WO1998035670A1 - Produit contenant de l'idazoxan et de la 1-dopa comme preparation pharmaceutique combinee utilise pour la maladie de parkinson - Google Patents

Produit contenant de l'idazoxan et de la 1-dopa comme preparation pharmaceutique combinee utilise pour la maladie de parkinson Download PDF

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Francis Colpaert
Marc Marien
Thierry Imbert
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Pierre Fabre Medicament
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles

Definitions

  • the present invention relates to products containing 1-Dopa of formula I and Idazoxan of formula 2 as a combined pharmaceutical preparation for simultaneous, separate or spread over time use to treat Parkmson's disease and associated pathologies .
  • Parkmson's disease is a degenerative disease which particularly affects the neurons of the substantia nigra - pars compacta - and its igro-stnated projections.
  • Symptomatic manifestations are motor disorders such as tremors, muscle stiffness, hypokinesia.
  • the diagnosis of the disease is delicate, only a histological analysis practiced post-mortem, by the demonstration of cellular degeneration at the level of the black substance, makes it possible to affirm without ambiguity the diagnosis. This degeneration gives rise to a dopaminergic deficit which is expressed by these three major disorders. In the absence of this histopathological evidence, the clinical characteristics determine membership in this disease.
  • Parkinson's disease is done, among other things, by the use of dopaminergic substances, in particular 1-Dopa possibly associated with a 1-Dopa decarboxylase inhibitor, such as carbidopa, to avoid peripheral side effects.
  • 1-Dopa decarboxylase inhibitor such as carbidopa
  • This therapy compensates for the too low endogenous brain dopamine levels and improves the symptomatology of the disease. It has major drawbacks such as dyskinesias, gastrointestinal and cardiovascular side effects. The reappearance of motor symptoms is observed immediately after cessation of treatment.
  • This 1-Dopa therapy has been known and used for several decades. Little progress has been made despite the contribution of dopamine agonists. There is a therapeutic need for improving the treatment of Parkinson's disease with 1-Dopa.
  • Idazoxan of formula 2 (2- [2- (1,4-benzodioxanyl)] -2-imidazoline) has antagonistic properties on noradrenergic ⁇ 2 receptors.
  • This compound is known and described in GB 2068376, by its chemical structure, its synthesis process, its pharmaceutical formulations and its application in therapy as an antidepressant drug.
  • Idazoxan has been studied in human clinics in the treatment of depression at doses varying from 5 to 40 mg, three times a day over four weeks and has shown a significant improvement on the scale of Hamilton versus placebo (Drug of the Future 1_0, # 9, 782 (1985)).
  • the products of the invention contain 1-Dopa and / or Idazoxan in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid.
  • Idazoxan can be present both in its racemic form and in the form of a pure enantiomer.
  • the products of the invention contain 1-Dopa together with Idazoxan, that is to say that the invention also extends, and preferably to pharmaceutical compositions containing a synergistic mixture of 1- Dopa and Idazoxan intended to be used in the treatment of Parkinson's disease and associated pathologies such as dyskiesia.
  • compositions may optionally contain a 1-Dopa decarboxylase inhibitor at the peripheral level.
  • the products of the invention are in the form of unit dosages containing 50 mg to 4 g of 1-Dopa and 0.5 to 50 mg of Idazoxan, and can thus be adapted to each individual case by the practitioner. .
  • Parkinson's patients Twenty-one Parkinson's patients, presenting the disease in its idiopathic form, were the subject of a double-blind, randomized study, with a control group, on placebo. These patients have already been treated with 1-Dopa for three weeks before the study. From day 1 to day 21, patients receive 20 mg tid of Idazoxan or a placebo. Antiparkmsonian activity is evaluated using the UPDRS (Unified Parkmson's Rating Scale), on days 1 and 21. Neuropsychological tests are performed on days 1 and 21.
  • UPDRS Unified Parkmson's Rating Scale
  • Idazoxan can be expressed in the following table in which:.
  • the ON column represents the improvement of the symptomatology after three weeks of treatment, either by 1-Dopa, or by Idazoxan, or by the combination 1-Dopa and Idazoxan.
  • the score measurement is made after taking the product. This assessment is made on the UPDRS scale.
  • the OFF column represents the improvement in symptomatology after treatment either with 1- Dopa, or with Idazoxan, or with the combination 1- Dopa and Idazoxan. After the treatment, means that the measurement is made 12 hours after the last intake of the product, and thus shows the patient's basic condition.
  • dyskinesias which inevitably occur in a very large majority of cases (80%), are observed in parkinsonian patients treated with conventional dopamine replacement drugs such as 1-Dopa. .
  • dopamine replacement drugs such as 1-Dopa.
  • the results of the study show that there is a very significant decrease in the average intensity and also, in the duration of tardive dyskinesias. This activity is judged by video recording, and the results are shown in the following table, showing the percentage of decrease in mean intensity and duration of dyskinesias.
  • This improvement brought by the combined action of 1-Dopa and Idazoxan is used in human therapy to treat Parkinson's disease and the diseases conventionally treated with 1-Dopa, such as, for example, dyskinesias.
  • Another characteristic of the present invention resides in the fact that the co-administration of the two compounds can be carried out either by separate pharmaceutical compositions, the clinician having the choice of dosage and of the mode of administration according to the condition and characteristics of the patient. , or in a single pharmaceutical composition containing an excipient suitable for oral administration, in capsules or tablets, parenteral, transdermal, these pharmaceutical compositions being prepared according to conventional methods, at the dosages as described below.
  • 1-Dopa can be administered orally in daily doses between approximately 50 mg and 4 g at the same time as Idazoxan in doses between 0.5 and 50 mg, and this once or several times a day.
  • the two compounds can be incorporated into pharmaceutical compositions in the form of mineral or organic salts and that Idazoxan can also be in the form of a pure enantiomer.

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Abstract

La présente invention est relative à un produit contenant de la 1-Dopa et de l'Idazoxan comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée, ou étalée dans le temps en thérapeutique antiparkinsonienne.

Description

« PRODUIT CONTENANT DE L'IDAZOXAN ET DE LA 1-DOPA COMME PREPARATION PHARMACEUTIQUE COMBINEE UTILISE POUR LA MALADIE DE PARKINSON »
La présente invention est relative à des produits contenant de la 1-Dopa de formule 1_ et de 1 ' Idazoxan de formule 2 comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter la maladie de Parkmson et les pathologies associées.
Figure imgf000003_0001
La maladie de Parkmson est une maladie dégénérative affectant particulièrement les neurones de la substance noire - pars compacta - et ses projections igro-stnées . Les manifestations symptom tiques sont des troubles moteurs tels que tremblements, rigidité musculaire, hypokinésie. Le diagnostic de la maladie est délicat, seule une analyse histologique pratiquée post- mortem, par la mise en évidence de dégénérescence cellulaire au niveau de la substance noire, permet d'affirmer sans ambiguïté le diagnostic. Cette dégénérescence donne lieu à un déficit dopaminergique qui s'exprime par ces trois troubles majeurs. Dans l'absence de cette évidence histopathologique, les caractéristiques cliniques déterminent l'appartenance à cette maladie. Actuellement, le traitement de la maladie de Parkinson se fait entre autres par l'utilisation de substances dopaminergiques , en particulier de la 1-Dopa associée éventuellement à un inhibiteur de la 1-Dopa décarboxylase, comme la carbidopa, pour éviter les effets secondaires périphériques de la 1-Dopa sur le système cardiovasculaire et optimiser ses effets centraux.
Cette thérapeutique compense les trop faibles taux cérébraux endogènes de dopamine et améliore la symptomatologie de la maladie. Elle possède des inconvénients majeurs tels que les dyskinésies, des effets indésirables d'ordre gastro-intestinal et cardiovasculaire. On observe immédiatement après arrêt de traitement, la réapparition des symptômes moteurs. Cette thérapeutique à la 1-Dopa est connue et utilisée depuis plusieurs décennies. Peu de progrès ont été réalisés malgré l'apport des agonistes dopaminergiques. Il existe un besoin thérapeutique pour l'amélioration du traitement de la maladie de Parkinson par la 1-Dopa.
L' Idazoxan de formule 2 (2- [2- (1,4- benzodioxanyl) ] -2-imidazoline) possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs α2 noradrénergiques . Ce composé est connu et décrit dans le brevet GB 2068376, par sa structure chimique, son procédé de synthèse, ses formulations pharmaceutiques et son application en thérapeutique comme médicament antidépresseur.
L' Idazoxan a été étudié en clinique humaine dans le traitement de la dépression à des doses variant de 5 à 40 mg, trois fois par jour sur quatre semaines et a montré une amélioration significative sur l'échelle de Hamilton contre placebo (Drug of the Future 1_0, n° 9, 782 (1985)) .
Différentes études ont également été menées sur des singes ou des rats pour évaluer l'action de différents composés sur des symptômes analogues à ceux de la maladie de Parkinson, tels que les "symptômes" induits par la réserpine chez le rat (F.C. COLPAERT, Neuropharmacology, 2_6, 1431, 1987) ou par la neurotoxine MPTP (F.C. COLPAERT et al., Brain Res . Bull, 26, 627, 1991), ou encore les symptômes associés chez l'homme avec une autre maladie extrapyramidale : la paralysie supranucléaire progressive (J. GHIKA et al., Neurology, 4_1, 986, 1991) .
Une étude clinique a été entreprise visant à observer l'influence, sur le comportement moteur chez les patients parkinsoniens , d'un traitement par 1' Idazoxan seul, par la 1-Dopa seule, et la combinaison des deux composés en traitements associés :' 1-Dopa et Idazoxan . II a été trouvé de manière inattendue que le traitement par administration séparée ou non de la 1- Dopa et de l' Idazoxan provoquait une amélioration durable de la symptomatologie motrice de la maladie de Parkinson, et de ses pathologies associées dues à son traitement classique par la 1-Dopa, par exemple les dyskinésies .
Ainsi l'administration conjointe, séparée, ou étalée dans le temps de la 1-Dopa et de l' Idazoxan provoquait une amélioration significative de l'activité antiparkmsonienne par cette association, par rapport à l'activité de chacun des composés après administration seule. Cette amélioration est tout à fait particulière puisqu'elle dure dans le temps après l'arrêt du traitement.
Selon une autre caractéristique de l'invention, les produits de l' invention renferment la 1-Dopa et/ou l' Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
L' Idazoxan peut être présent aussi bien sous sa forme racémique que sous la forme d'un énantiomère pur .
Selon une autre caractéristique, les produits de l'invention contiennent la 1-Dopa conjointement avec 1' Idazoxan, c'est-à-dire que l'invention s'étend également, et de façon préférentielle aux compositions pharmaceutiques renfermant un mélange synergique de 1- Dopa et d' Idazoxan destiné à être utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson et des pathologies associées comme les dysk ésies .
Ces compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir un inhibiteur de 1-Dopa décarboxylase au niveau périphérique.
Avantageusement, les produits de l'invention se présentent sous la forme de dosages unitaires contenant 50 mg à 4 g de 1-Dopa et de 0,5 à 50 mg d' Idazoxan, et peuvent ainsi être adaptés à chaque cas individuel par le praticien.
Etude clinique :
Vingt et un patients parkinsoniens , présentant la maladie sous sa forme idiopathique, ont fait l'objet d'une étude en double aveugle, randomisée, avec un groupe contrôle, sous placebo. Ces patients ont été déjà traités par la 1-Dopa pendant trois semaines avant l'étude. Du jour 1 au jour 21, les patients reçoivent 20 mg t.i.d. d' Idazoxan ou un placebo. L'activité antiparkmsonienne est évaluée en utilisant l'échelle UPDRS (Unified Parkmson' s Rating Scale), aux jours 1 et 21. Des tests neuropsychologiques sont pratiqués aux jours 1 et 21.
Il ressort de cette étude que l'amélioration symptomatique des manifestations motrices, évaluées sur l'échelle UPDRS classiquement utilisée pour mesurer la gravité des symptômes de la maladie de Parkinson, par l'administration conjointe de la 1-Dopa et de
1' Idazoxan, peut être exprimée dans le tableau suivant dans lequel : . La colonne ON représente l'amélioration de la symptomatologie après trois semâmes de traitement, soit par la 1-Dopa, soit par l' Idazoxan, soit par l'association 1-Dopa et Idazoxan. La mesure du score est faite après la prise du produit. Cette évaluation est faite sur l'échelle UPDRS.
. La colonne OFF représente l'amélioration de la symptomatologie après le traitement soit par la 1- Dopa, soit par l' Idazoxan, soit par l'association 1- Dopa et Idazoxan. Après le traitement, signifie que la mesure est faite 12 heures après la dernière prise de produit, et fait ainsi apparaître l'état de base du patient.
Figure imgf000008_0001
On observe, chez les patients parkinsoniens traités par les médications classiques substituts de la dopamine, comme la 1-Dopa, des troubles secondaires particulièrement invalidants tels que les dyskinésies, et qui surviennent de façon inéluctable dans une très grosse majorité des cas (80 %) . L'amélioration apportée chez ces patients avec le traitement, association 1-Dopa et Idazoxan et l'amélioration des effets secondaires, en particulier ces dyskinésies, sont particulièrement intéressantes. Les résultats de l'étude montrent qu'il y a une diminution très significative de l'intensité moyenne et également, de la durée des dyskinésies tardives. Cette activité est jugée au moyen d'enregistrement vidéo, et les résultats sont indiqués dans le tableau suivant, montrant le pourcentage de la diminution de l'intensité moyenne et de la durée des dyskinésies .
Figure imgf000009_0001
De cette étude, nous tirons trois conclusions montrant l'avantage de l'association 1-Dopa et Idazoxan:
1) L'amélioration de 60 % du score (UPDRS) dans le cas du traitement d'association est importante et montre bien l'avantage obtenu par rapport au score obtenu par le traitement à la 1-Dopa seule.
2) Par ailleurs, il est exceptionnel de montrer l'amélioration persistante du score de 30 % chez les sujets n'ayant plus reçu aucune médication depuis 12 heures .
3) Il est également montré l'intérêt exceptionnel du traitement par l' Idazoxan des patients Parkinsoniens recevant déjà la 1-Dopa, par diminution en intensité
(46 %) et en durée (15 %) , des dyskinésies induites par la 1-Dopa. Cette amélioration permet d'envisager un traitement à plus long terme, sans subir l'inconvénient d'un arrêt de traitement dû à des troubles neurologiques néfastes.
Cette amélioration apportée par l'action combinée de la 1-Dopa et de l' Idazoxan est mise à profit en thérapeutique humaine pour soigner la maladie de Parkinson et les maladies traitées de façon classique par la 1-Dopa, comme par exemple les dyskinésies.
Une autre caractéristique de la présente invention réside dans le fait que la coadministration des deux composés peut se faire, soit par des compositions pharmaceutiques séparées, le clinicien ayant le choix du dosage et du mode d'administration selon l'état et les caractéristiques du patient, soit dans une seule composition pharmaceutique contenant un excipient adapté pour une administration orale, en gélules ou en comprimés, parentérale, transdermique, ces compositions pharmaceutiques étant préparées selon les méthodes conventionnelles, aux posologies telles qu'elles sont décrites ci-après.
La 1-Dopa peut être administrée par voie orale à des doses journalières comprises entre environ 50 mg et 4 g en même temps que l' Idazoxan à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg, et ceci une ou plusieurs fois par jour.
Il est entendu également que les deux composés peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques sous forme de sels minéraux ou organiques et que l' Idazoxan peut se présenter également sous forme d' énantiomère pur.

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit contenant de la 1-Dopa et de 1' Idazoxan comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter la maladie de Parkinson et les pathologies associées comme les dyskinésies induites par la 1-Dopa.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il renferme de la 1-Dopa et/ou de
1' Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable .
3. Produit selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il renferme de l' Idazoxan sous la forme d'un énantiomère pur.
4. Produit selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient de la 1-Dopa conjointement avec l' Idazoxan.
5. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de dosages unitaires contenant de 0,5 à 50 mg d' Idazoxan.
6. Produit selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de compositions pharmaceutiques contenant éventuellement un inhibiteur de 1-Dopa décarboxylase.
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