 CDCf )
δ=7.40−7.25(a+、12H);7.15
7.05 (d 、 2tl) ; 6 、90−6.
70 (brs 、 IH) ;5.55−5.45
(brsII+) ;2.75−2.50(鎗、511
) ;2.45−2.25(輪、311)、2.20(
s、311)ppH。 ネ ル〜N−メ ルーブタンア≧′の 6e 90夕≦硫ff1f2(1,0+ol)中に1−シアノ
−1,1−ジフェニル−3−[N−(4〜フルオロフエ
ネチル)N−メチルアミノコプロパン(0,4=2.製
造例25参照)が溶解した液を、3時間95℃で加熱す
る。混な物を氷(2h)’\注入し炭酸カリウノ、の添
加により塩基性1ヒ(pHlo)する、混合糊をジクロ
ロメタン(:b75m/)で抽出し、抽出液を集め次い
で乾燥(N 112 S O4) L減圧下に濃縮する
とゴム状物が得られる。ゴム状物は、シリカカラノ、ク
ロマトグラフィにかけジクロロメタン(25%〜100
%まで)含有ヘキサン次いでメタノール(0?6〜5%
まで)含有ジクロロメタンで溶出することにより精製さ
れる。生成物含有フラクションを集め減圧下に濃縮する
と標題化合物が粘稠性ゴム状物として得られる;収11
0.25fI。 た1簾 実測値: C,75,28,H,6,90,N、7
.26゜計算1i1ff(C2,1127FN20.’
/21120):C,75,16,H,7,06,N、
7.01゜υIN、月よ攻ユq」エヱ□) δ・7.4
5−7.25(Ill、1011);7.157、10
(m 、211) ;7.05−0.95 (+a 、
211) ;6.90−6.70(brs 、 III
);5.55−5.40(brs、1tl) :2.8
0−2.60(n+、(ill) :2.502.40
(+a 、21) :2.40(s 、311)ppm
。 −ルアミノエタンの11 Me 90%硫酸(1,0m1)中に1−[(5H)−5−シ
アノ−10,11−ジヒドロジベンゾ[a、d]ジクロ
ロブテン−5−イル]−2−[N−(4−フルオロフェ
ネチル]−N−メチルアミノ]エタン(0,51F、製
造例27g照)が溶解している液を30分間90°Cに
加熱し次いで冷却しそして氷(lh)’\注入する。混
合物を5N水酸化ナトリウムを添加することにより塩基
性化(pH10)し、ジクロロメタン(3×60mj2
)で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(N
a2S O4) シ、減圧下に濃縮するとゴム状物が
得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけジ
クロロメタン(50%〜100%まで)含有ヘキサン次
いでメタノール(0%〜4%まで)含有ジクロロメタン
で溶出することにより精製する。 生成物含有フラクションを集めそして減圧下に濃縮する
と標題化合物がガラス状物として得られる;収量0.3
1.。 た泥【ニー 実測値: C,77,35,)1,6.89. N
6.78計算値(C271121FN20) :C,
77,85,1+、7.02・N 6.73゜」」(L
基Δμにムー)δ=7.55−7.40(m、21i)
;7.306.90(m 、 1011) ;5.6
0−5.40(brm 、 211) ;3.40−3
.25 (+a 、2tl);3.20−3.05 (
+ 、 211) ;2.70−2.50 (n 、a
ll) ;2.50−2.35(紬、2旧:2.35(
s、3H)ppmフェニルブ ンアミドの 6 Me ■−シアノー1,1−ジフェニルー3−[N12(2,
3−ジヒドロベンゾフル−5−イル)エチル1−N−メ
ヂルアミノ]プロパン(0,087g) 、水酸化カリ
ウム(0,074ff>、エタノール(6n+1)およ
び水(6ml’)を含む混合物を、48時間ステンレス
スチール製圧力容器中にて140℃に加熱する。室温ま
で冷却し、混合物を減圧下に濃縮する。水(20「@1
)を残渣へ加え、混な物をジクロロメタン(3x20P
at’)で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾
燥(Na2SO,)L、減圧下に濃縮するとゴム状物が
得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけメ
タノール(0%〜10%まで)含有ジクロロメタンで溶
出することにより精製する。生成物含有フラクションを
集め減圧下に濃縮すると標題化合物がガラス状物として
得られる;収量0.056g。 ’IIコ4.M、R,CDCN ) δ=7.50
−7.25(m、!Iff)ニア、05(s。 1ll) ;6.90−6.85 (d 、 IH)6
.75−6.70 (d 、 III) 、5.60−
5.50(1]rs 、 III) :4.65−4.
50(t 、211) ;3.25−3.15 (t
、211) :2.95−2.65(brm、8tl)
;2.60(brs、311)plt+n。 次の製造例は前出の実施例で用いられる所用出発物質の
製造を説明するものである。各間中、温度はすべて℃で
ある。 タ二ンJグJ」匝L[J 、 Med、 Chem
、 、6,516(1963)参照350%水酸化ナ
トリウム水(250!a1)へ、ジフェニルアセトニト
リル(30y) 、次いで1.3−ジブロモプロパン(
32ml) 、最後にジベンゾ−18−クラウンー6(
相転移触媒)を加える。得られた黄色エマルジョンを室
温で1.5時間撹拌する。トルエン(200ml)、続
いて水(50+s1)を加える。層が分前しトルエン溶
液を水(50u+1)で洗いそして乾燥(MgSO+)
L減圧下に濃縮する。得られたゴム状物をエーテル7/
ヘキサンから晶出すると標題化合物が無色固体として得
られる;融点98−100” ;収130g。 HN、M、R,(CDCl))δ−+7.50−7.3
0(+肉、10!り;3.50(+2!I) ;2.6
0(u+、211) :2.05(m、2H)pp+内
S oc、 、500. (1949)参照]カリウム
(6,6y)およびアセトニトリル(25kl)を含む
混な物を、3時間還流加熱する。混り物を減圧下に濃縮
し、残渣をジクロロメタン(200mN)と水(100
u+1)の間に分配する。層が分離し、水層をジクロロ
メタン(3x50ml)で抽出する。ジクロロメタン抽
出液を集め、乾燥(MgSOdL、減圧下に濃縮する。 得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィにかけメタノール(0%〜5%まで)含有ジクロロメ
タンで溶出することにより精製する。生成物含有フラク
ションを集め、減圧下に濃縮する。得られたゴム状物を
ヘキサン、/エーテルから結晶化すると標題化合物が得
られる:収量25g:融点75−77゜ 111N、影lバ遵央Z))δ・7.50−7.20(
…、1511);3.45(s、21);2.552.
40(u+、411);2.15(s、3tl);1.
75−1.60(+n、211)pp論。 4−ブロモ−1−シアノ−11−ジフェニルブタン(2
5g、製造例1参照)、N−メチルベンジルアミン(9
,7g)、無水炭酸カリウム(22yL無水ヨウ化T」
ニドのjυ1 5−(’N−ベンジルーN−メチルアミノ)22−ジフ
ェニルペンタンアミド(l1g、実施例1参照)および
102≦パラジウノ、担持状(1、ly)がエタノール
(150I++/)中にある混合物を室温にて87時間
50 p、s、i、(344,7kr’a)で水素添加
する。混な物を枦遇しそして炉液を減圧下に濃縮すると
油状物が得られる。油状物をエーテルとともに磨砕する
と標題化合物が無色粉末として得られる;収量4.5&
。 □−11N]よ、ノ1」□ユ□lヨ(=で113=−4
j−1−) δ・7.40−7.20(+内、11+1
> +5.955 、75(brd 、 211) :
2.65−2.55(t 、211) ;2.50−2
.45h 、 2tり;2.40(、,311) ;1
.45−1.35(111,211>1)11111゜
ジフェニルアセトニトリル(3h)を、50%水酸1ヒ
ナトリウム4(250ml)続いて1.2−ジブロモメ
タン(27ml) 、R後にジベンゾ−18−クラウン
−6(0,5y>へ加える。混合物を室温で2.5時間
撹拌する。トルエン(100+al)と水(50ml)
を加え、層が分離しそして水層をトルエン(3X50J
)で抽出する9集めたl・ルエン抽出液を水(100!
+1)で洗い次いで乾媒(MBSO<)し、そして減圧
下に濃縮するとむ呉題化音物がゴム状物として得られ、
これをエーテル/ヘキサンから結晶化する;収M 34
g。 ’II H,M、R,CDCl、 δニア、50−7
.30(111,101り;3.40(m、211);
3.00(鎗、 211 ) 、月)躊oz4−≦□[
J 、 Cbcn、 Soc、 、500.(
1949) で9照] [J 、 CI+em、 Soc、 、500.(19
49)参照]。 Me 3−ブロモ−1−シアノ−1,1−ジフェニルプロパン
(24,0g 、製造例4参照)、N−メチルベンジル
アミン(14,7g)、無水炭酸カリウム(22,0g
) 、無水ヨウ化カリウム(6,h>およびアセトニト
リル(250鵠1)を含む混合物を16時間還流加熱す
る。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン(
200社)と10%炭酸カリウム水(100ml)の間
に分配する0層が分離し、水層をジクロロメタン(3×
50ml)で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を
乾燥(MgSO+)し減圧下に濃縮すると油状物が得ら
れ、これをシリカカラムクロマトグラフィにかけメタノ
ール(0%〜10%まで)含有ジクロロメタンで溶出す
ることにより精製する6生成物含有フラクシヨンを集め
減圧下に濃縮すると標題化合物がワ・ンクス状固体とし
て得られる;収量18.1g。 ユJ曳L)δ・7.45−7.25(輸、1511);
3.50(s。 211);2.70−2.50(m、411);2.2
5(s、311)ppL5−2−ブロモエチルインダン
の ゛1三臭1ヒリン(3,5+1)を、四塩化炭素(
100++t’)中に5−(2−ヒドロキシエチル)イ
ンダン(14,0g)(FR−A−2139628)が
溶解している液へ滴加する。混き物を室温にて0.5時
間撹拌し、次いて2時間還流加熱する。氷(1009)
を加え、混合物をジクロロメタンと10%炭酸ナトリウ
ム水の間に分配する。 層が分離し、水層をジクロロメタン(2×100m1)
で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(Mg
SO−)L、減圧下に濃縮すると油状物が得られ、これ
をシリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン
で溶出することにより精製する9生成物含有フラクシヨ
ンを集め減圧下に濃縮すると標題化合物が無色油状物と
して得られる;収量tO,S、、。 」」」」ユ坦収ムー)δ=7.30−7.00(n、3
H) ;3.60(m。 2!I) ;3.201a 、 211) ;3.00
−2.85 (m 、 411) :2.20−2.0
5(n+ 。 211)ppw+。 4−クロロフェネチルプロミドの制゛6ラムクロマトグ
ラフイにかけジクロロメタンで溶出することにより精製
する。生成物含有フラクションを集めそして減圧下に濃
縮すると標題化合物が無色油状物として得られる;収量
3.0g。 すし】ユ旦工曳二Ω刹工L□) δ・7.35(d、2
11);フ、20(d、211);3.60(t 、2
!I) ;3.20(L 、211)131+111i
遵[J −Org、CI+em、、33.1322(1
96B>参照]三臭化リン(t 、3tnf>を、四塩
化炭素(30ml)中に4クロロフエネチルアルコール
(5,0y>が溶解している液へ滴加する。混合物を室
温で10分間撹拌し次いで2時間還流加熱する。氷(5
0g>を加え、混合物をジクロロメタン(50社)と1
0%炭酸ナトリウム水(50ml)の間に分配する0層
が分離し、水層をジクロロメタン(2X 50mi’)
で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(M
g S O4) L、減圧下に濃縮すると油状物が得ら
れ、これをシリカ力エタノール(400+af)中に3
,3−ジメチルアクリル酸エチル(100y)とメチル
アミン(33%メチル化スピリット溶液140n+4)
を含む混合物を2週間室温に放置する一0混合物を減圧
下に濃縮すると油状物が得られ、これを減圧下に分別蒸
留すると(1題化合物が無色の自動車油として得られる
:収量95.0fI:b、p、 68−75°/20m
mHg。 1」」」」月胆れ) δ;4.1(q、211);2.
40(s、211);2.30(s 、3H) ; 1
.60(brs 、 1tl) ;1.25 (t 、
3H) ;1.15(s 、6H)pp輸。 (MgS O4)L、減圧下に:I!4wIすると標題
化合物が無色の自動重油として得られる;収量1502
゜’It N、M、R,CDC/、) δ=7.4
0−7.20(m、5H):4.20(q。 2tl) :3.60(s 、 2H) ;2.55(
s 、 2H) ;2.15 (s 、 3H) ;
1.35 h611);1.30(t、311)ppm
。 −ルブタントエ ルの・1遺 ルブタン−1−−ルの 6 3−メチル−3−メチルアミノブタン酸エチル(95g
、 !TI造例8g照)、臭化ベンジル(72+ef)
、無水炭酸カリウム(138g>およびアセトニトリ
ル(500社)を含む混合物を1.5時間還流加熱する
。混き物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン(5
00ml’)と10%炭酸カリウム水(:toomAり
の間に分配する0層が分離し、水層をジクロロメタン(
2x100Tml)で抽出する。集めたジクロロメタン
抽出液を乾燥無水テトラヒドロフラン(100mN)中
に3−(Nベンジル−N−メチルアミノ)−3−メチル
ブタン酸エチル(23,6y、l12造例99照)が溶
解している液を、20分間かけて無水テトラヒドロフラ
ン(300mf)中に水素1ヒアルミニウムリチウム(
7,2g)が懸濁している撹拌液へ加える。添加完了時
、混り物を室温にて3時間撹拌する。水(7ml)を注
意深く滴加し、続いて15%水酸化ナトリウ11水(7
II11)と最1炎にさらに水(20s+4りを加える
。得られた固体法でん物をP去し、酢酸エチル(3×1
0ml)で洗う。 P液および洗液を集め、減圧下に濃縮すると標題(ヒ合
物が無色の自動重油として得られる;収量19.09゜ ’II N、M、R,CDCN )δ=7.40−7.
20(m 、511) :6.15(L+rs 。 1ll) ;3.95(t 、 2tl) ;3.65
(s 、2H) :2 、15 (s 、 311)
; 1.80(t、2tl):1.25b、f311)
10011゜工時、混合物を18時間室温にて撹拌する
。エタノール(5mi’)を加え、混合物を減圧下に濃
縮すると油状物が得られ、これを酢酸エチルから結晶化
すると標題化合物が無色粉末として得られる;収N2.
82g:融点164−166℃。 ニーIIL−上」よ工J−−113ニュー3ミS≧J)
3=工!LL) δ ニア、75(+*、2H)ニ
ア、50−7.40(m、3!l) :4.70(dd
、 ilり :3.80−3.65 (m 、311
) :2.60−2.45 h511):t、70(c
(,611)pp嬶クロロ−2メ ルブ ン の QぷりL クロロポルム(20mN)中に3−(N−ベンジルN−
メチルアミノ)−3−メチルブタン−1−オール(6,
9g、製造PA10g照)が溶解した液を0℃にてクロ
ロホルム(20ml)中に塩化チオニル(4,9m1)
が溶解した液へ30分間かけて滴加する。添加終e 水素化ナトリウム(60%鉱油分散液4.h)を、無水
l・ルエン(10(lal)中にジフェニルアセトニト
リル(19,3y)が溶解した液へ少しずつ加える。混
な物を1.5時間還流加熱し50°まで冷却し、その時
点で無水トルエン(20mjり中に2−(N−ベンジル
−N−メチルアミノ)−4−クロロ−2−メチルブタン
(11,3y、製造例11撃照)が溶解した液を加え、
混合物を3時間還流加熱する。混合物をトルエン(20
0@i’)と10%水酸化すトリウム水(100@i’
)の間に分配し、層が分離し、そしてトルエン層を水(
100mjりで洗う。トルエン溶液を乾h (M g
S O、) L、減圧下に?l!411i!すると油状
物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィにか
けトルエン(50%〜100%まで)含有ヘキサン次い
で酢酸エチル(0%〜10%まで)含有トルエンで溶出
することにより精製する。生成物含有フラクションを集
め、そして減圧下に:Ia縮すると標題化合物がわら色
の油状物として得られる;収Z14.5..。 ’ll N、M、基パμ抜es> δ=7.50−7.
20(n+、1511);3.45(s 、211)
;2.70−2.60(+a 、2H) ;2.05
(s 、311) ;1.70−1.60(+++、2
11);1.15(s、611)ppm。 10%パラジウl、担持炭を、メタノール(19mZ)
とギ酸(1a+ 1 )に5−(N−ベンジル−N−メ
チルアミノ)−2,2−ジフェニル−5−メチルヘキサ
ンアミド(0,6g、実施例3g照)が溶解した液へ加
える。 混合物を室温で16時間撹拌し次いで濾過し、炉液を減
圧下に濃縮すると標題化合物がゴ11状物として得られ
る;収量0.4i?。 ’II N、N、R,CDCも−)δ=7.40−7.
25(m、1111) ;6.85(brs 、 1)
() ;5.90(brs 、 1ll) :2.55
−2.45(m 、211) ;2.30(s、311
) :1.40(m、211) ;1.20(s、31
1)ppm。 艷l匠り先 34−メ レンジ シフエ゛ ルアルコールミノヘ
ン ミドの 34−メ レンジ シフエネ ルブロミド3.11−
メチレンジオキシフェニル酢酸(18,0g)を、エー
テル(400I01)中に水素化アルミニウムリチウム
(4,(h)が懸濁した撹拌水冷懸濁液へ30分間かけ
て滴加し、そして混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩
化アルミニウム、水溶液を慎重に添加することにより急
冷し、そして濾過する。P液を10%炭酸すI〜リウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発すると
tF!題化合物が淡黄色油状物として得られ(15,0
1y、90$)、これはそのII−N、M、R,スペク
トルにより特徴づけられる。 ’Ill慢エニi工より一4X〕=Jとり」色、−)
δ=6.69−6.83(311、端);5.98(
211゜5)−3,82(2H,dt J=7および6
11z) ;2.81(28、L 、、I=711z)
および1.44(ill、t、J・6tlz、D20で
変換可能)。 設Lj日−一 四塩化炭素(50+e4)中に三臭化リン(8,]fI
)が溶解している液を、四塩化炭素(200ml)中に
3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール(15
,0g)(製造例14!9照)が溶解している撹拌液へ
30分間かけて滴加し、混合物を3時間還流加熱し、連
続的に水(2回)、5M水酸化ナトリウム水溶液そして
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発する
。残渣をシリカ(toog)クロマトグラフィにかけ溶
出液として四塩化炭素を用いて精製する。 適当なフラクションを集めそして蒸発すると標題化合物
が淡黄色油状物(8,3g、40g)として得られ、こ
れはそのIII−N、M、R,スペクトルにより特徴づ
けられる。 ’II N鼻R,CDCZ、)δ:(3,80(III
、d、J:8Hz) :6.75(ltl。 s);6.71 (IH,d、に8)Iz);6.00
(2B 、s);3.56(2H、L 、J:)11z
)および3.13(211、t 、J・711z)。 設L1にL 2−ブロモエ ル)ペンゾジ キ ン 2−ヒドロ シエ ルベンゾジ ン これは、3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸の代わ
りに(ベンゾジオキサン−6−イル)酢酸を用いてWm
1M14に記載されている。標題化合物が無色油状物(
19,8I?、92$)として得られ、これはその’I
I−N、14.R,スペクトルにより特徴ずけられる。 1)I N、M、R,CDCf、)δ=6.84(lt
l、d、に8Hz);6.77(ill。 d、J=2Hz) ;6.73(IH,dd、J=8お
よび211z) ;4.28(4tl、s);3.59
(211,t、J=71!z)および3.08(211
,t、J=711z) 。 これは、3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコー
ルの代わりに6−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾジオ
キサン(製造例16参照)を用いて袈造例15に記載さ
れているように製造される。 標題1ヒ6物が淡黄色油状物(21,4g、80りとし
て得られ、これはIH−N、M、R,スペクトルにより
’1IF17j ’−J’けられる。 ’It N、M、R,CDCff1 )δ=6.83(
III、d、J=811z) ;6.77(III。 d、J=211z);6.フ2 (I II 、 dd
、 ト811zおよび2Hz) ;4.28(411
。 s);3.59(211,L、J=711z)および3
.10(21!、L、、L7+lz)。 艮】11.1 N−4−2−メタンスルホニル ジエチル)フェニル
メタンスルホンアミド 5−2−ヒドロ ジエチル−23−ジヒドロベンシフ1
ンの 1 塩fヒメタンスルホニル(50,4g)を、Ooにて乾
燥ピリジン(300m12)中に4−アミノフェネチル
アルコール(27,4h)が溶解している撹拌液へ滴加
し、溶液をOoにて30分間次いで室温にて2.5時間
撹拌する0次いで水へ注入し、固体をp去し、水で洗い
、乾燥し、酢酸エチルから結晶1ヒすると標題化合物が
得られる<39.0y、66g) ;融点136137
” た1簾ニー 実測値: C,40,6,H,5,2; N、4.
El。 計算値<CIoIllSNO5S2):C,40,9,
11,5,1,N、4.8゜製L11−囚 無水テトラヒドロフラン(50Tm1)中に〈2,3−
ジヒドロベンゾフラン−5−イル)丙t’Pi(4,h
、EP−へ132130参照)が溶解している液を、1
0分間かけて、0°にて無水テトラヒドロフラン(50
ml)中に水X;化アルミニウムリチウム(1,57g
)が懸濁した撹拌液へ滴加する。混合物を室温まで温め
、そして1時間撹拌する0次いで水(1,51s’)を
注意深く加え、続いて10%水酸化ナトリウム水(1,
5ni’)最陵に水(4,5mN)を滴加する。混り物
をr過し、無機塩を酢酸エチル(2×50m1)で洗浄
する。炉液と洗液を会わせ、減圧下に濃縮すると標題化
合物が油状物として得られる;収113.3g。 ’I N、M、R,CDCZ ”)δ=7.10(s、
III) ;7.00(d、III) ;6.75(鎗
、IH)、4.65−4.55(論、211);3.9
0−3.75(m、211);3.30−3.15(m
、211) ;2.90−2.80(n+ 、211
) ;1.85−1.75(brs 、 III)pp
m 。 Alラン1バも1 油状物として得られ、これを放置すると結晶化する;収
310.584g、融点60−62゜’II N、H
,R,CDCf、)δ=7.10(s、III);7.
00−6.95(d、III):6.80−6.70
(d 、 1tl) :4.65−4.55 (t 、
211) :3.60−3.50 (t 。 211) ;:125−3.15(t、211) ;3
.15−3.10(t、211)ppm。 のM 三臭化リン(0,37g)を、四塩化炭素(3ml)中
に5(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン(0,612g、製造例19参照)が溶解して
いる渣l\添加し、混合物を3時間還流加熱する。室温
まで冷却すると、混合物を10%炭酸ナトリウム水(2
0社)とジクロロメタン(20ml)の間に分配する。 層が分離し、水層をジクロロメタン(2xlOml)で
抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(MgS
O4)L、減圧下に濃縮すると標題1ヒ合物がボラン−
テトラヒドロフラン11(1,oモルテトラヒドロフラ
ン溶液40II+Z)を、0°にてテトラヒドロフラン
(LOOu+1)中に4−(メトキシカルボニルメチル
)フェニル酸Pi(米国特許第3,341゜531号)
(7,7y)が溶解している液へ10分間かけて滴加す
る。混合物を室温まで温め2時間撹拌する0反応物を2
M塩酸(50mjりの添加により急冷し次いで減圧下に
41aする。残渣をジクロロメタン(200+a1)と
2M塩酸(100@1)’の間に分配し、層が分離し、
水層をジクロロメタン(2x50n+f)で抽出する。 集めたジクロロメタン抽出液を乾燥(MgSO<)し、
減圧下に濃縮すると油状物が得られる。これを酢酸エチ
ル(100+nl)に溶かし、溶液を飽和重炭酸すトリ
ウム水(2X100丁of)で抽出する。水性抽出液を
集め、2M塩酸(pH5)で酸性化し、ジクロロメタン
(2・、100+nN)で抽出する。集めたジクロロメ
タン抽出液を屹繰(MgSO+)L減圧下に濃縮すると
F!A題化金化合物状物として得られる;収量2.7g
。 」」1ル1バμにムエ)δ・7.30−7.10(+^
、4+1) ;3.90−3.80(m、211) ;
3.70(s、311) ;2.95−2.85(m、
211)pp11+。 4−(2−プロモエ ル フェニル メ ルの乱し 社)中に4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル酢酸メ
チル(2,7g、製造例21参照)が溶解した凍l\滴
加する。添加完了時、混合物を室温まで温め次いで2時
間還流加熱する。氷(100いを添加し、混α物をジク
ロロメタン(50+ajりと飽和重炭酸す1〜リウl、
水(50+*Z)の間に分配する0層が分離し、水層を
ジクロロメタン(3×50mN)で抽出する。集めたジ
クロロ、メタン抽出液を乾燥(MgSO+)L、減圧下
に濃縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロ
マトグラフィにかけヘキサン(40π)含有ジクロロメ
タン次いでジクロロメタンで溶出することにより精製す
る。生成物含有フラクションを集めそして減圧下に濃縮
すると標題化合物が油状物として得られる;収量1.0
2g。 ’II N、M、R,CDCf、)δ;7.30−7.
20(+3411) :3.75(s、3tl);3.
65 (s 、 211) ;3.65−3.55 (
m 、 211) ;3.25−3.15 (to 、
211)pl)11゜ 三臭化リン(1,42g)を、04にて四塩化炭素(2
0ルーN−3−フェニルプロプ−1−イルアミノA旦で
4 e 3−ブロモ−1−シアノ−1,1−ジフェニルプロパン
(1,51?、fjA造例4参照Ll−(N−メチルア
ミノ)−3−フェニルプロパン(0,74h)、無水炭
酸カリウノ、(1,38g)およびアセトニトリル(5
0ml)を含む混合物を48時間還流加熱し、次いで減
圧下に濃縮する。水(30ml)を残渣へ加え、混合物
をジクロロメタン(3X40!IIe)で抽出する。集
めたジクロロメタン抽出液を乾燥(N 12 S O4
) L、減圧下に濃縮するとゴム状物が得られ、これを
シリカカラムクロマトグラフィにかけジクロロメタン(
25%〜100%まで)含有ヘキサン次いでメタノール
(0%〜4%まで)含有ジクロロメタンで溶出すること
により精製する。生成物含有フラクションを集め減圧下
に濃縮すると標題化合物がゴム状物として得られる;収
量0.931?。 延毘翌: 実測値: C,84,87,)1,7.99. N
、7.76゜計算値(CzallzaNz): C,84,74,H,7,66、N、7.60゜1上1
1ユ刈劇、〉δ・7.50−7.15(m、1511)
;2.702.45<+a 、6H) :2 、45
−2.30(Tl+ 、2H) ;2.25<s 、3
11) : 1.801.70(m、211)ppm。 とのJUl 間ρ 3−ブロモ−1−ジアノ−1,1−ジフェニルプロパン
(0,h、tJ造例418)、N−メ−)ルー4−クロ
ロフェネチルアミン(o、siy、c^61 :152
24b9照)、無水炭酸カリウノx(0,83g口3よ
びアセトニトリル(40社)を含む混合物を24時間還
流加熱し、次いでジクロロメタン(50u+1’)と水
(50社)の間に分配する。ジクロロメタン層を02燥
(N a2 s O4) シ、減圧下に濃縮するとゴム
状物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィに
かけジクロロメタン(25%〜40%まで)含有ヘキサ
ン次いでメタノール(0%〜5%まで)含有ジクロロメ
タンで溶出することにより精製する。生成物含有フラク
ションを集め、減圧下に濃縮すると標題化り物がゴノ、
状物として得られる;収i0.25g。 止り簾: 実測値: C,75,06,Il、6.44. N
、7.07゜計算値(C2,!l□、ClN2・’/2
1120):C,75,45,Il、6.59. N、
7.04゜’118.M、Il、 CDCI)δニア、
50−7.25(+*、1211) ;7.15−7.
05(d、211):2.752.50(+a、811
)+2.35(s、311)p+oa仕Z灼10t e 3−ブロモ−1−シアノ−11−ジフェニルプロパン(
1,5g、製造例4参照)、N−メチル−!1フルオロ
フェネナルアミン(0,766g、C^80r’1ZO
985y9照)、無水炭酸カリウノ、(1,3Eby)
オ、1: Uアセトニトリル(50+nN>を含む混α
物を2!1時間還流加熱し、次いで減圧下に濃縮する。 残渣を水(40ml)に溶かし、ジクロロメタン(3X
50+a□で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を
E+・■(N a2 S O−) L減圧下にJ !I
i!するとゴム状物が得られ、これをジクロロメタン(
25%〜100%まで)含有ヘキサン次いでメタノール
(0%〜3%まで)含有ジクロロメタンで溶出すること
により精製する。生成物含有フラクションを集め減圧下
に′amすると標題化合物がゴ11状物として得られる
;収量0.51#。 分…: 実測値: C,80,40; II、f3.78:
N、7.95;計算値(C,、II、5FN、): C,80,61,II、Ci、77、 N、7.52゜
2μ■行)δ=7.45−7.30(鴎、1011)
、7.157 、10(m 、 211) ;7.05
−6.95(m 、2tl) ;2.75−2.65
(+n 、2H) ;2.65−2.50(m 、61
1) ;2.35(s 、311)ppmロモエタンの
1゛ユ 無水トルエン(50ml)中に(511)−5−シアノ
10.11−ジヒドロベンゾ[a、d]シクロヘプテン
[11,0g、J、 ト噌ed、cbe+自、、 6
、2 5 71 、(1963)9 照]が溶解し
ている液を、トルエン(50社)中に水素1ヒナトリウ
ム(8oz鉱油分散液1.65g)が懸濁しているt1
1拌液へ窒素雲囲気下に滴加する。添加完了時、混な物
を2.5時間還流加熱する。混合物を10℃まで冷却し
、その時点でトルエン(10mZ)中に1,2ジブロモ
エタン(18,8g>が溶解している液を滴加を酢酸エ
チル(100ml’)で抽出し、有機層を集め次いで0
2tz (N a 2 S O4) Lそして減圧下に
濃縮すると粘稠なゴム状物が得られる。このゴム状物を
蒸留により精製すると標題1ヒ合物がわら色の油状物と
して得られる;収18.5g;b、p、188−192
℃10.3+a+al1g 。 ’II N、M、R,CDCI)):δ=8.05−7
.95(m、211) ;7.40−7.20(+s
、 611) :3.50−3.30 (m 、 2H
) +3.25−3.15(m 、211) :3.1
5−3.00(+a、411)ppm。 e ミノエタンの1゛貴 1− [(5)−r )−5−シアノ−10,11−ジ
ヒドロジベンゾ[a、d]ジクロロブテン−5−イルコ
ー2ブロモエタン(3,26g、製造例269照)、N
−メチル−4−フルオロフェネチルアミン(1,53y
、C,^。 80 :P120985y参照)、無水炭酸カリウノ、
(2,76g)およびアセトニトリル(50njりを含
む混合物を24時間還流加熱し次いで減圧下に濃縮する
。水(50n+4)を残渣へ加え、得られた混合物をジ
クロロメタン(3x60+1)で抽出する。集めたジク
ロロメタン抽出液を屹燥(Na2SO,)L減圧下に濃
縮すると油状物が得られ、これをシリカカラムクロマト
グラフィにかけジクロロメタン(25%〜100%まで
)含有ヘキサン次いでメタノール(0%〜5%まで)含
有ジクロロメタンで溶出することにより精製する。生成
物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると原題化り
物が粘稠性油状物として得られる;収量1.7g。 矩附℃ 実測値: C,81,11,I+、6.79. N
、6.76:計算値(C27+1□、FN、) C,81,37,11,(3,83,N、7.03゜」
」←ル1バ劇にムー):δ=8.00−7.90(鴎、
211)、7.306.90(+a 、 1011)
;3.50−3.35(n+ 、211) ;3.15
−3.05(+a 、 211) :2.702.55
(+s、411);2.55−2.45(m、211)
;2.45−2.30(+a、2tl) ;2.25(
伯、3H)pl)I11ルエ ル メ ルアミンの制゛
1 33%メチルアミン−メタノール液(40社)に5−(
2−ブロモエチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン<
1.59.製造例20参照)が溶解している液をステン
レススチール圧力容器中100℃にて6時間加熱し、次
いで減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン(50+
11)と10%炭酸ナトリウム水(50ml)の間に分
配する。層が分類し、水層をさらにジクロロメタン(2
x50m/)で抽出する。水層を減圧下に′a1!il
すると固体が得られ、これを沸とうしている2−プロパ
ツールとともに磨砕する9混キ物をr過しP液を減圧下
に濃縮すると固体が得られ、これをシリカカラムク1コ
マトグラフイにかけメタノール(0%〜1%まで)含有
ジクロロメタンで溶出することによりvI禦する。生成
物含有フラクションを集め減圧下に濃縮すると原題化合
物が無色固体として得られる;収JiO,31g、融点
153155℃。 」二N、M、R,CDCff1.):δ=9.80−9
.60(brs、IH) ニア、10(s 、18);
7.00−6.95 (d 、III);6.75−6
.70 (d 、IH);4.604.50(t、21
1);3.303.10(m、611);2.75(s
、311)ppm。 e 3−ブロモ−1−シアノ−1,1−ジフェニルプロパン
(0,3g、製造例4g照)、N−[2−(2,3ジヒ
ドロベンゾフルー5−イル)エチル]−N−メチルアミ
ン(0,1779,製造例28参照)、無水炭酸カリウ
ム(0,276y>およびアセトニトリル(25ml)
を含む混り物を、48時間還流加熱する。室温まで冷却
し、混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水(20+a/)
とジクロロメタン(40v、l)の間に分配する。刑が
分画し、水層をさらに2回ジクロロメタン(2〉20m
1)で抽出する。集めたジクロロメタン抽出液を乾條(
N az S O=) シ、減圧下に濃縮すると油状物
が得られ、これをシリカカラノ、クロマトグラフィにか
けジクロロメタン(50%〜100%まて)含有へキサ
ン次いでメタノール(0%〜55′6まで)含有ジクロ
ロメタンで)8出することにより精製する。生成物含有
フラクションを集め減圧下に4棉するとけ連化合物が油
状物として得られる;収−:io、i3&。 水九五: 実、TIIIM: C,81,58; tl、7.
20; N、7.23;計算値(C2,II□tNzO
)・ C81,78; 11,7.12. N、7.07」」
(を四バ側1>:δ・7.50−7.30(n、101
1);7.05(s 、 III) ;6.95−6.
90(cl 、 1tl) ;6.75−6.70 (
d 、 1tl) ;4.654.55(t 、211
) ;3.25−3.15(t 、211) ;2.7
04.50 (to 、811) ;2.35(s、3
11)ppL
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ ( I A)( I B) [式中、Yは、−CH_2CH_2−、−CH=CH−
、−CH_2−S−、−CH_2−O−、−O−または
−S−であり; そして、Xは、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ {ここで、mは1または2であり; R^1およびR^2は、各々別個に、HまたはC_1−
C_4アルキル基であるかまたは一緒に、−(CH_2
)_n−(ここでnは2から5までの整数である)を表
わし; R^3は、HまたはC_1−C_4アルキル基であり;
Zは、直接結合、−CH_2−、−(CH_2)_2−
、−CH_2O−または−CH_2S−であり;そして
、R^4は、ピリジル基、ピラジニル基、チエニル基ま
たは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5およびR^6は、各々別個に、H、C_
1−C_4アルキル基、C_1−C_4アルコキシ基、
ハロゲン、−CF_3、−CN、−(CH_2)_pN
R^7R^8、−OCO(C_1−C_4アルキル)、
−CO(C_1−C_4アルキル)、−CH(OH)(
C_1−C_4アルキル)、−C(OH)(C_1−C
_4アルキル)_2、−SO_2NH_2、−NHSO
_2(C_1−C_4アルキル)、−(CH_2)_p
OH、−(CH_2)_pCOO(C_1−C_4アル
キル)、−(CH_2)_pCONR^7R^8から選
択されるか、またはR^5およびR^5は一緒に−(C
H_2)_q−、−O(CH_2)_rO−または−O
(CH_2)_t−を表わすが、この後者では酸素原子
は、ベンゼン環の3−または4−位に結合しており;R
^7およびR^8は各々別個に、HまたはC_1−C_
4アルキル基であり; pは0,1または2であり; qは、3,4または5であり; rは、1,2または3であり; そしてtは、2,3または4である)の基である}の基
である] の化合物、またはその薬学的に受容できる塩。 2、R^1およびR^2がともにHであるかまたはとも
にCH_3である、請求項1に記載の化合物。 3、R^3がCH_3である、請求項1または2に記載
の化合物。 4、Zが直接結合、−CH_2−または−(CH_2)
_2−である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化
合物。 5、R^4がピリジル基であるか、または式:▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、R^5およびR^6の一方がHであり、他方が
H、C_1−C_4アルキル基、ヒドロキシ基、C_1
−C_4アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲン
、シアノ基、カルバモイル基、カルバモイルメチル基、
スルファモイル基、C_1−C_4アルカンスルホンア
ミド基、(C_1−C_4アルコキシカルボニル)メチ
ル基またはアミノメチル基であるか、またはR^5およ
びR^6は一緒に、−(CH_2)_3、−OCH_2
O−、−O(CH_2)_2O−または−O(CH_2
)_2−を表わす)の基である、請求項1〜4のいずれ
か1項に記載の化合物。 6、R^4が、式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ の基である、請求項5に記載の化合物。 7、式( I A)を有する、請求項1〜6のいずれか1
項に記載の化合物。 8、式( I B)(式中、Yは−CH_2CH_2−で
ある)を有する、請求項1ないし6項のいずれか1項に
記載の化合物。 9、2,2−ジフェニル−5−[N−{2−(インダン
−5−イル)エチル}−N−メチルアミノ]ペンタンア
ミド、2,2−ジフェニル−5−[N−{2−(2,3
−ジヒドロベンゾフル−5−イル)エチル}−N−メチ
ルアミノ]ペンタンアミドまたは4−(N−(4−クロ
ロフェネチル)−N−メチルアミノ]−2,2−ジフェ
ニルブタンアミドである、請求項1に記載の化合物。 10、Zが、直接結合、−CH_2−、−CH_2O−
または−CH_2S−である、請求項1に記載の化合物
。 11、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、
またはその薬学的に受容できる塩、および薬学的に受容
できる希釈剤またはキャリヤーより成る、ムスカリン様
作用受容体に対する阻害剤組成物。 12、平滑筋の自動運動性および/または緊張の変化に
関連する疾患、特に過敏腸症候群の予防用の請求項11
記載の組成物。 13、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ (IIA) (IIB) (式中、XおよびYは請求項1で定義した通りであるが
、シアン化3−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−
1,1−ジフェニルプロピルを除く)の化合物、または
その薬学的に受容できる塩。 14、請求項13に記載の式(IIA)または(IIB)の
化合物、またはその薬学的に受容できる塩、および薬学
的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る、ムス
カリン様作用受容体に対する阻害剤組成物。
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