WO1998033792A1 - Piperidine derivatives - Google Patents

Abstract

Piperidine derivatives represented by general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof, wherein R?2, R3, R4, and R5¿ are the same or different and each represents hydrogen, halogeno, amino, mono- or di(lower alkyl)amino, etc.; R?6, R7, R8, and R9¿ are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, etc., or adjacent two of these in combination represent methylenedioxy or ethylenedioxy; R10 represents hydrogen, lower alkyl, or halogeno; n is 0, 1, or 2; X represents N or C-R1; Y represents N or C-R11; and Z represents N or C-R11a.

Description

明細書 一 ピぺリジン誘導体  Description I Piperidine derivative

技術 分 野 Technical field

本発明は、 アデノシン取り込み阻害作用を有し、 心筋保護および足浮腫等の炎 症の予防または治療に有用な 4 (3H) —キナゾリノンおよび 4 (3H) _ 1, 2， 3一べンゾトリアジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。 本発明の目的は、 細胞内へのヌクレオシド取り込みを阻害し、 細胞外のアデノ シン濃度を増加させることにより虚血、 再灌流障害等の無酸素症または低酸素症 による心筋障害からの心筋保護および足浮腫等の炎症の予防または治療に対して 有用な、 ピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することに ある。  The present invention relates to 4 (3H) -quinazolinone and 4 (3H) _1,2,3-benzotriazinone derivatives having an adenosine uptake inhibitory activity and useful for cardioprotection and prevention or treatment of inflammation such as foot edema. It relates to its pharmacologically acceptable salts. An object of the present invention is to inhibit myocardial injury from anoxia or hypoxia such as ischemia and reperfusion injury by inhibiting nucleoside uptake into cells and increasing extracellular adenosine concentration. An object of the present invention is to provide a piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful for preventing or treating inflammation such as paw edema.

背 景 技術 Background technology

3位に 1一 （6， 7—ジメトキシ— 4—キナゾリル） 一 4—ピペリジニル基 を有する 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ— 2, 4—ジォキソキナゾリン誘導体に ついて、 ケミカル アンド ファ一マシュティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) 、 38巻、 1 59 1— 1 595頁 （1 9 90年） に、 6位が水素原子、 塩 素原子、 ニトロ基のものが記載されている。 また、 国際公開 WO 94ノ 1 934 2および WO 96/0684 1にはアデノシン取り込み阻害作用を有するキナゾ リン誘導体が記載されている。 さらに、 アデノシン取り込み阻害作用を有する化 合物は、 心筋保護作用を示すことが知られている [サーキュレーション （Circu 1.) 、 80巻、 1400 _ 141 1頁 （ 1 989年） ；アメリカン ジャーナル ォブ フィジオロジー （Am. J. Physiol.) 、 H 1 570— 1 577頁 （1 99 1年） ；ジャーナル ォブ カルディオパスキユラ一 ファーマコロジ一 （J. C ardiovasc. Pharmacol.) 、 20巻、 1 73— 1 78頁 （1 992年） ] 。  1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazoline derivative having a 1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolyl) -14-piperidinyl group at 3-position, Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 38, pp. 1591-1595 (1990) describes a hydrogen atom, a chlorine atom and a nitro group at the 6-position. In addition, International Publication Nos. WO 94/19342 and WO 96/06841 describe quinazoline derivatives having an adenosine uptake inhibitory action. Further, compounds having an adenosine uptake inhibitory effect are known to exhibit a cardioprotective effect [Circuation (Circu 1.), 80, 1400-141 (11989); American Journal B. Physiol., H 1 570-157 (1991); J. Cardiovasc. Pharmacol., 20, 173 — 1 p. 78 (1992)].

発 明 の 開 示 Disclosure of the invention

本発明は、 式 （ I ) The present invention provides a compound of the formula (I)

化合物 (I) Compound (I)

{式中、 R ²、 R ³、 R ⁴および R ⁵は同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 モノもしくはジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低 級アルキルチオ、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 ァラルキルォキシまたは低級アルカノィルォキシを表し、 R ⁶、 R ⁷、 R ⁸および R ⁹は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 置換もしくは 非置換の低級アルコキシまたはァラルキルォキシを表すか、 隣り合う 2つが一緒 になってメチレンジォキシまたはエチレンジォキシを表し、 R ^1Qは水素原子、 低級アルキルまたはハロゲンを表し、 nは 0、 1または 2を表し、 Xは Nまたは C - R ¹ (式中、 R ¹は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ァルケ ニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルキルチオまたはメルカプトを表す） を表し、 Yは Nま たは C— R ¹¹ [式中、 R ¹¹は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ハ ロゲン、 低級アルキルスルホニルォキシ、 置換もしくは非置換のァリールスルホ ニルォキシまたは N R ¹² R ¹³ (式中、 R ¹²および R ¹³は同一または異なって水 素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非 置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R ¹²と R ¹³ が一緒になつて Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表す） を 表す] を表し、 Zは Nまたは C— R ^{l la} (式中、 R ^llaは R ¹¹と同意義を表す） を 表す } で表されるピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する 以下、 式 （ I ) で表される化合物を化合物 （I ) という。 他の式番号の化合物 についても同様である。 ― 式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルおよびモノまたはジ低級アルキ ルァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボ二 ル、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルキルチオ、 低級アル キルスルホニルォキシの低級アルキル部分としては、 直鎖または分岐状の炭素数Wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen, an amino, a mono- or di-lower alkylamino, a lower alkanoylamino, nitro, cyano, a substituted or unsubstituted lower alkyl, , Hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, aralkyloxy or lower alkanoyloxy, wherein R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are the same or different and are a hydrogen atom, lower Represents alkyl, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy or aralkyloxy, or two adjacent groups represent methylenedioxy or ethylenedioxy, R ^1Q represents a hydrogen atom, lower alkyl or halogen, and n is 0, 1 or X represents N or C-R ¹ (where R ¹ represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio or mercapto), and Y represents N or N Is C—R ¹¹ [wherein R ¹¹ is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, halogen, lower alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy or NR ¹² R ¹³ (wherein R ¹² And R ¹³ are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, or R ¹² and R ¹³ together represents represents a representative) a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed by including a N], Z is N or C-R ^{l la} (wherein R ^lla below about acceptable salt to piperidine derivative or a pharmacologically represented by} representing the representative) the same meaning as R ^11, a compound a compound of formula (I) called (I) . Compounds of other formula numbers The same applies to. -In the definition of each group of formula (I), lower alkyl and mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, lower alkylthio, lower The lower alkyl moiety of the alkylsulfonyloxy includes straight or branched carbon atoms.

1〜8の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 へプチ ル、 ォクチル等があげられる。 アルケニルとしては、 直鎖または分枝状の炭素数 2〜6の、 例えばビエル、 ァリル、 メ夕クリル、 クロチル、 3—ブテニル、 2— ペンテニル、 4—ペンテニル、 2—へキセニル、 5 —へキセニル等があげらる。 シクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 8の、 例えばシクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等があ げらる。 ァラルキルおよびァラルキルォキシのァラルキル部分としては、 炭素数 7〜1 3の、 例えばベンジル、 フエネチル、 ベンズヒドリル、 ナフチルメチル等 があげられる。 複素環基としては、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルモリノ、 ホモピペラジニル等があげられる。 ァリールおよ びァリールスルホニルォキシのァリール部分としては、 例えばフエニル、 ナフチ ル、 ビフエ二ル、 アントリル等があげられる。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。 Examples of 1 to 8 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like. Alkenyl includes straight-chain or branched-chain C 2-6, for example, bier, aryl, methyl acryl, crotyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl And so on. Examples of cycloalkyl include those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Examples of the aralkyl moiety of aralkyl and aralkyloxy include benzyl, phenethyl, benzhydryl, and naphthylmethyl having 7 to 13 carbon atoms. Examples of the heterocyclic group include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and homopiperazinyl. Examples of the aryl portion of aryl and arylsulfonyloxy include phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl and the like. Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.

置換低級アルキル、 置換低級アルキルチオおよび置換低級アルコキシの置換基 としては、 同一または異なって置換数 1〜 3のハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ヒド 口キシ、 低級アルコキシ、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アル力 ノィル、 シクロアルキル、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキルァミノ、 フタルイ ミド等があげられる。 置換ァリール、 置換ァリールスルホニルォキシおよび置換 ァラルキルのァリール部分の置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜3 のハロゲン、 低級アルキル、 ニトロ、 シァノ、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキ ルァミノ、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシ力ルポ二 ル、 低級アルカノィル、 メチレンジォキシ、 トリフルォロメチル等があげられ！)。 置換複素環基の置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3のハロゲン、 低級アルキル、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキルァミノ、 ヒドロキシ、 低級ァ ルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 トリフ ルォロメチル、 フエニル、 ァラルキル等があげられる。 Substituents of the substituted lower alkyl, substituted lower alkylthio and substituted lower alkoxy may be the same or different and have 1 to 3 substituents such as halogen, nitro, cyano, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxyl. Examples include noyl, cycloalkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, and phthalimide. Substituted aryl, substituted arylsulfonyloxy and substituted aralkyl may have the same or different substituents of 1 to 3 halogen atoms, lower alkyl, nitro, cyano, amino, mono- or di-lower alkylamino, hydroxy. , Lower alkoxy, carboxy, lower alkoxy , Lower alkanol, methylenedioxy, trifluoromethyl, etc. ). Substituents of the substituted heterocyclic groups may be the same or different and have 1 to 3 substituents such as halogen, lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, trifluoromethyl , Phenyl, aralkyl and the like.

各置換基の定義において、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボ ニル、 低級アルカノィル、 シクロアルキル、 モノまたはジ低級アルキルァミノ、 低級アルキルおよびァラルキルは前記と同意義を表す。  In the definition of each substituent, halogen, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, cycloalkyl, mono- or di-lower alkylamino, lower alkyl and aralkyl have the same meanings as above.

化合物 （ I ) の薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される酸付 加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等があげら れる。  Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.

化合物 （I ) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸 塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 ク ェン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容される 金属塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネ シゥム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等が あげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 例えばアンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、 薬理学的に許容される有機アミン 付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩があげられ、 薬理学的に許 容されるアミノ酸付加塩としては、 リジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン等の付 加塩があげられる。  Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, quer Organic salts such as carboxylate and methanesulfonate are exemplified. Examples of pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkali salts such as magnesium salt and calcium salt. Earth metal salts, aluminum salts, zinc salts, etc .; pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts of ammonium, tetramethylammonium, etc .; pharmacologically acceptable organic Amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine and the like. With salting, and the like.

次に、 化合物 （ I ) およびその中間体の製造法について説明する。  Next, a method for producing compound (I) and an intermediate thereof will be described.

なお、 以下に示す製造法において、 定義した基が実施方法の条件下で変化する かまたは方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される保護基の 導入および脱離方法 [例えば、 プロテクティブ ·グループス ·イン 'オーガニッ ク ·シンセシス (Protective Groupos in Organic Synthesis ) 、 クリ一ン (T.W.Gr eene) 著、 ジョン 'ワイリー 'アンド ·ィンコーポレイテツド （John Wiley & S ons Inc.) ( 1 9 8 1年） 参照] を用いることにより、 目的化合物を得ることか二 できる。 また、 必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもでき る。 In the following production methods, if the defined groups change or are unsuitable for carrying out the method, the methods for introducing and removing protecting groups commonly used in organic synthetic chemistry [ For example, Protective Groups in Organic Synthesis, TWGreene, John Wiley & S. John Wiley & S. ons Inc.) (1989)] can be used to obtain the desired compound. In addition, the order of reaction steps such as introduction of a substituent can be changed as necessary.

製造法 1 ：化合物 （ I ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 Production method 1: Compound (I) can be produced according to the following reaction steps.

またはOr

(式中、 n、 R ²〜R ^1G、 X、 Yおよび Zは前記と同意義を表す） (Wherein, n, R ^{2 to} R ^1G , X, Y and Z represent the same meaning as described above)

(工程 1 _ 1 )  (Step 1 _ 1)

化合物 （ I ) のうち、 Xが C一 R ^la (式中、 R ^laは水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 アルケニル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換のァラルキルを表す） で表される化合物は、 化合物 （II) をべンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素中または無溶媒で、 対応するオルトエステル類、 例えばトリェチルオルトホルメート、 トリメチルオルトホルメート、 トリェチル オルトアセテート、 トリェチルオルトプロピオネート、 トリェチルオルトべンゾ エート等を 1当量から溶媒量を用い、 必要に応じて硫酸、 塩酸等の鉱酸や、 トリ フルォロ酢酸等の有機酸を触媒として用いて室温〜溶媒の沸点程度に加熱してIn the compound (I), X is C-R ^la wherein R ^la represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, alkenyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aralkyl The compound represented by the formula (1) is obtained by converting the compound (II) into an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene or in the absence of a solvent, and a corresponding orthoester such as triethyl orthoformate, trimethyl orthoformate, or triethyl orthoformate. Acetate, triethyl orthopropionate, triethyl orthobenzoate, etc. should be used in an amount of 1 equivalent to the amount of solvent, and if necessary, mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, etc. Heating from room temperature to the boiling point of the solvent using an organic acid such as fluoroacetic acid as a catalyst

1〜48時間反応させることにより得ることができる。 It can be obtained by reacting for 1 to 48 hours.

(工程 1一 2 )  (Process 11-2)

化合物 （ I ) のうち、 Xが C— R ^la (式中、 R ^laは前記と同意義を表す） で表 される化合物は、 化合物 （II) のアミノ基を対応するァシル化剤でァシル化した 後、 塩基条件で閉環反応を行うことによつても製造できる。 ァシル化は、 対応す るァシル化剤、 例えば、 無水酢酸、 無水プロピオン酸等の酸無水物、 ァセチルク 口ライド等の酸ハライド等を用い、 必要によりピリジン、 トリェチルァミン、 水 酸化アルキル金属、 炭酸アルキル金属等の塩基およびクロ口ホルム、 ジクロロメ タン、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 1 , 4—ジォキサン等の溶媒存在下、 ま たは無溶媒で、 0 °C〜用いた溶媒の沸点の範囲内で行われる。 In the compound (I), the compound in which X is represented by C—R ^la (where R ^la has the same meaning as described above) is obtained by acylating the amino group of the compound (II) with a corresponding acylating agent. After that, it can also be produced by performing a ring closure reaction under basic conditions. The acylation is carried out using a corresponding acylating agent, for example, an acid anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride, or an acid halide such as acetyl chloride, and, if necessary, pyridine, triethylamine, an alkyl metal hydroxide, an alkyl metal carbonate. And the like, and a solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane or the like, or without a solvent, within a range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.

塩基による閉環反応は、 水酸化アルキル金属、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム等の存在下、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプ ロパノール等の低級アルコール、 T H F、 1， 4一ジォキサン等の環状エーテル またはこれらの混合溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点で反応させて得られる。 これらの反応は、 通常 1〜48時間の範囲で行われる。  The ring closure reaction with a base is carried out in the presence of an alkyl metal hydroxide, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or the like, in a suitable solvent, for example, a lower alcohol such as methanol, ethanol, or isopropanol, THF, 1,4-dioxane, or the like. It is obtained by reacting a cyclic ether or a mixed solvent thereof at room temperature to the boiling point of the solvent used. These reactions are usually carried out for 1 to 48 hours.

(工程 1一 3 )  (Process 1-3)

化合物 （ I ) のうち、 Xが C一 R ^lb (式中、 R ^lbはメルカプトを表す） で表さ れる化合物は、 化合物 （II) をベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 メ夕ノ —ル、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール、 T H F、 1， 4—ジ ォキサン等の環状エーテルもしくはこれらの混合溶媒中、 または無溶媒で、 ニ硫 化炭素を 1当量〜溶媒量を用い、 1当量〜溶媒量のピリジン、 トリェチルァミン 等の有機塩基とともに室温から溶媒の沸点程度に加熱して、 1〜48時間反応さ せることにより得ることができる。 Among the compounds (I), (wherein, R ^lb represents a mercapto) X is C one R ^lb compound represented by the benzene compound (II), aromatic hydrocarbons such as toluene, main evening Bruno - In a lower alcohol such as toluene, ethanol, or isopropanol, a cyclic ether such as THF, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof, or in the absence of a solvent, from 1 equivalent to 1 equivalent of carbon disulfide. It can be obtained by heating from room temperature to about the boiling point of the solvent with a solvent amount of an organic base such as pyridine or triethylamine, and reacting for 1 to 48 hours.

さらに、 この化合物は、 通常のアルキル化剤 （例えば、 ヨウ化メチル、 ヨウ化 ェチル等のアルキルハライド） を用い、 ピリジン、 トリェチルァミン、 水酸化ァ ルキル金属、 炭酸アルキル金属等の塩基およびクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 THF、 1, 4 _ジォキサン等の溶媒存在下、 0°C〜用いた溶媒の沸点で反応き 行うことにより、 化合物 （I) において、 Xが C— R ^lc (式中、 R ^lcは置換もし くは非置換の低級アルキルチオを表す） で表される化合物へと導くこともできる _c (工程 1一 4) In addition, this compound can be prepared using a conventional alkylating agent (eg, an alkyl halide such as methyl iodide or ethyl iodide), and a base such as pyridine, triethylamine, an alkyl hydroxide metal, or an alkyl carbonate, Dichloromethane, By reacting at 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the presence of a solvent such as THF, 1,4-dioxane, etc., in compound (I), X is C—R ^lc (where R ^lc may be substituted). Or represents an unsubstituted lower alkylthio) _c (Steps 1-4)

化合物 （I) のうち、 Xが Nで表される化合物は、 化合物 （II) を通常のジァ ゾ化の方法 （濃塩酸溶液に氷冷下亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下する） を行うこ とにより製造することができる。  Among compounds (I), compounds in which X is represented by N can be obtained by subjecting compound (II) to the usual diazotization method (dropping an aqueous solution of sodium nitrite into a concentrated hydrochloric acid solution under ice-cooling). Can be manufactured.

製造法 2 ：化合物 （ I) は、 次の反応工程に従い 製造することもできる, Production method 2: Compound (I) can also be produced according to the following reaction steps,

化合物 (IIIa

Compound (IIIa

化合物 (Illb  Compound (Illb

(式中、 n、 R²〜R ^1G、 X、 Yおよび Zは前記と同意義を表し、 Qはエトキシ カルボニルまたはベンジルを表し、 R ¹⁴は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホ ニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシまたはトルエンスルホニルォキシを表 す） (Wherein, n, R ^{2 to} R ^1G , X, Y and Z have the same meanings as above, Q represents ethoxycarbonyl or benzyl, R ¹⁴ is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy Or represents toluenesulfonyloxy)

(工程 2 1 )  (Step 2 1)

化合物 （III) は、 Qがエトキシカルボニルを表す化合物 （Ilia) を硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の酸存在下、 適当な溶媒、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノール等の低級アルコール、 THF、 1, 4一ジォキサン等の環状ェ： テルまたはこれらの混合溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点で酸加水分解するか、 Qがベンジルを表す化合物 （Illb) を接触還元反応に付すことにより製造するこ とができる。 反応は、 通常、 室温、 常圧で、 ラネ一ニッケル、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触媒存在下、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェ チル、 ジォキサン、 THF、 酢酸中、 行うことができる。 Compound (III) is prepared by converting compound (Ilia) in which Q represents ethoxycarbonyl in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or hydrobromic acid, in a suitable solvent, for example, water, methanol, ethanol, Lower alcohols such as sopropanol; cyclic ethers such as THF and 1,4-dioxane; or compounds that undergo acid hydrolysis in a mixed solvent of these at room temperature to the boiling point of the solvent used, or Q represents benzyl (Illb) To a catalytic reduction reaction. The reaction can be carried out usually at room temperature and normal pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium carbon, platinum oxide and the like in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF, acetic acid. .

(工程 2 - 2)  (Step 2-2)

化合物 （I) は、 工程 2— 1で得られる化合物 （III) をケミカル アンド フ ァーマシュティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) 、 38卷、 1 591— 1 595頁 （1990年） 記載の方法に準じて、 化合物 （IV) [南アフリカ特許 6 706512(1968)またはジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー （J. Med. Chem.) 、 1 1巻、 130— 1 36頁、 （ 1968年） 、 ケミッシュ ベリヒテ (Chem. Ber. ) 102巻、 3666頁 （1969年） またはケミカル アン ド ファーマシュティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) 、 38巻、 1 59 1— 1 595頁 （1990年） ] と、 トリェチルァミン、 ピリジン等の三級アミ ン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ等の塩基存在下、 適当な溶 媒、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール、 T HF、 1， 4一ジォキサン等の環状エーテル、 ジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DM SO) またはこれらの混合溶媒中、 室温〜用いた溶 媒の沸点で 30分〜 48時間反応させることにより得ることができる。  The compound (I) is obtained by converting the compound (III) obtained in the step 2-1 into a compound described in Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 38, pp. 1591-1595 (1990). According to the method, compound (IV) [South African Patent 6 706512 (1968) or Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 11, 130-136, (1968), Chemish Berichte ( Chem. Ber.) 102, 3666 (1969) or Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), 38, 1591-1595 (1990)], and triethylamine, In the presence of a base such as a tertiary amine such as pyridine or an alkali carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, a suitable solvent, for example, a lower alcohol such as methanol, ethanol, or isopropanol, or a cyclic compound such as THF or 1,4-dioxane. ether Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DM SO) or a mixed solvent thereof can be obtained by reacting 30 minutes to 48 hours at the boiling point of Solvent Using room temperature to.

製造法 3 ：化合物 （I) のうち、 Yが C一 NR ¹²R ¹³ (式中、 R ¹²および R ¹³ は前記と同意義を表す） であり、 Zが Nである化合物 （I a) は、 次の反応工程 に従い製造することもできる。 Production Method 3: Among compounds (I), compound (Ia) wherein Y is C—NR ¹² R ¹³ (wherein R ¹² and R ¹³ have the same meanings as described above) and Z is N is It can also be produced according to the following reaction steps.

(式中、 n、 R²〜R ¹⁽⁾、 R ¹²、 R ¹³および Xは前記と同意義を表し、 Wは塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシまたはトル エンスルホニルォキシを表す） (Wherein, n, R ^{2 to} R ^{1 ()} , R ¹² , R ¹³ and X have the same meanings as described above, and W is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyl Represents oxy)

(工程 3 )  (Process 3)

化合物 （I a) は、 化合物 （I aa) と 1当量〜溶媒量の化合物 （V) とを、 必 要によりトリェチルァミン、 ピリジン等の三級アミンまたは炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等の塩基存在下、 適当な溶媒、 例えばメタノー ル、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール、 THF、 1, 4ージォ キサン等の環状エーテル、 DMF、 ジメチルァセトアミド （DMA) 、 N—メチ ルピロリジノン、 DMSO等またはこれらの混合溶媒中、 必要により封管中で室 温〜用いた溶媒の沸点で、 10分〜 72時間反応させることにより得ることができ る。 さらに必要により、 反応中にヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム等を適宜添 加してもよい。 なお、 化合物 （V) として一級アミンを用い、 溶媒として DMF を用いた場合には、 化合物 （ I a) において R ¹²および R ¹³が共にメチルである 化合物を得ることもできる。 Compound (Ia) can be obtained by combining compound (Iaa) with 1 equivalent to solvent amount of compound (V), if necessary, with a tertiary amine such as triethylamine or pyridine or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate. In the presence of a base, a suitable solvent, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, cyclic ethers such as THF and 1,4-dioxane, DMF, dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidinone, DMSO Or in a mixed solvent thereof, if necessary, in a sealed tube at room temperature to the boiling point of the used solvent for 10 minutes to 72 hours. If necessary, potassium iodide, sodium iodide and the like may be appropriately added during the reaction. When a primary amine is used as the compound (V) and DMF is used as the solvent, a compound in which R ¹² and R ¹³ are both methyl in the compound (Ia) can be obtained.

製造法 4 ：化合物 （ I ) のうち、 Yが C— NR ¹²R ¹³ (式中、 R ¹²および R ¹ は前記と同意義を表す） であり、 Zが C— Hである化合物 （ I b) は、 化合物 ( I bb) より、 工程 3の方法に準じて製造することもできる。 Production method 4: Compound (I b) wherein Y is C—NR ¹² R ¹³ (wherein R ¹² and R ¹ have the same meanings as described above) and Z is C—H. ) Is the compound From (I bb), it can also be produced according to the method of Step 3.

化合物 (I b)

Compound (Ib)

(式中、 n、 R²〜R ^1Q、 R ¹²、 R ¹³、 Xおよび Wは前記と同意義を表す） 製造法 5 ：化合物 （I) のうち、 Yが Nであり、 Zが C一 NR ¹²R ¹³ (式中、 R(In the formula, n, R ^{2 to} R ^1Q , R ¹² , R ¹³ , X and W have the same meanings as described above.) Production method 5: In compound (I), Y is N and Z is C 1 NR ¹² R ¹³ (where R

¹²および R ¹³は前記と同意義を表す） である化合物 （I c) は、 化合物 （I cc) より、 工程 3の方法に準じて製造することもできる。 ¹² and R ¹³ the and represents the same meaning), Compound (I c) may be from compound (I cc), also it is produced according to the method of Step 3.

(式中、 X、 n、 R²〜R ¹⁽⁾、 R ¹²、 R ¹³および Wは前記と同意義を表す） 製造法 6 ： Yが C— Hであり、 Zが Nである化合物 （ I d ) は、 次の反応工程 に従い製造することもできる。 (Wherein, X, n, R ^{2 to} R ^{1 ()} , R ¹² , R ¹³ and W have the same meanings as described above) Production Method 6: Compound wherein Y is C—H and Z is N I d) can also be produced according to the following reaction steps.

化合物 (Id ) Compound (Id)

(式中、 n、 R ²〜R ¹⁽¹および Xは前記と同意義を表し、 W aは塩素、 臭素、 ョ ゥ素を表す） (Wherein, n, R ^{2 to} R ^{1 (1} and X have the same meanings as described above, and Wa represents chlorine, bromine, and iodine)

(工程 6 )  (Step 6)

化合物 （I d) は、 化合物 （I dd) を接触還元反応に付すことによって製造す ることができる。 接触還元は、 通常、 室温、 常圧で、 ラネ一ニッケル、 パラジゥ ム炭素、 酸化白金等の触媒存在下、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジォキサン、 T H F、 酢酸中、 行うことができる。  Compound (Id) can be produced by subjecting compound (Id) to a catalytic reduction reaction. Catalytic reduction is usually carried out at room temperature and atmospheric pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium carbon, platinum oxide, etc. in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF, acetic acid. it can.

製造法 7 ：化合物 （I ) のうち、 Yが C一 Hであり、 Zが C— Hである化合物 ( I e) は、 化合物 （I ee) より、 工程 6の方法に準じて製造することもできる。 Production method 7: Of compound (I), compound (Ie) wherein Y is C-H and Z is C--H is to be produced from compound (Iee) according to the method of step 6. Can also.

(式中、 n、 R ²〜R ^1Q、 Waおよび Xは前記と同意義を表す） 製造法 8 ：化合物 （ I) のうち、 Yが Nであり、 Zが C一 Hである化合物 （I f) は、 化合物 （I ff) より、 工程 6の方法に準じて製造することもできる。

(In the formula, n, R ^{2 to} R ^1Q , Wa and X represent the same meaning as described above.) Production method 8: Compound (I) wherein Y is N and Z is C-H (I f) can also be produced from compound (Iff) according to the method of Step 6.

(式中、 n、 R²〜R ^1Q、 Waおよび Xは前記と同意義を表す） (In the formula, n, R ^{2 to} R ^1Q , Wa and X represent the same meaning as described above.)

製造法 9 ：製造法 1における化合物 （II) は、 次の反応工程に従い製造すること ができる。 Production method 9: Compound (II) in production method 1 can be produced according to the following reaction steps.

工程

9一 1 Process

9 one 1

化合物 (VI ) 化合物 (VII)  Compound (VI) Compound (VII)

化合物 (VIII) 化合物 (VII)  Compound (VIII) Compound (VII)

(式中、 n、 R ²〜R ^1G、 Yおよび Zは前記と同意義を表す） (In the formula, n, R ^{2 to} R ^1G , Y and Z represent the same meaning as described above.)

(工程 9一 1 )  (Step 9-1 1)

化合物 （XII) は、 化合物 （VI) とケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) 、 38巻、 30 14— 30 1 9頁 （1 990 年） およびその引用文献記載の方法に準じて得られる化合物 （VII) とを、 1〜1 0当量の塩基、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム等の存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 T H F等のエーテル系溶媒中、 0 °C〜用い广 ς 溶媒の沸点で、 10分〜 24時間反応させることにより得ることができる。 Compound (XII) is obtained by the method described in Compound (VI) and Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 38, pp. 3014-30 19 (1990) and the references cited therein. In the presence of 1 to 10 equivalents of a base, for example, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, cesium carbonate and the like, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc. It can be obtained by reacting in an aromatic hydrocarbon such as toluene or toluene, or an ether solvent such as THF at 0 ° C. and at the boiling point of the solvent for 10 minutes to 24 hours.

(工程 9— 2 )  (Step 9-2)

化合物 （II) は、 工程 9一 1で得られる化合物 （XII) のニトロ基を還元する (例えば接触還元または金属を用いる還元） ことによって得ることができる。 接 触還元は、 通常、 室温、 常圧で、 ラネーニッケル、 パラジウム炭素、 酸化白金等 の触媒存在下、 適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジォ キサン、 T H F、 酢酸中で行うことができる。 金属を用いる還元は、 例えば亜鉛 一酢酸、 鉄一酢酸、 鉄一塩化第二鉄一エタノール一水、 鉄一塩酸、 スズ一塩酸等 の条件下、 室温〜用いた溶媒の沸点で行われる。  Compound (II) can be obtained by reducing the nitro group of compound (XII) obtained in step 911 (for example, catalytic reduction or reduction using a metal). The catalytic reduction is usually performed at room temperature and atmospheric pressure in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium carbon, or platinum oxide in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, THF, or acetic acid. it can. The reduction using a metal is carried out, for example, under conditions of zinc monoacetic acid, iron monoacetic acid, iron ferric chloride monoethanol monohydrate, iron monohydrochloric acid, tin monohydrochloric acid, and the like, from room temperature to the boiling point of the used solvent.

(工程 9 _ 3 )  (Step 9 _ 3)

また、 化合物 （II) は、 化合物 （VIII) と化合物 （VII ) からケミカル アン ド ファーマシュティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) 、 3 4巻、 1 9 0 7— 1 9 1 6頁 （ 1 9 8 6年） 記載の方法に準じて製造することもできる。 製造法 1 0 ：製造法 1における化合物 （II) は、 次の反応工程に従い、 製造する こともできる。 Compound (II) can be obtained from compound (VIII) and compound (VII) from Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 34, pp. 1907-1916 (1) 986 years) It can also be manufactured according to the method described. Production method 10: Compound (II) in Production method 1 can also be produced according to the following reaction steps.

CH₂ CH ₂

化合物 (IXb)

Compound (IXb)

(式中、 n、 R ²〜R ^1Q、 R ¹⁴、 Yおよび Zは前記と同意義を表す） (Wherein, n, R ^{2 to} R ^1Q , R ¹⁴ , Y and Z have the same meanings as described above)

化合物 （Π) は、 化合物 （VI) と化合物 （IXb) から工程 9一 1の方法に準じ て化合物 （Xb) を得た後、 選択的にベンジル基を脱保護して化合物 （XI) とし. 工程 2— 2の方法に準じて化合物 （IV) と縮合の後、 工程 9一 2の方法に準じ てニトロ基を還元することによつても得ることができる。 ― 選択的なベンジル基の脱保護法としては、 文献記載 [テトラへドロン レター ズ (Tetrahedron Lett.) 18巻 1567— 1 570頁 （1985年） ] のビニ ルクロロホルメートを用いる方法等が好ましい。 Compound (Π) is obtained by obtaining compound (Xb) from compound (VI) and compound (IXb) according to the method of step 9-11, and then selectively deprotecting the benzyl group to obtain compound (XI). After condensation with compound (IV) according to the method of Step 2-2, follow the method of Step 9-12 To reduce the nitro group. -As a method for selective deprotection of the benzyl group, a method using vinyl chloroformate described in the literature [Tetrahedron Lett., Vol. 18, pp. 1567–1570 (1985)] is preferable. .

製造法 1 1 ：製造法 1における化合物 （II) のうち、 Yが C一 NR ¹²R ¹³ (式中、 R ¹²および R ¹³は前記と同意義を表す） であり、 Zが Nである化合物 （Ila) は、 次の反応工程に従い、 製造することもできる。 Production method 11 1: a compound in which Y is C—NR ¹² R ¹³ (wherein R ¹² and R ¹³ have the same meanings as described above) and Z is N among the compounds (II) in Production method 1. (Ila) can also be produced according to the following reaction steps.

(式中、 n、 R ² 〜R ^1G、 R ¹²、 R ¹³および Wは前記と同意義を表す） (Wherein, n, R ^{2 to} R ^1G , R ¹² , R ¹³ and W represent the same meaning as described above)

(工程 1 1 )  (Process 1 1)

化合物 （Ila) は、 製造法 9または製造法 10の方法により得られる化合物 （X Ila) を工程 3の方法に準じ化合物 （V) と反応させたのちに、 工程 9一 2の方 法に準じニトロ基を還元して得ることができる。  Compound (Ila) is obtained by reacting compound (X Ila) obtained by production method 9 or production method 10 with compound (V) according to the method of step 3, and then reacting it by the method of step 9-1-2. It can be obtained by reducing the nitro group.

製造法 12 ：製造法 1における化合物 （II) のうち、 Yが C一 NR ¹²R ¹³ (式中、 R ¹²および R ¹³は前記と同意義を表す） であり、 Zが C— Hである化合物 （lib ) は、 化合物 （Xllb) より、 工程 1 1の方法に準じて製造することもできる。

Production method 12: In compound (II) in production method 1, Y is C—NR ¹² R ¹³ (where R ¹² and R ¹³ have the same meanings as described above), and Z is C—H Compound (lib) can also be produced from compound (Xllb) according to the method of Step 11.

(式中、 n、 R²〜R ¹⁽⁾、 R ¹²、 R ¹³および Wは前記と同意義を表す） 製造法 13 ：製造法 1における化合物 （Π) のうち、 Yが Nであり、 Zが C一 N R ¹² R ¹³ (式中、 R ¹²および R ¹³は前記と同意義を表す） である化合物 （lie) は、 化合物 （XIIc) より、 工程 1 1の方法に準じて製造することもできる。 (Wherein, n, R ^{2 to} R ^{1 ()} , R ¹² , R ¹³ and W have the same meanings as above) Production method 13: In the compound (Π) in production method 1, Y is N; A compound (lie) wherein Z is C—NR ¹² R ¹³ (wherein R ¹² and R ¹³ have the same meanings as described above) can be produced from the compound (XIIc) according to the method of Step 11 Can also.

(式中、 n、 R ²〜R ¹⁽⁾、 R ¹²、 R ¹³および Wは前記と同意義を表す） 製造法 14 ：製造法 2における化合物 （Ilia) および （mb) は、 次の反応工程に 従い、 製造することができる。 +

化合物 (IXa): Q=C0₂C₂H5 (In the formula, n, R ^{2 to} R ^{1 ()} , R ¹² , R ¹³ and W have the same meanings as described above.) Production method 14: The compounds (Ilia) and (mb) in production method 2 are subjected to the following reaction It can be manufactured according to the process. +

Compound (IXa): Q = C0 ₂ C ₂ H5

化合物 (VI ) 化合物 (IXb): Q=CH₂C₆H₅ Compound (VI) Compound (IXb): Q = CH ₂ C ₆ H ₅

工程 Process

9一 1

9 one 1

化合物 (Xb): Q=CH₂C₆H₅ Compound (Xb): Q = CH ₂ C ₆ H ₅

化合物 (Illb): Q=CH₂C₆H₅ Compound (Illb): Q = CH ₂ C ₆ H ₅

(式中、 X、 n、 R ²〜R ⁵、 R ^1Qおよび Qは前記と同意義を表す） (Wherein, X, n, R ^{2 to} R ⁵ , R ^1Q and Q have the same meanings as described above)

工程 9— 1の方法に準じて化合物 （VI) と化合物 （IXa) または （IXb) を縮 合し、 次いで工程 9一 2に準じた方法で得られた化合物 （XIII) を原料としてェ 程 1— 1〜工程 1—4を行うことより化合物 （Ilia) および （Illb) を製造するこ とができる。  Compound (VI) and compound (IXa) or (IXb) are condensed according to the method of Step 9-1, and then compound (XIII) obtained by the method according to Step 9-1-2 is used as a starting material. — Compounds (Ilia) and (Illb) can be produced by performing Steps 1 to 1-4.

製造法 1 5 ：製造法 2における化合物 （Ilia) および （Illb) で、 Xが C一 R ^la (式中、 R ^laは前記と同意義を表す） である化合物 （nic) および化合物 （md) は、 次の反応工程に従い、 製造することもできる。 Production method 15: In compounds (Ilia) and (Illb) in production method 2, X is C-R ^la (Wherein R ^la has the same meaning as described above), compound (nic) and compound (md) can also be produced according to the following reaction steps.

ィ匕合物 (IIIc): Q=C0₂C₂H₅ 匕 合 (IIIc): Q = C0 ₂ C ₂ H ₅

化合物 (Hid ):

Compound (Hid):

(式中、 n、 R ^la、 R R ³、 R ⁴、 R ⁵、 R ^1Gおよび Qは前記と同意義を表 す） (Where n, R ^la , RR ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^1G and Q are as defined above)

(工程 15)  (Process 15)

ケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) 、 33巻、 1 1 16— 1 128頁 （1985年） 記載の方法に準じて製造すること ができる化合物 （XIV ) を原料として製造法 1の工程 1一 1で、 反応温度を溶 媒の沸点とし、 反応時間を 1〜60時間行う以外'は同様の条件で反応させること により化合物 （IIIc) および （Illd) を製造することができる。  Production method 1 using compound (XIV) which can be produced according to the method described in Chemical and Pharmaceutical Bretane (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 33, pp. 1116-1128 (1985). Compounds (IIIc) and (Illd) can be produced by carrying out the reaction under the same conditions except that the reaction temperature is set to the boiling point of the solvent and the reaction time is 1 to 60 hours.

製造法 16 ：製造法 2における化合物 （Ilia) および （Illb) において' R ²、 R ⁴ および R ⁵は水素原子であり、 R ³に各種置換基を有する化合物は次の反応ェ 、王 に従い Production method 16: In compounds (Ilia) and (Illb) in production method 2, 'R ² , R ⁴ and R ⁵ are hydrogen atoms, and compounds having various substituents in R ³ are prepared according to the following reaction method

製造することもできる,

Can also be manufactured,

化合物 (Illg 化合物 (Illh)  Compound (Illg Compound (Illh)

(式中、 n、 R ^1G、 Qおよび Xは前記と同意義を表す） (In the formula, n, R ^1G , Q and X represent the same meaning as described above.)

(工程 1 6— 1 )  (Step 16-1)

R ³がニトロ基であり R ²、 R ⁴および R ⁵が水素原子である化合物 （Illf) は、 R ²〜R ⁵がすべて水素原子である化合物 （Iile) を、 酢酸、 硫酸等を溶媒とする かあるいは無溶媒で、 当量もしくは過剰量の硝酸、 または発煙硝酸等のニトロ化 剤を作用させることで得ることができる。 反応は、 通常- 30〜： 100°Cで 1分〜 24 時間で行われる。 A compound (Illf) in which R ³ is a nitro group and R ² , R ⁴ and R ⁵ are hydrogen atoms is a compound (Iile) in which R ^{2 to} R ⁵ are all hydrogen atoms, and acetic acid, sulfuric acid, etc. Alternatively, it can be obtained by reacting an equivalent or excessive amount of nitric acid or a nitrating agent such as fuming nitric acid without a solvent. The reaction is usually performed at -30 to 100 ° C for 1 minute to 24 hours.

(工程 1 6 - 2 )  (Process 16-2)

R ³が臭素であり R ²、 R ⁴および R ⁵が水素原子である化合物 （Illg) は、 化 合物 （Iile) を、 酢酸、 硫酸等の酸もしくは四塩化炭素、 クロ口ホルム等のハロ ゲン系炭化水素等を溶媒として、 当量または過剰量の臭素等のブロム化剤を作用 させることで得ることができる。 この反応は、 必要に応じて金属塩、 好ましくは 硫酸銀、 酢酸銀等の銀塩を触媒量〜過剰量添加しても良く、 通常- 30°C〜100°C程 度で 1分〜 24時間で行われる。 Compounds (Illg) in which R ³ is bromine and R ² , R ⁴ and R ⁵ are hydrogen atoms can be obtained by converting the compound (Iile) to an acid such as acetic acid or sulfuric acid or a halogen such as carbon tetrachloride or chloroform. It can be obtained by reacting an equivalent amount or an excess amount of a brominating agent such as bromine with a benzene hydrocarbon or the like as a solvent. In this reaction, a metal salt, preferably a silver salt such as silver sulfate or silver acetate may be added in a catalytic amount to an excess amount, if necessary, and it is usually from about -30 ° C to 100 ° C for 1 minute to 24 hours. Done in time.

(工程 1 6— 3 )  (Step 16-3)

R ³がァセチルであり R ²、 R ⁴および R ⁵が水素である化合物 （Illh) は、 ェ 程 6で得られる化合物 （Illg) を、 遷移金属触媒存在下、 有機スズ化合物を反応 させ得られるビニルエーテル中間体を加水分解することで得ることもできる。 有機スズ化合物との反応で用いる遷移金属触媒としてジクロロビス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム、 ジクロロビス [トリ （O—トリル） ホスフィン] パラジウム、 トリス （ジべ ンジリデンアセトン） ジパラジウム ·クロ口ホルム等のパラジウム触媒が挙げら れる。 スズ化合物としては （1一エトキシビニル） トリプチルスズが挙げられる。 反応溶媒は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 ジォキサン、 THF等のエーテル類、 DMF、 DMSO等が用いられる。 反応に応じ、 塩化リ チウムを適宜添加してもよい。 反応は 0〜： 120°Cで、 0.5 〜24時間で終了する。 さらに得られたビニルエーテル中間体を適当な酸存在下加水分解すると、 化合 物 （Illh) が得られる。 用いられる酸としては、 塩酸等のプロトン酸及び P—ト ルエンスルホン酸等が挙げられる。 反応溶媒は、 メタノール、 エタノール等のァ ルコール類、 ジォキサン、 THF等のエーテル類、 アセトン、 2—ブ夕ノン等の ケトン類、 DMF、 DMSO, ピリジンまたは水等が必要により混合して用いら れる。 反応は 0〜： 120 で、 0.5 〜24時間で終了する。 The compound (Illh) in which R ³ is acetyl and R ² , R ⁴ and R ⁵ are hydrogen can be obtained by reacting the compound (Illg) obtained in step 6 with an organotin compound in the presence of a transition metal catalyst It can also be obtained by hydrolyzing a vinyl ether intermediate. Transition metal catalysts used in the reaction with organotin compounds include dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis [tri (O-tolyl) phosphine] palladium, tris (dibenzylideneacetone) di Palladium catalysts such as palladium and black form are mentioned. Tin compounds include (11-ethoxyvinyl) triptyltin. As the reaction solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane and THF, DMF, DMSO and the like are used. Lithium chloride may be appropriately added according to the reaction. The reaction is completed at 0 to 120 ° C in 0.5 to 24 hours. Further, the obtained vinyl ether intermediate is hydrolyzed in the presence of a suitable acid to obtain a compound (Illh). Examples of the acid used include a protic acid such as hydrochloric acid and P-toluenesulfonic acid. As the reaction solvent, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and THF, ketones such as acetone and 2-butanone, DMF, DMSO, pyridine or water are mixed as necessary. . The reaction is 0-: 120 and is completed in 0.5-24 hours.

製造法 17 ：化合物 （I) で R ³がァセチルであり R ²、 R⁴、 R ⁵が水素原子で ある化合物 （Ih) は、 R³が臭素であり R ²、 R ⁴、 R ⁵が水素原子である化合物 (Ig) より、 工程 16— 3の方法に準じて製造することもできる。 Production method 17: Compound (Ih) in which R ³ is acetyl and R ² , R ⁴ , and R ⁵ are hydrogen atoms in compound (I), R ³ is bromine, and R ² , R ⁴ , and R ⁵ are hydrogen The compound can also be produced from an atomic compound (Ig) according to the method of Step 16-3.

(式中、 n、 R ⁶〜R ^1Q、 X、 Yおよび Zは前記と同意義を表す） 上記製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精— 製法、 例えば、 中和、 濾過、 抽出、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ —等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製す ることなく次の反応に供することも可能である。 (Wherein, n, R ^{6 to} R ^1Q , X, Y and Z represent the same meaning as described above) The intermediates and the target compound in the above production method are isolated and purified by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like. be able to. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.

化合物 （ I ) の塩を取得したい時、 化合物 （I ) が塩の形で得られる場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な有機溶媒 に溶解もしくは懸濁させ、 酸を加える方法により塩を形成させればよい。  When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) can be obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it can be obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, the salt may be formed by suspending and adding an acid.

また、 化合物 （ I ) およびその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶 煤との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 なお、 化合物 （ I ) の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、 本発明は、 全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も包含する。  Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various soots, and these adducts are also included in the present invention. Although some of the compounds (I) may have optical isomers, the present invention also includes all possible stereoisomers and mixtures thereof.

上記製造法によって得られる化合物 （ I ) の具体例を第 1表、 第 2表、 第 3表 および第 4表に示す。 Specific examples of the compound (I) obtained by the above production method are shown in Tables 1, 2, 3 and 4.

第 1 First

OCH₃

OCH ₃

τ 4 τ 5  τ 4 τ 5

化合物 ¾· n K XV XV XV Compound ¾n K XV XV XV

1 0 T x.T 1 0 T x.T

し ^ri.3 TT ^{Shi ri} .3 TT

N O  N O

12 0 H CH₃ XX xi N(CH2CH20H)2

TTA N O 12 0 H CH ₃ XX xi N (CH2CH20H) 2

TTA NO

14 0 H Br H H N O 14 0 H Br H H N O

15 0 H Br H H N(CH₂CH₂OH)₂ 15 0 H Br HHN (CH ₂ CH ₂ OH) ₂

16 0 H COCH3 H H N O 16 0 H COCH3 H H N O

1 H CH₃ H H H 1 H CH ₃ HHH

18 1 H CH₃ H H CI 18 1 H CH ₃ HH CI

1 H CH₃ H H N O 1 H CH ₃ HHNO

20 1 H CH₃ H H N(CH₂CH₂OH)₂ 20 1 H CH ₃ HHN (CH ₂ CH ₂ OH) ₂

21 2 H CH₃ H H CI a)メ タ ンスルホン i'俊塩 21 2 H CH ₃ HH CI a) Methane sulfone i 'Toshio salt

b) 2 メ タ ンスルホン酸塩 ξΖ b) 2-Methanesulfonic acid salt ξΖ

Η ^z(^sU0)! ^zHD^zRDS-D 0 Z£Η ^z ( ^s U0)! ^Z HD ^z RDS-D 0 Z £

Η 0 18Η 0 18

Η 0 OSΗ 0 OS

Η US D 0 6ZΗ US D 0 6Z

Ο Ν ^D-D 0 szΟ Ν ^ D-D 0 sz

、 * , *

10 0 . LZ 10 0. LZ

Η ²H⁹0-0 0 9ZΗ ² H ⁹ 0-0 0 9Z

Η ⁶ 3- 0 SSΗ ⁶ 3- 0 SS

Η 0 fZΗ 0 fZ

Η 0 ZΗ 0 Z

Η M 0 ZZ Η M 0 ZZ

X u ^呦 ^

X u ^ 呦 ^

LS£00/S6d£/lDd

LS £ 00 / S6d £ / lDd

化合物番号 η χ R¹ Compound number η χ R ¹

33 C-CHg H  33 C-CHg H

34 C-CH₃ CI 34 C-CH ₃ CI

35 C-CH₃ N O 35 C-CH ₃ NO

36 C-CH₃ N(CH₂CH₂OH)₂ 36 C-CH ₃ N (CH ₂ CH ₂ OH) ₂

37 2 C-CHg H 37 2 C-CHg H

38 2 C-CH₃ N O 38 2 C-CH ₃ NO

N ^ f  N ^ f

39 2 C-CH₃ N(CH₂CH₂OH)₂ 39 2 C-CH ₃ N (CH ₂ CH ₂ OH) ₂

第 3表 Table 3

化合物番号 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R^{1 1} Compound number R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ R ^{1 1}

40 H H CH₃ H H H40 HH CH ₃ HHH

41^a) H H CI H H H41 ^a) HH CI HHH

42 H H COCH₃ H H H42 HH COCH ₃ HHH

43 H H CH₃ H H CI43 HH CH ₃ HH CI

44 H H Br H H CI44 H H Br H H CI

45^b) H H CH₃ H H N 0

45 ^b) HH CH ₃ HHN 0

a)メ タ ンスルホン酸塩  a) Methane sulfonic acid salt

b) 2 メ タ ンスルホン酸塩  b) 2-Methanesulfonic acid salt

c) 3 メ タ ンスルホン酸塩 第 3表 （2 c) 3 methane sulfonate Table 3 (2

化合物番号 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R^{1 1}

Compound number R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ R ^{1 1}

49^b) H H CH₃ H H N(CH₂CH₂OH)2 49 ^b) HH CH ₃ HHN (CH ₂ CH ₂ OH) 2

50^b) H H CH₃ H H NHC₃H₇ 50 ^b) HH CH ₃ HH NHC ₃ H ₇

51 H H Br H H N O 51 H H Br H H N O

52 H H Br H H N(CH₂CH₂OH)₂ 52 HH Br HHN (CH ₂ CH ₂ OH) ₂

53 H H COCH₃ H H N O 53 HH COCH ₃ HHNO

54 CfiH₅ H CH₃ H H H b)メ タ ンスルホン酸): 第 4表

54 CfiH ₅ H CH ₃ HHH b) methanesulfonic acid): Table 4

化合物番号 R⁶ R⁷ R⁸ R⁹ R^{1 1} Compound number R ⁶ R ⁷ R ⁸ R ⁹ R ¹¹

55 H H H OCH3 H55 H H H OCH3 H

Do H OCH3 HDo H OCH3 H

57 H OCH₃ CH₃ H H57 H OCH ₃ CH ₃ HH

58 H OCH3 H OCH3 H 58 H OCH3 H OCH3 H

H OCH₂0 H CIH OCH ₂₀ H CI

60^d) H OCH₂0 H N O 60 ^d) H OCH ₂₀ HNO

61 H OC₃H₇ OC₃H₇ H CI61 H OC ₃ H ₇ OC ₃ H ₇ H CI

62^d) H OC3H7 OC₃H₇ H N O62 ^d) H OC3H7 OC ₃ H ₇ HNO

63 H 0(i-C₃H₇) 0(i-C₃H₇) H CI63 H 0 (iC ₃ H ₇ ) 0 (iC ₃ H ₇ ) H CI

64^d) H 0(i-C₃H₇) 0(i-C₃H₇) H N O64 ^d) H 0 (iC ₃ H ₇ ) 0 (iC ₃ H ₇ ) HNO

65 H OCH3 OCH₂C₆H₅ H CI65 H OCH3 OCH ₂ C ₆ H ₅ H CI

66^d) H OCH3 OCH₂C₆H₅ H N O d)塩酸塩 _{^{66 d) H OCH3 OCH 2 C}} 6 H 5 HNO d) hydrochloride

次に、 代表的な化合物 （ I ) の薬理作用について試験例で説明する。  Next, the pharmacological action of the representative compound (I) will be described in Test Examples.

試験例 1 [³ H] —アデノシン取り込み阻害作用 Test Example 1 [ ³ H] —Adenosine uptake inhibitory action

健常成人男子 （年齢 40歳未満） の上腕静脈よりクェン酸一 N a採血し、 遠心 分離操作により洗浄赤血球を得た。 赤血球懸濁液 (2.5Xl0⁹/ml)100 1に試験化 合物の 2 l %DMSO溶液 10 ^ 1を添加後、 1時間室温で放置し、 [³H] —ァ デノシン溶液 10 1を添加した。 10秒後、 ジラゼップ溶液 (lmg/ml)200 H 1を添 加して反応を停止した。 Triton X-100で赤血球を溶解した後、 液体シンチレーシ ヨンカウンタ一で取り込まれた³ H量を測定した。 [³H] —アデノシンの取り 込みを 50%阻害する試験化合物の濃度 ( I C ₅₀) を算出し、 その結果を第 5表 に示した。 第 5表 Blood of monocitrate Na was collected from the brachial vein of a healthy adult male (age less than 40 years) and centrifuged Washing red blood cells were obtained by a separation operation. After adding 10 ^ 1 of a 2 l% DMSO solution of the test compound to 100 1 of an erythrocyte suspension (2.5 X 10 ⁹ / ml), leave it at room temperature for 1 hour, and add 10 1 of [ ³ H] -adenosine solution did. After 10 seconds, the reaction was stopped by adding 200 H1 of dirazep solution (lmg / ml). After lysis of erythrocytes with Triton X-100, it was measured ³ H amount taken in by the liquid scintillation Yong counter one. The concentration (IC ₅₀ ) of the test compound that inhibited the incorporation of [ ³ H] -adenosine by 50% was calculated, and the results are shown in Table 5. Table 5

化合物番号 [³H]-アデノシン取り込み阻害 Compound number [ ³ H] -adenosine uptake inhibition

IC so (nM)  IC so (nM)

1 39 1 39

6 87 6 87

12 14 12 14

22 65 22 65

36 51 36 51

40 59 40 59

51 68 51 68

54 82 54 82

60 66 60 66

試験例 2 ： [³H] 一二トロべンジルチオイノシン （NB I ) 結合阻害作用 (アデノシン結合阻害作用を見る 1つの指標となる） Test example 2: [ ³ H] 12-Trobenzylthioinosine (NB I) binding inhibitory activity (an indicator of adenosine binding inhibitory activity)

ハートレー系雄性モルモットの大脳皮質に 25倍量 （w/v) の氷冷した 50m Mトリス塩酸緩衝液 PH7.4 を加えホモジナイズした。 ホモジネートを遠心分 離し （30000xg、 4°C、 20分間） 、 上清を捨て、 残りの沈澱に同量の緩衝液を加 えた。 再びホモジナイズし、 同様に遠心分離した。 残りの沈澱に 20倍量の緩衝 液を加え懸濁し、 これを試験に用いた。 25 volumes (w / v) of ice-cold 50m in the cerebral cortex of Hartley male guinea pigs M Tris-HCl buffer PH7.4 was added and homogenized. The homogenate was centrifuged (30000 × g, 4 ° C., 20 minutes), the supernatant was discarded, and the same amount of buffer was added to the remaining precipitate. It was homogenized again and centrifuged similarly. The remaining precipitate was suspended by adding a 20-fold amount of a buffer solution and used for the test.

試験化合物の DMSO溶液に [³H] — NB Iの 1.5nM および組織ホモジネー ト 5 mg (湿重量） を加え、 混合物を 25でで 30分間放置した。 次いで、 氷冷し た緩衝液 4 mlを加え、 ガラスフィル夕一 （GFZC ワットマン社） あるいは レディーフィルター （ベックマン社） 上で急速吸引濾過することにより反応を停 止した。 フィルターをシンチレーシヨンバイアルに移し、 乾燥後シンチゾル EX — Hを加え、 液体シンチレ一シヨンカウン夕一で放射活性を測定した。 結合阻害 作用は、 Cheng-Prusoff の式により算出した阻害定数 （Ki値） により表した。 糸 果を第 6表に示した。 第 6表 1.5 nM [ ³ H] —NBI and 5 mg of tissue homogenate (wet weight) were added to a DMSO solution of the test compound, and the mixture was left at 25 for 30 minutes. Then, 4 ml of ice-cold buffer was added, and the reaction was stopped by rapid suction filtration on a glass filter Yuichi (GFZC Whatman) or a ready filter (Beckman). The filter was transferred to a scintillation vial. After drying, scintillol EX-H was added, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter. The binding inhibitory action was represented by an inhibition constant (Ki value) calculated by the Cheng-Prusoff equation. Table 6 shows the results. Table 6

化合物番号 :³H]-NBIバインディ ング Compound number: ³ H] -NBI binding

j値 (πΜ)  j value (πΜ)

12 8.3 16 2.2 36 5-.5 50 2.2 60 3.4 63 7.9 64 3.9 12 8.3 16 2.2 36 5-.5 50 2.2 60 3.4 63 7.9 64 3.9

化合物 （ I) またはその薬理的に許容される塩はそのままもしくは各種の製薬 形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として、 有効な 量の化合物 （I ) またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と 均一に混合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 経口的または注射による投 与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。 Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as it is or in various pharmaceuticals. Can be used in form. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient. Desirably, these pharmaceutical compositions are in unit dosage form suitable for oral or injection administration.

経口服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理的に許容さ れる担体が使用できる。 例えば懸濁剤及びシ口ップ剤のような経口液体調製物は、 水、 シユークロース、 ソルビ! ^一ル、 フラク ] ス等の糖類、 ポリエチレンダリ コール、 プロピレングリコール等のグリコ一ル類、 ゴマ油、 オリ一ブ油、 大豆油 等の油類、 P—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ストロベリーフレー バー、 ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。 粉剤、 丸剤、 力 プセル剤及び錠剤は、 ラクトース、 グルコース、 シュ一クロース、 マンニトール 等の賦形剤、 でん粉、 アルギン酸ソ一ダ等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼ ラチン等の結合剤、 脂肪酸エステル等の表面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を 用いて製造できる。 錠剤及びカプセル剤は、 投与が容易であるという理由で、 最 も有用な単位経口投与剤である。 綻剤ゃカプセル剤を製造する際には固体の製薬 担体が用いられる。  In preparing the compositions in oral dosage form, any useful pharmaceutically acceptable carrier can be used. For example, oral liquid preparations such as suspensions and capsules include water, sugars such as sucrose, sorbitan, glycerol, polyethylene glycol, glycerols such as propylene glycol, and sesame oil. And oils such as olive oil and soybean oil, preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint. Powders, pills, capsules and tablets are made of excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch, sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, and polyvinyl. It can be produced by using a binder such as alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. Disintegrants 固体 When manufacturing capsules, solid pharmaceutical carriers are used.

また、 注射剤は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とグルコース溶 液の混合物から成る担体を用いて調製することができる。 この際、 常法に従い適 当な助剤を用いて、 溶液、 懸濁液または分散液として調製される。  The injection can be prepared using a carrier comprising distilled water, a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using an appropriate auxiliary according to a conventional method.

化合物 （I ) またはその薬理的に許容される塩は、 上記製薬形態で経口的にま たは注射剤として非経口的に投与することができ、 その有効容量及び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 1〜900mgZ60kg/日が 適当である。  Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection in the above-mentioned pharmaceutical form. Although it depends on the age, weight, symptoms, etc., 1 to 900 mg Z60 kg / day is appropriate.

以下に、 実施例および参考例によって本発明の態様を説明する。 実施例および 参考例における MeOH、 EtOH、 Et₂0、 EtOAc はそれぞれメタノール、 ェタノ一 ル、 ジェチルエーテル、 酢酸ェチルを表す。 発明を実施するための最良の形態 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to Examples and Reference Examples. MeOH in Examples and Reference Examples, EtOH, Et ₂ 0, EtOAc respectively methanol, Etano one Le, Jefferies chill ethers represent acetate Echiru. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

実施例 1 ： 3， 4—ジヒドロー 3— [ 1 一 ( 6 , 7 —ジメトキシ— 4—キナゾ リニル） 一 4ーピベリジニル] — 6 _メチルー 4一ォキソキナゾリン （化合物 1 ) Example 1: 3,4-dihydro-3- [1-1 (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -14-piberidinyl] —6_methyl-4-oxoquinazoline (Compound 1)

参考例 1で得られる化合物 aの 217mg(0.5mmol)に 2mlのオルトぎ酸トリェチ ルと触媒量のトリフルォロ酢酸を加え、 120°Cで 3時間撹拌した。 反応液から、 結晶の析出が認められる状態で室温に冷却後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をクロ 口ホルムに溶解し、 水、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥、 濃縮 し白色の固体として粗生成物を得た。 これをエタノールノエーテルから再結晶し て精製し、 標記化合物を 158.8mg (収率 72%)の白色結晶として得た。  To 217 mg (0.5 mmol) of the compound a obtained in Reference Example 1, 2 ml of triethyl orthoformate and a catalytic amount of trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature in the presence of crystals, and concentrated under reduced pressure.The resulting residue was dissolved in chloroform, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried and concentrated. The crude product was obtained as a white solid. This was recrystallized from ethanolnoether and purified to give the title compound as white crystals (158.8 mg, yield 72%).

1H-匪 R(CDC ) δ： 8.71(s， 1H), 8.12(s, 1H), 8.12(d, 1H， J=1.5Hz), 7.64-7.60(m, 2H)， 7.34(s, 1H)， 7.13(s， 1H)， 5.21-5.09(m, 1H), 4.47-4.43(br.-d, 2H), 4.05(s, 3H),1H-band R (CDC) δ: 8.71 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.34 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H), 5.21-5.09 (m, 1H), 4.47-4.43 (br.-d, 2H), 4.05 (s, 3H),

4.01(s, 3H)， 3.39-3.31(br,t, 2H)， 2.51(s, 3H), 2.34-2.21(m， 4H) 4.01 (s, 3H), 3.39-3.31 (br, t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 4H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1665, 1506, 1422, 1335， 1232, 1194 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1665, 1506, 1422, 1335, 1232, 1194

mp(EtOH-Et₂0) 253-255 X： _{mp (EtOH-Et 2 0)} 253-255 X:

実施例 2 : 3 , 4—ジヒド σ— 3— [ 1— （6， 7—ジメトキシ— 4一キナゾ リニル） —4ーピベリジニル] —4一ォキソキナゾリン （化合物 2 ) Example 2: 3,4-Dihydro σ-3-3 [1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-piberidinyl] —4-oxoquinazoline (Compound 2)

参考例 3で得られる化合物 cの 2.0g(6.66mmol)を 48% 臭化水素酸 20mlに溶解 し、 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去して得られる残渣にエタノールを加え、 析出した結晶を濾取し、 エタノールで洗浄後； 乾燥して 3， 4—ジヒドロ— 4一 ォキソ— 3— ( 4—ピベリジニル） —キナゾリン · 2臭化水素酸塩 1.58g の白色 粗結晶を得た。 この粗生成物 1.50g を 100ml のメタノールに懸濁し、 ここに 4 —クロ口— 6， 7—ジメトキシキナゾリン 2.40g(10.8mmol) とトリエチルァミン 2.1ml(15.0mmol) を加えて 2時間加熱還流したのち、 溶媒を減圧留去し、 残渣に 水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ— （クロ口ホルム Zメタノール： 50Z 1 ) で精製後、 エーテルから再結晶 することにより標記化合物を 1.84g ( 2段階収率 70%) の白色結晶として得た。 ^ΦΜ ^ - L '9) - T ] — s— d ^i^— 'ε -in :- 9 ： ^ 2.0 g (6.66 mmol) of the compound c obtained in Reference Example 3 was dissolved in 20 ml of 48% hydrobromic acid and heated under reflux for 1 hour. Ethanol is added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the precipitated crystals are collected by filtration and washed with ethanol; dried; 3,4-dihydro-4-oxo--3- (4-piberidinyl) -quinazoline · 1.58 g of dihydrobromide was obtained as white crude crystals. 1.50 g of this crude product is suspended in 100 ml of methanol, and 2.40 g (10.8 mmol) of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and 2.1 ml (15.0 mmol) of triethylamine are added thereto and heated under reflux for 2 hours. After that, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were purified by silica gel column chromatography (chloroform form Z methanol: 50Z1) and recrystallized from ether to give 1.84 g (yield in two steps, 70%) of the title compound as white crystals. ^ ΦΜ ^-L '9)-T] — s— d ^ i ^ —' ε-in:-9: ^

PLL 'ιεοτ Ίε^χ 'xosi '9991 ： (！ .∞ο) (·ς^PLL 'ιεοτ Ίε ^ χ' xosi '9991: (! .∞ο) (· ς ^

τ-βνζ '(ΗΖ ' q)69'£-8ん ·ε '(Ηε 'S)IO '(Ηε 's)eo-i7 '(ΗΣ; 'p-*jq)96 -io-s '(HI 'ω) i'£-09"5 '(HI 's) '乙 '(HX ^)IVL '(ΖΗ0·6=1" 'HX 'Ρ)88·ん '(zHS'Z '0·6=Γ 'HI 'ΡΡ) 8 '(HI 's)ん 9·8 '(HI 'S)08'8 '(¾5'3=： 'HI 'P)S6'8 ： Q (^"OS a^IAIN-H τ-βνζ '(ΗΖ' q) 69 '£ -8 ん ε' (Ηε 'S) IO' (Ηε 's) eo-i7' (ΗΣ; 'p- * jq) 96 -io-s' ( HI 'ω) i' £ -09 "5 '(HI' s) 'Otsu' (HX ^) IVL '(ΖΗ06 = 1 =' HX 'Ρ) 88 = Γ 'HI' ΡΡ) 8 '(HI' s) 9 ・ 8 '(HI' S) 08'8 '(¾5'3 =:' HI 'P) S6'8: Q (^ "OS a ^ IAIN-H

( く ( ^ ー ー cHニー 9一

- (Λ — ー +4 ^ 、一 '9) - 1 ] — ε—口 — 'ε ■ ^ m (Ku (^ ー ー cH knee 9 ichi

-(Λ — ー +4 ^, one '9)-1] — ε—mouth —' ε ■ ^ m

(·³³Ρ) つ。 89 992

(· ³³ Ρ) one. 89 992

LPZl '££Π '60SI 89ΐ ： (^) Jff¾)HI LPZl '££ Π' 60SI 89ΐ: (^) Jff¾) HI

(Ht

Xuz 'jq)6 e-6£ '(Ηε 's)xo(Ht

Xuz 'jq) 6 e-6 £' (Ηε 's) xo

'(Η£ 's)W) '(HZ 'P--^£-p- VP '(HI ' )乙 0·£-8Γ '(HI ^)ZVL '(HX 's)ん Ζ·ん '(HZ ' )6 '乙- 8ん '乙 '(HI 's)SI'8 '(zHS'2=f 'HI 'Ρ)6Ζ·8 '(HI 's)Zん ·8 ： Q ( )I匪- H【 '(Η £' s) W) '(HZ' P-^ £ -p- VP '(HI') O 0 £ -8 £ '(HI ^) ZVL' (HX 's) Ζ Ζ (HZ ') 6' Otsu-8 '' Otsu '(HI' s) SI'8 '(zHS'2 = f' HI 'Ρ) 6Ζ · 8' (HI 's) Z · 8: Q () I Band-H 【

(ε

( 二 π ÷一 ー ^ - 1 '9) - τ ] — ε—口 — 'ε—ロロ 一 9 ·· £ m^ aSZ3-Z2 (O 3)dui Ίεοι Ίίζι 'ιοςι '9991 ： ("q^ J9¾)HI(ε

(2 π ÷ 1 ー ^-1 '9)-τ] — ε—Mouth —' ε—Rolo 1 9 ··· £ m ^ aSZ3-Z2 (O 3) dui Ίεοι Ίίζι 'ιοςι' 9991 ： ("q ^ J9¾) HI

(Ut 'ω)ΐΓ -6ΖΥ '(HZ 'l-"Jq)82*£-9£'£ '(Η£ 's)00 '(HE 'S)Z0 '(HZ 'p---iq)9£ - '(ΗΤ 'ω)60^-8Γ5 '(HI 's)ir乙 '(m 's) 'ん '(ζ_Η0'8 '0'8=f 'HI 'ΡΡ)Κ·乙 '(HZ ― 'ιιι)69·ん -08·ん '(HI 'S)9X-8 '(^ZH0'8=f 'HI 'Ρ) ·8 '(HX 's)0ん ·8 ： Q (^£。CD) 麵 -H【 (Ut 'ω) ΐΓ -6ΖΥ' (HZ 'l- "Jq) 82 * £ -9 £' £ '(Η £' s) 00 '(HE' S) Z0 '(HZ' p --- iq) 9 £-'(ΗΤ' ω) 60 ^ -8Γ5 '(HI' s) ir Ot '(m' s) 'n' (ζ _Η 0'8 '0'8 = f' HI 'ΡΡ) Κ Ot '(HZ ―' ιιι) 69 · -08 · '(HI' S) 9X-8 '( ^Z H0'8 = f' HI 'Ρ) · 8' (HX 's) 0 · 8: Q ( ^£ .CD) 麵 -H 【

LS£00/86d£llDd Z6Z,££/86 OAV LS £ 00 / 86d £ llDd Z6Z, ££ / 86 OAV

δ/86 O6AV8きυ :6 ιάー δ / 86 O6AV8 key: 6 ιά ー

1 1

so 1 1 so 1 1

1 'ヽ1 'ヽ

□ □

1 1 □ j- 寸 寸 ig] 1 1 □ j-dimension dimension ig]

1 1 1 '； λ •m1 1 1 '; λm

'ヽ 寸 1 'ヽ Dimension 1

ト 奪 Steal

J-J-

1 O 1 O

1 r 1 r

1 1 □ 1 1 □

D D  D D

in in

J '；ヽ  J '； ヽ

1 '；ヽ 1 Wr 1 '； ヽ 1 Wr

Q 1 寸 Q 1 inch

Π 寸 '  寸 Dimensions ''

1 c Q 1 c Q

CM 1 CO CM 1 CO

-'  -'

1 t- j 1 t- j

1 1 脉 Λ 1 1 pulse Λ

'；ヽ  '； ヽ

1 " 1 "

CO X ト CO X

!U  ! U

1 <π o ,ヽ ト 寸 1 <π o,

τ)) τε εZ)o寸寸 0寸)0寸 Η H;εεο寸 Ηεz H£q寸寸ί ε寸 s-- -....... 1 <π J- 寸 Λ τ)) τε εZ) o dimension 0 dimension) 0 dimension Η H; εεο dimension Ηεz H £ q dimension ί ε dimension s-- -....... 1 <π J- dimension Λ

) (H寸 ΐζζ卜-. ) (H Dimension-.

'；ヽ Λ

'； ヽ Λ

) ( 8ε2寸 91qs ε。 J. ) (8ε2 dimension 91qs ε. J.

Μ ()ΖLZaLids-  Μ () ΖLZaLids-

但 However

ィ守 i • ィ守 1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.11(s， 2H)， 7.64-7.60(m, 2H), 7.21(s, IH), 7.08(s, 1H)， 5.19_: 5.10(m, IH), 4.52-4.47(br.-d, 2H)， 4.01(s, 3H), 4.00(s, 3H), 3.42-3.33(br.-t, 2H)， 2. 51(s， 3H), 2.25-2.17(m, 4H). Imori i • Imori _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.11 (s, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 7.08 (s, 1H), 5.19: 5.10 (m, IH), 4.52- 4.47 (br.-d, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.42-3.33 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.25-2.17 (m , 4H).

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1670, 1619, 1605, 1567, 1511, 1487, 1332， 1233, 1146 mp(MeOH-H₂0) 284-286°C ^{IR (cm "1) (KBr} tab.): 1670, 1619, 1605, 1567, 1511, 1487, 1332, 1233, 1146 mp (MeOH-H 2 0) 284-286 ° C

実施例 8 : 6—クロ口— 3 _ [ 1— ( 2—クロ口— 6 , 7—ジメトキシー 4— キナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] _ 3 , 4—ジヒドロー 4—ォキソキナゾリ ン （化合物 8 ) Example 8: 6-clo mouth—3_ [1— (2-clo mouth—6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -14-piberidinyl] _3,4-dihydro-4-oxoquinazolin (compound 8)

化合物 cに代えて参考例 4で得られる化合物 dを用い、 4一クロロー 6 , 7 - ジメトキシキナゾリンに代えて 2， 4—ジクロロー 6 , 7—ジメトキシキナゾリ ンを用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た (収率 81% ) 。  Example 2 was repeated except that the compound d obtained in Reference Example 4 was used instead of the compound c, and that 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. The title compound was obtained as white crystals according to the method (yield 81%).

1H-NMR(CDC1₃) δ 8.29(d， IH, J=1.5Hz), 8.14(s, IH), 7.74-7.70(m, 2H), 7.21(s, IH), 7.07(s, IH), 5.17-5.09(m, IH), 4.53-4.48(br.-d, 2H), 4.01(s, 3H), 4.00(s, 3H), _{1H-NMR (CDC1 3) δ} 8.29 (d, IH, J = 1.5Hz), 8.14 (s, IH), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 7.07 (s, IH), 5.17-5.09 (m, IH), 4.53-4.48 (br.-d, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H),

3.42-3.33(br.-t, 2H)， 2.24-2.16(m, 4H). 3.42-3.33 (br.-t, 2H), 2.24-2.16 (m, 4H).

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1686， 1605, 1571, 1507, 1456, 1326， 1248 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1686, 1605, 1571, 1507, 1456, 1326, 1248

mp(Et₂0) 287-288°C mp (Et ₂ 0) 287-288 ° C

実施例 9 : 6—ブロモ— 3— [ 1— ( 2—クロ口 _ 6， 7—ジメトキシ— 4— キナゾリニル） —4ーピベリジニル] — 3， 4ージヒドロ— 4—ォキソキナゾリ ン （化合物 9 ) Example 9: 6-Bromo-3- [1- (2-chloro- mouth 6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -4-piberidinyl] -3,4-dihydro-4-oxoquinazolin (Compound 9)

化合物 cに代えて参考例 6で得られる化合物 f を用い、 4一クロロー 6 , 7 - ジメトキシキナゾリンに代えて 2 , 4—ジクロロー 6， 7—ジメトキシキナゾリ ンを用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た (収率 87% ) 。  Example 2 was repeated except that the compound f obtained in Reference Example 6 was used instead of the compound c, and that 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of 4-monochloro-6,7-dimethoxyquinazoline. The title compound was obtained as white crystals according to the method (87% yield).

'H-NMR(CDC1₃) (5： 8.46(d, 1H， J=2.3Hz), 8.15(s， IH), 7.85(dd, 1H， J=8.6, 2.3H z), 7.60(d, 1H， J=8.6Hz)， 7.21(s, 1H)， 7.07(s, 1H)， 5.16-5.08(m, IH), 4.53-4.48(br, d, 2H), 4.01(s， 3H), 3.99(s, 3H), 3.43-3.33(br.-t, 2H), 2.24-2.16(m, 4H) Z O6i£/AV一 9) (mη日。· _{'H-NMR (CDC1 3)} (5: 8.46 (d, 1H, J = 2.3Hz), 8.15 (s, IH), 7.85 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3H z), 7.60 (d, 1H , J = 8.6Hz), 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, IH), 4.53-4.48 (br, d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99 ( s, 3H), 3.43-3.33 (br.-t, 2H), 2.24-2.16 (m, 4H) Z O6i £ / AV-1 9) (mη days. ·

G J G J

LO 寸 LO dimension

.1— .  .1—.

望8i* w Λs) (一εί0Γ寸 ΐ o曰曰日 。 . 8£Noboru 8i * w Λs) (One εί0Γ ΐ ΐ o said the day. 8 £

,、 一 一

Ζ -' — Ζ '9) - ΐ] - ε- α^^^-ΐ^ '£ -αη^- 9 ： ε τ ,, one one

Ζ-'— Ζ' 9)-ΐ]-ε- α ^^^-ΐ ^ '£ -αη ^-9: ε τ

'9ん εΐ '£LSl 'ん 991： (【 (-q ja¾)¾i '9 n εΐ' £ LSl 'n 991: (【(-q ja¾) ¾i

(H

(H

ε - Ζ6·ε '(Ηε 's)e6'£ '(Η£ 's)乙 6·ε iuz 'p-^t -z 't '(HI '^ so'wi '(HI 'S) 乙 8·9 '(HX 's)ん 6·9 '(ΗΖ ' ん ん寸9'ん '(HI 'S)Z 8 '(HI '8 ： Q ( (1コ) 麵- つ^ 智 ¾¾θθ)(%ε^南 xtr)sui6'8 I ^ ^m ^ 5 "^一ェ¾ ^画 ϊ 、っ旙 « (T/0 τ ： f— ^ zマ 伞ロ口 ） 一 乙^^ 4 ロ マ ^ Α Πく、 つ 讓 ' Α ε-Ζ6 ・ ε '(Ηε' s) e6 '£' (Η £ 's) Oto 6 6ε iuz' p- ^ t -z 't' (HI '^ so'wi' (HI 'S) Otsu 8.9 '(HX' s) 6.9 '(ΗΖ' 寸 寸 9 9 '' (HI 'S) Z 8' (HI '8: Q ((1))-麵 ^^ θθ) (% ε ^ south xtr) sui6'8 I ^ ^ m ^ 5 "^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^ Α Π Π

^^ 、氺 軎 ^ っっ ¾¾ マ 口 α ^ i ^コ - Ύ^^ 、つ

^^, 氺 軎 ^ っ ¾¾ 口 ¾¾ ¾¾ α ^ i ^ co-Ύ ^ ^

^ ェ Γι4? (lomuio ₉) ιΐ9Όくミ / If一, ェ 、 1 ^ΜΜ-^ Lo Γι4? (Lomuio ₉ ) ιΐ9Ό く ミ / If 一,, 1 ^ ΜΜ-

^ Τ\Λ(^^ - Q) ί^ΟΤ ¾(Iouun _9Ό)§αι_{00ε L}呦导; 1 §1^<5¾^ L M^ ^ Τ \ Λ (^^-Q) ί ^ ΟΤ ¾ (Iouun _9Ό ) §αι _{00ε L}呦 导; 1 §1 ^ <5¾ ^ LM ^

( Z T く Π Φ厶 * — ー ^— 9 (Z T Π Π 厶 * * ー ^ — 9

—口 —

二 Γι Ψ— — — I '9一, （ エ ^: Π ： — Z) — — " [ } 一 ε ： Ζ Τ —Mouth—

Two Γι Ψ— — — I '9 one, (E ^: Π: — Z) — — "[} 一 ε: Ζ Τ

つ。忡 I (o^z )dui ςιζι ¾8ει 'LZH '99Π 'ςβςι 'es9i ん 9ΐ : (^) ('q ュ 9Ή) Ι z w) ·ε- οε·ε '(Η8 乙 8·ε-ΐ78·ε '(Ηε

'(HI '∞)60'9One.忡 I (o ^z ) dui ςιζι ¾8ει 'LZH '99 Π' ςβςι 'es9i ΐ9ΐ: (^) (' q Ή 9Ή) Ι zw) · ε-οε (Ηε

'(HI' ∞) 60'9

'(HI ' 乙 6·9 '(HI 's) '(HZ 乙- 9·ん '(HI 's) '8 ： Q ( αつ) il画- H_t '(HI' Otsu 6 · 9 '(HI' s ) '(HZ Otsu - N 9 ·' (HI 's) ' 8: Q (α one) il pictures - H _t

つ？智¾¾曰 (％9s ^ ^6·ρς£ ^ ^m Q ^?^¾4- mm ^n ^-^-' ^^- ^^^ m^ ^^ 、つ ^爵 瀚缀 つ つ *f¾ ljS 、つ丄敏 （Ι^οιΙΙ8Γΐ) ¾0Ό邈く く ^土^萆 '2 W2 、つ

I第：剠¾二第 " 。： ^エつ 智 ¾曰 (％96索 ₆ ¾¾ ^鵜 ¾ 呦 翳 、1つ ム 8£00/86dTAI d Z6LKIS6 OAV 6£ One? Chi¾¾ says (% 9s ^ ^ 6 · ρς £ ^ ^ m Q ^? ^ ¾4- mm ^ n ^-^-'^^-^^^ m ^ ^^, ^ ^ 缀 缀 ¾ * f¾ ljS , 丄 丄 Ι (Ι ^οιΙΙ 8¾) ¾0 Ό 邈 ^ ^ Sat ^ 萆 '2 W2

I-No .: "No.2" .: ^ Etsu Tomo ¾ (% 96 search _{6 6} ^ Uno 鵜 翳 Kage, 1 mu 8 £ 00 / 86dTAI d Z6LKIS6 OAV 6 £

-'^Jq) ん £ '(ΗΤ ^ΡΟ'ς-ΖΙ'ζ '(HI 's)ん 6'9 '(HI 'S)66'9 '(ΖΗ9·8=Γ 'HI 'Ρ)09·ん '(^ζ - ^'J q) I £' (ΗΤ ^ ΡΟ'ς-ΖΙ'ζ '(HI' s) do 6'9 '(HI' S) 66'9 '(ΖΗ9 · 8 = Γ' HI 'Ρ) 09 · N '( ^ζ

H£ '9"8=f 'HI 'PP)S8'ん '(HI 'S)8 8 '(ZH£ =f 'HI 'P)9セ ·8 : Q ( CD)丽 Νί-Η^ H £ '9 "8 = f' HI 'PP) S8'n' (HI 'S) 8 8' (ZH £ = f 'HI' P) 9 セ 8: Q (CD) 丽 Νί-Η ^

° ( % Z ¾ つ: 習 日  ° (% Z: learning day

( I Γι ー ー口？！ ^一 ί '9一, ェく、 ロ - Ζ) -7\-ζ - \ } -£ ： s τ m  (I Γι ー ー 口？！ ^ 一 ί '9 一, く く, b-Ζ) -7 \ -ζ-\}-£: s τ m

8επ 'Δ9ει 'ζζ '£ςς\ Όθ9ΐ '9Δ9ΐ ： (^) (-qm』a¾) i £ΐτ-9ζτ ηζ

'(He 's e '(Ηε 's)66-e '(Η3 'Ρ8επ 'Δ9ει' ζζ '£ ςς \ Όθ9ΐ' 9Δ9ΐ: (^) (-qm'a¾) i £ ΐτ-9ζτηζ

'(He' se '(Ηε' s) 66-e '(Η3' Ρ

-•jq)££ -9ε '(ΗΪ ^όθ-ξ-ςγς '(HI 's)ん 6·9 '(HI 's)00'ん '(ΖΗ9·8=Γ 'HI 'Ρ)09·ん '(ζ m'Z '9·8=Γ 'Ηΐ 'ΡΡ) 8·ん '(HI '8 '(zH£X=f 'HI 'P) 8 ： Q (¾ΧΟ) ΙΜΝ-Η【 -• jq) ££ -9ε '(ΗΪ ^ όθ-ξ-ςγς' (HI 's)' 6'9 '(HI' s) 00 '' '(· 9 · 8 = Γ' HI 'Ρ) 09 '(' M'Z '9 · 8 = Γ' Ηΐ 'ΡΡ) 8 ·' (HI '8' (zH £ X = f 'HI' P) 8: Q (¾ΧΟ) ΙΜΝ-Η 【

° ( %£8傘  ° (% £ 8 umbrella

¾ ( 伞 iJL Q K 一 ェ ^¾¾ 6l#^} . ¾-j^ ^^ ¾ (伞 iJL Q K 1 ^ ¾¾ 6l # ^}. ¾-j ^ ^^

( τ く ciA-  (τ ku ciA-

■^ ^ - L '9) - I ] - ε - α^ ^ι^- 'ε—9：口/:一 9 ： τ ½ ■ ^ ^-L '9)-I]-ε-α ^ ^ ι ^-' ε—9: Mouth :: 9: τ ½

a 681-981 (0¾-HOia)dm a 681-981 (0¾-HOia) dm

6Lzi 'βς 'stsi 'ζβςι '9Ζ9ΐ '8S9i ： (-q^ ¾¾)ΗΙ (ιつ？ ¾ 驄 10 (Ηΐ7

'(ΗΖ ュ q) Γε-οε·ε '(Η8 ' ) ·ε寸 8·ε6Lzi 'βς' stsi 'ζβςι' 9Ζ9ΐ '8S9i: (-q ^ ¾¾) ΗΙ (ι つ? ¾ 驄 Ηΐ 10 (Ηΐ7

'(ΗΖ q) Γε-οε ·' (Η8 ')

'(Ηε '^S)S6'£ '(Η£ 's)66'£ Z '^)ΐ£'Ρ-9£^ '(HI ' )乙 O'S寸 ΐ· '(HI ^)L6'9 '(H T 's)00'ん' (HZ '冚) 9'ん寸ん 'ん '(HI 'S)9I'8 '(ΖΗ£ =f Ήϊ 'Ρ)6Γ8 ： 9 (^Ε ΧΙつ) WN'H! '(Ηε' ^S ) S6 '£' (Η £ 's) 66' £ Z '^) ΐ £' Ρ-9 £ ^ '(HI') Otsu O'S dimensions ΐ '(HI ^) L6'9' (HT 's) 00'n' (HZ '冚) 9'in''n' (HI 'S) 9I'8' (ΖΗ £ = f Ήϊ 'Ρ) 6Γ8: 9 ( ^Ε ΧΙ) WN' H!

° ( %08象 a) - ^ ^  ° (% 08 elephant a)-^ ^

L8€00/86Jf/XDJ Ζ61££/Η6 OA\ d, 2H), 3.99(s, 3H)， 3.93(s， 3H), 3.97-3.83(m, 8H), 3.29-3.22(br.-t, 2H), 2.28-2.08 (m, 4H) L8 € 00 / 86Jf / XDJ Ζ61 ££ / Η6 OA \ d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.97-3.83 (m, 8H), 3.29-3.22 (br.-t, 2H), 2.28-2.08 (m, 4H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1673, 1604， 1573， 1471, 1325， 1250 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1673, 1604, 1573, 1471, 1325, 1250

mp(Et₂0) 173-174°C mp (Et ₂ 0) 173-174 ° C

実施例 1 6 ： 6—ァセチル _ 3， 4—ジヒドロー 3— [ 1— ( 6 , 7—ジメト キシー 2—モルホリノ— 4—キナゾリニル） 一 4ーピペリジニル] 一 4一ォキソ キナゾリン （化合物 1 6 ) Example 16: 6-Acetyl_3,4-dihydro-3- [1- (6,7-dimethoxy-2-morpholino-4-quinazolinyl) -14-piperidinyl] -14-oxoquinazoline (compound 16)

化合物 9に代えて化合物 1 4を用いる以外は、 実施例 1 0の方法に準じて、 標 記化合物を白色結晶として得た （収率 48% ) 。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 10 except that compound 14 was used instead of compound 9 (yield: 48%).

1H-NMR(CDC1₃) <5： 8.87(d, 1H， J=2.0Hz), 8.36(dd, IH, J=8.6， 2.0Hz), 8.25(s, 1 H)， 7.78(d， 1H， J=8.6Hz), 7.01(s, 1H)， 6.97(s, IH), 5.17-5.08(m, IH), 4.37-4.33(br. -d, 2H)， 3.99(s, 3H)， 3.95(s, 3H)， 3.85-3.81(m, 8H)， 3.32-3.23(br.-t, 2H), 2.72(s, 3 H)， 2.29-2.15(m, 4H) _{1H-NMR (CDC1 3) <} 5: 8.87 (d, 1H, J = 2.0Hz), 8.36 (dd, IH, J = 8.6, 2.0Hz), 8.25 (s, 1 H), 7.78 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.01 (s, 1H), 6.97 (s, IH), 5.17-5.08 (m, IH), 4.37-4.33 (br.-d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 ( s, 3H), 3.85-3.81 (m, 8H), 3.32-3.23 (br.-t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 4H)

IR(KBr tab.) (cm^-1) ： 1689, 1602, 1560, 1495, 1428， 1237 IR (KBr tab.) (Cm ^-1 ): 1689, 1602, 1560, 1495, 1428, 1237

mp(Et₂0) 283-284°C mp (Et ₂ 0) 283-284 ° C

実施例 1 7 : 3， 4—ジヒドロ— 3— [ 1— ( 6， 7—ジメトキシー 4—キナ ゾリニル） _ 4ーピペリジニル] メチルー 6—メチルー 4一ォキソキナゾリン ' 2メタンスルホン酸塩 （化合物 1 7 ) Example 17: 3,4, -dihydro-3- [1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) _- 4-piperidinyl] methyl-6-methyl-4-oxoquinazoline'2 methanesulfonate (compound 17)

化合物 aに代えて参考例 1 4で得られる化合物 oを用いる以外は、 実施例 1の 方法に準じて、 標記化合物の遊離塩基を得たのちに、 実施例 1 1の第二段階の方 法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 23%) 。  Following the method of Example 1 except that compound o obtained in Reference Example 14 was used instead of compound a, the free base of the title compound was obtained, followed by the method of the second step of Example 11 The title compound was obtained as white crystals (yield in two steps: 23%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.67(s, 1H)， 8.12(s， 1H)， 7.97(s, 1H)， 7.65-7.57(m, 2H), 7.24 (s， IH), 7.07(s, IH), 4.21-4.18(br.-d, 2H), 4.02(s, 3H), 3.99(s, 3H), 3.98(d, 2H， J= 7.3Hz), 3.10-3.01(br.-t, 2H)， 2.5 l(s, 3H)， 2.37-2.24(m, 1H)， 1.89-1.85(br.-d, 2H), 1. 72-1.55(m, 2H) (遊離塩基として) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.24 (s, IH), 7.07 (s, IH), 4.21-4.18 (br.-d, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (d, 2H, J = 7.3Hz), 3.10-3.01 (br.-t, 2H), 2.5 l (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.89-1.85 (br.-d, 2H), 1.72-1.55 (m, 2H) (as free base)

IR(KBr tab.) (cm^-1) ： 1658, 1622, 1549, 1502, 1282, 1207 IR (KBr tab.) (Cm ^-1 ): 1658, 1622, 1549, 1502, 1282, 1207

mp(MeOH) 144-146°C 実施例 1 8 : 3— [ 1一 （2—クロ口 _ 6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリ二 ル） —4ーピベリジニル] メチルー 3 , 4—ジヒドロ— 6—メチル— 4一ォキソ キナゾリン （化合物 1 8 ) mp (MeOH) 144-146 ° C Example 18: 3- [1- (1- (2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) —4-piberidinyl] methyl-3,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (compound 18 )

参考例 8で得られる化合物 hの 0.90g(2.59mmol) をエタノール 10mlに溶解し、 2規定塩酸水溶液 lmlと 10% P d Z Cの 0.10gを加えて、 水素雰囲気下、 40で で 8時間激しく攪拌した。 放冷後、 濾過助剤を用いて反応液を濾別し、 濾液を濃 縮して得られた残渣をメタノールで洗浄し 3， 4ージヒドロ— 6 _メチル—4— ォキソ一 3— （4—ピベリジニル） メチルキナゾリン · 2塩酸塩を 0.44gの白色 粗結晶として得た。 この粗生成物 0.42gをイソプロパノール 10mlに懸濁し、 こ こに 2 , 4—ジクロロ一 6， 7—ジメトキシキナゾリン 0.39g(l,50mmol)とトリ ェチルァミン 1.04ml(7.50mmol)を加えて 1時間加熱還流したのち、 溶媒を減圧留 去し、 残渣に水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール： 50Z 1 ) で精製後、 ェ一テ ルから再結晶することにより標記化合物を 0.50g ( 2段階収率 42%) の白色結晶 として得た。  Dissolve 0.90 g (2.59 mmol) of compound h obtained in Reference Example 8 in 10 ml of ethanol, add 1 ml of 2N hydrochloric acid aqueous solution and 0.10 g of 10% PdZC, and vigorously in hydrogen atmosphere at 40 at 8 hours. Stirred. After allowing to cool, the reaction solution is separated by filtration using a filter aid, the filtrate is concentrated, and the obtained residue is washed with methanol and 3,4-dihydro-6-methyl-4-oxo- 3- (4- Piberidinyl) methylquinazoline dihydrochloride was obtained as 0.44 g of white crude crystals. 0.42 g of this crude product was suspended in 10 ml of isopropanol, and 0.39 g (l, 50 mmol) of 2,4-dichloro-1,6,7-dimethoxyquinazoline and 1.04 ml (7.50 mmol) of triethylamine were added thereto, followed by heating for 1 hour. After refluxing, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol: 50Z1), and recrystallized from ethyl acetate to give 0.50 g (yield in two steps, 42%) of the title compound as white crystals. Obtained.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.12(s, 1H)， 7.97(s, IH), 7.65-7.57(m, 2H)， 7.17(s, IH), 7.02 (s, IH), 4.33-4.29(br.-d, 2H), 3.99(s， 3H), 3.97(s, 3H), 3.97(d, 2H, J=7.3Hz), 3.15- 3.07(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H)， 2.29-2.25(m, IH), 1.89-1.85(br.-d, 2H)， 1.65-1.57(m, 2 H) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, IH), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.17 (s, IH), 7.02 (s, IH), 4.33-4.29 ( br.-d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (d, 2H, J = 7.3Hz), 3.15-3.07 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, IH), 1.89-1.85 (br.-d, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1668, 1574, 1506, 1454, 1253, 1213 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1668, 1574, 1506, 1454, 1253, 1213

mp(Et₂0) 260-262°C mp (Et ₂ 0) 260-262 ° C

実施例 1 9 : 3， 4—ジヒドロー 3— [ 1— ( 6， 7—ジメトキシー 2—モル ホリノー 4ーキナゾリニル） —4ーピベリジニル] メチルー 6—メチルー 4—ォ キソキナゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 1 9 ) Example 1 9: 3,4-Dihydro-3- [1- (6,7-dimethoxy-2-morpholinor-4-quinazolinyl) —4-piberidinyl] methyl-6-methyl-4-oxoquinazoline / 2 methanesulfonate (Compound 1 9)

化合物 7に代えて化合物 1 8を用いる以外は実施例 1 1の方法に準じて、 標記 化合物を白色結晶として得た （収率 81%)  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 11 except that compound 18 was used instead of compound 7 (yield: 81%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.12(s, 1H)， 7.97(s, 1H)， 7.65-7.58(m, 2H)， 7.02(s, IH), 6.98 zv Ψ— ーく、 ^ — '9) _ τ ] 一 ε—口 ^— '£ ■ z z _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.02 (s, IH), 6.98 zv Ψ— く, ^ — '9) _ τ] one ε—mouth ^ —' £ ■ zz

0₀881-981 (0²1H-H013)dui ρςζι ζ O6W '8ο?χ 'Ρίξΐ 09ΐ '乙ん 9ΐ ： (【-冚3) (-q^ ¾Ή)ΉΙ (HS ' ) ·Ι-68Ί UZ 'p-'jq)96'i-oo'乙 '(Ηε '^ΐξ'ζ '(Η ' ' )60·ε0 ₀ 881-981 (0 ² 1H-H013) dui ρςζι ζ O6W '8ο? Χ' Ρίξΐ 09ΐ 'Ot 9ΐ: (【-冚 3) (-q ^ ¾Ή) ΉΙ (HS') 'p-'jq) 96'i-oo'Otsu' (Ηε '^ ΐξ'ζ' (Η '') 60

-LV£ '(HE 'S)86'£ '(HE )00 '(^zH =f 'HZ ΌθΧ'^ '(HZ 'P-'^LZ'f-^t '(HI 's) Wん '(HX 's)0rん '(Η ) 'ん -S9'ん '(HI 'S)T0"8 '(HI 's)0F8 ： Q (^ε13αθ)ΗίΜΝ-Η_ι -LV £ '(HE' S) 86 '£' (HE) 00 '( ^z H = f' HZ ΌθΧ '^' (HZ 'P-' ^ LZ'f- ^ t '(HI' s) W '(HX' s) 0r '' (Η) 'n -S9'n' (HI 'S) T0 "8' (HI 's) 0F8: Q ( ^ε 13αθ) ΗίΜΝ-Η _ι

(T Z dA- ^ 一 ー ^^— 9一口 — 'ε— ί έェ Γ Γ^Γι^ — ー (Λ( Π,Α-^Φ- ^ -^-^ ^ - 1 '9 -ππ - 2) - τ ] - ε ： τ z m r (TZ dA- ^ 1 ー ^^ — 9 bites — 'ε— ί έ Γ Γ Γ ^ Γι ^ — ー (Λ (Π, Α- ^ Φ- ^-^-^ ^-1' 9 -ππ-2 )-τ]-ε: τ zmr

0_ο & 8Ι-£8Χ (0 -H013)dui '乙 ！： 'ZS9l '5091 ΌΔ9Χ ： (！ .^o) ('qw Ja¾)¾I0 _ο & 8Ι- £ 8Χ (0-H013) dui 'Otsu! : 'ZS9l' 5091 ΌΔ9Χ: (!. ^ O) ('qw Ja¾) ¾I

(H3 ' )09Ί-んん Ί '(HZ 'P-'Jq)£8'I_ん 8·ΐ '(HI '冚)ん l -ん Zて(H3 ') 09Ί- ん (' (HZ 'P-'Jq) £ 8'I_ 8'ΐ (HI' 冚) 冚 n-ん

'(Ηε 'S)K %KZ jq)ん 6·∑;-90'ε '(Η9ΐ '« ·ε-66·ε '(HZ; ^--^ZY -LY '(HI 'S) 乙 8'9 '(HI 's)Z6'9 '(HZ '«ん S 'ん 9'ん '(HI 's)96'乙 '(HI )Π·8 ·· Q (HDaD^MH-^ '(Ηε' S) K% KZ jq) ん 6∑∑; -90'ε '(Η9ΐ' «· ε-66 · ε '(HZ; ^-^ ZY -LY' (HI 'S) Otsu 8 '9' (HI 's) Z6'9' (HZ '«S S' N 9 'N' (HI 's) 96'O' (HI) Π8Q (HDaD ^ MH- ^

(0 Z Γι、,、 一 ー ^^一 9一口^ ί '9— , ェく、 ÷口 ^ι— — _ ΐ } — ε ： ο ζ m^

(0 Z Γι ,,, 1 ^^ 1 9 1 mouth ^ ί '9—, く, ÷ 口 ^ ι— — _ ΐ} — ε: ο ζ m ^

LOZl 'Ζ8£Χ '9£ΡΙ 'ん 6W '9691 ： (_t- ( ¾¾)ΗΙ LOZl 'Ζ8 £ Χ' 9 £ ΡΙ 'ん 6W' 9691: ： ( _t- (¾¾) ΗΙ

(Η3 ) ·Ι 9Ί '(Η (Η3) · Ι 9Ί '(Η

Ζ 'Ρ-·-ΐς)Τ8 -58Ί '(ΗΤ ' )ん '∑： '(Η£ 's)IS '(Η3 ' ' ) 6 - εθ·£ '(Η8 's-'JQ) ΐ8·ε '(He 'δ)26·ε '(^zHe =r 'ΗΣ; 'ρ)96·ε '(Ηε 's)乙 6·ε '(HZ; 'ρ-··« εΐ -ん 1 '(ΗΧ 'S) Ζ 'Ρ- · -ΐς) Τ8 -58Ί' (ΗΤ ')'n'∑:'(Η£' s) IS '(Η3'') 6-εθ £' (Η8 's-'JQ) ΐ8 ε '(He' δ) 26 · '( ^z He = r'ΗΣ;'ρ) 96 ·' (Ηε 's) O6 · ε'(HZ;'ρ- · «εΐ-n 1' (ΗΧ 'S)

L8€00/86df/XDJ Z6^££/86 OAV Z6卜 εε/∞6 θΑλ

L8 € 00 / 86df / XDJ Z6 ^ ££ / 86 OAV Z6 εε / ∞6 θΑλ

, nA z寸 Λ OVA讓. - M , nA z dimension Λ OVA Jess.-M

XX

()3)HZ8 H IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1674, 1503, 1429, 1318, 1234 () 3) HZ8 H IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1674, 1503, 1429, 1318, 1234

mp(EtOH-Et₂0) 158-161 。C _{mp (EtOH-Et 2 0)} 158-161. C

実施例 2 7 : 3 _ [ 1— ( 2—クロ口— 6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリ二 ル） —4ーピペリジニル] — 3， 4—ジヒドロ一 6—メチル _ 4 _ォキソ一 2— フエニルキナゾリン （化合物 2 7 ) Example 2 7: 3 _ [1-(2-black mouth-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)-4-piperidinyl]-3,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-1-phenyl Quinazoline (Compound 27)

化合物 cに代えて参考例 1 3で得られる化合物 nを用い、 4一クロ口— 6， 7 ージメトキシキナゾリンに代えて 2， 4ージクロロー 6 , 7—ジメトキシキナゾ リンを用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得 た （収率 64% ) 。  Example 1 was repeated except that the compound n obtained in Reference Example 13 was used in place of the compound c, and that 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of 4,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline. According to the method of 2, the title compound was obtained as white crystals (yield: 64%).

1H-画 R(CDC1₃) δ： 8.09(d, 1H, J=1.0Hz), 7.66-7.54(m, 7H)， 7.20(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.28-4.17(m, 3H), 4.00(s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.30-3.26(m, 2H), 2.86-2.77(m, 2 H), 2.52(s, 3H)， 1.89-1.85(m, 2H) 1H- image _{R (CDC1 3) δ: 8.09} (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.66-7.54 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.28-4.17 (m , 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H)

実施例 2 8 : 3， 4—ジヒドロ— 3— [ 1 - ( 6 , 7—ジメトキシ— 2—モル ホリノ— 4ーキナゾリニル） 一 4—ピペリジニル] _ 6—メチル _ 4—ォキソ一 2—フエニルキナゾリン （化合物 2 8 ) Example 2 8: 3,4-Dihydro-3- [1- (6,7-dimethoxy-2-morpholino-4-quinazolinyl) -1-4-piperidinyl] _6-methyl-4-oxo-1-2-phenylquinazoline (Compound 28)

化合物 7に代えて化合物 2 7を用い、 ジェタノ一ルァミンにかえてモルホリン を用いる以外は、 実施例 1 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た (収率 99% ) 。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 12 except that compound 27 was used in place of compound 7 and morpholine was used instead of jetanolamine (yield: 99%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.10(d, 1H, J=1.0Hz), 7.62-7.54(m, 7H), 7.01(s， 1H), 6.98(s, 1H), 4.18-4.09(m, 3H), 3.99(s, 3H), 3.92(s， 3H)， 3.85- 3.74(m， 8H)， 3.30-3.23(m, 2 H), 2.89-2.79(m, 2H), 2.52(s, 3H)， 1.90-1.80(m, 2H) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.10 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.62-7.54 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.74 (m, 8H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.52 (s, 3H ), 1.90-1.80 (m, 2H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1675, 1562, 1488, 1424, 1318, 1234 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1675, 1562, 1488, 1424, 1318, 1234

mp(Et₂0) 189-190°C mp (Et ₂ 0) 189-190 ° C

実施例 2 9 : 3 , 4—ジヒドロ一 2—メルカプト— 3— [ 1— ( 6 , 7—ジメ 卜キシー 4ーキナゾリニル） _ 4—ピペリジニル] 一 6—メチルー 4 _ォキソキ ナゾリン （化合物 2 9 )  Example 29: 3,4-Dihydro-12-mercapto-3- [1- (6,7-dimethyloxy-4-quinazolinyl) _4-piperidinyl] -16-methyl-4-oxoquinazoline (compound 29)

参考例 1で得られる化合物 aの 217mg(0.5mmol)を 5mlのエタノールに懸濁し、 1.5ml の二硫化炭素と 1.5mlのトリエチルァミンを加えて 7時間加熱還流した。 反応液を減圧留去し、 残渣に水を加えて希釈し、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し白色の固体として粗生成物を得た。 こ れをェ一テルから再結晶して精製し標記化合物を 182.2mg (収率 78%)の白色結晶 として得た。 217 mg (0.5 mmol) of compound a obtained in Reference Example 1 was suspended in 5 ml of ethanol, 1.5 ml of carbon disulfide and 1.5 ml of triethylamine were added, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was diluted by adding water, extracted with chloroform, and the organic layer was washed with water and brine, dried and concentrated to obtain a crude product as a white solid. . This was recrystallized from a ether and purified to obtain 182.2 mg (yield 78%) of the title compound as white crystals.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 10.46(br, 1H)， 8.71(s, 1H)， 7.90(d, 1H, J=2.0Hz), 7.49(dd, 1 _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 10.46 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.49 (dd, 1

H, J=8.0, 2.0Hz), 7.29(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.05(d, 1H， J=8.0Hz), 6.25-6.05(m, 1 H)， 4.38-4.34(br,d， 2H), 4.03(s, 3H)， 4.02(s, 3H)， 3.26-3.11(m, 4H)， 2.42(s, 3H)，H, J = 8.0, 2.0Hz), 7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.25-6.05 (m, 1H), 4.38-4.34 ( br, d, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.26-3.11 (m, 4H), 2.42 (s, 3H),

I.99-1.95(br.-d, 2H) I.99-1.95 (br.-d, 2H)

IR(KBr tab.) (cm^-1) ： 1682， 1577, 1471, 1426, 1354, 1213 IR (KBr tab.) (Cm ^-1 ): 1682, 1577, 1471, 1426, 1354, 1213

mp(Et₂0) 283-286 : mp (Et ₂ 0) 283-286:

実施例 3 0 : 3 , 4—ジヒドロ— 3— [ 1 - ( 6 , 7—ジメトキシ— 4—キナ ゾリニル） 一 4—ピベリジニル] 一 6—メチルー 2—メチルチオ— 4ーォキソキ ナゾリン （化合物 3 0 ) Example 30: 3,4-dihydro-3- [1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -14-piberidinyl] -16-methyl-2-methylthio-4-oxoquinazoline (compound 30)

実施例 2 9で得られる化合物 2 9の 475m_g(1.0mmol)を 5mlの D M Fに懸濁し、 60%水素化ナトリウム 40m_g(1.0mmol)を加えて、 室温で 10分間撹拌した。 反応 液に、 よう化メチル 0.062ml(1.0mmol)を滴下し、 室温でさらに 5分間撹拌すると、 結晶が析出した。 ここに、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を止め、 氷 水で希釈し析出している結晶を濾別し水で洗浄して白色の固体として粗生成物を 得た。 粗結晶を乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Z メタノール： 100Z 1 ) で精製し、 さらにエーテル—メタノールから再結晶する ことにより標記化合物を 334.3mg (収率 68%)の白色結晶として得た。 475 _mg (1.0 mmol) of compound 29 obtained in Example 29 was suspended in 5 ml of DMF, 40 _mg (1.0 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction solution, 0.062 ml (1.0 mmol) of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for further 5 minutes to precipitate crystals. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction, and the mixture was diluted with ice water, and the precipitated crystals were separated by filtration and washed with water to obtain a crude product as a white solid. After drying the crude crystals, the residue is purified by silica gel column chromatography (Form-form Z methanol: 100Z1) and recrystallized from ether-methanol to obtain 334.3 mg (yield 68%) of the title compound as white crystals. Was.

1H-NMR(CDC1₃) d： 8.71(s， 1H), 7.96(d, 1H， J=1.0Hz), 7.51(dd, 1H， J=8.5, 1.0H z)， 7.46(d, 1H, J=8.5Hz), 7.27(s， 1H), 7.20(s, 1H)， 4.65-4.45(m, 1H)， 4.34-4.30(br.- d， 2H), 4.04(s, 3H), 4.01(s, 3H)， 3.51-3.44(m, 2H), 3.17-3.08(br.-t, 2H)， 2.66(s, 3 H)， 2.45(s, 3H), 1.96- 1.92(br,d, 2H) _{1H-NMR (CDC1 3) d} : 8.71 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.5, 1.0H z), 7.46 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.34-4.30 (br.-d, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s , 3H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.17-3.08 (br.-t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.96-1.92 (br, d, 2H)

IR(KBr tab.) (cm^-1) ： 1687, 1548, 1503, 1483, 1214 卜 § O6AV 0 0 (寸 £SZHo- 卜 IR (KBr tab.) (Cm ^-1 ): 1687, 1548, 1503, 1483, 1214 § O6AV 0 0 (size £ SZHo-

抓 ί  抓

CD 寸 O O CD size O O

OO

O <π  O <π

ΛΛ

CO

CO

リ 。 3 63 p) S iL08oL HH z ZM - --. d， 2H)， 4.04(s， 3H), 4.01(s， 3H), 3.71-3.65(br.-t, 2H)， 3.29-3.11(m, 6H)， 2.77(s, 6Re. 3 63 p) S iL08oL HH z ZM--. d, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.71-3.65 (br.-t, 2H), 3.29-3.11 (m, 6H), 2.77 (s, 6H)

H), 2.46(s, 3H)， 1.95-1.91(br.-d, 2H) H), 2.46 (s, 3H), 1.95-1.91 (br.-d, 2H)

IR(KBr tab.) (cm^-1) ： 1658， 1618, 1546, 1513, 1329 IR (KBr tab.) (Cm ^-1 ): 1658, 1618, 1546, 1513, 1329

mp(Et₂0) 132-133°C mp (Et ₂ 0) 132-133 ° C

実施例 3 3 : 3， 4—ジヒドロ— 3 _ [ 1— ( 6， 7—ジメトキシ— 4ーキナ ゾリニル） 一 4ーピベリジニル] メチルー 2， 6—ジメチルー 4 _ォキソキナゾ リン （化合物 3 3 ) Example 33: 3,3,4-dihydro-3_ [1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -l-piberidinyl] methyl-2,6-dimethyl-4-oxoquinazoline (compound 33)

化合物 hに代えて参考例 9で得られる化合物 jを用いる以外は、 実施例 1 8の 方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 31%) 。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 18 except that the compound j obtained in Reference Example 9 was used instead of the compound h (yield 31%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.66(s， IH), 8.04(s, IH), 7.58-7.51(m, 2H), 7.24(s, IH), 7.09 (s, IH), 4.23-4.18(br.-d, 2H)， 4.13(d, 2H, J=7.3Hz), 4.02(s, 3H), 4.00(s, 3H)， 3.08- 3.00(br.-t, 2H)， 2.67(s， 3H), 2.48(s, 3H)， 2.24-2.17(m, IH), 1.87-1.83(br.-d, 2H)， 1. 76-1.64(m, 2H) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.66 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.24 (s, IH), 7.09 (s, IH), 4.23-4.18 ( br.-d, 2H), 4.13 (d, 2H, J = 7.3Hz), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.08-3.00 (br.-t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, IH), 1.87-1.83 (br.-d, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H)

IR(KBr tab.) (cm ) ： 1682, 1595, 1506, 1458, 1335, 1244  IR (KBr tab.) (Cm): 1682, 1595, 1506, 1458, 1335, 1244

mp(Et₂0) 220-221°C mp (Et ₂ 0) 220-221 ° C

実施例 3 4 : 3— [ 1一 （2—クロロー 6， 7—ジメトキシ _ 4ーキナゾリ二 ル） 一 4ーピベリジニル] メチル一 3， 4—ジヒドロー 2， 6—ジメチル一 4 _ ォキソキナゾリン （化合物 3 4 ) Example 34: 3- [1- (1- (2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -14-piberidinyl] methyl-13,4-dihydro-2,6-dimethyl-14-oxoquinazoline (compound 34)

化合物 hに代えて参考例 1 9で得られる化合物 j を用い、 4一クロロー 6 , 7 —ジメトキシキナゾリンに代えて 2 , 4—ジクロロ— 6 , 7—ジメトキシキナゾ リンを用いる以外は、 実施例 1 8の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として 得た （収率 71% ) 。  Example 1 was repeated except that the compound j obtained in Reference Example 19 was used in place of the compound h, and that 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of 4-monochloro-6,7-dimethoxyquinazoline. According to the method of 18, the title compound was obtained as white crystals (yield: 71%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.04(s， IH), 7.58-7.51(m, 2H)， 7.17(s, 1H)， 7.04(s, IH), 4.33- 4.29(br.-d, 2H)， 4.12(d, 2H, J=7.3Hz), 3.99(s, 3H), 3.97(s, 3H)， 3.14-3.05(br.-t, 2 H), 2.67(s, 3H), 2.48(s, 3H)， 2.29-2.19(m, 1H)， 1.87-1.83(br.-d, 2H)， 1.73-1.65(m, 2H) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.04 (s, IH), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, IH), 4.33- 4.29 (br.-d, 2H) , 4.12 (d, 2H, J = 7.3Hz), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.14-3.05 (br.-t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (s , 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.87-1.83 (br.-d, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1680, 1595, 1491, 1419, 1338, 1248 mp(Et₂0) 268-269°C IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1680, 1595, 1491, 1419, 1338, 1248 mp (Et ₂ 0) 268-269 ° C

実施例 3 5 : 3， 4—ジヒドロ— 3— [ 1— （6， 7—ジメトキシー 2—モル ホリノー 4 _キナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] メチル— 2， 6 _ジメチルー 4—ォキソキナゾリン （化合物 3 5 ) Example 35: 3,4-Dihydro-3- [1- (6,7-dimethoxy-2-morpholinorin 4-_quinazolinyl) -14-piberidinyl] methyl-2,6-dimethyl-4-oxoquinazoline (compound 35)

化合物 7に代えて化合物 3 4を用い、 ジエタノールァミンにかえてモルホリン を用いる以外は、 実施例 1 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た (収率 67% ) 。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 12 except that compound 34 was used instead of compound 7 and morpholine was used instead of diethanolamine (yield 67%).

1H-NMR(CDC1₃) (5： 8.04(s， 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 6.97(s, 1H)， 6.93(s, 1H), 4.16- 4.10(m， 4H)， 3.97(s, 3H)， 3.92(s, 3H), 3.81-3.79(m, 8H)， 3.01-2.93(br.-t, 2H)， 2.66 (s， 3H), 2.48(s, 3H), 2.20-2.15(m, 1H)， 1.81-1.77(br,d， 2H), 1.73-1.64(m, 2H) IR(KBr tab.) (cm"¹)： 1659, 1573, 1508, 1489， 1439, 1242 _{1H-NMR (CDC1 3) (} 5: 8.04 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.16- 4.10 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 8H), 3.01-2.93 (br.-t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.20- 2.15 (m, 1H), 1.81-1.77 (br, d, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H) IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1659, 1573, 1508, 1489, 1439, 1242

mp(EtOH-Et₂0) 255-257 °C mp (EtOH-Et ₂₀ ) 255-257 ° C

実施例 3 6 ： 3— { 1— [ 2 _ビス （2—ヒドロキシェチル） アミノー 6， 7 ージメトキシ— 4ーキナゾリニル] 一 4—ピペリジニル } メチル _ 3， 4—ジヒ ドロ— 2， 6—ジメチルー 4 _ォキソキナゾリン （化合物 3 6 ) Example 36: 3- (1-) [2-bis (2-hydroxyethyl) amino-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl] -14-piperidinyl} methyl_3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 _Oxoquinazoline (Compound 36)

化合物 7に代えて化合物 3 4を用いる以外は、 実施例 1 2の方法に準じて、 標 記化合物を白色結晶として得た （収率 46% ) 。  The title compound was obtained as white crystals (yield 46%) according to the method of Example 12 except that compound 34 was used instead of compound 7.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.03(s, 1H)， 7.58-7.50(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.17- 4.10(m, 4H)， 3.97(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.89-3.83(m, 8H)， 3.06-2.97(br.-t, 2H), 2.66 (s, 3H)， 2.48(s, 3H), 2.20-2.15(m, 1H)， 1.84-1.80(br.-d, 2H), 1.73-1.64(m, 2H) IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1668， 1574, 1495, 1423, 1240 _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.03 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.17- 4.10 (m, 4H), 3.97 ( s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 8H), 3.06-2.97 (br.-t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.84-1.80 (br.-d, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H) IR (KBr tab.) (cm " ¹ ): 1668, 1574, 1495, 1423, 1240

mp(Et₂0) 203-204°C mp (Et ₂ 0) 203-204 ° C

実施例 3 7 : 3 , 4—ジヒドロ— 3— [ 1— ( 6， 7—ジメトキシー 4ーキナ ゾリニル） 一 4 _ピベリジニル] ェチル— 2 , 6 _ジメチルー 4—ォキソキナゾ リン （化合物 3 7 ) Example 37: 3,4-Dihydro-3- [1- (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -14-piberidinyl] ethyl-2,6_dimethyl-4-oxoquinazoline (Compound 37)

参考例 1 5で得られる化合物 pの 0.70g(1.56mmol)をピリジン 5mlに溶解し、 無水酢酸 0.30ml(3.12mmol)を加えて室温で 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣に水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を洗浄、 乾燥後溶— 媒を減圧留去し、 残渣にエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、 4一 [ ( 2— ァセトアミノー 5—メチルベンゾィルァミノ） ェチル] 一 1 _ ( 6 , 7—ジメト キシ _ 4ーキナゾリニル） ピぺリジンの粗生成物の白色結晶 0.61gを得た。 これ を、 エタノール 5ml に溶解し、 水酸化カリウム 0.30gを加え 2時間加熱還流し た。 溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。 有 機層を洗浄、 乾燥後溶媒を減圧留去して得られた粗結晶にエタノールとエーテル を加え、 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を 0.36g(2段階収率 50%)の白色結晶 として得た。 0.70 g (1.56 mmol) of the compound p obtained in Reference Example 15 was dissolved in 5 ml of pyridine, 0.30 ml (3.12 mmol) of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure Water was added to the obtained residue, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4-[(2-acetoamino-5-methylbenzoylamino) ethyl] 11 _ 0.61 g of a white crystal of a crude product of (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) piperidine was obtained. This was dissolved in ethanol (5 ml), potassium hydroxide (0.30 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Water was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.Ethanol and ether were added to the obtained crude crystals, and the precipitated crystals were collected by filtration.0.36 g (yield in two steps, 50%) of the title compound of white color was obtained. Obtained as crystals.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.67(s, 1H)， 8.03(s, IH), 7.57-7.50(m, 2H), 7.24(s, IH), 7.10 (s, 1H)， 4.22-4.17(m, 4H)， 4.03(s， 3H)， 4.00(s, 3H)， 3.15-3.06(br.-t, 2H), 2.66(s, 3 H)， 2.48(s， 3H), 2.02-1.98(br.-d, 2H), 1.80-1.50(m, 5H) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.24 (s, IH), 7.10 (s, 1H), 4.22-4.17 ( m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.15-3.06 (br.-t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.02-1.98 ( br.-d, 2H), 1.80-1.50 (m, 5H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1664, 1593， 1506， 1491， 1452, 1427， 1242 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1664, 1593, 1506, 1491, 1452, 1427, 1242

mp(EtOH-Et₂0) 175-177 °C mp (EtOH-Et ₂₀ ) 175-177 ° C

実施例 3 8 : 3， 4—ジヒドロ _ 3— [ 1— （6， 7—ジメトキシ— 2—モル ホリノー 4ーキナゾリニル） _ 4—ピペリジニル] ェチル— 2 , 6—ジメチルー 4一ォキソキナゾリン （化合物 3 8 ) Example 3 8: 3,4-Dihydro-3- (1- (6,7-dimethoxy-2-morpholinor-4-quinazolinyl) _4-piperidinyl) ethyl-2,6-dimethyl-4-oxoquinazoline (compound 38)

化合物 Pに代えて参考例 1 7で得られる化合物 rを用いる以外は、 実施例 3 7 の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階収率 48% ) 。  The title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 48%) according to the method of Example 37 except that the compound r obtained in Reference Example 17 was used instead of the compound P.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.03(s, 1H)， 7.57-7.49(m, ·2Η)， 6.99(s, IH), 6.94(s, IH), 4.21- 4.12(m, 4H)， 3.98(s, 3H)， 3.93(s, 3H)， 3.81(br.-s, 8H), 3.04-2.96(br.-t, 2H)， 2.66(s, _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.03 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, · 2Η), 6.99 (s, IH), 6.94 (s, IH), 4.21- 4.12 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (br.-s, 8H), 3.04-2.96 (br.-t, 2H), 2.66 (s,

3H)， 2.48(s， 3H), 1.98-1.94(br.-d, 2H), 1.78-1.60(m, 5H) 3H), 2.48 (s, 3H), 1.98-1.94 (br.-d, 2H), 1.78-1.60 (m, 5H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1659, 1593, 1556, 1489, 1462, 1429, 1236 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1659, 1593, 1556, 1489, 1462, 1429, 1236

mp(EtOH) 160-161°C mp (EtOH) 160-161 ° C

実施例 3 9 : 3— { 1— [ 2—ビス （2—ヒドロキシェチル） アミノー 6， 7 ージメトキシー 4—キナゾリニル] 一 4ーピペリジニル } ェチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2， 6—ジメチルー 4—ォキソキナゾリン （化合物 3 9 ) ις Example 3 9: 3— {1 -— [2-bis (2-hydroxyethyl) amino-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl] -1-piperidinyl} ethyl-3,4-dihydro2,6-dimethyl-4-oxoquinazoline ( Compound 39) ις

ζ) つ： 智¾¾曰 ¾呦 ' ^ ^m^o i z a> I m ζ) Tsu: Chi¾¾ says ¾ 呦 '^ ^ m ^ o i z a> I m

Γι + ェ ー L '9—ロロ 一 く

Γι + L L '9

- L '9一口ロ^ー M ¾ ¾ P ？ 5 ^ \ ^ Ύ^-Ί ^ -L '9 bite M ー ¾ P? 5 ^ \ ^ Ύ ^ -Ί ^

(τ 呦导 3)

二 Γι /、 Ψ— 一く、 ェ — ζ '9) - 1 ] — ε—口 α/?— 9 ： I ^ m^ (τ 呦 导 3)

2 Γι /, Ψ— one, — — ζ '9)-1] — ε—mouth α /? — 9: I ^ m ^

z£s ¾6χι 'ςίζι ¾εχ 'ん 'sosx 'zm ： 。） JH¾)HI  z £ s ¾6χι 'ςίζι ¾εχ' n 'sosx' zm :. ) JH¾) HI

'H9 Ί)5Π '(Η17

' '(ΖΗ0·ん =1" 'H乙 'b)9 IZ 'p--Jq)S£ -Il7-l7 '(HX ^Ο'ξ-Ι ζ '(HX 's)£I'ん '(HI 's)W乙 '(HZ '冚) 09·ん ん

'HI 'Ρ)Π·8 '(HI 's)0ん ·8 ： Q (^£D D)¾画- H_t 'H9 Ί) 5Π' (Η17

'' (ΖΗ0 · n = 1 "'H B' b) 9 IZ 'p--Jq) S £ -Il7-l7' (HX ^ Ο'ξ-Ι ζ '(HX' s) £ I'n ' (HI 's) W O' (HZ '冚) 09

'HI' Ρ) Π · 8 '(HI' s) 0 I ^{· 8: Q (£ DD)} ¾ picture - H _t

Γι ÷ エ^ー L '9—αα 一 ： L く Γι ^Φ^Φ4 一 L '9—ロロ — ^ q ^>9Ί 9 C f!^% O.^^I] o 'Ι ÷ エ ^ ー L' 9—αα 一 ： L く Γι ^ Φ ^ Φ4 一 L '9— ロ ロ — ^ q ^> 9Ί 9 C f! ^% O. ^^ I] o

(0

(0

λ— ー （ ニ ( "、 Ψ— ーく、 ェ — '9) - Τ ] - £ : 0 ^鄉牽 λ— ー (d (", Ψ— ー, —— '9)-Τ]-£: 0 ^ 鄉

0_oZSl- (H013)dm t£zi 'LZPI 'ςβη 'ζζςι 'ίβςι Ό99ΐ ： (^) ('qw ^oyOm0 _o ZSl- (H013) dm t £ zi 'LZPI' ςβη 'ζζςι' ίβςι Ό99ΐ: (^) ('qw ^ oyOm

(Κζ '« θ9·1-乙ん Ί '(ΗΖ 'Ρ-Ά)86Ί- '(Η£ ^ Z '(Η£ 'S) 99'Z '(HZ 'l--Jq)go'e-gre '(Η8 '^ω)88·ε-16·£ '(Η£ ^)Ζ6'£ '(Η£ 'S)66'£ '(Ht' ^)PV - Ζ'Ρ '(HI 'S)S6'9 '(HI 'S)66'9 XUZ )6 ん -ん ん '(HI 's)£0'8 ： 9 ( α )Ή画-(Κζ '«θ9 · 1- 乙 Ί' (ΗΖ 'Ρ-Ά) 86Ί-' (Η £ ^ Z '(Η £' S) 99'Z '(HZ' l--Jq) go'e- ^{gre '(Η8' ω) 88} · ε-16 · £ '(Η £ ^) Ζ6' £ '(Η £' S) 66 '£' (Ht '^) PV - Ζ'Ρ' (HI 'S) S6'9 '(HI' S) 66'9 XUZ) 6--'' (HI 's) £ 0'8: 9 (α) Plan-

° (%6z傘 ¾ ¾ - ^ ^ ^mu ° (% 6z umbrella ¾ ¾-^ ^ ^ mu

Z.8e00/86df/XDJ Z6LZ 6 OAV 収率 95% ) 。 „ 】H-NMR(CDC1₃) δ： 8.70(s， IH), 8.30(s, IH), 8.16(s, IH), 7.73-7.65(m, 2H)， 7.25 (s， IH), 7.12(s, 1H)， 5.17-5.09(m, IH), 4.42-4.37(br.-d, 2H)， 4.26(q, 2H， J=7.0Hz), 4.20(q, 2H, J=7.0Hz), 3.36-3.28(br.-t, 2H)， 2.25-2.16(m, 4H)， 1.56(t, 6H， J=7.0H z) (遊離塩基として） Z.8e00 / 86df / XDJ Z6LZ 6 OAV Yield 95%). "] _{H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.70 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.25 (s, IH), 7.12 ( s, 1H), 5.17-5.09 (m, IH), 4.42-4.37 (br.-d, 2H), 4.26 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.36-3.28 (br.-t, 2H), 2.25-2.16 (m, 4H), 1.56 (t, 6H, J = 7.0Hz) (as free base)

IR(KBr tab.) (cm ) ： 1686， 1626, 1578, 1499, 1469， 1356， 1277  IR (KBr tab.) (Cm): 1686, 1626, 1578, 1499, 1469, 1356, 1277

mp (ァセトン） 209-210 V, mp (aceton) 209-210 V,

実施例 4 2 : 6—ァセチルー 3— [ 1— （6， 7—ジェトキシー 4ーキナゾリ ニル） —4—ピベリジニル] 一 3 , 4—ジヒドロー 4—ォキソキナゾリン （実施 例 4 2 ) Example 4 2: 6-Acetyl-3— [1— (6,7-Jetoxy-4-quinazolinyl) —4-piberidinyl] -13,4-dihydro-4-oxoquinazoline (Example 42)

化合物 cに代えて参考例 7で得られる化合物 gを用い、 4—クロロー 6 , 7 - ジメトキシキナゾリンに代えて 4—クロロー 6 , 7—ジェトキシキナゾリンを用 いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 18%) 。  Example 2 was repeated except that the compound g obtained in Reference Example 7 was used instead of the compound c and 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline was used instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. The title compound was obtained as white crystals (yield 18%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.88(d， IH, J=2.0Hz), 8.36(dd， 1H， J=8.5, 2.0Hz), 8.24(s, 1 _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.88 (d, IH, J = 2.0Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0Hz), 8.24 (s, 1

H)， 7.79(d, IH, J=8.5Hz), 7.30(s, IH), 7.12(s， 1H)， 5.19-5.11(m, IH), 4.51-4.47(br.H), 7.79 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.30 (s, IH), 7.12 (s, 1H), 5.19-5.11 (m, IH), 4.51-4.47 (br.

-d， 2H), 4.29(q, 2H, J=7.0Hz), 4.27(q, 2H, J=7.0Hz), 3.49-3.33(br.-t, 2H), 2.73(s,-d, 2H), 4.29 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.49-3.33 (br.-t, 2H), 2.73 (s,

3H)， 2.27-2.19(m, 4H)， 1.55(t, 6H, J=7.0Hz) 3H), 2.27-2.19 (m, 4H), 1.55 (t, 6H, J = 7.0Hz)

IR(KBr tab.) (cm ) ： 1679， 1616， 1553, 1491, 1452， 1365， 1238  IR (KBr tab.) (Cm): 1679, 1616, 1553, 1491, 1452, 1365, 1238

mp(H₂0) 189-190 °C mp (H ₂ 0) 189-190 ° C

実施例 4 3 : 3— [ 1 _ ( 2 _クロロー 6 , 7—ジエトキシ— 4—キナゾリ二 ル） —4ーピペリジニル] 一 3 , 4—ジヒドロー 6—メチルー 4—ォキソキナゾ リン （化合物 4 3 ) Example 4 3: 3— [1_ (2_chloro-6,7-diethoxy-4-quinazolinyl) —4-piperidinyl] -13,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (compound 43)

化合物 cに代えて参考例 2で得られる化合物 bを用い、 4—クロロー 6， 7— ジメトキシキナゾリンに代えて、 2， 4ージクロ口— 6， 7—ジエトキシキナゾ リンを用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得 た （収率 88% ) 。 Example 2 was repeated except that the compound b obtained in Reference Example 2 was used in place of the compound c, and that 2,4-diclo- mouth-6,7-diethoxyquinazoline was used instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. The title compound was obtained as white crystals according to the method (88% yield).

6 Ζ6卜 Ο-卜∞i/86/ddrxo 6 Ζ6 卜 Ο-∞∞ / i / 86 / ddrxo

IIII

(ΗΟΖ

(ΗΟΖ

実施例 4 7で得られる化合物 4 7の 1.0g(1.63mmol)をメタノール 20mlに溶解— し、 これに 2規定水酸化ナトリウム水溶液 5ml を加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 溶媒を留去し、 残渣に水および塩酸を加え、 析出した結晶を濾取した。 結晶をエーテルで洗浄することにより、 標記化合物の遊離塩基を得たのちに、 実 施例 1 1の第二段階の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （2段階 収率 68% ) 。 1.0 g (1.63 mmol) of the compound 47 obtained in Example 47 was dissolved in 20 ml of methanol, 5 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off, water and hydrochloric acid were added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with ether to give the free base of the title compound, and then the title compound was obtained as white crystals according to the method of the second step of Example 11 (two-step yield: 68% ).

1H-画 R(CDC1₃) δ： 8.15，(s， IH), 8.06(s, 1H)， 7.61-7.51(m, 2H), 6.97(s, 1H)， 6.94 (s, IH), 5.09-5.03(m, 1H)， 4.70-4.66(br.-d, 2H)， 4.29-4.25(br.-d， 2H)， 4.14(q, 2H, J =7.0Hz), 4.06(q， 2H, J=7.0Hz), 3.23-3.14(br.-t, 2H), 2.96-2.87(br.-t, 2H),2.55-2.51 (m, IH), 2.46(s, 3H)， 2.16-1.99(m, 6H)， 1.72-1.69(br.-d, 2H), 1.46(t, 6H， J=7.0Hz)1H- image _{R (CDC1 3) δ: 8.15} , (s, IH), 8.06 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, IH), 5.09- 5.03 (m, 1H), 4.70-4.66 (br.-d, 2H), 4.29-4.25 (br.-d, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.23-3.14 (br.-t, 2H), 2.96-2.87 (br.-t, 2H), 2.55-2.51 (m, IH), 2.46 (s, 3H), 2.16-1.99 (m , 6H), 1.72-1.69 (br.-d, 2H), 1.46 (t, 6H, J = 7.0Hz)

(遊離塩基として） (As free base)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1720, 1630, 1597, 1459, 1375, 1263 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1720, 1630, 1597, 1459, 1375, 1263

mp(EtOH-Et₂0) 160-162 °C mp (EtOH-Et ₂₀ ) 160-162 ° C

実施例 4 9 : 3— { 1 _ [ 2—ビス （2—ヒドロキシェチル） アミノー 6 , 7 —ジエトキシ _ 4ーキナゾリニル] _ 4—ピペリジニル } - 3 , 4ージヒドロー 6—メチルー 4一ォキソキナゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 4 9 ) 化合物 7に代えて化合物 4 3を用い、 モルホリンに代えてジエタノールァミン を用いる以外は、 実施例 1 1の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得たExample 4 9: 3- {1_ [2-bis (2-hydroxyethyl) amino-6,7-diethoxy_4-quinazolinyl] _4-piperidinyl} -3,4 dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline-2methane Sulfonate (Compound 49) The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 11 except that Compound 43 was used instead of Compound 7 and diethanolamine was used instead of morpholine.

(収率 36%) 。 (36% yield).

1H-NMR(CDC1₃) (5： 8.13，(s, 2H), 7.65-7.57(m，. 2H), 7.00(s， 1H)， 6.87(s, 1H)， 5.14 _{1H-NMR (CDC1 3) (} 5: 8.13, (s, 2H), 7.65-7.57 (m ,. 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14

-5.09(m， 1H)， 4.31-4.26(br.-d, 2H), 4.18(q， 2H， J=7.0Hz), 4.11(q, 2H, J=7.0Hz), 3.-5.09 (m, 1H), 4.31-4.26 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.

93-3.86(m, 8H)， 3.28-3.20(br.-t, 2H), 2.51(s, 3H), 2.24-2.15(m, 4H), 1.51(t, 3H， J=93-3.86 (m, 8H), 3.28-3.20 (br.-t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 4H), 1.51 (t, 3H, J =

7.0Hz), 1.50(t, 3H， J=7.0Hz) (遊離塩基として) 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz) (as free base)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1656， 1599, 1485， 1439, 1350， 1266 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1656, 1599, 1485, 1439, 1350, 1266

mp(EtOH-Et₂0) 173-175 °C mp (EtOH-Et ₂₀ ) 173-175 ° C

実施例 5 0 : 3， 4—ジヒドロー 3— [ 1— ( 6， 7—ジメトキシ— 2—プロ ピルアミノー 4ーキナゾリニル） 一 4ーピペリジニル] 一 6—メチルー 4ーォキ ソキナゾリン · 2メタンスルホン酸塩 （化合物 5 0 ) 一 化合物 7に代えて化合物 4 3を用い、 モルホリンに代えてプロピルアミンを用 いる以外は、 実施例 1 1の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収 率 40% ) Example 50: 3,4-dihydro-3- [1- (6,7-dimethoxy-2-propylamino-4-quinazolinyl) -1-piperidinyl] -16-methyl-4-oxo Soquinazoline dimethanesulfonate (Compound 50) 1 The title compound was white in accordance with the method of Example 11 except that Compound 43 was used instead of Compound 7 and propylamine was used instead of morpholine. Obtained as crystals (yield 40%)

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.13,(s, 2H), 7.64-7.57(m, 2H), 7.04(s, 1H)， 6.91(s, 1H)， 5.15 -5.09(m, IH), 4.33-4.29(br.-d, 2H), 4.19(q, 2H, J=7.0Hz), 4.11(q, 2H， J=7.0Hz), 3. 44(q， 2H, J=7.0Hz), 3.27-3.18(br,t， 2H)， 2.51(s， 3H), 2.21-2.12(m, 4H)， 1.71-1.63 (m, 2H), 1.51(t, 3H， J=7.0Hz), 1.49(t， 3H， J=7.0Hz), 1.01(t, 3H， J=7.0Hz) (遊離 塩基として） _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.13, (s, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.15 -5.09 (m, IH), 4.33 -4.29 (br.-d, 2H), 4.19 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.44 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.27 -3.18 (br, t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.51 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.49 (t , 3H, J = 7.0Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.0Hz) (as free base)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1663， 1604, 1512， 1478, 1222 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1663, 1604, 1512, 1478, 1222

mp(EtOAc-Et₂0) 96-103 °C mp (EtOAc-Et ₂₀ ) 96-103 ° C

実施例 5 1 : 6—ブロモ _ 3— [ 1— （6， 7—ジェトキシ— 2—モルホリノ ー 4ーキナゾリニル） 一 4—ピベリジニル] _ 3 , 4—ジヒドロ— 4—ォキソキ ナゾリン （化合物 5 1 ) Example 51 1: 6-Bromo_3— [1- (6,7-Jetoxy-2-morpholino-4-quinazolinyl) -14-piberidinyl] _3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (Compound 51)

化合物 7に代えて化合物 4 4を用い、 ジエタノールァミンに代えてモルホリン を用いる以外は、 実施例 1 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た (収率 67% ) 。  The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 12 except that compound 44 was used instead of compound 7 and morpholine was used instead of diethanolamine (yield 67%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.45(d, IH, J=2.3Hz), 8.17(s, IH), 7.85(dd， 1H， J=8.6, 2.3H z)， 7.60(d， 1H， J=8.6Hz), 7.03(s, IH), 6.94(s， IH), 5.12-5.09(m, IH), 4.35-4.30(br. - d， 2H), 4.21(q， 2H, J=7.0Hz), 4.12(q, 2H, J=7.0Hz), 3.84-3.79(m, 8H), 3.28-3.19(b r.-t, 2H), 2.22-2.08(m, 4H), 1.52(t, 3H， J=7.0Hz), 1.50(t, 3H, J=7.0Hz) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.45 (d, IH, J = 2.3Hz), 8.17 (s, IH), 7.85 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3H z), 7.60 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.03 (s, IH), 6.94 (s, IH), 5.12-5.09 (m, IH), 4.35-4.30 (br.-d, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0Hz ), 4.12 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.84-3.79 (m, 8H), 3.28-3.19 (b r.-t, 2H), 2.22-2.08 (m, 4H), 1.52 (t, 3H , J = 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz)

IR(KBr tab.) (cm ¹)： 1679, 1602, 1554， 1440, 1369， 1232 IR (KBr tab.) (Cm ¹ ): 1679, 1602, 1554, 1440, 1369, 1232

mp(EtOAc-Et₂0) 146-147°C mp (EtOAc-Et ₂₀ ) 146-147 ° C

実施例 5 2 : 3 _ { 1— [ 2—ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミノ一 6， 7 ージエトキシ— 4ーキナゾリニル] 一 4ーピペリジニル } — 6—ブロモー 3， 4 —ジヒドロー 4一ォキソキナゾリン （化合物 5 2 ) Example 5 2: 3 _ {1— [2-bis (2-hydroxyethyl) amino-1,6,7-diethoxy-4-quinazolinyl] -1-piperidinyl} — 6-bromo-3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (compound 5 2)

化合物 7に代えて化合物 4 4を用いる以外は、 実施例 1 2の方法に準じて、 標 ις According to the method of Example 12 except that compound 44 was used instead of compound 7, ις

's)1zrん '(HI 's)8rん' (ΗΔ 'ω) ·ん -99·乙 '(HI 's)ir8 '(HX 'S)Z9'8 : Q ( D)爾 _t 's) N 1zr' (HI 's) N 8r' (ΗΔ 'ω) N, -99, Otsu' (HI 's) ir8' (HX 'S) Z9'8: Q (D) Er _t

° ( %ん  ° (%

¾ Γι -^φ^ φ M - - l ' 9一口ロ^— : L W二】く Γι /、 く、 ÷ 4 ^— Ζ '9—ロロ ー

¾ Γι-^ φ ^ φ M--l '9 bite ^-: LW 2】 く Γι /, 、, ÷ 4 ^ — Ζ' 9-rollo

s呦导 ) Γι ν ψ ニェ乙一 S—厶 Ψ ー^— ^ 一 9 _口 — 'ε— [ (^ Γι λ_ ー （ ί二 π/、 Ψ— 一く、^ Ηェ 一 '9) - I ] — ε ： s  s 呦 导) Γι ν ψ Nie Oichi S-Mam ^ ー ^ — ^ 1 9 _ mouth — 'ε— [(^ Γι λ_ ー (ί2 π /, Ψ-Iku, ^ Η 一一' 9)- I] — ε: s

つ。 I-0ん ΐ (O^H-0VO13)dui L£Zl 'mi '8^1 '8891 ： (レ冚 （'qtn ig¾)Hl  One. I-0 ΐ (O ^ H-0VO13) dui L £ Zl 'mi' 8 ^ 1 '8891 ：( レ (（' qtn ig¾) Hl

(ZH ο·ん =f ¾ε ' os"x '(ΖΗΟ·乙

'(HE '(HZ; „ κ'ε-οε'ε '(HS '«^8'ε 8'ε '(ΖΗΟ-Δ=Γ 'ΚΖ '^ει^ '(ΖΗΟ·ん =f 'ΗΖ 'b)i t7 uz 'ρ-(ZH ο · n = f ¾ε 'os "x' (ΖΗΟ ·

'(HE'(HZ;„κ'ε-οε'ε'(HS'« ^ 8'ε 8'ε '(ΖΗΟ-Δ = Γ' ΚΖ '^ ει ^' (ΖΗΟ · n = f 'ΗΖ' b) i t7 uz 'ρ-

••tq)xe -9e '(HI 'iu)80'S-9rS '(HX 'S)S6'9 '(HI 'S) Tん '(^zH£'8=f 'HI 'P)8Z;ん '(H I 's)9Z'8 '(ΖΗ0· '£'8=f 'HI 'ΡΡ)9ε·8 XmO'Z=£ 'HI 'Ρ)ん 8·8 ： 9 (HDQD^Vi^-^ Tq) xe -9e '(HI' iu) 80'S-9rS '(HX' S) S6'9 '(HI' S) T '( ^z H £' 8 = f 'HI' P) 8Z; '(HI' s) 9Z'8 '(ΖΗ0 ·' £ '8 = f' HI 'ΡΡ) 9ε · 8 XmO'Z = £' HI 'Ρ) 8.8: 9 (HDQD ^ Vi ^-^

'ε— [ ニ^ π 3— — （Κ·ΤΓΙ Ψ— ー, s—く、 ^！エ^ー '9) - I ] - ε -ir^¾- - 9 ： ε s

'ε— [d ^ π 3— — (Κ · ΤΓΙ Ψ— ー, s— く, ^! エ ^ ー' 9)-I]-ε -ir ^ ¾--9: ε s

0₀08Ι-6ΔΧ (0¾-3V013)dui 'εζεχ 'οん w 'οん si 'zon ¾9i ： (_t (·ς¾ί jg¾)Hi (zH0'A=r ¾ε ' I '(ΖΗΟ·乙 =f Ήε '^ρς'ΐ Xm ^VZ-LZ κζ J0 ₀ 08Ι-6ΔΧ (0¾-3V013) dui 'εζεχ' οn w 'οon si' zon ¾9i: ( _t ( '^ ρς'ΐ Xm ^ VZ-LZ κζ J

()£Ζτ-1£'£ '(Η8 '™)88·ε-£6·ε '(ΖΗ0'Δ=Γ 'H3 'b)0X '(ζΗ0·乙 =f 'HS 'b)0 '(Η3 'P -•W) ん £ '(HI ^ Ο'ξ-ΖΥς '(HI 's)乙 6·9 '(HI 's)00'ん '(ZH9'8=f 'HI 'Ρ)09·ん '(^ζ U£'Z '9"8=： 'HI 'PP)S8'ん '(HI 's)8X'8 m£'Z=[ 'HI 'P)9 8 : Q ( dコ) 画- H_t () £ Ζτ-1 £ '£' (Η8 '™) 88 ·-£ 6 · ε'(ΖΗ0'Δ = Γ 'H3' b) 0X '(ζΗ0 · O = f' HS 'b) 0' (Η3 'P-• W) h £' (HI ^ Ο'ξ-ΖΥς '(HI' s) Otsu 6.9 '(HI' s) 00 'n'(ZH9'8 = f 'HI' Ρ) 09 · n '( ^ζ U £' Z '9 "8 =:' HI 'PP) S8'n' (HI 's) 8X'8 m £' Z = ['HI' P) 9 8: Q (d K) Painting-H _t

L8t00/S6d£/lDd Z6L££/S6 OAV 85 L8t00 / S6d £ / lDd Z6L ££ / S6 OAV 85

く Π /、 — ー

二 Γι ？！— ー 二 Π /、 Ψ—Ku Π / 、 — ー

Two Γι? ! — ー 2 Π / 、 Ψ—

^— ^一 z— 9) — 1 ] — ε— c! ー 'ε ： L g m^ つ。 991寸 9ΐ (0^3-°V013)^duI ι ζι '8ΐετ 'son 'u '9091 '899ΐ : (·ςΒΐ ^O (HP

'(HE 's)zs '(ΗΣ; ' ς)οε·ε-ο ε '(He '(Η e 's)ii uz

'HI 'P)Wん HZ '^ra)0^ — ^ 1 z— 9) — 1] — ε—c! ー 'ε: L gm ^. 991 inch 9ΐ (0 ^ 3- ° V013) ^duI ι ζι '8ΐετ' son 'u' 9091 '899ΐ: (ςΒΐ ^ O (HP

'(HE' s) zs'(ΗΣ;'ς) οε · ε-ο ε' (He '(Η e' s) ii uz

'HI' P) W HZ ' ^ra ) 0

9'L-Z9'L X Z'6={ 'HI 'Ρ)69·ん '(Η2 'ω)π·8-εΐ·8 '(HI 's)6Z/8 : Q {HDQ ^n .-^ 9'L-Z9'L X Z'6 = {'HI' Ρ) 69 '(Η2' ω) π8-εΐ8 '(HI' s) 6Z / 8: Q (HDQ ^ n. -^

° ( % 傘 a) - ^^ ^^ ^mu - ^m^ oz «¼^¾^¾¾ fuA-^+^+M ^ -^ ' 一口ロ^ー エ く

° (% umbrella a)-^^ ^^ ^ mu-^ m ^ oz «¼ ^ ¾ ^ ¾¾ fuA-^ + ^ + M ^-^ '

(9 9

- ( 二 Π Φ— ーく、 8 ' ） - Τ ] - ε - α^ ^^-ΐ⁷ 'ε : 9 S 牽 ο^εχ-οει (o¾)^dui

(9 9

- (d Π Φ- Ku, 8 ') - Τ] - ε - α ^ ^^ - ΐ 7' ε: 9 S牽ο ^ εχ-οει (o¾) dui

•ε '(Ηε 's)ん ο '(Η3

'ΗΧ 'ρρ)ει·ん• ε '(Ηε' s) n ο '(Η3

'ΗΧ' ρρ) ει

%ΗΖ ^ZYL-eVL '(HZ ^L 'L-WL '(HI 's)lF8 '(HI 's)t78'8 ： ρ (^£D O)IWN-H【 % ΗΖ ^ ZYL-eVL '(HZ ^ L' L-WL '(HI's) lF8'(HI's)t78'8: ρ ( ^£ DO) IWN-H 【

。 ( %9ε κΐί) ¾ i η？ ^ 5 ¾ ^mm ' ^  . (% 9ε κΐί) ¾ i η? ^ 5 ¾ ^ mm '^

^- D Z mm^ ¾¼Υίί¾^¾¾ n/、 く、 +4 ^— 8—ロロ — : L ^ Iぺ ^-D Z mm ^ ¾¼Υίί¾ ^ ¾¾ n /, +4 ^ — 8—Rolo —: L ^ I ぺ

^- ζ '9一口ロ^— M¾¾qi ^ i^¾->^  ^-ζ '9 Bite ^-M¾¾qi ^ i ^ ¾-> ^

( 9 S く ( ψΛψ — ー [ 二 λ— 一 {Λ( 二 π/、 — ー 4 ー 8) — ΐ ] 一 ε—口 — 'ε ： s m

(9 S ((ψΛψ — ー [two λ—one {Λ (two π /, — ー 4-8) — ΐ] one ε—mouth — 'ε: sm

ε^χ 'zm 05i '9ggx '9ΐ9ΐ ¾ん w : (_χ-ωο) (·ςΒΐ jg¾)¾[i ε ^ χ 'zm 05i' 9ggx '9ΐ9ΐ ¾ N _{w: (χ- ωο) (·} ςΒΐ jg¾) ¾ [i

(zH0"L=f 'H9 '^SS'VillZ ' ) "178Ί-88Ί '(Η£ '^ZS iUZ ^ZL 'O 'l XUZ '^)9Z'£-Z£'£ '(H乙 ^)pYt-6Z' '(ΗΤ  (zH0 "L = f 'H9' ^ SS'VillZ ')" 178Ί-88Ί' (Η £ '^ ZS iUZ ^ ZL' O 'l XUZ' ^) 9Z '£ -Z £' £ '(H ) pYt-6Z '' (ΗΤ

Z,8£00/86df/X3J Z6LKI86 OAV (化合物 5 7 ) Z, 8 £ 00 / 86df / X3J Z6LKI86 OAV (Compound 57)

化合物 cに代えて化合物 bを用い、 4一クロロー 6 , 7—ジメトキシキナゾリ ンに代えて 4一クロ口— 6—メトキシ— 7—メチルキナゾリンを用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 26% ) 。 1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.74(s, 1H)， 8.14(s, 2H), 7.63(s， IH), 7.62-7.61(m, 2H)， 7.08 (s， 1H)， 5.17-5.15(m, IH), 4.48-4.43(br.-d, 2H)， 3.97(s, 3H), 3.38-3.29(br.-t, 2H), 2. 53(s, 3H)， 2.42(s, 3H)， 2.28-2.13(m， 4H) The procedure of Example 2 was repeated, except that compound b was used in place of compound c, and 4-chloro-6-methoxy-7-methylquinazoline was used in place of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. The title compound was obtained as white crystals (yield 26%). _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.63 (s, IH), 7.62-7.61 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.17-5.15 ( m, IH), 4.48-4.43 (br.-d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.38-3.29 (br.-t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H ), 2.28-2.13 (m, 4H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1674, 1608， 1565, 1495， 1455， 1333, 1230 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1674, 1608, 1565, 1495, 1455, 1333, 1230

mp(Et₂0) 266-269°C mp (Et ₂ 0) 266-269 ° C

実施例 5 8 : 3， 4ージヒドロ— 3— [ 1一 （6， 8—ジメトキシ— 4ーキナ ゾリニル） 一 4ーピベリジニル] —4一ォキソキナゾリン （化合物 5 8 ) Example 5 8: 3,4 Dihydro-3-[[1- (6,8-dimethoxy-4-quinazolinyl) -1-4-beridinyl]]-4-oxoquinazoline (Compound 58)

化合物 cに代えて化合物 bを用い、 4一クロロー 6， 7—ジメトキシキナゾリ ンに代えて 4一クロ口— 6 , 8—ジメトキシキナゾリンを用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 38% ) 。  The procedure was the same as that in Example 2 except that compound b was used instead of compound c and 4-chloro-6,8-dimethoxyquinazoline was used instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. The compound was obtained as white crystals (yield 38%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.77(s, IH), 8.13(s, 1H)， 7.65-7.57(m, 2H), 6.80(d， 1H， J=2.3 Hz), 6.72(d, IH, J=2.3Hz), 5.20-5. ll(m, IH), 4.46- 4.41(br,d, 2H), 4.04(s, 3H)， 3.9 3(s, 3H)， 3.35-3.26(br.-t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.26- 2.16(m， 4H) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.77 (s, IH), 8.13 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.72 (d, IH, J = 2.3Hz), 5.20-5.ll (m, IH), 4.46-4.41 (br, d, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.35-3.26 (br.- t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26- 2.16 (m, 4H)

IR(KBr tab.) (cm^-1) ： 1673， 1608, 1491, 1445， 1324, 1243 IR (KBr tab.) (Cm ^-1 ): 1673, 1608, 1491, 1445, 1324, 1243

mp(EtOAc-Et₂0) 153-154°C mp (EtOAc-Et ₂₀ ) 153-154 ° C

実施例 5 9 ： 3— [ 1一 （2—クロ口— 6， · 7—メチレンジォキシ— 4ーキナ ゾリニル） —4ーピベリジニル] — 3 , 4—ジヒドロー 6—メチル— 4—ォキソ キナゾリン （化合物 5 9 ) Example 59: 3- [1-1 (2-chloro-6, · 7-methylenedioxy-4-quinazolinyl) -4-pyberidinyl] -3,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (compound 59)

化合物 cに代えて化合物 bを用い、 4一クロ口— 6， 7—ジメトキシキナゾリ ンに代えて 2 , 4—ジクロロー 6， 7—メチレンジォキシキナゾリンを用いる以 外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 72%  Example 2 was repeated except that compound b was used in place of compound c and 2,4-dichloro-6,7-methylenedioxyquinazoline was used in place of 4,6,7-dimethoxyquinazoline. The title compound was obtained as white crystals according to the method (yield: 72%

1H-NMR(DMSO) δ： 8.23(s, IH), 8.10(s, IH), 7.63-7.60(m, 2H), 7.20(s， IH), 09 1H-NMR (DMSO) δ: 8.23 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.20 (s, IH), 09

° (%ε8 - ^^^ ^ ^mn ^ ^-m^zmm^

° (% ε8-^^^ ^ ^ mn ^ ^ -m ^ zmm ^

Γι,Α-^Φ^ΦΜ ^ά- L '9一口ロ^ー q呦^ ^ ）っ呦^ 3

Γι, Α- ^ Φ ^ ΦΜ ^ ά- L '9 bite ^^ q 呦 ^ ^) 呦 ^ 3

^厶 — 一 ^^― 9一口 一 'ε— 「ニ^ π — ー 二 Γι Ψ— ー — z '9—口ロ^— s) - I ] — ε ： I 9  ^ Lm — one ^^ — 9 one mouth one 'ε— “ni ^ π — ー two Γι Ψ— ー — z' 9—mouth ro ^ — s)-I] — ε: I 9

¾9£1 '8?Μ '8091 '9£ST '0191 '£991 : ('q^ I¾9 £ 1 '8? Μ' 8091 '9 £ ST' 0191 '£ 991: (' q ^ I

(ェつ？ im

(Eh? Im

Xuz 's)

Xuz 's)

£0·9 '(HI 'S)£6'9 '(HI 's)£0'ん '(HZ 乙- S9'ん '(HI )ΖΓ8 ： Q ( D)I匪- H【 つ 習 ¾曰 0)(%98傘 ¾I)3ui ₉ £ 0 · 9 '(HI' S) £ 6'9 '(HI' s) £ 0 '''(HZ--S9''' (HI) ΖΓ8: Q (D) I Say 0) (% 98 umbrella ¾I) 3ui ₉

^mm、C) ：】マコ ^ ーェ ^ιつ ¾戤¾智¾ つ 。 つ Φίΐ½¾^ ox 、つ丄敏 ェ翊 一 缀氺 f¾¾gQ畺 o i L^軍 コ "i -i ^ mm, C):] One ¾ Mako ^ over E ^ι one ¾戤¾ Satoshi. Φίΐ½¾ ^ ox, 丄 丄 丄 一 f¾¾gQ 畺 oi L ^

^ェ 4§¾(i^oumi Ό)3αι_0ζζ m--i ^ ^ - ： ^ E 4§¾ (i ^oumi Ό) 3αι _0ζ ζ m--i ^ ^-:

つ^ (%9ん傘 ¾i) S^u

、ェっ^^^ ーェ 智 so) 。 つ ¾粼 習 つ

つ。 o η α?¾ (Touiui₀-£)iuioeO n ^(^u^ ί n α^ι^ -Tsu ^ (% 9 umbrella ¾i) S ^ u

, っ ^^^ ェ 智 so). Tsu 習 learning tsu

One. o η α? ¾ (Touiui _0- £) iuioeO n ^ (^ u ^ ί n α ^ ι ^-

NOJl^S^ (iouiui₀9O)Sui3^ 06 S 6 S「 1¾： ¾1¾—第 NOJl ^ S ^ (iouiui ₀ 9O) Sui3 ^ 06 S 6 S "1¾: ¾1¾—No.

( o 9 wmm- A- -^ ^ ^- - [ 二 n ^s— ー ( (~ (ιΛ ·^- - ^(^~ z - ^^ <Λ-^^- i '9) - τ] - £ - 9 - a^i^ -^ 'ε ： o 9 mm^  (o 9 wmm- A--^ ^ ^--[2 n ^ s-- ー ((~ (ιΛ · ^--^ (^ ~ z-^^ <Λ-^^-i '9)-τ] -£-9-a ^ i ^-^ 'ε: o 9 mm ^

0_o (0¾)dm e Zl 'ャ εεΐ '6£Sl 'Ρ091

(·ςκϊ ) m0 _o (0¾) dm e Zl 'ャ εεΐ' 6 £ Sl 'Ρ091

(· Σκϊ) m

(H3 'ω)3Χ -9χ·3 '(HZ '« -ん ε·Ζ '(Η£ ^)ZS'Z '(Η ζ ' · )εε·ε-6ε·ε '(ΗΖ

(H3 'ω) 3Χ -9χ3' (HZ '«-n εΖ Ζ' (Η £ ^) ZS'Z '(Η ζ' ·) εε · -6ε

I8e00/86Jf/I3d Z6L££I86 OAV s卜 ¾7 OAV! I8e00 / 86Jf / I3d Z6L ££ I86 OAV s u ¾7 OAV!

IR(KBr tab.) (cm ¹) ： 1672, 1606, 1561， 1426， 1332, 1247 _ mp(Et₂0) 110-112°C IR (KBr tab.) (Cm ¹ ): 1672, 1606, 1561, 1426, 1332, 1247 _ mp (Et ₂₀ ) 110-112 ° C

実施例 6 4 : 3 , 4—ジヒドロ— 3— [ 1— ( 6 , 7—ジイソプロポキシ— 2 —モルホリノー 4ーキナゾリニル） —4ーピベリジニル] _ 6—メチルー 4一才 キソキナゾリン ·塩酸塩 （化合物 6 4 ) Example 6 4: 3, 4-dihydro-3-[1-(6, 7-diisopropoxy-2-morpholino-4-quinazolinyl)-4-piberidinyl] _ 6-methyl-4 years old oxoquinazoline hydrochloride (compound 6) Four )

化合物 5 9に代えて化合物 6 3を用いる以外は、 実施例 6 0の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 62%) 。  The title compound was obtained as white crystals (yield 62%) according to the method of Example 60 except that compound 63 was used instead of compound 59.

1H-画 R(CDC1₃) δ： 8.12(s, 2H)， 7.64-7.57(m, 2H), 7.16(s, 1H)， 6.94(s, IH), 5.16- 5.10(m, 1H)， 4.73-4.68(m, IH), 4.45-4.31(m， 3H), 3.84-3.81(m, 8H), 3.27-3.19(m, 2H)， 2.51(s, 3H), 2.20-2.12(m, 4H)， 1.43(d, 6H, J=6.0Hz), 1.35(d， 6H, J=6.0Hz)1H- image _{R (CDC1 3) δ: 8.12} (s, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (s, IH), 5.16- 5.10 (m, 1H), 4.73 -4.68 (m, IH), 4.45-4.31 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 8H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 4H) , 1.43 (d, 6H, J = 6.0Hz), 1.35 (d, 6H, J = 6.0Hz)

(遊離塩基として） (As free base)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1662， 1585, 1463， 1360, 1250 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1662, 1585, 1463, 1360, 1250

mp(Et₂0) 166-167。C mp (Et ₂ 0) 166-167. C

実施例 6 5 ： 3 _ [ 1— （7—ベンジルォキシ— 2—クロロー 6—メトキシー 4ーキナゾリニル） ー4ーピペリジニル] — 3 , 4—ジヒドロ— 6—メチル _ 4 一ォキソキナゾリン （化合物 6 5 ) Example 65: 3_ [1- (7-benzyloxy-2-chloro-6-methoxy-4-quinazolinyl) -4-piperidinyl] —3,4-dihydro-6-methyl_4-oxoquinazoline (compound 65)

化合物 cに代えて化合物 bを用い、 4—クロロー 6 , 7—ジメトキシキナゾリ ンに代えて 7—ベンジルォキシ _ 2， 4—ジクロ口一 6—メトキシキナゾリンを 用いる以外は、 実施例 2の方法に準じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収 率 77% ) 。 ·  The procedure of Example 2 was repeated except that compound b was used instead of compound c and 7-benzyloxy_2,4-dichloro-16-methoxyquinazoline was used instead of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. According to the above, the title compound was obtained as white crystals (yield: 77%). ·

1H-NMR(CDC1₃) 6 ： 8.14(s, IH), 8.12(s, IH), 7.67-7.58(m, 2H), 7.49- 7.31(m， 5H), 7.28(s, 1H)， 7.10(s, 1H)， 5.28(s, 2H)， 5.17-5.13(m, IH), 4.53- 4.49(br.-d, 2H)， 3.9 9(s, 3H), 3.42- 3.33(br,t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.25-2.17(m, 4H) _{1H-NMR (CDC1 3) 6} : 8.14 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49- 7.31 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.10 ( s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.17-5.13 (m, IH), 4.53- 4.49 (br.-d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.42- 3.33 (br, t, 2H ), 2.52 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 4H)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1668, 1605, 1561， 1508, 1435, 1245. IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1668, 1605, 1561, 1508, 1435, 1245.

mp(EtOAc-Et₂0) 140-142°C mp (EtOAc-Et ₂₀ ) 140-142 ° C

実施例 6 6 : 3— [ 1— ( 7—ベンジルォキシー 6—メトキシ— 2 _モルホリ ノ— 4—キナゾリニル） 一 4ーピペリジニル] — 3， 4ージヒドロー 6—メチル i s一

Example 6 6: 3- [1- (7-benzyloxy-6-methoxy-2_morpholino-4-quinazolinyl) -1-4-piperidinyl] —3,4-dihydro-6-methyl is one

ヽ「 I に酢酸ェチル—エーテル—エタノールの混合溶液を加えて析出した結晶を濾取し _Λ エーテルで洗浄して、 4— ( 5 —メチル— 2 —ニトロべンゾィルァミノ） ピペリ ジン ·塩酸塩 （化合物 ab) を 609.6mg の白色結晶として得た （粗収率 49%) 。 第三段階：第二段階で得られた化合物 abの 500mg(1.61mmol)を 10mlのメ夕ノ ールに懸濁し、 ここに 4—クロロー 6， 7 —ジメトキシキナゾリンの 361mg(1.6 lmmol) とトリェチルァミン 0.68ml(4.83mmol)を加えて 3時間加熱還流したのち、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えて析出した結晶を濾取した。 この粗結晶をェ 夕ノール一エーテルから再結晶したのち得られた結晶をエーテルで洗浄して、 1 _ ( 6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル） —4一 （5—メチルー 2—二トロ ベンゾィルァミノ） ピぺリジン （化合物 ac) を 631.2mg (収率 85%) の白色結晶 として得た。 ヽ "I Ether - - acetic Echiru to be collected by filtration, washed with _Λ ether crystals mixed solution was precipitated by addition of ethanol, 4- (5 - nitro base Nzoiruamino methyl - - 2) Piperi Jin hydrochloride (Compound ab) 609.6 mg of white crystals were obtained (crude yield 49%). Third step: 500 mg (1.61 mmol) of the compound ab obtained in the second step is suspended in 10 ml of methanol, and 361 mg (1.6 lmmol) of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and triethylamine are suspended therein. After adding 0.68 ml (4.83 mmol) and heating under reflux for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crude crystals were recrystallized from ether-ether, and the obtained crystals were washed with ether to give 1_ (6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -4-1- (5-methyl-2-nitrobenzoylamino) pi. Peridine (compound ac) was obtained as 631.2 mg (85% yield) of white crystals.

第四段階：第三段階で得られた化合物 acの 1.16g(2.5mmol)を 50mlのエタノー ルに懸濁し、 水 3ml 、 鉄粉 lgおよび触媒量の無水塩化第二鉄を加えて 2時間加 熱還流した。 反応液を濾過助剤を用いて熱時濾過し、 濾液を濃縮して得られた結 晶をエタノール—エーテルから再結晶して、 標記化合物を 880mg (収率 81%)の白 色結晶として得た。  Fourth step: 1.16 g (2.5 mmol) of the compound ac obtained in the third step is suspended in 50 ml of ethanol, and 3 ml of water, iron powder lg and a catalytic amount of anhydrous ferric chloride are added and added for 2 hours. Heated to reflux. The reaction solution was filtered while hot using a filter aid, and the filtrate was concentrated.The resulting crystals were recrystallized from ethanol-ether to give 880 mg (81% yield) of the title compound as white crystals. Was.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.65(s， 1H)， 7.35(s, IH), 7.10(d， 1H， J=1.5Hz), 7.10(s, 1H)， 7.04(dd, IH, J=8.0, 1.5Hz)， 6.63(d, IH, J=8.0Hz), 6.07- 6.05(br.-d, IH), 5.50-5.10(b r,-s, 2H), 4.30-4.25(m, 3H), 4.04(s, 3H)， 4.00(s, 3H), 3.40-3.31(br.-t, 2H), 2.32-2.2 4(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.83-1.72(m, 2H) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.65 (s, 1H), 7.35 (s, IH), 7.10 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.10 (s, 1H), 7.04 (dd, IH, J = 8.0, 1.5Hz), 6.63 (d, IH, J = 8.0Hz), 6.07- 6.05 (br.-d, IH), 5.50-5.10 (br, -s, 2H), 4.30-4.25 (m, 3H) , 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.40-3.31 (br.-t, 2H), 2.32-2.4 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 2H)

IR(KBr tab.) (cm ¹) ： 3400(br), 1635, 1580， 1503， 1240, 1210 IR (KBr tab.) (Cm ¹ ): 3400 (br), 1635, 1580, 1503, 1240, 1210

mp(EtOH-Et₂0) 215-217。C _{mp (EtOH-Et 2 0)} 215-217. C

参考例 2 : 3 - ( 1 一エトキシカルボニル— 4 —ピベリジニル） — 3， 4—ジ ヒドロー 6—メチルー 4ーォキソキナゾリン （化合物 b ) Reference Example 2: 3-(1 -ethoxycarbonyl-4 -piberidinyl)-3,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (Compound b)

第一段階： 5 —メチル— 2 —二卜口安息香酸 50.0g(0.28mol)に塩化チォニル 50 0ml を加えて、 80°Cで 1.5 時間加熱した。 溶媒を減圧留去したのち、 残渣にト ルェンを加えて更に減圧留去を行い塩化チォニルを完全に除去した。 ここにジク ロロメタン 350ml とトリエチルァミン 39ml(0.28mmol)を加えて 0 °Cで撹拌し、 ― さらにジクロロメタン 100mlに溶かした 4ーァミノ一 1 一エトキシカルボニル ピぺリジン 47.3ml(0.28mol) を滴下した。 30分間かけて反応液の温度を室温まで 昇温し、 そのまま 1時間放置した。 反応液に水 800ml を加えて分液し有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した。 有機層を 減圧濃縮し、 残渣にエーテルを加えて得られた結晶を濾取し、 1 一エトキシカル ボニルー 4— ( 5—メチルー 2—ニトロべンゾィルァミノ） ピぺリジン （化合物 ba) を 84.9g (収率 91%) の白色結晶として得た。 First step: To 50.0 g (0.28 mol) of 5-methyl-2-nitrobenzoic acid was added 500 ml of thionyl chloride and heated at 80 ° C for 1.5 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, toluene was added to the residue and further distilled off under reduced pressure to completely remove thionyl chloride. Jig here 350 ml of dichloromethane and 39 ml (0.28 mmol) of triethylamine were added and the mixture was stirred at 0 ° C., and 47.3 ml (0.28 mol) of 4-amino-11-ethoxycarbonylpiperidine dissolved in 100 ml of dichloromethane was added dropwise. The temperature of the reaction solution was raised to room temperature over 30 minutes, and left as it was for 1 hour. 800 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and ether was added to the residue. The resulting crystals were collected by filtration, and 84.9 g of 1-ethoxycarbonyl-4- (5-methyl-2-nitrobenzoylamino) piperidine (compound ba) was collected. (91%) as white crystals.

第二段階：第一段階で得られた化合物 baの 84.8_g(0.25mol)を 700mlのエタノ― ルに溶かし、 10%Pd-C 8.4gを水 20mlに懸濁して加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 2時間激しく撹拌した。 反応液は、 濾過助剤を用いて濾過し、 エタノールで洗浄 し濾液を減圧濃縮した。 残渣にェタノ一ルを加え、 析出した結晶を濾取し 4一 ( 2一アミノー 5—メチルベンゾィルァミノ） ― 1—エトキシカルボニルピペリ ジン （化合物 bb) を 73.6g (収率 97%) の淡黄色結晶として得た。 Second step: 84.8 _g (0.25 mol) of compound ba obtained in the first step is dissolved in 700 ml of ethanol, 8.4 g of 10% Pd-C is suspended in 20 ml of water, and the mixture is added under a hydrogen atmosphere at room temperature. And stirred vigorously for 12 hours. The reaction solution was filtered using a filter aid, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and 73.6 g of 4- (21-amino-5-methylbenzoylamino) -1-ethoxycarbonylpiperidine (compound bb) was obtained (97% yield). As pale yellow crystals.

第三段階：化合物 aに代えて第二段階で得られた化合物 beを用いる以外は、 実施例 1の方法に準じて標記化合物を得た。  Third step: The title compound was obtained according to the method of Example 1, except that the compound a obtained in the second step was used instead of the compound a.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.10(d, 1H， J=1.0Hz), 8.03(s, 1H)， 7.63-7.59(m, 2H), 5.06-4.9 _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.10 (d, 1H, J = 1.0Hz), 8.03 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 5.06-4.9

6(m, 1H)， 4.45-4.30(br.-d, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.0Hz), 3.02-2.93(br.-t, 2H)， 2.51(s,6 (m, 1H), 4.45-4.30 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.02-2.93 (br.-t, 2H), 2.51 (s,

3H), 2.01-1.84(m, 4H)， 1.30(t, 3H, J=7.0Hz) 3H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0Hz)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1698, 1662, 1606, 1491, 1235, 837 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1698, 1662, 1606, 1491, 1235, 837

mp(Et₂0-EtOAc) 131-132°C mp (Et ₂₀ -EtOAc) 131-132 ° C

参考例 3 : 3— （1 —エトキシカルボニル— 4ーピペリジニル） — 3， 4ージ ヒドロー 4一ォキソキナゾリン （化合物 c ) Reference Example 3: 3- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyl) -3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (Compound c)

第一段階：イサトン酸無水物 25.0g(0.15mol)を 300mlのジォキサンに懸濁し、 トリェチルァミン 41.8ml(0.3mol)と 4—ァミノ— 1 一エトキシカルボ二ルビペリ ジン 26.3ml(0.15mol) を加えて、 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え析出した結晶を濾取した。 この粗結 99 First step: 25.0 g (0.15 mol) of isatoic anhydride is suspended in 300 ml of dioxane, and 41.8 ml (0.3 mol) of triethylamine and 26.3 ml (0.15 mol) of 4-amino-1-ethoxycarbylbiperidine are added. Heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. This rough connection 99

I 's)03'8 XmS'Z '0"8=f 'HI 'PP)W8 '(zHS'3=f 'Ηΐ 'Ρ)9Γ6 : Q (^εΙつ CIO)謂 N-H【I 's) 03'8 XmS'Z' 0 "8 = f 'HI' PP) W8 '(zHS'3 = f' Ηΐ 'Ρ) 9Γ6: Q (ε Ι one CIO) called NH [

。 ¾ つマ習 曰 O(%06 ^¾)Suig. ¾ つ ま 修 says O (% 06 ^ ¾) Suig

•6X9 ¾ Q ^^H^ ¾ n ^if^) q w¾¾^s つ ffi^

、¾上^土敏' っっ土敏 (i^oimuo i∞8o'o ^ ^m -mw o (ioumi₀ ) 3m₀₀₉⑦ o ε • 6X9 ¾ Q ^^ H ^ ¾ n ^ if ^) q w¾¾ ^s ffi ^

、 ¾ 上 ^ 土 敏 'っ 土 敏 (i ^oimu oi∞8o'o ^ ^ m -mw o (ioumi ₀ ) 3m ₀₀₉ ⑦ o ε

(3呦 a ) ー ー CHニー 9一口 ー 'ε— 二 n 。 ー _ 二 エー！:） - ε ：

(3 呦 a) ー ー CH knee 9 bite ー 'ε- 2 n.ー _ Two A! :)-ε:

0_o 91-191 (oVOlH)dm0 _o 91-191 (oVOlH) dm

6 1 ' w 'εん w Ί09ΐ 'εん 9i Ό69ΐ ： (【 jg¾)Hi 6 1 'w' ε w w Ί09ΐ 'ε 9i Ό69ΐ: ([jg¾) Hi

(ΖΗΟ·ん =r ¾ε Ό6Ζ '(Η 'ω)ε (ΖΗΟn = r ¾ε Ό6Ζ '(Η' ω) ε

8 -10-∑; '(Η

'(ΗΖ 'Ρ-· ) 6£ '(HI 6'P-£0'S ΗΖ '^)£9Χ-69'Δ '(HI 's)90'8 '(ΖΗ0·Ζ=Γ 'HI 'Ρ)乙 ·8 ： Q (^£I O) 麵 -H_t 8 -10-∑; '(Η

'(ΗΖ' Ρ- ・) 6 £ '(HI 6'P- £ 0'S ΗΖ' ^) £ 9Χ-69'Δ '(HI' s) 90'8 '(ΖΗ0ΖΖ = Γ' HI 'Ρ) Otsu · 8: Q ( ^£ IO) 麵 -H _t

、^^ ^^ 呦氺^翊く ロ^！^ー ^ ^^ 氺 邈く^ 二 ィ1 =1ー 一 二 エー！:） _ ε—口口 一 9 ： ^f!^ , ^^ ^^ 呦 氺 ^ ikiku b ^! ^ ー ^ ^^ :) _ ε-Kichiguchi 9: ^ f! ^

I £31 '6991 'S691 ： ( 冚。） （'qw jg¾)HII £ 31 '6991' S691: (冚.) ('Qw jg¾) HI

(zHo =f Ήε Όοε'ΐ '(H^ '冚) ·ΐ- RZ W)£6 - ζο·ε '(ΖΗΟ'ん =r(zHo = f Ήε Όοε'ΐ '(H ^' 冚) ・ ΐ- RZ W) £ 6-ζο

'HZ 'b)8X-f '(HZ 'P-'^)6£^-W '(HI 'm)S6 _ん O'S '(zHO'i '0'8 '0'8=f 'HI 'PPP) 'L %UZ '«ι)69·ん -ΐ8·ん '(HI 'S)ん 0·8 '(ZHO'X '0·8=Γ 'HI 'ΡΡ) ·8 ： Q (^£Ddコ) Ή匪-'HZ' b) 8X-f '(HZ'P-'^) 6 £ ^ -W' (HI 'm) S6 _n O'S'(zHO'i'0'8'0'8 = f 'HI' PPP) 'L% UZ' «ι) 69 · -'8 · '(HI' S) '08 · (ZHO'X '0 · 8 = Γ' HI 'ΡΡ) · 8: Q ( ^£ Dd Ko)

°(%99傘 a

τ mm っ 智 ^ 日 ω(%ε8 ¾τ £\·ς£ ¾ く ？ 二 エー τ— (

ーェ ¹つ ¾¾智 ° (% 99 umbrella a

τ mm Tsuchi ^ day ω (% ε8 ¾τ £ \ · ς £ ¾?

Over E ^one ¾¾ Satoshi

Z,8e00/86dT/XDd Ζ6,€€/86 OAV H) , 7.84(d, 1H， J=8.0Hz), 5.05-4.94(m, 1H), 4.45-4.41(br.-d, 2H), 4.18(q， 2H， J=7.„ 0Hz), 3.03- 2.94(br.-t， 2H), 2.05-1.85(m, 4H), 1.30(t, 3H, J=7.0Hz) Z, 8e00 / 86dT / XDd Ζ6, €€ / 86 OAV H), 7.84 (d, 1H, J = 8.0Hz), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.45-4.41 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7 „0Hz), 3.03- 2.94 (br.-t, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 7.0Hz)

IR(KBr tab.) (cm"¹) ： 1690， 1679, 1618， 1604, 1568， 1520， 1476， 1335 IR (KBr tab.) (Cm " ¹ ): 1690, 1679, 1618, 1604, 1568, 1520, 1476, 1335

mp(H₂0) 198-200 °C mp (H ₂ 0) 198-200 ° C

参考例 6 : 6—ブロモ— 3— （1 一エトキシカルポ二ルー 4ーピペリジニル） 一 3， 4ージヒドロー 4 _ォキソキナゾリン （化合物 f ) Reference Example 6: 6-Bromo-3- (1-ethoxycarbone 4-piperidinyl) 1,3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (Compound f)

参考例 3で得られた化合物 Cの 3.0g(10.0mmol)を 2mlの水と 20mlの濃硫酸に 溶解し、 室温で 0.5ml(10.0mmol) の臭素を滴下した。 滴下終了後、 1.72g(5.5mmo 3.0 g (10.0 mmol) of the compound C obtained in Reference Example 3 was dissolved in 2 ml of water and 20 ml of concentrated sulfuric acid, and 0.5 ml (10.0 mmol) of bromine was added dropwise at room temperature. After dropping, 1.72g (5.5mmo

I)の粉砕した硫酸銀を氷で発熱を抑えながら少しづつ加えた。 1時間室温で撹拌 したのち、 反応液を氷水に入れ、 2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーThe crushed silver sulfate of I) was added little by little while suppressing heat generation with ice. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into ice water, neutralized with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, then dried and concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography.

(へキサン Z酢酸ェチル： 1 Z 1 ) で精製し、 エーテルから再結晶することによ り標記化合物を 910mg (収率 24%)の白色結晶として得た。 (Hexane Z-ethyl acetate: 1 Z 1) and recrystallization from ether gave 910 mg (yield 24%) of the title compound as white crystals.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 8.44(d, 1H， J=2.5Hz), 8.07(s, 1H)， 7.84(dd， 1H, J=8.0, 2.5H z)， 7.58(d, 1H， J=8.0Hz), 5.10-4.95(m, 1H)， 4.43-4.21(br.-d, 2H), 4.18(q, 2H, 5=1. 0Hz), 3.01-2.90(br.-t, 2H)， 2.01-1.82(m, 4H)， 1.29(t, 3H， J=7.0Hz) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 8.44 (d, 1H, J = 2.5Hz), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 8.0, 2.5H z), 7.58 (d, 1H, J = 8.0Hz), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.43-4.21 (br.-d, 2H), 4.18 (q, 2H, 5 = 1.0Hz), 3.01-2.90 (br.-t, 2H) , 2.01-1.82 (m, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0Hz)

IR(KBr tab.) (cm—¹) ： 1690, 1671, 1595， 1468， 1435， 1233 IR (KBr tab.) (Cm- ¹ ): 1690, 1671, 1595, 1468, 1435, 1233

mp(Et₂0) 138-139°C mp (Et ₂ 0) 138-139 ° C

参考例 7 : 6—ァセチル— 3— ( 1 —エトキシカルボ二ルー 4ーピベリジ二 ル） 一 3 , 4—ジヒドロー 4—ォキソキナゾリン （化合物 g ) Reference Example 7: 6-Acetyl-3- (1-ethoxyethoxyvinyl 4-piberidinyl) 1,3,4-dihydro-4-oxoquinazoline (Compound g)

参考例 6で得られた化合物 f の 760mg(2.0mmol)を 10mlの D M Fに溶解し、 ( 1ーェトキシビニル） トリブチルすず 0.81ml(2.4mmol)と触媒量のビス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム (II)クロリドを加え、 120°Cで 2時間撹拌した。 反応液を室温に冷却し、 4規定塩酸水溶液 5ml を加えて、 室温で 1時間撹拌し た。 つぎに、 反応液を 2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層をフッ化アンモニゥムの希水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾 89 760 mg (2.0 mmol) of the compound f obtained in Reference Example 6 was dissolved in 10 mL of DMF, and 0.81 mL (2.4 mmol) of (1-ethoxyvinyl) tributyltin was added to a catalytic amount of bis (triphenylphosphine) palladium (II). Chloride was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 5 ml of 4N hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, the reaction solution was neutralized with a 2N aqueous solution of sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a dilute aqueous solution of ammonium fluoride and saturated saline, and then dried. 89

'ηζ 'p)xo '(Η£ ' )κ·ん -οε·ん '(ΗΖ ^VL-S^L '(HI 's)eo'8 : g (^£O D) 匪- H【'ηζ' p) xo '(Η £') κ-n -οε-n '(ΗΖ ^ VL-S ^ L' (HI 's) eo'8: g ( ^£ OD) Marauder- H 【

。 ( % ) iii)

. (%) iii)

(HZ '^)ΐ£ -9νΐ '(Η 'ω)85Ί"89 '(Η£ 'm)S8'I-ん 6Ί '(Η£ 's)6 Ζ '(Η3 'Ρ-· )ん 8 - Ι6·Ζ '(HZ ^) Υ 'θΗε·ん =f 'H3 'Ρ)ん 8·£ (HZ '^) ΐ £ -9νΐ' (Η 'ω) 85Ί "89' (Η £ 'm) S8'I- n 6Ί' (Η £ 's) 6 Ζ' (Η3 'Ρ- -Ι6Ζ Ζ '(HZ ^) Υ' θΗε · = f 'H3' Ρ) 8 8 £

'(HS 'm)orん -εε·ん '(ηζ ^WL-WL '(HI '(HI 'S)60'8 ： Q (^ε。αο) 匪- H【

N '(HS' m) or N -εε · '(ηζ ^ WL- WL' (HI '(HI' S) 60'8: Q (ε .αο) wicked person - H [

° ( % ^傘 xt (qq c^?^ - 1 -Λ( ° (% ^ umbrella xt (qq c ^? ^-1 -Λ (

° ( %S6傘 (nl ^(^ \Λ(-ί^ ( ミ ir v oM zr- s - s) - τ 、： Lfi ?二) — く^ π ？ Hi二^ く、 ÷4エー τ— , ー ： i-

° (% S6 umbrella (nl ^ (^ \ Λ (-ί ^ (mi ir v oM zr- s-s)-τ,: Lfi? 2) — Ku ^ π? , ー: i-

θεΖΧ 'S09T 'εん 91 '089Χ 'ΟΟΔΙ ： (_χ-ωο) ('q jg¾)¾IθεΖΧ 'S09T' ε N _{91 '089Χ' ΟΟΔΙ: (χ-} ωο) ( 'q jg¾) ¾I

(ΖΗΟ·ん =r ¾ε Όοε '(Ηャ '∞)s8'i-w^ '(Ηε 's)zん τ uz ^ ς6τ-ροτ %mo

'Ht 'Ρ)Ζ ·ん '(Η I 's)sr8 '(聊 ·Ζ

'HI 'P)S8"8 : Q ( CD) 匪- H_t (ΖΗΟn = r ¾ε Όοε '(Η''∞)s8'i-w^' (Ηε 's) zn τ uz ^ ς6τ-ροτ% mo

'Ht' Ρ) Ζ · ん '(Η I' s) sr8 '(lia · Ζ

'HI' P) S8 "8: Q (CD) Bandit-H _t

。^會 : Lつマ習 曰 Q)(%8ん南 ¾i)3uis'9 ¾ 呦 ¾翳つ智？！蚩 一ェ ^画^ ^mrn^ (TZOS： — ^ zマ. ^ Kai: L-ma Xi says Q) (% 8 nan ¾i) 3uis'9 ¾ 呦 ¾ ¾ つ! ^^ mrn ^ (TZOS: — ^ z

—

ェっ鹦醭 、#ί —

Yep, # ί

Z,8£00/86JT/X3d Z6,££/86 OAV J=6.9Hz), 3.48(s, 2H), 2.91-2.87(br.-d, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49(s, 3H)， 1.96-1.87(bn -t, 2H)， 1.61-1.41(m， 5H). Z, 8 £ 00 / 86JT / X3d Z6, ££ / 86 OAV J = 6.9Hz), 3.48 (s, 2H), 2.91-2.87 (br.-d, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.96-1.87 (bn-t, 2H), 1.61-1.41 (m, 5H).

参考例 1 0 : 3— （1 —エトキシカルポ二ルー 4—ピベリジニル） 一 2—ェチ ルー 3 , 4—ジヒドロー 6—メチル— 4一ォキソキナゾリン （化合物 k ) Reference Example 10: 3— (1—ethoxycarbone 4-piberidinyl) 1-2-ethyl 3,4, -dihydro-6-methyl-4-oxoquinazoline (compound k)

ケミカル アンド ファーマシュティカル ブレタン （Chem. Pharm. Bull.) 、 3 3巻、 1 1 1 6— 1 1 2 8頁 （1 9 8 5年） 記載の方法に準じて製造した 4— ( 2—アミノー 5 _メチルフエニルメチル） ァミノ _ 1—エトキシカルボニルピ ペリジン 1.0g(3.43mmol)に 10mlのオルトプロピオン酸トリェチルと触媒量のト リフルォロ齚酸を加え、 170°Cで 5時間加熱する以外は、 実施例 1の方法に準じ て標記化合物を白色結晶として得た （収率 24% ) 。  4- (2-amino-) produced according to the method described in Chemical and Pharmaceutical Bretane (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 33, No. 11, 116-111, page 28 (1989). 5 _methylphenylmethyl) amino_1-ethoxycarbonylpiperidine To 1.0 g (3.43 mmol) of 10 ml of triethyl orthopropionate and a catalytic amount of trifluoric acid, and heating at 170 ° C for 5 hours, The title compound was obtained as white crystals according to the method of Example 1 (yield: 24%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 7.98(s, 1H)， 7.51(s， 2H)， 4.30-4.23(m, 3H), 4.21-4.08(m, 4H), 3.00-2.79(m, 4H)， 2.46(s, 3H)， 1.70-1.66(m, 2H), 1.40(t， 3H， J=7.0Hz), 1.29(t, 3H， J=7.0Hz) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.30-4.23 (m, 3H), 4.21-4.08 (m, 4H), 3.00-2.79 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.0Hz)

参考例 1 1 ： 3 _ ( 1 —エトキシカルボ二ルー 4ーピベリジニル） — 3 , 4— ジヒドロ— 6 _メチル _ 4一ォキソ— 2—プロピルキナゾリン （化合物し ) オルトプロピオン酸トリェチルに代えてオルト酪酸トリェチルを用いる以外は、 参考例 1 0の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た （収率 20% ) 。 Reference Example 1 1: 3 _ (1 -ethoxycarbinyl 4-piberidinyl)-3,4-dihydro-6 _ methyl _ 4 -oxo-2- propylquinazoline (compound) Triethyl orthobutyrate instead of triethyl orthopropionate The title compound was obtained as white crystals (yield: 20%) according to the method of Reference Example 10 except that the compound was used.

1H-NMR(CDC1₃) δ： 7.98(s, IH), 7.5 l(s, 2H), 4.40-4.33(m, 3H), 4.21-4.13(m, 4H), 3.03-2.79(m, 4H)， 2.46(s, 3H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.70-1.65(m, 2H), 1.29(t, 3H, J =7.0Hz), 1.10(t, 3H， J=7.0Hz). _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 7.98 (s, IH), 7.5 l (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 3H), 4.21-4.13 (m, 4H), 3.03-2.79 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.0Hz).

参考例 1 2 : 2—ブチル— 3— ( 1 —エトキシカルポ二ルー 4ーピベリジ二 ル） — 3 , 4—ジヒドロ— 6—メチル _ 4—ォキソキナゾリン （化合物 m) オルトプロピオン酸トリエチルに代えてオルト吉草酸トリェチルを用いる以外 は、 参考例 1 0の方法に準じて標記化合物を白色結晶として得た （収率 64%) '。 1H-NMR(CDC1₃) (5： 7.97(s, 1H)， 7.51(s, 2H), 4.40-4.33(m, 3H), 4.21-4.13(m, 4H), 2.99-2.83(m, 4H), 2.46(s, 3H), 1.84-1.61(m, 4H)， 1.58-1.45(m, 2H), 1.29(t， 3H, J =7.0Hz), 1.01(t, 3H, J=7.0Hz) OL Reference Example 1 2: 2-butyl-3-(1-ethoxycarbonyl 4-piberidinyl)-3,4-dihydro-6-methyl _ 4-oxoquinazoline (compound m) Orthodoxy instead of triethyl orthopropionate The title compound was obtained as white crystals according to the method of Reference Example 10 except that triethyl valerate was used (yield: 64%) '. _{1H-NMR (CDC1 3) (} 5: 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 3H), 4.21-4.13 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.0Hz) OL

° ( %8 んま) HI)

ι つ 習 ( %06傘 m

(, く^口 4二— S ° (% 8) HI)

ι tsu learning (% 06 umbrella m

(, Ku ^ mouth 42-S

]ー 一 ニ「1 ÷— ーく、Ψ4 ^ — '9) - I 、っ 鄞

] ー 「“ 1 ÷ — く, Ψ4 ^ — '9)-I

^m ^ っ翳 舊繳 マ ^^ 邈 、つ ¾ 蘭^氺^零 ½gi ^

つつ喜 ¾ 翻 ΐ ^ m ^ 翳 繳 繳 、 、 、 、 ^ ^ ^ ^ gi ^

つ つ

^ ^ ^com^ ^W οε 。 つ土 g^¾v 缀 ΐ Μ^ο_α ί^ ^ ^ com ^ ^ W οε. Tsu soil g ^ ¾v 缀 ΐ ο ^ ο _α ί

¾ (louiuio'OS)luiO'A ^ ΊΓ^Χ Γι "2\W 、つ ¾ ： Ι οεく ^ α口¾ (louiuio'OS) luiO'A ^ ΊΓ ^ Χ Γι "2 \ W, ¾ ：: Ιοε く ^ α 口

¾ (iouiuioOx)§g/.-e ^ z - < n v₀ ( ニ fi /、 ^ - -^ΨΜ ^^- z

¾ (iouiuioOx) §g /.- e ^ z-<nv ₀ (d fi /, ^--^ ΨΜ ^^-z

(^0661) Μ6 Ι 0 ε -^ Τ 0 ε 、桑 8 S ¹ CI S '^ΒΙ^ -uiaqo) く

ー 乙 く 。 （V逖 ） ： I^m0 く ^ロロ^^ 、つ辛恩 ^¾¾¾ 。 つ ロ ^つ。 00ΐ 1 I03

(lomui0Ol)§l8-T邈暴曹^ロ ニー S— ^— S ： —第(^ 0661) Μ6 Ι 0 ε-^ Τ 0 ε, Mulberry 8 S ¹ CI S '^ ΒΙ ^ -uiaqo)

ー Otsu. (V逖): I ^m 0 rather ^ Lolo ^^, one Tsuraon ^ ¾¾¾. One. 00ΐ 1 I03

(lomui0Ol) §l8-T 邈 Assault Sergeant ^ Ronnie S— ^ — S: —No.

(oiDja j,) _{fl o} (/^二 _ιΛ :φ— — ^4 一 _ζ '9) - I 一 [Λ(-ί^ ( く ^一 S— 一 ] - ： \ Γι ^ (oiDja j,) _{fl o} (/ ^ 二_ιΛ : _φ— — ^ 4 一_ζ '9)-I one [Λ (-ί ^ (く ^ one S— one]-: \ Γι ^

(ΖΗΟ'ん =1" ¾£ '1) Ί '(HZ 'p--iq)X9-l-99"l '(Η3 '冚)017 - OS '(Η£ 'S)0S '(ΗΖ ' )乙 8·Ζ_Ζ0·ε '(HI 'ω)96·ε_80 '(ΖΗ0·ん =f 'HZ ■ XHZ

'HI 'Ρ)90·8 : Q (^£DGD)a匪- H【 (ΖΗΟ '= 1 "¾ £' 1) Ί '(HZ' p--iq) X9-l-99" l '(Η3' 冚) 017-OS '(Η £' S) 0S '(ΗΖ' ) Otsu8Ζ_Ζ0Ζε '(HI' ω) 9696ε_80 '(ΖΗ0 · = f' HZ ■ XHZ

'HI' Ρ) 90 · 8: Q ( ^£ DGD) a marauder- H 【

° (  ° (

(U呦 ：] )

(U 呦:])

- 'ε— 二 ; ー 二 く、Ψ4エー Ό — ε ： £ ι r^# ,8£00/86Jf/XDJ Z6L££m OAV IL -'ε—two; -two, Ψ4 a Ό — ε: £ ι r ^ #, 8 £ 00 / 86Jf / XDJ Z6L ££ m OAV IL

ψ— ーく、 ^4 ^ — '9) - I - ^/ 一 — ： ¾  ψ— ー, ^ 4 ^ — '9)-I-^ / one —: ¾

(ュ  (

< Γι „^1 Γι ,-^φ- ^ - ΓιΨΊΓ¾- Z ^- L '9) - ΐ 一 ^ェ （ l く^ ·ί^— S— , ー S) ] — ： I I f!^#  <Γι „^ 1 Γι,-^ φ- ^-ΓιΨΊΓ¾- Z ^-L '9)-ΐ 一 ^ ェ (l Ku ^ · ί ^ — S—, ー S)] —: I I f! ^ #

(HS

„ 60'ε- 8ΐ'ε '(Η '(Ηε 's)ん 6·ε '(He 's)66'e uz 'ρ-·«ι)6Γ 寸 ε·ャ '(HI 'S-(HS

„60'ε- 8ΐ'ε '(Η' (Ηε 's) 6 ん ε' (He 's) 66'e uz' ρ- · ι) 6Γ Dimensions ·· '' (HI 'S-

•jq)80'9 '(zH£*8=f 'HI 'Ρ)Ζ9'9 '(H£ ' 0'ん- ん '(HI 's)l ： ρ (^εϋα3)Ή匪- H_t

• jq) 80'9 '(zH £ * 8 = f' HI 'Ρ) Ζ9'9' (H £ '0' do - N '(HI' s) l: ρ (ε ϋα3) Ή wicked person - H _t

L '9 -na^-z) - l - ェ ミ 一 - ^ \ (^ \

— L '9 -na ^ -z)-l-emi one-^ \ (^ \

—

(ϋ呦

l '9一口ロ^— - T(ϋ 呦

l '9 bite ^--T

- [Λί-^- ( ^ s - ^L-z) ] ー ： 9 τ ^m-[Λί-^-(^ s-^ L-z)] ー: 9 τ ^ m

•(HS 'ω)• (HS 'ω)

9Π-58 '(Η2 'Ρ-··« 86Ί-£0·乙 '(Η£ ^) Z'Z '(HZ ^(\¾0'i-ZV£ UZ ^)SV£-95'£ '(H£ 's)66*£ '(H£

'HI 'Ρ)Ζ9·9 '(ZH£'8=f 'HI 'P)Wん '(HI ^)0VL '(HI 's)9rん '(HI ^) 9'9 ： Q (^£I D) MN-H【 9Π-58 '(Η2' Ρ- · «86Ί- £ 0 · Otsu '(Η £ ^) Z'Z' (HZ ^ (\ ¾0'i-ZV £ UZ ^) SV £ -95 '£' ( H £ 's) 66 * £' (H £

'HI' Ρ) Ζ9 · 9 '(ZH £' 8 = f 'HI' P) W '(HI ^) 0VL' (HI 's) 9r' (HI ^) 9'9: Q ( ^£ ID ) MN-H 【

° ( %zs - ^^ ^ ^

―

° (% zs-^^ ^ ^

―

(H5 'ui)St - 08Ί '(He

(H5 'ui) St-08Ί' (He

'(Η£ 's)86"e '(Η£ 's)X0 %HZ '^Υ -Ζτ '(HI 's---iq)60"9 '(ZH£'8=f 'HI 'P)X9'9 一 'HI 'Ρ)εθ·ん '(HI )0Γん '(HI )9Γん '(HI 's)†79'8 ： Q 匪- H【  '(Η £' s) 86 "e '(Η £' s) X0% HZ '^ Υ -Ζτ' (HI 's --- iq) 60" 9' (ZH £ '8 = f' HI 'P ) X9'9 One 'HI'Ρ) εθ ·' n '(HI) 0'n' (HI) 9'n '(HI's)' 79'8 ： Q

Z.8£00/86df/XDd Z6LZm6 OAV ゾリニル） ピぺリジンに代えて 4— ( 2—アミノエチル） 一 1一 （2—クロ口—— 6， 7—ジメトキシ— 4ーキナゾリニル） ピぺリジンを用いる以外は、 参考例 1 4の第一段階の方法に準じて、 1— ( 2—クロロー 6 , 7—ジメトキシー 4ーキ ナゾリニル） — 4一 [ ( 5—メチル— 2—二トロべンゾィルァミノ） ェチル] ピ ペリジン （化合物 ra) を白色結晶として得た （収率 82% ) 。 Z.8 £ 00 / 86df / XDd Z6LZm6 OAV The first example of Reference Example 14 was repeated except that 4- (2-aminoethyl) 1-111 (2-chloro-—6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) piperidine was used instead of zirinyl) piperidine. According to the method of the step, 1- (2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) -4-1-((5-methyl-2--2-trobenzoylamino) ethyl) piperidine (compound ra) was obtained as white crystals. (Yield 82%).

第二段階：化合物 7に代えて第一段階で得られた化合物 raを用い、 ジェタノ ールァミンに代えてモルホリンを用いる以外は、 実施例 1 2の方法に準じて、 1 — ( 6， 7—ジメ卜キシー 2—モルホリノー 4ーキナゾリニル） —4— [ ( 5 - メチルー 2—ニトロべンゾィルァミノ） ェチル] ピぺリジン （化合物 rb) を白色 結晶として得たのちに、 参考例 1の第四段階の方法に準じて標記化合物を白色結 晶として得た （2段階収率 68% ) 。  Second step: 1— (6,7-dimension) according to the method of Example 12 except that compound ra obtained in the first step is used in place of compound 7 and morpholine is used in place of jetanolamine. 4- (2-Methoxy-2-nitrobenzoylamino) ethyl] piperidine (compound rb) was obtained as white crystals, followed by the method of the fourth step in Reference Example 1. The title compound was obtained as white crystals (two-step yield: 68%).

1H-NMR(CDC1₃) δ： 7.10(s， 1H)， 7.03(d, IH, J=8.3Hz)， 6.98(s, 2H)， 6.62(d, IH, J =8.3Hz)， 6.10(br.-s, IH), 4.18-4.14(br.-d, 2H), 3.98(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.87-3.79 (m, 8H), 3.54-3.47(m, 2H)， 3.07-2.98(br.-t, 2H), 2.24(s, 3H)， 1.93-1.89(br.-d, 2H), 1.80-1.47(m, 5H) _{1H-NMR (CDC1 3) δ} : 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, IH, J = 8.3Hz), 6.98 (s, 2H), 6.62 (d, IH, J = 8.3Hz), 6.10 (br .-s, IH), 4.18-4.14 (br.-d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 8H), 3.54-3.47 (m, 2H) , 3.07-2.98 (br.-t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.89 (br.-d, 2H), 1.80-1.47 (m, 5H)

IR(KBr tab.) (cm ¹) ： 1645, 1558, 1504, 1489, 1438, 1238 IR (KBr tab.) (Cm ¹ ): 1645, 1558, 1504, 1489, 1438, 1238

mp(EtOAc) 120-121 °C mp (EtOAc) 120-121 ° C

参考例 1 8 : 4 - [ ( 2—ァミノ― 5—メチルベンゾィルァミノ） ェチル] 一 1 一 [ 2—ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミノ一 6， 7—ジメトキシ一 4—キ ナゾリニル] ピぺリジン （化合物 s ) · Reference Example 1 8: 4-[(2-amino-5-methylbenzoylamino) ethyl] 1 1 1 [2-bis (2-hydroxyethyl) amino-1,6,7-dimethoxy-14-quinazolinyl] Piperidine (compound s) ·

モルホリンに代えてジエタノールアミンを用いる以外は参考例 1 7の方法に準 じて、 標記化合物を白色結晶として得た （収率 46% ) 。  The title compound was obtained as white crystals (yield 46%) according to the method of Reference Example 17 except that diethanolamine was used instead of morpholine.

1H-NMR(CDC1₃) 6： 7.10(s, IH), 7.04(d, IH, J=8.3Hz), 6.94(s, 2H), 6.62(d, IH, J =8.3Hz), 6.10(br.-s, IH), 4.15-4.10(br.-d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.90-3.83 (m, 8H)， 3.54-3.47(m， 2H), 3.07-2.98(br,t， 2H), 2.24(s, 3H), 1.96- 1.91(br,d， 2H)， 1.76-1.46(m， 5H) _{1H-NMR (CDC1 3) 6} : 7.10 (s, IH), 7.04 (d, IH, J = 8.3Hz), 6.94 (s, 2H), 6.62 (d, IH, J = 8.3Hz), 6.10 (br .-s, IH), 4.15-4.10 (br.-d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 8H), 3.54-3.47 (m, 2H) , 3.07-2.98 (br, t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96-1.91 (br, d, 2H), 1.76-1.46 (m, 5H)

IR(KBr tab.) (cm ) ： 1641, 1576, 1498, 1427, 1360, 1240 mp(EtOAc) 104-106 。C IR (KBr tab.) (Cm): 1641, 1576, 1498, 1427, 1360, 1240 mp (EtOAc) 104-106. C

産業上の利用可能性 Industrial applicability

本発明により、 アデノシン取り込み阻害作用を有し、 心筋保護および足浮腫等 の炎症の予防または治療に有用なピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩が提供される。  The present invention provides a piperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has an adenosine uptake inhibitory activity and is useful for protecting myocardium and preventing or treating inflammation such as paw edema.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1 . 式 （I )  1. Formula (I)

{式中、 R ²、 R \ R ⁴および R ⁵は同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 モノもしくはジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低 級アルキルチオ、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 低級アルカノィル、 ァラルキルォキシまたは低級アルカノィルォキシを表し、 R ⁶、 R R ⁸および R ⁹は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 置換もしくは 非置換の低級アルコキシまたはァラルキルォキシを表すか、 隣り合う 2つが一緒 になってメチレンジォキシまたはエチレンジォキシを表し、 R ^1Gは水素原子、 低級アルキルまたはハロゲンを表し、 nは 0、 1または 2を表し、 Xは Nまたは C - R ¹ (式中、 R ¹は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ァルケ ニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換の低級アルキルチオまたはメルカプトを表す） を表し、 Yは Nま たは C一 R ¹¹ [式中、 R ¹¹は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ハ ロゲン、 低級アルキルスルホニルォキシ、 置換もしくは非置換のァリ一ルスルホ ニルォキシまたは N R ¹² R ¹³ (式中、 R ¹²および R ¹³は同一または異なって水 素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非 置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R ¹²と R ¹³ が一緒になつて Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表す） を 表す] を表し、 Zは Nまたは C一 R ^lla (式中、 R ^llaは R ¹¹と同意義を表す） を 表す } で表されるピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 Wherein R ² , R \ R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen, an amino, a mono- or di-lower alkylamino, a lower alkanoylamino, a nitro, a cyano, a substituted or unsubstituted lower alkyl, Represents hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, lower alkanol, lower alkanol or lower alkanoyloxy, wherein R ⁶ , RR ⁸ and R ⁹ are the same or different and represent a hydrogen atom, lower alkyl, hydroxy , Represents a substituted or unsubstituted lower alkoxy or aralkyloxy, or two adjacent groups represent methylenedioxy or ethylenedioxy, R ^1G represents a hydrogen atom, a lower alkyl or a halogen, and n represents 0, 1 or 2. , X is N or C - R ¹ (wherein, R ¹ represents a hydrogen Represents a substituted, unsubstituted lower alkyl, alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio or mercapto), and Y represents N or C 1 R ¹¹ wherein R ¹¹ is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, halogen, lower alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy or NR ¹² R ¹³ (wherein R ¹² And R ¹³ are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, or R ¹² and R ¹³ together Represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed containing N) ^Wherein Z represents N or C-R ^11la (wherein R ^11la has the same meaning as R ¹¹ )}, or a pharmacologically acceptable salt thereof.