FR2956976A1 - Utilisation d'ingredients actifs en combinaison pour le traitement des complications du diabete - Google Patents
Utilisation d'ingredients actifs en combinaison pour le traitement des complications du diabete Download PDFInfo
- Publication number
- FR2956976A1 FR2956976A1 FR1151201A FR1151201A FR2956976A1 FR 2956976 A1 FR2956976 A1 FR 2956976A1 FR 1151201 A FR1151201 A FR 1151201A FR 1151201 A FR1151201 A FR 1151201A FR 2956976 A1 FR2956976 A1 FR 2956976A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- delapril
- manidipine
- retinopathy
- diabetes
- complications
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 title claims description 40
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 title claims description 39
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 31
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 title claims description 29
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 title claims description 26
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 title claims description 24
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 title description 4
- 229940013975 delapril and manidipine Drugs 0.000 title description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims abstract description 53
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims abstract description 51
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 35
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 35
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 9
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 8
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 7
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 3
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- -1 ethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- nitrophenyl Chemical group 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 102100028188 Cystatin-F Human genes 0.000 description 2
- 101710169749 Cystatin-F Proteins 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Natural products CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010003084 Areflexia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 101000932768 Conus catus Alpha-conotoxin CIC Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800001268 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001601725 Sthenias Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000002082 fibula Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000001255 hallux Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N pyridinedicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 210000001590 sural nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant du délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable en association avec la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention et/ou le traitement des complications du diabète. En particulier, cette composition est utile pour la prévention et/ou le traitement de rétinopathies et neuropathies diabétiques.
Description
UTILISATION D'INGREDIENTS ACTIFS EN COMBINAISON POUR LE TRAITEMENT DES COMPLICATIONS DU DIABETE
Domaine de l'invention La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique pour la prévention et le traitement des complications du diabète. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique qui comprend du délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable, pour une utilisation pour la prévention et le traitement des complications du diabète.
Etat de la technique antérieure Le diabète sucré de type 1 est caractérisé par l'absence ou par la réduction nette de la sécrétion d'insuline endogène et représente environ 10 % des cas de diabète, tandis que le diabète sucré de type 2 est caractérisé par une association variable de sécrétion réduite pancréatique de l'hormone et d'une résistance périphérique à l'action de l'insuline et représente environ 90 % de tous les cas de diabète. Le diabète sucré, dans ses différentes formes, touche 2-5 % de la population européenne.
Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, plus de 170 millions de personnes dans le monde souffrent de diabète, et ce nombre augmentera à 370 millions d'ici 2030. En particulier, l'augmentation est due à l'augmentation des diabétiques de type 2. Au cours des dernières années, il est apparu clairement que des niveaux d'hyperglycémie modeste sont également significativement associés au développement de complications chroniques (complications micro- et/ou macro-angiopathiques) de la maladie. Parmi les principales complications chroniques du diabète, on peut identifier, par exemple, des maladies cardio- et cérébro-vasculaires, une rétinopathie, une néphropathie, une neuropathie.
La rétinopathie et la néphropathie diabétique représentent les principales causes, respectivement, de cécité et d'urémie chez les sujets âgés de moins de 50 ans. Des estimations récentes indiquent qu'après vingt ans de maladie diabétique, presque tous les sujets souffrant de diabète de type 1 et plus de 60 % de ceux souffrant de diabète de type 2 développent un certain degré de rétinopathie.
La rétinopathie diabétique est une complication vasculaire hautement spécifique, tant du diabète de type 1 que du diabète de type 2 et sa prédominance et sa gravité, comme démontré par l'étude WEDSR (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy), sont étroitement liées à la durée du diabète ainsi qu'au degré de contrôle métabolique. La rétinopathie est rare pendant les 2-3 premières années du diagnostic chez les sujets ayant un diabète de type 1, tandis que chez les sujets ayant un diabète de type 2, une proportion importante (jusqu'à 30 %) présente une rétinopathie dès le moment du diagnostic.
Ce fait est lié à la présence, chez ces derniers, d'une hyperglycémie longtemps déjà avant son diagnostic. La rétinopathie diabétique est cliniquement distincte en deux stades : 1) rétinopathie non proliférante (à son tour distincte en trois sous-groupes : légère, modérée ou sévère) ; 2) rétinopathie proliférante. En outre, l'oedème maculaire peut être présent dans chacun de ces stades. Une graduation minutieuse de la forme non proliférante est extrêmement importante, puisque la progression vers la forme proliférante est étroitement liée au degré de gravité du cadre non proliférant.
Le WESDR a, en outre, mis en évidence le fait que la progression de la rétinopathie se fait en fonction de la rétinopathie de départ. Les lésions de la rétine peuvent être présentes sans qu'aucun trouble visuel ne soit causé. Des altérations de la vue se manifestent uniquement quand la macule est concernée (siège justement de la vision distincte).
Le DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) et 1'UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ont démontré que la gestion intensive du diabète, afin d'obtenir une compensation glycémique la plus proche possible de la normale, peut prévenir et retarder la progression de la rétinopathie sur les sujets diabétiques. De même, tous les facteurs de risque (par exemple, des événements cardiovasculaires, l'hypertension artérielle, la fumée de cigarette, la dyslipidémie, la durée du diabète, le contrôle métabolique), qui altèrent la fréquence d'apparition et de progression de la rétinopathie diabétique et qui pourraient contribuer à empirer la situation rétinienne, doivent être minutieusement contrôlés.
Tant le DCCT que 1'UKPDS ont documenté, par exemple, l'association entre une mauvaise compensation métabolique et la rétinopathie. Il semble également clair que la protéinurie est associée à la rétinopathie. L'augmentation de la pression artérielle est un facteur de risque bien connu pour le 5 développement de l'oedème maculaire et est associée à la présence de PDR (Rétinopathie diabétique proliférante). Certaines observations indiquent une association entre les niveaux des lipides sériques, ceux présents sur la rétine (exsudats durs) et la perte de vision. C'est pourquoi le contrôle systémique de la pression artérielle et des lipides sériques 10 peut être considéré comme important dans la gestion de la rétinopathie diabétique. La neuropathie diabétique est un trouble débilitant qui se vérifie chez 50 % des sujets affectés de diabète. C'est une complication qui provoque des dommages structurels et fonctionnels au Système Nerveux Périphérique dans ses composants : somatique (fibres nerveuses 15 sensorielles et motrices), autonomique. En 1987, les neuropathies diabétiques ont été classées par Dick en : polyneuropathie symétrique distale (touchant la partie sensorielle, autonome, motrice), neuropathie symétrique distale et neuropathie asymétrique. La forme la plus fréquente et typique de neuropathie qui touche les diabétiques est 20 représentée par la polyneuropathie symétrique périphérique. La neuropathie diabétique périphérique peut se présenter avec une douleur, une perte de la sensibilité et une faiblesse musculaire. L'implication autonomique peut concerner la fonction gastro-intestinale, cardio-vasculaire et génito-urinaire. 25 Même dans ce cas, le contrôle du diabète, afin d'avoir une compensation glycémique la plus proche possible de la normale, et le contrôle des facteurs de risque (par exemple, événements cardio-vasculaires, hypertension artérielle, fumée de cigarette, dyslipidémie, durée du diabète, contrôle métabolique), peut prévenir et retarder la progression de la maladie. 30 De nombreuses études ont désormais démontré de manière irréfutable le rôle fondamental étiopathogène de l'hyperglycémie chronique dans le développement et la progression des complications chroniques des sujets souffrant de diabète. Il s'ensuit que le maintien de la glycémie à un niveau le plus proche possible des valeurs de normalité, dès le début du diabète, et le contrôle des facteurs de risque sont des conditions indispensables pour prévenir l'apparition et la progression des complications micro et macro-angiopathiques. Les facteurs de risque qui altèrent la fréquence d'apparition et de progression des complications du diabète, en particulier de la rétinopathie et de la neuropathie diabétiques, sont multiples et il est toujours nécessaire d'identifier de nouvelles combinaisons de principes actifs afin de contrôler les facteurs de risque et donc de réduire la survenue et la progression de complications chroniques du diabète. Il existe donc toujours la nécessité de nouvelles compositions utiles dans la prévention et/ou le traitement des complications du diabète, en particulier de la rétinopathie et de la neuropathie diabétiques.
Résumé de l'invention La présente invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement de complications du diabète. Dans un premier mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la prévention de la neuropathie diabétique. Dans un deuxième mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la neuropathie diabétique.
Dans un troisième mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la prévention de la rétinopathie diabétique. Dans un quatrième mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rétinopathie diabétique.
Résumé des figures La Figure 1 montre dans le panneau en haut les courbes de Kaplan-Meier pour le pourcentage de sujets avec des événements cardiovasculaires majeurs pendant l'administration de manidipine plus délapril, de délapril ou de placébo.
Le panneau central et celui en bas montrent par contre l'évolution de la pression tant systolique que diastolique et l'évolution des niveaux sériques d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) pendant la période d'observation selon les groupes de traitement. La Figure 2 montre dans le panneau en haut les courbes de Kaplan-Meier pour le pourcentage de sujets avec une progression de la rétinopathie pendant l'administration de manidipine plus délapril, de délapril ou de placébo. Le panneau central et celui en bas montrent par contre l'évolution de la pression tant systolique que diastolique et l'évolution des niveaux sériques d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) pendant la période d'observation selon les groupes de traitement.
Définitions Par le terme général « complications », on entend indiquer, en plus de la rétinopathie et de la neuropathie diabétique, une série de pathologies qui peuvent accompagner le diabète, comme certains événements cardio-vasculaires, tels que l'infarctus du myocarde et l'ictus, le pied diabétique, qui se manifeste par des ulcérations et des problèmes au niveau des membres inférieurs, et des complications pendant la grossesse, comme des malformations congénitales, un poids élevé à la naissance, jusqu'à un haut risque de mortalité périnatale. Par le terme général «prévention », on entend indiquer l'emploi dans le but de réduire le risque de survenue des complications du diabète.
Par le terme général « traitement », on entend indiquer l'emploi dans le but de réduire l'incidence, d'agir avec un effet protecteur contre la progression, d'induire une régression des complications du diabète.
Description détaillée de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de complications du diabète, qui comprend le délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
Le délapril, qui est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, est la dénomination commune internationale (INN) de la N-[N-[(S)-1-(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]-L-alanyl-N-(indan-2-yl) glycine. Le sel pharmaceutiquement acceptable du délapril est de préférence un sel d'addition acide de délapril, de préférence le chlorhydrate de délapril. Selon la présente invention, « chlorhydrate de délapril » signifie chlorhydrate de N-[N-[(S)-1-(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]-L-alanyl-N-(indan-2-yl) glycine. Le délapril et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être facilement préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans le brevet américain US 4,822,818. La manidipine, qui est un antagoniste du calcium, est la dénomination commune internationale (INN) du 2-[4-(diphénylméthyl)-l-pipérazynyl] éthyl méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(m-nitrophényl)-3,5-pyridine-dicarboxylate. Le sel pharmaceutiquement acceptable de la manidipine est de préférence un sel d'addition acide de la manidipine, de préférence du dichlorhydrate de manidipine. Selon la présente invention, « chlorhydrate de manidipine » signifie dichlorhydrate de 2- [4-(diphénylméthyl)- 1 -pipérazynyl] éthyl méthyl 1,4- dihydro -2 ,6- diméthyl-4-(mnitrophényl) -3 ,5 -pyridine-dicarboxylate. La manidipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être facilement préparés selon les procédés décrits dans le brevet américain n° US 4,892,875. Les complications du diabète peuvent être des complications micro- et/ou macroangiopathiques et en particulier, elles comprennent par exemple la rétinopathie et la neuropathie. Selon un aspect de l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées dans la prévention et/ou le traitement des complications diabétiques, également sur des sujets souffrant en plus d'hypertension. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant une combinaison des ingrédients actifs en soi, ou en mélange avec au moins un excipient ou un support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions sont de préférence administrées par voie orale. Les compositions pharmaceutiques pour la prévention et/ou le traitement des complications du diabète comprenant du délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable comme ingrédients actifs peuvent être formulées par des méthodes conventionnelles.
Des formes de dosage préférées sont des formulations solides pour administration orale, comme par exemple des poudres, des granulés, des comprimés, des pilules et des gélules. Quand les compositions sont administrées sous forme de comprimé ou de pilule, ces dernières peuvent être dotées d'un revêtement entérique. Dans la préparation de ces compositions, les ingrédients actifs peuvent être mélangés avec au moins un excipient ou support, comme par exemple, le saccharose, le lactose, la cellulose, le mannitol, le maltose, le dextrane, l'amidon, l'agar, l'alginate, la chitine, le chitosane, la pectine, la gomme adragante, la gomme arabique, la gélatine, le collagène, la caséine, l'albumine, le polymère synthétique ou semi-synthétique ou glycéride. Ces formulations peuvent en outre contenir, comme d'habitude, d'autres excipients ou supports. Ces excipients ou supports ultérieurs peuvent comprendre un diluant inerte, un lubrifiant comme le stéarate de magnésium, un agent conservateur comme le parabène ou l'acide sorbique, un antioxydant comme l'acide ascorbique, l'a-tocophérol, la cystéine, un agent désintégrant, un liant, un agent densifiant, un tampon, un édulcorant, un agent aromatisant et un agent parfumant. D'autres formes de dosage peuvent être des formulations liquides pour administration orale, parmi lesquelles par exemple des émulsions, des sirops, des élixirs, des suspensions et des solutions.
Ces formulations peuvent contenir un diluant inerte comme l'eau, qui est conventionnellement utilisé dans le domaine d'intérêt. Les formulations pharmaceutiques de la présente invention sont caractérisées par une toxicité inférieure et peuvent être utilisées comme des médicaments pour animaux, particulièrement pour les mammifères (par exemple l'homme, le chien, le lapin, le rat, la souris) et peuvent être utilisées pour la prévention et/ou le traitement de complications du diabète, en particulier la rétinopathie et la neuropathie. La dose des ingrédients actifs pour chaque patient est déterminée selon l'âge, la masse corporelle, les conditions générales de santé, le sexe, le régime, l'intervalle entre les doses, la voie d'administration, la vitesse d'excrétion, le rapport de combinaison des principes actifs et les conditions de la maladie traitée, en tenant compte de ces facteurs et/ou d'autres facteurs. Généralement, en cas de composition pharmaceutique contenant du chlorhydrate de délapril et du chlorhydrate de manidipine administrée à un patient humain adulte, les quantités de chlorhydrate de délapril et de chlorhydrate de manidipine sous la forme d'unité de dosage, sont de 10 à 60 mg et de 1 à 20 mg, respectivement. Par la combinaison de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable, on a obtenu pour résultat d'intensifier les effets de chaque médicament et de réduire les effets nocifs de ces derniers. L'effet combiné des deux principes actifs permet de diminuer la dose de telle façon que, dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, la quantité de chlorhydrate de délapril et de chlorhydrate de manidipine peut être réduite respectivement de 15 à 30 mg et de 5 à 10 mg, respectivement, par unité de dose. Donc, les quantités des principes actifs dans la composition sont de préférence de 15 à 30 mg de chlorhydrate de délapril, de préférence de 30 mg, et de 5 à 10 mg de chlorhydrate de manidipine, de préférence de 10 mg dans la forme d'unité de dosage. La forme d'unité de dosage est habituellement administrée une fois par jour, mais elle peut être administrée deux fois par jour. La combinaison de ces deux principes actifs s'est avérée en mesure de réduire l'incidence d'événements cardio-vasculaires comme l'infarctus du myocarde et l'ictus. En outre, cette combinaison s'est avérée en mesure de réduire le risque de développement et d'induire la régression de manière significative dans la neuropathie périphérique de forme légère, et également de réduire la survenue et de protéger de manière significative de la progression de la rétinopathie. Dans les exemples expérimentaux qui suivent, la présente invention est illustrée de façon plus détaillée mais non limitative.
Exemples 1. Etude «DEMAND » Une étude, appelée DEMANDE « DElapril and MAnidipine for Neuroprotection in Diabetes » a été réalisée afin de comparer les effets du traitement combiné de Délapril avec la Manidipine avec les effets du Délapril seul ou d'un placébo, en particulier sur la rétinopathie et sur la neuropathie périphérique. DEMAND est une étude multicentrique, randomisée, contrôlée avec placébo et en double aveugle. L'étude a été réalisée sur 380 sujets de 40 ans ou plus, hypertendus, souffrant de diabète sucré de type 2 depuis moins de 25 ans, avec une vitesse d'excrétion urinaire d'albumine inférieure à 200 µg/minute (normoalbuminuriques inférieurs à 20 µg/minute ù microalbuminuriques égaux ou supérieurs à 20 µg/minute mais inférieurs à 200 µg/minute) sur au moins deux des trois échantillons consécutifs, stériles, toute la nuit, avec une concentration de créatinine sérique ne dépassant pas 1,5 mg par décilitre (133 µmon/litre). L'hypertension artérielle a été définie comme une pression sanguine systolique non traitée de 130 mmHg ou supérieure ou une pression sanguine diastolique de 85 mmHg ou plus, ou comme la nécessité d'un traitement anti-hypertenseur pour maintenir la pression systolique et diastolique en-deçà de ces valeurs.
La pression sanguine ciblée a été fixée à 120/80 mmHg. Les sujets ont été divisés au hasard en trois groupes et chaque groupe a été soumis respectivement à un des traitements suivants : - Délapril 30 mg par jour + Manidipine 10 mg par jour ; ou - Délapril 30 mg par jour ; ou - Placébo. Les sujets ont continué de prendre les médicaments habituels pour le diabète, y compris un régime à faible teneur en sodium (inférieur à 100 mEq/jour) Un niveau d'hémoglobine glycosylée inférieur à 7 % a été recommandé à tous les sujets. 1.1 Evaluation des événements cardio-vasculaires Sur un échantillon de 126 patients, le traitement combiné avec la Manidipine et le Délapril s'est avéré en mesure de réduire l'incidence d'événements cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et l'ictus de manière significative tant par rapport au délapril qu'au placébo (Fig. 1). Sur la figure 1, les indices montrent : Les rapports de risques non adaptés entre délapril plus manidipine et placébo et les rapports de risque adaptés correspondants à 2 l'habitude de fumer, à l'habitude de fumer, la ligne de base et le suivi de la pression moyenne artérielle, et à l'habitude de fumer, la ligne de base et le suivi de HbAl C. Ces résultats sont tous significatifs. Tandis que les rapports de risque entre délapril et placébo se sont tous avérés non significatifs. 1.2 Evaluation de la rétinopathie L'étude a été réalisée pour évaluer l'incidence de la survenue de nouvelles rétinopathies, confirmée dans deux évaluations consécutives du fond d'oeil sur des sujets sans évidence d'affection de la rétine au début de l'étude.
En outre, la régression de la rétinopathie a été évaluée sur les sujets ayant une affection avérée de la rétine au début de l'étude. Tous les sujets ayant consenti à l'évaluation par fondoscopie ont été évalués au niveau central, les changements de la rétine ont été évalués par un oculiste, non informé des données de l'étude.
Une ophtalmoscopie binoculaire indirecte a été effectuée à l'aide d'un biomicroscope avec lampe à fissure L-0185 (agrandissement 10x et 16x) et lentilles manuelles (agrandissement 90x). Les images de quatre champs standards de 30° de chaque oeil ont été prises à travers les pupilles dilatées en couples stéréo (latéral à la macule, macule, disque et nasal) avec une 15 photocaméra de fond de l'oeil Canon CF 60 UV (Tokyo, Japon). La gravité des changements de la rétine ont été classés d'une absence apparente de rétinopathie, à une rétinopathie pré-proliférative légère, modérée ou grave et à une rétinopathie proliférante. L'oeil avec l'affection la plus grave a été utilisé pour l'analyse statistique. 20 La nouvelle survenue de rétinopathie a été diagnostiquée quand n'importe quel degré de rétinopathie a été observé dans deux évaluations consécutives à un an de distances dans des yeux avec rétinopathie de base non apparente. La progression ou la régression de la rétinopathie ont été définies comme une augmentation ou une diminution de degré, respectivement, dans deux évaluations 25 consécutives, par rapport à la valeur de base.
1.2.1 Evaluation de la survenue de la rétinopathie Le traitement combiné s'est avéré en mesure de réduire l'incidence de nouveaux cas de rétinopathie chez des sujets qui ne présentaient aucun changement au niveau de la rétine 30 au début de l'étude. Dans les sujets souffrant de diabète de type 2 avec hypertension artérielle et normo- ou micro-albuminurie, le traitement combiné de Délapril avec la Manidipine réduit l'incidence de la survenue d'une rétinopathie par rapport au Délapril seul et au placébo.
L'effet protecteur du Délapril + Manidipine contre le développement de nouvelles rétinopathies s'est avéré indépendant du contrôle de la pression sanguine, mais semble dépendre en partie de l'amélioration du contrôle métabolique. Sur les 258 sujets avec une évaluation fondoscopique centralisée, 208 ne présentaient 5 pas de rétinopathie et 50 avaient des altérations rétiniennes au moment de l'inclusion dans l'étude. Parmi les sujets sans affection de la rétine, 3 (4,5 pour cent) en traitement combiné avec la manidipine plus le délapril ont développé une rétinopathie par rapport à 6 (9 pour cent) dans le traitement avec le délapril seul et 9 (15 pour cent) avec le placébo. 10 Le rapport de risque (« hazard ratio ») entre traitement combiné et placébo s'est avéré significatif (Figure 2) Il a été significatif même après ajustement de la valeur de base et le suivi de la pression artérielle moyenne. Tandis que le rapport de risque (« hazard ratio ») entre délapril et placébo ne s'est pas 15 avéré significatif (Figure 2). Des changements de suivi de la pression artérielle par rapport à la valeur de base ne différaient pas entre les groupes de traitement, tandis que l'hémoglobine glycosylée HbA1C a diminué dans une mesure supérieure (p=0,001) dans le traitement combiné par rapport au placébo (Figure 2). 20 Sur la figure 2, les indices montrent : ' Les rapports de risques non adaptés entre délapril plus manidipine et placébo et entre délapril et placébo. Les autres rapports de risque entre délapril plus manidipine et placébo ont été adaptés à 2 la ligne de base et le suivi de la pression moyenne artérielle, et à 3 la ligne de base et le 25 suivi d'HbAlC.
1.2.2 Evaluation de la progression de la rétinopathie L'effet protecteur du Délapril + Manidipine contre la progression de la rétinopathie peut être en partie attribué à l'augmentation du contrôle métabolique par rapport au placébo. 30 Le délapril administré seul n'a présenté aucun effet appréciable sur les changements de la rétine. L'hémoglobine glycosylée a été mesurée en utilisant une chromatographie liquide haute résolution (HPLC) à échange ionique (gamme de normalité, 3,53 à 5,21 %).
Le tableau 1 montre la progression de la rétinopathie en fonction du pourcentage de HbAl C. Tableau 1 Valeur de base Suivi Changement absolu Délapril 5,6 ± 1,2 5,8 ± 1,0 + 0,2 ± 0,9 Dél. + Man. 5,8 ± 1,7 5,6 ± 0,9 - 0,3 ± 1,5 P=0,06* Placébo 5,6 ± 1,3 5,7 ± 0,7 + 0,1 ± 0,8 P=0,06* * modèle ANCOVA
L'amélioration du contrôle métabolique et, dans une mesure variable, du contrôle de la pression artérielle semblent influer, grâce à l'effet du traitement combiné, sur la rétinopathie et la neuropathie périphérique.
Puisque le traitement anti-diabétique était similaire entre les groupes de traitement, les changements observés dans les niveaux d'hémoglobine glycosylée peuvent être expliqués par un effet direct de la manidipine, en combinaison avec le délapril, probablement provoqué par l'amélioration de la sensibilité à l'insuline à travers l'activation du récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes dans les adipocytes (Oshimura, J Hyperten 2007, 25). Les sujets en traitement combiné ont moins souvent nécessité le traitement avec des bêta-bloquants ou diurétiques par rapport à ceux traités avec un placébo pour faire réduire leur pression sanguin jusqu'à la valeur cible. Ainsi, l'amélioration du contrôle métabolique observée sur le traitement en combinaison pourrait être expliquée également par une nécessité réduite de médicaments qui réduisent la sensibilité à l'insuline.
1.3 Evaluation de la neuropathie La prédominance, le degré et la progression de la neuropathie ont été évalués sur une cohorte de sujets (200) traités avec le Délapril+Manidipine, Délapril ou placébo pendant trois ans. Les sujets enrôlés dans DEMAND avaient un diabète et une neuropathie de grade léger.
Le diagnostic et le degré de neuropathie périphérique ont été évalués au moyen de l'échelle validée TNS (Total Neuropathy Score) (Tableau 2) ayant les caractéristiques suivantes : - elle est une échelle composite qui combine : ^ les symptômes (sensoriels, moteurs et autonomiques), ^ les signes (la sensibilité à la piqûre et aux vibrations, la force et les réflexes tendineux), ^ le seuil vibratoire mesuré avec des tests sensoriels et quantitatifs, et ^ l'étude de conduction nerveuse (ampleur surale et péronéenne) ; - elle est conçue pour noter l'évolution « longueur-dépendante » de la neuropathie ; - elle a une plus grande sensibilité diagnostique par rapport aux échelles précédentes (par exemple NIS) ; - score >2 = neuropathie.
Le test sensoriel quantitatif a été effectué à la première phalange métatarsienne du gros orteil, avec le dispositif Computed-Assisted Sensory Examinator (CASE IV) (WR Medical Electronics Co., Stillwater, MN). Les données ont été comparées aux gammes normatives prévues par le logiciel. Des études de conduite nerveuse ont été réalisées dans une pièce chaude à une température maintenue entre 25 et 28 °C et une température cutanée contrôlée en utilisant un point clé. L'ampleur du potentiel d'action motrice du nerf péroné (SAP) (normale> 4 mV) et l'ampleur du potentiel d'action antidromique du nerf sural (CMAP) (valeur pic-à-pic ; normale > 6 µV) ont été enregistrées dans la jambe dominante en utilisant une surface stimulante et des électrodes enregistrantes avec positionnement standard. Toutes les évaluations ont été centralisées et effectuées par les mêmes examinateurs pour toute la période de l'étude.
Tableau 2 - TNS PARAMETRE 0 1 2 3 4 Symptômes Aucun Symptômes Symptômes Symptômes Symptômes au sensoriels limités aux limités aux étendus au dessus du genou doigts de la chevilles ou genou / aux / des coudes ou main ou des poignets coudes fonctionnellement pieds gênés Symptômes Aucun Légère Difficulté Nécessité Paralysie moteurs difficulté modérée d'une aide- assistance Symptômes 0 1 2 3 4 ou 5 autonomiques (n) Sensibilité à la Normale Réduite aux Réduite Réduite Réduite au douleur doigts jusqu'aux jusqu'aux dessus des mains/pieds poignets / coudes / coudes / genoux chevilles genoux Sensibilité aux Normale Réduite aux Réduite Réduite Réduite au vibrations doigts de jusqu'aux jusqu'aux dessus des mains/pieds poignets / coudes / coudes / genoux chevilles genoux Sthénie Normale Légère Hyposténie Hyposténie Paralysie hyposthénie modérée grave Réflexes Normale Achilléens Achilléens Achilléens Aréflexie tendineux réduits absents absents et généralisée autres réduits Sensibilité à la Normale ù 126 ù 150 % 151 ù 200 % 201 ù 300 % > 300 % ULN vibration (QST) 125 % ULN ULN ULN ULN Ampleur SAP Normale 76 ù 95 % 51 ù 75 % LLN 26 ù 50 % LLN 0 ù 25 % LLN surale /réduite à LLN <5%LLN Ampleur à CMAP Normale 76 ù 95 % 51 ù 75 % LLN 26 ù 50 % LLN 0 ù 25 % LLN du péroné /réduite LLN <5%LLN 1.3.1 Evaluation du TNS Dans les trois groupes traités comme décrit ci-dessus, on a calculé la moyenne du TNS Délapril + Manidipine = 0 (p=0,03 /placébo; Test de Wilcoxon) Délapril = 1 (p=0,09 /placébo) Placébo = 3 Comme il apparaît évident au regard des données ci-dessus, l'administration combinée (Délapril + Manidipine) réduit considérablement le score TNS à 3 ans. 14 En particulier, comme on le voit à la consultation du tableau 2, le TNS démontre que ce n'est qu'avec l'administration combinée qu'il est possible d'atteindre et de maintenir tous les paramètres dans les valeurs normales ainsi que l'absence de tout symptôme. 1.3.2 Evaluation du risque de développement et de régression de la neuropathie La pression sanguine, l'HbAlC, la moyenne (intervalle interquartile) du TNS et le TNS supérieur à 2 à l'évaluation de base et à l'évaluation à trois ans dans la population générale de l'étude et dans les deux groupes, avec ou sans neuropathie périphérique à l'inclusion, attribués à l'étude des médicaments, sont indiqués dans le tableau 3.
A trois ans, 24 (34,8 pour cent) patients en traitement combiné avec la manidipine plus le délapril ont un TNS supérieur à deux par rapport à 26 (41,3 pour cent) dans le traitement avec le délapril seul et 39 (57,4 pour cent) avec le placébo. Les risques relatifs rapprochés (odds ratio) entre le traitement combiné et le placébo, ainsi qu'entre le délapril et le placébo sont tous deux significatifs, même après les ajustements par la ligne de base de TNS, la ligne de base et le suivi de la pression artérielle moyenne, la moyenne et le suivi de l'HbAlC (Tableau 4). Parmi les 166 sujets sans neuropathie au moment de l'inclusion, 12 (23,5 pour cent) en traitement combiné avec de la manidipine plus du délapril ont développé une neuropathie à trois ans, par rapport à 13 (28,8 pour cent) avec le délapril seul et 17 (38,6 pour cent) avec le placébo. Parmi les 77 sujets avec une neuropathie au moment de l'inclusion, 6 (33,3 pour cent) en traitement combiné ont démontré une régression de la neuropathie à trois ans par rapport à 5 (27,7 pour cent) avec le délapril seul et 2 (8,3 pour cent) avec le placébo (Tableau 4).
Les risques relatifs rapprochés (odds ratio) entre traitement combiné et placébo s'est avéré significatif même après les ajustements par la ligne de base de TNS, la ligne de base et le suivi de la pression artérielle moyenne et la moyenne et le suivi de l'HbAlC (Tableau 4). Les patients doivent être traités avec la manidipine plus le délapril pour atteindre une 30 régression de neuropathie par rapport au placébo. Au contraire, le risque relatif rapproché (odds ratio) entre délapril seul et placébo n'a pas atteint le niveau de significativité (tableau 4).
Total 16 Tableau 3 absence de neuropathie à l'inclusion Neuropathie à l'inclusio Placebo Placebo Manidipine istique Delapril + Délapril Manidipine + Delapril Manidipine Délapn'l P + Délapril e BP û mm Hg base 1...e.2 1.:)..'9..31>.,.$Y 115) 1571 14.4).4. 14.305.4) 14,4.2 1: zi 1.4.$'''.3() 4.1) 1M.A. (.1.5..4)' M .2 (11 ...3.Y1U (14.8r 149:7 (le; 14:: 13.23 '13.n' 1472 14. e BP - " ee.:5 ) base e ans) y2 il 53.,5 0..5)e me û mm Hg K t..4 base 154), 551A.U.5) 55,5 e..2) ;11.1) 55.1 0..5f"81:5 (5.5) 51 .2 ;,-.?.:5) 15e.5 OUI) i(1 .8.6)e .5),5'j .57.5 25 M 2. (.1 ) 51 Ue3 v).2) 15 W..3 105.5 (.5.4 base 5(1.1 5.70:5) 5:8(1.2y'. 541. 5503) 5.50.5e .5:701) .4 5.90 .e.1 0.1:! 5:C1.1) 5.3.0 NS (IQR) base 1 3) 2 - 3:1 e)»& - 5)1 - .4) 3 0 2)4 ffl 3)# 1.5 (C 4)§.(4- 6(4- (2 8) 5..5 ( :5,! n (% base 15.25.1.) 2.4(24..e 12 (n.5)@ 1 (2e..8) 15;1M 12;55 iti 15 72 ;s sont moyenne (SD) ou médiane et intervalle interquartile (IQR) ou chiffre ( %) ris : BP : pression sanguine. HbAlC : hémoglobine glycosylée, p < 0,05 par rapport au placébo (modèle ANCOVA), *p < L valeur de base, #p < 0,001 par rapport à la valeur de base. §p < 0,0001 par rapport à la valeur de base. )ar rapport au délapril (modèle ANCOVA) ; & p < 0,05 par rapport au placébo (test de Wilcoxon) : £ p < 0,01 par rapport au logistique pour TNS de base), @ p < 0,05 par rapport au placébo (régression logistique pour TNS de base).
Tableau 4 té : 2 Adapté pour la ligne de base TNS : 'adapté pour la ligne de base TNS et la ligne de base et le suivi de la pression sanguine tir la ligne de base TNS et la ligne de base et le suivi de l'hémoglobine glycosylée. ts Maniclipine plus clélapril par rapport au placébo Délapril par rapport au placé!» a.14- p,,O...O.W Mn a+ Lm mig 1bre 0,3T e 14 - -G O.'.,h - ..-.-.---e man+ Del Migliîe 5,50, ta - ps,0ä05.51 8.010 52,28), 5,1 t 0. '2 4 25,02j:, p1 2 :ICL.02-- e!.,. 5,4'1 a .10.87- e--4- ,(0:1 e2 C.3,:qO.'l 0.24 pl - p='O...0,554. e-.-.-.-.-.-.-.-.-. 0,52' '(L27--. 21. p,OE02 11;30, OE02):.. 0.40 :t.017- .0A e0,.0e u,5 .25 --------------- ------------- --------------- ------------- Mari+ EDF Mere ------------------- ------------ fibn + Del lie ehie lin de lie Man + Mg IkHe
Claims (10)
- REVENDICATIONS1- Composition pharmaceutique comprenant du délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de complications du diabète.
- 2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle lesdites complications sont la rétinopathie et la neuropathie.
- 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le sel pharmaceutiquement acceptable de délapril est le chlorhydrate de délapril et le sel pharmaceutiquement acceptable de manidipine est le chlorhydrate de manidipine.
- 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 3, dans laquelle le chlorhydrate de délapril varie de 10 à 60 mg et le chlorhydrate de manidipine varie delà 20 mg.
- 5- Composition pharmaceutique selon la revendication 4, dans laquelle le chlorhydrate de délapril varie de 15 à 30 mg et le chlorhydrate de manidipine varie de 5 à 10 mg.
- 6- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition est administrée par voie orale.
- 7- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1-6, pour une utilisation dans la prévention de la neuropathie.
- 8- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1-6, pour une utilisation dans le traitement de la neuropathie.
- 9- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1-6, pour une utilisation dans la prévention de la rétinopathie.
- 10-Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1-6, pour une utilisation dans le traitement de la rétinopathie. 18
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2010A000236A IT1398168B1 (it) | 2010-02-16 | 2010-02-16 | Uso di ingredienti attivi in combinazione per il trattamento delle complicanze del diabete. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2956976A1 true FR2956976A1 (fr) | 2011-09-09 |
FR2956976B1 FR2956976B1 (fr) | 2012-08-17 |
Family
ID=42270257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR1151201A Expired - Fee Related FR2956976B1 (fr) | 2010-02-16 | 2011-02-15 | Utilisation d'ingredients actifs en combinaison pour le traitement des complications du diabete |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2387054B2 (fr) |
FR (1) | FR2956976B1 (fr) |
IT (2) | IT1398168B1 (fr) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2733911B1 (fr) * | 1995-05-09 | 1998-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires |
SK14922002A3 (sk) * | 2000-03-17 | 2003-04-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru |
SK7652003A3 (en) * | 2000-12-18 | 2003-12-02 | Novartis Ag | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril |
AR040017A1 (es) * | 2002-05-17 | 2005-03-09 | Novartis Ag | Combinacion de compuestos organicos |
CA2597247A1 (fr) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Melange therapeutique d'un antagoniste du vegf et d'un agent anti-hypertension |
-
2010
- 2010-02-16 IT ITMI2010A000236A patent/IT1398168B1/it active
-
2011
- 2011-02-14 IT ITMI2011A000213A patent/IT1404380B1/it active
- 2011-02-14 ES ES201130192A patent/ES2387054B2/es active Active
- 2011-02-15 FR FR1151201A patent/FR2956976B1/fr not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2387054A1 (es) | 2012-09-12 |
ITMI20110213A1 (it) | 2011-08-17 |
ES2387054B2 (es) | 2014-02-13 |
ITMI20100236A1 (it) | 2011-08-17 |
FR2956976B1 (fr) | 2012-08-17 |
IT1398168B1 (it) | 2013-02-14 |
IT1404380B1 (it) | 2013-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tam et al. | Yohimbine: a clinical review | |
Haritoglou et al. | Alpha-lipoic acid for the prevention of diabetic macular edema | |
JP2006176499A (ja) | 眼疾患治療剤 | |
FR2629716A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique | |
KR20200054319A (ko) | 글리부리드 및 다른 약물의 정맥내 투여를 위한 방법 | |
FR2798065A1 (fr) | Utilisation de la nicotine ou de ses derives dans un medicament pour le traitement des maladies neurologiques, notamment la maladie de parkinson | |
EP3273947A1 (fr) | Composition pour la sante oculaire | |
RU2744878C2 (ru) | Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 для местного офтальмологического лечения нейродегенеративных заболеваний сетчатки | |
Jordan et al. | Hemodynamic and metabolic responses to valsartan and atenolol in obese hypertensive patients | |
Makin et al. | Voluntary exercise suppresses choroidal neovascularization in mice | |
FR2490963A1 (fr) | Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine | |
Frampton et al. | Amlodipine/valsartan single-pill combination: a review of its use in the management of hypertension | |
WO2007091623A1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant de la méglitinide pour prévenir une fibrose hépatique | |
WO2021132302A1 (fr) | Médicament de prévention du décès par séance de dialyse ou par maladie rénale | |
FR2956976A1 (fr) | Utilisation d'ingredients actifs en combinaison pour le traitement des complications du diabete | |
Mouly et al. | Pharmacodynamics of a new ophthalmic mydriatic insert in healthy volunteers: potential alternative as drug delivery system prior to cataract surgery | |
Higashi et al. | Severity of hypertension affects improved resistance artery endothelial function by angiotensin-converting enzyme inhibition | |
CA2376909A1 (fr) | Medicaments ophtalmologiques neuro-et retino-protecteurs | |
RU2321398C2 (ru) | Способ лечения | |
FR2605884A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse | |
van den Dorpel et al. | Forearm vasorelaxation in hypertensive renal transplant patients: the impact of withdrawal of cyclosporine | |
KR101736846B1 (ko) | 급성관동맥증후군에 동반되는 우울증 치료용 약제학적 조성물 | |
Alcocer et al. | Clinical efficacy and safety of telmisartan 80 mg once daily vs. atenolol 50 mg once daily in patients with mild‐to‐moderate hypertension | |
EP2258354B1 (fr) | Composés et méthodes pour contrôler la prise d'alcool. | |
US20240148709A1 (en) | Methods of treating eye pain and eye disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20141031 |